JP2005502681A - 置換インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン誘導体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規種類のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を提供する。前記化合物を製造及び使用する製薬組成物及び方法も記載されている。
Description
【０００１】
本出願は、本明細書にその全てが参考として導入されている、２００１年８月３１日に出願された米国特許願第09/944,524号の部分継続出願である。
発明の分野
本発明は、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含む組成物、及び炎症性疾患または再潅流疾患を治療または予防する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
関節炎、大腸炎、及び自己免疫糖尿病のような炎症性疾患は、典型的には、脳梗塞及び心臓麻痺のような再潅流疾患に関連する疾患とは全く異なる疾患とされており、臨床的には異なる疾患とされる。しかしながら、これらの２種類の疾患には共通の潜在的なメカニズムがある。特に、炎症性疾患及び再潅流疾患はプロ炎症性サイトカイン及びケモカイン合成を生じさせ、その結果一酸化窒素及びスーパーオキシドのような細胞傷害性ラジカルを生成しうる。NO及びスーパーオキシドは反応してペルオキシ亜硝酸塩（ONOO-）を生成しうる（Szabo et al., Shock 6:79-88, 1996）。
炎症性疾患及び再潅流疾患において観察されるONOO-により誘導された細胞壊死は、核酵素ポリ(ADP-リボース)シンテターゼ（PARS）の活性化を含む。PARSの活性化は、炎症性疾患及び再潅流疾患において観察される細胞媒介性の死における重要な一段階であると考えられる（Szabo et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:287-98, 1998）。
多くのPARS阻害剤が文献に記載されている。例えば、Banasik et al., J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992及びBanasik et al., Mol. Cell. Biochem., 138:185-97, 1994、第WO 00/39104号、第WO 00/39070号、第WO 99/59975号、第WO 99/59973号、第WO 99/11649号、第WO 99/11645号、第WO 99/11644号、第WO 99/11628号、第WO 99/11623号、第WO 99/11311号、第WO 00/42040号、Zhang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98, 2000、White et al., J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000、Griffin et al., J. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998、Shinkwin et al., Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999及びSoriano et al., Nature Medicine, 7:108-113, 2001を参照されたい。PARS阻害剤の投与に伴う副作用は、Milan et al., Science, 223:589-591, 1984において考察されている。
【０００３】
インデノ[1,2-c]イソキノリン誘導体はすでに文献に記載されている。例えば、細胞傷害性非カンプトセシントポイソメラーゼI阻害剤は、Cushman et al., J. Med. Chem., 43:3688-3698, 2000及びCushman et al., J. Med. Chem., 42:446-57, 1999に報告されている。インデノ[1,2-c]イソキノリンは、Cushmanらによる第WO 00/21537号に抗腫瘍薬として、Hrbataらによる第WO 93/05023号に腫瘍阻害剤として報告されている。
インデノ[1,2-c]イソキノリン誘導体の合成は報告されている。例えば、Wawzonek et al., Org. Prep. Proc. Int.,14:163-8, 1982、Wawzonek et al., Can. J. Chem.,59:2833, 1981、Andoi et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 47:1014-17, 1974、Dusemund et al., Arch. Pharm(Weinheim, Ger.), 317:381-2, 1984及びLai et al., Indian J.Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999を参照されたい。
しかしながら、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防に有用な化合物に関する技術は依然として必要である。
本出願における前記のいずれの参考文献の列記も、参考文献が先行技術であることを認めるということではない。
【０００４】
発明の要約
本発明は、一つには新規置換テトラ環状ベンズアミド誘導体の発見、及び炎症、細胞死の治療及びショック症状及び再潅流疾患の治療において示されたその効果に基づく。
したがって、一面においては、本発明は、以下の発明の詳細な記載において示すような式I、式Ia、式Ib、式IIまたは式III、または薬学的に許容しうるその（インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の）塩又は水和物を含む。
炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防の必要な被験者に有効量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を投与することを含む、被験者における炎症性疾患または再潅流疾患を治療または予防する方法も本発明により提供される。
別の面においては、本発明はインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を製造する方法も含む。
【０００５】
【化１】
【０００６】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、限定するわけではないが、炎症性疾患または再潅流疾患を含む種々の状態及び病気を治療または予防するのに使用しうる。
本発明はまた、有効量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物及び薬学的に許容しうるキャリヤーを含む製薬組成物を含む。組成物は、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防に有用である。本発明は、薬学的に許容しうるプロドラッグ、薬学的に許容しうる塩のような水和塩、またはそれらの混合物として提供されるインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含む。
発明の詳細を以下に示す。本明細書に記載した方法及び物質と同様または等価な方法及び物質が本発明の実施または試験に使用しうるけれども、代表的な方法及び物質を記載する。本発明のその他の特徴、目的、及び利点は、以下の記載及び特許請求の範囲から明らかになろう。明細書及び特許請求の範囲においては、状況が明らかにそうでないことを示す以外は単数形は複数形も含む。特に定義されなければ、本明細書において使用されている技術及び科学用語は、本発明が属する業界の者により通常理解されるのと同一の意味を有する。本明細書に引用した全ての特許及び印刷物は全て参考として導入されている。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、以下に示すような式I、式Ia、式Ib、式IIまたは式IIIの新規インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物群、及び薬学的に許容しうるそれらの塩及び水和物を提供する。
【０００８】
【化２】
（式中、
R5は、O、NHまたはSであり、
R6は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Xは、-C(O)-、-CH2-、-CH(ハロ)-、-CH(OH)(CH2)n-、−CH(OH)-アリーレン-、-O-、-NH-、-S-または-CH(NR11R12)-であり（式中、nは０乃至５の整数である。）、
R11及びR12は、独立して-Hまたは-C1-C9アルキルであるか、またはN、R11及びR12が一緒に複素環状アミンを形成し、
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立して-H、-ハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C10アルキル、-アルキルハロ、-C2-C10アルケニル、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5アルキル)、-OC(O)(C1-C5アルキル)、NO2または-A-Bであり、
式中、Aは、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4アルキル)-、-NH-、-CH2-、-S-または-C(S)-であり、
Bは、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-NZ1Z2、-アルキルアミノ、-アミノジアルキル、-アルキル複素環、-アリールアミド、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5アルキル）または-C(O)O-フェニルであって、それらはいずれも未置換であるか、一以上の-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-複素環状アミン、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-アリール、-ベンジル、-アルキルアミド、-アルキルカルボキシ、-C1-C5アルキレン-C(O)O-C1-C5アルキルまたは-C1-C5アルキレン-OC(O)-C1-C5アルキル基で置換されており、かつ
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C10アルキル（未置換であるか、一以上の-ハロ、-OHまたは-N(Z3)(Z4)で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に未置換または置換へテロ環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒にへテロ環状アミンを形成している。）
【０００９】
本発明はまた、以下に示す式Iaの化合物、及び薬学的に許容しうるその塩及び水和物に関する。
【００１０】
【化３】
（式中、
R5は、NHまたはSであり、
R6は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Xは、-C(O)-、-CH2-、-CH(ハロ)-、-CH(OH)(CH2)n-、−CH(OH)-アリーレン-、-O-、-NH-、-S-または-CH(NR11R12)-であり（式中、nは０乃至５の整数である。）、
R11及びR12は、独立して-Hまたは-C1-C9アルキルであるか、またはN、R11及びR12が一緒に複素環状アミンを形成し、
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立して-H、-ハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C10アルキル、-アルキルハロ、-C2-C10アルケニル、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5アルキル)、-OC(O)(C1-C5アルキル)、-NO2または-A-Bであり、
式中、Aは、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4アルキル)-、-NH-、-CH2-、-S-または-C(S)-であり、
Bは、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-NZ1Z2、-アルキルアミノ、-アミノジアルキル、-アルキル複素環、-アリールアミド、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5アルキル）または-C(O)O-フェニルであって、それらはいずれも未置換であるか、一以上の-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-複素環状アミン、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-アリール、-ベンジル、-アルキルアミド、-アルキルカルボキシ、-C1-C5アルキレン-C(O)O-C1-C5アルキルまたは-C1-C5アルキレン-OC(O)-C1-C5アルキル基で置換されており、かつ
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C10アルキル（未置換であるか、一以上の-ハロ、-OHまたは-N(Z3)(Z4)で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に未置換または置換複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。）
【００１１】
一実施態様においては、Aは-SO2-である。
別の実施態様においては、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立してアリールアルキルである。
その他の代表的な実施態様においては、式Iaの化合物におけるR5及びXは以下に示すとおりである。
【００１２】
【００１３】
【００１４】
本発明はまた、以下に示す式Ibの化合物、及び薬学的に許容しうるその塩及び水和物に関する。
【００１５】
【化４】
（式中、
R5は、O、NHまたはSであり、
R6は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Xは、-CH2-、-CH(ハロ)-、-CH(OH)(CH2)n-、−CH(OH)-アリーレン-、-O-、-NH-、-S-または-CH(NR11R12)-であり（式中、nは０乃至５の整数である。）、
R11及びR12は、独立して-Hまたは-C1-C9アルキルであるか、またはN、R11及びR12が一緒に複素環状アミンを形成し、
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立して-H、-ハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C10アルキル、-アルキルハロ、-C2-C10アルケニル、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5アルキル)、-OC(O)(C1-C5アルキル)、-NO2または-A-Bであり、
式中、Aは、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4アルキル)-、-NH-、-CH2-、-S-または-C(S)-であり、
Bは、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-NZ1Z2、-アルキルアミノ、-アミノジアルキル、-アルキル複素環、-アリールアミド、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5アルキル）または-C(O)O-フェニルであって、それらはいずれも未置換であるか、一以上の-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-ヘテロ環状アミン、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-アリール、-ベンジル、-アルキルアミド、-アルキルカルボキシ、-C1-C5アルキレン-C(O)O-C1-C5アルキルまたは-C1-C5アルキレン-OC(O)-C1-C5アルキル基で置換されており、かつ
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C10アルキル（未置換であるか、一以上の-ハロ、-OHまたは-N(Z3)(Z4)で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に未置換または置換複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。）
【００１６】
一実施態様においては、Aは-SO2-である。
別の実施態様においては、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立してアリールアルキルである。
代表的な実施態様においては、式Ibの化合物におけるR5及びXは以下に示すとおりである。
【００１７】
【００１８】
本発明はまた、以下に示す式IIの化合物、及び薬学的に許容しうるその塩及び水和物に関する。
【００１９】
【化５】
（式中、
R6は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立して-H、-ハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C10アルキル、-アルキルハロ、-C2-C10アルケニル、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5アルキル)、-OC(O)(C1-C5アルキル)、-NO2または-A-Bであって、式中、R1、R4及びR10の少なくとも一は水素以外であり、
Aは、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4アルキル)-、-NH-、-CH2-、-S-または-C(S)-であり、
Bは、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-アミノジアルキル、-アルキル複素環、-アリールアミド、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5アルキル）、-C(O)O-フェニルまたは-NZ1Z2であり、かつ
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C10アルキル（未置換であるか、一以上の-ハロ、-OHまたは-N(Z3)(Z4)で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に未置換または置換複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。）
【００２０】
一実施態様においては、Bは複素環状アミンである。
別の実施態様においては、Bはアリールアルキルである。
本発明はまた、以下に示す式IIIの化合物、及び薬学的に許容しうるその塩及び水和物に関する。
【００２１】
【化６】
（式中、
Xは、-CH2-または-O-であり、
R2及びR3は、独立して-H、-ハロ、-アルキルハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C3アルキル、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5アルキルまたは-C(O)O-C1-C5アルキルであり、
R8及びR9は、独立して-水素または-A-Bであり、
Aは、-SO2-、-SO2NH-または-NHCO-であり、かつ
Bは、-C1-C3アルキル、-NZ1Z2、-複素環または-アルキルアミノであって、その各々は未置換であるか、または一以上の-アルカノール、-アルキルアミノ、-アミノアルキル、-アミノジアルキルまたは-複素環（その各々は未置換であるか、または-C1-C10アルキルまたは-アルカノールで置換されている。）で置換されており、
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C8アルキル（未置換であるか、一以上の-ヒドロキシまたは-NZ3Z4で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C3アルキル（未置換であるか、または一以上の-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。）
【００２２】
一実施態様においては、-X-は-CH2-である。
別の実施態様においては、-X-は-O-である。
一実施態様においては、R8は水素であり、R9は-A-Bである。
別の実施態様においては、R8は-A-Bであり、R9は水素である。
一実施態様においては、R8が水素であってR9が-A-Bであるか、またはR8が-A-BであってR9が水素である。
一実施例態様においては、R3、R8及びR9は水素であり、R2は-A-Bであり、式中のAは-NHC(O)-である。
別の実施例態様においては、R2、R8及びR9は水素であり、R3は-A-Bであり、式中のAは-NHC(O)-である。
更に別の実施例態様においては、R2、R3及びR8は水素であり、R9は-A-Bであり、式中のAは-SO2-または-SO2NH-である。
【００２３】
定義
“C1-C3アルキル”は、１乃至３個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C3アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが含まれる。
“C1-C4アルキル”は、１乃至４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C4アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルが含まれる。
“C1-C5アルキル”は、１乃至５個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C5アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが含まれる。
“C1-C8アルキル”は、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C8アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル及びイソオクチルが含まれる。
“C1-C9アルキル”は、１乃至９個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C9アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル及びイソノニルが含まれる。
“C1-C10アルキル”は、１乃至１０個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C10アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、イソノニル及びイソデシルが含まれる。
【００２４】
“C2-C10アルケニル”は、２乃至１０個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素を言及する。C2-C10アルケニル基の例には、限定するわけではないが、エチレン、プロピレン、1-ブチレン、2-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、1-ペンテン、2-ペンテン、イソペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセン、イソヘキセン、1-ヘプテン、2-ヘプテン、3-ヘプテン、1-オクテン、2-オクテン、3-オクテン、4-オクテン、1-ノネン、2-ノネン、3-ノネン、4-ノネン、1-デセン、2-デセン、3-デセン、4-デセン及び5-デセンが含まれる。
“C2-C10アルキニル”は、２乃至１０個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素を言及する。C2-C10アルキニル基の例には、限定するわけではないが、アセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、イソブチン、sec-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、イソペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシン、イソヘキシン、1-ヘプチン、2-ヘプチン、3-ヘプチン、1-オクチン、2-オクチン、3-オクチン、4-オクチン、1-ノニン、2-ノニン、3-ノニン、4-ノニン、1-デシン、2-デシン、3-デシン、4-デシン及び5-デシンが含まれる。
“C1-C4アルキレン”は、C1-C4アルキル基の水素原子の一が結合により置換されたC1-C4アルキル基を言及する。C1-C4アルキレンの例には、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2-が含まれる。
“C1-C5アルキレン”は、C1-C5アルキル基の水素原子の一が結合により置換されたC1-C5アルキル基を言及する。C1-C5アルキレンの例には、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH2-が含まれる。
【００２５】
“アルキルハロ”は、前述のように定義したC1-C5アルキル基の水素原子の一以上が-F、-Cl、-Brまたは-Iで置換されたC1-C5アルキル基を言及する。アルキルハロ基の代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2F、-CCl3-、-CF3-、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3及び-C(CH3)2(CH2Cl)が含まれる。
