DE2842752A1

DE2842752A1 - Substituierte n-(beta-alkoxyaethyl)- n-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2842752A1
Application number: DE19782842752
Authority: DE
Inventors: Ivo De Carneri; Paolo Cozzi; Piero Menchetti; Franca Trane
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1977-10-03
Filing date: 1978-09-30
Publication date: 1979-04-05
Also published as: FR2404627B1; JPS5473745A; GB2005674A; US4302472A; FR2404627A1; GB2005674B; IL55573A0

Description

51 642-BR

Anmelder: Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati 24, 1-20159 Mailand / Italien

Substituierte N-(ß-Alkoxyäthyl)-N-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende

pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft neue substituierte N-(ß-Alkoxyäthyl)-N-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel bzw. Präparate.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel

2 worin bedeuten:

^Rf

Y a) -N , worin R¹ und R", die gleich oder voneinander

^NR"

verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C.-C.· Alkyl darstellen,

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b) -N-C-R. , worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat

Il '

und R, darstellt

a') C--C. ₉-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Methylthio, -OR¹, worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat,

-N , worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen ^XR"

haben, und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxygruppen, b¹) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, C.-C,-Alkyl, Trihalogen-C,-C,-Alkyl, Nitro, -OR¹ und /R'

-Ν_χ , worin R¹ und R" die oben angegebenen R"

Bedeutungen haben,
R'

c) -N-C-NHR" , worin R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen

Il

haben,
R¹

d) -N-C-OR₉ , worin R^f die oben angegebenen Bedeutungen hat

0
und R" C₁-C₄-A^yI darstellt,

e) -SO₉R₉, worin R₉ die oben angegebenen Bedeutungen hat*

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Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder Veterinär verträglichen Salze_/der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (i) sowie alle möglichen Isomeren und Mischungen davon, die Metabolite mit einer pharmakologischen Aktivität und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (i) sowie die pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Mittel bzw. Präparate, welche die Verbindungen der Formel (i) oder ihre Salze enthalten.

Die Alkylgruppen können verzweigtkettige oder geradkettige Gruppen sein» Bei dem Halogenatom handelt es sich vorzugsweise um Fluor, Chlor oder Brom. Eine Trihalogen-G. -C,-alkylgruppe ist vorzugsweise eine Trihalogenmethylgruppe, insbesondere die Trifluormethylgruppe. Wenn R, eine C,-C-p-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls wie angegeben substituiert ist, so handelt es sich dabei vorzugsweise um eine gegebenenfalls substituierte C.-Cx-Alkylgruppe.

Beispiele für Salze, insbesondere für pharmazeutisch oder Veterinär verträgliche Salze_/der Verbindungen der Formel (i) sind die Salze mit anorganischen Säuren, wie Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder die Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure und Stearinsäure, oder die Salze mit anorganischen Basen, z.B. die Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,

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4 V

oder die Erdalkali hydroxide, wie Calciumhydroxid, oder die Salze mit organischen Basen, wie Triäthylamin, Diäthylamin, N-Äthylpiperidin, Dibenzylamin und anderen akzeptablen organischen Aminen.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (i), worin R C₁-C -Alkyl, Y (a) ^R'

-N , worin R¹ und R", R"

die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C.-C,-Alkyl darstellen, (b) -NH-C-R., worin R.

(a¹) C.-C,-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Methylthio, Carboxy, Carbamoyl, unsubstituiertes Phenyl, Hydroxy oder AnUnO₇ oder (b¹) Phenyl darstellt, (c) -NH-C-NHR",

Il

worin R" Wasserstoff oder C,-C₀-Alkyl darstellt, (d) -NH-C-OR₀,

lo „ ζ

worin R₀ G.-C_o-Alkyl darstellt, oder (e) -SO₀R₀, worin R₀ Gj-C^-Alkyl darstellt, bedeuten, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch und Veterinär verträglichen Salze.

Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind folgende:

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N-(ß-Xthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4^/-amino)-benzyI]- -dichloroacetamid ; N-(ß-fethoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4^f-amino)~benzy!J- -dichloroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthy1)-N-[4-phenoxy-(4'-methy!amino)-benzyI J- -dichloroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-dimethy1 am ino)-benzyI J- -dichIoroacetamid ; N-(ß-Xthoxy-äthyl )-N-[4-phenoxy-(4'- äthy I atnino)-benzy I J- -dichIoroacetamid ;

-N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy~(4'-n-butyI am i no)-benzy!J- -dich!oroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4^/-acetamido)-benzyI J- -dichIopoacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-chIoroacctamido)-benzyI J- -dich!oroacetamid ; N- (ß-Äthoxy-ä thy I )-N-[4-phenoxy- ('4'-d i ch I oroacetam i do)-benzy I J- -dichloroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-tr i fIuoroacetam i do)- -benzyIJ-dichloroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-propionyIamido)-benzyI J- -dichloroacetamid ;

9098U/107Ö

N-(ß-Kfchoxy-öfchy!)-N-[4-phenoxy-(4^/-pyvaloylamido)- -benzy!]-dichIoroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-benzoylamido)-benzyl]- -dichIoroacetamid ; N-(β- Äthoxy-äthy I )-N-[4-phenoxy-(4'-91 yc in'y I am ido)-benzy I ]- -dichIoroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyl )-N-[4-phenoxy-(4'-norvaI inylamido)- -benzyl]-dichIoroacetamid ; fj_(ß_Xfchoxy-äthyI )-N-[4-phenoxy-(4'-aIanylamido)-benzyl ]- -dich Ioroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4^/-valinyI amido)-benzy1]- -dichIoroacetamid ; N-(ß-Äthoxy- öthyl)-N-[4-phenoxy-(4^f-leucinyiamido)-benzyI]- -dichioroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthy!)-N-[4-phenoxy-(4'-ß-alanylamido)-benzyl ]- -dichIoroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthy!)-N-[4-phenoxy-(4'- Jj -am ino-butyry I amido)- -benzyl]-dichIoroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-lysiny!amido)-benzyl]- -dichIoroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-serinylamido)-benzy!]- -dichloroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-afchyl)-N-[4-phenoxy-(4^/-methionylamido)-benzyl]- -dich Ioroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-tyrosi nyI am i do)-benzy! ]- -dichIoroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-öthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-asparty!amido)-benzy!]- -dichioroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-asparagylamido)-benzyl]- -dichIoroacetamid ; N-(ß-Äfchoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-9lutamy!amido)-benzyl]- -dichIoroacetamid ; ·

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N-(β- Äthoxy-äthy I )-N-[4-phenoxy- (4'-gI utatn i ny I am i do)- -benzyl]-dichloroacetamicl· ; N-(ß-(Äfchoxy.-äthyl )-N-[4-phenoxy-(4'- I actoy I am ido)- -benzyI]-dich1oroacetamid· ; N-(ß-Äthoxy-äthyI )-N-[4-phenoxy-(4'-hydroxy-acetamido)- -benzyl]-dich Ioroacetamid ; N-(p-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-a-hydroxy-butyry!amido)- -benzyI]-dich Ioroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-üthyl)-N~[4-phenoxy-(4'~ure?do)-benzyI]- -dichIoroacetamid ; N-(p-Äthoxy-öthyl)-N-{4-phenoxy-[4^f-(N-äthyl-carbsmoyl)-amino-3- -benzy ij-d ich for oacetam id ; N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-{4-piicnoxy-[4^/-(N-methyI-carbamoyI)-amino].

-benzyl}-dich Ioroacetamid ; N-(ß-Xthoxy-äthy I )-N-[4-ph.enoxy-(4'-cithoxycarbony 1 am ido)- -benzyI]-dichloroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-öthy1)-N-[4-phenoxy-(4^/-methyIsulphonyl)- -benzyI]-dichloroacetamid ,

sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder Veterinär verträglichen Salze davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

V₀-( y CH₂-N-CH₂-CH₂-O-R _(II)

. COCHCI₂

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/6

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, reduziert unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, alkyliert unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y ,R¹

-N_n , bedeutet/ worin R¹ und R" die oben R"

angegebenen Bedeutungen haben, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R" von Wasserstoff verschieden ist, oder

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

COCHCl

worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-COOH (IV)

worin R, die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert unter Bildung von Verbindungen

R *
der Formel (i), worin Y , bedeutet, worin R' und R. die

-N-C-R₁ '

Il '

oben angegebenen Bedeutungen haben, oder

C) eine Verbindung der Formel (Hl) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

R₃-N=C=O (V)

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worin R_ C₁-C,-Alkyl, ein Alkalikation oder -ClSO₀ bedeutet, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y R¹
-N-C-NHR" bedeutet, worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen

■I '

hat und R" C,-C^-Alkyl oder Wasserstoff darstellt, oder

D) eine Verbindung der Formel (Hl) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

0
R₂-O-C-X (VI)

worin X Halogen bedeutet und R₀ die oben angegebenen Bedeutungen hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y R¹

-N-C-OR₀ bedeutet, worin R¹ und R₀ die oben angegebenen Be-

Il ^ ^

0
deutungen haben, oder

E) eine Verbindung der allgemeinen Formel

=C=N -/"Λ-0 -f~\- CH -N-CII -CH -0-R

/ / ²|.² ^L (VII)

