ES2345436T3 - Derivados sustituidos de indeno-(1,2-c)isoquinolina y metodos de uso de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R5 es O; R6 es -H o C1-C4alquilo; X es -CH2-, -CH(halo)-, -CH(OH)(CH2)n-, -O-, -NH-, -S- o -CH(NR11R12)-, en donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o C1-C9alquilo, o N, R11 y R12 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica; R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son independientemente -hidrógeno, -halo, -hidroxi, -O-(C1-C5alquilo), -C1-C10alquilo, -haloalquilo, -C2-C10alquenilo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NH2, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5alquilo), -OC(O)(C1-C5alquilo), -NO2 o -A-B; en donde A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4alquilo)-, -NH-, -CH2-, -S- o -C(S)-; B es -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -heterociclo, -C3-C8carbociclo, -arilo, -NZ1Z2, -alquilamino, -amino- dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo o -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo; y Z1 y Z2 son independientemente -H o -C1-C10alquilo, que está insustituido o sustituido con uno más de -halo, -OH o -NZ3Z4, en donde Z3 y Z4 son independientemente -H o -C1-C5alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halo, -hidroxi o -NH2; o N, Z3 y Z4 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o sustituida; o N, Z1 y Z2 se consideran juntos para formar una amina heterocíclica; en donde "arilo" hace referencia a un grupo fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, -halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -C(O)NH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2; en donde "arilamido" hace referencia a un grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo arilo se ha reemplazado con uno o más grupos-C(O)NH2; en donde "heterociclo" hace referencia a un carbociclo aromático o no aromático de 5-10 miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C5alquilo, halo, -haloalquilo, -hidroxi, -O-C1-C5alquilo, -NH2, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5alquilo), -OC(O)-(C1-C5alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH2, -Carboxamidoalquilo, o -NO2; en donde "alquilheterociclo" hace referencia a un grupo -C1-C5alquilo, en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo -C1-C5alquilo se ha reemplazado con un heterociclo; y en donde "amina heterocíclica" hace referencia a un heterociclo, que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o sustituido con uno o más de -NH-(C1-C5alquilo), -C(O)-(C1-C5alquilo), -NH-C(O)(C1-C4alquilo), -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2, -NH2, -aminoalqui- lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C1-C10alquilo, -C2-C10alquenilo, -C2-C10alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila- mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C1-C5alquileno-OC(O)-C1-C5alquilo, -C1-C5alquileno-C(O)O-C1-C5alquilo, o un heterociclo o -C3-C8carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C1-C10alquilo, -O-(C1-C5alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO2 o -NH2; con la salvedad de que el compuesto no es: **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**
Description
Derivados sustituidos de
indeno-[1,2-c]isoquinolina y métodos de uso
de los mismos.
La invención se refiere a Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina;
composiciones que comprenden un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina; y
Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina para uso en
métodos para tratamiento o prevención de una enfermedad
inflamatoria o una enfermedad por reperfusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Las enfermedades inflamatorias, tales como
artritis, colitis, y diabetes autoinmune, se manifiestan típicamente
en sí mismas como trastornos distintos de los asociados con
enfermedades de reperfusión, v.g., derrame cerebral y ataque
cardíaco, y pueden manifestarse en sí mismas como entidades
diferentes. Sin embargo, pueden existir mecanismos subyacentes
comunes entre estos dos tipos de trastornos. En particular, la
enfermedad inflamatoria y la enfermedad por reperfusión pueden
inducir la síntesis de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias
que pueden, a su vez, dar como resultado la producción de radicales
libres citotóxicos tales como óxido y superóxido nítricos. NO y el
superóxido pueden reaccionar para formar peroxinitrito (ONOO^{-})
(Szabó et al., Shock 6: 79-88, 1996).
La necrosis celular inducida por ONOO^{-}
observada en la enfermedad inflamatoria y en la enfermedad por
reperfusión implica la activación de la enzima nuclear
poli(ADP-ribosa)-sintetasa
(PARS). Se cree que la activación de PARS es un paso importante en
la muerte mediada por células observada en la inflamación y la
enfermedad por reperfusión (Szabó et al., Trends Pharmacol.
Sci. 19: 297-98, 1998).
Cierto número de inhibidores de PARS han sido
descritos en la técnica. Véase, v.g. Banasik et al., J.
Biol. Chem., 267:1569-75, 1992, y Banasik et
al., Mol. Cell. Biochem., 138:185-97, 1994; WO
00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO
99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO
00/42040; Zhang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.,
278:590-98, 2000; White et al., J. Med.
Chem., 43:4084-4097, 2000; Griffin et al., J.
Med. Chem., 41:5247-5256, 1998; Shinkwin et
al., Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999; y
Soriano et al., Nature Medicine, 7:108-113,
2001. Los efectos adversos asociados con la administración de
inhibidores de PARS han sido descritos en Milan et al.,
Science, 223: 589-591, 1984.
Derivados de
indeno[1,2-c]isoquinolina han sido
descritos previamente en la técnica. Por ejemplo, inhibidores
citotóxicos de la topoisomerasa I no basados en camptotecina se
consignan en Cushman et al., J. Med. Chem., 43:
3688-3698, 2000 y Cushman et al., J. Med.
Chem., 42: 446-57, 1999;
indeno[1,2-c]isoquinolinas han sido
consignadas como agentes antineoplásticos en Cushman et al.,
WO 00/22537; y como inhibidores de neoplasmas en Hrbata et
al., WO 93/05023.
Han sido consignadas síntesis de derivados de
indeno[1,2-c]isoquinolina. Por
ejemplo, véase Wawzonek et al., Org. Prep. Proc. Int.
14:163-8, 1982; Wawzonek et al., Can. J.
Chem. 59:2833, 1981; Andoi et al., Bull. Chem. Soc. Japan,
47:1014-17, 1974; Dusemund et al., Arch.
Pharm (Weinheim, Ger.), 3 17:381-2, 1984; y Lal
et al., Indian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39,
1999.
Persiste, sin embargo, necesidad en la técnica
de compuestos útiles para tratamiento o prevención de enfermedades
inflamatorias o enfermedades de reperfusión.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención está basada en parte en el
descubrimiento de nuevos derivados tetracíclicos de benzamida
sustituidos y sus efectos demostrados en el tratamiento de
inflamación, muerte celular y en el tratamiento del choque y las
enfermedades de reperfusión.
De acuerdo con ello, en un aspecto la invención
incluye un compuesto de fórmula Ib, fórmula II o fórmula III, o una
sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto
de Indeno[1,2-c]Isoquinolina") como
se indica más adelante en la Descripción Detallada de la
Invención.
Se proporciona también por la invención el uso
de una cantidad eficaz de un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina para la
fabricación de un medicamento para tratamiento o prevención de una
enfermedad inflamatoria o una enfermedad por reperfusión en un
individuo.
En un aspecto adicional, la invención incluye
también un método para fabricación de un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Compuestos de
Indeno[1,2-c]Isoquinolina pueden
utilizarse para tratar o prevenir una diversidad de afecciones y
enfermedades, con inclusión de una enfermedad inflamatoria o una
enfermedad por reperfusión.
La invención incluye también composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles
para tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una
enfermedad por reperfusión. La invención incluye un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina cuando se
proporciona como una sal hidratada, tal como una sal
farmacéuticamente aceptable, o mezclas de las mismas.
Los detalles de la invención se exponen en la
descripción adjunta siguiente. Métodos y materiales ilustrativos se
describen a continuación. Otras características, objetos y ventajas
de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las
reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones
adjuntas, las formas singulares incluyen también el plural a no ser
que el contexto dicte claramente otra cosa. A no ser que se definan
de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados
en esta memoria tienen el mismo significado que el que es entendido
comúnmente por una persona con experiencia ordinaria en la técnica
a la que pertenece esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona una nueva
clase de Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina de acuerdo
con la fórmula Ib, fórmula II y fórmula III, como se indica a
continuación:
La invención se refiere a compuestos de fórmula
Ib:
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y sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en donde:
R_{5} es O;
R_{6} es -H o
C_{1}-C_{4}alquilo;
X es -CH_{2}-, -CH(halo)-,
-CH(OH)(CH_{2})_{n}-, -O-, -NH-, -S- o
-CH(NR_{11}R_{12})-, en donde n es un número
entero comprendido entre 0 y 5;
R_{11} y R_{12} son independientemente
hidrógeno o C_{1}-C_{9}alquilo, o N, R_{11} y
R_{12} se consideran juntos para formar una amina
heterocíclica;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7},
R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B;
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B;
en donde A es -SO_{2}-,
-SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-,
-C(O)O-, -CONH-,
-CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-, -NH-,
-CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es
-C_{1}-C_{10}alquilo,
-C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo,
-C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo,
-NZ_{1}Z_{2}, -alquilamino, -amino-
dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo o -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo; y
dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo o -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-H o -C_{1}-C_{10}alquilo,
que está insustituido o sustituido con uno más de -halo,
-OH o -N(Z_{3})(Z_{4}), en donde Z_{3} y
Z_{4} son independientemente -H o
-C_{1}-C_{5}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -halo,
-hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o
sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar
una amina heterocíclica.
En una realización, A es
-SO_{2}-.
En otra realización, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente
arilalquilo.
En realizaciones ilustrativas, R_{5} y X en un
compuesto de fórmula Ib son como se indica a continuación:
La invención se refiere también a compuestos de
fórmula II:
y sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en donde:
R_{6} es -H;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7},
R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-,
-NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-,
-CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
-B es
-C_{1}-C_{10}alquilo,
-C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo,
-C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2},
-alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido,
-C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)O-fenilo o
-NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-H o -C_{1}-C_{10}alquilo,
que está insustituido o sustituido con uno o más de
-halo, -OH o -N(Z_{3})(Z_{4}), en
donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente, -H o
-C_{1}-C_{5}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -halo,
-hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o
sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar
una amina heterocíclica.
En una realización, B es una amina
heterocíclica.
En otra realización, B es arilalquilo.
La invención se refiere también a compuestos de
fórmula (III):
y sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en donde:
X es -CH_{2}-
u-O-;
R_{2} y R_{3} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -haloalquilo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5} alquilo),
-C_{1}-C_{3}alquilo, -NO_{2}, -NH_{2},
-CONH_{2}, -C(O)OH,
-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo
o
-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo;
R_{8} y R_{9} son independientemente
-hidrógeno y -A-B;
A es -SO_{2}-,
-SO_{2}NH- o -NHCO-; y
B es
-C_{1}-C_{3}-alquilo,
-NZ_{1}Z_{2}, -heterociclo o -alquilamino,
insustituido o sustituido cada uno con uno o más de
-alcanol, -alquilamino, -aminoalquilo, -aminodialquilo, o
-heterociclo, insustituido o sustituido cada uno con
-C_{1}-C_{10}alquilo o
-alcanol; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-hidrógeno o
-C_{1}-C_{8}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o
-NZ_{3}Z_{4}, en donde Z_{3} y Z_{4} son
independientemente -H o
-C_{1}-C_{3}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o
-NH_{2}, o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos
para formar una amina heterocíclica, o N, Z_{1} y Z_{2} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica.
En una realización, -X- es
-CH_{2}-.
En otra realización, -X- es
-O-.
En una realización, R_{8} es hidrógeno y
R_{9} es -A-B.
En otra realización, R_{8} es
-A-B y R_{9} es hidrógeno.
En una realización, R_{8} es hidrógeno y
R_{9} es -A-B, o R_{8} es
-A-B y R_{9} es hidrógeno.
En una realización, R_{3}, R_{8} y R_{9}
son hidrógeno y R_{2} es -A-B, en donde
A es -NHC(O)-.
