CN1880306A - 取代的茚并[1,2－c]异喹啉衍生物及其使用方法 - Google Patents

取代的茚并[1,2－c]异喹啉衍生物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1880306A
CN1880306A CNA2006100924325A CN200610092432A CN1880306A CN 1880306 A CN1880306 A CN 1880306A CN A2006100924325 A CNA2006100924325 A CN A2006100924325A CN 200610092432 A CN200610092432 A CN 200610092432A CN 1880306 A CN1880306 A CN 1880306A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
purposes
group
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006100924325A
Other languages
English (en)
Inventor
P·G·亚塔
E·巴罗格卢
J·H·范杜泽尔
C·沙波
A·L·萨尔兹曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rocket Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Inotek Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inotek Pharmaceuticals Corp filed Critical Inotek Pharmaceuticals Corp
Publication of CN1880306A publication Critical patent/CN1880306A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

本发明提供了新型取代的茚并[1，2－c]异喹啉化合物。也描述了药物组合物以及制备和使用所述化合物的方法。

Description

取代的茚并[1，2-c]异喹啉衍生物及其使用方法
本申请是申请号为02821325.4，申请日为2002年8月30日，发明名称为“取代的茚并[1，2-c]异喹啉衍生物及其使用方法”的专利申请的分案申请。
本申请是2001年8月31日提出的美国专利申请09/944,524号的部分继续申请，该专利申请通过引用将其全文结合到本文中。
                        1.技术领域
本发明涉及茚并[1，2-c]异喹啉化合物，包括茚并[1，2-c]异喹啉的组合物，以及用于治疗或预防炎症或再灌注疾病的方法。
                        2.背景技术
炎症(如关节炎、结肠炎和自身免疫性糖尿病)一般表现为失调，它与再灌注疾病如中风和心脏病发作不同，这两种疾病在临床上表现为不同的实体。但是，这两类失调之间有共同的潜在机理。具体地说，炎症和再灌注疾病可诱导促炎细胞因子和趋化因子的合成，这些因子反过来可导致合成细胞毒自由基如氧化氮和过氧化物。NO与过氧化物可反应形成过氧亚硝酸盐(ONOO-)(Szabó等，Shock 6：79-88页，1996年)。
在炎症和再灌注疾病中可观察到由ONOO-引发的细胞坏死，这种坏死包括将核酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)活化。活化PARS被认为是炎症和再灌注疾病中观察到的细胞介导死亡的一个重要步骤(Szabó等，Trends Pharmacol.Sci.19：287-98页，1998年)。
在现有技术中已经描述了许多PARS抑制剂。例如，可见Banasik等，J.Biol.Chem.，267：1569-75，1992和Banasik等，Mol.Cell.Biochem.，138：185-97，1994；WO 00/39104；WO 00/39070；WO 99/59975；WO99/59973；WO 99/11649；WO 99/11645；WO 99/11644；WO 99/11628；WO 99/11623；WO 99/11311；WO 00/42040；Zhang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，278：590-98，2000；White等，J.Med.Chem.，43：4084-4097，2000；Griffin等，J.Med.Chem.，41：5247-5256，1998；Shinkwin等，Bioorg.Med.Chem.，7：297-308，1999以及Soriano等，Nature Medicine，7：108-113，2001。Milan等在Science，223：589-591，1984中讨论了与给予PARS抑制剂有关的不良效果。
现有技术中已经讨论了茚并[1，2-c]异喹啉衍生物。例如，Cushman等在J.Med.Chem.，43：3688-3698，2000中和Cushman等在J.Med.Chem.42：446-57，1999中报道的细胞毒非喜速碱拓扑异构酶I抑制剂；Cushman等在WO 00/21537中报道用茚并[1，2-c]异喹啉作抗肿瘤药剂以及Hrbata等在WO 93/05023报道中用茚并[1，2-c]异喹啉作肿瘤抑制剂。
已经报道了茚并[1，2-c]异喹啉衍生物的合成。例如，参见Wawzonek等，Org.Prep.Proc.Int.14：163-8，1982；Wawzonek等，Can，J.Chem.59：2833，1981；Andoi等Bull.Chem.Soc.Japan，47：1014-17，1974；Dusemund等，Arch.Pharm(Weinheim，德国)，317：381-2，1984以及Lal等，Indian，J.Chem.，Sect.B，38B：33-39，1999。
但是，本领域依然存在对用于治疗或预防炎症或再灌注疾病的化合物的需求。
在这篇申请的第2部分中引用的任何参考文献并不是承认该参考文献为现有技术。
                        3.发明内容
本发明部分基于发现了新型的取代四环苯甲酰胺衍生物以及它们在治疗炎症、细胞死亡以及治疗中风和再灌注疾病中的已证明的效果。
因此，本发明一个方面包括在下文的发明详述部分提出的式I、式Ia、式Ib、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或水合物(“茚并[1，2-c]异喹啉化合物”)。
本发明还提供了用于治疗或预防患者的炎症或再灌注疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者有效量的茚并[1，2-c]异喹啉化合物。
本发明另一方面还包括用于制备茚并[1，2-c]异喹啉化合物的方法。
(I，Ia和Ib)
Figure A20061009243200152
茚并[1，2-c]异喹啉化合物可用于治疗或预防各种病症和疾病，包括但不限于炎症或再灌注疾病。
本发明也包括含有有效量的茚并[1，2-c]异喹啉化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述组合物可用于治疗或预防炎症或再灌注疾病。本发明包括茚并[1，2-c]异喹啉化合物的药学上可接受的前药、水合盐如药学上可接受的盐或其混合物。
以下的说明书阐明了本发明的详细内容。现在将描述本发明的示例性方法和材料，但任何与本文描述相似或等同的方法和材料都可用于实施或试验本发明。从说明书和权利要求书中可明显地看出本发明的其它特征、目的和优点。在说明书和附加的权利要求书中，除非在上下文中有明确规定外，否则单数形式也可包括一类物质。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本说明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。本说明书引用的所有专利和出版物都通过引用结合到本文中。
                        4.发明的详细描述
本发明提供了一种下式I、式Ia、式Ib、式II和式III的新型茚并[1，2-c]异喹啉化合物及其药学上可接受的盐和水合物：
Figure A20061009243200161
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或C1-C4烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤基)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-亚芳基-、-O-、-NH-、-S-或-CH(NR11R12)-，其中n为0-5的整数；
R11和R12各自独立为-氢或-C1-C9烷基，或者N、R1和R12结合在一起形成杂环胺；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10各自独立为-氢、-卤基、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基卤、-C2-C10链烯基、-C3-C8碳环、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
其中A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-杂环、-C3-C8碳环、-芳基、-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基杂环、-芳基酰胺、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C(O)O-苯基，其中任一种基团可为非取代或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤基、-烷基卤、-链烷醇、-烷基氨基、-羟基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-烷基酰胺、-烷基羧基、-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-OC(O)-C1-C5烷基；并且
Z1和Z2各自独立为-H或-C1-C10烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4各自独立为-H或-C1-C5烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4结合在一起形成非取代的或取代的杂环胺；或N、Z1和Z2结合在一起形成杂环胺。
本发明也涉及式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐和水合物：
其中：
R5为NH或S；
R6为-H或C1-C4烷基；
X为-C(O)-、-CH2-、-CH(卤基)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-亚芳基-、-O-、-NH-、-S-或-CH(NR11R12)-，其中n为0-5的整数；
R11和R12各自独立为-氢或-C1-C9烷基，或者N、R11和R12结合在一起形成杂环胺；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10各自独立为-氢、-卤基、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基卤、-C2-C10链烯基、-C3-C8碳环、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5)烷基、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
其中A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CON-H-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-杂环、-C3-C8碳环、-芳基、-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基杂环、-芳基酰胺、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C(O)O-苯基，其中任一种基团可为非取代或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤基、-烷基卤、-链烷醇、-烷基氨基、-羟基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-烷基酰胺、-烷基羧基、-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-OC(O)-C1-C5烷基；并且
Z1和Z2各自独立为-H或-C1-C10烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4各自独立为-H或-C1-C5烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4结合在一起形成非取代的或取代的杂环胺；或N、Z1和Z2结合在一起形成杂环胺。
在一个实施方案中，A为-SO2-。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10各自独立为芳基烷基。
在另一个示例性的实施方案中，式Ia化合物中的R5和X如下：
  R5   X
  NH   -C(O)-
  NH   -CH2-
  NH   -CH(卤基)-
  NH   -CH(OH)(CH2)n-
  NH   -CH(亚芳基)(OH)-
  NH   -O-
  NH   -NH-
  NH   -S-
  NH   -CH(NR11R12)-
  R5   X
  S   -C(O)-
  S   -CH2-
  S   -CH(卤基)-
  S   -CH(OH)(CH2)n-
  S   -CH(亚芳基)(OH)-
  S   -O-
  S   -NH-
  S   -S-
  S   -CH(NR11R12)-
本发明还涉及式Ib的化合物及其药学上可接受的盐和水合物：
Figure A20061009243200201
其中：
R5为O、NH或S；
R6为-H或C1-C4烷基；
X为-CH2-、-CH(卤基)-、-CH(OH)(CH2)n-、-CH(OH)-亚芳基-、-O-、-NH-、-S-或-CH(NR11R12)-，其中n为0-5的整数；