COCHCI₂

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

R₄-Z (VIII)

worin Z Amino oder Hydroxy bedeutet und worin dann, wenn Z = Amino, R. Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl bedeutet, oder dann, wenn Z = Hydroxy, R. C,-C.-Alkyl bedeutet, unter Bildung von

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Verbindungen der Formel (i), worin Y -NH-C-NHR" oder -NH-C-OR

Il Il ^

0 0

bedeutet, worin R" und R« die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder

F) eine Verbindung der allgemeinen Formel

f V-CH₂-NH-CH₂-CH₂-O-R (IX)

worin R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit Dichloressigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung der Formel (i) überfuhrt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls aus einem Salz eine freie Verbindung herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, kann beispielsweise entweder in einem sauren Medium, z.B. in SnCl„ und Chlorwasserstoffsäure oder in Zn und Eisessig, oder in einem neutralen oder alkalischen Medium, z.B. in bivalenten Schwefelderivaten, wie Ammonium- oder Alkali-, beispielsweise Natriumoder Kaliumsulfiden, Hydrosulfiten oder Hydrosulfiden, die gewünschtenfalls in situ hergestellt werden können; oder durch Umsetzung mit TiCl₃, vorzugsweise einer 15 J&Lgen wäßrigen Lösung von TiCl,, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Äthylacetat, Methyl- oder Äthylalkohol und Benzol; oder

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durch Behandlung mit Eisenpulver in Gegenwart von Ammoniumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chlorbenzol; oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, bei dem es sich beispielsweise um Palladium oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel handeln kann, das ausgewählt wird beispielsweise aus der Gruppe Methyl- oder Äthylalkohol, Essigsäure, Cyclohexan, Äthylacetat, Benzol, Toluol, bei einem Druck

innerhalb des Bereiches von Atmosphärendruck bis etwa 50 Atmosphären durchgeführt werden.

Die gegebenenfalls durchgeführte Alkylierung einer Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin Y .R¹ bedeutet, worin R¹ und R" die oben

R"
angegebenen Bedeutungen haben, von denen mindestens einer von Wasserstoff verschieden ist, kann entweder durch Alkylierung oder durch reduktive Alkylierung durchgeführt werden. Die Alkylierung kann beispielsweise durchgeführt werden durch Umsetzung mit dem geeigneten C, -C-.-Alkylhalogenid, vorzugsweise -chlorid, -bromid, -jodid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines organischen tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Piperidin, oder durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester, wie z.B. einem Mesylat oder Tosylat eines aliphatischen C,-C,-AlkοhoIs oder mit einem aliphatischen C,-C,-Aikohol in Gegenwart, falls erforderlich, eines sauren Katalysators, wie z.B. von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure öder Bortrifluorid. In diesen Fällen führt die Alkylierung, die vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder gewünschtenfalls unter Verwendung eines Gemisches aus den Alkylierungsmitteln als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs-

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mittels durchgeführt wird, zu Verbindungen der Formel (i), worin Y /R¹ bedeutet, worin einer der Reste R¹ und R"

R"

Wasserstoff und der andere C,-C,-Alkyl darstellt oder beide Reste R¹ und R" gleich sind und C,-C,-Alkyl darstellen. Die Alkylierung kann gewünschtenfalls auch durchgeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, mit einem C.-C,-Alkylorthoformiat bei einer Temperatur, die ausreicht, um den freigesetzten aliphatischen C₁-C,-Aikohol

I ο

abzudestillieren, anschließende Hydrolyse unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise mit wäßrigen alkoholischen Lösungen von 0,5 η HCl oder mit 15 tigern Wasserstoffperoxid, über das als Zwischenprodukt erhaltene N-Formy 1-N-(C,-CA-alky 1-derivat unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y

-Nv bedeutet, worin einer der Reste R¹ und R" Wasserstoff R"

und der andere C,-C,-Alkyl darstellen.

Alternativ kann die Alkylierung auch durchgeführt v/erden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, mit einem C.-C>-Trialkylphosphat bei Temperaturen, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 80 C bis etwa 160 C liegen, anschließende Durchführung einer milden, vorzugsweise alkalischen Hydrolyse mit der dabei erhaltenen Reaktionsmischung unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y /R' bedeutet, worin R¹ und R" gleich sind und beide

•Κ
R"

C,-C,-Alkyl bedeuten. Die reduktive Alkylierung kann beispielsweise durchgeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

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(i), worin Y Amino bedeutet, mit einer geeigneten Carbonylverbindung, vorzugsweise einem aliphatischen C,-C,-Aldehyd, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. Wasserstoff und einem Katalysator, unter Anwendung beispielsweise der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben für die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel (II) angegeben v/orden sind, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y

-N- bedeutet, worin R¹ Wasserstoff und R" C,-C,-Alkyl bedeu-R"

tet oder R¹ und R" gleich sind und beide C,-C,-Alkyl bedeuten. Die reduktive Alkylierung kann gewünschtenfalls auch gleichzeitig mit der Reduktion durchgeführt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel (il) durch Zugabe der gewünschten Carbonylverbindung zu der Reaktionsmischung während des Reduktionsverfahrens.

Ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel (IV) kann beispielsweise ein Halogenid, z.B. ein Chlorid oder Bromid, ein Anhydrid, z.B. ein gemischtes Anhydrid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Azid sein.

Die Acylierung einer Verbindung der Formel (il) mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kann nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise bei Raumtemperatur oder unter Kuhlen in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, oder unter Verwendung eines Überschusses des reaktionsfähigen Derivats der Verbindung der Formel IV als Lö-

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sungsmittel, in Gegenwart, falls erforderlich, einer Base, wie z.B. eines Alkalihydroxids, beispielsweise von Natriumoder Kalium -bicarbonat oder eines Trialkylamins, wie Triäthylamin. Wenn eine Verbindung der Formel (Hl) mit einer freien Säure der Formel (IV) umgesetzt wird, wird die Acylierung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Wenn in der Verbindung der Formel (IV) funktioneile Gruppen enthalten sind, welche den Acylierungsprozeß stören können, wie z.B. Amino oder Hydroxy oder eine weitere Carboxygruppe, werden diese Gruppen vorzugsweise auf konventionelle Weise vor der Reaktion geschützt mittels Schutzgruppen, die nach Beendigung der Acylierung leicht wieder entfernbar sind.

Der Schutz der Aminogruppen kann beispielsweise mittels bekannter Schutzgruppen erfolgen, v/ie sie üblicherweise bei der Synthese von Peptiden verwendet werden, wie z.B. t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Formyl, Trifluoracetyl, o-Hydroxybenzyliden, t~Butyldiniethylsilyl, oder durch Protonierung, z.B. durch überführung in ein Salz mit starken, vorzugsweise mineralischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, oder auch durch Umwandlung der Aminoverbindung in ein Enaminoderivat, z.B. durch Umsetzung mit einer ß-Dicarbonylverbindung, wie Acetoaceton oder Äthyl-ß-acetoacetat.

Die Hydroxygruppen können auf konventionelle Weise geschützt werden, beispielsweise mit Schuztgruppen, wie sie üblicherweise zum Schützen der alkoholischen Funktion verwendet werden, wie z.B. Formyl, Dichloracetyl, Tetrahydropyranyl oder ß-Methoxyäthoxymethyl.

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Auch der Schutz einer zweiten Carboxygruppe, falls sie in der Verbindung der Formel (IV) vorhanden ist, kann nach bekannten Verfahren erfolgen, wobei man als Schutzgruppen beispielsweise t-Butyl-, Benzhydryl- oder p-Methoxybenzylgruppen verwendet. Die Schutzgruppen, beispielsweise die oben genannten, können nach Beendigung der Umsetzung auf konventionelle Weise entfernt werden, beispielsweise durch milde saure oder basische Hydrolyse oder durch milde katalytische Reduktion, beispielsweise durch Hydrierung bei Atmosphärendruck in Gegenwart von Pd/C als Katalysator. Insbesondere dann, wenn die Protonierung zum Schützen der Aminogruppe angewendet wird, kann die für die Salzherstellung verwendete Säure durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. einem Alkali-, insbesondere Natrium- oder

Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, entfernt warden und wenn die ß-Methoxyöthoxymethylgruppe zum Schützen der Hydroxygruppe verwendet wird, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit Metallhalogeniden, vorzugsweise Metallchloriden, wie ZnCl,-,, FeCl₀ oder TiCl₀, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, entfernt werden. Ein Salz einer Verbindung der Formel (Hl) kann beispielsweise ein Salz mit einer Mineralsäure, wie z.B. das Hydrochlorid oder das Hydrobromid, sein.