En otra realización, R_{2}, R_{8} y R_{9}
son hidrógeno y R_{3} es -A-B, en donde
A es -NHC(O)-.
En otra realización adicional, R_{2}, R_{3}
y R_{8} son hidrógeno y
R_{9}-A-B, en donde A es
-SO_{2}- o -SO_{2}NH-.
"C_{1}-C_{3}alquilo"
hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o
ramificada que contiene 1-3 átomos de carbono.
Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{3}alquilo incluyen
metilo, etilo, propilo e isopropilo.
"C_{1}-C_{4}alquilo"
hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o
ramificada que contiene 1-4 átomos de carbono.
Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{4}alquilo incluyen
metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo y
terc-butilo.
"C_{1}-C_{5}alquilo"
hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o
ramificada que contiene 1-5 átomos de carbono.
Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{5}alquilo incluyen
etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo y
terc-butilo, isopentilo y neopentilo.
"C_{1}-C_{8}alquilo"
hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o
ramificada que contiene 1-8 átomos de carbono.
Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{8}alquilo incluyen
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
isopropilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo, isopentilo, neopentilo,
isohexilo, isoheptilo e isooctilo.
"C_{1}-C_{9}alquilo"
hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o
ramificada que contiene 1-9 átomos de carbono.
Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{9}alquilo incluyen
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo, isopentilo, neopentilo,
isohexilo, isoheptilo, isooctilo e isononilo.
"C_{1}-C_{10}alquilo"
hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o
ramificada que contiene 1-10 átomos de carbono.
Ejemplos de un grupo C_{1}-C_{10}alquilo
incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo,
octilo, nonilo, decilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo y
terc-butilo, isopentilo, neopentilo,
isohexilo, isoheptilo, isooctilo, isononilo e isodecilo.
"C_{2}-C_{10}alquenilo"
hace referencia a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o
ramificada que contiene 2-10 átomos de carbono y al
menos un enlace doble. Ejemplos de un grupo
C_{2}-C_{10}alquenilo incluyen etileno,
propileno, 1-butileno, 2-butileno,
isobutileno, sec-butileno,
1-pentene, 2-penteno, isopenteno,
1-hexeno, 2-hexeno,
3-hexeno, isohexeno, 1-hepteno,
2-hepteno, 3-hepteno,
1-octeno, 2-octeno,
3-octeno, 4-octeno,
1-noneno, 2-noneno,
3-noneno, 4-noneno,
1-deceno, 2-deceno,
3-deceno, 4-deceno y
5-deceno.
"C_{2}-C_{10}alquinilo"
hace referencia un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o
ramificada que contiene 2-10 átomos de carbono y al
menos un enlace triple. Ejemplos de un grupo
C_{2}-C_{10}alquinilo incluyen acetileno,
propino, 1-butino, 2-butino,
isobutino, sec-butino, 1-pentino,
2-pentino, isopentino, 1-hexino,
2-hexino, 3-hexino, isohexino,
1-heptino, 2-heptino,
3-heptino, 1-octino,
2-octino, 3-octino,
4-octino, 1-nonino,
2-nonino, 3-nonino,
4-nonino, 1-decino,
2-decino, 3-decino,
4-decyne y 5-decyne.
"C_{1}-C_{4}alquileno"
hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo
C_{1}-C_{4}alquilo ha sido reemplazado con un
enlace. Ejemplos de un C_{1}-C_{4}alquileno
incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
"C_{1}-C_{5}alquileno"
hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{5}
en el cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo
C_{1}-C_{5}alquilo ha sido reemplazado con un
enlace. Ejemplos de un grupo
C_{1}-C_{4}alquileno incluyen
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -Ejemplos (sic)
de un C_{1}-C_{4}alquileno incluyen
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
"Haloalquilo" hace referencia a un grupo
C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba, en el
cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo
C_{1}-C_{5}alquilo ha sido reemplazado con
-F, -Cl, -Br o -I. Ejemplos representativos
de un grupo haloalquilo incluyen -CH_{2}F, -CCl_{3},
-CH_{2}Cl, -CH_{2}CH_{2}Br, -CH_{2}CH_{2}I,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}Cl,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}Br,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}I,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}Br,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}I,
-CH_{2}CH(Br)CH_{3},
-CH_{2}CH(Cl)CH_{2}CH_{3}, -CH(F)CH_{2}CH_{3} y -C(CH_{3})_{2}(CH_{2}Cl).
-CH_{2}CH(Cl)CH_{2}CH_{3}, -CH(F)CH_{2}CH_{3} y -C(CH_{3})_{2}(CH_{2}Cl).
"Alquilamino" hace referencia a un grupo
C_{1}-C_{4}alquilo, como se define arriba, en el
cual uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo
C_{1}-C_{4}alquilo ha sido reemplazado con
-NH_{2}. Ejemplos representativos de un grupo
alquilamino incluyen -CH_{2}NH_{2},
-CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2},
-CH_{2}CH(NH_{2})CH_{3},
-CH_{2}CH(NH_{2})CH_{2}CH_{3},
-CH(NH_{2})CH_{2}CH_{3} y
-C(CH)_{2}(CH_{2}NH_{2}).
"Aminoalquilo" hace referencia a un grupo
-NH, estando el átomo de nitrógeno de dicho grupo unido a
un grupo C_{1}-C_{4}alquilo, como se define
arriba. Ejemplos representativos de un grupo aminoalquilo incluyen
-NHCH_{3},
-NHCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{3})_{2}, -NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3} y -NH-C(CH_{3})_{3}.
-NHCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{3})_{2}, -NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3} y -NH-C(CH_{3})_{3}.
"Aminodialquilo" hace referencia a un átomo
de nitrógeno que tiene unidos a él dos grupos
C_{1}-C_{4}alquilo, como se define arriba.
Ejemplos representativos de un grupo aminodialquilo incluyen
-N(CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{3})(CH_{3}),
-N(CH_{2}CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
N(CH(CH_{3})_{2})_{2},
-N(CH(CH_{3})_{2})(CH_{3}),
-N(CH_{2}CH(CH_{3})_{2})_{2},
-NH(CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(C(CH_{3})_{3})_{2} y -N(C(CH_{3})_{3})(CH_{3}).
-NH(CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(C(CH_{3})_{3})_{2} y -N(C(CH_{3})_{3})(CH_{3}).
"Arilo" hace referencia a un grupo fenilo o
piridilo. Ejemplos de un grupo arilo incluyen fenilo,
N-piridilo, 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo. Un grupo
arilo puede estar insustituido o sustituido con uno o más de los
grupos siguientes: -C_{1}-C_{5}alquilo, halo,
-haloalquilo, hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5})alquilo,
-OC(O)-(C_{1}-C_{5})alquilo,
-NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2},
-Carboxamidoalquilo, o -NO_{2}.
"Arilalquilo" hace referencia a un grupo
arilo, como se define arriba, en donde uno de los átomos de
hidrógeno del grupo arilo ha sido reemplazado con un grupo
C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba.
Ejemplos representativos de un grupo arilalquilo incluyen
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 2-etilfenilo,
3-etilfenilo, 4-etilfenilo,
2-propilfenilo, 3-propilfenilo,
4-propilfenilo, 2-butilfenilo,
3-butilfenilo, 4-butilfenilo,
2-pentilfenilo, 3-pentilfenilo,
4-pentilfenilo, 2-isopropilfenilo,
3-isopropilfenilo,
4-isopropilfenilo, 2-isobutilfenilo,
3-isobutilfenilo, 4-isobutilfenilo,
2-sec-butilfenilo,
3-sec-butilfenilo,
4-sec-butilfenilo,
2-t-butilfenilo,
3-t-butilfenilo y
4-t-butilfenilo.
\newpage
"Arilamido" hace referencia a un grupo
arilo, como se define arriba, en donde uno de los átomos de
hidrógeno del grupo arilo ha sido reemplazado con uno o más
grupos-C(O)NH_{2}. Ejemplos
representativos de un grupo arilamido incluyen
2-C(O)NH_{2}-fenilo,
3-C(O)NH_{2}-fenilo,
4-C(O)NH_{2}-fenilo,
2-C(O)NH_{2}-piridilo,
3-C(O)NH_{2}-piridilo
y
4-C(O)NH_{2}-piridilo.
"Alquilheterociclo" hace referencia a un
grupo C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba,
en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo
C_{1}-C_{5}alquilo ha sido reemplazado con un
heterociclo. Ejemplos representativos de un grupo alquilheterociclo
incluyen -CH_{2}CH_{2}-morfolina,
-CH_{2}CH_{2}-piperidina,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-morfolina y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-imidazol.
"Alquilamido" hace referencia a un grupo
C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba, en
donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo
C_{1}-C_{5}alquilo ha sido reemplazado con un
grupo -C(O)NH_{2}. Ejemplos
representativos de un grupo alquilamido incluyen
-CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}CH(C(O)NH_{2})CH_{3},
-CH_{2}CH(C(O)NH_{2})CH_{2}CH_{3},
-CH(C(O)NH_{2})CH_{2}CH_{3}
y
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}C(O)NH_{2}.
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}C(O)NH_{2}.
"Alcanol" hace referencia a un grupo
C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba, en
donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo
C_{1}-C_{5}alquilo han sido reemplazados con un
grupo hidroxilo. Ejemplos representativos de un grupo alcanol
incluyen -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH(OH)CH_{3},
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}CH_{3},
-CH(OH)CH_{2}CH_{3} y
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH.
"Alquilcarboxi" hace referencia a un grupo
C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba, en
donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo
C_{1}-C_{5}alquilo ha sido reemplazado con un
grupo -COOH. Ejemplos representativos de un grupo
alquilcarboxi incluyen -CH_{2}COOH,
-CH_{2}CH_{2}COOH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}COOH,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}COOH,
-CH_{2}CH(COOH)CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}COOH,
-CH_{2}CH(COOH)CH_{2}CH_{3},
-CH(COOH)CH_{2}CH_{3} y
-C(CH_{3})_{2}
CH_{2}COOH.
CH_{2}COOH.
"N-amidoalquilo" hace
referencia a un grupo -NHC(O)- en el
cual el átomo de carbono del carbonilo de dicho grupo está unido a
un grupo C_{1}-C_{5}alquilo, como se define
arriba. Ejemplos representativos de un grupo
N-amidoalquilo incluyen
-NHC(O)CH_{3},
-NHC(O)CH_{2}CH_{3},
-NHC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-NHC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-NHC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-NHC(O)CH(CH_{3})_{2},
-NHC(O)CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-NHC(O)CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-NHC(O)C(CH_{3})_{3} y
-NHC(O)CH_{2}C(CH_{3})_{3}.
"Carboxamidoalquilo" hace referencia a un
grupo -C(O)NH- en el cual el
átomo de nitrógeno de dicho grupo está unido a un grupo
C_{1}-C_{5}alquilo, como se define arriba.
Ejemplos representativos de un grupo carboxamidoalquilo incluyen
-C(O)NHCH_{3},
-C(O)NHCH_{2}CH_{3},
-C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
C(O)NHCH(CH_{3})_{2},
-C(O)NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(O)NHCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-C(O)NH-C(CH_{3})_{3}
y
-C(O)NHCH_{2}C(CH_{3})_{3}.
Un grupo "arileno" es un grupo fenilo en el
cual uno de los átomos de hidrógeno del grupo fenilo ha sido
reemplazado con un enlace. Un grupo arileno puede encontrarse en
una configuración orto, meta o para y puede estar insustituido o
sustituido independientemente con uno o más de los grupos
siguientes: -C_{1}-C_{5}alquilo, halo,
-haloalquilo, hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}-alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-N-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo o -NO_{2}.