“アルキルアミノ”は、前述のように定義したC1-C4アルキル基の水素原子の一以上が-NH2で置換されたC1-C4アルキル基を言及する。アルキルアミノ基の代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3及び-C(CH3)2(CH2NH2)が含まれる。
“アミノアルキル”は、-NH基の窒素原子が、前述のように定義したC1-C4アルキル基に結合している-NH基を言及する。アミノアルキル基の代表的な例には、限定するわけではないが、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)CH2CH3、及び-NH-C(CH3)3が含まれる。
“アミノジアルキル”は、前述のように定義したC1-C4アルキル基２個に結合している窒素原子を言及する。アミノジアルキル基の代表的な例には、限定するわけではないが、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、-N(C(CH3)3)2及び-N(C(CH3)3)(CH3)が含まれる。
【００２６】
“アリール”は、フェニルまたはピリジル基を言及する。アリール基の代表的な例には、限定するわけではないが、フェニル、N-ピリジル、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルが含まれる。アリール基は、未置換であるか、または一以上の以下の基：-C1-C5アルキル、-ハロ、-アルキルハロ、-ヒドロキシ、-O-C1-C5アルキル、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-COOH、-C(O)O-(C1-C5アルキル)、-OC(O)-(C1-C5アルキル)、-N-アミドアルキル、-C(O)NH2、-カルボックスアミドアルキル、または-NO2で置換されている。
“アリールアルキル”は、前述のように定義したアリール基の水素原子の一が、前述のように定義したC1-C5アルキル基で置換されているアリール基を言及する。アリールアルキル基の代表的な例には、限定するわけではないが、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-エチルフェニル、3-エチルフェニル、4-エチルフェニル、2-プロピルフェニル、3-プロピルフェニル、4-プロピルフェニル、2-ブチルフェニル、3-ブチルフェニル、4-ブチルフェニル、2-ペンチルフェニル、3-ペンチルフェニル、4-ペンチルフェニル、2-イソプロピルフェニル、3-イソプロピルフェニル、4-イソプロピルフェニル、2-イソブチルフェニル、3-イソブチルフェニル、4-イソブチルフェニル、2-sec-ブチルフェニル、3-sec-ブチルフェニル、4-sec-ブチルフェニル、2-t-ブチルフェニル、3-t-ブチルフェニル及び4-t-ブチルフェニルが含まれる。
“アリールアミド”は、前述のように定義したアリール基の水素原子の一が、１個以上の-C(O)NH2基で置換されているアリール基を言及する。アリールアミド基の代表的な例には、限定するわけではないが、2-C(O)NH2-フェニル、3-C(O)NH2-フェニル、4-C(O)NH2-フェニル、2-C(O)NH2-ピリジル、3-C(O)NH2-ピリジル及び4-C(O)NH2-ピリジルが含まれる。
【００２７】
“アルキル複素環”は、前述のように定義したC1-C5アルキル基の水素原子の一が複素環で置換されたC1-C5アルキル基を言及する。アルキル複素環の代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2CH2-モルホリン、-CH2CH2-ピペリジン、-CH2CH2CH2-モルホリン及び-CH2CH2CH2-イミダゾールが含まれる。
“アルキルアミド”は、前述のように定義したC1-C5アルキル基の水素原子の一が１個以上の-C(O)NH2基で置換されたC1-C5アルキル基を言及する。アルキルアミドの代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH(C(O)NH2)CH3、-CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3、-CH(C(O)NH2)CH2CH3及び-C(CH3)2CH2 C(O)NH2が含まれる。
“アルカノール”は、前述のように定義したC1-C5アルキル基の水素原子の一がヒドロキシル基で置換されたC1-C5アルキル基を言及する。アルカノールの代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH3及び-C(CH3)2CH2OHが含まれる。
“アルキルカルボキシ”は、前述のように定義したC1-C5アルキル基の水素原子の一が-COOH基で置換されたC1-C5アルキル基を言及する。アルキルカルボキシル基の代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH2CH3、-CH(COOH)CH2CH3及び-C(CH3)2CH2COOHが含まれる。
“N-アミドアルキル”は、-NHC(O)-基のカルボニル炭素原子が、前述のように定義したC1-C5アルキル基に結合している-NHC(O)-基を言及する。N-アミドアルキル基の代表的な例には、限定するわけではないが、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)C(CH3)3及び-NHC(O)CH2C(CH3)3が含まれる。
【００２８】
“カルボックスアミドアルキル”は、-C(O)NH-基の窒素原子が、前述のように定義したC1-C5アルキル基に結合している-C(O)NH-基を言及する。カルボックスアミドアルキル基の代表的な例には、限定するわけではないが、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、-C(O)NHC(CH3)3及び-C(O)NHCH2C(CH3)3が含まれる。
“アリーレン”基は、フェニル基の水素原子の一が結合で置換されているフェニル基を言及する。アリーレン基にはオルト、メタ、またはパラ構造があり、未置換であるか、または独立して一以上の以下の基：-C1-C5アルキル、-ハロ、-アルキルハロ、-ヒドロキシ、-O-C1-C5アルキル、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-COOH、-C(O)O-(C1-C5アルキル)、-OC(O)-(C1-C5アルキル)、-N-アミドアルキル、-C(O)NH2、-カルボックスアミドアルキル、または-NO2で置換されている。
“C3-C8炭素環”は、３乃至８個の炭素原子を含む非芳香族飽和炭化水素環である。C3-C8炭素環の代表的な例には、限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。C3-C8炭素環は未置換であるか、または独立して一以上の以下の基：-C1-C5アルキル、-ハロ、-アルキルハロ、-ヒドロキシ、-O-C1-C5アルキル、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-COOH、-C(O)O-(C1-C5アルキル)、-OC(O)-(C1-C5アルキル)、-N-アミドアルキル、-C(O)NH2、-カルボックスアミドアルキル、または-NO2で置換されている。
“複素環”は、１乃至４個の環の炭素原子が、独立してN、OまたはS原子で置換されている５乃至１０員環の芳香族または非芳香族炭素環を言及する。複素環基の代表的な例には、限定するわけではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリル及びインダゾリルが含まれる。複素環基は未置換であるか、または一以上の以下の基：-C1-C5アルキル、-ハロ、-アルキルハロ、-ヒドロキシ、-O-C1-C5アルキル、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-COOH、-C(O)O-(C1-C5アルキル)、-OC(O)-(C1-C5アルキル)、-N-アミドアルキル、-C(O)NH2、-カルボックスアミドアルキル、または-NO2で置換されている。
【００２９】
“複素環状アミン”は、１乃至４個の環の窒素原子を有する前述のように定義した複素環である。複素環状アミンの代表的な例には、限定するわけではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリル、インダゾリル及びモルホリニルが含まれる。それらの各々は未置換であるか、または一以上の以下の基：-N-(C1-C5アルキル)、-C(O)-(C1-C5アルキル)、-N-C(O)(C1-C4アルキル)、-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、複素環状アミン、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-アリール、-ベンジル、-アルキルアミド、-アルキルカルボキシ、-COOH、-C1-C5アルキレン-OC(O)-C1-C5アルキル、-C1-C5アルキレン-C(O)O-C1-C5アルキル、または未置換であるか、または一以上の-C1-C10アルキル、-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2または-NH2で置換されている複素環またはC3-C8炭素環で置換されている。
“ハロ”は、-F、-Cl、-Brまたは-Iである。
“被験者”は、例えば、ヒト、マウス、ラット、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒト以外の霊長類のような哺乳動物である。
【００３０】
本発明はまた、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物及び薬学的に許容しうるキャリヤーを含む製薬組成物を含む。本発明は、薬学的に許容しうるプロドラッグ、薬学的に許容しうる塩のような水和塩、またはそれらの混合物として提供されたインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含む。
代表的な“薬学的に許容しうる塩”には、例えば、アセテート、アムソネート（amsonate）（4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート（benzonate）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチレート、エデト酸カルシウム、カンシラート、カーボネート、塩化物、シトレート、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート（edisylate）、エストレート（estolate）、エシィレート（esylate）、フィウナレート（fiunarate）、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレゾルシネート、ホドラバミン（hydrabamin）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウレート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムチン酸塩、ナプシレート（napsylate）、ニトレート、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエート、オレエート、シュウ酸塩、パルミテート、パモエート（pamoate）（1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエート、アインボネート（einbonate））、パントテン酸塩、ホスフェート／ジホスフェート、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スクシネート、スルフェート、スルホサリチレート（sulfosaliculate）、スラメート（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシレート、トリエチオダイド（triethiodide）、及び吉草酸塩のような水溶性及び水不溶性塩が含まれる。
【００３１】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物に関して使用する場合の“有効量”は、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防に有効な量である。
以下の略語は本明細書において使用され、指示された定義を有する。AcOHは酢酸であり、CEPは盲腸の結紮及び穿刺であり、DMEMはダルベッコの変性イーグル媒体であり、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHはエタノールであり、HEPESは4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸であり、LPSはリポ多糖類であり、MeOHはメタノールであり、MSは質量分析であり、NMRは核磁気共鳴であり、PBSはリン酸緩衝生理食塩水（pH７．４）であり、PARSはポリ(ADP-リボース)シンテターゼであり、Pyはピリジンであり、SDSはドデシルスルフェート（ナトリウム塩）であり、STZはストレプトゾトシンであり、TCAはトリクロロ酢酸であり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、TNFは腫瘍壊死因子であり、かつTRISはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである。
【００３２】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を使用する方法
本発明はまた、細胞内のPARSを阻害する方法を含む。ポリ(ADP-リボース)シンテターゼ、PARP（ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、EC 2.4.99）及びADP-リボシルトランスフェラーゼ（ADPRT、EC 2.4.2.30）として知られるPARSは、NAD+のADPリボース部分の受容体タンパクへの転移を触媒する核酵素である。
一実施態様においては、方法は、細胞内のPARSを阻害するのに十分な量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を細胞と接触させることを含む。一般的には、PARS活性を有する、または有する可能性のある、またはPARSを発現する細胞を使用する。細胞はいずれの形でも提供されうる。例えば、細胞は生体外でも生体内でも提供されうる。PARS活性は、例えば、Banasik et al., J. Biol. Chem. 267:1569-75 (1991)に記載されている方法のような当業者に公知のいずれかの方法を用いて測定しうる。PARSを発現しうる細胞の代表的な例には、限定するわけではないが、筋肉、骨、歯肉、神経、脳、肝臓、腎臓、膵臓、肺、心臓、膀胱、胃、結腸、直腸、小腸、皮膚、食道、目、咽頭、子宮、卵巣、前立腺、腱、骨髄、血液、リンパ、精巣、膣及び新生細胞が含まれる。
本発明においては、被験者における炎症または炎症性疾患を抑制、予防、または治療する方法も提供される。炎症は、炎症性疾患に伴いうる。炎症性疾患は、体内組織の炎症が存在する場合に生じる。これらには局所炎症応答及び全身性炎症が含まれる。そのような疾患の例には、移植臓器拒絶、限定するわけではないが、心臓、肺、肝臓及び腎臓のような臓器の移植を含む臓器移植により生じる再酸素化傷害（reoxygenation injury）（Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)を参照されたい）、関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症及び骨吸収の増大に伴う骨の疾患を含む関節の慢性的炎症疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病のような炎症性腸疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性的閉塞性気道疾患のような炎症性肺疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎を含む目の炎症性疾患、歯肉炎及び歯周炎を含む歯肉の慢性的炎症疾患、結核、ハンセン病、尿毒症性合併症、糸球体腎炎及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患、硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患、神経系の慢性的脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症及びウィルス性または自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患、I型及びII型糖尿病を含む自己免疫性疾患、限定するわけではないが、糖尿病白内障、緑内障、網膜症、ネフロパシー（例えば、microaluminuria及び進行性糖尿病性ネフロパシー）、多発ニューロパシー、足壊疽、アテローム冠動脈硬化症、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単発ニューロパシー、自律性ニューロパシー、足の潰瘍、関節の不具合、及び感染症、脛の斑点、カンジダ菌感染症または糖尿病性リポイド類壊死症のような皮膚または粘膜の合併症、を含む糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症のような心臓の炎症性疾患、並びに子癇前症、慢性的肝不全、脳及び脊髄損傷、及び癌を含む重要な炎症成分を含む種々のその他の疾患が含まれる。炎症性疾患はまた、グラム陽性菌性またはグラム陰性菌性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または、例えば前炎症性サイトカインに伴うショックのような、前炎症性サイトカインに対する癌化学療法により引き起こされるショックのような全身性の体の炎症もありうる。そのようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法剤により引き起こされうる。
一実施態様においては、臓器移植により生じる再酸素化傷害は臓器移植中に起こる。
【００３３】
本発明はまた、再潅流疾患の治療、予防、または抑制の必要な被験者において再潅流疾患を治療、予防、または抑制する方法も含む。方法は、被験者における再潅流疾患を治療、予防または抑制するのに十分な量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を投与することを含む。再潅流は、血管の狭窄または閉塞後に起こるような虚血の直後に、血管内の血液流が再開される過程を言及する。再潅流疾患は、心筋梗塞、脳梗塞のような自然に起こる発作の後、または血管内の血液流を意図的にまたは無意図的にブロックする外科的手術中に起こりうる。
実施態様によっては、被験者に有効量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を投与する。
本発明はまた、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防、またはPARS活性、またはこれらの活性の一以上の抑制に有用な製薬組成物を含む。組成物は内服に適し、有効量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物及び薬学的に許容しうるキャリヤーを含む。インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、抹消性の毒性を全くまたは少ししか示さないという点で特に有用である。
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防、及び／または被験者におけるそれらの進行の予防に十分な量を投与しうる。
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の投薬は、治療剤のいかなる投与方法でも実施しうる。これらの方法には、経口、鼻、非経口、経皮、皮下、膣、口内、直腸または局所的投与のような全身的または局所的投与が含まれる。
投与方法に依存して、組成物は、例えば注射可能物質、錠剤、座薬、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル、チンキ剤、乳濁液、シロップ、粉末、液体、懸濁液等のような、好ましくは単位調剤の形で、従来の薬学的方法と一致した固体、半固体または液体の調剤である。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラス及び注入）、腹腔内、皮下または筋肉内投与も可能であり、使用する形態は全て製薬業界においては公知である。
【００３４】
代表的な製薬組成物は、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物及び薬学的に許容しうるキャリヤー、例えば、a)希釈剤（例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／またはグリシン）、b)滑剤（例えば、シリカ、滑石粉、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／またはポリエチレングリコール）、錠剤のためのc)バインダー（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースまたはβ-ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン）、所望であればd)錠剤分解物質（例えば、でんぷん、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸（algiic acid）またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物）、及び／またはe)吸収剤、着色料、香料及び甘味料を含む錠剤及びゼラチンカプセルである。
特に注射用の液体組成物は、例えば、溶解、分散等により調製しうる。例えば、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノール等のような薬学的に許容しうる溶媒に溶解させるか混合し、それから注射用の等張液または懸濁液を形成することにより調製しうる。
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物はまた、キャリヤーとしてプロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールを用い、脂肪質の乳濁液または懸濁液から調製しうる座薬としても配合しうる。
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物はまた、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多層小胞のようなリポソーム送達系の形でも投与しうる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含む種々のリン脂質から形成しうる。実施態様によっては、米国特許第5,262,564号に記載されているように、脂質成分のフィルムを薬剤の水溶液で水和して、薬剤をカプセルにつつむ脂質層を形成する。
【００３５】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物はまた、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物分子が結合している個々のキャリヤーとして単クローン抗体を使用することにより送達しうる。インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物はまた、標的薬剤キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合しうる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチラスパナミドフェノール（polyhydroxyethylaspanamidephenol）、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシドポリリシンが含まれる。更に、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性のブロックコポリマーのような薬剤の制御放出を成就するのに有用なある種の生分解性ポリマーに結合しうる。
非経口的注射可能物質の調剤は、一般的には皮下、筋肉内または静脈注射及び注入に使用する。注射可能物質は、液体溶液または懸濁液として、または注射する前に液体に溶解させるのに適する固体として、従来の形状で調製しうる。
非経口的投与の一実施態様は、本明細書に参考として導入されている米国特許第3,710,795号にしたがって、ゆっくりまたは持続的に放出する系の埋め込みを用いる。
組成物は滅菌するか無毒性量の補助薬（例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧の調節のための塩、pH緩衝剤、及び、限定するわけではないが、酢酸ナトリウムまたはトリエタノールアミンオレエートを含むその他の物質）を含みうる。更に、それらはまた、その他の治療上価値のある物質を含みうる。
組成物は、それぞれ従来の混合、粒状化またはコーティング法により調製でき、本発明の製薬組成物は、約０．１乃至約９９質量または体積％、好ましくは約１乃至約７０質量または体積％のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含みうる。