Wenn in einer Verbindung der Formel (V) R„ ein Alkalikation bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Kalium.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (Hl) und einer Verbindung der Formel (V) kann bei Raumtemperatur oder

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unter Kuhlen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Aceton oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, durchgeführt werden, wenn in der Verbindung der Formel (V) R„ C.-C.-Alkyl bedeutet, oder sie kann beispielsweise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu etwa 50 C in wäßrigen sauren Lösungen, z.B. in verdünnter Essigsäure, durchgeführt werden, wenn in der Verbindung der Formel (V) R₀ ein Alkalikation bedeutet. Wenn

R_ den Rest -ClSO₀ bedeutet, kann die Reaktion dagegen beaspielso /-

weise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -10 C bis Raumtemperatur in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, durchgeführt werden, wobei man die dabei erhaltenen Chlorsulfonylureidoderivate einer Hydrolyse in Gegenwart von verdünnten Mineralsäuren, wie z.B_o verdünnter !-LSO,, unterwirft.

In der Verbindung der Formel (Vl) bedeutet X vorzugsweise Chlor» Die Reaktion einer Verbindung der Formel (ill) mit einer Verbindung der Formel (Vl) kann nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa-10 bis etwa 25 C in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkali-, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonats, oder eines Dialkylamins, wie Triethylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (VIl) und einer Verbindung der Formel (VIII) kann nach bekannten Verfahren durch-

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geführt werden, beispielsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa -10 bis etwa 25° C in wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln, z.B. in Wasser, aliphatischen C,-(^,-Alkoholen, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, vorzugsweise unter Zugabe der Verbindungen der Formel (VIII) zu der Verbindung der Formel (VIl).

Ein Salz einer.Verbindung der Formel (IX) kann beispielsweise sein ein Salz mit anorganischen Säuren, vorzugsweise das Hydrochlorid oder Hydrobromid. Ein reaktionsfähiges Derivat von Dichloressigsäure kann eines der oben für die Säure der Formel (IV) angegebenen reaktionsfähigen Derivates sein, d.h. ein Halogenid, ein Anhydrid, z.B. ein gemischtes Anhydrid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Azid, vorzugsweise handelt es sich dabei um ein Halogenid.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IX) oder einem Salz davon und Dichloressigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kann nach dem gleichen Verfahren wie es oben für die Acylierung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) angegeben worden ist, durchgeführt werden. Auch in diesem Falle werden funktionell Gruppen, die gegebenenfalls in der Verbindung der Formel (IX) vorhanden sind und die Reaktion stören können, wie z.B. Amino- oder Hydroxy- oder Carboxygruppen, vorzugsweise vor der Reaktion mit den gleichen Schutzgruppen wie sie oben angegeben worden sind geschützt, wobei die Schutzgruppen dann am Ende der Reaktion unter milden Bedingungen, wie oben angegeben, entfernt werden. Die Verbindungen der Formel (i), worin Schutzgruppen, z.B_o

die oben erwähnten, enthalten sind, fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung·

Die gegebenenfalls durchgeführte überführung einer Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung der Formel (i) kann nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (i), worin Y „/

R"

bedeutet, worin R¹ Wasserstoff und R" C,-C,-Alkyl darstellen, in eine Verbindung der Formel (i) überführt werden, worin R' und R" beide Cj-C^-Alkyl darstellen, wobei R¹ von R" verschieden ist, durch Alkylierung unter Anv/endung bekannter Verfahren, beispielsweise unter Anwendung der oben für die Alkylierung einer Verbindung der Formel (l), worin Y Amino bedeutet, angegebenen Alkylierung. C,-C,-Alkoxygruppen können beispielsweise durch Entätherung, beispielsweise durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder Bortribromid, unter Anwendung konventioneller Verfahren in freie Hydroxygruppen überführt werden.

Auch die gegebenenfalls durchgeführte überführung einer Verbindung der Formel (i) in ein Salz sowie die überführung eines Salzes einer Verbindung der Formel (i) in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren, können unter Anwendung von in der organischen Chemie konventionellen Verfahren durchgeführt werden. So können beispielsweise die einzelnen optischen Isomeren aus einem racemischen Gemisch erhalten werden durch Behandlung mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base und anschließende Trennung der dabei erhaltenen diastefeoisomeren Salze, beispielsweise durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation, und

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Freisetzung der einzelnen optischen Isomeren aus den getrennten Diastereoisomeren, beispielsweise durch Alkalischmachen oder Ansäuern.

Bei den Verbindungen der Formel (II) handelt es sich entweder um bekannte Verbindungen ("Il Farmaco",' Ed.Sei., 13, 139 (1958)) oder sie können nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach dem in der oben genannten Literaturstelle beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.

Bei den Verbindungen der Formel (III) handelt es sich um erfindungsgemäße Verbindungen und sie können, wie bereits angegeben, hergestellt werden beispielsweise durch Reduzieren von Verbindungen der Formel (II) und gewünschtenfalls durch Alkylieren der dabei erhaltenen Verbindungen der Formel (i), worin Y Amino bedeutet.

Die Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (VI) stellen bekannte Verbindungen dar.

Die Verbindungen der Formel (VIl) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, mit Phosgen in einem geeigneten wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Toluol oder Methylenchlorid, unter Kühlen, vorzugsweise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -30 bis etwa 0 C in Gegenwart eines basischen Agens, wie.z.B. eines Trialkylamins, wie Triäthylamin.

Die Verbindungen der Formel (VIII) stellen bekannte Verbindungen dar.

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ΛΡ

Die Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(X)

worin Y und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei X vorzugsweise Brom oder Chlor bedeutet, mit dem geeigneten ß-C..~C,-Alkoxyäthylamin nach Verfahren, wie sie üblicherweise fUr die Alkylierung der Amine angewendet werden.

Die Verbindungen der Formel (X) können hergestellt werden: a") durch Halogenierung einer Verbindung der Formel

(XI)

worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder

b") durch Halogenmethylierung einer Verbindung der Formel

Vn-/

(XU)

worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder

c") durch überführung eines Alkohols der Formel

Vo-/V^CH2-^OH (an)

worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, in das entsprechende Halogenid. 9098U/1078

Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (Xl) kann unter Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Bromierung mit N-Brom-succinimid oder durch Chlorierung mit N-Chlorsuccinimid. Die Halogenmethylierung einer Verbindung der Formel (XIl) kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, vorzugsweise durch Chlormethylierung, z.B. mit Formaldehyd oder Trioxymethylen und Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart, falls erforderlich, eines Metallhalogenide, wie z.B. ZnCL·, als Katalysator.

Auch die überführung eines Alkohols der Formel (XIIl) in das entsprechende Halogenid kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit SOCl₁-, oder einem anderen Säurehalogenid, wie PCL·, POCL· oder PBr_Q.

OO O

Die Verbindungen der Formeln (Xl), (XIl) und (XIIl) stellen bekannte Verbindungen dar und sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Insbesondere können die Alkohole der Formel (XIIl) hergestellt werden durch Reduzieren der entsprechenden Carbonsäuren beispielsweise mit Diboran, oder der niederen Alkylester davon, beispielsweise mit LiAlH., unter Anwendung konventioneller Verfahren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Antiamöbenaktivität auf. Die Antiamöbenaktivität, ausgedrückt als minimale Sterilisierungskonzentration, liegt zwischen 0,003 und 0,3 μg/ml und sie ist in vitro und in vivo höher als diejenige anderer Dichloracetamidderivate, die in der Therapie verwendet werden. Diese neuen Verbindungen sind daher wertvoll für die Chemotherapie von

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Intestinalinfektionen durch Entamoeba histolytica sowohl bei Patienten mit einer akuten Amöbiasis als auch bei Patienten mit einer chronischen Amöbiasis; außerdem eignen sie sich auch für die Chemoprophylaxe der Amöbiasis in den Gebieten, in denen diese Parasitosis endemisch ist.

Die nachfolgend beschriebenen Verfahren wurden zur Bewertung der Antiamöbenaktivität in vitro und in vivo angewendet:

1.) in yitrp

Die in vitro-Aktivität gegenüber Entamoeba histolytica Meah wurde bei den getesteten Produkten und bei den Bezugsverbindungen nach dem Reihenverdünnungsverfahren (Verhältnis 1:1,5) in einem einphasischen Pavlova-Medium mit einer Inokulierung von 30 Protozoen/ml und einer Inkubation von 48 Stunden bei 37 C bestimmt» Die Höhe der Aktivität der Verbindungen v/urde durch direkte mikroskopische Untersuchung bei 125- und 500-facher Vergrößerung des gesamten Sediments jeder Kultur bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind als minimale amöbizide Konzentration in μ9/ηι1 angegeben.