-O-C_{1}-C_{5}-alquilo, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-N-amidoalquilo, -C(O)NH_{2}, -Carboxamidoalquilo o -NO_{2}.
Un
"C_{3}-C_{8}carbociclo" es un anillo
hidrocarbonado saturado no aromático que contiene
3-8 átomos de carbono. Ejemplos representativos de
un C_{3}-C_{8}carbociclo incluyen, pero sin
carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un
C_{3}-C_{8}carbociclo puede estar insustituido
o sustituido independientemente con uno o más de los grupos
siguientes: -C_{1}-C_{5}alquilo, halo,
-haloalquilo, hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-N-amidoalquilo, -C(O)NH_{2},
-Carboxamidoalquilo o -NO_{2}.
"Heterociclo" hace referencia a un
carbociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros en el cual
1-4 de los átomos de carbono del anillo han sido
reemplazados independientemente con un átomo N, O o S. Ejemplos
representativos de un grupo heterociclo incluyen piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo,
diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo,
tetrazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo,
pirrolidinilo, purinilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, furanilo,
furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo,
benztiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, benzodiazolilo,
benzotriazolilo, pirimidinilo, isoindolilo, e indazolilo. Un grupo
heterociclo puede estar insustituido o sustituido con uno o más de
los grupos siguientes: -C_{1}-C_{5}alquilo,
halo, -haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -COOH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2},
-Carboxamidoalquilo o -NO_{2}.
Una "amina heterocíclica" es un
heterociclo, arriba definido, que tiene 1-4 átomos
de nitrógeno en el anillo. Ejemplos representativos de aminas
heterocíclicas incluyen piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo,
oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo,
imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoquinolinilo,
quinolinilo, quinazolinilo, pirrolidinilo, purinilo, isoxazolilo,
bencisoxazolilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo,
benztiazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzodiazolilo,
benzotriazolilo, pirimidinilo, isoindolilo, indazolilo y
morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar insustituido o
sustituido con uno o más de
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo),
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo,
-alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2},
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -COOH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o carbociclo C_{3}-C_{8} que puede estar insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2}.
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -COOH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o carbociclo C_{3}-C_{8} que puede estar insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2}.
"Halo" es -F, -Cl, -Br o
-I.
Un "individuo" es un mamífero, v.g., un
humano, ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o
primate no humano.
La invención incluye también composiciones
farmacéuticas que comprenden un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención incluye un
Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina
cuando se proporciona como una sal hidratada, tal como una sal
farmacéuticamente aceptable, o mezclas de las mismas.
"Sales farmacéuticamente aceptables"
representativas incluyen, v.g., sales solubles en agua e insolubles
en agua, tales como las sales acetato, amsonato,
4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato),
bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, butirato, edetato de calcio, camsilato, carbonato,
cloruro, citrato, clavulanato, dihidrocloruro, edetato, edisilato,
estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato,
hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro,
isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato,
mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato,
mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de
N-metilglucamina,
3-hidroxi-2-naftoato,
oleato, oxalato, palmitato, pamoato
(1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato,
einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato,
poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato
salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato,
sulfosalicilato, sulfamato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato,
trietioduro, y valerato.
Una "cantidad eficaz" cuando se utiliza en
conexión con un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina es una
cantidad eficaz para tratamiento o prevención de una enfermedad
inflamatoria o una enfermedad por reperfusión.
Las abreviaturas siguientes se utilizan en esta
memoria y tienen las definiciones que se indican: AcOH es ácido
acético, CEP es Ligación y Punción Cecal, DMEM es Medio de Eagle
Modificado de Dulbecco, DMF es
N,N-dimetilformamida, DMSO es
dimetilsulfóxido, EtOAc es acetato de etilo, EtOH es etanol, HEPES
es ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico,
LPS es lipopolisacárido, MeOH es metanol, MS es espectrometría de
masas, NMR es resonancia magnética nuclear, PBS es solución salina
tamponada con fosfato (pH 7,4), PARS es
poli(ADP-ribosa)sintetasa, Py es
piridina, SDS es dodecilsulfato (sal de sodio), STZ es
estreptozotocina, TCA es ácido tricloroacético, TFA es ácido
trifluoroacético, TLC es cromatografía en capa delgada, TNF es
factor de necrosis tumoral y TRIS es
tris(hidroximetil)aminometano.
La invención incluye también métodos para
inhibir PARS en una célula in vitro. PARS, que es conocido
también como
poli(ADP-ribosa)sintetasa, PARP
((poli(ADP-ribosa)-polimerasa,
EC 2.4.99) y ADP-ribosiltransferasa (ADPRT, EC
2.4.2.30), es una enzima nuclear que cataliza una transferencia del
resto de ADP-ribosa de NAD^{+} a una proteína
aceptora.
En una realización, el método comprende poner en
contacto una célula con un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina en una
cantidad suficiente para inhibir PARS en la célula. En general,
puede utilizarse cualquier célula que tenga, o sea susceptible de
tener, actividad de PARS o capaz de expresar PARS. La célula puede
proporcionarse en cualquier forma. La actividad de PARS puede
medirse utilizando cualquier método conocido en la técnica, v.g.
métodos como se describen en Banasik et al., J. Biol. Chem.
267: 1569-75 (1991). Ejemplos ilustrativos de
células capaces de expresar PARS incluyen músculo, hueso, encía,
nervio, cerebro, hígado, riñón, páncreas, pulmón, corazón, vejiga,
estómago, colon, recto, intestino delgado, piel, esófago, ojo,
laringe, útero, ovario, próstata, tendón, médula ósea, sangre,
linfa, y células testiculares, vaginales y neoplásticas.
Se proporcionan también en la invención
Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina para
inhibir, prevenir o tratar la inflamación o una enfermedad
inflamatoria en un individuo. La inflamación puede estar asociada
con una enfermedad inflamatoria. Las enfermedades inflamatorias
pueden presentarse donde existe una inflamación del tejido
corporal. Éstas incluyen respuestas inflamatorias locales e
inflamación sistémica. Ejemplos de tales enfermedades incluyen:
rechazo de trasplante de órganos, lesión por reoxigenación
resultante de trasplante de órganos (véase Grupp et al., J.
Mol. Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999)) con inclusión
de trasplante de los órganos siguientes: corazón, pulmón, hígado y
riñón; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones,
con inclusión de artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y
enfermedades óseas asociadas con resorción ósea incrementada;
enfermedades inflamatorias intestinales tales como ileítis, colitis
ulcerosa, síndrome de Barrett, y enfermedad de Crohn; enfermedades
inflamatorias pulmonares tales como asma, síndrome de dificultad
respiratoria de los adultos, y enfermedad obstructiva crónica de las
vías aéreas; enfermedades inflamatorias oftálmica con inclusión de
distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveítis, oftalmitis
simpática y endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de
las encías, con inclusión de gingivitis y periodontitis;
tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón con
inclusión de complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis;
enfermedades inflamatorias de la piel que incluyen
esclerodermatitis, psoriasis y eccema; enfermedades inflamatorias
del sistema nervioso central, con inclusión de enfermedades crónicas
desmielinantes del sistema nervioso, esclerosis múltiple,
neurodegeneración relacionada con el SIDA y enfermedad de Alzheimer,
meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral y
encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes que
incluyen diabetes mellitus tipo I y tipo II; complicaciones
diabéticas, con inclusión de catarata diabética, glaucoma,
retinopatía, nefropatía, tal como microaluminuria y nefropatía
diabética progresiva, polineuropatía, gangrena de los pies,
enfermedad arterial arteroesclerótica coronaria, enfermedad
arterial periférica, coma
hiperglucémico-hiperosmolar no cetósico,
mononeuropatías, neuropatía autonómica, úlceras de los pies,
problemas de las articulaciones, y una complicación de la piel o de
las membranas mucosas, tal como una infección, una mancha en la
espinilla ("shin spot"), una infección por Candida o
necrobiosis lipídica de los diabéticos; vasculitis
inmuno-compleja, lupus eritematoso sistémico (SLE),
enfermedades inflamatorias del corazón tales como cardiomiopatía,
enfermedad isquémica cardíaca hipercolesterolemia, y
ateroesclerosis; así como diversas otras enfermedades que pueden
tener componentes inflamatorios importantes, con inclusión de
preeclampsia; insuficiencia hepática crónica, traumatismo del
cerebro y la médula espinal, y cáncer. La enfermedad inflamatoria
puede ser también una inflamación sistémica del cuerpo, ilustrada
por choque Gram-positivo o
Gram-negativo, choque hemorrágico o anafiláctico, o
choque inducido por quimioterapia del cáncer en respuesta a
citoquinas pro-inflamatorias, v.g., choque
asociado con citoquinas pro-inflamatorias. Dicho
choque puede ser inducido, v.g., por un agente
quimioterapéutico que se administra como tratamiento del
cáncer.
En una realización, una lesión de reoxigenación
resultante del trasplante de órganos ocurre durante el trasplante
de un órgano.
La invención incluye también Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina para
tratamiento, prevención o inhibición de cualquier otro modo de una
enfermedad por reperfusión en un individuo que se encuentra en
necesidad de tratamiento, prevención, o inhibición de la misma. El
Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina
debe administrarse en una cantidad suficiente para tratar, prevenir
o inhibir la enfermedad por reperfusión en el individuo. La
reperfusión se refiere a un proceso por el cual el flujo de sangre
en los vasos sanguíneos se reanuda después de la isquemia tal como
sucede después de constricción u obstrucción del vaso. La enfermedad
por reperfusión puede ser también resultado de un episodio que
sucede naturalmente, tal como un infarto de miocardio, derrame
cerebral, o durante un procedimiento quirúrgico en el cual el flujo
de sangre en los vasos se bloquea intencional o
involuntariamente.
En algunas realizaciones, se administra al
individuo una cantidad eficaz de un Compuesto de
Indeno[1,2c]isoquinolina.
La invención incluye también composiciones
farmacéuticas útiles para tratamiento o prevención de una enfermedad
inflamatoria o una enfermedad por reperfusión, o para inhibir la
actividad de PARS, o más de una de estas actividades. Las
composiciones pueden ser adecuadas para uso interno y comprender una
cantidad eficaz de un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina son
especialmente útiles en el sentido de que demuestran una toxicidad
periférica muy baja o toxicidad periférica nula.
Los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina se pueden
administrar en cantidades que son suficientes para tratar o
prevenir una enfermedad inflamatoria o una enfermedad por
reperfusión y/o prevenir el desarrollo de la misma en
individuos.
La administración de los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina puede
realizarse por cualquier modo de administración de agentes
terapéuticos. Estos modos incluyen administración sistémica o local
tal como modos de administración oral, nasal, parenteral,
transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.
Dependiendo del modo de administración
pretendido, las composiciones pueden encontrarse en forma de
dosificación sólida, semisólida o líquida, tal como, por ejemplo,
inyectables, tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas de
liberación controlada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes,
polvos, líquidos, suspensiones, o análogos, preferiblemente en
dosis unitarias y consistentes con las prácticas farmacéuticas
convencionales. Análogamente, aquéllas pueden administrarse también
en forma intravenosa (tanto en forma de bolus como de infusión),
intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, utilizando en todos
los casos formas bien conocidas por los expertos en las técnicas
farmacéuticas.