【００３６】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を使用する投薬計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的な状態、治療される状態の深刻さ、投薬経路、患者の腎臓または肝臓の機能、及び使用する特定のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含む種々の因子にしたがって選択される。その状態の進行を予防、逆襲または停止させるのに必要な薬剤の有効な量を、医者及び獣医は容易に決定して処方しうる。
示された効果のために使用する場合、本発明の有効投薬量は、１日当たり約０．０５乃至１０００mgのインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物である。組成物は、約０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００．０、２５０．０、５００．０または１０００．０mgのインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含みうる。一実施態様においては、組成物は刻み線を付けうる錠剤の形である。インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の有効血漿濃度は、１日に体重１kg当たり約０．００２乃至約５０mgである。
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、毎日一服投与してもよいし、毎日の総服用量を２、３または４回に分割して投与してもよい。更に、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、適する鼻腔内の手段の局所使用による鼻腔内の形、または当業者に公知の経皮パッチの形を用いた経皮経路により投与しうる。経皮送達系の形で投与するためには、調剤投与は投薬管理中断続的よりむしろ連続的である。その他の代表的な局所調剤には、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の濃度が約０．１乃至約１５％（w/wまたはw/v）であるクリーム、軟膏、ローション、エアゾール噴霧及びゲルが含まれる。
【００３７】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の製造法
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の製造に有用な合成経路の例を、以下の実施例に示し、スキーム１及び２に一般化する。
【００３８】
【化７】
【００３９】
【化８】
【００４０】
5,6-ジヒドロ-5,11-ジケト-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリンは、化合物１（ウィスコンシン州ミルウォーキーにあるAlsrich Chemical製）をアンモニアのメタノール溶液と反応させることにより調製した。
(±)11-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3a）は、２をエタノール中でNaBH4と反応させることによりを調製した。
(±)11-ヒドロキシ-11-メチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3b）は、２をMeMgIと反応させることによりを調製した。
(±)11-ヒドロキシ-11-(m-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3c）は、m-MeO-C6H4MgIを用い２からを調製した。
(±)11-N,N-ジメチルアミノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5a）は、3aからクロロアセチルクロライドを用い、次いでジメチルアミンと反応させることにより調製した。同様にして、(±)11-N,N-ジエチルアミノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5b）、(±)11-N-(ピペリジノ-1-イル)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5d）、(±)11-N-(4-メチルピペラジノ)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5c）、及び(±)11-N-(モルホリノ-4-イル)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5e）が調製される。(±)11-N-(モルホリノ-4-イル)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5e）はまた、(±)11-ブロモ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（4b）からも調製された。
【００４１】
5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（６）は、CF3COOH／トリエチルシランを用いた5,6-ジヒドロ-5,11-ジケト-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（２）または(±)11-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3a）の還元により調製される。9-クロロスルホニル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（７）は、5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（６）のクロロスルホン化により調製した。9-[N-(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8a）は、9-クロロスルホニル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（７）及びN-メチルピペラジンから調製した。同様にして、9-[N-(4-カルボメトキシメチレンピペラジノ-1-イル)スルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8b）、9-[N-4-(2-ヒドロキシエチルピペラジノ-1-イル)-スルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8c）、9-[N-(イミダゾロ-1-イル)スルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8d）、9-[N-(2-ヒドロキシプロリニル)スルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8e）、9-[N-モルホリンスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8f）、9-[N-(2-[N,N-ジメチルアミノ]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8g）、9-[N-(2-[ピペリジノ-1-イル]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8h）、9-[N-(2-(ピリジノ-2-イル)-エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8i）、9-[N-(2-[モルホリノ-4-イル]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8j）、9-[N-(2-[N-メチルテトラヒドロピロリジノ-1-イル]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8k）、9-[N-(3-[モルホリノ-4-イル]プロピル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8l）、9-[N-(3-[テトラヒドロピロリジノ-1-イル]プロピル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8m）、9-[N-(3-[イミダゾロ-1-イル]プロピル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8n）、9-[N-[3-(4-メチルピペラジノ-1-イル]プロピル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8o）、9-[N,N-ジ-(2-[N,N-ジエチルアミノ]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8p）、9-[N,N-ジ-(2-[N,N-ジメチルアミノ]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8q）、及び9-[N,N-ジ-(2-[N,N-ジヒドロキシエチルアミノ]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8r）が調製される。
【００４２】
アミド誘導体、3-モルホリン-4-イル-N-(5-オキソ-5,11-ジヒドロ-6H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-3-イル)-アセトアミド（10a）、3-ジメチルアミノ-N-(5-オキソ-5,11-ジヒドロ-6H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-3-イル)-アセトアミド（10b）及び2-ジメチルアミノ-N-(5-オキソ-5,11-ジヒドロ-6H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-2-イル)-アセトアミド（１４）は、5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（６）及び5-クロロ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（１１）からニトロ化、還元、次いでクロロアセトアミド中間体のアミン化により調製された。2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（１５）は、クロロアミデート（１１）の臭素化により調製された。
記載されている特許請求の範囲を限定しない以下の実施例において、本発明を更に記載する。以下の実施例は、本発明の代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の合成を説明し、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防におけるそれらの有用性を示す。
【００４３】
実施例
実施例１
代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の合成
a)一般的な方法
プロトンNMRスペクトルはVarian 300 MHz分光光度計を用いて得た。化学シフト値（δ）はppm単位で報告する。TLCは、シリカゲル60F-254を予めコーティングしたTLCプレートを用いて実施し、分離用TLCは、予めコーティングされたWhatman 60A TLCプレートを用いて実施した。全ての中間体及び最終化合物を、1H NMR及びMSデータに基づいて特性決定した。
b)5,6-ジヒドロ-5,11-ジケト-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（２）の合成
【００４４】
【化９】
【００４５】
NH3/MeOH（７．０N、７００ml）中における１（５５g、０．２２モル）の攪拌懸濁液を２４時間還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過してMeOHで十分に洗浄すると、４６gの橙色の前記標題生成物が８４％の収率で得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ7.48-7.61(m,4H), 7.80-7.88(m,1H), 7.86(d,J=8.7Hz,1H), 8.22(d,J=8.4Hz,1H), 8.44(d,J=7.5Hz,1H), 13.05(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ106.33, 121.63, 122.94, 123.27, 124.80, 128.45, 132.17, 133.60, 134.03, 134.68, 134.81, 137.09, 156.41, 163.76, 190.57; MS(ES-):m/z 246.2(M-1); 元素分析 C16H9NO2に関する計算値:C,77.72; H,3.67; N,5.67; 実測値:C,77.54; H,3.69; N,5.69。
c) (±)11-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3a）の合成
【００４６】
【化１０】
【００４７】
２（２．５g、０．０１モル）のEtOH（２５mL）攪拌懸濁液に、NaBH4を室温において少しずつ３０分間にわたって添加した。反応混合物を更に２時間攪拌し、次いで０℃に冷却して稀HCl（１０％溶液）で摩砕した。得られた沈殿固体を濾過して水及びMeOHで洗浄すると、3a（２．３２６g、９２％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ5.58(d,J=8.1Hz,1H), 5.78(d,J=8.7Hz,1H), 7.33-7.89(m,6H), 7.95(d,J=7.8Hz,1H), 8.22((d,J=7.8Hz,1H), 12.29(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ77.44, 118.81, 120.15, 124.28, 125.04, 125.67, 126.34, 128.46, 128.64, 128.95, 133.27, 135.62, 136.12, 139.93, 148.55, 163.69; MS(ES+):m/z 250.1(M+1); 元素分析 C16H11NO2に関する計算値:C,77.10; H,4.45; N,5.62; 実測値:C,77.01; H,4.57; N,5.59。
同様にして、２を、それぞれ、MeMgI及びm-MeO-C6H4MgBrと反応させることにより、(±)11-ヒドロキシ-11-メチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3b）及び(±)11-ヒドロキシ-11-(m-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3c）が得られた。
d)11-置換5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5a-e）の合成
【００４８】
【化１１】
【００４９】
3a（０．５g、０．００２モル）のピリジン（１０mL）攪拌懸濁液に、０℃においてクロロアセチルクロライド（０．８１g、０．００６モル）を添加した。反応混合物を室温に暖め、２４時間攪拌した。次いで反応混合物を氷上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させて濃縮すると、粗化合物4aが得られた。このものを更にジメチルアミンで処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、１０％HClで処理した。次いで得られた混合物をNaHCO3の飽和水溶液で塩基性化し、得られた固体を濾過すると所望の生成物5aが得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ2.31(s,6H), 5.00(s,1H), 7.28-7.45(m,3H), 7.68-7.73(m,2H), 7.95(d,J=6.9Hz,1H), 8.10(d,J=7.8Hz,1H), 8.21(d,J=8.1Hz,1H), 12.26(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ68.09, 116.28, 120.52, 124.58, 125.74, 126.27, 126.34, 127.68, 128.64, 133.02, 136.27, 144.45, 163.80; MS(ES+):m/z 277.2(M+1)。
以下の化合物も、前述の4aを、それぞれ、ジエチルアミン、ピペリジン、N-メチルピペリジン及びモルホリンと反応させることにより調製した。
(±)11-ジエチルアミノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン(5b）
(±)11-ピペリジノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン(5c）
(±)11-(N-メチルピペラジノ)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン(5d）
(±)11-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン(5e）
e)4bからの(±)11-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5e）の合成
【００５０】
【化１２】
【００５１】
3a（０．６g、２．４ミリモル）のトリフルオロ酢酸（５mL）攪拌懸濁液に、室温において三臭化燐（１．０M CH2Cl2溶液、３mL）を添加し、反応混合物を８時間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた固体を濾過すると、ブロモ化合物4b（０．６１g、７６％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ7.35-7.50(m,3H), 7.61(d,J=6.6Hz,1H), 7.73-7.82(m,2H), 7.94(d,J=6.6Hz,1H), 8.23(d,J=7.8Hz,1H), 12.41(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ52.06, 79.35, 114.43, 120.56, 123.58, 125.27, 125.50, 126.68, 128.55, 128.86, 129.66, 133.73, 135.91, 136.61, 141.39, 143.95, 163.74。
化合物4b（０．５g）をMeOH（１０mL）中に懸濁させ、室温において過剰量のモルホリン（〜１０当量）で処理し、６０℃において３時間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（４０mL）で希釈した。橙色の層を分離して稀HCl（１０％溶液）で抽出し、次いで水性層をNaHCO3の飽和水溶液で塩基性化し、得られた沈殿固体を濾過及び乾燥させると、5e（０．４６g、９０％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ2.56(m,4H), 3.49(m,4H), 5.04(s,1H), 7.31-7.45(m,3H), 7.65-7.76(m,2H), 7.96(d,J=7.2Hz,1H), 8.20-8.24(m,2H), 12.29(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ49.36, 67.62, 68.11, 115.20, 120.60, 124.47, 125.84, 126.34, 126.41, 127.76, 128.30, 128.72, 133.09, 136.30, 136.96, 140.35, 144.44, 163.67。
f) 5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（６）の合成
【００５２】
【化１３】
【００５３】
方法I：アルコール3a（０．３５g、１．４ミリモル）のトリフルオロ酢酸（１０mL）攪拌溶液に、室温においてトリエチルシラン（０．８１２g、７ミリモル）を添加し、反応混合物を２４時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させてEtOAcを添加すると、粗生成物が得られた。得られた固体を濾過してH2O及びEtOAcで洗浄すると、前記標題化合物６（０．２８５g、８７％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ3.89(s,2H), 7.30-7.47(m,3H), 7.59(d,J=6.9Hz,1H), 7.72-7.74(m,2H), 7.98(d,J=7.8Hz,1H), 8.23(d,J=8.4Hz,1H), 12.31(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ33.51, 116.50, 120.19, 124.01, 125.51, 125.55, 126.42, 127.50, 127.68, 128.56, 133.45, 136.39, 137.53, 140.18, 143.80, 163.46; MS(ES-):m/z 232.1(M-1); 元素分析 C16H11NOに関する計算値:C,82.38; H,4.75; N,6.00; 実測値:C,81.79; H,4.45; N,5.99。
方法II：２（４０g、０．１６モル）のトリフルオロ酢酸（２．５L）攪拌懸濁液に、室温において少しずつトリエチルシラン（９４g、０．８ミリモル）を添加し、反応混合物を９６時間攪拌した。その間中、TLC（溶離液−５％MeOH/CH2Cl2）を用いて反応の進行を追跡した。反応混合物をゆっくり氷上に注ぎ、濾過して大量のH2O及びMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させると、前記標題化合物６（３３．１g、８８％）が得られた。そのスペクトルデータは、方法Iを用いて得られた化合物６の試料のそれと同一であった。
g) 9-クロロスルホニル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（７）の合成
【００５４】
【化１４】
【００５５】
化合物６（４０g、０．１７モル）を０℃において少しずつクロロスルホニルクロライド（１１２mL、１．７１モル）に添加し、反応混合物を室温に暖めて２時間攪拌した。反応混合物をゆっくり氷上に注ぎ、得られた黄色い固体を濾過して水及びEtOAcで十分に洗浄し、減圧下で乾燥させると、前記標題化合物７（５２g、９２％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ3.91(s,2H), 7.43-7.48(m,1H), 7.60(d,J=7.2Hz,1H), 7.74-7.76(m,2H), 7.79(s,1H), 7.90(d,J=7.5Hz,1H), 8.23(d,J=7.8Hz,1H); 元素分析 C16H12ClNO4Sに関する計算値:C,54.94; H,3.46; N,4.00; 実測値:C,55.28; H,3.43; N,3.68; カール・フィッシャー:2.95．
h)７からの5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリンの9-スルホアミド誘導体（8a-r）の合成
【００５６】
【化１５】
【００５７】
方法I：3-(4-モルホリノ)-1-プロピルアミン（１７．２８g、０．１２モル）のEtOAc攪拌懸濁液にNaHCO3の飽和水溶液（３００mL）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。次いで化合物７（４．０g、０．０１２モル）を室温において少しずつ導入した。反応混合物を２４時間攪拌し、濾過してH2O、EtOAc及びMeOHで洗浄し、MeOH中で３０分間還流し、暖めながら濾過してMeOHで洗浄すると、遊離塩基として前記標題生成物8l（２．３３０g、４４％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ1.47-1.52(m,2H), 2.16-2.21(m,4H), 2.47-2.48(m,2H), 3.44-3.48(m,2H), 3.23(m,4H), 4.02(s,2H), 7.49-7.58(m 1H), 7.78-7.82(m,3H), 7.97(s,1H), 8.14(d,J=7.8Hz,1H), 8.26(d,J=7.8Hz,1H), 9.59(s,1H), 12.42(s,1H)。
8d、8g、8h、8j、8m-8rの遊離塩基も方法Iにより調製されたが、3-(4-モルホリノ)-1-プロピルアミンを、それぞれ、イミダゾール、2-ジメチルアミノ-エチルアミン、2-(N-ピペリジニル)-エチルアミン、2-(N-モルホリニル)-エチルアミン、3-(N-モルホリニル)-プロピルアミン、3-(N-テトラヒドロピロリジニル)-プロピルアミン、3-(N-イミダゾリル)-プロピルアミン、3-(N-(4-メチルピペラジニル)-プロピルアミン、ジ-(2-(ジエチルアミノ)-エチル)アミン、ジ-(2-(ジメチルアミノ)-エチル)アミン及びジ-(2-ヒドロキシエチル)アミンで置換した。
9-(N-スルホニルイミダゾール)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8a-r）
方法II：3-(4-モルホリノ)-1-プロピルアミン（４．２５０g）のCH2Cl2（１００ｍL）攪拌懸濁液に７（１．９５０g、５．８９ミリモル）を添加し、得られた混合物を５分間攪拌させた。次いでトリエチルアミン（３mL）を添加し、反応混合物を室温において２４時間攪拌した。この後、沈殿物を回収し、MeOH（２×１００mL）で洗浄し、粗固体生成物を丸底フラスコに移した。この物質をMeOH（２００mL）で希釈し、加熱して３０分間還流させ、暖めながら濾過した。得られた濾過ケーキをMeOH（２００mL）で洗浄すると、8lの遊離塩基として所望の生成物（１．４６０g、５６％）が得られた。
【００５８】