2.) in vivo

Die in vivo-Antiamöbenaktivität bei der Intestinalinfektion wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie das von Jones in "Ann.trop.Med.Paras.", 40, 130-140, 1946, beschriebene Verfahren wie nachfolgend angegeben bestimmt:

junge, spezifische pathogenfreie Albinoratten (Stamm Wistar CFHB) mit einem Gewicht von 30 bis 35 g, denen ein Futter mit geringem

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Eiweißgehalt verabreicht wurde, wurden durch intrazökale Injektion mit einer Suspension von Trophozoiten von Entamoeba histolytica Meah (250 OOO/Ratte), die 3 % Wilson Gastrin-mucin enthielten, infiziert. Die getesteten Substanzen und die Bezugsprodukte wurden in Reihen—Dosen durch zweimalige Gabe am Tage 2 1/2 Tage lang' verabreicht. Der therapeutische Effekt wurde am 5. Tage nach der Infektion auf der Basis der Anwesenheit oder Abwesenheit von Amöbengeschwüren in der Zökalschleimhaut und von lebensfähigen Amöben in der Zökalschleimhaut und in dem Fäkalgehalt des Zökumsbestimmt. Jedes Tier wurde unter Anwendung der folgenden Skala bewertet:
Wert 0 = keine Amöben, keine Geschwürbildung, Wert 1=1 bis 20 Amöben pro Fäkalabstrich, keine Amöben in einem

Abstrich der Zökalschlei nhaut, keine Geschwürbildung, Wert 2 = 20 bis zu einer sehr großen Anzahl von Amöben pro Fäkalabstrich, keine Amöben in dem Schleimhautabstrich, keine

Geschwürbildung,
Wert 3 = Amöben, stammend aus mikroskopischen Verletzungen der Zökalschleimhaut,

Wert 4 = mikroskopische Verletzungen der Zökalschleimhaut, Wert 5 = mehr als die Hälfte des Zökums bildete Geschwüre durch Amöbenverletzungen.

Die Antiamöbenaktivität wurde sowohl durch die ED_n.-, berechnet nach der Anzahl der von Amöben vollständig freien Tiere (Wert ) auch durch einen Mittelwert für jede Dosis ausgedrückt.

Die in vitro- und in vivo-Ergebnisse sind in den weiter unten folgenden Tabellen I und II zusammengestellt.

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"Sl

Tabelle I

In vitro-Aktivität, ausgedrückt als minimale amöbizide Konzentration

in

Dosis	Verbindung A *	Verbindung B	EtoPninidc	D iIoxan id" furoat	TCC I OZGIl
I	0.017	0.004	0.026	0.44	0.058
Il	0.017	0.005	0.026	0.44	0.058
ι Γ ι	0.017	0.007	0.058	0.44·"	0.087
IV	0.026	0.013	0.058	0.29	0.058
V	0.011	0.017 ■	0.026	0.29	Ο.Ο87
Vl	0.011	0.008	0.017	0.19	Ο.Ο58
VII	0.026	0.003	, 0.039	0.29	0.087
VIII	0.017	0.026	0.01/	0.19	0.087
IX	0.026	0.017	0.058	0.19	Ο.Ο87
X	0.026	0,017	0.039	0.19	0.05S
Mittel wert	0.019	0.011	0.036	0.30	0.072

*Verbindung Λ = N-(ß~.Ä:hoxy--ö-fchy I )-N-[4-phenoxy-(4'-aRiino)-benzyl ]·

-dichIoroacctamid

»»Verbindung B = N-(ß-Äthoxy- äthy I )-N-[4-phenoxy~(4'~ac'etamido)-

-benzyl]-dichIoroacctamid .

9098Η/107Θ

S3

Tabelle II

In vivo-Aktivität bei der Intestinalamöbiasis bei einer Ratte. Für jede verabreichte Dosis sind die Mittelwerte (20 Tiere) und die ED₅₀, berechnet auf der Grundlage der Anzahl der Tiere mit der Bewertung 0, angegeben.

verabreichte Dosis in mg/kg 5 χ	Mittelwert (*)	cto"pQ!'.i i de	ED^₀ mcj/kg χ 5	Etofüuiidc
6.2 12.5 25 50	Verbindung Λ	3.3 1.6 1.3 1.0	Verbindung	29
1.6 1.1 1.0 0.5	19

(*) Mittelwert der Kontrolltiere, die nur mit dem Träger behandelt worden waren, = nur 3,5.

Außerdem haben die Verbindungen der Formel (I), worin Y eine Acylaminogruppe bedeutet, in denen der Acylrest mindestens eine Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe trägt, wie z.B. die Verbindung N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-glycinylamido)-benzyljdichloracetamid, den weiteren Vorteil, daß sie in größerem Ausmaße absorbiert werden und deshalb innerhalb der Intestinalwand selbst gegenüber Ambben aktiv sind.

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Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar gering. So war beispielsweise für die in den obigen Tabellen erwähnten Verbindungen A und B die ungefähre akute Toxizität (LD,-_) bei der Maus, bestimmt durch Einzelverabreichung von zunehmend höheren Dosen und gemessen am siebenten Tage nach der Behandlung, per os viel höher als 800 mg/kg. Eine ähnliche LDc₀ wurde auch für die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere für die folgenden Verbindungen, gefunden: N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-(S)-norvalinylamido)-benzyl]-dichloracetamid-chlorid;

N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'~glycinylamido)-benzyl]-dichloracetamid/

N-(ß~Xthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4^l-(S)-methionylamido)-benzyldichloracetamid;

N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-methylsulfonyl)-benzyl]-dichloracetamid.

Pharmazeutische Mittel oder Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, werden auf konventionelle Weise hergestellt; dabei kann es sich beispielsweise um Tabletten, mit Zucker überzogene Pillen, Kapseln, Sirupe, Tropfen, Suppositorien oder sterile Injektionslösungen handeln.

Die orale Verabreichung ist bevorzugt und pharmazeutische Mittel bzw. Präparate der Wahl enthalten Verdünnungsmittel, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmittel, wie Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykole. Sie können auch Bindemittel, wie Amide, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose,

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Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon; Antiaggregationsmittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate; schäumende Gemische, Farbstoffe; Süßmacher; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbat und Laurylsulfat, enthalten.

Die bevorzugte orale Dosis für die Behandlung einer Intestinalamöbiasis bei Erwachsenen beträgt 200 bis 1000, vorzugsweise 200 bis 500 mg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) 1 bis 3 mal täglich 5 bis 10 Tage lang.

Die IR-Spektren wurden bestimmt in fester Phase (KBr), in einer Nujol -Lösung oder in einer geeigneten CHCl^-artigen Lösung unter Verwendung eines Perking-Elmer 125-Spektrophotometers. Die NMR-Spektren wurden vorzugsweise in DMSO-d, oder in CDC1_ unter

ο ο

Verwendung eines Bruker HFX 90 MHz-Instruments durchgeführt. Die Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie auf 0,25 mm-Silicagelplatten bestimmt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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Beispiel 1

23 ml einer 15^-igen Lösung von TiCl, wurden zu 1,6 g N-(ß-Methoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-nitro)-benzyl/-dichloracetamid in 30 ml Aceton zugegeben, dann wurde der pH-Wert mit 23^-iger HCl auf 3 eingestellt. Die dabei erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde sie unter Kühlen mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 9. gebracht. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mehrmals mit Chloroform extra.hiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann über Na^SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,2 g N-(ß-Methoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4¹-amino)-benzyl/-dichloracetamid erhielt, F. 100 - 102⁰C.

Elementaranalyse für ^ci8^H20^N2^C12°3^:

ber.: C 56,4 H 5,22 N 1,31 Cl 18,5 gef.: C 56,25 H 5,23 N 7,26 Cl 18,6#

IR (CHCl₃):

V (N-H) 3400-3350 cm"¹
V(C=O) I68O cm"¹

Mobile Phase: CHCl₃:MeOH:NH^OH (32#) (190:10:1) R_f= 0,60.

Das Ausgangsmaterial N-(ß-Methoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-nitro)-benzyl/-dichloracetamid wurde wie folgt hergestellt:

25 ml In NaOH wurden zu einer Suspension von 3,46 g N-(ß-Methoxyäthyl )-4-phenoxy-(4'-nitro)-benzylaminohydrochlorid in 25 ml

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sym.-Dichloräthan zugegeben. Dann wurden 1,5 ml einer Lösung von Dichloracetylchlorid in 2 ml Dichloräthan langsam zu der dabei erhaltenen Mischung unter Rühren bei 0⁰C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 0⁰C und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit HpO gewaschen, über Na₂SOj₁, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergab nach der Kristallisation in Diäthyläther 3,14 g N-(ß-Methoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-nitro)-benzylZ-dichloracetamid, P. 116 - 117°C.

Element ar analyse für C₁OH₁ON₀Cl₀Ot-:

ber.:
gef.:

C	52,	3	H	4,	38	N	6,	78	Cl	17,	17
C	52,	24	H	4,	30	N	6,	74	Cl	17,	27$.

IR (CHCl

V (NO₂) I5IO cm"¹; I350 cm"¹
Jj (C=O) 1680 cm"¹.

Das Zwischenprodukt N-(ß-Methoxyäthyl)-4-phenoxy-(4'-nitro)-benzylaminohydrochlorid wurde wie folgt hergestellt:

16,8 g Methoxyäthylamin wurden unter Rühren bei 10⁰C zu 15 g 4-Phenoxy-(4'-nitro)-benzylbromid zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 200 ml H₃O zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit H₃O gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, gelöst in I30 ml Äthylacetat, wurde mit einem Strom von gasförmigem HCl behandelt. Der Niederschlag wurde filtriert und in absolutem Äthanol kristallisiert, wobei man 14,2 g N-(ß-Methoxyäthyl)-4-phenoxy-(4¹-nitro)-benzylaminohydrochlorid erhielt, F. I78 - l80°C.

