HU191301B

HU191301B - Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives

Info

Publication number: HU191301B
Application number: HU841162A
Authority: HU
Inventors: Gabor Bernath; Jenoe Kobor; Ferenc Fueloep; Attila Schajda; Alajos Kalman; Elemer Ezer; Gyoergy Hajos; Eva Palosi; Laszlo Denes; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority date: 1984-03-23
Filing date: 1984-03-23
Publication date: 1987-02-27
Also published as: CA1288100C; FI79321C; GB2157289B; HUT37941A; ATA86585A; AR240644A1; IT8520023A0; FI79321B; IT1187643B; US4605653A; BE901958A; AR240325A1; GB8507526D0; DK163061C; DK129885A; FR2561647B1; FI851155A0; DE3510526A1; JPH0523269B2; JPS60260581A

Description

VAGY -TIAZINO [4,3-a] IZOKINOLIN-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az új, (1) általános képletű l-(hidroxi-metiI)-l,6,7-llb-tetrahidro-2H,4H[l,3]-oxazino- vagy -tiazino[4,3-a]izokinolin-származékok - a képletben

R¹ és R² egymástól Függetlenül 1 4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

Y jelentése =0, =S vagy egy = NR³ csoport, amelyben

R³ hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, cikiohexil- vagy adott esetben halogénatonimal helyettesített fenilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése kénatom,

Y mindig = NR³ csoportot jelent savaddiciós és kvaterner sóik előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktívak, különösen értágító és antidiarrhoeás hatást mutatnak, így az ezeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén tárgya a találmány-

(I )

191 301

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű l-(hidroxi-metil)-l,6,7,llb-tetrahidro-2H,4H[l,3]-oxazino- vagy -tiazino[4,3-a]izokinolin-származékok — a képletben

R* és R² egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

Y jelentése = 0, = S vagy egy = NR³ csoport, amelyben

R³ hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, ciklohexil- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil• csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése kénatom,

Y mindig =NR³ csoportot jelent — savaddiciós és kvaterner sóik előállítására.

Az (I) általános képletű vegyűletek gyógyászatilag aktívak, különösen értágító és görcsgátló hatást mutatnak, így az ezeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén tárgya a találmánynak.

Az R³ jelentésében szereplő 1-6 szénatomos alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak, így különösen metil-, etil-, n- vagy i-propil-, η-, szekvagy terc-butil-, n- vagy ί-pcntil-, n- vagy i-hexil-csoportok.

Az R¹ és R² jelentésében szereplő 1—4 szénatomos alkoxiesoportok szintén egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, így jelenthetnek metoxi-, etoxi-, nvagy i-propoxi-, η-, szék- vagy terc-butiloxi-csoportokat.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:

a) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében X oxigénatomot és Y egy -NR³ csoportot jelent - R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott jelentésű aa) egy (II) általános képletű l-lbisz(hidroxi-inetil)-metil]-izokinolin-származékot — a képletben R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott jelentésű - egy alkil-halogeniddel reagáltatunk, majd a kapott tiourónium-sót elkülönítés után vagy anélkül lúggal kezeljük; vagy ab) egy (111) általános képletű l-lbisz(hidroxi-metil)-metil]-izokinolin-származékot — a képletben R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott jelentésű - vízelvonószerrel kezelünk; vagy

b) olyan (1) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében X kénatomot és Y egy = NR³ csoportot jelent - R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (II) általános képletű 1[bisz(hidroxÍ-metil)-mctil]izokinolin-szánnazékot - a képletben R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott jelentésű - savval kezelünk; vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében X oxigénatomot jelent,

Y jelentése oxigén- illetve kénatom — R¹ és R² a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (IV) általános képletű l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-izokinolin-származékot — R¹ és R² a tárgyi körben megadott jelentésű - egy HlgCOOAlk illetve CSHlg₂ általános képletű szénsav-származékkal reagáltatunk — a képletek2 ben Híg halogén atomot, Alk alkilcsoportot jelen t — bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy kapott, Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet foszfor-pentaszulfiddal átalakítunk egy megfelelő, Y helyén kénatomot tartalmazó vegyületté,· és kívánt esetben egy az a) eljárás szerint előállított oxazino-vegyületet — X jelentése oxigénatom, Y jelentése = NR³, R¹, R² és R³ az a) eljárásváltozatnál megadott jelentésű — foszforpentaszulfiddal átalakítunk egy megfelelő tiazino-vegyületté - X jelentése kénatom, a többi szubsztituens jelentése változatlan és/vagy kívánt cselben egy Y helyén kénatoinot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - X, R¹és R² a tárgyi körben megadott jelentésű - vagy kvaterner sóját — adott esetben Hg(II) oxid jelenlétében-anilinnel átalakítunk egy megfelelő, Y helyén egy = N-fcnil-csoportot tartalmazó vegyületté;