化合物8a-rの遊離塩基は方法IIを用いて調製されたが、3-(4-モルホリノ)-1-プロピルアミンを、それぞれ、イミダゾール、2-ジメチルアミノ-エチルアミン、2-(N-ピペリジニル)-エチルアミン、2-(N-モルホリニル)-エチルアミン、3-(N-モルホリニル)-プロピルアミン、3-(N-テトラヒドロピロリジニル)-プロピルアミン、3-(N-イミダゾリル)-プロピルアミン、3-(N-(4-メチルピペラジニル)-プロピルアミン、ジ-(2-(ジエチルアミノ)-エチル)アミン、ジ-(2-(ジメチルアミノ)-エチル)アミン及びジ-(2-ヒドロキシエチル)アミンで置換した。
i)8a-rのメシレート塩の調製の一般的な調製法
遊離塩基8lを０℃においてメタンスルホン酸に添加し、得られた混合物を室温に暖めて２時間攪拌した。次いで反応混合物を冷たいMeOH（−１０乃至０℃）中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、MeOH（１００mL）で洗浄して減圧下で乾燥させた。次いで乾燥した固体を水（〜２００ｍL）中で溶解させて凍結乾燥させると、メタンスルホネート一水和物塩8l（１．０２０g、８４％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ1.75-1.85(m,2H), 2.35(s,3H), 2.78-2.84(m,2H), 2.96-3.12(m,4H), 3.36(d,J=12.3Hz,2H), 3.61(t, J=11.4Hz,2H), 3.94(d,J=12.9Hz,2H), 4.03(s,2H), 7.49-7.55(m,1H), 7.76-7.84(m 3H), 7.99(d,J=0.9Hz,1H), 8.15(d,J=8.4Hz,1H), 8.25(d,J=8.4Hz,1H), 9.59(s,1H), 12.42(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ24.27, 33.86, 51.89, 54.51, 64.02, 119.70, 120.39, 123.53, 126.09, 126.45, 128.63, 133.66, 135.80, 138.71, 141.21, 144.57, 163.29; 元素分析 C24H31N3O8S2に関する計算値:C,52.06; H,5.46; N,7.59;カール・フィッシャー,3.36; 実測値:C,51.85; H,5.35; N,7.30;カール・フィッシャー,4.32。同様にして、メタンスルホン酸を、それぞれ、HCl、H2SO4、CH3COOH、及びスクシン酸に置換することにより、8lのHCl、H2SO4、CH3COOH、及びスクシン酸塩が調製された。
【００５９】
実施例２
全細胞に基づく検定及び精製酵素検定を用いた、培養マクロファージにおけるPARS活性に及ぼす代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
Virag et al., Br J Pharmacol. 1999, 126(3): 769-77及びImmunology 1998, 94(3): 345-55に記載されている方法を用いて、PARSを阻害し、ペルオキシ亜硝酸塩による細胞傷害性を予防する代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効力が示された。RAWマウスのマクロファージを高グルコースのDMEM媒体中で培養させ、１０％のウシ胎仔血清を補った。細胞は１２個の穴のあるプレート中、８０％の交会で使用した。細胞は種々の濃度（１００nM〜１μM）のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物で１０分間予め処理した。PARS活性の誘導には、DNA単一ストランド切断を誘導する原型的なオキシダントであるペルオキシ亜硝酸塩を使用した。ペルオキシ亜硝酸塩をリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で希釈し（pH１１．０）、５０μLのボーラス中の細胞に添加した。次いで細胞を２０分間培養させた。ペルオキシ亜硝酸塩は、pH７．０において３０分間培養させることにより分解し、対照として使用され、研究するパラメータに影響を及ぼさない。２０分の培養後、細胞を回転させ、媒体を吸引して細胞を再び０．５mLの検定緩衝液（５６mL HEPES pH７．５，２８mM KCl，２８mM NaCl，２mM MgCl2，０．０１％w/vジギトニン及び０．１２５μM NAD+及び０．５μCi/ml 3H-NAD+）に懸濁させた。検定緩衝液中で培養（３７℃において１０分間）した後、以下のようにしてPARS活性を測定した。２００μLの氷冷５０％w/vTCAを添加し、試料を４℃において４時間培養した。次いで試料を回転（１０，０００g当たり１０分間）させ、ペレットを氷冷５０％w/vTCAで２回洗浄し、３７℃において２５０μLの２％w/vSDS／０．１N NaOH中で一昼夜可溶化させた。管の内容物を６．５mLのScintiSafe Plusシンチレーション液体（Fisher Scientific）に添加し、液体シンチレーション・カウンター（メリーランド州GaithersburgのWallac製）を用いて放射能を測定した。表１に示した結果は、代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物がマクロファージ検定においてPARSの活性を有意にかつ用量に依存して阻害することを示す。
【００６０】
表１ 培養したネズミのマクロファージにおけるPARS活性に及ぼす新規置換インデノ[1,2-c]イソキノリンの阻害効果
NT＝試験されず
【００６１】
次いで、精製PARS酵素に及ぼす阻害効力を選択したインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物について測定し、その効力を原型的な標準PARS阻害剤である3-アミノベンズアミドのそれと比較した。検定は、市販のPARS阻害検定キット（メリーランド州GaithersburgのTrevigen製）に添付された指示書にしたがって、９６個の穴のあるプレート中で実施した。簡単に言えば、穴は４℃において一昼夜1mg／mLのヒストン（５０μL/穴）で覆う。次いでプレートをPBSで４回洗浄した後、５０μLの（キットとともに提供された）Strep-Diluentを添加することにより塞ぐ。培養（室温において１時間）後、プレートをPBSで４回洗浄した。PARS阻害剤の適する希釈剤を２×PARSカクテル（１．９５mM NAD+、５０mM TRIS中の５０μMのビオチン化NAD+ pH８．０、２５mM MgCl2）及び高比活性PARS酵素（ともにキットとともに供給された）５０μLと混合した。反応は室温において３０分間続けた。PBSで４回洗浄した後、結合したビオチンをペルオキシダーゼ複合streptavidin（１：５００希釈）及びTACS Sapphire支持体により検出した。検定により、マクロファージに基づくPARS検定の結果が確認された。例えば、PARS阻害剤8lは３nMにおけるこの検定においてPARS活性を５０％阻害したので、対照化合物3-アミノベンズアミドの５０，０００倍の効力であった。
【００６２】
実施例３
炎症性疾患及び再潅流疾患の種々のモデルにおける代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
a:インビトロ細胞疾患モデルに及ぼす代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
単離した胸腺細胞における追加のインビトロ研究において、細胞をペルオキシ亜硝酸塩又は過酸化水素（傷害性オキシダント種）に暴露して細胞傷害性を誘発させた。この系においては、毒性は少なくともある程度は核酵素PARSの活性と関連している。このオキシダント刺激胸腺細胞検定（Virag et al., Immunology 94(3): 345-55, 1998に詳細に記載されている）においては、試験した化合物は低ナノモル濃度範囲でも細胞の生存可能性のオキシダントによる抑圧を妨げた。この反応の実施例（化合物8l）を表５に示す。この検定は、虚血性の臓器の再潅流中に起こるように、プロオキシダント種への暴露のために細胞が死にかけることのインビトロモデルを表す。
【００６３】
表２ ３０nM〜３μMのインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物8lによるペル亜硝酸塩誘導細胞傷害性の減少
【００６４】
b:炎症性疾患のインビボモデルに及ぼす代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
炎症性疾患における化合物の有効性を実証するために、動物における敗血性ショック及び全身性炎症性反応症候群のような再潅流疾患及び炎症性疾患を引き起こすように反応することが報告されている（Parrillo, N. Engl. J. Med., 328: 1471-1478 (1993)及びLamping, J. Clin. Invest. 101: 2065-2071 (1998)を参照されたい）細菌性リポ多糖体（LPS）により誘発される全身性炎症性モデルにおいて代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果を示した。一連の実験においては、マウスを０．１及び１mg/kgの化合物8l、8p及び8jの腹腔内注射で予め処理し、LPSを１０mg/kg腹腔内に注射し、９０分後に血漿内においてTNF-αを測定した。表３に示されるように、全ての化合物が実質的にTNFの生成を減少させ、化合物の抗炎症性活性を示した。
【００６５】
表３ マウスインビボにおけるPARS阻害剤化合物8l、8p及び8jの０．１〜１mg/kg腹腔内注射によるLPS誘発TNF生成の減少
【００６６】
全ての化合物が対照と比較してLPS誘発TNF生成を顕著に抑制させた。
高用量の場合には、LPSは多くの臓器の敗血性ショックに似た機能障害、及び究極的には死（ある程度はTNF-αの早期放出のため）を引き起こす。同様にして、盲腸の結紮及び穿刺（CLP）を生じさせたモデルにおいては、腸内細菌叢から誘導された生きている細菌が全身性の炎症及びショックを引き起こす。このモデルにおける炎症伝達物質の生成、PARS活性化、及び細胞の死を阻害する薬剤が、LPSまたはCLPにより引き起こされる死すべき運命を妨げる。Balb/cマウスを用いた実験においては、１００mg/kgのLPSを腹腔内に注射すると２４時間以内に動物の５０％が死ぬが、３mg/kg/日の化合物8lで動物を治療すると、内毒素による死亡率は同一実験条件下で１０％に低下した。CLPによるショックに対しては、化合物8l（３mg/kg/日）は、２４時間以内の死亡率を１００％の死から６０％の死に低下させた。
炎症モデルになる動物における代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物によるTNA生成の低下を示すデータは、TNA生成が種々の炎症性疾患（例えば、大腸炎、関節炎及び神経の炎症及びショック）における炎症の重要なトリガーであるという事実とともに、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物が、炎症性疾患成分及び再潅流疾患成分の両方を必然的に伴う移植された臓器の拒絶反応を含む種々の全身性及び局所炎症性疾患において治療効果を有することを示し、したがって、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防に有用である。
【００６７】
c:再潅流疾患のインビボモデルに及ぼす代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
虚血性再潅流状態におけるインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の有効性を実証するために、虚血及び再潅流された内蔵のマウスモデルにおいて代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果を試験した。上腸管膜動脈を４５分間閉塞したのち、１時間再潅流させた。再潅流の終了時に、平らにした内臓の袋においてFD4法により内臓の透過性を測定した（Linaudet et al., Shock 2000, 14(2): 134-41）。虚血−再潅流により内臓の透過性は１１±４から２１６±２７ml/分/cm2に増大し、再潅流された内臓のひどい損傷を示す。化合物8l（再潅流開始１０分前に３mg/kgを腹腔内注射）で治療すると、内臓の透過性の増大が約７３％減少し、内蔵機能の顕著な保持を示す。内臓における虚血−再潅流研究においては、１２時間以内の死亡率が８０％であったが、8lで治療した動物ではわずかに１５％の死亡率であることが言及された。
別の実験においては、中大脳動脈閉塞／再潅流のラットモデルにおける化合物8lの効果が、Abdelkarim et al., Int J Mol Med., 2001, 7(3): 255-60に記載されているようにして検定された。２時間閉塞した後、２４時間再潅流させた。梗塞寸法はテトラゾリウム染色で定量した。化合物8lは、始めに再潅流開始１０分前に投与し、３mg/kg/日を３回に分けて腹腔内に注射した。溶媒治療対照と比較して、8lで治療した動物における皮質性壊死及び神経細胞の死の度合いは約８０％低下した。この保護はまた、PARS阻害剤で治療した群における神経の改良のような、機能上の利点に変換される。
これらのデータは、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物が、炎症性疾患成分及び再潅流疾患成分の両方を必然的に伴う移植された臓器の拒絶反応を含む種々の全身性及び局所炎症性疾患において治療効果を有することを示し、したがって、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防に有用である。
【００６８】
d:糖尿病モデルに及ぼす代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
PARS阻害剤及びPARS欠乏症は、糖尿病の進行及び糖尿病性合併症の発生を軽減することが知られている（Mabley et al., Br J Pharmacol. 2001, 133(6): 909-9及びSoriano et al., Nat Med. 2001, 7(1): 108-13）。糖尿病モデルにおけるインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果を実証するために、糖尿病の高用量ストレプトゾトシンモデルを前述のようにして実施した。簡単に言えば、溶媒または代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を腹腔内に（３mg/kg）注射して治療したマウスに１６０mg/kgのストレプトゾトシン注射し、３日後に血糖メーターで血糖値を測定した。表４に示したデータは、代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物が、高血糖症を軽減するようにストレプトゾトシンにより誘発される糖尿病の兆候を軽減することを示す。
【００６９】
表４ マウスインビボにおけるPARS阻害剤化合物8l、8p及び8jの３mg/kg腹腔内注射によるストレプトゾトシン（STZ）誘発高血糖症の軽減
【００７０】
したがって、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防に有用である。
本発明は、本発明のいくつかの面の実例のつもりである実施例において開示されている特定の実施態様により範囲が限定されず、機能上等価であるいずれの実施態様も本発明の範囲内である。実際に、本明細書に記載されている改良以外の種々の改良も当業者には公知であり、特許請求の範囲内である。
多くの参考文献を列挙したが、それらの開示は全て本明細書に参考として導入されている。
本出願は、本明細書にその全てが参考として導入されている、２００１年８月３１日に出願された米国特許願第09/944,524号の部分継続出願である。
発明の分野
本発明は、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含む組成物、及び炎症性疾患または再潅流疾患を治療または予防する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
関節炎、大腸炎、及び自己免疫糖尿病のような炎症性疾患は、典型的には、脳梗塞及び心臓麻痺のような再潅流疾患に関連する疾患とは全く異なる疾患とされており、臨床的には異なる疾患とされる。しかしながら、これらの２種類の疾患には共通の潜在的なメカニズムがある。特に、炎症性疾患及び再潅流疾患はプロ炎症性サイトカイン及びケモカイン合成を生じさせ、その結果一酸化窒素及びスーパーオキシドのような細胞傷害性ラジカルを生成しうる。NO及びスーパーオキシドは反応してペルオキシ亜硝酸塩（ONOO-）を生成しうる（Szabo et al., Shock 6:79-88, 1996）。
炎症性疾患及び再潅流疾患において観察されるONOO-により誘導された細胞壊死は、核酵素ポリ(ADP-リボース)シンテターゼ（PARS）の活性化を含む。PARSの活性化は、炎症性疾患及び再潅流疾患において観察される細胞媒介性の死における重要な一段階であると考えられる（Szabo et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:287-98, 1998）。
多くのPARS阻害剤が文献に記載されている。例えば、Banasik et al., J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992及びBanasik et al., Mol. Cell. Biochem., 138:185-97, 1994、第WO 00/39104号、第WO 00/39070号、第WO 99/59975号、第WO 99/59973号、第WO 99/11649号、第WO 99/11645号、第WO 99/11644号、第WO 99/11628号、第WO 99/11623号、第WO 99/11311号、第WO 00/42040号、Zhang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98, 2000、White et al., J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000、Griffin et al., J. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998、Shinkwin et al., Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999及びSoriano et al., Nature Medicine, 7:108-113, 2001を参照されたい。PARS阻害剤の投与に伴う副作用は、Milan et al., Science, 223:589-591, 1984において考察されている。
【０００３】
インデノ[1,2-c]イソキノリン誘導体はすでに文献に記載されている。例えば、細胞傷害性非カンプトセシントポイソメラーゼI阻害剤は、Cushman et al., J. Med. Chem., 43:3688-3698, 2000及びCushman et al., J. Med. Chem., 42:446-57, 1999に報告されている。インデノ[1,2-c]イソキノリンは、Cushmanらによる第WO 00/21537号に抗腫瘍薬として、Hrbataらによる第WO 93/05023号に腫瘍阻害剤として報告されている。
インデノ[1,2-c]イソキノリン誘導体の合成は報告されている。例えば、Wawzonek et al., Org. Prep. Proc. Int.,14:163-8, 1982、Wawzonek et al., Can. J. Chem.,59:2833, 1981、Andoi et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 47:1014-17, 1974、Dusemund et al., Arch. Pharm(Weinheim, Ger.), 317:381-2, 1984及びLai et al., Indian J.Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999を参照されたい。
しかしながら、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防に有用な化合物に関する技術は依然として必要である。
本出願における前記のいずれの参考文献の列記も、参考文献が先行技術であることを認めるということではない。
【０００４】
発明の要約
本発明は、一つには新規置換テトラ環状ベンズアミド誘導体の発見、及び炎症、細胞死の治療及びショック症状及び再潅流疾患の治療において示されたその効果に基づく。
したがって、一面においては、本発明は、以下の発明の詳細な記載において示すような式I、式Ia、式Ib、式IIまたは式III、または薬学的に許容しうるその（インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の）塩又は水和物を含む。
炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防の必要な被験者に有効量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を投与することを含む、被験者における炎症性疾患または再潅流疾患を治療または予防する方法も本発明により提供される。
別の面においては、本発明はインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を製造する方法も含む。
【０００５】
【化１】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、限定するわけではないが、炎症性疾患または再潅流疾患を含む種々の状態及び病気を治療または予防するのに使用しうる。
本発明はまた、有効量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物及び薬学的に許容しうるキャリヤーを含む製薬組成物を含む。組成物は、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防に有用である。本発明は、薬学的に許容しうるプロドラッグ、薬学的に許容しうる塩のような水和塩、またはそれらの混合物として提供されるインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含む。
発明の詳細を以下に示す。本明細書に記載した方法及び物質と同様または等価な方法及び物質が本発明の実施または試験に使用しうるけれども、代表的な方法及び物質を記載する。本発明のその他の特徴、目的、及び利点は、以下の記載及び特許請求の範囲から明らかになろう。明細書及び特許請求の範囲においては、状況が明らかにそうでないことを示す以外は単数形は複数形も含む。特に定義されなければ、本明細書において使用されている技術及び科学用語は、本発明が属する業界の者により通常理解されるのと同一の意味を有する。本明細書に引用した全ての特許及び印刷物は全て参考として導入されている。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、以下に示すような式I、式Ia、式Ib、式IIまたは式IIIの新規インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物群、及び薬学的に許容しうるそれらの塩及び水和物を提供する。
【０００８】
【化２】
R5は、O、NHまたはSであり、
R6は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Xは、-C(O)-、-CH2-、-CH(ハロ)-、-CH(OH)(CH2)n-、−CH(OH)-アリーレン-、-O-、-NH-、-S-または-CH(NR11R12)-であり（式中、nは０乃至５の整数である。）、
R11及びR12は、独立して-Hまたは-C1-C9アルキルであるか、またはN、R11及びR12が一緒に複素環状アミンを形成し、
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立して-H、-ハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C10アルキル、-アルキルハロ、-C2-C10アルケニル、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5アルキル)、-OC(O)(C1-C5アルキル)、NO2または-A-Bであり、
式中、Aは、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4アルキル)-、-NH-、-CH2-、-S-または-C(S)-であり、
Bは、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-NZ1Z2、-アルキルアミノ、-アミノジアルキル、-アルキル複素環、-アリールアミド、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5アルキル）または-C(O)O-フェニルであって、それらはいずれも未置換であるか、一以上の-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-複素環状アミン、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-アリール、-ベンジル、-アルキルアミド、-アルキルカルボキシ、-C1-C5アルキレン-C(O)O-C1-C5アルキルまたは-C1-C5アルキレン-OC(O)-C1-C5アルキル基で置換されており、かつ
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C10アルキル（未置換であるか、一以上の-ハロ、-OHまたは-N(Z3)(Z4)で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に未置換または置換へテロ環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒にへテロ環状アミンを形成している。）
【０００９】
本発明はまた、以下に示す式Iaの化合物、及び薬学的に許容しうるその塩及び水和物に関する。