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Elenientaranalyse für

ber.:	C	2	56,8	H	5,	62	N	8,	28	Cl	10,	47
gef.:	C	56,49	H	5,	68	N	8,	24	Cl	10,	38
Beispiel

l80 ml einer 15^-igen Lösung von TiCl-, wurden zu 12g N-(ß-Ä'thoxyäthyl^N-^-phenoxy-^¹ -nitro)-benzyl/-dichloracetamid, F. 105 - 106°C_/in 200 ml Aceton zugegeben, dann wurde der pH-Wert mit 23#-iger HCl auf 3 eingestellt. Die dabei erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann vmrde sie unter Kühlen mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 9 gebracht. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und mit CHCl, gewaschen. Das Piltrat wurde mehrmals mit CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhielt. Nach der Kristallisation in Petrolather (60-8O⁰C) erhielt man 7,5 g N- (ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy- (4¹ -amino )-benzyl/-dlchloracetamid, P. 96 - 98⁰C.

Elementaranalyse für C^HppNpClpO,:

ber.: C 57,4 H 5,57 N 7,05 Cl 17,85 gef.: C 57,44 H 5,57 N 7,05 Cl 17,85*.

Mobile Phase: CHCl₃:MeOH (190:10) R_f=0,50.

IR (CHCl₃):

V (NH₂) 3430, 336O cm"¹

V (C=O) I68O cm"¹

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NMR (CDCl,) </ppm:

1,18 3H t J=6Hz (0-CH₂-CH,)

4,97 2H s (-NH₂)

6,6-7,16 9H Reihe von Dublette (aromatischer H und -CO-CHClg). Das Ausgangsmaterial N-(ß-Ä^hoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-nitro)~ benzyl/-dichloracetamid wurde unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 für die Herstellung von N-(ß-Methoxyäthyl)~N-/4-phenoxy-(4¹ -nitro)-benzyl/-dichloracetamid hergestellt.

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,5 g N-(ß-A'thoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4' -amino)-benzyL/-dichloracetamid in 30 ml wasserfreiem Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt und in Wasser aufgenommen. Der gebildete Feststoff wurde mit schwachsaurem Wasser gewaschen, abfiltriert, getrocknet und mit fithyläther verrieben, wobei man 2,5 g N-(ß-Sthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-acetamid)· benzyl7-dichloracetamid, P. 114 - 116⁰C,erhielt.

Elementaranalyse für Cpi^Hp4^clp^N2⁰4^:

ber.: C 57,4 H 5,51 N 6,38 Cl 16,14 gef.i C 57,48 H 5,54 N 6,35 Cl l6

Mobile Phase: Benzol : MeOH (80:20) R_f=O,38

IR (CHCl₅):

V (NH) 3300 cm"*¹ Amid
V(C=O) I67O cm"¹ Amid

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NMR (CDCl,) <fppm:

1,18 3H t J=6Hz (0-CH₂-CH₃)
2,16 3H s (CH₃-CO-)
8,47 IH s C=CONH-)

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden unter Anwendung des gleichen Verfahrens hergestellt:

N-(ß-ÄthoxyäthylJ-N-Z^—phenoxy-(4'-propionylamido)-benzyl/-dichloracetamid, P. 100 - 10j5°C (Benzol, Petroläther).

Elementaranalyse für ^C22^H26^C12^N2°4^:

ber.: C 58,3 H 5,78 N 6,18 Cl 15,63 gef.: C 58,1 H 5,75 N 6,08 Cl 15, W.

Mobile Phase: CHCl₃:MeOH (190:10) R_f=0,47.

IR (CHCl₃):

V(NH) 3400 cm"¹ Amid
V(C=O) I670 cm"¹ Amid
NMR (CDCl₃) S ppm:

1,18 3>H t J=6Hz (0-CH₂-CH₃)

1,20 3H t (CH₃-CH₂-CO)

6,8-7,6 9H m (aromatischer H und -COCHCl₂)

8,0 IH s (-C0NH-)

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Im

N-(ß-Kthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-trifluoracetamido)-benzyl/-dichloracetamid, F. 110 - 113°C (Benzol-Ligroin).

Elementaranalyse für ^C2i^H21^F3^C12^N2°4^:

ber.: C 51,12 H 4,29 N 5,69 gef.: C 51,21 H 4,2 N 5,67#.

Mobile Phase: CHCIyMeOH (190:10) R_f=0,59

K(NH) 3400 cm"¹ Amid

V (C=O) 1725 cm"¹ Amid (sec.)

V (C=O) 1670 cm"¹ Amid (tert.)

NMR (CDCl,) (f ppm:

J=6Hz (0-CH₂-CH₃) (aromatischer H und COCHCl₂) (CONH)

1	,18	3H	4	t
6	,8-7,7	9H	m
8	,3	IH	S
Beispiel

1,2 ml Pivaloylchlorid wurden zu einer gerührten und auf 0⁰C gekühlten Lösung von 2,5 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-amino)-benzyl7-dichloracetamid in 25 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei O⁰C und 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und einige Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann unter

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vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt, zu Wasser zugegeben und mehrmals mit CHCl, extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über CaCIp getrocknet und zur Trockne eingedampft. Zu einer Lösung des öligen Rückstandes in 50 ml Äthanol wurden dann 200 ml Wasser zugetropft. Ein Feststoff, der sich über Nacht (bei 5°C) bildete, wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Benzol und danach mit Pentan verrieben, wobei man 2,8 g N- (ß-A'thoxyäthyl) -N-^-phenoxy- (4' -pivaloylamido )-benzyl/-dichloracetamid erhielt, F. 91-93°C

Elementaranalyse für C^H^Cl₂N₂0_i+:

ber.: C 60,00 H 6,23 N 5,71 Cl 14,73 gef.: C 55,77 H 6,27 N 5,74 Cl 14,64#.

Mobile Phase: CHCl,:MeOH (190:10) R_f=0,77

IR (CHCl,)

V (NH) 3400 cm"¹ Amid
Xi (C=O) I67O cm"¹ Amid

NMR (CDCl,) cf ppm:

1,18 3H t J=6Hz (0-CH₂-CH,) 1,33 9H s

6,88-7,6 9H m (aromatischer H und COCHCl₂) 7,44 IH s (CONH)

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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te

N-(ß-Äthoxyäthyl)-Ν-,,Α-phenoxy- (V-chloracetamido)-benzyl/-dichloracetamidj

N-(ß-Äthoxyäthyl)-H-/k-phenoxy-(V-dichloracetamido)-benzyl/-dichloracetamidj

N- (ß-Äthoxyäthyl)-N-/4- phenoxy- (V -benzoylacetamido)-benzyl/-dichloracetamid. '

Beispiel 5

0*1 g p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 2,5 g N- (ß-fithoxyäthyl )-N-/^II—phenoxy- (4' -amino)benzyl/-dichloracetamid und 1,15 ml Äthylorthoformiat in 35 ml absolutem Äthanol zugegeben) die dabei erhaltene Mischung wurde dann 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine langsame Destillation mit einer mit Raschigringen gefüllten Kolonne durchgeführt, bis das gesamte Äthanol abdestilliert worden war (nach etwa 3 Stunden). Dann wurde eine 0,5n Chlorwasserstoffsäure in 50^-igem wäßrigen Methanol zugegeben. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Volumen der Lösung eingeengt, auf pH 9 gebracht und mit CHCl, extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und eingedampft, wobei man 2,2 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(V-äthylamino)-benzylZ-dichloracetamid erhielt.

Elementaranalyse für ^cpi^Hp6^N2^C12°3^:

ber.: C 59,29 H 6,15 N 6,58
gef.: C 59,25 H 6,18 N 6,65^.

IR (CHCl₅):

D (C=O) 1675 cm"¹ Amid

NMR (CDCl,) /ppm:

1,16 6H t (0-CH₂-CH, und N-CH₂-CH,) 6,8-7,7 9H m (aromatischer H und CO-CHCIp).

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N- (ß-Ä'thoxyäthyl) -N-/4-·phenoxy- (4' -methylamino )benzyl/-dichloracetamid;

N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-n-butylamino)-benzyl/-dichloraoetamid;

N- (ß-A'thoxyäthyl) -N-^-phenoxy- (4' - t-butylamino) -benzyl/-dichloracetamid. '

Beispiel 6

Eine Lösung von 2,5 g N~(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-amino)· benzylZ-dichloracetamid, 1,4 g Ä'thylbromid und 1,4 g Triäthylamin in 60 ml wasserfreiem Benzol wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, das Piltrat wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SOh getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,1 g N-(ß-A'thoxy~ äthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-diäthylamino)-benzylZ-dichloracetamid erhielt,

Elementaranalyse für Cp^H^NpClgO,:

ber.: C 60,92 H 6,67 N 6, l8
gef.: C 60,81 H 6,71 N 6,19$.