R11和R12各自独立为-氢或-C1-C9烷基，或者N、R11和R12结合在一起形成杂环胺；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10各自独立为-氢、-卤基、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基卤、-C2-C10链烯基、-C3-C8碳环、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
其中A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-杂环、-C3-C8碳环、-芳基、-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基杂环、-芳基酰胺、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C(O)O-苯基，其中任一种基团可为非取代或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤基、-烷基卤、-链烷醇、-烷基氨基、-羟基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-烷基酰胺、-烷基羧基、-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-OC(O)-C1-C5烷基；并且
Z1和Z2各自独立为-H或-C1-C10烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4各自独立为-H或-C1-C5烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4结合在一起形成非取代的或取代的杂环胺；或N、Z1和Z2结合在一起形成杂环胺。
在一个实施方案中，A为-SO2-。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10各自独立为芳基烷基。
在一个示例性的实施方案中，式Ib化合物中的R5和X如下：
  R5   X
  O   -CH2-
  O   -CH(卤基)-
  O   -CH(OH)(CH2)n-
  O   -CH(亚芳基)(OH)-
  O   -O-
  O   -NH-
  O   -S-
  O   -CH(NR11R12)-
本发明还涉及式II的化合物及其药学上可接受的盐和水合物：
Figure A20061009243200211
其中：
R6为-H或C1-C4烷基；
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10各自独立为-氢、-卤基、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基卤、-C2-C10链烯基、-C3-C8碳环、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；其中R1、R4和R10中的至少一个不是氢；
其中A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-杂环、-C3-C8碳环、-芳基、-NH2-、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基杂环、-芳基酰胺、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；并且
Z1和Z2各自独立为-H或-C1-C10烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4各自独立为-H或-C1-C5烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4结合在一起形成非取代的或取代的杂环胺；或N、Z1和Z2结合在一起形成杂环胺。
在一个实施方案中，B为杂环胺。
在另一个实施方案中，B为芳基烷基。
本发明还涉及式III的化合物及其药学上可接受的盐和水合物：
其中：
X为-CH2-或-O-；
R2和R3各自独立为-氢、-卤基、-烷基卤、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C3烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-(C1-C5烷基)或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9各自独立为-氢和-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；并且
B为-C1-C3烷基、-NZ1Z2、-杂环或-烷基氨基，其中每个基团为非取代或被一个或多个-链烷醇、-烷基氨基、-氨基烷基、-氨基二烷基或-杂环取代，每个基团为非取代或被一个或多个-C1-C10烷基或-链烷醇取代；并且
Z1和Z2各自独立为-H或-C1-C8烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-羟基或-NZ3Z4取代，其中Z3和Z4各自独立为-H或-C1-C3烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-羟基或-NH2取代，或者N、Z3和Z4结合在一起形成杂环胺，或者N、Z1和Z2结合在一起形成杂环胺。
在一个实施方案中，-X-为-CH2-。
在另一个实施方案中，-X-为-O-。
在一个实施方案中，R8为氢并且R9为-A-B。
在另一个实施方案中，R8为-A-B并且R9为氢。
在一个实施方案中，R8为氢并且R9为-A-B或者R8为-A-B并且R9为氢。
在一个实施方案中，R3、R8和R9为氢并且R2为-A-B，其中A为-NHC(O)-。
在另一个实施方案中，R2、R8和R9为氢并且R3为-A-B，其中A为-NHC(O)-。
在另一个实施方案中，R2、R3和R8为氢并且R9为-A-B，其中A为-SO2-或-SO2NH-。
                        4.1定义
“C1-C3烷基”指的是含有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C3烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。
“C1-C4烷基”指的是含有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C4烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“C1-C5烷基”指的是含有1-5个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C5烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
“C1-C8烷基”指的是含有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C8烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、异庚基和异辛基。
“C1-C9烷基”指的是含有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C9烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、异庚基、异辛基和异壬基。
“C1-C10烷基”指的是含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C10烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、异庚基、异辛基、异壬基和异癸基。
“C2-C10链烯基”指的是含有2-10个碳原子和至少一个双键的直链或支链不饱和烃。C2-C10链烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、异己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基和5-癸烯基。
“C2-C10炔基”指的是含有2-10个碳原子和至少一个三键的直链或支链不饱和烃。C2-C10炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、异己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、3-壬炔基、4-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、3-癸炔基、4-癸炔基和5-癸炔基。
“C1-C4亚烷基”指被价键取代了一个氢原子的C1-C4烷基。C1-C4亚烷基的例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。
“C1-C5亚烷基”指被价键取代了一个氢原子的C1-C5烷基。C1-C5亚烷基的例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。
“-烷基卤”指定义如上的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个或多个氢原子被-F、-Cl、-Br或-I取代。-烷基卤的示例性例子包括但不限于-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
“-烷基氨基”指定义如上的C1-C4烷基，其中C1-C4烷基的一个或多个氢原子被-NH2取代。-烷基氨基的示例性例子包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2NH2)。
“-氨基烷基”指-NH基团，其中所述基团的氮原子连接在如上定义的C1-C4烷基上。-氨基烷基的示例性例子包括但不限于-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)CH2CH3和-NH-C(CH3)3。
“-氨基二烷基”指的是连接在定义如上的两个C1-C4烷基上的氮原子。-氨基二烷基的示例性例子包括但不限于-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2-CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、-N(C(CH3)3)2和-N(C(CH3)3)(CH3)。
“芳基”指的是苯基或吡啶基。芳基的例子包括但不限于苯基、N-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。芳基可为非取代或被以下一个或多个基团取代：-C1-C5烷基、卤基、-烷基卤、羟基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺烷基、-C(O)NH2、-酰胺烷基或-NO2。
“-芳基烷基”指的是定义如上的芳基，其中芳基的一个氢原子被定义如上的C1-C5烷基取代。-芳基烷基的示例性例子包括但不限于2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-丁基苯基、3-丁基苯基、4-丁基苯基、2-戊基苯基、3-戊基苯基、4-戊基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、4-异丁基苯基、2-仲丁基苯基、3-仲丁基苯基、4-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基和4-叔丁基苯基。
“-芳基酰胺”指的是定义如上的芳基，其中芳基的一个氢原子被一个或多个-C(O)NH2基团取代。-芳基酰胺基团的示例性例子包括但不限于2-C(O)NH2-苯基、3-C(O)NH2-苯基、4-C(O)NH2-苯基、2-C(O)NH2-吡啶基、3-C(O)NH2-吡啶基和4-C(O)NH2-吡啶基。
“-烷基杂环”指的是定义如上的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个氢原子被杂环取代。-烷基杂环基团的示例性例子包括但不限于-CH2CH2-吗啉、-CH2CH2-哌啶、-CH2CH2CH2-吗啉和-CH2CH2CH2-咪唑。
“-烷基酰胺”指的是定义如上的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个氢原子被-C(O)NH2基团取代。-烷基酰胺基团的示例性例子包括但不限于-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH(C(O)NH2)CH3、-CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3、-CH(C(O)NH2)CH2CH3和-C(CH2H3)2CH2C(O)NH2。
“-链烷醇”指的是定义如上的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个氢原子被羟基取代。-链烷醇基团的示例性例子包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2OH。
“-烷基羧基”指的是定义如上的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个氢原子被-COOH基团取代。-烷基羧基的示例性例子包括但不限于-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH2CH3、-CH(COOH)CH2CH3和C-(CH3)2CH2COOH。
“-N-酰胺烷基”指的是-NHC(O)-基团，其中所述基团的羰基碳原子连接在定义如上的C1-C5烷基上。-N-酰胺烷基的示例性例子包括但不限于-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)C(CH3)3和-NHC(O)CH2C(CH3)3。
“-酰胺烷基”指的是-C(O)NH-基团，其中所述基团的氮原子连接在定义如上的C1-C5烷基上。-酰胺烷基的示例性例子包括但不限于-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、-C(O)NH C(CH3)3和-C(O)NHCH2C(CH3)3。
“亚芳基”指的是苯基，其中所述苯基的氢原子被价键取代。亚芳基可为邻位、间位或对位结构并且可为非取代或被一个或多个下述基团独立取代：-C1-C5烷基、卤基、-烷基卤、羟基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺烷基、-C(O)NH2、-酰胺烷基或-NO2。