Composiciones farmacéuticas ilustrativas son
tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina y un
vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente,
v.g., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol,
celulosa, sacarina sódica, glucosa y/o glicina; b) un lubricante,
v.g., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o
calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio,
benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o
polietilenglicol; para tabletas adicionalmente c) un aglomerante,
v.g., silicato de magnesio y aluminio, engrudo de almidón,
gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o
beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales
y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de
sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona; en caso deseado d) un
desintegrante, v.g., almidones, agar, metilcelulosa,
bentonita, goma de xantano, ácido algínico o su sal de sodio, o
mezclas efervescentes; y/o e) absorbente, colorante, saborizante y
edulcorante.
Composiciones líquidas, particularmente
inyectables, pueden, por ejemplo, prepararse por disolución,
dispersión, etc. Por ejemplo, el Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina se disuelve
en o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal
como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol,
etanol, y análogos, para formar de este modo una suspensión o
solución isotónica inyectable.
Los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina se pueden
formular también como un supositorio que puede prepararse a partir
de emulsiones o suspensiones grasas; utilizando
polialquilen-glicoles tales como
propilen-glicol, como vehículo.
Los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina pueden
administrarse también en forma de sistemas de suministro de
liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas
unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas
pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, que
contienen colesterol, estearilamida o fosfatidilcolinas. En algunas
realizaciones, una película de componentes lipídicos se hidrata con
una solución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que
encapsula el fármaco, como se describe en la Patente de Estados
Unidos No. 5.262.564.
Los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina se pueden
suministrar también por el uso de anticuerpos monoclonales como
vehículos individuales con los cuales se acoplan las moléculas del
Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina. Los
Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina pueden
acoplarse también con polímeros solubles como vehículos
direccionables de fármacos. Tales polímeros pueden incluir
polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspanamidafenol, o poli(óxido de
etileno)polilisina sustituido con residuos palmitoílo.
Adicionalmente, los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina pueden
acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para
conseguir una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo,
ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona,
poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques de
hidrogeles reticulados o anfipáticos.
La administración parenteral inyectable se
utiliza generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas,
intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar
en formas convencionales, sea como soluciones o suspensiones
líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes
de la inyección.
Una realización para administración parenteral
emplea la implantación de un sistema de liberación lenta o
liberación sostenida, de acuerdo con la patente U.S. No.
3.710.795.
Las composiciones pueden esterilizarse o
contener cantidades no tóxicas de adyuvantes, tales como agentes
conservantes, estabilizadores, humectantes o emulsionantes,
promotores de disolución, sales para regulación de la presión
osmótica, agentes de tamponamiento del pH, y otras sustancias, con
inclusión de acetato de sodio y oleato de trietanolamina.
Adicionalmente, aquéllas pueden contener también otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo
con métodos convencionales de mezcladura, granulación o
recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones
farmacéuticas pueden contener desde aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 99%, con preferencia desde aproximadamente 1% a
aproximadamente 70% del Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina en peso o
volumen.
El régimen de dosificación que utiliza el
Compuesto de Indeno[1,2-c]isoquinolina
se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que
incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y condiciones médicas del
paciente; la gravedad de la condición a tratar; la vía de
administración; la función renal o hepática del paciente; y el
compuesto particular de
indeno[1,2-c]isoquinolina empleado. Un
médico o veterinario con experiencia ordinaria en la técnica puede
determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco
requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la
afección.
Las cantidades de dosificación eficaces de la
presente invención, cuando se utilizan para los efectos indicados,
están comprendidas entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 1000
mg de Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina al día. Las
composiciones pueden contener aproximadamente 0,5, 1,0, 2,5, 5,0,
10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,0, 250,0, 500,0, ó 1000,0 mg de
Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina. En una
realización, las composiciones se encuentran en la forma de una
tableta que puede estar ranurada. Niveles eficaces en plasma de los
Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina pueden
oscilar desde aproximadamente 0,002 mg hasta aproximadamente 50 mg
por kg de peso corporal al día.
Los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina se pueden
administrar en una dosis diaria simple, o la dosis diaria total
puede administrarse en dosis divididas 2, 3 ó 4 veces al día.
Adicionalmente, los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina se pueden
administrar en forma intranasal por uso tópico de vehículos
intranasales adecuados, o por rutas transdérmicas, utilizando
aquellas formas de parches transdérmicos de piel bien conocidas por
quienes poseen una experiencia ordinaria en dicha técnica. Para ser
administrados en la forma de un sistema de suministro transdérmico,
la administración de dosificación puede ser continua en lugar de
intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Otras
preparaciones tópicas ilustrativas incluyen cremas, ungüentos,
lociones, pulverizaciones de aerosol y geles, en donde la
concentración del Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina está
comprendida entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 15%, p/p o
p/v.
Ejemplos de caminos de síntesis útiles para
producir Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina se exponen
más adelante en los ejemplos y se generalizan en los Esquemas 1 y
2.
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Esquema
1
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\newpage
Esquema
2
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Se preparó
5,6-dihidro-5,11-diceto-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
por reacción del compuesto 1 (Aldrich Chemical, Milwaukee, WI) con
amoniaco en metanol. Se preparó (\pm)
11-hidroxi-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(3a) por reacción de 2 con NaBH_{4} en etanol.
Se preparó (\pm)
11-hidroxi-11-metil-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(3b) por reacción de 2 con MeMgI.
Se preparó (\pm)
11-hidroxi-11-(m-metoxifenil)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]
isoquinolina (3c) a partir de 2 utilizando
m-MeO-C_{6}H_{4}MgI.
Se preparó (\pm)
11-N,N-dimetilamino-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(5a) a partir de 3a utilizando cloruro de cloroacetilo seguido por
reacción con dimetilamina.
Se preparan análogamente: (\pm)
11-N,N-dietilamino-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno
[1,2-c]isoquinolina (5b), (\pm)
11-N-(piperidino-1-il)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]
isoquinolina (5d), (\pm)
11-N-(4-metilpiperazino-1-il)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(5c),
(\pm)11-N-(morfolino-4-il)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(5e). Se preparó también (+)
11-N-(morfolino-4-il)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(5e) a partir de (\pm)
11-bromo-5,6-dihidro-5-oxo-H-indeno[1,
2-c]isoquinolina (4b).
Se prepara
5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(6) por reducción de
5,6-dihidro-5,11-diceto-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(2) o (\pm)
11-hidroxi-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(3a) utilizando CF_{3}COOH/trietilsilano. Se preparó
9-clorosulfonil-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]
isoquinolina (7) por clorosulfonación de
5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(6). Se preparó
9-[N-(4-metilpiperazina-1-il)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(8a) a partir de
9-clorosulfonil-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(7), y N-metilpiperazina. Análogamente se preparan:
9-[N-(4-carbometoximetilenopiperazino-1-il)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(8b),
9-[N-4-(2-hidroxietilpiperazino-1-il)-sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(8c),
9-[N-(imidazolo-1-il)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(8d),
9-[N-(2-hidroxiprolinil)sulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(8e),
9-[N-morfolinasulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(8f),
9-[N-(2-[N,N-dimetilamino]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(8g),
9-[N-(2-[piperidino-1-il]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(8h),
9-[N-(2-(piridino-2-il)-etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(8i),
9-[N-(2-[morfolino-4-il]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(8j),
9-[N-(2-[N-metiltetrahidropirrolidino-1-il]etil)
aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(8k),
9-[N-(3-[morfolino-4-il]propil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(81),
9-[N-(3-[tetrahidropirrolodino-1-il]propil)aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]
isoquinolina (8m),
9-[N-(3-[imidazolo-1-il]propil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(8n),
9-[N-[3-(4-metilpiperazino-1-il]propil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(8o),
9-[N,N-di-(2-[N,N-dietilamino]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(8p),
9-[N,N-di-(2-[N,N-dimetilamino]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(8q), y
9-[N,N-di-(2-[N,N-dihidroxietilamino]etil)-aminosulfonil]-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno-[1,2-c]isoquinolina
(8r).
Los derivados amídicos
3-morfolin-4-il-N-(5-oxo-5,11-dihidro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-3-il)-acetamida
(10a),
3-dimetilamino-N-5-oxo-5,11-dihidro-6H-indeno[1,2-]isoquinolin-3-il)-acetamida
(10b) y
2-dimetilamino-N-(5-oxo-5,11-dihidro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-2-il)-acetamida
(14) se prepararon a partir de
5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(6) y
5-cloro-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(11) utilizando nitración, seguida por reducción, seguida a su vez
por aminación del compuesto intermedio de cloroacetamida. La
2-bromo-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(15) se preparó por bromación del cloroamidato (11).
La invención se describe ulteriormente en los
ejemplos que siguen, que ilustran la síntesis de Compuestos
ilustrativos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina de la
invención, y demuestra su utilidad para tratamiento o prevención de
una enfermedad inflamatoria o enfermedad por reperfusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Los espectros NMR del protón Se obtuvieron
utilizando un espectrofotómetro Varian 300 MHz y los valores del
desplazamiento químico (\delta) se consignan en partes por millón
(ppm). La TLC se realizó utilizando placas TLC
pre-recubiertas con gel de sílice
60F-254, y la TLC preparativa se realizó utilizando
placas TLC Whatman 60A prerrecubiertas. Todos los compuestos
intermedios y compuestos finales se caracterizaron sobre la base de
los datos ^{1}H-NMR y MS.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión agitada de 1 (55 g, 0,22 moles)
en NH_{3}/MeOH (7,0N, 700 ml) se mantuvo a reflujo 15 durante 24
horas (sic). La mezcla de reacción se dejó enfriar luego a la
temperatura ambiente y se filtró y lavó cuidadosamente con MeOH
para proporcionar 46 g del producto del título anterior, de color
anaranjado, con rendimiento de 84%. ^{1}H NMR
(DMSO-D_{6}): \delta 7,48-7,61
(m, 4H), 7,80-7,88 (m, 1H), 7,86 (d, J= 8,7
Hz, 1H), 8,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J= 7,5 Hz,
1H), 13,05 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-D_{6}):
\delta 106,33, 121,63, 122,94, 123,27, 124,80, 128,45, 132,17,
133,60, 134,03, 134,68, 134,68, 134,81, 137,09, 156,41, 163,76,
190,57; MS (ES^{-}): m/z 246,2 (M-1); Anal.
Calculado para C_{16}H_{9}NO_{2}: C, 77,72; H, 3,67; N, 5,67;
Encontrado: C, 77,54; H, 3,69, N, 5,69.
A una suspensión agitada de 2 (2,5 g, 0,01 mol)
en EtOH (25 ml) se añadió NaBH_{4} (3,75 g, 0,1 mol) a la
temperatura ambiente en pequeñas porciones durante 30 min. La mezcla
de reacción se agitó durante 2 horas adicionales y se enfrió luego
a 0ºC, en cuyas condiciones se trituró con HCl diluido (solución al
10%). El sólido resultante precipitado se filtró y se lavó con agua
y MeOH para proporcionar 3a (2,326 g, 92%). ^{1}H NMR
(DMSO-D_{6}): \delta 5,58 (d, J= 8,1 Hz,
1H), 5,78 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,33-7,89 (m,
6H), 7,95 (d, J= 7,8 Hz, 1W, 8,22 (d, J= 7,8 Hz, 1H),
12,29 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-D_{6}): \delta
77,44, 118,81, 120,15, 124,28, 125,04, 125,67, 126,34, 128,46,
128,64, 128,95, 133,27, 135,62, 136,12, 139,93, 148,55, 163,69; MS
(ES^{+}): m/z 250,1 (M+1); Anal. Calculado para
C_{16}H_{11}NO_{2}: C, 77,10; H, 4,45; N, 5,62, Encontrado:
C, 77,01; H, 4,57, N, 5,59.