IR (CHCl₃):
V(C=O) 1680 cm"¹ Amid
NMR (CDCl,) cf ppm:
1,16 9H t (0-CH₂-CH, und N-

6,8-7,6 9H m (aromatischer H und COCHCl₂)

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Nach dem gleichen Verfahren wurde N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-dimethylamine)-benzyl7-dichloracetamid hergestellt.

Beispiel 7

2,6 ml PivaloylChlorid wurde bei 0⁰C zu 3*5 g tert.-Butyloxycarbonylglycin und 3ml Triäthylamin in 20 ml wasserfreiem Aceton zugegeben. Nach 10-mlnütigem Rühren bei O⁰C wurde eine Lösung von N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/⁷+-phenoxy-(4'-amino)-benzyl7-dichloracetamid (8g in 30 ml Aceton) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Äthanol kristallisiert, wobei man 8 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-tert.-butoxycarbonylglycinylamidoj-benzyl/-dichloracetamid erhielt, P. I38 - l40°C.

Elementaranalyse für C^H^N-zCiOg:

4 7,75

ber.:	C	59,	38	H	6,	14	N	13,	07	Cl
gef.:	C	59,	OO	H	6,	18	N	12,	95	Cl

Eine J>%-ige Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat wurde dann zu einer Lösung von 6 g des vorstehend beschriebenen tert.-Butoxycarbonylderivats in 80 ml Äthanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die anschließende Zugabe von wasserfreiem Äthyläther bei 4⁰C führte zur Ausfällung eines Peststoffes, der dann durch Filtrieren isoliert wurde. Nach dem Waschen mit wasserfreiem Äthyläther und nach dem Trocknen erhielt man 5,2 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-glycinylamido)-benzyl7-dichloracetamidhydrochlorid.

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Elementaranalyse für Cp^Hp^N,Cl,02,:

ber.: C 51,^2 H 5,35 N 8,58 Cl 21,62 gef.: C 51,38 H 5,39 N 8,44 Cl 21,39#.

Mobile Phase CHCl₃:MeOH:NH₂^OH (32$) (170:30:2) R_f=0,43.

NMR (CDCl,) ei ppm:

1,08 3H t (0-CH₂-CH,)

3,81	2H	• •	34oo	S	(CH₂-NH₂)
6,8-7,8	9H	m	(aromatisch
8,4	3H	breit	s (NH₂-HCl)
10,98	IH	S	(CONHPhT
IR (KBr)
V(N-H)	cm

I) (C=O) I665 cm"¹
^(C-O-C) aromatisch 1235 cm
17(C-O-C) aliphatisch 1120 cm"¹.

Beispiel 8

1,92 ml PivaloylChlorid wurden bei 0⁰C zu einer Lösung von 3,2 g tert.-Butoxycarbonyl-(S)-norvalin und 2,2 ml Triäthylamin mit 50 ml wasserfreiem Aceton zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei 0 C wurde eine Lösung von 5,8 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4¹-amino)-benzyl/-dichloracetamid in 20 ml wasserfreiem Aceton zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen

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und dann nacheinander mit einer 5/^-igen Zitronensäurelösung, einer 2^-igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat nach dem Filtrieren und Eindampfen erhielt man 6,5 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-Ν-,Α-phenoxy-(V -tert .-butoxycarbonyl-(S)-norvalinylamido)-benzyl^-dichloracetamid in Form eines yiskosen Öls.

Elementaranalyse für Cg^Et^N-, CIgO^:

ber.: C 58,38 H 6,59 N 7,05 Cl 11,9 gef.: C 58,36 H 6,60 N 6,99 Cl 12,00#.

NMR	(CDCl₃,	)	t	ppm:
0,94	3H	t	(CH₃-CHg-CH₂)
1,17	3H	S	(CH₃-CH₂-O)
1,43	9H	q	(CH^)₅C-
3,47	2H	S	(CH^wCH₂-O-)
*K,66*	2H	d S	(Ph-CHg-N)
5,62 6,95	IH IH	(CO-NH-CHg-) (CO-CHCIg)

9,15 IH breit s (CONH-Ph)

Zu einer Lösung des obigen tert.-Butoxycarbonylderivats (6g in 80 ml wasserfreiem Äthanol) wurde eine 5^-ige Lösung von Chlorwasserstoffsäure in wasserfreiem Äthylacetat zugegeben. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann in absolutem Äthanol aufgenommen und die Lösung wurde erneut eingedampft. Nach dem Waschen mit Benzol und Äthyläther erhielt man 4 g N-(/3-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-

909814/1078

(4*-(Sj-norvalinylamidoJ-benzylZ-dichloracetamidhydrochlorid. Elementaranalyse für σ^Η^Ν

ber.: C · 54,09 H 6,05 N 7,88 Cl 19,96 gef.: C 53,89 H 6,06 N 7,88 Cl 19,96$.

Mobile Phase CHCl₃:MeOH:NH^OH {J>2%) (190:10:1) R_f=0,42.

IR (KBr)

^v (N-H) 3200 - 2850 cm"¹

-1

V(C=O) I67O cm"

V(C-N) und (N-H) 1550 cm"¹

V(C-O-C) aromatisch 1240 cm"¹

)} (C-O-C) aliphatisch 1120 cm"¹

N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-norvalinylamido)-benzyl/-dichloracetamid;

N- (ß-Xthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4' -alanylamido)-benzy3-/-dichloracetamidi

N- (ß-Äthoxyäthyl) -N-^A-phenoxy- (4' -valinylamido) -benzyl/-dichloracetamid;

N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-leucinylamido)-benzyl/-dichloracetamidj

N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-Z^-phenoxy-(4'-ß-alanylamido)-benzyl?- dichloracetamid;

9098U/1078

N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-γ -amino-butyrylamido)-benzyl/-dichloracetamid;

N- (ß-fithoxyäthyl)-N-^-phenoxy-(4' -lactoylamido )-benzyl/-dichloracetamidj

N-(ß-fithoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-hydroxy-acetamido)-benzyl/-dichloracetamid;

N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'- <*-hydroxy-butyrylamido)-benzyl/-dichloracetamid. .

Beispiel 9

Eine Lösung von 3,36 g Butyloxycarbonyl-(S)-methionin und 2 ml (Xt)^N in 45 ml wasserfreiem Aceton wurden auf 0⁰C abgekühlt und es wurden 1,83 ml Pivaloylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang bei O⁰C gerührt und dann wurde eine Lösung von 5,3 g N-(ß-fithoxyäthyl)-N~/4-phenoxy-(4'-amino)-benzylT-dichloracetamid in 20 ml wasserfreiem Aceton zugegeben.

Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung wurde zuerst mit einer 5^-igen Zitronensäurelösung, dann mit einer 2.%-igen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Ausbeute betrug 6,7 g N- (ß-Äthoxyäthyl)-N-jA-phenoxy- (4' -tert.-butyloxycarbonyl- (S)-methionylamido)-benzyl/-dichloracetamid in Form eines Öls.

Elementaranalyse für CpQHh₀N_n,Cl^OgS:

5,10

ber.:	C	55,	41	H	6,	25	N	6,	68	Cl	11,	28	S
gef.:	C	55,	31	H	6,	25	N	6,	72	Cl	11,	21	S

9098U/1078

SO

Einer Lösung des Öls in wasserfreiem Äthanol (70 ml) wurde eine 5%-ige Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat (80 ml) zugesetzt. Nach 6 Stunden Raumtemperatur wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft, erneut in absolutem Äthanol wieder aufgelöst und erneut zur Trockne eingedampft. Nach dem Waschen mit Benzol und mit wasserfreiem Äthyläther erhielt man 5,3 S N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/⁷(-phenoxy-(4'-(S)-methionylamido)-benzy]_;/-dichloracetamidhydrochlorid.

Elementaranalyse für C_2iH₃pN₃Cl₃02,S:

ber.: C 51,02 H 5,73 N 7,44 Cl 18,83 S 5,67 gef.: C 51,12 H 5,74 N 7,46 Cl 18,64 S 5,62#.

IR (CHCl₃)

]) (C=O) I670 cm"¹

U(C-O-C) aromatisch 1240 cm"¹ ^(C-O-C) aliphatisch 1120 cm"¹

NMR (CDCl₃) /bezogen auf die freie Base/ /ppm:

1,18 3H t (0-CH₂-CH₃)

1,96 2H m (-CH₂-S-CH₃)

2,13 3H s (-CH₂-S-CH₃)

2,40 2H breit s (-NH₂)

4,67 2H s (Ph-CH₂N-)

6,93 IH s ( CO-CH-Cl₂)

9,81 IH breit s (CO-NH-Ph)

9098U/1078

N- (ß-Kthoxyäthyl) -N-/4-phenoxy-(4^f -lysinylamido )-benzyl/-dichloraoetamid;

N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4' -serinylamido)-benzyl/-dichloracetamid;

N- (ß-fithoxyäthyl)-N-/i--phenoxy-(4' -tyrosinylamido)-benzyl/-dichloracetamidj

N-(ß-Äthoxyäthyl)-H-/h~phenoxy-(4'-aspartylamido)-benzyl/-dichloracetamid;

N- (ß-Äthoxyäthyl) -N-/4- phenoxy- (4' -asparagylamido) -benzyl7-dichloraoetamidj

N- (ß-Äthoxyäthyl)-N-^A-phenoxy- (4' -glutamylamido )-benzyl/-dichloracetamid;

N-(ß-Äthoxyäthyl)-Ν-/Ϊ-phenoxy-(4'-glutaminylamido)-benzyl/-dichiοracetamidj

N- (ß-Metiioxyäthyl )-N-^A-phenoxy- (4' -me thionyl ami do )-benzyl/-dichloracetamid.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 2 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/fy-phenoxy-(V-amino)-benzyl/-dichloracetamid in 30 ml Methylenchlorid wurden 0,4 ml Äthylisocyanat zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Sthylacetat kristallisiert, wobei man 1,9 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N- I 4-phenoxy-/4'-(N-äthylcarbamoyl)-amino/-benzyiy -di-

chloracetamid erhielt, P. 119 - 121⁰C-.