“C3-C8碳环”指的是包含3-8个碳原子的非芳族的、饱和烃环。C3-C8碳环的示例性例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。C3-C8碳环可为非取代或被一个或多个下述基团独立取代：-C1-C5烷基、卤基、-烷基卤、羟基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺烷基、-C(O)NH2、-酰胺烷基或-NO2。
“杂环”指的是包含5-10元芳族或非芳族的碳环，其中环上的1-4个碳原子独立地被N、O或S原子取代。杂环的示例性例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、异唑基、苯并异唑基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、吡啶基、唑基、苯并唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、异吲哚基和吲唑基。杂环基团可为非取代或被一个或多个下述基团取代：-C1-C5烷基、卤基、-烷基卤、羟基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺烷基、-C(O)NH2、-酰胺烷基或-NO2。
“杂环胺”指的是具有1-4个环氮原子的定义如上的杂环。杂环胺的示例性例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯基、嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、异唑基、苯并异唑基、吡啶基、唑基、苯并唑基、噻唑基、苯并噻唑基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、异吲哚基、吲唑基和吗啉基；其中，上述每个杂环胺可为非取代或被一个或多个下述基团取代：-N-(C1-C5烷基)、-C(O)-(C1-C5烷基)、-N-C(O)(C1-C4烷基)、-O-(C1-C5烷基)、-卤基、-烷基卤、-链烷醇、-烷基氨基、-羟基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-烷基酰胺、-烷基羧基、-COOH、-C1-C5亚烷基-OC(O)-C1-C5烷基、-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，或者非取代的或被一个或多个-C1-C10烷基、-O-(C1-C5烷基)、-卤基、-烷基卤、-链烷醇、-烷基氨基、-羟基、-NO2或-NH2取代的杂环或C3-C8碳环。
“-卤基”为-F、-Cl、-Br或-I。
“患者”为哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类的灵长类动物。
本发明还包括含有茚并[[1，2-c]异喹啉化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明包括茚并[1，2-c]异喹啉化合物的药学上可接受的前药、水合盐如药学上可接受的盐或其混合物。
示例性的“药学上可接受的盐”包括，例如水溶性和非水溶性盐，如醋酸盐、安索酸盐(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐(fumarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐(saliculate)、氨基磺酸盐(sulfamate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
与茚并[1，2-c]异喹啉一起使用的“有效量”是指有效治疗或预防炎症或再灌注疾病的量。
本文使用了以下缩写，其含义如下：
AcOH为乙酸，CEP为盲肠打结和穿孔，DMEM为Dulbecco修饰的Eagle培养基，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，EtOAc为乙酸乙酯，EtOH为乙醇，HEPES为4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，LPS为脂多糖，MeOH为甲醇，MS为质谱，NMR为核磁共振，PBS为磷酸盐-缓冲盐水(pH 7.4)，PARS为聚(ADP-核糖)合成酶，Py为吡啶，SDS为十二烷基硫酸盐(钠盐)，STZ为链脲菌素，TCA为三氯乙酸，TFA为三氟乙酸，TLC为薄层色谱，TNF为肿瘤坏死因子，TRIS为三(羟甲基)氨基甲烷。
茚并[1，2-c]异喹啉化合物的使用方法
本发明还包括用于抑制细胞中的PARS的方法，其中PARS也称为聚(ADP-核糖)合成酶、PARP((聚(ADP-核糖)聚合酶、EC 2.4.99)和ADP-核糖基转移酶(ADPRT，EC 2.4.2.30)，它们为催化NAD+的ADP核糖部分转移至受体蛋白的核酶。
在一个实施方案中，所述方法包括将细胞与足于抑制细胞中的PARS的茚并[1，2-c]异喹啉化合物接触。通常，可以使用任何具有或能够具有PARS活性或者能够表达PARS的细胞。可提供任何形式的细胞。例如可提供体外、离体或体内的细胞。可用任何本领域熟知的方法来测定PARS的活性，例如Banasik等J.Biol.Chem.267：1569-75(1991)中描述的方法。示例性的能够表达PARS的细胞的例子包括但不限于肌肉、骨骼、齿龈、神经、大脑、肝脏、肾、胰腺、肺、心脏、膀胱、胃、结肠、直肠、小肠、皮肤、食道、眼、喉、子宫、卵巢、前列腺、腱、骨髓、血液、淋巴、睾丸、阴道和赘生性的细胞。
本发明也提供了用于抑制、预防或治疗患者的发炎部位或炎症的方法。发炎可伴随炎症同时发生。炎症可由身体组织发炎引起。这些包括局部炎性反应和全身发炎。这类疾病的例子包括：器官移植排斥；由器官移植导致的再氧化伤害(reoxygenation injury)(见Grupp等J.Mol.Cell Cardiol.31：297-303(1999))，包括但不限于以下器官的移植：心、肺、肝和肾；关节的慢性炎症，包括关节炎、骨关节炎和与增生性骨再吸收有关的骨病；肠炎例如回肠炎、溃疡性结肠炎、Barrett氏综合症和Crohn氏病；肺炎例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性呼吸道疾病；眼炎包括角膜营养失调、沙眼、盘尾丝虫病、眼色素层炎、交感神经眼炎和眼内炎；慢性齿龈炎症包括齿龈炎和齿根骨膜炎；肺结核；麻风病；炎性肾病包括尿毒症并发症、血管球性肾炎和肾变病；炎性皮肤病包括硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹；炎性中枢神经系统病包括神经系统的慢性脱髓鞘病、多发性硬化、与AIDS有关的神经变性和早老性痴呆症、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森症、亨廷顿症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、病毒性或自身免疫性脑脊髓炎；自身免疫病包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病的白内障、青光眼、视网膜病、肾病如微量白蛋白尿(microabuminuria)和渐进式糖尿病肾病、多发性神经炎(polyneuropathy)、足坏疽、冠状动脉脉粥样硬化、外周动脉病、高渗性非酮症昏迷、单神经病、自发神经病(autonomic neuropathy)、足溃疡、关节病和皮肤或粘膜并发症，如传染病、胫斑(a shin spot)、念珠菌感染或类脂质渐进性坏死；免疫综合性脉管炎、系统性红斑狼疮(SLE)；炎性心脏病如心肌炎、局部缺血性心脏病高胆固醇血症和动脉硬化症；以及各种具有明显炎性成分的其它疾病，包括惊厥前期；慢性肝功能衰竭、脑和脊髓损伤以及癌症。所述炎症也可为全身发炎，以革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克或由肿瘤化学疗法相应促炎细胞因子导致的休克(也就是与促炎细胞因子有关的休克)为例。这种休克可由例如给予治疗肿瘤的化学疗法药剂导致。
在一个实施方案中，在器官移植期间可能发生由器官移植引发的再氧化伤害。
本发明也包括治疗、预防或抑制需要治疗、预防或抑制的患者的再灌注疾病的方法。所述方法包括将足于治疗、预防或抑制再灌注疾病的茚并[1，2-c]异喹啉化合物给予患者。再灌注指局部缺血后如在血管受压或阻塞之后，血液重新在血管中流动的过程。在一个自然发生的事件(例如心脏梗塞、中风)之后，或在有意或无意阻止血液在血管中流动的手术过程中，都可导致再灌注疾病。
在一些实施方案中，给予患者有效量的茚并[1，2-c]异喹啉化合物。
本发明也包括用于治疗或预防炎症或再灌注疾病，或者抑制PARS活性或多种这些活性的药物组合物。所述组合物可适用于内服并且包括有效量的茚并[1，2-c]异喹啉化合物和药学上可接受的载体。所述茚并[1，2-c]异喹啉化合物特别有用，因为事实证明它们具有非常低的外周毒性或没有外周毒性。
可给予患者足于治疗或预防炎症或再灌注疾病和/或防止其发展的量的茚并[1，2-c]异喹啉化合物。
茚并[1，2-c]异喹啉化合物时可安给予治疗药物的任意方式给予。这些方式包括全身或局部给药例如经口、经鼻、肠胃外、经皮、经皮下、经阴道、经口腔、经直肠或局部给药的形式。
根据给药方式，所述组合物可为固态、半-固态或液态剂型，例如注射剂、片剂、栓剂、药丸、定时-释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、散剂、液体剂、混悬剂等，优选使用单位剂型并且与常规制药惯例一致。同样地，可将它们通过静脉(大丸剂和输入液都可)、腹膜内、皮下或肌肉形式给药，所有被使用的形式都是制药领域的技术人员所熟知。
示例性的药物组合物为包含茚并[1，2-c]异喹啉化合物和药学上可接受的载体的药片和明胶胶囊，其中载体的例子为例如a)稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素(钠盐)、糖精、葡萄糖和/或糖胶；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸(它的镁盐或钙盐)、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；片剂还包括c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、碳酸镁、天然的或合成的糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然的或合成的树胶例如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果有需要，还包括d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、皂土、黄原胶、海藻酸(algiic acid)或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
液态的，特别是可注射的组合物可以例如通过溶解、分散等制备。例如，将茚并[1，2-c]异喹啉化合物溶于药学上可接受的溶剂中或与其混合，以形成可注射的等渗溶液或悬浮液，其中溶剂的例子为水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。
也可将茚并[1，2-c]异喹啉化合物制成栓剂，其中栓剂可由脂肪乳液或悬浮液制备；使用聚(亚烷基)二醇如丙二醇做载体。
所述茚并[1，2-c]异喹啉化合物也可以脂质体传送体系的形式给药，例如小的单层脂质体、大的单层脂质体和多层脂质体。可用各种磷脂，包括胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成脂质体。在一些实施方案中，脂质组分的薄膜可用药物水溶液水合，形成包封了药物的脂质层，如美国专利5,262,564号所述。
也可通过用与茚并[1，2-c]异喹啉化合物连结的单克隆抗体做载体来传送茚并[1，2-c]异喹啉化合物。茚并[1，2-c]异喹啉化合物也可与用作可标靶药物载体的可溶性聚合物偶合。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，可将茚并[1，2-c]异喹啉化合物与可生物降解的聚合物偶合，用于获得控制释放药物，这类聚合物的例子为聚乳酸、聚ε-己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两性的嵌段水凝胶共聚物。
经肠胃外注射给药通常为皮下、肌肉或静脉注射和输液给药。可以常规形式制备注射剂，例如为液体溶液或混悬液或适合在注射前溶于液体的固体形式。
胃肠外给药的一个实施方案是使用根据美国专利3,710,795号的缓释或持续释放体系进行灌输，其中通过引用将所述专利结合到本文中。
可将所述组合物进行灭菌或者该组合物可含有无毒的辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐、pH缓冲剂和其它物质，包括但不限于乙酸盐或三乙醇胺油酸盐。此外，它们也可包括其它有治疗价值的物质。
可分别根据常规混合、造粒或包衣的方法来制备组合物，并且本发明药物组合物可包括大约0.1％至大约99％，优选大约1％至大约70％的茚并[1，2-c]异喹啉化合物，其中百分比为重量或体积百分比。
可根据各种因素选择使用茚并[1，2-c]异喹啉化合物的剂量方案，所述因素包括类型、物种、年龄、体重、性别和病人的病况；被治疗疾病的严重程度；给药途径；病人的肾或肝的功能；以及具体使用的茚并[1，2-c]异喹啉化合物。本领域的内科医师或兽医可很容易地确定并开出用于预防、对抗或抑制疾病发展所需的药物的有效剂量。
当用于指出的效果时，本发明的有效剂量范围是每天大约0.05至大约1000mg的茚并[1，2-c]异喹啉化合物。所述组合物可包括大约0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0或1000.0mg的茚并[1，2-c]异喹啉化合物。在一个实施方案中，所述组合物为可划痕的片剂形式。茚并[1，2-c]异喹啉化合物的有效血浆水平可在大约0.002mg至大约50mg每公斤身体重量每天的范围。
茚并[1，2-c]异喹啉化合物可以单一日剂量给药，或者总日剂量可以每天两次、三次或四次分开的剂量形式给药。此外，茚并[1，2-c]异喹啉化合物可通过局部使用适合的鼻内载体的鼻内形式或者通过透皮途径使用本领域人员熟知的那些透皮膏药的形式给药。对于经皮运输体系的给药形式来说，给药剂量比间歇给药方案更持续。
其它示例性的局部制备方法包括霜剂、药膏、洗剂、气雾剂和凝胶剂，其中茚并[1，2-c]异喹啉化合物的浓度为大约0.1％至大约15％w/w或w/v。
制备茚并[1，2-c]异喹啉化合物的方法
在下述实例中给出了用于制备茚并[1，2-c]异喹啉化合物的合成路线的例子，这些例子概括为方案1和2。
                     方案1
                        方案2