【００１０】
【化３】
R5は、NHまたはSであり、
R6は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Xは、-C(O)-、-CH2-、-CH(ハロ)-、-CH(OH)(CH2)n-、−CH(OH)-アリーレン-、-O-、-NH-、-S-または-CH(NR11R12)-であり（式中、nは０乃至５の整数である。）、
R11及びR12は、独立して-Hまたは-C1-C9アルキルであるか、またはN、R11及びR12が一緒に複素環状アミンを形成し、
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立して-H、-ハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C10アルキル、-アルキルハロ、-C2-C10アルケニル、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5アルキル)、-OC(O)(C1-C5アルキル)、-NO2または-A-Bであり、
式中、Aは、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4アルキル)-、-NH-、-CH2-、-S-または-C(S)-であり、
Bは、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-NZ1Z2、-アルキルアミノ、-アミノジアルキル、-アルキル複素環、-アリールアミド、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5アルキル）または-C(O)O-フェニルであって、それらはいずれも未置換であるか、一以上の-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-複素環状アミン、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-アリール、-ベンジル、-アルキルアミド、-アルキルカルボキシ、-C1-C5アルキレン-C(O)O-C1-C5アルキルまたは-C1-C5アルキレン-OC(O)-C1-C5アルキル基で置換されており、かつ
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C10アルキル（未置換であるか、一以上の-ハロ、-OHまたは-N(Z3)(Z4)で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に未置換または置換複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。）
【００１１】
一実施態様においては、Aは-SO2-である。
別の実施態様においては、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立してアリールアルキルである。
その他の代表的な実施態様においては、式Iaの化合物におけるR5及びXは以下に示すとおりである。
【００１２】
本発明はまた、以下に示す式Ibの化合物、及び薬学的に許容しうるその塩及び水和物に関する。
【００１５】
【化４】
R5は、O、NHまたはSであり、
R6は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Xは、-CH2-、-CH(ハロ)-、-CH(OH)(CH2)n-、−CH(OH)-アリーレン-、-O-、-NH-、-S-または-CH(NR11R12)-であり（式中、nは０乃至５の整数である。）、
R11及びR12は、独立して-Hまたは-C1-C9アルキルであるか、またはN、R11及びR12が一緒に複素環状アミンを形成し、
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立して-H、-ハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C10アルキル、-アルキルハロ、-C2-C10アルケニル、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5アルキル)、-OC(O)(C1-C5アルキル)、-NO2または-A-Bであり、
式中、Aは、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4アルキル)-、-NH-、-CH2-、-S-または-C(S)-であり、
Bは、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-NZ1Z2、-アルキルアミノ、-アミノジアルキル、-アルキル複素環、-アリールアミド、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5アルキル）または-C(O)O-フェニルであって、それらはいずれも未置換であるか、一以上の-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-ヘテロ環状アミン、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-アリール、-ベンジル、-アルキルアミド、-アルキルカルボキシ、-C1-C5アルキレン-C(O)O-C1-C5アルキルまたは-C1-C5アルキレン-OC(O)-C1-C5アルキル基で置換されており、かつ
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C10アルキル（未置換であるか、一以上の-ハロ、-OHまたは-N(Z3)(Z4)で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に未置換または置換複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。）
【００１６】
一実施態様においては、Aは-SO2-である。
別の実施態様においては、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立してアリールアルキルである。
代表的な実施態様においては、式Ibの化合物におけるR5及びXは以下に示すとおりである。
【００１７】
本発明はまた、以下に示す式IIの化合物、及び薬学的に許容しうるその塩及び水和物に関する。
【００１９】
【化５】
R6は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立して-H、-ハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C10アルキル、-アルキルハロ、-C2-C10アルケニル、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5アルキル)、-OC(O)(C1-C5アルキル)、-NO2または-A-Bであって、式中、R1、R4及びR10の少なくとも一は水素以外であり、
Aは、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4アルキル)-、-NH-、-CH2-、-S-または-C(S)-であり、
Bは、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-アミノジアルキル、-アルキル複素環、-アリールアミド、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5アルキル）、-C(O)O-フェニルまたは-NZ1Z2であり、かつ
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C10アルキル（未置換であるか、一以上の-ハロ、-OHまたは-N(Z3)(Z4)で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に未置換または置換複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。）
【００２０】
一実施態様においては、Bは複素環状アミンである。
別の実施態様においては、Bはアリールアルキルである。
本発明はまた、以下に示す式IIIの化合物、及び薬学的に許容しうるその塩及び水和物に関する。
【００２１】
【化６】
Xは、-CH2-または-O-であり、
R2及びR3は、独立して-H、-ハロ、-アルキルハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C3アルキル、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5アルキルまたは-C(O)O-C1-C5アルキルであり、
R8及びR9は、独立して-水素または-A-Bであり、
Aは、-SO2-、-SO2NH-または-NHCO-であり、かつ
Bは、-C1-C3アルキル、-NZ1Z2、-複素環または-アルキルアミノであって、その各々は未置換であるか、または一以上の-アルカノール、-アルキルアミノ、-アミノアルキル、-アミノジアルキルまたは-複素環（その各々は未置換であるか、または-C1-C10アルキルまたは-アルカノールで置換されている。）で置換されており、
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C8アルキル（未置換であるか、一以上の-ヒドロキシまたは-NZ3Z4で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C3アルキル（未置換であるか、または一以上の-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。）
【００２２】
一実施態様においては、-X-は-CH2-である。
別の実施態様においては、-X-は-O-である。
一実施態様においては、R8は水素であり、R9は-A-Bである。
別の実施態様においては、R8は-A-Bであり、R9は水素である。
一実施態様においては、R8が水素であってR9が-A-Bであるか、またはR8が-A-BであってR9が水素である。
一実施例態様においては、R3、R8及びR9は水素であり、R2は-A-Bであり、式中のAは-NHC(O)-である。
別の実施例態様においては、R2、R8及びR9は水素であり、R3は-A-Bであり、式中のAは-NHC(O)-である。
更に別の実施例態様においては、R2、R3及びR8は水素であり、R9は-A-Bであり、式中のAは-SO2-または-SO2NH-である。
【００２３】
定義
“C1-C3アルキル”は、１乃至３個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C3アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが含まれる。
“C1-C4アルキル”は、１乃至４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C4アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルが含まれる。
“C1-C5アルキル”は、１乃至５個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C5アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが含まれる。
“C1-C8アルキル”は、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C8アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル及びイソオクチルが含まれる。
“C1-C9アルキル”は、１乃至９個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C9アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル及びイソノニルが含まれる。
“C1-C10アルキル”は、１乃至１０個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を言及する。C1-C10アルキル基の例には、限定するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、イソノニル及びイソデシルが含まれる。
【００２４】
“C2-C10アルケニル”は、２乃至１０個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素を言及する。C2-C10アルケニル基の例には、限定するわけではないが、エチレン、プロピレン、1-ブチレン、2-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、1-ペンテン、2-ペンテン、イソペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセン、イソヘキセン、1-ヘプテン、2-ヘプテン、3-ヘプテン、1-オクテン、2-オクテン、3-オクテン、4-オクテン、1-ノネン、2-ノネン、3-ノネン、4-ノネン、1-デセン、2-デセン、3-デセン、4-デセン及び5-デセンが含まれる。
“C2-C10アルキニル”は、２乃至１０個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素を言及する。C2-C10アルキニル基の例には、限定するわけではないが、アセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、イソブチン、sec-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、イソペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシン、イソヘキシン、1-ヘプチン、2-ヘプチン、3-ヘプチン、1-オクチン、2-オクチン、3-オクチン、4-オクチン、1-ノニン、2-ノニン、3-ノニン、4-ノニン、1-デシン、2-デシン、3-デシン、4-デシン及び5-デシンが含まれる。
“C1-C4アルキレン”は、C1-C4アルキル基の水素原子の一が結合により置換されたC1-C4アルキル基を言及する。C1-C4アルキレンの例には、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2-が含まれる。
“C1-C5アルキレン”は、C1-C5アルキル基の水素原子の一が結合により置換されたC1-C5アルキル基を言及する。C1-C5アルキレンの例には、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CH2CH2CH2CH2-が含まれる。
【００２５】
“アルキルハロ”は、前述のように定義したC1-C5アルキル基の水素原子の一以上が-F、-Cl、-Brまたは-Iで置換されたC1-C5アルキル基を言及する。アルキルハロ基の代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2F、-CCl3-、-CF3-、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3及び-C(CH3)2(CH2Cl)が含まれる。
“アルキルアミノ”は、前述のように定義したC1-C4アルキル基の水素原子の一以上が-NH2で置換されたC1-C4アルキル基を言及する。アルキルアミノ基の代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3及び-C(CH3)2(CH2NH2)が含まれる。
“アミノアルキル”は、-NH基の窒素原子が、前述のように定義したC1-C4アルキル基に結合している-NH基を言及する。アミノアルキル基の代表的な例には、限定するわけではないが、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)CH2CH3、及び-NH-C(CH3)3が含まれる。
“アミノジアルキル”は、前述のように定義したC1-C4アルキル基２個に結合している窒素原子を言及する。アミノジアルキル基の代表的な例には、限定するわけではないが、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、-N(C(CH3)3)2及び-N(C(CH3)3)(CH3)が含まれる。
【００２６】
“アリール”は、フェニルまたはピリジル基を言及する。アリール基の代表的な例には、限定するわけではないが、フェニル、N-ピリジル、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルが含まれる。アリール基は、未置換であるか、または一以上の以下の基：-C1-C5アルキル、-ハロ、-アルキルハロ、-ヒドロキシ、-O-C1-C5アルキル、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-COOH、-C(O)O-(C1-C5アルキル)、-OC(O)-(C1-C5アルキル)、-N-アミドアルキル、-C(O)NH2、-カルボックスアミドアルキル、または-NO2で置換されている。
“アリールアルキル”は、前述のように定義したアリール基の水素原子の一が、前述のように定義したC1-C5アルキル基で置換されているアリール基を言及する。アリールアルキル基の代表的な例には、限定するわけではないが、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-エチルフェニル、3-エチルフェニル、4-エチルフェニル、2-プロピルフェニル、3-プロピルフェニル、4-プロピルフェニル、2-ブチルフェニル、3-ブチルフェニル、4-ブチルフェニル、2-ペンチルフェニル、3-ペンチルフェニル、4-ペンチルフェニル、2-イソプロピルフェニル、3-イソプロピルフェニル、4-イソプロピルフェニル、2-イソブチルフェニル、3-イソブチルフェニル、4-イソブチルフェニル、2-sec-ブチルフェニル、3-sec-ブチルフェニル、4-sec-ブチルフェニル、2-t-ブチルフェニル、3-t-ブチルフェニル及び4-t-ブチルフェニルが含まれる。
“アリールアミド”は、前述のように定義したアリール基の水素原子の一が、１個以上の-C(O)NH2基で置換されているアリール基を言及する。アリールアミド基の代表的な例には、限定するわけではないが、2-C(O)NH2-フェニル、3-C(O)NH2-フェニル、4-C(O)NH2-フェニル、2-C(O)NH2-ピリジル、3-C(O)NH2-ピリジル及び4-C(O)NH2-ピリジルが含まれる。
【００２７】
“アルキル複素環”は、前述のように定義したC1-C5アルキル基の水素原子の一が複素環で置換されたC1-C5アルキル基を言及する。アルキル複素環の代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2CH2-モルホリン、-CH2CH2-ピペリジン、-CH2CH2CH2-モルホリン及び-CH2CH2CH2-イミダゾールが含まれる。
“アルキルアミド”は、前述のように定義したC1-C5アルキル基の水素原子の一が１個以上の-C(O)NH2基で置換されたC1-C5アルキル基を言及する。アルキルアミドの代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH(C(O)NH2)CH3、-CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3、-CH(C(O)NH2)CH2CH3及び-C(CH3)2CH2 C(O)NH2が含まれる。
“アルカノール”は、前述のように定義したC1-C5アルキル基の水素原子の一がヒドロキシル基で置換されたC1-C5アルキル基を言及する。アルカノールの代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH3及び-C(CH3)2CH2OHが含まれる。
“アルキルカルボキシ”は、前述のように定義したC1-C5アルキル基の水素原子の一が-COOH基で置換されたC1-C5アルキル基を言及する。アルキルカルボキシル基の代表的な例には、限定するわけではないが、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH2CH3、-CH(COOH)CH2CH3及び-C(CH3)2CH2COOHが含まれる。
“N-アミドアルキル”は、-NHC(O)-基のカルボニル炭素原子が、前述のように定義したC1-C5アルキル基に結合している-NHC(O)-基を言及する。N-アミドアルキル基の代表的な例には、限定するわけではないが、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)C(CH3)3及び-NHC(O)CH2C(CH3)3が含まれる。
【００２８】
“カルボックスアミドアルキル”は、-C(O)NH-基の窒素原子が、前述のように定義したC1-C5アルキル基に結合している-C(O)NH-基を言及する。カルボックスアミドアルキル基の代表的な例には、限定するわけではないが、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、-C(O)NHC(CH3)3及び-C(O)NHCH2C(CH3)3が含まれる。
“アリーレン”基は、フェニル基の水素原子の一が結合で置換されているフェニル基を言及する。アリーレン基にはオルト、メタ、またはパラ構造があり、未置換であるか、または独立して一以上の以下の基：-C1-C5アルキル、-ハロ、-アルキルハロ、-ヒドロキシ、-O-C1-C5アルキル、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-COOH、-C(O)O-(C1-C5アルキル)、-OC(O)-(C1-C5アルキル)、-N-アミドアルキル、-C(O)NH2、-カルボックスアミドアルキル、または-NO2で置換されている。
“C3-C8炭素環”は、３乃至８個の炭素原子を含む非芳香族飽和炭化水素環である。C3-C8炭素環の代表的な例には、限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。C3-C8炭素環は未置換であるか、または独立して一以上の以下の基：-C1-C5アルキル、-ハロ、-アルキルハロ、-ヒドロキシ、-O-C1-C5アルキル、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-COOH、-C(O)O-(C1-C5アルキル)、-OC(O)-(C1-C5アルキル)、-N-アミドアルキル、-C(O)NH2、-カルボックスアミドアルキル、または-NO2で置換されている。
“複素環”は、１乃至４個の環の炭素原子が、独立してN、OまたはS原子で置換されている５乃至１０員環の芳香族または非芳香族炭素環を言及する。複素環基の代表的な例には、限定するわけではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリル及びインダゾリルが含まれる。複素環基は未置換であるか、または一以上の以下の基：-C1-C5アルキル、-ハロ、-アルキルハロ、-ヒドロキシ、-O-C1-C5アルキル、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-COOH、-C(O)O-(C1-C5アルキル)、-OC(O)-(C1-C5アルキル)、-N-アミドアルキル、-C(O)NH2、-カルボックスアミドアルキル、または-NO2で置換されている。
【００２９】
“複素環状アミン”は、１乃至４個の環の窒素原子を有する前述のように定義した複素環である。複素環状アミンの代表的な例には、限定するわけではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリル、インダゾリル及びモルホリニルが含まれる。それらの各々は未置換であるか、または一以上の以下の基：-N-(C1-C5アルキル)、-C(O)-(C1-C5アルキル)、-N-C(O)(C1-C4アルキル)、-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、複素環状アミン、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-アリール、-ベンジル、-アルキルアミド、-アルキルカルボキシ、-COOH、-C1-C5アルキレン-OC(O)-C1-C5アルキル、-C1-C5アルキレン-C(O)O-C1-C5アルキル、または未置換であるか、または一以上の-C1-C10アルキル、-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2または-NH2で置換されている複素環またはC3-C8炭素環で置換されている。
“ハロ”は、-F、-Cl、-Brまたは-Iである。
“被験者”は、例えば、ヒト、マウス、ラット、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒト以外の霊長類のような哺乳動物である。
【００３０】
本発明はまた、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物及び薬学的に許容しうるキャリヤーを含む製薬組成物を含む。本発明は、薬学的に許容しうるプロドラッグ、薬学的に許容しうる塩のような水和塩、またはそれらの混合物として提供されたインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含む。