Elementaranalyse für C₂₂Hp₇N₂O^Cl₂:

ber.: C 56,4 H 5,57 N 8,98 Cl 15,15 gef.: C 56,52 H 5,61 N 8,96 Cl

9098U/1078

NMR (CDCl,) I ppm:

1,1	3H	t	(NHCH₂-CH,)
1,17	3SH	t	(-0-CH₂-CH₃)
4,66	2H	S	(Ph-CH₂-N-)
5,9	IH breit	t	(CH₃-CH NH-C.
6,65-7,4	9H	m	(aromatisch,
7,83	IH	S	(C-NH-Ph). fl
			I/ 0

Unter Anwendung eines analogen Verfahrens wurde die folgende Verbindung hergestellt:

N-(ß-Äthoxyäthyl)-N- ι 4-phenoxy-/^-'-(N-methylcarbamoyl) -aminq/-benzyl} -dichloracetamid.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 5,8 g N-^-AthoxyathylJ-N-Z^-phenoxy-(4'-amino)-benzyl/-dichloracetamid in 15 ml wasserfreiem Aceton wurden unter Schütteln bei -10⁰C zuerst 2,2 ml Triäthylamin und dann 1,75 ml Ä'thylchlorformiat tropfenförmig zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ä'thylacetat gelöst und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol/Petroläther kristallisiert, wobei . man 6,2 g N-(ß-Ä'thoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-äthoxycarbonylamido)-benzyl/-dichloracetamid erhielt, F. 104 - 105°C.

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5A

Elementaranalyse für

ber.: C 56,25 H 5,58 N 5,96 Cl 15,10 gef.: C '56,53 H 5,62 N 5,79 Cl 14,88#.

IR (CHCl₃)

V (NH) 3430 cm"¹

Jp(C=O) 1720 cm"¹ Carbamat

)) (C-O) I67O cm"¹ .Amid

Mobile Phase Äthyläther R_f = 0,56
NMR (CDCl,) J ppm:

t (CHg-O-CHg-CH₃)

t (C-O-CHp-CH,)

0 * —^

q (C-O-CH₀-CH,)

ti c- J

0 —
s (Ph-CHg-N-)

s (COCH-CIg).

1,17	3H
1,28	3H
4,24	2H
4,66	2H
6,92	IH
Beispiel 12

Zu einer Reaktionsmischung, die 1,93 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-4-phenoxy-(4^l-methylsulfonyl)-benzylaminhydrochlorid, 25 ml symmetrisches Dichloräthan und 12 ml In NaOH enthielt, wurden' bei O⁰C und unter Rühren 0,1 ml Dichloracetylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang bei 0⁰C und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gehalten. Die organische Phase wurde abdecantiert, mit Wasser gewaschen,

9098U/1078

'St

getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat kristallisiert, wobei man 1,97 g N-(ß-Ä'thoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-methyls ulfonyl)-benzyl/-dichloracetamid erhielt, P. 131 - 132^OC.

Elementaranalyse für

ber.: C 52,17 H 5,035 N 3,04 Cl 15,40 gef.: C 52,14 h 5,O6 N 3.01 Cl 15,33#.

IR (CHCl₃)

^(C=O) I68O - I65O cm"¹ P(S-O₂) 1322 - 1290 cm"¹

II50 - 1110 cm"¹

Mobile Phase CHCl,:MeOH - 195:5

^Rf -	0,56	J	t	ppm:
NMR	(CDCl₃)		S
		S	(CH₂-CH₃)
1,17	3H	S	(SO₂CH₃)
5,07	3H		(Ph-CH₂-N-)
4,75	2H	(CO-CH-Cl₂).
6,93	IH

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(ß-Äthoxyäthyl)-4-phenoxy-(4'-methylsulfonyl)-benzylaminhydrochlorid wurde wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 3 g 4-Phenoxy-(4'-methylsulfonyl)-benzyl-Chlorid in 15 ml Methylenchlorid wurdenbei 0°C unter Rühren

909814/1078

Portionen von ß-Äthoxyäthylamin (Gesamtmenge 3*88 g) zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde gasförmige Chlorwasserstoffsäure hindurchgeleitet. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,9 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-4-phenoxy-(4'-methylsulfonyl)-benzylaminhydrochlorid erhielt, F. I9I - ⁰

Elementaranalyse für

ber.: C 56,02 H 6,27 N 3,63 Cl 9,19 gef.: C 56,02 H 6,25 N 3,65 Cl 9

Das in der obigen Reaktion verwendete 4-Phenoxy-(V-methylsulfonyl)-benzylChlorid wurde hergestellt durch Chlormethylie rung von 4-Methylsulfonyl-diphenyläther unter Anwendung des folgenden Verfahrens:

Eine Mischung von 6,2 g 4-Methylsulfonyl-diphenyläther, 1,3 g Trioxymethylen und 3Λ g wasserfreiem ZnCIp in 35 ml Eisessig wurde bei 10⁰C 2 Stunden lang und weitere 2 Stunden lang bei 40°C mit gasförmigem HCl gesättigt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Wasser und Eis gegossen und dann mit Äthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer 5#-igen NaHCO^-Lösung gewaschen, danach getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 90^-igem Äthanol kristallisiert, wobei man 5,5 g 4-Phenoxy-(4'-methylsulfonyl)-benzylchlorid erhielt, F. 115 -

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Elementaranalyse für

ber.: C	56,65	H	4,	41	Cl	11	,95	S	10,	80
gef.: C	57,07	H	4,	44	Cl	11	,78	S	10,	86#
Beispiel 13

Zu einer Lösung von 1,4 g Chlorsulfonylisocyanat in 30 ml Acetonitril wurden bei 0⁰C und unter Rühren eine Lösung von 4g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-amino)-benzyl/-dichloracetamid in 30 ml Acetonitril zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 0⁰C gehalten und dann unter Kühlen in 300 ml 0,1η Schwefelsäure gegossen. Die Lösung wurde mit NaHCO, neutralisiert und dann mit CHCl-, extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute betrug 4,5 g N- (ß-Ä'thoxyäthyl)-N-/4-phenoxy- (4' -ureido)-benzyl/-diehloracetamid, F. 60 - 65⁰C.

Elementaranalyse für 0"20^H23^N8Cl-Ck:

ber.: C 54,5 H 5,22 N 9,52 Cl 16,13 gef.: C 54,2 H 5,25 N 9,48 Cl l6,08#.

NMR (CDCl,) ei ppm:

1,17 3H t (0-CH₂-CH₃)

4,66 2H s (Ph-CH₂-N-)

5,3 2H S (H₂N-C-NH)

0
6,65-7,4 9H m (aromatisch, CHCl₂) 7,9 IH s (C-NH-Ph)

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Beispiel l4

Die nachfolgend angegebenen Beispiele sind Beispiele für pharmazeutische Mittel, die in der Therapie verwendet werden können:

Pillen: Jede Tablette enthält 200 mg N-(ß-Ä'thoxyäthyl )-N-/^-phenoxy-(4^l-acetamido)-benzyl7-dichloracetamid, 2,3 mg Methylcellulose, 17*4 mg Stärke, 25*3 mg microcrystalline Cellulose und 5 mg Stearinsäure.

Syrup: N-(ß-Kthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-acetamido)-benzyl7-dichloracetamid (2g), 1 g Tragantgummi, 0,135 g Methyl-p-hydroxybenzoat, 0,015 g Propyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Tween 20, 5 g Glycerin, 30⁰Be, 50 g Saccharose, Aromastoff nach Bedarf, entmineralisiertes Wasser ad 100 ml.

Beispiel 15

Analog zu Beispiel 14 wurden Tabletten und Sirupe hergestellt, welche andere erfindungsgemäße Verbindungen enthielten, insbesondere die folgenden Verbindungen:

N- (ß-Kthoxyäthyl )-N-/3~ phenoxy- (4' -amino )-benzyl/-dichloracetamid;

N- (ß-Ä'thoxyäthyl) -N-/4-phenoxy- (4'-(S) -norvalinylamido) -benzyl/-dichloracetamidchloridj

N- (ß-Ä"thoxyäthyl) -N-/4-phenoxy- (4' -glycinylamido) -benzy],/-dichloracetamidj

N- (ß-Äthoxyäthyl) -N-^-phenoxy- (4'-(S) -methionylamido ) -benzyl7-dichloracetamidj

N- (ß-Ä'thoxyäthyl) -N-/4-phenoxy- (4' -methyl sulphonyl) -benzyl7-dichloracetamid.