可通过化合物1(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)与氨在甲醇中反应制备5，6-二氢-5，11-二酮-11H-茚并[1，2-c]异喹啉。
可通过2与NaBH4在乙醇中反应制备(±)11-羟基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(3a)。
可通过2与MeMgI反应制备(±)11-羟基-11-甲基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(3b)。
可用2与m-MeO-C6H4MgI反应制备(±)11-羟基-11-(间甲氧基苯基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(3c)。
可以3a为原料，先与氯乙酰氯反应，随后与二甲胺反应制备(±)11-N，N-二甲基氨基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5a)。可类似制备的化合物有：(±)11-N，N-二乙基氨基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5b)、(±)11-N-(哌啶-1-基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5d)、(±)11-N-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5c)、(±)11-N-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5e)。也可由(±)11-溴-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(4b)制备(±)11-N-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5e)。
使用CF3COOH/三乙基硅烷还原5，6-二氢-5，11-二酮-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(2)或(±)11-羟基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(3a)制备5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(6)。
将5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(6)氯磺化制备9-氯磺酰-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(7)。
由9-氯磺酰-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(7)和N-甲基哌嗪制备9-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8a)。
可按类似方法制备以下化合物：9-[N-(4-甲氧甲酰亚甲基哌嗪-1-基)-磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8b)、9-[N-4-(2-羟乙基哌嗪-1-基)磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8c)、9-[N-(咪唑-1-基)磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8d)、9-[N-(2-羟基prolinyl)磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8e)、9-[N-吗啉磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8f)、9-[N-(2-[N，N-二甲基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8g)、9-[N-(2-[哌啶-1-基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8h)、9-[N-(2-吡啶-2-基)-乙基]-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8I)、9-[N-(2-[吗啉-基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8j)、9-[N-(2-[N-甲基四氢吡咯烷-1-基]乙基)氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8k)、9-[N-(3-[吗啉-4-基]丙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(81)、9-[N-(3-[四氢吡咯烷-1-基]丙基)氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8m)、9-[N-(3-[咪唑-1-基]丙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8n)、9-[N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8o)、9-N，N-二-(2-[N，N-二乙基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8p)、9-[N，N-二-(2-[N，N-二甲基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8q)和9-[N，N-二-(2-[N，N-二羟基乙基氨基]乙基)-氨基磺酰]-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8r)。
以5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(6)和5-氯-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(11)为原料，经硝化，然后还原，随后将氯乙酰胺中间体胺化制备酰胺衍生物
3-吗啉-4-基-N-(5-氧代-5，11-二氢-6H-茚并[1，2-c]异喹啉-3-基)-乙酰胺(10a)、3-二甲基氨基-N-(5-氧代-5，11-二氢-6H-茚并[1，2-c]异喹啉-3-基)-乙酰胺(10b)和2-二甲基氨基-N-(5-氧代-5，11-二氢-6H-茚并[1，2-c]异喹啉-2-基)-乙酰胺(14)。通过将氯酰胺化的11溴化制备2-溴-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(15)。
本发明还描述了以下实施例，这些实施例并没有限定权利要求书中所描述的发明范围。以下实施例举例说明了本发明的茚并[1，2-c]异喹啉化合物的合成，并且证明了它们用于治疗或预防炎症或再灌注疾病时的有效性。
                         5.具体实施方式
实施例1：示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物的合成
a)通用方法
使用Varian 300MHz分光光度计获得质子NMR波谱并且给出的化学位移值(δ)的单位是百万分之一(ppm)。用预涂敷了硅胶60F-254的TLC薄板进行薄层层析，并且用预涂敷了Whatman 60A的TLC薄板进行制备TLC。所有中间体和最终化合物都以1HNMR和MS的数据进行表征。
b)5，6-二氢-5，11-二酮-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(2)的合成：
将1(55g，0.22mol)在NH3/MeOH(7.0N，700mL)中的悬浮液在搅拌下回流24小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤并且用甲醇洗涤，得到46g橙色的题述化合物，产率为84％。
                           1H NMR(DMSO-D6)：δ7.48-7.61(m，4H)，7.80-7.88(m，1H)7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(d，J＝7.5Hz，1H)，13.05(s，1H)；13C NMR(DMSO-D6)：δ106.33，121.63，122.94，123.27，124.80，128.45，132.17，133.60，134.03，134.68，134.68，134.81，137.09，156.41，163.76，190.57；MS(ES-)：m/z246.2(M-1)；
C16H9NO2的C、H、N含量的计算值：C，77.72；H，3.67；N，5.67；实测值：C，77.54；H，3.69，N，5.69。
c)(±)11-羟基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(3a)的合成：
Figure A20061009243200402
在室温下，30分钟内，向正在搅拌的2(2.5g，0.01mol)在乙醇(25mL)中的悬浮液中少量多次加入NaBH4(3.75g，0.1mol)。再将反应混合物搅拌2小时，然后将其冷却至0℃，反应物在稀盐酸(10％的溶液)中研磨。过滤得到的固体沉淀，用水和甲醇洗涤，得到3a(2.326g，92％)。
                                1H NMR(DMSO-D6)：δ5.58(d，J＝8.1Hz，1H)，5.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33-7.89(m，6H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1W，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，12.29(s，1H)；13C NMR(DMSO-D6)：δ77.44，118.81，120.15，124.28，125.04，125.67，126.34，128.46，128.64，128.95，133.27，135.62，136.12，139.93，148.55，163.69.；MS(ES+)：m/z 250.1(M+1)；
C16H11NO2的C、H、N含量的计算值：C，77.10；H，4.45；N，5.62。实测值：C，77.01；H，4.57，N，5.59。
类似地，通过将2分别与MeMgI和m-MeO-C6H4MgBr反应，制备(±)11-羟基-11-甲基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(3b)和(±)11-羟基-11-(间甲氧基苯基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(3c)。
d)11-取代的5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5a-e)的合成：
Figure A20061009243200411
5a：R＝NMe2 5b：R＝NEt2 5c：R＝-哌啶-1-基5d：R＝-N-甲基-哌啶-4-基5e：R＝-吗啉-1-基
在0℃下，向正在搅拌的3a(0.5g，0.002mol)的吡啶(10mL)悬浮液中加入氯乙酰氯(0.81g，0.006mol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌24小时。然后将反应混合物倒入冰中并且用EtOAc萃取。将有机层分离、干燥并浓缩，得到化合物4a的粗产物，用二甲胺进一步处理该粗产品并且在室温在搅拌24小时。将反应混合物倒入冰中，用10％的稀盐酸处理。然后用饱和的NaHCO3水溶液将得到的混合物碱化并且过滤所得到的固体，得到所需的产物5a。
                                            1H NMR(DMSO-D6)：δ2.31(s，6H)，5.00(s，1H)，7.28-7.45(m，3H)，7.68-7.73(m，2H)，7.95(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，12.26(s，1H)；13C NMR(DMSO-D6)：δ68.09，116.28，120.52，124.58，125.74，126.27，126.34，127.68，128.64，133.02，136.27，144.45，163.80；MS(ES+)：m/z 277.2(M+1).
如上所述，通过将4a分别与二乙胺、哌啶、N-甲基哌啶和吗啉反应可制备以下化合物：
(±)11-二乙基氨基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5b)
(±)11-哌啶子基-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5c)
(±)11-(间甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5d)
(±)11-吗啉代-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5e)
e)由4b合成(±)11-吗啉代-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(5e)
Figure A20061009243200421
在室温下，向正在搅拌的3a(0.6g，2.4mmol)的三氟乙酸(5mL)溶液中加入三溴化磷(1.0M的CH2Cl2溶液，3mL)，并且将反应混合物搅拌8小时。然后将反应混合物倒入冰中，过滤得到的固体，得到溴化物4b(0.61gm，76％)。
                                                               1H NMR(DMSO-D6)：δ7.35-7.50(m，3H)，7.61(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73-7.82(m，211)，7.94(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1W，12.41(s，1H)；13C NMR(DMSO-D6)：δ52.06，79.35，114.43，120.56，123.58，125.27，125.50，126.68，128.55，128.86，129.66，133.73，135.91，136.61，141.39，143.95，163.74.