és/vagy kívánt esetben egy Y helyén egy =NR³általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben — X, R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott jelentésű - az R³ csoportot egy NH₂R³általános képletű aminnal — R³ a fenti jelentésű — kicseréljük egy másik, az R³ definíciója alá eső csoportra;

és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddiciós vagy kvaterner sóvá alakítunk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek a 3,4-dihidro-2(lH)-izokinolin-karboxamid (Debrisoquine, 3 157 573 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) gyűrűs analógjainak tekinthetők. A Debrisoquine vérnyomáscsökkentő hatású.

A találmány szerinti a) illetve b) eljárásokban kiindulási anyagként használt (II) és (III) általános képletű vegyűletek előállítása a 189 765 számú magyar szabadalmi leírás szerint, a megfelelő N-helyettesítetlen vegyületekból történhet.

A c) eljárás kiindulási anyagaként használt, N-liclyctlcsílctleii (IV) általános képletű vegyűletek előállítását a 189 348 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti.

Az aa) eljárásban alkil-halogenidként előnyösen nietil-jodidot használunk. A reagenst használhatjuk mól-ekvivalens mennyiségben, de előnyösen az alkilhalogenid, így metil-jodid feleslegével dolgozunk. Az aa) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyület és metil-jodid reagáltatását szobahőmérsékleten végezzük, de enyhén megemelt hőmérsékleten is dolgozhatunk. A keletkezett metil-tiourónium-jodidot elkülönítés után vagy anélkül szerves oldószeres közegben lúggal megbontjuk. A tiourónium-só bomlásával egyidőben gyűrűzárás jön létre, Így megkapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidot vagy -karbonátot, legelőnyösebben nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk, előnyösen alkanolos, például metanolos vagy etanolos közegben.

Az ab) eljárás szerint a (III) általános képletű vegyületet vízelvonószerrel kezelve értük el a kívánt gyűríizárást. Vízelvonószerként bármely ismert reagenst, igy előnyösen tionil-kloridot vagy foszfor-oxi-23

191 301 kloridot használhatunk. A reakció szobahőmérsékleten is kellő sebességgel végbemegy, igy nincs szükség a hőmérséklet emelésére.

A találmány szerinti b) eljárásban savként előnyösen ásványi savakat, így sósavat, kénsavat, foszforsavat, legelőnyösebben sósavat használunk. A reakciót inért, előnyösen poláros szerves oldószerben, legelőnyösebben 1-4 szénatomos alkanolokban, így etanolban végezzük.

A c) eljárás szerint az (I) általános képletű izokinolin-4-on-származékokat a (IV) általános képletű vegyületek és reaktív szénsav-származékok reagáltatásával állítjuk elő. Reaktív szénsav-származékként használható például a foszgén, kjórhangyasav-metilvagy -etilészter. A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Ha például klórhangyasav-etilésztert használunk reaktív szénsav-származékként, a reagáltatást például alkálifém-hídrogénkarbonát, így nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében végezzük.

A c) eljárásban kapott izokino!in-4-on-vegyületek (Y = oxigén) ismert módon átalakítliatók a megfelelő, izokinolin-4-tionokká (Y = kén). Az átalakítás foszfor(V)-szulfiddal történhet, inért, apoláros szerves oldószerben, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti, előnyösen megemelt hőmérsékleten, o Az X helyén oxigénatomot tartalmazó, (1) általános képletű oxazino-vegyületek kívánt esetben ismert módon átalakíthatok a megfelelő tiazino-vegyületekké (X = kén). Az átalakítás foszforpentaszulfiddal történik, oldószer nélkül úgy, hogy a kiindulási (I) általános képletű vegyületet megömlesztjük a foszforpentaszulfiddal.

Az Y helyén kénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek kívánt esetben továbbalakítiiatók olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében Y = NR³ csoportot jelent. Az R³ helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok például a megfelelő izokinolin4-tion vagy kvaterner sója és anilin, adott esetben higany(II)oxid jelenlétében végzett reagáltatásával. A reagáltatást inért szerves oldószerben, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

Az Y jelentésében szereplő = NR³ csoportban R³kívánt esetben átalakítható egy másik, R³ jelentésében szereplő csoporttá. így például egy R³ helyén fenilcsoportot tartalmazó vegyület előállítható egy megfelelő, R³ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen etilcsoportot tartalmazó vegyületből, anilinnel végzett reagáltatással. A reagáltatást inért szerves oldószerben, előnyösen alkanolban, szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőfoka közötti hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatás melleit végezzük.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatjuk. A sóképzést inért szerves oldószerben, például 1—6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük ügy, hogy az (1) általános képletű vegyületet feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat vagy a megfelelő oldószerrel készült oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakcióelegyből.