9 0 9 84-W4O 7 8

Claims

2842732

51 642-BR

Anmelder: Carlo Erba S.p.A«, Via Carlo Imbonati 24, 1-20159 Mailand / Italien

Patentansprüche

\·/ Substituierte N-(ß-Alkoxyöthyl)-N-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamide, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

'V^^CH2-^CH2-°-^R _(I)

COCHCl₂

worin bedeuten:

Y (a) -N , worin R¹ und R", die gleich oder voneinander ^SR"

verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl darstellen,

(b) R·

-N-C-R., worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und

Il '

R. darstellt:

a¹) C.-C.„-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Carboxy, Carbamoyl,

9098U/1078

Methylthio, -OR', worin R¹ die oben angegebenen Bedeu-

⁹ ' -N , worin R¹ und R" die oben angegebenen ^NR"

Bedeutungen haben, und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxygruppen,

b¹) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, C.-C,-Alkyl, Trihalogen-G.-C,-

alkyl, Nitro, -OR' und <-■ ^R¹

-N. , worin R¹ und R" die oben R"

angegebenen Bedeutungen haben, R'

(c) -N-C-NHR", worin R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen

Il

haben, R'

(d) -N-C-OR«, worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und

Il ^

^R2 C₁-C₄-AIkVl darstellt,

(e) -SO^R«/ worin R« die oben angegebenen Bedeutungen hat,

sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder Veterinär verträglichen SaIZe₇ davon.

9098U/1078
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe

N-(ß-Äthoxy- äthy I )-N-[4-phenoxy-(4'-amϊno)-benzy I ]- -dichloroacetamid ; N-(ß-t43thoxy-öthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-aniino)-benzyl }- -dtchloroacetamid .; N-(ß- Äthoxy- äthy1)-N-[4-phenoxy-(4'~methyI am i no)~benzyI]- ~diclil oroacetami ώ ; N-(ß-Äthoxy-öthy!)-N-[4-phenoxy-(4'-dimethyIamino)-benzyl]- ~dichIohoacetamid-; N-(ß-Äthoxy-'athyl )-N-[4-phenoxy-(4'-äthylauino)-benzyl ]-

-dicWIoroacetamid ; . '

N-(ß-Ähoxy-öthy!)-N-[4-phenoxy-(4'-n-buty!anitno)-benzyl]- -dichloroacetamid ;

N-(ß-Äthoxy-öthy f)-N-[4-phenoxy-(4'-acetam i do)-benzy1]- -dichioroacetamid- ; . ' ' N-(ß-Ä"thoxy-öthyl )-N-[4-phenoxy-(4'-chloPoacetaniido)-benzy 1 ]- -dich! opoacetamid··.; N-(ß-Äthoxy-öthy I )-N-[4-phervoxy-(4'~d ich I oroacctami do)-benzyl ]■ -dichloroacetamid- ; N-(ß-Äthoxy-öthyI)-N-[4-phcnoxy-(4'~tr i fIuoroacetami do)- -benry1]-dichloroacetamid=; N-(ß-Äthoxy-BthyI)-N-[4-phcnoxy-(4^f-p^opionytamido)-benzyI]- -dichloroacetamid'; ·

N-(ß-Äthoxy-athy1)-N-[4-phenoxy-(4'-pyvaIoyI am ido)-- -benzyl ]-dicli I oro acetamid ; N~(p-Äthoxy- afchy!)-N-[4-phenoxy-(4'-benzoyfamido)-benzyl]- ~dich Ioroacetamid ;. ' N_(ß_Äfchoxy-öthyl)-N-[4-phenoxy-(4^f-9fyciny!amido)-fc>enzyl]- -dichioroacetamid■; N-(p-Äthoxy-öthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-noPva!inylamido)-

-benzyI]-dich IoroacetamId ; -

N~(p-Äthoxy-c|thyl)-N-[4-phenoxy-(4^r-aIanylamido)~benzy!]- -dich Ioroacetamid ; M_(p_Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-vaIinylamido)-benzyI]- -dich Ioroacetamid ; N~(p-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4^/-l.eucinylamido)-ben2yl]- -dich1oroacetamid ;

N- (ß-Äthoxy- öthy I)-N-[4-phenoxy- (4'-ß-a I any I am i do)~benzy I ]~ -dichIoroacetamid ; N-(p-Äthoxy-öthyl)-'N-[4-phenoxy-(4'- Y-amino-butyry!amido)- -benzyI]-dichIoroacetamid ; N- (ß-Äthoxy-öthy 1 )-N-[4-phenoxy~ (4*"- I ys i ny I am ido)-benzy I ]- -dichi oroacetam id "; •N-(ß-Äthoxy-.äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-serinylainido)-benzyl]- -d ich I oroacetam id ', N-(p-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-methionylamido)-benzyl]- -dichIoroacetamid ; N-(p-Äthoxy-öthy I )-N-[4-phenoxy-.(4'-tyrosiny I amido)-bcnzy I ]■ -dich Ioroacetamid"; N-(p-Äthoxy-ö^hyl)-N-[4-phenoxy-(4^r-aspartylamido)-benzyl3- -d ich I oroacctan id'.; N-(p-Ä:hoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-asparagyfarnido)-benzyl]. -dich I oroacetam id.; N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4^/-glutainylamfdo)-benzyl]- -dich I oroacetam id ?g Q 9814/1078

N-(p-Athoxy-öthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-gIutam i nyI am ido)- -bensyIJ-dichloroacetamid ; N-(ß-,Xthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4^/-lactoylamido)- -benzyl]-dichIoroacetamid ; N~(ß-Äthoxy-athyl)-N-[4-p^enoxy-(4'-hydroxy-acetamido)-

-benzylj-dichloroacetamid ; .

N-(p-Äthoxy-athyl)-M-[4-phenoxy-(4'-a-hydroxy-butyry!aniIdo)- -benzyl]-dtchloroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthy!)-N-[4-phenoxy-(4'~ureido)-bcnzy1]-

-dichloroace-fcamίd ; ·

N-(ß-Äthoxy-ät!iy I)-N-{4~phenoxy-[4'-(N-öthyl-carbamoyl )-amino-3 -benzylf-dichl'oroacetaniid' ;

-benzyl}-dIchIopoacetamid ; ^x

N-(ß-Äthoxy-öt!iy 1 )-N-[4~phenoxy-(4'-öthoxycarbony I atnido)- -benzyI3-dIchIoroacetamid ; Ν—(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-methyI sulphonyl)-—benzyl]-dichloroacetam«d ,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch oder Veterinär vertraglichen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der substituierten N-(ß-Alkoxyäthyl)-N-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamide nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O J VcH₀-N-CM-CH-O-R

²I²² (π)

COCHCl₂

9098U/1078

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, und gewUnschtenfalls eine Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, alkyliert unter Bildung von Verbindungen der

Formel (i), worin Y ,R*

-Nv bedeutet-, worin R¹ und R" die in R"

Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R" von Wasserstoff verschieden ist, oder

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

COCHCl

worin R und R* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-COOH (IV)

worin R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert unter Bildung von

R' Verbindungen der Formel (i), worin Y ,

-N-C-R,, worin R¹ und R.

Il ' '

0 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, oder

C) eine Verbindung der Formel (Hl) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

R₃-N=C=O (V)

808814/1078

worin R₃ Cj-C^-Alkyl, ein Alkalikation oder -ClSO₂ bedeutet, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y R¹ -N-C-NHK" bedeutet, worin R¹ die in Anspruch 1 angegebenen

Bedeutungen hat und R" G.-C,-Alkyl oder Wasserstoff darstellt, oder

D) eine Verbindung der Formel (Hl) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

0 R₂-O-C-X (VI)

worin X Halogen bedeutet und R« die in Anspruch 1 angegebenen

Bedeutungen hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i),

. w R
worin Y ,

-N-C-OR₉ bedeutet, worin R¹ und R« die in Anspruch

Il ^ ^

0
angegebenen Bedeutungen haben, oder

E) eine Verbindung der allgemeinen Formel

₂ COCHCl

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

R₄-Z (VIII)

B098U/t078

worin Z Amino oder Hydroxy bedeutet und dann, wenn Z = Amino, R. Wasserstoff oder C--C,-Alkyl bedeutet oder dann, wenn Z s Hydroxy, R« C,-C^-Alkyl bedeutet, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y-NH-C-NHR" oder -NH-C-OR« bedeutet,

•I Il

0 0

worin R" und Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder

F) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit Dichloressigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung der Formel (i) überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls aus einem Salz eine freie Verbindung herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
4. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein substituiertes N-(ß-Alkoxyäthyl)-N-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamid nach den Ansprüchen 1 und 2 und/oder mindestens ein Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch oder Veterinär verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.

900814/1071