将化合物4b(0.5g)悬浮于甲醇(10mL)中，用过量的吗啉(约10当量)在室温下处理并且在60℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯(40mL)稀释。将有机层分离并且用稀盐酸(10％的溶液)萃取，然后用饱和的NaHCO3水溶液将水溶液层碱化，过滤沉淀出的固体并干燥，得到所需的产物5e(0.46g，90％)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ2.56(m，4H)，3.49(m，4H)，5.04(s，1H)，7.31-7.45(m，3H)，7.65-7.76(m，2H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，8.20-8.24(m，2H)，12.29(s，1H)；13C NMR(DMSO-D6)：δ49.36，67.62，68.11，115.20，120.60，124.47，125.84，126.34，126.41，127.76，128.30，128.72，133.09，136.30，136.96，140.35，144.44，163.67.
f)5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(6)的合成：
Figure A20061009243200431
方法I：在室温下，向正在搅拌的醇3a(0.35g，1.4mmol)的三氟乙酸(10mL)悬浮液中加入三乙基硅烷(0.812g，7mmol)并且将反应混合物搅拌24小时。真空蒸发三氟乙酸并且加入EtOAc，得到粗产物。滤出得到的固体并且用水和EtOAc洗涤，从而得到题述化合物6(0.285g，87％)。
                                                                   1HNMR(DMSO-D6)：δ3.89(s，2H)7.30-7.47(m，3H)，7.59(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72-7.74(m，2H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，12.31(s，1H)；13C NMR(DMSO-D6)：δ33.51，116.50，120.19，124.01，125.51，125.55，126.42，127.50，127.68，128.56，133.45，136.39，137.53，140.18，143.80，163.46；MS(ES-)：m/z 232.1(M-1)；C16H11NO中C、H、N的百分含量的计算值为：C，82.38；H，4.75；N，6.00。实测值：C，81.79；H，4.45，N，5.99。
方法II：在室温下，向正在搅拌的2(40g，0.16mol)的三氟乙酸(2.5L)悬浮液中少量多次地加入三乙基硅烷(94g，0.8mol)，将反应混合物搅拌96小时，在此期间用TLC(洗脱液-5％的MeOH/CH2Cl2)监控反应过程。然后将反应混合物缓慢地倒入冰中、过滤，用足量的水和甲醇洗涤并且在真空下干燥，得到题述化合物6(33.1g，88％)，其光谱数据与方法I得到的化合物6的样品的一致。
g)9-氯磺酰-5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(7)的合成：
在0℃下，将化合物6(40g，0.17mol)少量多次地加入氯磺酰氯(112mL，1.71mol)中，使反应混合物升温至室温，搅拌2小时。将反应混合物缓慢地倒入冰中并且滤出所得的黄色固体，用水和EtOAc充分洗涤并且在真空下干燥，得到题述化合物7(52g，92％)。
                                                   1H NMR(DMSO-D6)：δ3.91(s，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.79(s，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，
C16H12ClNO4S中C、H、N的百分含量的计算值为：C，54.94；H，3.46；N，4.00。实测值：C，55.28；H，3.43，N，3.68，Karl-Fisher，2.95。
h)由7合成5，6-二氢-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]异喹啉(8a-r)的9-磺酰胺衍生物：
Figure A20061009243200451
a.R＝-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)
b.R＝-N-(4-CH2CO2Me)-哌嗪-1-基
c.R＝-N-(4-CH2CH2OH)-哌嗪-1-基
d.R＝-N-咪唑-1-基
e.R＝-N-L-prolinyl
f.R＝-N-吗啉-4-基
g.R＝-NHCH2CH2NMe2
h.R＝-NHCH2CH2-哌啶-1-基
i.R＝-NHCHCH2-(吡啶-2-基)
j.R＝-NHCH2CH2-吗啉-4-基
k.R＝-NHCH2CH2-(2-N-Me-四氢吡咯烷-1-基)
l.R＝-NHCH2CH2CH2-吗啉-4-基
m.R＝-NHCH2CH2CH2-(四氢吡咯烷-1-基)
n.R＝-N HCH2CH2CH2-咪唑-1-基
o.R＝-NHCH2CH2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)
p.R＝-N(CH2CH2NEt2)2
q.R＝-N(CH2CH2NMe2)2
r.R＝-N(CH2CH2OH)2
方法I：向正在搅拌的3-(4-吗啉代)-1-丙胺(17.28g，O.12mol)的EtOAc悬浮液中加入饱和NaHCO3水溶液(300mL)，并且将所述混合物搅拌15分钟。然后在室温下少量多次地引入化合物7(4.0g，O.012mol)。将所述混合物搅拌24小时；过滤并且用水、EtOAc和甲醇洗涤；在甲醇中回流30分钟；趁热过滤；用甲醇洗涤，得到作为游离碱的题述产物8l(2.330g，44％)。
                                                                    1HNMR(DMSO-D6)：δ1.47-1.52(m，2H)，2.16-2.21(m，4H)，2.47-2.48(m，2H)，3.44-3.48(m，2H)，3.23(m，4H)，4.02(s，2H)，7.49-7.58(m，1H)，7.78-7.82(m，3H)，7.97(s，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，9.59(s，1H)，12.42(s，1H).
也可用方法I，但是分别用咪唑、2-二甲基氨基-乙胺、2-(N-哌啶基)-乙胺、2-(N-吗啉基)-乙胺、3-(N-吗啉基)-丙胺、3-(N-四氢吡咯烷基)-丙胺、3-(N-咪唑基)-丙胺、3-(N-(4-甲基哌嗪基)-丙胺、二-(2-(二乙基氨基)-乙基)胺、二-(2-(二甲基氨基)-乙基)胺和二-(2-羟乙基)胺代替3-(4-吗啉代)-1-丙胺制备游离碱8d、8g、8h、8j、8l、8m-8r。
9-(N-磺酰咪唑)-5，6-二氢-5-氧代-1H-茚并[1，2-c]异喹啉(8a-r)：
方法II：向正在搅拌的3-(4-吗啉代)-1-丙胺(4.250g)的CH2Cl2(100mL)悬浮液中加入7(1.950g，5.89mmol)并且将所得的混合物搅拌5分钟。然后加入三乙胺(3mL)并且在室温下搅拌反应混合物24小时。此后，收集沉淀，用MeOH(2×100mL)洗涤并且将粗固体产物转移至圆底烧瓶中。将这种物质用MeOH(200mL)稀释，加热回流30分钟并且趁热过滤。用甲醇(200mL)洗涤所得的滤饼，得到作为游离碱的所需产物8l(1.460g，56％)。
也可用方法II，但是分别用咪唑、2-二甲基氨基-乙胺、2-(N-哌啶基)-乙胺、2-(N-吗啉基)-乙胺、3-(N-吗啉基)-丙胺、3-(N-四氢吡咯烷基)-丙胺、3-(N-咪唑基)-丙胺、3-(N-(4-甲基哌嗪基)-丙胺、二-(2-(二乙基氨基)-乙基)胺、二-(2-(二甲基氨基)-乙基)胺和二-(2-羟乙基)胺代替3-(4-吗啉代)-1-丙胺制备游离碱8a-r。
i)制备8a-r的甲磺酰化盐的通用方法：
在0℃，将游离碱8l加入甲烷磺酸中，让所得的混合物温热至室温并且搅拌2小时。然后将反应混合物倒入冷甲醇(-10℃至0℃)中并且将沉淀的固体滤出，用甲醇(100mL)清洗并且真空干燥。然后将干燥的固体溶于水(～200mL)中并冻干，得到一水合甲磺酸盐8l(1.020g，84％)。
               1H NMR(DMSO-D6)：δ1.75-1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.78-2.84(m，2H)，2.96-3.12(m，4H)，3.36(d，J＝12.3Hz，2H)，3.61(t，J＝11.4Hz，2H)，3.94(d，J＝12.9Hz，2H)，4.03(s，2H)，7.49-7.55(m，1H)，7.76-7.84(m，3H)，7.99(d，J＝0.9Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，9.59(s，1H)，12.42(s，1H)；13C NMR(DMSO-D6)：δ24.27，33.86，51.89，54.51，64.02，119.70，120.39，123.53，126.09，126.45，128.63，133.66，135.80，138.71，141.21，144.57，163.29；
C24H31N3O8S2中C、H、N的百分含量的计算值为：C，52.06；H，5.46；N，7.59，Karl-Fisher，3.36。实测值：C，51.85；H，5.35，N，7.30，Karl-Fisher，4.32。
类似地，可分别用HCl、H2SO4和CH3COOH代替甲磺酸来制备8l的HCl、H2SO4、CH3COOH和琥珀酸盐。
实施例2示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物对培养的巨噬细胞中的PARS活性的影响，使用全细胞基测试和纯化酶测试进行测定。
使用Virag等在Br J Pharmacol.1999，126(3)：769-77和Immunology 1998，94(3)：345-55中描述的方法证实示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物能够抑制PARS并且防止由过氧亚硝酸盐产生的细胞毒性。可在DMEM培养基中培养新生小鼠的巨噬细胞，培养基中含有高浓度葡萄糖并且用10％的胎牛血清进行补充。使用在12孔板80％汇合的细胞。用各种浓度(100nM-1μM)的茚并[1，2-c]异喹啉化合物预处理细胞10分钟。过氧亚硝酸盐是导致DNA单链断裂的原型氧化剂(prototypical oxidant)，可用于引发活化PARS。将过氧亚硝酸盐稀释于磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH 11.0)中并且将其加入50μl的细胞团中。然后将细胞培养20分钟。过氧亚硝酸盐在pH 7.0下培养30分钟可被分解，作为对比，其不能影响被研究的参数。在培养20分钟之后，让所述细胞快速旋转，将所述培养基吸出并且让细胞重新悬浮于0.5ml的试验缓冲液中(56mM HEPES pH 7.5、28mM KCl、28mM NaCl、2mM MgCl2、0.01％w/v洋地黄皂苷和0.125μM NAD+和0.5μCi/ml 3H-NAD+)。随后在试验缓冲液中培养(在37℃下、10分钟)，按照以下方法测定PARS的活性：加入200μl用冰冷却的50％w/v的TCA并且在4℃培养4小时。然后让样品旋转(10分钟@10,000g)，用冰冷的50％w/v的TCA洗涤丸粒两次并且在37℃下和250μl 2％w/v SDS/0.1N NaOH中溶解过夜。将试管中的物质加到6.5ml ScintiSafe Plus闪烁液(Fisher Scientific)中，使用液体闪烁计数器(Wallac，Gaithersburg，MD)测定放射性。表1中显示的结果证明示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物可显著地并且剂量依赖性地抑制巨噬细胞测试中PARS的活化。
表1各种新型取代的茚并[1，2-c]异喹啉化合物对培养的鼠类巨噬细胞中的PARS活化的抑制效果。
  化合物编号   浓度为1μM时，抑制PARS的百分比   浓度为300nM时，抑制PARS的百分比   浓度为100nM时，抑制PARS的百分比
2 60 NT 16
3a 67 NT 8
  3b   25   0   NT
  3c   21   9   NT
  4b   88   NT   51
  5a   55   NT   10
  5b   33   NT   0
  5c   24   NT   0
  5d   48   NT   0
  5e   21   NT   0
  6   65   NT   30
  7   50   NT   0
  8a   NT   47   NT
  8b   NT   NT   NT
  8c   NT   27   NT
  8d   NT   82   77
  8e   NT   68   NT
  8f   NT   NT   NT
  8g   NT   55   34
  8h   NT   76   56
  8j   NT   76   34
  8k   NT   38   24
  8l   NT   84   34
  8m   NT   50   NT
  8n   NT   82   74
  8o   NT   55   48
  8p   NT   45   27
  8q   NT   28   20
  8r   NT   28   20
  10a   NT   59   55
  10b   NT   17   17
NT＝没有测试
随后测定对纯化PARS酶的抑制能力，以选择茚并[1，2-c]异喹啉化合物，并且将所述能力与3-氨基苯甲酰胺(一种原型基准PARS抑制剂)相比较。可根据商业上可得的PARS抑制测试盒(Trevigen，Gaithersburg，MD)提供的用法说明在96孔ELISA板上进行测试。简单地讲，在4℃下在每个孔上覆盖一层1mg/mL组蛋白(50μl/孔)过夜。然后用PBA清洗所述培养板四次并且加入50μl链球菌-稀释液(由测试盒提供)进行封阻。在培养之后(1小时，室温)，用PBA清洗所述培养板四次。将适当稀释的PARS抑制剂与2×PARS混合物(1.95mM NAD+、在50mM TRIS中的50μM生物素化的NAD+pH 8.0、25mM MgCl2)和高比活性PARS酶(两者都由所述测试盒提供)结合，使总体积为50μl。让所述反应在室温下进行30分钟。用PBS清洗四次之后，可通过与过氧化物酶-共轭的链霉抗生物素(1∶500稀释)和TACS Sapphire底物来测定被结合的生物素。所述测试证实了巨噬细胞基PARS测试的结果。例如，所述PARS抑制剂81在浓度为3nM的测试中可抑制50％的PARS活性，这样其抑制能力大约为参比化合物3-氨基苯甲酰胺的50,000倍。