Az (I) általános képletű vegyületek kvaternersóinak előállítása a kvaternerezés ismert módszereivel történhet.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket és sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósága és kristályosodó tulajdonságai szabják meg.

Farmakológiai szempontból vizsgáltuk a vegyületek görcsgátló hatását. A következő módszereket alkalmaztuk:

Maximális elektrosokk (MES) egéren:

A sokkot cornealis elektródán keresztül alkalmaztuk (20 mA, 0,2 msec, HSE Schnockgreat, typ. 207). Védettnek tekintettük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatására a tónusos extensoros görcsroham elmaradt [Swinyard és mtsai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319(1952)].

Metrózol görcs (MET) egéren:

Az állatokat előkezelés után 125 mg/kg pentiléntetrazollal kezeltük szubkután. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a tónusos extensoros görcsrohani kimarad, és az állatok túlélők. A megfigyelési idő 1 óra volt (Everett, L. M. és Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther, 81, 402, (1944)]. A vizsgálatok során a következő vegyületeke : használtuk:

„A” vegyület: l-(hidroxi-nietil)-4-(fenil-imino)-9,10dimetoxi-1,6,7,11 b-tetrahidro-2H,4H[l,3]-oxazino[4,3-a]izokinolin „B ’ vegyület: I-(hidroxi-inetil)-4-(fenil-imino)-9,10dietoxi -1,6,7,11 b - te trahidro -2H, 4H[ 1,3 ]-tiazino [4,3 -a] izokinolin

Az eredményeket a következő, I. táblázatban adjuk meg.

I. táblázat „A” vegyület - 40 „B” vegyület — 40

Az (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóit a gyógyászatban szokásos parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas nemtoxikus, inért, az ilyen készítményben használatos sziláid és/vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, így földimogyoróolajat, olívaolajat alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy f ilyékony (például olajos vagy vizes oldat, emulzió, sz rszpenzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injek3

-3tálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és J mg közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak a készítmények további, adott esetben más, gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is, anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, melyek megfelelnek a kívánt beadási módnak. Az elkészítés szokásos módszerekkel történik, amelyek magukban foglalják például az alkotórészek szitolását, keverését, granulálását, préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.

Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.

1. példa lfHidroxi-metil)-4-(fenil-imi>io)-9,10-dimetoxi1,6,7,1 lb-tetraliidro-2H,4H-[l ,3]-oxazino[4,3-a]izokinolin A út

4,0 g (0,01 mól) l-[bisz(Hidroxi-metil)-metil]-2(N- fenil -tiokarboxamido) - 6,7- dimetoxi -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhoz 4,3 g (0,03 mól) metil-jodidot adunk, és a reakcióelegyet 3-4 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a metil-jodid feleslegének lepárlása jtán 3 M abszolút metanolos kálium-hidroxiddal kevertetjük a metil-merkaptán teljes eltávolításáig (4—6 óra). Λ reakcióelegy szárazra párlása után kevés vizet adunk hozzá, majd a kristályosán kiváló termé5 két szűrjük, vízzel semlegesre mossuk.

B út

4,0 g (0,01 mól) i-[bisz(Hidroxi-metil)-inetil]-2(N-fcnil-tiokarboxamido)-6,7-diinetoxi-l,2,3,4-tctra¹θ hidro-izokinolinhoz 4,3 g (0,02 mól) metil-jodidot adunk és a reakcióelegyet 3—4 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a metil-jodid feleslegének lepárlása után 3 M abszolút metanolos kálium-hidroxiddal kevertetjük a metil-merkaptán teljes eltávolításáig (4—6 óra). A reakcióelegy szárazra párlása után a maradékot 5X30 ml forró benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos rész bepárlása után a maradékot kevés éterrel eldörzsölve kristályos formában kapjuk

2θ a kívánt terméket.

o Az A és B út szerint készült vegyületek olvadáspont és elemanalízisadatait az 1. táblázat tartalmazza.