Análogamente, por reacción de 2 con MeMgI y
m-MeO-C_{6}H_{4}MgBr,
respectivamente, se prepararon los compuestos
(\pm)11-hidroxi-11-metil-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(3b) y
(\pm)11-hidroxi-11-(m-metoxifenil)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(3c) (compuesto de referencia).
A una suspensión agitada de 3a (0,5 g, 0,002
moles) en piridina (10 ml) se añadió cloruro de cloroacetilo (0,81
g, 0,006 moles) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a la
temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante 24 h. La
mezcla de reacción se vertió luego en hielo y se extrajo con EtOAc.
Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró para
proporcionar un compuesto bruto 4a, que se trató ulteriormente con
dimetilamina y se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. La
mezcla de reacción se vertió en hielo y se trató con HCl al 10%. La
mezcla resultante se alcalinizó luego utilizando NaHCO_{3} acuoso
saturado, y el sólido resultante se filtró para proporcionar el
producto deseado 5a. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}):
\delta 2,31 (s, 6H), 5,00 (s, 1H), 7,28-7,45 (m,
3H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,95 (d, J= 6,9 Hz,
1H), 8,10 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 12,26 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-D_{6}):
\delta 68,09, 116,28, 120,52, 124,58, 125,74, 126,27, 126,34,
127,68, 128,64, 133,02, 136,27, 144,45, 163,80; MS (ES^{+}): m/z
277,2 (M+1).
Los compuestos siguientes se prepararon también
por reacción de 4a como anteriormente con dietilamina, piperidina,
N-metilpiperidina y morfolina, respectivamente:
(\pm)
11-dietilamino-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(5b)
(\pm)
11-piperidino-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(5c)
(\pm)
11-(m-metilpiperazino)-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(5d)
(\pm)
11-morfolino-5,6-dihidro-5-oxo-11H-indeno[1,2-c]isoquinolina
(5e).
A una suspensión agitada de 3a (0,6 g, 2,4
mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml) se añadió tribromuro de
fósforo (solución 1,0M en CH_{2}Cl_{2}, 3 ml) a la temperatura
ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 8 h. Se vertió
la mezcla de reacción en hielo y el sólido resultante se filtró para
proporcionar el compuesto bromado 4b (0,61 g, 76%). ^{1}H NMR
(DMSO-D_{6}): \delta 7,35-7,50
(m, 3H), 7,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,73-7,82
(m, 211), 7,94 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 7,8 Hz,
I W, 12,41 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-D_{6}):
\delta 52,06, 79,35, 114,43, 120,56, 123,58, 125,27, 125,50,
126,68, 128,55, 128,86, 129,66, 133,73, 135,91, 136,61, 141,39,
143,95, 163,74.
El compuesto 4b (0,5 g) se suspendió en MeOH (10
ml) y se trató con exceso de morfolina (\sim10 eq.) a la
temperatura ambiente y se agitó a 60ºC durante 3 h. La mezcla de
reacción se vertió en hielo, y se diluyó con acetato de etilo (40
ml). La capa orgánica se separó y se extrajo en HCl diluido
(solución al 10%), la capa acuosa se basificó luego con NaHCO_{3}
acuoso saturado y el sólido resultante precipitado se filtró y se
secó para proporcionar 5e (0,46 g, 90%). ^{1}H NMR
(DMSO-D_{6}): \delta 2,56 (m, 4H), 3,49 (m, 4H),
5,04 (s, 1H), 7,31-7,45 (m, 3H),
7,65-7,76 (m, 2H), 7,96 (d, J= 7,2 Hz, 1H),
8,20-8,24 (m, 2H), 12,29 (s, 1H); ^{13}C NMR
(DMSO-D_{6}): \delta 49,36, 67,62, 68,11,
115,20, 120,60, 124,47, 125,84, 126,34, 126,41, 127,76, 128,30,
128,72, 133,09, 136,30, 136,96, 140,35, 144,44, 163,67.
Método
I
A una solución agitada del alcohol 3a (0,35 g,
1,4 mmoles) en ácido trifluoroacético (10 ml) se añadió a la
temperatura ambiente trietilsilano (0,812 g, 7 mmoles) y la mezcla
de reacción se agitó durante 24 h. Se evaporó el ácido
trifluoroacético a vacío y se añadió EtOAc al producto bruto
resultante. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua y
EtOAc para proporcionar el compuesto 6 del título anterior (0,285
g, 87%). ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): \delta 3,89
(s, 2H), 7,30-7,47 (m, 3H), 7,59 (d, J= 6,9
Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H), 7,98 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,4 Hz, 1H), 12,31 (s, 1H); ^{13}C
NMR(DMSO-D_{6}): \delta 33,51, 116,50,
120,19, 124,01, 125,51, 125,55, 126,42, 127,50, 127,68, 128,56,
133,45, 136,39, 137,53, 140,18, 143,80, 163,46; MS (ES^{-}): m/z
232,1 (M-1); Anal. Calculado para
C_{16}H_{11}NO: C, 82,38; H, 4,75; N, 6,00. Encontrado: C,
81,79; H, 4,45, N, 5,99.
Método
II
A una suspensión agitada de 2 (40 g, 0,16 moles)
en ácido trifluoroacético (2,5 l) se añadió trietilsilano (94 g,
0,8 moles) en pequeñas porciones a la temperatura ambiente y la
mezcla de reacción se agitó durante 96 h, durante cuyo tiempo se
monitorizó el progreso de la reacción utilizando TLC (eluyente
- 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}). La mezcla de
reacción se vertió lentamente en hielo, se filtró y se lavó con
cantidades abundantes de agua y MeOH y se secó a vacío para
proporcionar el compuesto 6 del título anterior (33,1 g, 88%), cuyos
datos espectrales eran idénticos a los de una muestra de compuesto
6 que se obtuvo utilizando el Método I.
El compuesto 6 (40 g, 0,17 moles) se añadió en
pequeñas porciones a ácido clorosulfónico (112 ml, 1,71 moles) a
0ºC y la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura
ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió
lentamente en hielo y el sólido amarillo resultante se filtró, se
lavó concienzudamente con agua y EtOAc y se secó a vacío para
proporcionar el producto 7 del título anterior(52 g, 92%).
^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): \delta 3,91 (s, 2H),
7,43-7,48 (m, 1H), 7,60 (d, J= 7,2 Hz, 1H),
7,74-7,76 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,90 (d, J=
7,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 7,8 Hz, 1H), Anal. Calculado para
C_{16}H_{12}ClNO_{4}S: C, 54,94; H, 3,46; N, 4,00.
Encontrado: C, 55,28; H, 3,43, N, 3,68, Karl-Fisher,
2,95.
Método
I
A una suspensión agitada de
3-(4-morfolino)1-1propilamina
(17,28 g, 0,12 moles) en EtOAc se añadió NaHCO_{3} acuoso
saturado (300 ml), y la mezcla se dejó en agitación durante 15 min.
Se introdujo el compuesto 7 (4,0 g, 0,012 moles) en pequeñas
porciones a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó
durante 24 h; se filtró y se lavó con agua, EtOAc y MeOH; se
mantuvo a reflujo en MeOH durante 30 min; se filtró mientras estaba
todavía moderadamente caliente, y se lavó con MeOH para proporcionar
el producto 8l del título anterior en forma de base libre (2,330 g,
44%). ^{1}H NMR(DMSO-D_{6}): \delta
1,47-1,52 (m, 2H), 2,16-2,21 (m,
4H), 2,47-2,48 (m, 2H), 3,44-3,48
(m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 7,49-7,58
(m,1H), 7,78-7,82 (m, 3H), 7,97 (s, 1H), 8,14 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz,1H), 9,59 (s,
1H), 12,42 (s, 1H).
Las bases libres de 8d, 8g, 8h, 8j, 8l,
8m-8r se prepararon también por el Método I, pero
reemplazando
3-(4-morfolino)-1-propilamina
con imidazol,
2-dimetilamino-etilamina,
2-(N-piperidinil)-etilamina,
2-(N-morfolinil)-etilamina,
3-(N-morfolinil)-propilamina,
3-(N-tetrahidropirrolidinil)-propilamina,
3-(N-imidazolil)-propilamina,
3-(N-(4-metilpiperazinil)-propilamina,
di-(2-(dietilamino)-etil)amina,
di-(2-(dimetilamino)-etil)amina y
di-(2-hidroxietil)amina, respectivamente.
Método
II
A una suspensión agitada de
3-(4-morfolino)-1-propilamina
(4,250 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió 7 (1,950 g, 5,89
mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos.
Subsiguientemente, se añadió trietilamina (3 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. Después
de este tiempo, se recogió el precipitado y se lavó con MeOH (2 x
100 ml) y el producto sólido bruto se transfirió a un matraz de
fondo redondo. Este material se diluyó con MeOH (200 ml), se calentó
a reflujo durante 30 min y se filtró mientras estaba todavía
moderadamente caliente. La torta del filtro resultante se lavó con
MeOH (200 ml) para proporcionar el producto deseado como la base
libre de 8l (1,460 g, 56%).
Las bases libres de los compuestos
8a-r se prepararon utilizando el Método II, pero
reemplazando
3-(4-morfolino)-1-propilamina
con imidazol,
2-dimetilamino-etilamina,
2-(N-piperidinil)-etilamina,
2-(N-morfolinil)-etilamina,
3-(N-morfolinil)-propilamina,
3-(N-tetrahidropirrolidinil)-propilamina,
3-(N-imidazolil)-propilamina,
3-(N-(4-metilpiperazinil)-propilamina,
di-(2-(dietilamino)-etil)amina,
di-(2-(dimetilamino)-etil)amina y
di-(2-hidroxietil)amina, respectivamente.
Se añadió la base libre 8l a ácido
metanosulfónico a 0ºC y la mezcla resultante se dejó calentar a la
temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante 2 h. La
mezcla de reacción se vertió luego en MeOH frío
(entre-10ºC y 0ºC) y el sólido precipitado se
filtró, se lavó con MeOH (100 ml) y se secó a vacío. El sólido seco
se disolvió luego en agua (\sim200 ml) y se liofilizó para
proporcionar la sal metanosulfonato monohidratada 8l.
(1,020 g, 84%). ^{1}H NMR
(DMSO-D_{6}): \delta 1,75-1,85
(m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,78-2,84 (m, 2H),
2,96-3,12 (m, 4H), 3,36 (d, J= 12,3 Hz, 2H),
3,61 (t, J= 11,4 Hz, 2H), 3,94 (d, J= 12,9 Hz, 2H),
4,03 (s, 2H), 7,49-7,55 (m, 1H),
7,76-7,84 (m, 3H), 7,99 (d, J= 0,9 Hz, 1H),
8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
9,59 (s, 1H), 12,42 (s, 1H); ^{13}C NMR
(DMSO-D_{6}): \delta 24,27, 33,86, 51,89,
54,51, 64,02, 119,70, 120,39, 123,53, 126,09, 126,45, 128,63,
133,66, 135,80, 138,71, 141,21, 144,57, 163,29; Anal. Calculado
para C_{24}H_{31}N_{3}O_{8}S_{2}: C, 52,06; H, 5,46; N,
7,59, Karl-Fisher, 3,36. Encontrado: C, 51,85; H,
5,35, N, 7,30, Karl-Fisher, 4,32.