实施例3：示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物对各种炎症和再灌注疾病模型的作用
a：示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物对体外细胞疾病模型的作用
在另外对孤立胸腺细胞的体外研究中，将细胞暴露在过氧亚硝酸盐和过氧化氢(有毒的氧化剂物质)中以引发细胞毒性。在这个体系中，所述毒性至少部分与核酶PARS的活化作用有关。在这个被氧化剂-刺激的胸腺细胞试验中(详细的描述见Virag等，Immunology94(3)：345-55，1998)中，测试了所述化合物防止由氧化剂引发的抑制细胞成活力的能力并且在很低的纳摩尔浓度范围就做到了。表2显示了这种响应(化合物8l)的例子。这个测试再现了细胞由于暴露在pro-氧化剂物质中而死亡的体外模型，同样该现象可在局部缺血器官再灌注时发生。
表2.浓度为30nM-3μM的茚并[1，2-c]异喹啉化合物81对由过氧亚硝酸盐引发的细胞毒性的减轻作用
  受控的   +8l30nM   +8l100nM   +8l300nM   +8l1μM   +8l3μM
  细胞毒性   98％   74％   39％   2％   0％   0％
b：示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物对炎症的体内模型的作用
为了证实所述化合物对炎症的功效，可用由细菌脂多糖(LPS)引发全身发炎的模型来证实示例性的茚并1，2-c]异喹啉化合物的作用，据报道LPS与导致再灌注疾病和炎症如动物的脓毒休克和全身炎性反应综合症有关(参见Parrillo，N.Engl.J.MED.， 328：1471-1478(1993)和Lamping，J.Clin.Invest. 101：2065-2071(1998))。在一系列的实验中，预先给小鼠的腹膜内注射0.1和1mg/kg的化合物8l、8p和8j，经腹膜内注射10mg/kg的LPS，并且测定在90分钟时血浆中的TNF-alpha。如表3所示，所有化合物都基本减少TNF产生，这表明化合物具有抗炎活性。
表3.在小鼠体内通过腹膜内注射0.1-1mg/kg的PARS抑制剂化合物8l、8p和8j对由LPS引发产生的TNF的减轻作用。
  8j(0.1mg/kg)   8j(1.0mg/kg)   8p(0.1mg/kg)   8p(1.0mg/kg)   8l(0.1mg/kg)   8l(1.0mg/kg)   溶媒
  TNF(ng/ml)   3831.6±385.2   5038.8±377.1   4470.0±184.4   5090.8±203.7   3714.6±300.9   3509.8±311.5   6994.0±904.4
与对比化合物相比，所有化合物都可显著抑制LPS引发的TNF的产生。
在高剂量下，LPS导致多器官功能紊乱如脓毒休克和最终死亡(部分是由于早期释放出TNF-alpha引起。类似地，在由盲肠打结和穿孔(CLP)引发的模型中，源自肠菌类的活细菌可引发全身发炎和休克。在这个模型中，抑制炎症介质产生、PARS的活化以及细胞死亡的试剂可防止由LPS或CLP导致的死亡率。在使用Balb/c小鼠的实验中，腹膜内注射100mg/kg LPS可导致50％的动物在24小时内死亡，反之，在相同试验条件下用3mg/kg/天的化合物8l处理该动物可将由内毒素导致的死亡率减少至10％。对由CLP导致的休克来说，化合物8l(3mg/kg/天)可将24小时内死亡率由100％减少至60％。
可将证实示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物可减少动物体内产生TNF的数据用于炎症模型，此外产生TNF是各种炎症(例如，大肠炎、关节炎以及神经炎症和休克)引发发炎的重要条件，这个事实表明所述茚并[1，2-c]异喹啉化合物对各种全身和局部炎症(包括既有炎症要素又有再灌注疾病要素的器官移植排斥作用)具有治疗作用，因此，可有效用于治疗或预防炎症或再灌注疾病。
c：示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物对再灌注疾病的体内模型的作用
为了证实所述茚并[1，2-c]异喹啉化合物对局部缺血-再灌注情况的功效，在小鼠模型中试验了示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物对局部缺血和被再灌注的肠道的作用。将肠系膜上动脉闭塞45分钟，随后让其再灌注1小时。在再灌注结束时，用FD4法测定肠装入量相同时的肠道渗透性(Liaudet等；Shock 2000，14(2)：134-41)。局部缺血-再灌注使肠道的渗透性从11±4增加到216±27ml/min/cm2，这表明被再灌注的肠道受到了严重损害。用化合物8l(3mg/kg，当再灌注开始前10分钟进行静脉注射)处理可减少接近73％的肠道渗透性的增量，表明可显著保持肠道功能。对肠道的局部缺血-再灌注的研究表明动物在12小时内的死亡率为80％，然而用8l处理过的动物后，死亡率仅记录为15％。
在另一批实验中，Abdelkarim等在Int J Mol Med.2001，7(3)：255-60中测试化合物8l对大脑中动脉封闭/再灌注的大鼠模型的作用。封闭持续了2小时，随后让其再灌注24小时。用四氮唑染色来量化梗死的范围。化合物8l给药分3次进行腹膜内注射，给药量为3mg/kg/天，第一次给药在再灌注开始前10分钟进行。与用溶媒-处理的对比组相比，服用8l的动物的脑皮层坏死和神经死亡减少了接近80％。这种保护也可转化成功能的优点，例如用PARS抑制剂处理组表现出神经学上的改进。
这些数据表明所述茚并[1，2-c]异喹啉化合物对各种全身和局部再灌注疾病(包括既有炎症要素又有再灌注疾病要素的器官移植排斥作用)具有治疗效果，因此，可有效用于治疗或预防炎症或再灌注疾病。
d：示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物对糖尿病模型的效果
已知PARS抑制剂和PARS缺乏可减缓糖尿病的发展并且减少糖尿病综合症的影响范围(Mabley等，Br J Pharmacol.2001，133(6)：909-9；以及Soriano等，Nat Med.2001，7(1)：108-13)。为了证实茚并[1，2-c]异喹啉化合物对糖尿病模型的功效，可实施如前所述的单一高剂量的链脲菌素模型。简单地说，将160mg/kg的链脲菌素注射到用溶媒或用示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物处理的小鼠体内，处理方法是腹膜内注射(3mg/kg)并且在3天后用血糖计测定血糖水平。表4中显示的数据表明示例性的茚并[1，2-c]异喹啉化合物减轻了链脲菌素引发的糖尿病的发作，同样它们可减少高血糖症。
表4.在小鼠体内经腹膜内注射3mg/kg的PARS抑制剂化合物8l、8p和8j对链脲菌素(STZ)引发的高血糖症的减轻程度
  基础的   STZ+溶媒   STZ+8j   STZ+8p   8l
  葡萄糖(mg/ml)   153±21   320±13   253±24   264±24   244±21
因此，所述茚并[1，2-c]异喹啉化合物可有效治疗或预防糖尿病或糖尿病并发症。
本发明的范围不会限于实施例中公开的具体的实施方案，该实施方案是为了举例说明本发明的几个方面并且任何功能上等同的实施方案都在这个发明的范围内。实际上，除了那些本文已经列出并描述的之外，本发明的各种修改对本领域人员是显而易见的并且均在附加的权利要求书的范围内。
本文引用了许多参考文献，其公开的全部内容被结合到本文中。

Claims (39)

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的水合物或盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R7、R8和R10各自独立为-氢、-卤基、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基卤、-C2-C10链烯基、-C3-C8碳环、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
R9为-SO2-B或-SO2NH-B
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-杂环、-C3-C8碳环、-芳基、-NZ1Z2、(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基杂环、-芳基酰氨基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中任一种基团可为非取代或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤基、-烷基卤、-链烷醇、-烷基氨基、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-烷基酰氨基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-OC(O)-C1-C5烷基；并且
Z1和Z2各自独立为-H或-C1-C10烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4各自独立为-H或-C1-C5烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4结合在一起形成非取代的或取代的杂环胺；或N、Z1和Z2结合在一起形成杂环胺。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗炎症的药物中的用途，其中所述炎症为关节炎、慢性齿龈炎症、肠炎、肺炎、中枢神经系统炎症或眼炎。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗患者的再灌注疾病的药物中的用途，其中所述再灌注疾病为心肌梗塞或中风。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗器官移植导致的再氧化伤害的药物中的用途。
7.一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，以及药学上可接受的载体。
8.下式的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途：
9.下式的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗炎症的药物中的用途，其中所述炎症为关节炎、慢性齿龈炎症、肠炎、肺炎、中枢神经系统炎症或眼炎：
10.下式的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗患者的再灌注疾病的药物中的用途，其中所述再灌注疾病为心肌梗塞或中风：
Figure A2006100924320004C2
11.下式的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途：
12.下式的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗器官移植导致的再氧化伤害的药物中的用途：
。
13.权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，其中所述盐为甲磺酸盐。
14.下式的化合物的甲磺酸盐：
15.权利要求14的甲磺酸盐在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。
16.权利要求14的甲磺酸盐在制备用于治疗炎症的药物中的用途，其中所述炎症为关节炎、慢性齿龈炎症、肠炎、肺炎、中枢神经系统炎症或眼炎。
17.权利要求14的甲磺酸盐在制备用于治疗患者的再灌注疾病的药物中的用途，其中所述再灌注疾病为心肌梗塞或中风。
18.权利要求14的甲磺酸盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
19.权利要求14的甲磺酸盐在制备用于治疗器官移植导致的再氧化伤害的药物中的用途。
20.一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求14的甲磺酸盐，以及药学上可接受的载体。
21.一种下式的化合物或其药学上可接受的水合物或盐：
其中：
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10各自独立为-氢、-卤基、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基卤、-C2-C10链烯基、-C3-C8碳环、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；
B为-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-杂环、-C3-C8碳环、-芳基、-NZ1Z2、(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基杂环、-芳基酰氨基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其中任一种基团可为非取代或被一个或多个以下基团取代：-O-(C1-C5烷基)、-卤基、-烷基卤、-链烷醇、-烷基氨基、-羟基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-杂环胺、-C1-C10烷基、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-苄基、-烷基酰氨基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-OC(O)-C1-C5烷基；并且
Z1和Z2各自独立为-H或-C1-C10烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4各自独立为-H或-C1-C5烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-卤基、-羟基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4结合在一起形成非取代的或取代的杂环胺；或N、Z1和Z2结合在一起形成杂环胺。
22.权利要求21的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。
23.权利要求21的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗炎症的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，其中所述炎症为关节炎、慢性齿龈炎症、肠炎、肺炎、中枢神经系统炎症或眼炎。
25.权利要求23的用途，其中所述炎症为革兰氏阳性休克、革兰氏阴性休克、出血性休克、过敏性休克和化学疗法导致的休克。
26.权利要求21的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗患者的再灌注疾病的药物中的用途。