代表的な“薬学的に許容しうる塩”には、例えば、アセテート、アムソネート（amsonate）（4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート（benzonate）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチレート、エデト酸カルシウム、カンシラート、カーボネート、塩化物、シトレート、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート（edisylate）、エストレート（estolate）、エシィレート（esylate）、フィウナレート（fiunarate）、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレゾルシネート、ホドラバミン（hydrabamin）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウレート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムチン酸塩、ナプシレート（napsylate）、ニトレート、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエート、オレエート、シュウ酸塩、パルミテート、パモエート（pamoate）（1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエート、アインボネート（einbonate））、パントテン酸塩、ホスフェート／ジホスフェート、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スクシネート、スルフェート、スルホサリチレート（sulfosaliculate）、スラメート（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシレート、トリエチオダイド（triethiodide）、及び吉草酸塩のような水溶性及び水不溶性塩が含まれる。
【００３１】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物に関して使用する場合の“有効量”は、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防に有効な量である。
以下の略語は本明細書において使用され、指示された定義を有する。AcOHは酢酸であり、CEPは盲腸の結紮及び穿刺であり、DMEMはダルベッコの変性イーグル媒体であり、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHはエタノールであり、HEPESは4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸であり、LPSはリポ多糖類であり、MeOHはメタノールであり、MSは質量分析であり、NMRは核磁気共鳴であり、PBSはリン酸緩衝生理食塩水（pH７．４）であり、PARSはポリ(ADP-リボース)シンテターゼであり、Pyはピリジンであり、SDSはドデシルスルフェート（ナトリウム塩）であり、STZはストレプトゾトシンであり、TCAはトリクロロ酢酸であり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、TNFは腫瘍壊死因子であり、かつTRISはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである。
【００３２】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を使用する方法
本発明はまた、細胞内のPARSを阻害する方法を含む。ポリ(ADP-リボース)シンテターゼ、PARP（ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、EC 2.4.99）及びADP-リボシルトランスフェラーゼ（ADPRT、EC 2.4.2.30）として知られるPARSは、NAD+のADPリボース部分の受容体タンパクへの転移を触媒する核酵素である。
一実施態様においては、方法は、細胞内のPARSを阻害するのに十分な量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を細胞と接触させることを含む。一般的には、PARS活性を有する、または有する可能性のある、またはPARSを発現する細胞を使用する。細胞はいずれの形でも提供されうる。例えば、細胞は生体外でも生体内でも提供されうる。PARS活性は、例えば、Banasik et al., J. Biol. Chem. 267:1569-75 (1991)に記載されている方法のような当業者に公知のいずれかの方法を用いて測定しうる。PARSを発現しうる細胞の代表的な例には、限定するわけではないが、筋肉、骨、歯肉、神経、脳、肝臓、腎臓、膵臓、肺、心臓、膀胱、胃、結腸、直腸、小腸、皮膚、食道、目、咽頭、子宮、卵巣、前立腺、腱、骨髄、血液、リンパ、精巣、膣及び新生細胞が含まれる。
本発明においては、被験者における炎症または炎症性疾患を抑制、予防、または治療する方法も提供される。炎症は、炎症性疾患に伴いうる。炎症性疾患は、体内組織の炎症が存在する場合に生じる。これらには局所炎症応答及び全身性炎症が含まれる。そのような疾患の例には、移植臓器拒絶、限定するわけではないが、心臓、肺、肝臓及び腎臓のような臓器の移植を含む臓器移植により生じる再酸素化傷害（reoxygenation injury）（Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)を参照されたい）、関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症及び骨吸収の増大に伴う骨の疾患を含む関節の慢性的炎症疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病のような炎症性腸疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性的閉塞性気道疾患のような炎症性肺疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎を含む目の炎症性疾患、歯肉炎及び歯周炎を含む歯肉の慢性的炎症疾患、結核、ハンセン病、尿毒症性合併症、糸球体腎炎及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患、硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患、神経系の慢性的脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症及びウィルス性または自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患、I型及びII型糖尿病を含む自己免疫性疾患、限定するわけではないが、糖尿病白内障、緑内障、網膜症、ネフロパシー（例えば、microaluminuria及び進行性糖尿病性ネフロパシー）、多発ニューロパシー、足壊疽、アテローム冠動脈硬化症、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単発ニューロパシー、自律性ニューロパシー、足の潰瘍、関節の不具合、及び感染症、脛の斑点、カンジダ菌感染症または糖尿病性リポイド類壊死症のような皮膚または粘膜の合併症、を含む糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症のような心臓の炎症性疾患、並びに子癇前症、慢性的肝不全、脳及び脊髄損傷、及び癌を含む重要な炎症成分を含む種々のその他の疾患が含まれる。炎症性疾患はまた、グラム陽性菌性またはグラム陰性菌性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または、例えば前炎症性サイトカインに伴うショックのような、前炎症性サイトカインに対する癌化学療法により引き起こされるショックのような全身性の体の炎症もありうる。そのようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法剤により引き起こされうる。
一実施態様においては、臓器移植により生じる再酸素化傷害は臓器移植中に起こる。
【００３３】
本発明はまた、再潅流疾患の治療、予防、または抑制の必要な被験者において再潅流疾患を治療、予防、または抑制する方法も含む。方法は、被験者における再潅流疾患を治療、予防または抑制するのに十分な量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を投与することを含む。再潅流は、血管の狭窄または閉塞後に起こるような虚血の直後に、血管内の血液流が再開される過程を言及する。再潅流疾患は、心筋梗塞、脳梗塞のような自然に起こる発作の後、または血管内の血液流を意図的にまたは無意図的にブロックする外科的手術中に起こりうる。
実施態様によっては、被験者に有効量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を投与する。
本発明はまた、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防、またはPARS活性、またはこれらの活性の一以上の抑制に有用な製薬組成物を含む。組成物は内服に適し、有効量のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物及び薬学的に許容しうるキャリヤーを含む。インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、抹消性の毒性を全くまたは少ししか示さないという点で特に有用である。
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防、及び／または被験者におけるそれらの進行の予防に十分な量を投与しうる。
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の投薬は、治療剤のいかなる投与方法でも実施しうる。これらの方法には、経口、鼻、非経口、経皮、皮下、膣、口内、直腸または局所的投与のような全身的または局所的投与が含まれる。
投与方法に依存して、組成物は、例えば注射可能物質、錠剤、座薬、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル、チンキ剤、乳濁液、シロップ、粉末、液体、懸濁液等のような、好ましくは単位調剤の形で、従来の薬学的方法と一致した固体、半固体または液体の調剤である。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラス及び注入）、腹腔内、皮下または筋肉内投与も可能であり、使用する形態は全て製薬業界においては公知である。
【００３４】
代表的な製薬組成物は、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物及び薬学的に許容しうるキャリヤー、例えば、a)希釈剤（例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／またはグリシン）、b)滑剤（例えば、シリカ、滑石粉、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／またはポリエチレングリコール）、錠剤のためのc)バインダー（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースまたはβ-ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン）、所望であればd)錠剤分解物質（例えば、でんぷん、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸（algiic acid）またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物）、及び／またはe)吸収剤、着色料、香料及び甘味料を含む錠剤及びゼラチンカプセルである。
特に注射用の液体組成物は、例えば、溶解、分散等により調製しうる。例えば、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノール等のような薬学的に許容しうる溶媒に溶解させるか混合し、それから注射用の等張液または懸濁液を形成することにより調製しうる。
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物はまた、キャリヤーとしてプロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールを用い、脂肪質の乳濁液または懸濁液から調製しうる座薬としても配合しうる。
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物はまた、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多層小胞のようなリポソーム送達系の形でも投与しうる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含む種々のリン脂質から形成しうる。実施態様によっては、米国特許第5,262,564号に記載されているように、脂質成分のフィルムを薬剤の水溶液で水和して、薬剤をカプセルにつつむ脂質層を形成する。
【００３５】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物はまた、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物分子が結合している個々のキャリヤーとして単クローン抗体を使用することにより送達しうる。インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物はまた、標的薬剤キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合しうる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチラスパナミドフェノール（polyhydroxyethylaspanamidephenol）、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシドポリリシンが含まれる。更に、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性のブロックコポリマーのような薬剤の制御放出を成就するのに有用なある種の生分解性ポリマーに結合しうる。
非経口的注射可能物質の調剤は、一般的には皮下、筋肉内または静脈注射及び注入に使用する。注射可能物質は、液体溶液または懸濁液として、または注射する前に液体に溶解させるのに適する固体として、従来の形状で調製しうる。
非経口的投与の一実施態様は、本明細書に参考として導入されている米国特許第3,710,795号にしたがって、ゆっくりまたは持続的に放出する系の埋め込みを用いる。
組成物は滅菌するか無毒性量の補助薬（例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧の調節のための塩、pH緩衝剤、及び、限定するわけではないが、酢酸ナトリウムまたはトリエタノールアミンオレエートを含むその他の物質）を含みうる。更に、それらはまた、その他の治療上価値のある物質を含みうる。
組成物は、それぞれ従来の混合、粒状化またはコーティング法により調製でき、本発明の製薬組成物は、約０．１乃至約９９質量または体積％、好ましくは約１乃至約７０質量または体積％のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含みうる。
【００３６】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を使用する投薬計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的な状態、治療される状態の深刻さ、投薬経路、患者の腎臓または肝臓の機能、及び使用する特定のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含む種々の因子にしたがって選択される。その状態の進行を予防、逆襲または停止させるのに必要な薬剤の有効な量を、医者及び獣医は容易に決定して処方しうる。
示された効果のために使用する場合、本発明の有効投薬量は、１日当たり約０．０５乃至１０００mgのインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物である。組成物は、約０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００．０、２５０．０、５００．０または１０００．０mgのインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を含みうる。一実施態様においては、組成物は刻み線を付けうる錠剤の形である。インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の有効血漿濃度は、１日に体重１kg当たり約０．００２乃至約５０mgである。
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、毎日一服投与してもよいし、毎日の総服用量を２、３または４回に分割して投与してもよい。更に、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は、適する鼻腔内の手段の局所使用による鼻腔内の形、または当業者に公知の経皮パッチの形を用いた経皮経路により投与しうる。経皮送達系の形で投与するためには、調剤投与は投薬管理中断続的よりむしろ連続的である。その他の代表的な局所調剤には、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の濃度が約０．１乃至約１５％（w/wまたはw/v）であるクリーム、軟膏、ローション、エアゾール噴霧及びゲルが含まれる。
【００３７】
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の製造法
インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の製造に有用な合成経路の例を、以下の実施例に示し、スキーム１及び２に一般化する。
【００３８】
【化７】
【化８】
5,6-ジヒドロ-5,11-ジケト-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリンは、化合物１（ウィスコンシン州ミルウォーキーにあるAlsrich Chemical製）をアンモニアのメタノール溶液と反応させることにより調製した。
(±)11-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3a）は、２をエタノール中でNaBH4と反応させることによりを調製した。
(±)11-ヒドロキシ-11-メチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3b）は、２をMeMgIと反応させることによりを調製した。
(±)11-ヒドロキシ-11-(m-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3c）は、m-MeO-C6H4MgIを用い２からを調製した。
(±)11-N,N-ジメチルアミノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5a）は、3aからクロロアセチルクロライドを用い、次いでジメチルアミンと反応させることにより調製した。同様にして、(±)11-N,N-ジエチルアミノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5b）、(±)11-N-(ピペリジノ-1-イル)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5d）、(±)11-N-(4-メチルピペラジノ)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5c）、及び(±)11-N-(モルホリノ-4-イル)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5e）が調製される。(±)11-N-(モルホリノ-4-イル)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5e）はまた、(±)11-ブロモ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（4b）からも調製された。
【００４１】
5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（６）は、CF3COOH／トリエチルシランを用いた5,6-ジヒドロ-5,11-ジケト-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（２）または(±)11-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3a）の還元により調製される。9-クロロスルホニル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（７）は、5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（６）のクロロスルホン化により調製した。9-[N-(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8a）は、9-クロロスルホニル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（７）及びN-メチルピペラジンから調製した。同様にして、9-[N-(4-カルボメトキシメチレンピペラジノ-1-イル)スルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8b）、9-[N-4-(2-ヒドロキシエチルピペラジノ-1-イル)-スルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8c）、9-[N-(イミダゾロ-1-イル)スルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8d）、9-[N-(2-ヒドロキシプロリニル)スルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8e）、9-[N-モルホリンスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8f）、9-[N-(2-[N,N-ジメチルアミノ]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8g）、9-[N-(2-[ピペリジノ-1-イル]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8h）、9-[N-(2-(ピリジノ-2-イル)-エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8i）、9-[N-(2-[モルホリノ-4-イル]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8j）、9-[N-(2-[N-メチルテトラヒドロピロリジノ-1-イル]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8k）、9-[N-(3-[モルホリノ-4-イル]プロピル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8l）、9-[N-(3-[テトラヒドロピロリジノ-1-イル]プロピル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8m）、9-[N-(3-[イミダゾロ-1-イル]プロピル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8n）、9-[N-[3-(4-メチルピペラジノ-1-イル]プロピル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8o）、9-[N,N-ジ-(2-[N,N-ジエチルアミノ]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8p）、9-[N,N-ジ-(2-[N,N-ジメチルアミノ]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8q）、及び9-[N,N-ジ-(2-[N,N-ジヒドロキシエチルアミノ]エチル)-アミノスルホニル]-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8r）が調製される。
【００４２】
アミド誘導体、3-モルホリン-4-イル-N-(5-オキソ-5,11-ジヒドロ-6H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-3-イル)-アセトアミド（10a）、3-ジメチルアミノ-N-(5-オキソ-5,11-ジヒドロ-6H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-3-イル)-アセトアミド（10b）及び2-ジメチルアミノ-N-(5-オキソ-5,11-ジヒドロ-6H-インデノ[1,2-c]イソキノリン-2-イル)-アセトアミド（１４）は、5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（６）及び5-クロロ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（１１）からニトロ化、還元、次いでクロロアセトアミド中間体のアミン化により調製された。2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（１５）は、クロロアミデート（１１）の臭素化により調製された。
記載されている特許請求の範囲を限定しない以下の実施例において、本発明を更に記載する。以下の実施例は、本発明の代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の合成を説明し、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防におけるそれらの有用性を示す。
【００４３】
実施例
実施例１
代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の合成
a)一般的な方法
プロトンNMRスペクトルはVarian 300 MHz分光光度計を用いて得た。化学シフト値（δ）はppm単位で報告する。TLCは、シリカゲル60F-254を予めコーティングしたTLCプレートを用いて実施し、分離用TLCは、予めコーティングされたWhatman 60A TLCプレートを用いて実施した。全ての中間体及び最終化合物を、1H NMR及びMSデータに基づいて特性決定した。