₂₅ 2. példa l-(Hidroxi-metil)-4-(fenil-itnino)-9,10-dttnetoxi1,6,7,11 b-tetrahidro-2H,4H-[l,3]-tiazino [4,3-a] izokinolin

A út

4,0 g (0,01 mól) l-[bisz(Hidroxi-metil)-metil]-2(N - fenil -tiokarb oxamido) - 6,7 - dimetoxi -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 20 ml sósavas abszolút etanolban

15 percig visszafolyatás mellett forralunk. Szárazra párlás után a maradékot kevés vízzel felvesszük, lúggal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az

1. táblázat (1) általános képletű (X = 0; Y = =NR³/ l-(hidroxi-metil)-4-(imino-szubsztituált)-9,10-dialkoxi1,6,7,11 b-tetrahidro-2H,4H-[l ,3]-cxazino[4,3-a]izokinoIinok

R‘ = R²	R³	összegképlet / Molekulasúly	Olvadáspont, (°C) Oldószer	C	Analízis (%) H	N	Hozam (%) módszer A B
CH₃0-	-C₂H_s	Ci₇H₂₄N₂O₄	110-112	63,73	7,55	8,75		63
		320,38	etanol	63,53	8,00	8,42		'
ch₃o-	-c₆h₅	C₂₁H₂₄N₂O₄	202-205	68,46	6,57	7,61	84	80
		368,42	etanol	67,94	6,82	8,02
ch₃o-	-c₆h„	C₂iH₃₀N₂O₄	175—178	67,35	8,08	7,48	87
		374,47	etanol	67,48	8,27	7,71
c₂h₅o-	-c₂h₅	c,₉h₂₈n₂0₄	146-148	65,49	8,10	8,04		73
		348,43	etanol	65,80	8,25	8,66
C₂H_s0-	-c₆h₅	c₂₃h₂₈n₂o₄ 396,47	202-203 etanol	69,67 69.21	7,12 7,31	7,07 7,04	85
C₂H_sO-	-c₆h„	c₂₃h₃₄n₂o₄	185-186	68,62	8,51	6,96	84
		402,52	etanol	68,54	8,71	6,90

191 301 egyesített kloroformos rész szárítása, majd bepárlása után a kívánt tiazinszármazékot kristályos formában kapjuk.

B út

4,0 g (0,01 mól) l-[bisz(Hidroxi-metil)-metil]-2(N -fenil-tiokarboxamido)-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 20 ml 25 % száraz sósavgázt tartalmazó abszolút etanolban 15 percig visszafolyatás mellett forralunk. Az elegyhez szárazra párlás után kevés vizet adunk, majd NaHCO₃-tal semlegesítjük. A kristályosán kiváló anyagot szűrjük, vízzé, mossuk.

Az A és B út szerint' készült vegyületek olvadáspont és elemanalízísadatait a 2. táblázat tartalmazza.

3. példa lfHidroxi-metil)-4-(fenil-imiiio)-9,10-dimetoxi1,6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4H-[l ,3)-oxazino[4,3-a]izokinolin

3,9 g (0,01 mól) l-[bisz(Hidroxi-metil)-metil]-2(N-fcnil-karboxamido)-6,7-dímctoxi-l,2,3,4-tctralúdroizo-kinolínhoz 10 ml tionil kloridot adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A tionilklorid feleslegének lepárlása után a maradékot hűtés közben kevés vízzel felvesszük, NaHC0₃-tal semlegesítjük, kloroformmal extraháljuk. A kloroformos részt szárítás után bepároljuk, a maradékot etanoléter-elegyből kristályosítjuk.

Átkristályositás etanolból op.: 202—205; hozam: 17%. Az így nyert vegyület fizikai és spektroszkópiai adatai megegyeznek az 1. példa szerint készült termék paramétereivel, s azzal olvadáspontdepressziót nem mutat.

4. példa (Hidroxi -nictil)-4-(fenil-iniino)-9,10-dimetoxi1,6,7,11 b-tetrabidro-2H ,4H-\.l ,3 i-tiazino [4, J-aJizokinolin

3,68 g (0,01 mól) l-(Hidroxi-metil)-4-(fenil-imino)9,10 - dimetoxi-1,6,7,1 lb-tctraliidro-2H,4H-[l,3]-oxazino[4,3-a]-izokinolint 4,4 g 0,02 mól foszfor-penta2Q szulfiddal dörzsmozsárban gondosan homogenizálunk. A keveréket 2,5 óráig 150°C-on tartjuk. Az ömledéket kihűlés után gondosan elporítjuk, majd 25 ml 10%-os NaOH oldatot adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az éteres részt szárítás után szárazra pároljuk, a

2g maradékot kevés u-bexán-éter-elegyből kristályosítjuk. Átkristályositás: /i-hcxán-ctanol-clcgyből. Op.: 187— 190 °C; hozam: 34%.

Az így előállított vegyület fizikai és spektroszkópiai paraméterei megegyeznek a megfelelő 2. példa

3θ szerint előállított anyag adataival, azzal olvadáspontdepressziót netn ad.