27.权利要求26的用途，其中所述再灌注疾病为心肌梗塞或中风。
28.权利要求21的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物中的用途。
29.权利要求21的化合物或其药学上可接受的水合物或盐在制备用于治疗或预防器官移植导致的再氧化伤害的药物中的用途。
30.一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，以及药学上可接受的载体。
31.一种制备下式化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure A2006100924320007C1
(i)将化合物13a与氯磺酸在足以制备化合物7的条件下反应；且
Figure A2006100924320008C1
(ii)将化合物7与下式的化合物在三乙胺或碳酸钠存在下在足以制备化合物81的条件下反应：
Figure A2006100924320008C2
32.一种制备下式化合物的方法，所述方法包括将化合物81与甲磺酸在足以制备化合物81的甲磺酸盐的条件下反应：
81的甲磺酸盐
。
33.下式的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备用于预防糖尿病的药物中的用途：
其中：
X为-CH2-或-O-；
R2和R3独立为-氢、-卤基、-烷基卤基、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C3烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9独立为-氢或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；且
B为-C1-C3烷基、-NZ1Z2、-杂环或-烷基氨基，其中每个基团为非取代或被一个或多个-链烷醇、-烷基氨基、-氨基烷基、-氨基二烷基或-杂环取代；并且
Z1和Z2各自独立为-H或-C1-C8烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-羟基或-N Z3Z4取代，其中Z3和Z4各自独立为-H或-C1-C3烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-羟基或-NH2取代，或者N、Z3和Z4结合在一起形成杂环胺，或者N、Z1和Z2结合在一起形成杂环胺。
34.下式的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗糖尿病并发症的药物中的用途：
其中：
X为-CH2-或-O-；
R2和R3独立为-氢、-卤基、-烷基卤基、-羟基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C3烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；
R8和R9独立为-氢或-A-B；
A为-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；且
B为-C1-C3烷基、-NZ1Z2、-杂环或-烷基氨基，其中每个基团为非取代或被一个或多个-链烷醇、-烷基氨基、-氨基烷基、-氨基二烷基或-杂环取代；并且
Z1和Z2各自独立为-H或-C1-C8烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-羟基或-N Z3Z4取代，其中Z3和Z4各自独立为-H或-C1-C3烷基，其中该基团可为非取代或被一个或多个-羟基或-NH2取代，或者N、Z3和Z4结合在一起形成杂环胺，或者N、Z1和Z2结合在一起形成杂环胺。
35.权利要求33的用途，其中所述式(III)的化合物为下式化合物或其药学上可接受的盐：
36.权利要求34的用途，其中所述式(III)的化合物为下式化合物或其药学上可接受的盐：
37.权利要求35的用途，其中所述药学上可接受的盐为甲磺酸盐。
38.权利要求36的用途，其中所述药学上可接受的盐为甲磺酸盐。
CNA2006100924325A 2001-08-31 2002-08-30 取代的茚并[1,2－c]异喹啉衍生物及其使用方法 Pending CN1880306A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/944,524 US20030096833A1 (en) 2001-08-31 2001-08-31 Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US09/944524 2001-08-31

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028213254A Division CN100503574C (zh) 2001-08-31 2002-08-30 取代的茚并[1,2-c]异喹啉衍生物及其使用方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1880306A true CN1880306A (zh) 2006-12-20

Family

ID=25481570

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006100924325A Pending CN1880306A (zh) 2001-08-31 2002-08-30 取代的茚并[1,2－c]异喹啉衍生物及其使用方法
CNB028213254A Expired - Fee Related CN100503574C (zh) 2001-08-31 2002-08-30 取代的茚并[1,2-c]异喹啉衍生物及其使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028213254A Expired - Fee Related CN100503574C (zh) 2001-08-31 2002-08-30 取代的茚并[1,2-c]异喹啉衍生物及其使用方法

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20030096833A1 (zh)
EP (2) EP2174659A1 (zh)
JP (1) JP2005502681A (zh)
KR (1) KR100922825B1 (zh)
CN (2) CN1880306A (zh)
AT (1) ATE465733T1 (zh)
AU (1) AU2002329920B2 (zh)
BR (1) BR0212225A (zh)
CA (1) CA2457534A1 (zh)
CO (1) CO5560543A2 (zh)
DE (1) DE60236170D1 (zh)
EC (1) ECSP044997A (zh)
ES (1) ES2345436T3 (zh)
IL (1) IL160437A0 (zh)
MX (1) MXPA04001887A (zh)
NO (1) NO20040845L (zh)
NZ (1) NZ531218A (zh)
RU (1) RU2300523C2 (zh)
WO (1) WO2003020700A2 (zh)
ZA (1) ZA200401376B (zh)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1346360A (zh) * 1999-02-12 2002-04-24 葛兰素集团有限公司 作为抗病毒剂的(1r,顺式)－4－(6－氨基－9h－嘌呤－9－基)－2－环戊烯－1－甲醇的氨基磷酸酯及一二和三磷酸酯
US6956035B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US20030096833A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 Jagtap Prakash G. Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
AU2004258801A1 (en) * 2003-02-28 2005-02-03 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Benzamide Derivatives and methods of use thereof
CA2525099A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Purdue Research Foundation Cytotoxic indeno and isoindoloisoquinolones
WO2005082079A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic lactam derivatives and uses thereof
EP1722797A4 (en) * 2004-02-26 2008-03-19 Inotek Pharmaceuticals Corp ISOCHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE APPLICATION THEREOF
BRPI0511175A (pt) 2004-05-17 2007-12-04 Tibotec Pharm Ltd 1-hetero-ciclil-1,5-diidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas
JP2008503466A (ja) * 2004-06-16 2008-02-07 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション 勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法
KR20070116016A (ko) * 2005-02-25 2007-12-06 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 이소퀴놀린 화합물 및 그의 이용 방법
KR20070116011A (ko) * 2005-02-25 2007-12-06 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 테트라사이클릭 아미노 및 카복사미도 화합물 및 이의 이용방법
US20060287311A1 (en) * 2005-02-25 2006-12-21 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Sulfonamide Compounds and methods of use thereof
JP2009506060A (ja) * 2005-08-24 2009-02-12 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション インデノイソキノリノン類縁体及びそれらの使用方法
US9399660B2 (en) 2005-11-14 2016-07-26 Purdue Research Foundation N-substituted indenoisoquinolines and syntheses thereof
ES2601525T3 (es) 2005-11-14 2017-02-15 Purdue Research Foundation Indenoisoquinolinas N-sustituidas y síntesis de las mismas
CA2677046A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Inotek Pharmaceuticals Corporation Indenoisoquinolinone analogs and methods of use thereof
AU2011210902A1 (en) 2010-01-27 2012-08-16 Purdue Research Foundation Substituted norindenoisoquinolines, syntheses thereof, and methods of use
CA2798697A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Radikal Therapeutics Inc. Lipoic acid and nitroxide derivatives and uses thereof
WO2012024437A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Purdue Research Foundation Substituted dibenzonaphthyridines, pharmaceutical uses thereof and processes therfor
US9328073B2 (en) 2011-05-25 2016-05-03 Purdue Research Foundation Alcohol-, diol-, and carbohydrate-substituted indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors
US9682990B2 (en) 2011-05-25 2017-06-20 Purdue Research Foundation Alcohol-, diol-, and carbohydrate-substituted indenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors
WO2013082458A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
US8912213B2 (en) 2012-04-13 2014-12-16 Purdue Research Foundation Synthesis and use of dual tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (TDP1)- topoisomerase I (TOP1) inhibitors
US9034870B2 (en) 2012-07-13 2015-05-19 Purdue Research Foundation Azaindenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors
US8686146B2 (en) 2012-07-13 2014-04-01 Purdue Research Foundation Azaindenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors
CN105175333A (zh) * 2014-06-10 2015-12-23 中国人民解放军第二军医大学 5H-茚并[1,2-c]喹啉-6,11-二酮类化合物及其制备方法和用途
KR101896567B1 (ko) 2015-07-23 2018-09-07 인스티튜트 큐리 암 치료를 위한 디베이트 분자와 parp 억제제의 병용 용도
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
US20190218226A1 (en) * 2016-02-04 2019-07-18 Purdue Research Foundation Prodrugs of anticancer agents indotecan and indimitecan
US10759795B2 (en) 2016-03-15 2020-09-01 Purdue Research Foundation Aza-A-ring indenoisoquinoline topoisomerase I poisons
CA3047992A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Purdue Research Foundation Azaindenoisoquinoline compounds and uses thereof
CA3092779A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
IT1054655B (it) * 1975-08-27 1981-11-30 Lepetit Spa Derivati condensati del l isochinolina
US4263304A (en) * 1978-06-05 1981-04-21 Sumitomo Chemical Company, Limited 7 H-indolo[2,3-c]isoquinolines
GB8828806D0 (en) * 1988-12-09 1989-01-18 Beecham Group Plc Novel compounds
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5597831A (en) * 1991-08-29 1997-01-28 Vufb A.S 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents
CZ281473B6 (cs) 1991-08-29 1996-10-16 Vúfb, A.S. Deriváty 6-/X-(2-hydroxyethyl)aminoalkyl/-5,11 -dioxo-5,6-dihydro-11H-indeno/1,2-c/-isochinolinu a způsob jejich výroby
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
TW440562B (en) * 1994-05-20 2001-06-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Condensed-indan derivative and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP3643916B2 (ja) * 1995-11-17 2005-04-27 大鵬薬品工業株式会社 新規な縮合インデン誘導体又はその塩
US6250301B1 (en) 1997-08-28 2001-06-26 Hortal Harm B.V. Vaporizer for inhalation and method for extraction of active ingredients from a crude natural product or other matrix
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
WO1999011644A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
EP1077944A1 (en) 1998-05-15 2001-02-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
CA2332239A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
WO2000021537A1 (en) 1998-10-14 2000-04-20 Purdue Research Foundation Novel indenoisoquinolines as antineoplastic agents
US6201020B1 (en) 1998-12-31 2001-03-13 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Ortho-diphenol compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
PL210415B1 (pl) 1999-01-11 2012-01-31 Agouron Pharma Pochodne indolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych indolu
US6346535B1 (en) 1999-01-29 2002-02-12 American Cyanamid Company Fungicidal mixtures
US6476048B1 (en) * 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
US6531464B1 (en) * 1999-12-07 2003-03-11 Inotek Pharmaceutical Corporation Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives
US6277990B1 (en) * 1999-12-07 2001-08-21 Inotek Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6556035B2 (en) * 2001-04-26 2003-04-29 United Microelectronics Corp. Test key layout for detecting via-open failure
US20030096833A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 Jagtap Prakash G. Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
AU2004258801A1 (en) * 2003-02-28 2005-02-03 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Benzamide Derivatives and methods of use thereof
EP1722797A4 (en) * 2004-02-26 2008-03-19 Inotek Pharmaceuticals Corp ISOCHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE APPLICATION THEREOF
WO2005082079A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic lactam derivatives and uses thereof
JP2008503466A (ja) * 2004-06-16 2008-02-07 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション 勃起不全または尿失禁を治療または予防する方法
US20060287311A1 (en) * 2005-02-25 2006-12-21 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic Sulfonamide Compounds and methods of use thereof
KR20070116016A (ko) * 2005-02-25 2007-12-06 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 이소퀴놀린 화합물 및 그의 이용 방법
KR20070116011A (ko) * 2005-02-25 2007-12-06 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 테트라사이클릭 아미노 및 카복사미도 화합물 및 이의 이용방법
JP2009506060A (ja) * 2005-08-24 2009-02-12 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション インデノイソキノリノン類縁体及びそれらの使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE465733T1 (de) 2010-05-15
EP1420785A2 (en) 2004-05-26
CA2457534A1 (en) 2003-03-13
ES2345436T3 (es) 2010-09-23
DE60236170D1 (de) 2010-06-10
US20030096833A1 (en) 2003-05-22
EP2174659A1 (en) 2010-04-14
MXPA04001887A (es) 2005-03-07
EP1420785A4 (en) 2005-10-19
US6828319B2 (en) 2004-12-07
US20030171392A1 (en) 2003-09-11
BR0212225A (pt) 2005-01-18
NO20040845L (no) 2004-04-01
EP1420785B1 (en) 2010-04-28
KR20040044486A (ko) 2004-05-28
IL160437A0 (en) 2004-07-25
RU2300523C2 (ru) 2007-06-10
AU2002329920B2 (en) 2008-07-31
CN1575172A (zh) 2005-02-02
JP2005502681A (ja) 2005-01-27
NZ531218A (en) 2006-02-24
RU2004109141A (ru) 2005-03-27
WO2003020700A2 (en) 2003-03-13
ZA200401376B (en) 2004-11-19
CO5560543A2 (es) 2005-09-30
KR100922825B1 (ko) 2009-10-21
ECSP044997A (es) 2004-04-28
WO2003020700A3 (en) 2004-02-12
US20080262016A1 (en) 2008-10-23
CN100503574C (zh) 2009-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1880306A (zh) 取代的茚并[1,2－c]异喹啉衍生物及其使用方法
CN100400515C (zh) 异喹啉衍生物及其使用方法
TW530048B (en) New hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and processes for their preparation
TWI710552B (zh) 作為神經元組織胺受體－３拮抗劑之化合物及其用途
AU2010254160C1 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2010326727B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA2744708C (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2014264973B2 (en) Macrocycles as kinase inhibitors
EP2253625A1 (en) Pyridazinones, the preparation and the use thereof
CA2877474A1 (en) Compounds and therapeutic uses thereof
TW201040162A (en) Inhibitors of JAK
TW200902529A (en) Novel compounds
KR20070097493A (ko) 키나제 억제제로서의 이치환된 우레아
AU2012388221A1 (en) Pro-neurogenic compounds
EP1951697B1 (de) Substituierte 5-phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6h-[1,3,4]thiadiazine
EA013748B1 (ru) Производные n-(гетероарил)-1-гетероарилалкил-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
TW200300344A (en) Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives, compositions containing them, method of preparation and use
TW201204723A (en) Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic application
EP2227087B1 (en) Cbi derivatives subject to reductive activation
CN100349893C (zh) 用作磷酸二酯酶抑制剂的取代2,4－二氢－吡咯并[3,4－b]喹啉－9－酮衍生物
IL191361A (en) Compounds Containing 6,3-Dihydro-2-Oxo-H6- [1,3,4] Thyadiazines
CA2311344C (en) 5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazole derivatives, their preparation and their use as .alpha.-adrenoceptor agonists with improved metabolic stability
CN101835747A (zh) 苯并咪唑衍生物
EP2358715B1 (de) 3-(3-pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20061220