b)5,6-ジヒドロ-5,11-ジケト-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（２）の合成
【００４４】
【化９】
NH3/MeOH（７．０N、７００ml）中における１（５５g、０．２２モル）の攪拌懸濁液を２４時間還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過してMeOHで十分に洗浄すると、４６gの橙色の前記標題生成物が８４％の収率で得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ7.48-7.61(m,4H), 7.80-7.88(m,1H), 7.86(d,J=8.7Hz,1H), 8.22(d,J=8.4Hz,1H), 8.44(d,J=7.5Hz,1H), 13.05(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ106.33, 121.63, 122.94, 123.27, 124.80, 128.45, 132.17, 133.60, 134.03, 134.68, 134.81, 137.09, 156.41, 163.76, 190.57; MS(ES-):m/z 246.2(M-1); 元素分析 C16H9NO2に関する計算値:C,77.72; H,3.67; N,5.67; 実測値:C,77.54; H,3.69; N,5.69。
c) (±)11-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3a）の合成
【００４６】
【化１０】
２（２．５g、０．０１モル）のEtOH（２５mL）攪拌懸濁液に、NaBH4を室温において少しずつ３０分間にわたって添加した。反応混合物を更に２時間攪拌し、次いで０℃に冷却して稀HCl（１０％溶液）で摩砕した。得られた沈殿固体を濾過して水及びMeOHで洗浄すると、3a（２．３２６g、９２％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ5.58(d,J=8.1Hz,1H), 5.78(d,J=8.7Hz,1H), 7.33-7.89(m,6H), 7.95(d,J=7.8Hz,1H), 8.22((d,J=7.8Hz,1H), 12.29(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ77.44, 118.81, 120.15, 124.28, 125.04, 125.67, 126.34, 128.46, 128.64, 128.95, 133.27, 135.62, 136.12, 139.93, 148.55, 163.69; MS(ES+):m/z 250.1(M+1); 元素分析 C16H11NO2に関する計算値:C,77.10; H,4.45; N,5.62; 実測値:C,77.01; H,4.57; N,5.59。
同様にして、２を、それぞれ、MeMgI及びm-MeO-C6H4MgBrと反応させることにより、(±)11-ヒドロキシ-11-メチル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3b）及び(±)11-ヒドロキシ-11-(m-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（3c）が得られた。
d)11-置換5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5a-e）の合成
【００４８】
【化１１】
3a（０．５g、０．００２モル）のピリジン（１０mL）攪拌懸濁液に、０℃においてクロロアセチルクロライド（０．８１g、０．００６モル）を添加した。反応混合物を室温に暖め、２４時間攪拌した。次いで反応混合物を氷上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させて濃縮すると、粗化合物4aが得られた。このものを更にジメチルアミンで処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、１０％HClで処理した。次いで得られた混合物をNaHCO3の飽和水溶液で塩基性化し、得られた固体を濾過すると所望の生成物5aが得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ2.31(s,6H), 5.00(s,1H), 7.28-7.45(m,3H), 7.68-7.73(m,2H), 7.95(d,J=6.9Hz,1H), 8.10(d,J=7.8Hz,1H), 8.21(d,J=8.1Hz,1H), 12.26(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ68.09, 116.28, 120.52, 124.58, 125.74, 126.27, 126.34, 127.68, 128.64, 133.02, 136.27, 144.45, 163.80; MS(ES+):m/z 277.2(M+1)。
以下の化合物も、前述の4aを、それぞれ、ジエチルアミン、ピペリジン、N-メチルピペリジン及びモルホリンと反応させることにより調製した。
(±)11-ジエチルアミノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン(5b）
(±)11-ピペリジノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン(5c）
(±)11-(N-メチルピペラジノ)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン(5d）
(±)11-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン(5e）
e)4bからの(±)11-モルホリノ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（5e）の合成
【００５０】
【化１２】
3a（０．６g、２．４ミリモル）のトリフルオロ酢酸（５mL）攪拌懸濁液に、室温において三臭化燐（１．０M CH2Cl2溶液、３mL）を添加し、反応混合物を８時間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた固体を濾過すると、ブロモ化合物4b（０．６１g、７６％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ7.35-7.50(m,3H), 7.61(d,J=6.6Hz,1H), 7.73-7.82(m,2H), 7.94(d,J=6.6Hz,1H), 8.23(d,J=7.8Hz,1H), 12.41(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ52.06, 79.35, 114.43, 120.56, 123.58, 125.27, 125.50, 126.68, 128.55, 128.86, 129.66, 133.73, 135.91, 136.61, 141.39, 143.95, 163.74。
化合物4b（０．５g）をMeOH（１０mL）中に懸濁させ、室温において過剰量のモルホリン（〜１０当量）で処理し、６０℃において３時間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（４０mL）で希釈した。橙色の層を分離して稀HCl（１０％溶液）で抽出し、次いで水性層をNaHCO3の飽和水溶液で塩基性化し、得られた沈殿固体を濾過及び乾燥させると、5e（０．４６g、９０％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ2.56(m,4H), 3.49(m,4H), 5.04(s,1H), 7.31-7.45(m,3H), 7.65-7.76(m,2H), 7.96(d,J=7.2Hz,1H), 8.20-8.24(m,2H), 12.29(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ49.36, 67.62, 68.11, 115.20, 120.60, 124.47, 125.84, 126.34, 126.41, 127.76, 128.30, 128.72, 133.09, 136.30, 136.96, 140.35, 144.44, 163.67。
f) 5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（６）の合成
【００５２】
【化１３】
方法I：アルコール3a（０．３５g、１．４ミリモル）のトリフルオロ酢酸（１０mL）攪拌溶液に、室温においてトリエチルシラン（０．８１２g、７ミリモル）を添加し、反応混合物を２４時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させてEtOAcを添加すると、粗生成物が得られた。得られた固体を濾過してH2O及びEtOAcで洗浄すると、前記標題化合物６（０．２８５g、８７％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ3.89(s,2H), 7.30-7.47(m,3H), 7.59(d,J=6.9Hz,1H), 7.72-7.74(m,2H), 7.98(d,J=7.8Hz,1H), 8.23(d,J=8.4Hz,1H), 12.31(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ33.51, 116.50, 120.19, 124.01, 125.51, 125.55, 126.42, 127.50, 127.68, 128.56, 133.45, 136.39, 137.53, 140.18, 143.80, 163.46; MS(ES-):m/z 232.1(M-1); 元素分析 C16H11NOに関する計算値:C,82.38; H,4.75; N,6.00; 実測値:C,81.79; H,4.45; N,5.99。
方法II：２（４０g、０．１６モル）のトリフルオロ酢酸（２．５L）攪拌懸濁液に、室温において少しずつトリエチルシラン（９４g、０．８ミリモル）を添加し、反応混合物を９６時間攪拌した。その間中、TLC（溶離液−５％MeOH/CH2Cl2）を用いて反応の進行を追跡した。反応混合物をゆっくり氷上に注ぎ、濾過して大量のH2O及びMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させると、前記標題化合物６（３３．１g、８８％）が得られた。そのスペクトルデータは、方法Iを用いて得られた化合物６の試料のそれと同一であった。
g) 9-クロロスルホニル-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（７）の合成
【００５４】
【化１４】
化合物６（４０g、０．１７モル）を０℃において少しずつクロロスルホニルクロライド（１１２mL、１．７１モル）に添加し、反応混合物を室温に暖めて２時間攪拌した。反応混合物をゆっくり氷上に注ぎ、得られた黄色い固体を濾過して水及びEtOAcで十分に洗浄し、減圧下で乾燥させると、前記標題化合物７（５２g、９２％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ3.91(s,2H), 7.43-7.48(m,1H), 7.60(d,J=7.2Hz,1H), 7.74-7.76(m,2H), 7.79(s,1H), 7.90(d,J=7.5Hz,1H), 8.23(d,J=7.8Hz,1H); 元素分析 C16H12ClNO4Sに関する計算値:C,54.94; H,3.46; N,4.00; 実測値:C,55.28; H,3.43; N,3.68; カール・フィッシャー:2.95．
h)７からの5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリンの9-スルホアミド誘導体（8a-r）の合成
【００５６】
【化１５】
方法I：3-(4-モルホリノ)-1-プロピルアミン（１７．２８g、０．１２モル）のEtOAc攪拌懸濁液にNaHCO3の飽和水溶液（３００mL）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。次いで化合物７（４．０g、０．０１２モル）を室温において少しずつ導入した。反応混合物を２４時間攪拌し、濾過してH2O、EtOAc及びMeOHで洗浄し、MeOH中で３０分間還流し、暖めながら濾過してMeOHで洗浄すると、遊離塩基として前記標題生成物8l（２．３３０g、４４％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ1.47-1.52(m,2H), 2.16-2.21(m,4H), 2.47-2.48(m,2H), 3.44-3.48(m,2H), 3.23(m,4H), 4.02(s,2H), 7.49-7.58(m 1H), 7.78-7.82(m,3H), 7.97(s,1H), 8.14(d,J=7.8Hz,1H), 8.26(d,J=7.8Hz,1H), 9.59(s,1H), 12.42(s,1H)。
8d、8g、8h、8j、8m-8rの遊離塩基も方法Iにより調製されたが、3-(4-モルホリノ)-1-プロピルアミンを、それぞれ、イミダゾール、2-ジメチルアミノ-エチルアミン、2-(N-ピペリジニル)-エチルアミン、2-(N-モルホリニル)-エチルアミン、3-(N-モルホリニル)-プロピルアミン、3-(N-テトラヒドロピロリジニル)-プロピルアミン、3-(N-イミダゾリル)-プロピルアミン、3-(N-(4-メチルピペラジニル)-プロピルアミン、ジ-(2-(ジエチルアミノ)-エチル)アミン、ジ-(2-(ジメチルアミノ)-エチル)アミン及びジ-(2-ヒドロキシエチル)アミンで置換した。
9-(N-スルホニルイミダゾール)-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-インデノ[1,2-c]イソキノリン（8a-r）
方法II：3-(4-モルホリノ)-1-プロピルアミン（４．２５０g）のCH2Cl2（１００ｍL）攪拌懸濁液に７（１．９５０g、５．８９ミリモル）を添加し、得られた混合物を５分間攪拌させた。次いでトリエチルアミン（３mL）を添加し、反応混合物を室温において２４時間攪拌した。この後、沈殿物を回収し、MeOH（２×１００mL）で洗浄し、粗固体生成物を丸底フラスコに移した。この物質をMeOH（２００mL）で希釈し、加熱して３０分間還流させ、暖めながら濾過した。得られた濾過ケーキをMeOH（２００mL）で洗浄すると、8lの遊離塩基として所望の生成物（１．４６０g、５６％）が得られた。
【００５８】
化合物8a-rの遊離塩基は方法IIを用いて調製されたが、3-(4-モルホリノ)-1-プロピルアミンを、それぞれ、イミダゾール、2-ジメチルアミノ-エチルアミン、2-(N-ピペリジニル)-エチルアミン、2-(N-モルホリニル)-エチルアミン、3-(N-モルホリニル)-プロピルアミン、3-(N-テトラヒドロピロリジニル)-プロピルアミン、3-(N-イミダゾリル)-プロピルアミン、3-(N-(4-メチルピペラジニル)-プロピルアミン、ジ-(2-(ジエチルアミノ)-エチル)アミン、ジ-(2-(ジメチルアミノ)-エチル)アミン及びジ-(2-ヒドロキシエチル)アミンで置換した。
i)8a-rのメシレート塩の調製の一般的な調製法
遊離塩基8lを０℃においてメタンスルホン酸に添加し、得られた混合物を室温に暖めて２時間攪拌した。次いで反応混合物を冷たいMeOH（−１０乃至０℃）中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、MeOH（１００mL）で洗浄して減圧下で乾燥させた。次いで乾燥した固体を水（〜２００ｍL）中で溶解させて凍結乾燥させると、メタンスルホネート一水和物塩8l（１．０２０g、８４％）が得られた。1H NMR(DMSO-D6):δ1.75-1.85(m,2H), 2.35(s,3H), 2.78-2.84(m,2H), 2.96-3.12(m,4H), 3.36(d,J=12.3Hz,2H), 3.61(t, J=11.4Hz,2H), 3.94(d,J=12.9Hz,2H), 4.03(s,2H), 7.49-7.55(m,1H), 7.76-7.84(m 3H), 7.99(d,J=0.9Hz,1H), 8.15(d,J=8.4Hz,1H), 8.25(d,J=8.4Hz,1H), 9.59(s,1H), 12.42(s,1H); 13C NMR(DMSO-D6):δ24.27, 33.86, 51.89, 54.51, 64.02, 119.70, 120.39, 123.53, 126.09, 126.45, 128.63, 133.66, 135.80, 138.71, 141.21, 144.57, 163.29; 元素分析 C24H31N3O8S2に関する計算値:C,52.06; H,5.46; N,7.59;カール・フィッシャー,3.36; 実測値:C,51.85; H,5.35; N,7.30;カール・フィッシャー,4.32。同様にして、メタンスルホン酸を、それぞれ、HCl、H2SO4、CH3COOH、及びスクシン酸に置換することにより、8lのHCl、H2SO4、CH3COOH、及びスクシン酸塩が調製された。
【００５９】
実施例２
全細胞に基づく検定及び精製酵素検定を用いた、培養マクロファージにおけるPARS活性に及ぼす代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
Virag et al., Br J Pharmacol. 1999, 126(3): 769-77及びImmunology 1998, 94(3): 345-55に記載されている方法を用いて、PARSを阻害し、ペルオキシ亜硝酸塩による細胞傷害性を予防する代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効力が示された。RAWマウスのマクロファージを高グルコースのDMEM媒体中で培養させ、１０％のウシ胎仔血清を補った。細胞は１２個の穴のあるプレート中、８０％の交会で使用した。細胞は種々の濃度（１００nM〜１μM）のインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物で１０分間予め処理した。PARS活性の誘導には、DNA単一ストランド切断を誘導する原型的なオキシダントであるペルオキシ亜硝酸塩を使用した。ペルオキシ亜硝酸塩をリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で希釈し（pH１１．０）、５０μLのボーラス中の細胞に添加した。次いで細胞を２０分間培養させた。ペルオキシ亜硝酸塩は、pH７．０において３０分間培養させることにより分解し、対照として使用され、研究するパラメータに影響を及ぼさない。２０分の培養後、細胞を回転させ、媒体を吸引して細胞を再び０．５mLの検定緩衝液（５６mL HEPES pH７．５，２８mM KCl，２８mM NaCl，２mM MgCl2，０．０１％w/vジギトニン及び０．１２５μM NAD+及び０．５μCi/ml 3H-NAD+）に懸濁させた。検定緩衝液中で培養（３７℃において１０分間）した後、以下のようにしてPARS活性を測定した。２００μLの氷冷５０％w/vTCAを添加し、試料を４℃において４時間培養した。次いで試料を回転（１０，０００g当たり１０分間）させ、ペレットを氷冷５０％w/vTCAで２回洗浄し、３７℃において２５０μLの２％w/vSDS／０．１N NaOH中で一昼夜可溶化させた。管の内容物を６．５mLのScintiSafe Plusシンチレーション液体（Fisher Scientific）に添加し、液体シンチレーション・カウンター（メリーランド州GaithersburgのWallac製）を用いて放射能を測定した。表１に示した結果は、代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物がマクロファージ検定においてPARSの活性を有意にかつ用量に依存して阻害することを示す。
【００６０】
表１ 培養したネズミのマクロファージにおけるPARS活性に及ぼす新規置換インデノ[1,2-c]イソキノリンの阻害効果
【００６１】
次いで、精製PARS酵素に及ぼす阻害効力を選択したインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物について測定し、その効力を原型的な標準PARS阻害剤である3-アミノベンズアミドのそれと比較した。検定は、市販のPARS阻害検定キット（メリーランド州GaithersburgのTrevigen製）に添付された指示書にしたがって、９６個の穴のあるプレート中で実施した。簡単に言えば、穴は４℃において一昼夜1mg／mLのヒストン（５０μL/穴）で覆う。次いでプレートをPBSで４回洗浄した後、５０μLの（キットとともに提供された）Strep-Diluentを添加することにより塞ぐ。培養（室温において１時間）後、プレートをPBSで４回洗浄した。PARS阻害剤の適する希釈剤を２×PARSカクテル（１．９５mM NAD+、５０mM TRIS中の５０μMのビオチン化NAD+ pH８．０、２５mM MgCl2）及び高比活性PARS酵素（ともにキットとともに供給された）５０μLと混合した。反応は室温において３０分間続けた。PBSで４回洗浄した後、結合したビオチンをペルオキシダーゼ複合streptavidin（１：５００希釈）及びTACS Sapphire支持体により検出した。検定により、マクロファージに基づくPARS検定の結果が確認された。例えば、PARS阻害剤8lは３nMにおけるこの検定においてPARS活性を５０％阻害したので、対照化合物3-アミノベンズアミドの５０，０００倍の効力であった。
【００６２】
実施例３
炎症性疾患及び再潅流疾患の種々のモデルにおける代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
a:インビトロ細胞疾患モデルに及ぼす代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
単離した胸腺細胞における追加のインビトロ研究において、細胞をペルオキシ亜硝酸塩又は過酸化水素（傷害性オキシダント種）に暴露して細胞傷害性を誘発させた。この系においては、毒性は少なくともある程度は核酵素PARSの活性と関連している。このオキシダント刺激胸腺細胞検定（Virag et al., Immunology 94(3): 345-55, 1998に詳細に記載されている）においては、試験した化合物は低ナノモル濃度範囲でも細胞の生存可能性のオキシダントによる抑圧を妨げた。この反応の実施例（化合物8l）を表５に示す。この検定は、虚血性の臓器の再潅流中に起こるように、プロオキシダント種への暴露のために細胞が死にかけることのインビトロモデルを表す。
【００６３】
表２ ３０nM〜３μMのインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物8lによるペル亜硝酸塩誘導細胞傷害性の減少
b:炎症性疾患のインビボモデルに及ぼす代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
炎症性疾患における化合物の有効性を実証するために、動物における敗血性ショック及び全身性炎症性反応症候群のような再潅流疾患及び炎症性疾患を引き起こすように反応することが報告されている（Parrillo, N. Engl. J. Med., 328: 1471-1478 (1993)及びLamping, J. Clin. Invest. 101: 2065-2071 (1998)を参照されたい）細菌性リポ多糖体（LPS）により誘発される全身性炎症性モデルにおいて代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果を示した。一連の実験においては、マウスを０．１及び１mg/kgの化合物8l、8p及び8jの腹腔内注射で予め処理し、LPSを１０mg/kg腹腔内に注射し、９０分後に血漿内においてTNF-αを測定した。表３に示されるように、全ての化合物が実質的にTNFの生成を減少させ、化合物の抗炎症性活性を示した。
【００６５】
表３ マウスインビボにおけるPARS阻害剤化合物8l、8p及び8jの０．１〜１mg/kg腹腔内注射によるLPS誘発TNF生成の減少
全ての化合物が対照と比較してLPS誘発TNF生成を顕著に抑制させた。
高用量の場合には、LPSは多くの臓器の敗血性ショックに似た機能障害、及び究極的には死（ある程度はTNF-αの早期放出のため）を引き起こす。同様にして、盲腸の結紮及び穿刺（CLP）を生じさせたモデルにおいては、腸内細菌叢から誘導された生きている細菌が全身性の炎症及びショックを引き起こす。このモデルにおける炎症伝達物質の生成、PARS活性化、及び細胞の死を阻害する薬剤が、LPSまたはCLPにより引き起こされる死すべき運命を妨げる。Balb/cマウスを用いた実験においては、１００mg/kgのLPSを腹腔内に注射すると２４時間以内に動物の５０％が死ぬが、３mg/kg/日の化合物8lで動物を治療すると、内毒素による死亡率は同一実験条件下で１０％に低下した。CLPによるショックに対しては、化合物8l（３mg/kg/日）は、２４時間以内の死亡率を１００％の死から６０％の死に低下させた。
炎症モデルになる動物における代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物によるTNA生成の低下を示すデータは、TNA生成が種々の炎症性疾患（例えば、大腸炎、関節炎及び神経の炎症及びショック）における炎症の重要なトリガーであるという事実とともに、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物が、炎症性疾患成分及び再潅流疾患成分の両方を必然的に伴う移植された臓器の拒絶反応を含む種々の全身性及び局所炎症性疾患において治療効果を有することを示し、したがって、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防に有用である。
【００６７】
c:再潅流疾患のインビボモデルに及ぼす代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