2. táblázat (I) általános képletü (X = S; Y= =NR³) l-{hidroxi-mc til)-4-(szubsztituált-imino)-9,10-dialkoxi1,6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4H-[l ,3}-tiazino [4,3-a]izokinolinok

R* = R²	R³	összegképlet j Molekulasúly	Olvadáspont, (°C) Oldószer	C	Analízis (%) Η	N	Cl	Hozam (%) módszer
A	B
ch₃o-	-c₂h₅	CI7H24N2O3S	164-166	60,68	7,18	8,32		80	70
		336,45	etanol	60,27	7,47	7,94
ch₃o-	-c₆h₅	C₂jH₂₄N₂O₃S	188-190	65,60	6,29	7,29		85
		384,49	etanol	65,82	6,29	7,35
ch₃o-	—C₆Hu	C21H3ON2O3S	189-191	64,58	7,74	7,17		90
		390,54	etanol	64,08	7,68	7,08
c₂h₅o-	-c₂h₅	Ci₉H₂₈N₂O₃S	141-143	62,50	7,74	7,69			68
		364,50	etanol	62,26	7,97	7,70
C₂H_s0-	-c₆h₅	c₂₃h₂₈n₂o₃s	190-191	66,96	6,84	6,79		83
		412,54	etanol	67,42	7,14	6,42
C2H5O—	-c₆h„	C₂₃H34N₂O₃S	207-209	65,99	8,19	6,69		85
		418,59	etanol	65,32	8,04	6,42
ch₃o-	p-ci-c₆h₅-	C₂₁H₂₃N₂O₃SC1	210-213	55,33	5,05	6,15	15,57	82
	(HCI)	455,43	etanol	55,73	5,31	6,17	15,25
ch₃o-	-c₄h₉	c₁₉h₂₈n₂o₃s	149-152	62,60	7,74	7,69		70
		364,50	etanol	62,96	8,08	8,10

191 301

5. példa l-(Hidroxi-metil)-4-(feml-imino)-9,10-dmetoxi1,6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4H-[l ,3]-tiazino [4,3-a]izokinolin

3,4 g (0,01 mól) l-(Hidroxi-metil)-4-(etil-imino)9,10-dinietoxi-],6,7,llb-tetrahidro-2H,4H-[l,3]-tiazino[4,3-a]-izokinolint 1,86 g (0,02 mól) anilinnel 30 ml etanolban 5 órán át visszafolyatás mellett forralunk. Az etanol és az anilin feleslegének ledesztillálása után a kapott olajos maradékot éterrel eldörzsöljük. Λ kivált kristályos terméket szüljük, etanolból kristályosítjuk (hozam: 62%; op.: 187-189 °C).

Az ily módon nyert termék fizikai adatai megegyeznek a megfelelő, 2. példa szerint készültével. Keverékük olvadáspontdepressziót nem mutat.

6. példa l-[bisz-(Hidroxi-metil)-metií\-6,7-dimetoxi-l,2,3,4tetrahidro-izokinolin-2-tiokarboxamid

50,01 mól (2,67 g) l-[bisz-(Hidroxi-mctil)-metil]6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tctralüdro-izokinolint 10 ml vízben szuszpendálunk és ehhez 0,012 mól (1,16 g) kálium-rodanidot. adunk, majd a reakcióelegyet 6 órán át forraljuk. A kapott anyagot kihűtés után 4X50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk (Na₂SO₄), majd bepároljuk. A kapott olajos termék kevés éterrel eldörzsölve kristályosodik.

Hozam: 39%. Op.: 146—148 °C (etanol).

Analíziseredmények a C_lsH₂₂N₂O₄S (326,42) összegképlet alapján:

számítótt:C 55,19%; H 6,79%; N8,58%; S 9,82%; talált: C 54,91%; H 6,69%; N 8,23%; S10,30%.

7. példa l-[bisz-(Hidroxi-metil)-metil]-6,7-dietoxi-l, 2,3,4tetrahidro-izokinolin-2-tiokarboxamid

A 6. példa szerint eljárva, a megfelelő dietoxi-izokinolin-származékból a cím szerinti vegyűletet kapjuk. ,

Hozam: 35%, Op.: 115—117 °C (etanol). Analíziseredmények a C₁₇H₂₆N₂O₄S (354,46) összegképlet alapján:

számított:C 57,60%; H 6,82%; N 7,90%; S 9,05%; talált: C 57,13%; H 6,35%; N 7,61%; S 9,50%.