Análogamente, se prepararon las sales de HCl,
H_{2}SO_{4}, CH_{3}COOH, y ácido succínico de 8l reemplazando
el ácido metanosulfónico con HCl, H_{2}SO_{4} y CH_{3}OOH,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La demostración de la aptitud de Compuestos
ilustrativos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina para inhibir
PARS y prevenir la citotoxicidad inducida por peroxinitrito se
demostró utilizando métodos descritos en Virag et al., Br
J Pharmacol. 1999, 126(3): 769-77; e
Immunology 1998, 94(3): 345-55. Se
cultivaron macrófagos de ratón RAW en medio DMEM con concentración
alta de glucosa y se complementaron con 10% de suero de bovino
fetal. Se utilizaron las células al 80% de la confluencia en placas
de 12 pocillos. Las células se pretrataron con diversas
concentraciones (100 nM-1 \muM) de un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina durante 10
min. Se utilizó peroxinitrito, un oxidante prototípico que induce
la rotura monocatenaria del DNA, para inducir la activación de
PARS. El peroxinitrito se diluyó en solución salina tamponada con
fosfato (PBS) (pH 11,0) y se añadió a las células en un bolus de 50
\mul. Las células se incubaron luego durante 20 min. El
peroxinitrito se descompuso por incubación durante 30 min a pH 7,0,
se utilizó como control, y no causó influencia alguna sobre el
parámetro estudiado. Después de la incubación de 20 min, se
centrifugaron las células, se aspiró el medio y se resuspendieron
las células en 0,5 ml de tampón de ensayo (HEPES 56 mM, pH 7,5, KCl
28 mM, NaCl 28 mM, MgCl_{2} 2 mM, 0,01% p/v de digitonina,
NAD^{+} 0,125 \muM y 0,5 \muCi/ml de
^{3}H-NAD^{+}). Después de incubación en tampón
de ensayo (10 min a 37ºC), se midió la actividad de PARS como sigue:
se añadieron 200 \mul de TCA al 50% p/v enfriado en hielo y se
incubaron las muestras durante 4 horas a 4ºC. Las muestras se
centrifugaron a continuación (10 min a 10.000 g) y los sedimentos se
lavaron dos veces con TCA al 5% p/v enfriado en hielo y se
solubilizaron durante una noche en 250 \mul de SDS al 2% p/v/NaOH
0,1N a 37ºC. Los contenidos de los tubos se añadieron a 6,5 ml de
líquido de centelleo ScintiSafe Plus (Fisher Scientific) y se
determinó la radiactividad utilizando un contador de centelleo
líquido (Wallac, Gaithersburg, MD). Los resultados que se presentan
en la Tabla 1 demuestran que los Compuestos ilustrativos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina inhiben
significativamente y de modo dependiente de la dosis la activación
de PARS en el ensayo de macrófagos.
La potencia de inhibición sobre la enzima PARS
purificada se determinó subsiguientemente para Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina
seleccionados, y se comparó con la de
3-aminobenzamida, un inhibidor prototipo de
referencia de PARS. El ensayo se realizó en placas ELISA de 96
pocillos de acuerdo con las instrucciones proporcionadas con un kit
de ensayo de inhibición de PARS disponible comercialmente (Trevigen,
Gaithersburg, MD). Resumidamente, se recubrieron los pocillos con 1
mg/ml de histona (50 \mul/pocillo) a 4ºC durante una noche. Las
placas se lavaron luego 4 veces con PBS y se bloquearon después por
adición de 50 \mul de Diluyente Strep (suministrado con el kit).
Después de la incubación (1 h, temperatura ambiente), se lavaron las
placas 4 veces con PBS. Se combinaron diluciones apropiadas de
inhibidores de PARS con 2 x cóctel de PARS (NAD^{+} 1,95 mM,
NAD^{+} biotinilada 50 \muM en TRIS 50 mM de pH 8,0, MgCl_{2}
25 mM) y la enzima PARS de alta actividad específica (ambas fueron
suministradas con el kit) en un volumen de 50 \mul. La reacción se
dejó transcurrir durante 30 min a la temperatura ambiente. Después
de 4 lavados en PBS, la biotina incorporada se detectó por medio de
estreptavidina conjugada con peroxidasa (dilución 1:500) y sustrato
TACS Sapphire. El ensayo confirmó los resultados del ensayo PARS
basado en macrófagos. Por ejemplo, el inhibidor 8l de PARS ejercía
50% de inhibición de la actividad de PARS en este ensayo a 3 nM, y
por tanto era aproximadamente 50.000 veces más potente que el
compuesto de referencia 3-aminobenzamida.
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En estudios adicionales en vitro sobre
timocitos aislados, se expusieron las células a peroxinitrito o
peróxido de hidrógeno (especies oxidantes tóxicas) para inducir
citotoxicidad. En este sistema la toxicidad está relacionada, al
menos en parte, con la activación de la enzima nuclear PARS. En este
ensayo de timocitos estimulados por oxidantes (descrito, en
detalle, en Virag et al., Immunology 94(3):
345-55, 1998), los compuestos testados evitaban la
supresión inducida por el oxidante de la viabilidad de las células y
lo hacían en el intervalo de concentración nanomolar bajo. Un
ejemplo de esta respuesta (compuesto 8l) se presenta en la Tabla 2.
Este ensayo representa un modelo en vitro de muerte celular
debido a la exposición a especies pro-oxidantes,
como ocurre durante la reperfusión de los órganos isquémicos.
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\vskip1.000000\baselineskip
A fin de constatar la eficacia de los compuestos
en enfermedades inflamatorias, se demostró el efecto de Compuestos
ilustrativos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina en un modelo
inflamatorio sistémico inducido por lipopolisacárido (LPS)
bacteriano, que se ha comunicado es responsable de causar
enfermedades de reperfusión y enfermedades inflamatorias tales como
choque séptico y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en
animales (véase Parrillo, N. Engl. J. Med., 328:
1471-1478 (1993) y Lamping J. Clin. Invest.
101: 2065-2071 (1998)). En una serie de
experimentos, se pretrataron ratones con inyección intraperitoneal
de 0,1 y 1 mg/kg de los compuestos 8l, 8p y 8j, y se inyectó LPS a
10 mg/kg i.p., después de lo cual se midió TNF-alfa
en el plasma al cabo de 90 minutos. Como se muestra en la Tabla 3,
todos los compuestos reducían sustancialmente la producción de TNF,
lo que es indicativo de la actividad
anti-inflamatoria de los compuestos.
Todos los compuestos reprimían acusadamente la
producción de TNF inducida por LPS cuando se comparaban con el
control.
A dosis altas, LPS causa una disfunción
multiorgánica que se asemeja al choque séptico, y finalmente la
muerte (debido en parte a la liberación temprana de
TNF-alfa). Análogamente, en un modelo inducido por
ligación y punción cecal (CLP), las bacterias vivas que se derivan
de la flora intestinal inducen inflamación sistémica y choque. Los
agentes que inhiben la producción de mediadores inflamatorios, la
activación de PARS, y la muerte celular en este modelo previenen la
mortalidad inducida por LPS o CLP. En experimentos con ratones
Balb/c, la inyección de 100 mg/kg de LPS por vía intraperitoneal
causaba la muerte en el 50% de los animales al cabo de 24 h,
mientras que el tratamiento de los animales con 3 mg/kg/día del
compuesto 8l reducía la mortalidad inducida por la endotoxina a un
10% en las mismas condiciones experimentales. En respuesta al choque
inducido por CLP, el compuesto 8l (3 mg/kg/día) causaba una
reducción en la mortalidad desde 100% de muertes a 60% de muertes
al cabo de 24 horas.
Los datos que demuestran la reducción de la
producción de TNF por los Compuestos ilustrativos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina en los
animales sometidos a un modelo de inflamación, acoplada con el hecho
de que la producción de TNF es un desencadenante importante de
inflamación en diversas enfermedades inflamatorias (tales como, por
ejemplo, colitis, artritis y neuroinflamación y choque) indican que
los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina tienen
efectos terapéuticos sobre diversas enfermedades inflamatorias
sistémicas y locales, con inclusión del rechazo de órganos
trasplantados, que implica a la vez un componente de enfermedad
inflamatoria y un componente de enfermedad por reperfusión y, de
acuerdo con ello, son útiles para tratar o prevenir una enfermedad
inflamatoria o una enfermedad por reperfusión.
Con objeto de constatar la eficacia de los
Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina en
condiciones de isquemia-reperfusión, se testó el
efecto de un Compuesto de
Indeno[1,2-c]isoquinolina ilustrativo
en un modelo de ratón de intestino isquémico y reperfundido. La
arteria mesentérica superior se ocluyó durante 45 min, seguido por
una reperfusión de 1 h. Después del final de la reperfusión, se
midió la permeabilidad intestinal con el método FD4 en sacos
intestinales nivelados (Liaudet et al., Shock 2000,
14(2): 134-41). La
isquemia-reperfusión aumentaba la permeabilidad del
intestino desde 11 \pm 4 a 216 \pm 27 ml/min/cm^{2},
indicativa de un deterioro grave del intestino reperfundido. El
tratamiento con el compuesto 8l (3 mg/kg i.v., inyectado 10 min
antes del comienzo de la reperfusión) reducía el aumento en la
permeabilidad del intestino aproximadamente en un 73%, lo que
indicaba un mantenimiento acusado de la función del intestino. Los
estudios de isquemia-reperfusión en el intestino
estaban asociados con una mortalidad de 80%
a lo largo de 12 horas, en tanto que se observaba solamente 15% de mortalidad en los animales tratados con 8l.
a lo largo de 12 horas, en tanto que se observaba solamente 15% de mortalidad en los animales tratados con 8l.
En otra serie de experimentos, se ensayó el
efecto del compuesto 8l en un modelo de rata de oclusión/reperfusión
de la arteria cerebral media como se describe en Abdelkarim et
al., Int. J. Mol. Med. 2001, 7(3):
255-60. La oclusión se mantuvo durante 2 horas,
seguido por reperfusión durante 24 horas. Se cuantificó el tamaño
del infarto por tinción con tetrazolio. El compuesto 8l se
administró a 3 mg/kg/día por vía intraperitoneal en tres dosis
inyectadas divididas, administrándose la primera dosis 10 min antes
del comienzo de la reperfusión. Se observó una reducción aproximada
de 80% en el grado de necrosis cortical y muerte neuronal en los
animales a los que se administró 8l, cuando se comparó con los
controles tratados con vehículo. Esta protección se traducía
también en beneficio funcional, tal como mejoras neurológicas en el
grupo tratado con el inhibidor de PARS.
Estos datos indican que los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina tienen
efectos terapéuticos en diversas condiciones sistémicas y locales
de enfermedades de reperfusión, que incluyen el rechazo de órganos
trasplantados, lo cual implica a la vez un componente de enfermedad
inflamatoria y un componente de enfermedad por reperfusión y, de
acuerdo con ello, son útiles para tratar o prevenir una enfermedad
inflamatoria o una enfermedad por reperfusión.
Es sabido que los inhibidores de PARS y la
deficiencia en PARS reducen el desarrollo de diabetes y la
incidencia de complicaciones diabéticas (Mabley et al.,
Br J Pharmacol 2001, 133(6): 209-9; y
Soriano et al., Nat Med. 2001, 7(1):
108-13). Con objeto de constatar la eficacia de los
Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina en un
modelo de diabetes, se condujo un modelo de diabetes con una sola
dosis alta de estreptozotocina como se ha descrito previamente. De
modo resumido, se inyectaron 160 mg/kg de estreptozotocina a ratones
tratados con vehículo o con Compuestos ilustrativos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina por vía
intraperitoneal (3 mg/kg) y 3 días después se determinaron los
niveles de azúcar en sangre utilizando un medidor de glucosa en
sangre. Los datos presentados en la Tabla 4 demuestran que los
Compuestos ilustrativos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina atenúan la
aparición de la diabetes inducida por estreptozotocina dado que
reducen la hiperglucemia.