虚血性再潅流状態におけるインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の有効性を実証するために、虚血及び再潅流された内蔵のマウスモデルにおいて代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果を試験した。上腸管膜動脈を４５分間閉塞したのち、１時間再潅流させた。再潅流の終了時に、平らにした内臓の袋においてFD4法により内臓の透過性を測定した（Linaudet et al., Shock 2000, 14(2): 134-41）。虚血−再潅流により内臓の透過性は１１±４から２１６±２７ml/分/cm2に増大し、再潅流された内臓のひどい損傷を示す。化合物8l（再潅流開始１０分前に３mg/kgを腹腔内注射）で治療すると、内臓の透過性の増大が約７３％減少し、内蔵機能の顕著な保持を示す。内臓における虚血−再潅流研究においては、１２時間以内の死亡率が８０％であったが、8lで治療した動物ではわずかに１５％の死亡率であることが言及された。
別の実験においては、中大脳動脈閉塞／再潅流のラットモデルにおける化合物8lの効果が、Abdelkarim et al., Int J Mol Med., 2001, 7(3): 255-60に記載されているようにして検定された。２時間閉塞した後、２４時間再潅流させた。梗塞寸法はテトラゾリウム染色で定量した。化合物8lは、始めに再潅流開始１０分前に投与し、３mg/kg/日を３回に分けて腹腔内に注射した。溶媒治療対照と比較して、8lで治療した動物における皮質性壊死及び神経細胞の死の度合いは約８０％低下した。この保護はまた、PARS阻害剤で治療した群における神経の改良のような、機能上の利点に変換される。
これらのデータは、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物が、炎症性疾患成分及び再潅流疾患成分の両方を必然的に伴う移植された臓器の拒絶反応を含む種々の全身性及び局所炎症性疾患において治療効果を有することを示し、したがって、炎症性疾患または再潅流疾患の治療または予防に有用である。
【００６８】
d:糖尿病モデルに及ぼす代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果
PARS阻害剤及びPARS欠乏症は、糖尿病の進行及び糖尿病性合併症の発生を軽減することが知られている（Mabley et al., Br J Pharmacol. 2001, 133(6): 909-9及びSoriano et al., Nat Med. 2001, 7(1): 108-13）。糖尿病モデルにおけるインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物の効果を実証するために、糖尿病の高用量ストレプトゾトシンモデルを前述のようにして実施した。簡単に言えば、溶媒または代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物を腹腔内に（３mg/kg）注射して治療したマウスに１６０mg/kgのストレプトゾトシン注射し、３日後に血糖メーターで血糖値を測定した。表４に示したデータは、代表的なインデノ[1,2-c]イソキノリン化合物が、高血糖症を軽減するようにストレプトゾトシンにより誘発される糖尿病の兆候を軽減することを示す。
【００６９】
表４ マウスインビボにおけるPARS阻害剤化合物8l、8p及び8jの３mg/kg腹腔内注射によるストレプトゾトシン（STZ）誘発高血糖症の軽減
したがって、インデノ[1,2-c]イソキノリン化合物は糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防に有用である。
本発明は、本発明のいくつかの面の実例のつもりである実施例において開示されている特定の実施態様により範囲が限定されず、機能上等価であるいずれの実施態様も本発明の範囲内である。実際に、本明細書に記載されている改良以外の種々の改良も当業者には公知であり、特許請求の範囲内である。
多くの参考文献を列挙したが、それらの開示は全て本明細書に参考として導入されている。
Claims (73)
- 下式の化合物、または薬学的に許容しうるその水和物または塩。
R5は、NHまたはSであり、
R6は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Xは、-C(O)-、-CH2-、-CH(ハロ)-、-CH(OH)(CH2)n-、−CH(OH)-アリーレン-、-O-、-NH-、-S-または-CH(NR11R12)-であり（式中、nは０乃至５の整数である。）、
R11及びR12は、独立して-Hまたは-C1-C9アルキルであるか、またはN、R11及びR12が一緒に複素環状アミンを形成し、
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立して-H、-ハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C10アルキル、-アルキルハロ、-C2-C10アルケニル、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5アルキル)、-OC(O)(C1-C5アルキル)、-NO2または-A-Bであり、
式中、Aは、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4アルキル)-、-NH-、-CH2-、-S-または-C(S)-であり、
Bは、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-NZ1Z2、-アルキルアミノ、-アミノジアルキル、-アルキル複素環、-アリールアミド、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5アルキル）または-C(O)O-フェニルであって、それらはいずれも未置換であるか、一以上の-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-複素環状アミン、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-アリール、-ベンジル、-アルキルアミド、-アルキルカルボキシ、-C1-C5アルキレン-C(O)O-C1-C5アルキルまたは-C1-C5アルキレン-OC(O)-C1-C5アルキル基で置換されており、かつ
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C10アルキル（未置換であるか、一以上の-ハロ、-OHまたは-N(Z3)(Z4)で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に未置換または置換複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。） - 下式の化合物、または薬学的に許容しうるその水和物または塩。
R5は、O、NHまたはSであり、
R6は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
Xは、-CH2-、-CH(ハロ)-、-CH(OH)(CH2)n-、−CH(OH)-アリーレン-、-O-、-NH-、-S-または-CH(NR11R12)-であり（式中、nは０乃至５の整数である。）、
R11及びR12は、独立して-Hまたは-C1-C9アルキルであるか、またはN、R11及びR12が一緒に複素環状アミンを形成し、
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立して-H、-ハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C10アルキル、-アルキルハロ、-C2-C10アルケニル、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5アルキル)、-OC(O)(C1-C5アルキル)、-NO2または-A-Bであり、
式中、Aは、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4アルキル)-、-NH-、-CH2-、-S-または-C(S)-であり、
Bは、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-NZ1Z2、-アルキルアミノ、-アミノジアルキル、-アルキル複素環、-アリールアミド、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5アルキル）または-C(O)O-フェニルであって、それらはいずれも未置換であるか、一以上の-O-(C1-C5アルキル)、-ハロ、-アルキルハロ、-アルカノール、-アルキルアミノ、-ヒドロキシ、-NO2、-NH2、-アミノアルキル、-アミノジアルキル、-複素環状アミン、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-C2-C10アルキニル、-アリール、-ベンジル、-アルキルアミド、-アルキルカルボキシ、-C1-C5アルキレン-C(O)O-C1-C5アルキルまたは-C1-C5アルキレン-OC(O)-C1-C5アルキル基で置換されており、かつ
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C10アルキル（未置換であるか、一以上の-ハロ、-OHまたは-N(Z3)(Z4)で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に未置換または置換複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。） - 下式の化合物、または薬学的に許容しうるその水和物または塩。
R6は、-HまたはC1-C4アルキルであり、
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10は、独立して-H、-ハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C10アルキル、-アルキルハロ、-C2-C10アルケニル、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5アルキル)、-OC(O)(C1-C5アルキル)、-NO2または-A-Bであって、式中、R1、R4及びR10の少なくとも一は水素以外であり、
Aは、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4アルキル)-、-NH-、-CH2-、-S-または-C(S)-であり、
Bは、-C1-C10アルキル、-C2-C10アルケニル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-NH2、-アルキルアミノ、-アミノジアルキル、-アルキル複素環、-アリールアミド、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5アルキル）、-C(O)O-フェニルまたは-NZ1Z2であり、かつ
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C10アルキル（未置換であるか、一以上の-ハロ、-OHまたは-N(Z3)(Z4)で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に未置換または置換複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。） - R5がOであり、R6が水素である請求項１、２または３記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びR10が、独立して水素、メチル、エチル、ハロ、-NO2、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、-NH2、-アミノアルキル、アミノジアルキルまたは-A-Bである請求項１記載の化合物。
- R8またはR9の両方ではないいずれかが-A-Bである請求項５記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4、R7、及びR10が水素である請求項６記載の化合物。
- R9が-A-Bである請求項１記載の化合物。
- R9が-A-Bである請求項５記載の化合物。
- R9が-A-Bであり、R8が水素である請求項７記載の化合物。
- Aが-SO2-、-SO2NH-または-NHCO-である請求項６記載の化合物。
- Aが-SO2-、-SO2NH-または-NHCO-である請求項７記載の化合物。
- Aが-SO2-、-SO2NH-または-NHCO-である請求項８記載の化合物。
- Aが-SO2-、-SO2NH-または-NHCO-である請求項９記載の化合物。
- Aが-SO2-、-SO2NH-または-NHCO-である請求項１０記載の化合物。
- R9が-A-Bであり、Bが、-C1-C8アルキル、-複素環、-C3-C8炭素環、-アリール、-アルキルアミノ、-アルカノ-ルまたは-アルキル複素環である請求項１記載の化合物。
- Bが-C1-C5アルキルである請求項１６記載の化合物。
- Aが-SO2-であって、Bが-NZ1Z2であり、Z1及びZ2が、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、-ハロ、-ヒドロキシまたは-NZ3Z4で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または一以上の-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）である。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している請求項５記載の化合物。
- Z1及びZ2が、-(CH2)nDであって、式中のnが１乃至５の整数であり、Dが水素、ヒドロキシ、複素環状アミンまたは-NZ3Z4であり、式中のZ3及びZ4が、独立して水素、メチルまたはエチルである請求項１８記載の化合物。
- Bが、未置換であるか、または一以上のメチル、エチル、または-アルカノールで置換されている複素環である請求項１８記載の化合物。
- Z1が水素であり、Z2が-NZ3Z4であって、nが１乃至５の整数であり、Z3及びZ4が、独立してメチルまたはエチルであるか、または一緒にNZ3Z4が複素環状アミンを形成している請求項１８記載の化合物。
- Xが-CH2-であり、Aが-SO2-であって、Bが-NZ1Z2であり、式中のZ1及びZ2が、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、-ハロ、-ヒドロキシまたは-NZ3Z4で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C5アルキル（未置換であるか、または-ハロ、-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）である。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している請求項１５記載の化合物。
- Z1及びZ2が、-(CH2)nDであって、式中のnが１乃至５の整数であり、Dが水素、ヒドロキシ、複素環状アミンまたは-NZ3Z4であり、式中のZ3及びZ4が、独立して水素、メチルまたはエチルである請求項２２記載の化合物。
- Bが、未置換であるか、またはメチル、エチル、または-アルカノールで置換されている複素環である請求項１８記載の化合物。
- Z1が水素であり、Z2が-(CH2)nNZ3Z4であって、式中のnが２または３であり、Z3及びZ4が、独立してメチルまたはエチルであるか、または一緒にNZ3Z4が複素環状アミンを形成している請求項１８記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-、-CH2-または-CH(NR11R12)-であり、R11及びR12が、水素または-C1-C9アルキルであるか、またはNR11R12が一緒に複素環を形成している請求項１記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-、-CH2-または-CH(NR11R12)-であり、R11及びR12が、水素または-C1-C9アルキルであるか、またはNR11R12が一緒に複素環を形成している請求項６記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-、-CH2-または-CH(NR11R12)-であり、R11及びR12が、水素または-C1-C9アルキルであるか、またはNR11R12が一緒に複素環を形成している請求項８記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-、-CH2-または-CH(NR11R12)-であり、R11及びR12が、水素または-C1-C9アルキルであるか、またはNR11R12が一緒に複素環を形成している請求項９記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-、-CH2-または-CH(NR11R12)-であり、R11及びR12が、水素または-C1-C9アルキルであるか、またはNR11R12が一緒に複素環を形成している請求項１０記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-または-CH2-である請求項６記載の化合物。
- Xが-CH2-である請求項６記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-または-CH2-である請求項８記載の化合物。
- Xが-CH2-である請求項８記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-または-CH2-である請求項９記載の化合物。
- Xが-CH2-である請求項９記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-または-CH2-である請求項１０記載の化合物。
- Xが-CH2-である請求項１０記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-または-CH2-である請求項１３記載の化合物。
- Xが-CH2-である請求項１３記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-または-CH2-である請求項１４記載の化合物。
- Xが-CH2-である請求項１４記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-または-CH2-である請求項１８記載の化合物。
- Xが-CH2-である請求項１８記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-または-CH2-である請求項１９記載の化合物。
- Xが-CH2-である請求項１９記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-または-CH2-である請求項２０記載の化合物。
- Xが-CH2-である請求項２０記載の化合物。
- Xが、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(Br)-または-CH2-である請求項２１記載の化合物。
- Xが-CH2-である請求項２１記載の化合物。
- 下式の化合物、または薬学的に許容しうるその水和物または塩。
Xは、-CH2-または-O-であり、
R2及びR3は、独立して-H、-ハロ、-アルキルハロ、-ヒドロキシ、-O-(C1-C5アルキル)、-C1-C3アルキル、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5アルキルまたは-C(O)O-C1-C5アルキルであり、
R8及びR9は、独立して-水素または-A-Bであり、
Aは、-SO2-、-SO2NH-または-NHCO-であり、かつ
Bは、-C1-C3アルキル、-NZ1Z2、-複素環または-アルキルアミノであって、その各々は未置換であるか、または一以上の-アルカノール、-アルキルアミノ、-アミノアルキル、-アミノジアルキルまたは-複素環（その各々は未置換であるか、または-C1-C10アルキルまたは-アルカノールで置換されている。）で置換されており、
Z1及びZ2は、独立して-Hまたは-C1-C8アルキル（未置換であるか、一以上の-ヒドロキシまたは-NZ3Z4で置換されている（式中、Z3及びZ4は、独立して-Hまたは-C1-C3アルキル（未置換であるか、または一以上の-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、またはN、Z3及びZ4が一緒に複素環状アミンを形成している。）。）であるか、またはN、Z1及びZ2が一緒に複素環状アミンを形成している。） - Aが-SO2-であり、Bが-NZ1Z2である請求項５１記載の化合物。
- Z1及びZ2が、独立して水素または-C1-C5アルキル（未置換であるか、-ヒドロキシまたは-NZ3Z4で置換されている。）であるか、または一緒に-NZ1Z2が複素環状アミンを形成している請求項５２記載の化合物。
- Z3及びZ4が、独立して水素または-C1-C3アルキル（未置換であるか、または-ヒドロキシまたは-NH2で置換されている。）であるか、または一緒にNZ3Z4が複素環状アミンを形成している請求項５３記載の化合物。
- 前記複素環状アミンが、未置換ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン基、または未置換であるか、-N-(C1-C5アルキル)または-N-C(O)-(C1-C5アルキル)で置換されたピペラジン、ピロリドンまたはイミダゾール基からなる群から選択される請求項５４記載の化合物。
- NZ1Z2またはNZ3Z4のいずれかが、未置換であるか、または-C1-C5アルキル、アルカノールまたはアルキルアミノで置換された複素環である請求項５３記載の化合物。
- 細胞内のポリ(ADP)−リボースシンターゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を、前記細胞内のポリ(ADP)−リボースシンターゼを阻害するのに十分な量の請求項１、２、３または５１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容しうるその水和物または塩と接触させることを含む方法。
- 前記細胞がインビボ細胞である請求項５７記載の方法。
- 被験者における炎症性疾患を治療または予防する方法であって、炎症性疾患の治療または予防の必要な被験者に、炎症性疾患の治療または予防に十分な量の請求項１、２、３または５１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容しうるその水和物または塩を投与することを含む方法。
- 前記被験者がヒトである請求項５９記載の方法。
- 前記炎症性疾患が、関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、または目の炎症性疾患である請求項５９記載の方法。
- 前記炎症性疾患が、グラム陽性菌性ショック、グラム陰性菌性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー・ショック、外傷性ショック及び化学療法ショックである請求項５９記載の方法。
- 被験者における再潅流疾患を治療または予防する方法であって、再潅流疾患の治療または予防の必要な被験者に、再潅流疾患の治療または予防に十分な量の請求項１、２、３または５１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容しうるその水和物または塩を投与することを含む方法。
- 前記再潅流疾患が心筋梗塞である請求項６３記載の方法。
- 前記再潅流疾患が脳梗塞である請求項６３記載の方法。
- 前記被験者がヒトである請求項６３記載の方法。
- 被験者における糖尿病または糖尿病性合併症を治療または予防する方法であって、糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防の必要な被験者に、糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防に十分な量の請求項１、２、３または５１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容しうるその水和物または塩を投与することを含む方法。
- 臓器移植により生じる再酸素化傷害を治療または予防する方法であって、再酸素化傷害の治療または予防の必要な被験者に、再酸素化傷害の治療または予防に十分な量の請求項１、２、３または５１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容しうるその水和物または塩を投与することを含む方法。
- 請求項１記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩または水和物及び薬学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。
- 請求項２記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩または水和物及び薬学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。
- 請求項３記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩または水和物及び薬学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。
- 請求項５１記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩または水和物及び薬学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。
- R8が水素であってR9が-A-Bであるか、R8が-A-BであってR9が水素である請求項５１記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩又は水和物。
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