8. példa

IfHidroxi-nietil)-4-imino-9,10-dimetoxi-l,6,7,11btetrahidro-2H,4H-[l,3]-oxazino [4,3-a] izokinolin

0,01 mól (3,26 g) a 6. példa szerint készült 1 -[bisz(hidroxi-metil)-metií]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-tiokarboxamidot 0,1 mól (1,42 g) metiljodiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óráig állni hagyjuk. A metil-jodid feles6 legének lepárlása után a maradékot 3N metanolos kálium-hidroxidban 3 órán át, a metil-merkaptán teljes eliminációjáig kevertetjük, majd a. metanolt lepároljuk és a maradékot forró benzollal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után kapott kristályos anyagot tíiizopropiléter-etanol-elegyből kristályosítjuk át.

Hozam: 50%. Op.: 124-127 °C. Analíziseredmények a Ci_SH₂₀N₂O₄ (292,33) öszszegképlet alapján:

számított: C 61,63%; H6,89%; N 9,58%; talált: .. C 62,03%; H 6,04%; N8,78%.

9. példa l-(Hidroxi-metil)-9,10-dimetoxi-l,6,7,llb-tetrahidro-2H, 4H-[ 1,3]-oxazino [4,3-a] izokinolin-4-on

0,01 mól (2,67 g) l-[bisz-(Hidroxi-metil)-metil]6,7-diinetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhoz 10 ml vízben oldott 0,01 mól (0,84. g) nátrium-hidrogénkarbonátot és 0,01 mól (1,08 g) klór-hangyasav-etilésztert adunk, majd az elegyet keverés közben 1 órán ít forraljuk. A reakcióelegyet kihíítés után 4X100.ml éterrel extraháljuk, az egyesített étcrcs részt nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 0,10 g nátrium-metilátot adunk és 120 °C-on 30 percig melegítjük. Az ömledéket 4X50 ml forró etil-acetáttal extraháljuk, 50 ml-re pároljuk. Hűtés közben tűs kristályok válnak ki.

Hozam: 60%. Op.: 125-128 °C (etil-acetát).

Analíziseredmények a Ο^Η,φΝΟβ (293,31) öszszegképlet alapján:

számított: C 61,42%; N 6,52%; N 4,78%; talált: C 60,96%; N 6,46%; N4,65%.

10. példa l-(Hidroxi-metil)-9,10-dietoxi-l,6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4H-[l ,3}oxazfno [4,3-a] izokinolin-4-on

A 9. példa szerint eljárva a megfelelő dietoxlanalógból a cím szerinti vegyűletet kapjuk.

Hozam: 58%. Op.: 119—121 °C (etil-acetát). Analíziseredmények a Ci₇H₂₃NO_s (321,36) öszszegképlet alapján:

számított: C 63,53%; H 7,21%; N 4,36%; talált: C 63,10%; H 7,08%; N4,17%.

11. példa l-(Hidroxi-metil)-9,10-dimetoxi-l, 6,7,1 Ib-tetrahidro-2H,4H-[l,3]-oxazino [4,3-a]izokmo!in-4-tion

0,01 mól (2,67 g) l-[bisz-(Hidroxí-metil)-metil]-6,7dimctoxi-l,2,3,4-tctrahidro-izokinolin 150 ml abszolút kloroformos oldatához 0,02 mól (2,0 g) trietilamin 10 ml-es abszolút kloroformos oldatát adjuk, majd az elegyhez jeges hűtés és kevertetés közben 0,01 mól (1,15 g) tiofoszgént csepegtetünk. A reakcióelegyet 10 percig kevertetjük, majd 15 ml 5%-os

-611

191 301 sósav-oldattal, végül vízzel semlegesre mossuk. A kloroformos vizet nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk. A maradékot 15-20 ml etanolban felveszsziik, majd kezdődő zavarosodásig étert adunk hozzá. Az elegyből a termék kikristályosodik.

Hozam: 19%. Op.: 139-141 °C (etan'ól-éter). Analíziseredmények a C15H19NO4S (309,37) öszszegképlet alapján:

számított: C 58,23%; H 6,19%; N4,53%; S 10,36%; talált: C 57,96%; H 6,36%; N 4,55%; S 10,60%.

72'. példa l-(Hidroxi-metil)-9,10-dimetoxi-l,6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4II-[l,3\ oxazino \4,3-a\izokinolin-4-tion

0,01 mól (2,93 g) l-(Hidroxi-metil)-9,10-dimetoxi1,6,7,11 b-tetrahidro- 2H ,4H-[ 1,3 ]-oxazino [4,3-a] izokinolin-4-ont és 0,015 mól (3,33 g) foszfor(V)-szulfidot 50 ml abszolút piridincn 2 órán át forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük és jégre öntjük, majd 3X50 111I kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot neutrális alumínium (III)oxid oszlopra visszük. A lecsepegő oldatot bepároljuk, a kapott kristályos maradékot etanol-éterből átkristályosítjuk.