De acuerdo con ello, los Compuestos de
Indeno[1,2-c]isoquinolina son útiles
para tratar o prevenir la diabetes o una complicación
diabética.
Claims (60)
1. Un compuesto de la fórmula:
o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
R_{5} es O;
R_{6} es -H o
C_{1}-C_{4}alquilo;
X es -CH_{2}-, -CH(halo)-,
-CH(OH)(CH_{2})_{n}-, -O-, -NH-, -S- o
-CH(NR_{11}R_{12})-, en donde n es un número
entero comprendido entre 0 y 5;
R_{11} y R_{12} son independientemente
hidrógeno o C_{1}-C_{9}alquilo, o N, R_{11} y
R_{12} se consideran juntos para formar una amina
heterocíclica;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7},
R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B;
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B;
en donde A es -SO_{2}-,
-SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-,
-C(O)O-, -CONH-,
-CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-, -NH-,
-CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es
-C_{1}-C_{10}alquilo,
-C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo,
-C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo,
-NZ_{1}Z_{2}, -alquilamino, -amino-
dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo o -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo; y
dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo o -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-H o -C_{1}-C_{10}alquilo,
que está insustituido o sustituido con uno más de -halo,
-OH o -NZ_{3}Z_{4}, en donde Z_{3} y Z_{4} son
independientemente -H o
-C_{1}-C_{5}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -halo,
-hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o
sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar
una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo
fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más
de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2},
-Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un
grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del
grupo arilo se ha reemplazado con uno o más
grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un
carbociclo aromático o no aromático de 5-10
miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono
del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o
S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de
-C_{1}-C_{5}alquilo, halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace
referencia a un grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno
de los átomos de hidrógeno del grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado
con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace
referencia a un heterociclo, que tiene 1-4 átomos de
nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o
sustituido con uno o más de
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo),
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo,
-alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2},
-aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
con la salvedad de que el compuesto no es:
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2. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde X es -CH_{2}-, -CH(halo)-,
-CH(OH)(CH_{2})_{n}, -O-, -S-, o
-CH(R_{11}R_{12})-, en donde n es un número
entero comprendido entre 0 y 5.
3. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde X es -CH_{2}-, -CH(halo)-,
-CH(OH)(CH_{2})_{n}-, -NH-, -S- o
-CH(NR_{11}R_{12})-, en donde n es un número
entero comprendido entre 0 y 5.
4. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde X es -CH(halo)-, -S- o
-CH(NR_{11}R_{12})-.
5. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R_{6} es -H.
6. Un compuesto de la fórmula:
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
R_{6} es -H;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7},
R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-,
-NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-,
-CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
-B es
-C_{1}-C_{10}alquilo,
-C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo,
-C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2},
-alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido,
-C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)O-fenilo o
-NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-H o -C_{1}-C_{10}alquilo,
que está insustituido o sustituido con uno o más de
-halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}, en donde
Z_{3} y Z_{4} son independientemente, -H o
-C_{1}-C_{5}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -halo,
-hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o
sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar
una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo
fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más
de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2},
-Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un
grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del
grupo arilo se ha reemplazado con uno o más
grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un
carbociclo aromático o no aromático de 5-10
miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono
del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o
S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de
-C_{1}-C_{5}alquilo, halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace
referencia a un grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno
de los átomos de hidrógeno del grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado
con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace
referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de
nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o
sustituido con uno o más de
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo),
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo,
-alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2},
-aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
con la salvedad de que el compuesto no es:
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7. Un compuesto de la fórmula:
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o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
X es -CH_{2}-
u-O-;
R_{2} y R_{3} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -haloalquilo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5} alquilo),
-C_{1}-C_{3}alquilo, -NO_{2}, -NH_{2},
-CONH_{2}, -C(O)OH,
-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo
o -C(O)O-(C_{1}-C_{5}
alquilo);
R_{8} y R_{9} son independientemente
-hidrógeno o -A-B;
A es -SO_{2}-,
-SO_{2}NH- o -NHCO-;
B es
-C_{1}-C_{3}-alquilo,
-NZ_{1}Z_{2}, -heterociclo o -alquilamino,
insustituido o sustituido cada uno con uno o más de
-alcanol, -alquilamino, -aminoalquilo, -aminodialquilo o
-heterociclo, insustituido o sustituido cada uno con
-C_{1}-C_{10}alquilo o
-alcanol; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-hidrógeno o
-C_{1}-C_{8}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o
-NZ_{3}Z_{4}, en donde Z_{3} y Z_{4} son
independientemente -H o
-C_{1}-C_{3}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o
-NH_{2}, o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos
para formar una amina heterocíclica, o N, Z_{1} y Z_{2} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "heterociclo" hace referencia a un
carbociclo aromático o no aromático de 5-10
miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono
del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o
S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de
-C_{1}-C_{5}alquilo, halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2}; y
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2}; y
en donde "amina heterocíclica" hace
referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de
nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o
sustituido con uno o más de
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo),
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo,
-alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2},
-aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
con la salvedad de que el compuesto no es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde X es -CH_{2}-.
9. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde X es -O-.
10. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde R_{8} es -hidrógeno y R_{9} es
-A-B, o R_{8} es
-A-B y R_{9} es
-hidrógeno.
11. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde:
- a)
- R_{3}, R_{8} y R_{9} son -hidrógeno y R_{2} es -A-B, en donde A es -NHC(O)-; o
- b)
- R_{2}, R_{8} y R_{9} son -hidrógeno y R_{3} es -A-B, en donde A es -NHC(O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 11, en donde A es
-SO_{2}- y B es
-NZ_{1}Z_{2}.
13. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 12, en
donde Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-hidrógeno o
-C_{1}-C_{5}alquilo, insustituido o
sustituido con -hidroxi o -NZ_{3}Z_{4}, o,
considerados juntos, -NZ_{1}Z_{2} forman una amina
heterocíclica.
14. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, en
donde Z_{3} y Z_{4} son independientemente
-hidrógeno o
-C_{1}-C_{3}alquilo, insustituido o
sustituido con -hidroxi o -NH_{2}, o,
considerados juntos, -NZ_{3}Z_{4} forman una amina
heterocíclica.
15. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 14, en
donde N, Z_{3} y Z_{4} considerados juntos forman un grupo
piperidina o morfolina insustituido, o un grupo piperazina,
pirrolidina o imidazol que puede estar insustituido o sustituido con
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo), o
-NH-C(O)(C_{1}-C_{5}alquilo).
16. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 13, en
donde -NZ_{1}Z_{2} o -NZ_{3}Z_{4} es
un heterociclo, insustituido o sustituido con
-C_{1}-C_{5}alquilo, -alcanol o
-alquilamino.
17. Un compuesto que tiene la estructura:
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
19. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7, que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
20. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7, que tiene la estructura:
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
21. La sal mesilato del compuesto de acuerdo con
la reivindicación 20.
22. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, para uso en el tratamiento o la prevención
de una afección médica o una enfermedad.
23. Un compuesto de la fórmula:
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
R_{5} es O;
R_{6} es -H o
C_{1}-C_{4}alquilo;
X es -CH_{2}-, -CH(halo)-,
-CH(OH)(CH_{2})_{n}-, -O-, -NH-, -S- o
-CH(NR_{11}R_{12})-, en donde n es un número
entero comprendido entre 0 y 5;
R_{11} y R_{12} son independientemente
hidrógeno o C_{1}-C_{9}alquilo, o N, R_{11} y
R_{12} se consideran juntos para formar una amina
heterocíclica;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7},
R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B;
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B;
en donde A es -SO_{2}-,
-SO_{2}NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-,
-C(O)O-, -CONH-,
-CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-, -NH-,
-CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es
-C_{1}-C_{10}alquilo,
-C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo,
-C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo,
-NZ_{1}Z_{2}, -alquilamino, -amino-
dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo o -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo; y
dialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido-, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo) o -C(O)O-fenilo, cualesquiera de los cuales están insustituidos o sustituidos con uno o más de grupos-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquilamido, -alquilcarboxi, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo o -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-H o -C_{1}-C_{10}alquilo,
que está insustituido o sustituido con uno más de -halo,
-OH o -NZ_{3}Z_{4}, en donde Z_{3} y Z_{4} son
independientemente -H o
-C_{1}-C_{5}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -halo,
-hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o
sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar
una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo
fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más
de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2},
-Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un
grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del
grupo arilo se ha reemplazado con uno o más
grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un
carbociclo aromático o no aromático de 5-10
miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono
del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o
S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de
-C_{1}-C_{5}alquilo, halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace
referencia a un grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno
de los átomos de hidrógeno del grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado
con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace
referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de
nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o
sustituido con uno o más de
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo),
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo,
-alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2},
-aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención de
una afección médica o enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
R_{6} es -H;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7},
R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-,
-NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-,
-CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es
-C_{1}-C_{10}alquilo,
-C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo,
-C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2},
-alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido,
-C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)O-fenilo o
-NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-H o -C_{1}-C_{10}alquilo,
que está insustituido o sustituido con uno o más de
-halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}, en donde
Z_{3} y Z_{4} son independientemente, -H o
-C_{1}-C_{5}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -halo,
-hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o
sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar
una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo
fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más
de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2},
-Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un
grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del
grupo arilo se ha reemplazado con uno o más
grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un
carbociclo aromático o no aromático de 5-10
miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono
del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o
S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de
-C_{1}-C_{5}alquilo, halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace
referencia a un grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno
de los átomos de hidrógeno del grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado
con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace
referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de
nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o
sustituido con uno o más de
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo),
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo,
-alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2},
-aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención de
una afección médica o enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto de la fórmula:
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
X es -CH_{2}-
u-O-;
R_{2} y R_{3} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -haloalquilo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5} alquilo),
-C_{1}-C_{3}alquilo, -NO_{2}, -NH_{2},
-CONH_{2}, -C(O)OH,
-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo
o -C(O)O-(C_{1}-C_{5}
alquilo);
R_{8} y R_{9} son independientemente
-hidrógeno o -A-B;
A es -SO_{2}-,
-SO_{2}NH- o -NHCO-;
B es
-C_{1}-C_{3}-alquilo,
-NZ_{1}Z_{2}, -heterociclo o -alquilamino,
insustituido o sustituido cada uno con uno o más de
-alcanol, -alquilamino, -aminoalquilo, -aminodialquilo o
-heterociclo, insustituido o sustituido cada uno con
-C_{1}-C_{10}alquilo o
-alcanol; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-hidrógeno o
-C_{1}-C_{8}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o
-NZ_{3}Z_{4}; en donde Z_{3} y Z_{4} son
independientemente -H o
-C_{1}-C_{3}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -hidroxi o
-NH_{2}, o N, Z_{3} y Z_{4} se consideran juntos
para formar una amina heterocíclica; o N, Z_{1} y Z_{2} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica;
en donde "heterociclo" hace referencia a un
carbociclo aromático o no aromático de 5-10
miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono
del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o
S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de
-C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2}; y
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2}; y
en donde "amina heterocíclica" hace
referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de
nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o
sustituido con uno o más de
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo),
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo,
-alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2},
-aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención de
una afección médica o una enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 25,
donde X es -CH_{2}-.
27. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo el compuesto la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
para uso en el tratamiento o la
prevención de una afección médica o
enfermedad.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Una composición que comprende un compuesto o
un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
29. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 28, para uso en el tratamiento o la prevención de una
afección médica o enfermedad.
30. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 27, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 29, en donde la afección médica o enfermedad es
inflamación o una enfermedad inflamatoria.
31. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la
reivindicación 30, en donde la afección médica o enfermedad es
inflamación asociada con una enfermedad inflamatoria.
32. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la
reivindicación 30, en donde la afección médica o enfermedad es
inflamación asociada con cáncer.
33. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la
reivindicación 30 ó 31, en donde la enfermedad inflamatoria es una
enfermedad inflamatoria crónica en una articulación, enfermedad
inflamatoria crónica de las encías, enfermedad inflamatoria
intestinal, una enfermedad inflamatoria pulmonar, una enfermedad
inflamatoria del sistema nervioso central, una inflamación sistémica
del cuerpo o una enfermedad inflamatoria oftálmica.
34. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la
reivindicación 33, en donde la inflamación sistémica del cuerpo es
choque Gram-positivo, choque
Gram-negativo, choque hemorrágico, choque
anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia del cáncer en
respuesta a citoquinas pro-inflamatorias.
35. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la
reivindicación 30, para uso en un humano.
36. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 27, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 29, en donde la afección médica o enfermedad es:
- (a)
- diabetes o una complicación diabética; o
- (b)
- una lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órganos; o
- (c)
- enfermedad de Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 27, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 29, en donde la afección médica o enfermedad es una
enfermedad por reperfusión.
38. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la
reivindicación 37, en donde la enfermedad por reperfusión es
resultado de un infarto de miocardio, derrame cerebral o un
procedimiento quirúrgico en donde el flujo sanguíneo en los vasos se
bloquea intencionada o involuntariamente.
39. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con la
reivindicación 37, para uso en un humano.
40. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para uso en el
tratamiento o la prevención de inflamación o una enfermedad
inflamatoria.
41. Un compuesto de la fórmula:
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
R_{6} es -H o
-C_{1}-C_{4}alquilo;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7},
R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-,
-NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-,
-CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es
-C_{1}-C_{10}alquilo,
-C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo,
-C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2},
-alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido,
-C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)O-fenilo o
-NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-H o -C_{1}-C_{10}alquilo,
que está insustituido o sustituido con uno o más de
-halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}; en donde
Z_{3} y Z_{4} son independientemente -H o
-C_{1}-C_{5}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -halo,
-hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o
sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar
una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo
fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más
de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2},
-Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un
grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del
grupo arilo se ha reemplazado con uno o más
grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un
carbociclo aromático o no aromático de 5-10
miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono
del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o
S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de
-C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace
referencia a un grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno
de los átomos de hidrógeno del grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado
con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace
referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de
nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o
sustituido con uno o más de
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo),
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo,
-alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2},
-aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención de
una enfermedad inflamatoria crónica de una articulación, una
enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una inflamatoria
intestinal, una enfermedad inflamatoria pulmonar, una enfermedad
inflamatoria del sistema nervioso central, una inflamación sistémica
del cuerpo, una enfermedad inflamatoria oftálmica o inflamación
asociada con una enfermedad inflamatoria.
\vskip1.000000\baselineskip
42. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 41, en donde R_{6} es -H.
43. Un compuesto o composición de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde la
inflamación está asociada con una enfermedad inflamatoria.
44. Un compuesto o composición de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 42, en donde la
inflamación está asociada con cáncer.
45. Un compuesto o composición de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 43, en donde la
enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica de
una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las
encías, una enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad
inflamatoria pulmonar, una enfermedad inflamatoria del sistema
nervioso central, una inflamación sistémica del cuerpo o una
enfermedad inflamatoria oftálmica.
46. Un compuesto o composición de acuerdo con la
reivindicación 41, 42 ó 45, en donde la inflamación sistémica del
cuerpo es choque Gram-positivo, choque
Gram-negativo, choque hemorrágico, choque
anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia del cáncer en
respuesta a citoquinas pro-inflamatorias.
47. Un compuesto o composición de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 40 a 46, en donde el
individuo a tratar es un humano.
48. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para uso en el
tratamiento o la prevención de
- (a)
- diabetes o una complicación diabética; o
- (b)
- una lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órganos; o
- (c)
- enfermedad de Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
49. Un compuesto de la fórmula:
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
R_{6} es -H o
-C_{1}-C_{4}alquilo;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7},
R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-,
-NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-,
-CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es
-C_{1}-C_{10}alquilo,
-C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo,
-C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2},
-alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido,
-C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)O-fenilo o
-NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-H o -C_{1}-C_{10}alquilo,
que está insustituido o sustituido con uno o más de
-halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}; en donde
Z_{3} y Z_{4} son independientemente, -H o
-C_{1}-C_{5}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -halo,
-hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o
sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar
una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo
fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más
de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2},
-Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un
grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del
grupo arilo se ha reemplazado con uno o más
grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un
carbociclo aromático o no aromático de 5-10
miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono
del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o
S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de
-C_{1}-C_{5}alquilo, halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace
referencia a un grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno
de los átomos de hidrógeno del grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado
con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace
referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de
nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o
sustituido con uno o más de
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo),
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo,
-alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2},
-aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención
de
- (a)
- diabetes o una complicación diabética; o
- (b)
- una lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órganos; o
- (c)
- enfermedad de Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
50. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 49, en donde R_{6} es -H.
51. Un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para uso en el
tratamiento o la prevención de una enfermedad por reperfusión.
52. Un compuesto de la fórmula:
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
R_{6} es -H o
-C_{1}-C_{4}alquilo;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7},
R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-,
-NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-,
-CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es
-C_{1}-C_{10}alquilo,
-C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo,
-C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2},
-alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido,
-C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)O-fenilo o
-NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-H o -C_{1}-C_{10}alquilo,
que está insustituido o sustituido con uno o más de
-halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}; en donde
Z_{3} y Z_{4} son independientemente, -H o
-C_{1}-C_{5}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -halo,
-hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o
sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar
una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo
fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más
de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2},
-Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un
grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del
grupo arilo se ha reemplazado con uno o más
grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un
carbociclo aromático o no aromático de 5-10
miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono
del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o
S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de
-C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace
referencia a un grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno
de los átomos de hidrógeno del grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado
con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace
referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de
nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o
sustituido con uno o más de
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo),
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo,
-alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2},
-aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para uso en el tratamiento o la prevención de
una enfermedad por reperfusión.
\vskip1.000000\baselineskip
53. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 52, en donde R_{6} es -H.
54. Un compuesto o composición de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 51 a 53, en donde la
enfermedad por reperfusión es consecuencia de un infarto de
miocardio, derrame cerebral o un procedimiento quirúrgico en el
cual el flujo sanguíneo en los vasos se bloquea intencionada o
involuntariamente.
55. Un compuesto o composición de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 48 a 54, en donde el
individuo a tratar es un humano.
56. Uso de un compuesto o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable o una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para inhibir la
poli(ADP-ribosa)sintetasa en una
célula en vitro.
57. Uso de un compuesto de la fórmula:
o un hidrato o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde:
R_{6} es -H o
-C_{1}-C_{4}alquilo;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7},
R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente
-hidrógeno, -halo, -hidroxi,
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
-C_{1}-C_{10}alquilo, -haloalquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2}, -alquilamino, -C(O)OH, -C(O)O(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)(C_{1}-C_{5}alquilo), -NO_{2} o -A-B; en donde al menos uno de R_{1}, R_{4} y R_{10} es distinto de hidrógeno;
A es -SO_{2}-, -SO_{2}NH-,
-NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-,
-CONH-, -CON(C_{1}-C_{4}alquilo)-,
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
-NH-, -CH_{2}-, -S- o -C(S)-;
B es
-C_{1}-C_{10}alquilo,
-C_{2}-C_{10}alquenilo, -heterociclo,
-C_{3}-C_{8}carbociclo, -arilo, -NH_{2},
-alquilamino, -aminodialquilo, -alquilheterociclo, -arilamido,
-C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)O-fenilo o
-NZ_{1}Z_{2}; y
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
-H o -C_{1}-C_{10}alquilo,
que está insustituido o sustituido con uno o más de
-halo, -OH o -NZ_{3}Z_{4}; en donde
Z_{3} y Z_{4} son independientemente -H o
-C_{1}-C_{5}alquilo, que está
insustituido o sustituido con uno o más de -halo,
-hidroxi o -NH_{2}; o N, Z_{3} y Z_{4} se
consideran juntos para formar una amina heterocíclica insustituida o
sustituida; o N, Z_{1} y Z_{2} se consideran juntos para formar
una amina heterocíclica;
en donde "arilo" hace referencia a un grupo
fenilo o piridilo, que está insustituido o sustituido con uno o más
de -C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH,
-C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-amidoalquilo, -C(O)NH_{2},
-Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "arilamido" hace referencia a un
grupo arilo, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno del
grupo arilo se ha reemplazado con uno o más
grupos-C(O)NH_{2};
en donde "heterociclo" hace referencia a un
carbociclo aromático o no aromático de 5-10
miembros, en el cual 1-4 de los átomos de carbono
del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o
S, y que está insustituido o sustituido con uno o más de
-C_{1}-C_{5}alquilo, -halo,
-haloalquilo, -hidroxi,
-O-C_{1}-C_{5}alquilo,
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
-NH_{2}, -aminoalquilo, -aminodialquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -OC(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo), -NH-amidoalquilo, -CONH_{2}, -Carboxamidoalquilo, o -NO_{2};
en donde "alquilheterociclo" hace
referencia a un grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo, en el cual uno
de los átomos de hidrógeno del grupo
-C_{1}-C_{5}alquilo se ha reemplazado
con un heterociclo; y
en donde "amina heterocíclica" hace
referencia a un heterociclo que tiene 1-4 átomos de
nitrógeno en el anillo, estando el heterociclo insustituido o
sustituido con uno o más de
-NH-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-C(O)-(C_{1}-C_{5}alquilo),
-NH-C(O)(C_{1}-C_{4}alquilo),
-O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo,
-alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2}, -NH_{2},
-aminoalqui-
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
lo, -aminodialquilo, -amina heterocíclica, -C_{1}-C_{10}alquilo, -C_{2}-C_{10}alquenilo, -C_{2}-C_{10}alquinilo, -arilo, -bencilo, -alquila-
mido, -alquilcarboxi, -C(O)OH, -C_{1}-C_{5}alquileno-OC(O)-C_{1}-C_{5}alquilo, -C_{1}-C_{5}alquileno-C(O)O-C_{1}-C_{5}alquilo, o un heterociclo o -C_{3}-C_{8}carbociclo que está insustituido o sustituido con uno o más de -C_{1}-C_{10}alquilo, -O-(C_{1}-C_{5}alquilo), -halo, -haloalquilo, -alcanol, -alquilamino, -hidroxi, -NO_{2} o -NH_{2};
para la inhibición de
poli(ADP-ribos)sintetasa en una célula
en vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
58. Un uso de acuerdo con la reivindicación 57,
en donde R_{6} es -H.
59. Un método de fabricación de un compuesto que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
comprendiendo el método los pasos
de:
(i) hacer reaccionar un compuesto 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido clorosulfónico,
ClSO_{3}H, a 0ºC para proporcionar un compuesto
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) hacer reaccionar el compuesto 7 con
3-(4-morfolino)-1-propilamina,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de trietilamina y
CH_{2}Cl_{2}, o hidrogenocarbonato de sodio y EtOAc, para
proporcionar un compuesto
8l.
\vskip1.000000\baselineskip
60. Un método de fabricación de un compuesto que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que comprende hacer reaccionar el
compuesto
8l
con ácido metanosulfónico,
CH_{3}SO_{3}H, a 0ºC para proporcionar la sal mesilato de
8l.
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