Hozam: 21%. Op.: 139-141 °C.

Az ily módon nyert termék megegyezik all. példa szerint készült vegyülettel.

13. példa ljllidroxi-metil)-4-tio-9,10-dimetoxi-l,6,7,llbtetrahidro-2H,4H-[l,3]-oxazino [4,3-a] izokinolinium-metojodid

0,01 mól (3,09 g) l-(Hidroxi-metil)-9,10-dimetoxi1,6,7,llb-te trahidro-2H,4H-[l,3]-oxazinol4,3-a] izokinolin-4-tion acetonos oldatához 0,02 mól (2,94 g) metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket szűrjük, mossuk, majd aceton-éter-elegyből átkristály ositjuk.

Hozam: 70%, Op.: 158-159 °C (bomlás közben).

Analízis a C16H22INO4S (451,31) összegképlet alapján:

számított: C 42,58%; H 4,69%; N 3,10%; talált: C 43,01%; H4,18%; N 2,97%.

14. példa l-(Hidroxi-tnetil!-4-(feiiil-imino)-9,10-ditnetoxi1,6,7,llb-tetrahidro-2H,4H-[l,3]-oxazino [4,3-a]izokinolin

0,01 mól (4,51 g) l-(llidroxi-mctil)-4-tio-9.10dimetoxi-1,6,7,1 lb-tctrahidro-2H.4H-[l,3j-oxazino[4,3-ajizokinoliniuin-metojodid etanolos oldatához 0,10 mól (9,3 g) anilint adunk, a reakcióelegyet 3 órán át forraljuk. Hűtés közben az elegyből a termék kikristályosodik.

Hozam: 53%. Op.: 201-203 °C.

Az így nyert vegyidet megegyezik az 1. és 3.példa szerbit készült termékkel.

15. példa l-(Hidroxi-metil)-4jfeiiil-iniino)-9,10-dimetoxi1,6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4H-[l ,3]-oxazino [4,3-a]izokinolin

0,01 mól (3,09 g) l-(Hidroxi-metil)-9,10-dimetoxi1,6,7,11 b-tetrahidro-2H ,4H-[ 1,3 J-oxazino [4,3-a] izokino!in-4-tion 200 ml-es dioxános oldatához 0,015 mól higany(IlJ-oxidot adunk, majd 0,1 mól (9,3 g) anilinnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a higany(II)-szulfido kiszűrjük, az oldószert és az anilin feleslegét pedig ledesztilláljuk.

Hozam: 45%. Op.: 201—209 °C.

Az így nyert vegyület megegyezik az 1., 3. és 14. példa szerinti termékkel.

76. példa

-(Hidroxi-metil)-4-(fenil-imino)-9,l 0-dimetoxi1,6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4H-[l,3]-oxazino l4,3-a]izokinolin

Az 1. példa A útja szerint eljárva az alkalmazott metil-jodid mennyiségét 0,012 mólra csökkentjük, úgy, hogy oldószerként 20 ml metanolt használunk. A : eakció és feldolgozás további menete változatlan. A kapott vegyület fizikai és spektroszkópiai adatai megegyeznek az 1, példa szerint készült termékével.

. 7 7. példa l-(Hidroxi-metil)-4-(metil-imino)-9,10-dimetoxi·

I, 6,7,1 lb-tetrahidro-2H,4H-[l,3]-tiazino [4,3-a]izokinolin

A cím szerinti vegyületet az 1. példa A útja szerint állítjuk elő l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-2-(N^,-metiltio karboxamido)-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból.

Hozam: 65%. Op.: 149—151 °C (etanol-éter).

Analízis a Ci₆H₂2N0₃S (308,41) összegképlet alapján:

számított: C 62,31%; H 7,19%; N 4,54%; talált: C 62,73%; H 7,45%; N4,18%.

18. példa ’-fHidroxi-metilj-ddmetil-iminoj-QAO-dimetoxiJ, 6,7,11 b-íetrahidro-2H,4H-[l,3\tiazino [4,3-ű]izokinolin

0,01 mól (3,68 g) l-(Hidroxi-metil)-4-(fenil-imino)9,10- dimetoxi -1,6,7,11 b - tetrahidro -2H ,4H-( 1,3] - tia7

-713

191 30 zino [4,3-a]izokinolin etanolos oldatához 0,1 mól (3,1 g) metil-ainin 20%-os metanolos oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át zárt csőben 70 °C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajos maradék éterrel eldörzsölve kristályosodott. Hozam: 45%. Op.: 149—151 °C (etanol-éter).

A termék fizikai és spektroszkópiai adatai megegyeznek az jV'-metíl-tiokarboxamid-származékból a

17. példa szerint készült anyag adataival.

19. példa l-(Hidroxi-metil)-4-imi>io-9,10-dimetoxi-l,6,7,11btetrahidro-2H,4H-[l,3}-oxazino [4,3-a] izokinolin

A cím szerinti vegyületet az 1. példa A változata szerint állítjuk elő 1 -lbisz(liidroxi-]netil)-inetil]-2-tiokarboxamido-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izókinolinból.

Hozam: 57%. Op.: 125-127 °C (etanol).

Analízis a C_lsH₂₀N₂04 (292,33) összegképlet alapján:

számított: C 61,63%; H6,89%; N 9,58%; talált: C 61,90%; H 6,34%; N 9,18%.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

. 1. Eljárás az (I) általános képletű l-(hidroxi-mclil)1,6,7,1 lb-tetrahidro-27/,477-[l,3]oxazino- vagy -tiazino-[4.3-]izokinolin-származékok — a képletben R¹ és R² egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

Y jelentése = 0, =S vagy egy =NR³ csoport, amelyben

R³ hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, ciklohexil- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése kénatom,

Y mindig =NR³ csoportot jelent ~ és savaddíciós és kvaterner sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigénatomot és Y egy = NR³ csoportot jelent — R¹, R² cs R³ a tárgyi körben megadott jelentésű aa) egy (II) általános képletű l-[bisz(hidroximetil)-metil]-izokinolin-származékot — a képletben R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott jelentésű — egy alkil-halogeniddel reagáltatunk, majd a kapott tiourónium-sót elkülönítés után vagy anélkül lúggal kezeljük; vagy ab) egy (III) általános képletű l-[bisz(hidroximetil)-metil]-izokinolin-származékot — a képletben R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott jelentésű — vízelvonószerrel kezelünk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X kénatomos és Y egy

--NR³ csoportot jelent - R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (II) általános képletű

-[bisz(liidroxi-nietil)-inetil]-izokinolin-származékot — a képletben R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott

5 jelentésű - savval kezelünk; vagy

c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigénatomot jelent,

Y jelentése oxigén- illetve kénatom — R¹ és R² a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (IV) általá10 nos képletű l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-izokinolinrzármazékot — R¹ és R² a tárgyi körben megadott jelentésű - egy HlgCOOAlk illetve CSHlg₂ általános képletű szénsav-származékkal reagáltatunk — a képletekben Híg halogénatomot, Alk alkilcsoportot jelent —

15 bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy kapott,

Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános kép'ctű vegyületet foszlör-pcnlaszulfiddat átalakítunk egy megfelelő, Y helyén kénatomot tartalmazó vegyü20 ^etté; és kívánt esetben egy az a) eljárás szerint előállított oxazino-vegyületet - X jelentése oxigénatom,

Y jelentése =NR³, R¹, R² és R³ az a) eljárásváltozatrál megadott jelentésű - foszfor-pentaszulfiddal átalakítunk egy megfelelő tiazino-vegyületté — Xjelen^J tése kénatom, a többi szubsztituens jelentése változatlan —;

és/vagy kívánt esetben egy Y helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - Χ,-R¹ és

3Q R² a tárgyi körben megadott jelentésű — vagy kvaternersóját - adott esetben Hg(Il)oxid jclcnlélébcnanilinnel átalakítunk egy megfelelő, Y helyén egy = N-fenil-csoportot tartalmazó vegyületté;

és/vagy kívánt esetben egy Y helyén egy =NR³

35 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben - X, R¹, R² és R³ a tárgyi körben megadott jelentésű — az R³ csoportot egy NH₂R³általános képletű aminnal — R³ a fenti jelentésű — kicseréljük egy másik, az R³ definíciója alá:,eső cso40 portra;

és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós vagy kvaterner sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti aa) eljárás foganatosílási módja, azzal jellemezve, hogy alkil-halogcnidként

45 metil-jodidot használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti ab) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vízelvonószerként tionil-kloridot vagy foszfor-oxikloridot használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosí50 tási módja, azzal jellemezve, hogy savként ásványi savat, előnyösen sósavat használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szénsav-származékként klórhangyasav-etilésztert használunk.

55 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1—5. igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletű vegyületet - R¹, R², R³, X és Y az 1. igénypontban megadott jelentésű — vagy győgyászatilag elfogadható ⁶⁰ sóját, inért, győgyászatilag elfogadható vivő- és adott esetben egyéb adalékanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

1 lap képletekkel

-8191 301

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 498/04;

513/04; A 61 K 31/535;

31/54