DE3503846C2 - Argininderivate und deren Verwendung - Google Patents

Argininderivate und deren Verwendung

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Description

Gegenstand der Erfindung sind Argininderivate und Säureadditionssalze davon und deren Verwendung als Trypsin-Inhibitoren.
Es wird angenommen, daß Pankreatitis durch die Aktivierung von Trypsin im Pankreas, die Aktivierung von verschiedenartigen Proteasen, die durch die Trypsinaktivierung ausgelöst wird, und die darauf erfolgende Autodigestion des Pankreasgewebes verursacht wird. Daher wird ein Trypsin-Inhibitor als Mittel gegen Pankreatitis als nützlich angesehen, da er das Auftreten und die Entwicklung der Pankreatitis verhindern kann.
Aus Kobe J. Med. Sci. 21 (1975), 43-51 ist es bereits bekannt, daß Nα-Dansyl-L-arginin-4-ethylpiperidinamid (OM-205) eine Thrombininhibierende Wirkung besitzt. Es ist weiterhin angegeben, daß die inhibierende Wirkung bezüglich Trypsin um den Faktor 100 bis 1000 geringer ist.
In Biochemistry 23 (1984), 85-90 ist die selektive Inhibierung von Thrombin durch 4-Methyl-1-[N²-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyl)-sulfonyl]--L-arginyl)]-2-piperidincarbonsäure (nachfolgend auch abgekürzt als MQPA bezeichnet) bekannt. Als besonders stark Thrombin-inhibierend hat sich (2R,4R)-MQPA erwiesen. Dabei ist die inhibierende Wirkung gegenüber Trypsin um mehrere Größenordnungen geringer.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, Verbindungen zu schaffen, die bei geringerer Anti-Thrombinwirkung eine starke Anti-Trypsinwirkung ausüben. Es hat sich gezeigt, daß die Aufgabe mit bestimmten Argininderivaten gelöst werden kann, die eine starke Anti-Trypsinwirkung entfalten.
Gegenstand der Erfindung sind daher die Argininderivate gemäß Hauptanspruch. Der Unteranspruch betrifft die Verwendung dieser Argininderivate als Trypsin-Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind daher Argininderivate der allgemeinen Formel (I)
in der R¹
  • (1) eine Gruppe der Formel in der R³ für eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C₂-C₄-Alkoxycarbonylgruppe, R⁴ für eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2, n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 und A für eine Gruppe der Formel -SO₂- oder -CO- stehen, wobei dann, wenn m den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R³ verschieden sein können:
  • (2) eine Gruppe der Formel (2) in der R⁵ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe und l für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 stehen, wobei dann, wenn l nicht weniger als 2 bedeutet, die Gruppen R⁵ in (R⁵)l verschieden sein können:
  • (3) eine Gruppe der Formel (3)
  • (4) eine Gruppe der Formel (4)
  • (5) eine Gruppe der Formel (5) in der R⁶ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe t für 0 oder 1 stehen; oder
  • (6) eine Gruppe der Formel (6) in der B für eine Gruppe der Formel -CH₂- oder -O- steht;
und R²
  • (a) eine Gruppe der Formel (a) in der R⁷ für eine Cyanogruppe, eine C₂-C₄-Acylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C₂-C₄-Alkoxycarbonylgruppe, R⁸ für ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C₂-C₄-Alkoxycarbonylgruppe, f für 0 oder 1, g für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 und D für eine Gruppe der Formel -O-, -CONH- oder -(CH₂)h-, worin h 0 oder 1 darstellt, stehen, wobei dann, wenn g den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R⁸ verschieden sein können; oder
  • (b) eine Gruppe der Formel (b) in der R⁹ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder eine halogensubstituierte C₁-C₄-Alkylgruppe und j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 stehen, wobei dann, wenn j den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R⁹ verschieden sein können;
bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
In den Formeln (1) bis (6) und (a) und (b) steht A für eine Gruppe der Formel -SO₂- oder -CO-, während spezifische Beispiele für Halogenatome, Fluoratome, Chloratome, Bromatome und Iodatome; für C₁-C₄-Alkylgruppen, Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen; für C₁-C₄-Alkoxygruppen, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen; für C₂-C₄-Acylgruppen, Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppen; und für C₂-C₄-Alkoxycarbonylgruppen, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonylgruppen sind.
Die Stellungen der Substituenten A und R³ bis R⁹ sind nicht besonders begrenzt.
Typische Beispiele für erfindungsgemäße Argininderivate sind:
1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]-4-phenylpiperidin,-
1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]-4-phenylpiperidin--carbonsäure,
1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]-4-(2-chlorphenyl)p-iperazin,
1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]-4-phenylpiperazin,-
1-[N²-(7-Methyl-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]-4-phenylpiperidin,
1-[N²-(7-Ethoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]-4-phenylpiperidin,
1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]-4-(3-methylphenyl)--piperidin.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der oben beschriebenen Verbindungen fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung, ebenso wie pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Wenn in den erfindungsgemäßen Argininderivaten das Kohlenstoffatom im Piperidinring oder im Piperazinring, an das eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe gebunden ist, asymmetrisch ist, existieren zwei optisch aktive Isomere, d. h., das D- und L-Diastereoisomere als auch das Racemat oder die DL-Mischung. Diese Isomeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die oben angegebenen Verbindungen sind nur aufgeführt, um die Verschiedenartigkeit der Strukturen der durch die Erfindung umfaßten Verbindungen zu verdeutlichen, ohne daß diese auf diese spezifischen Verbindungen beschränkt sein soll.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Argininderivate können verschiedenartige Verfahrensweisen angewandt werden, die von den anzuwendenden Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukten abhängen. Bevorzugte Verfahrensweisen sind jedoch im folgenden angegeben.
In den obigen allgemeinen Formeln besitzen R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen, während X für ein Halogenatom, G′ für eine Schutzgruppe der Guanidinogruppe, wie eine Nitrogruppe, eine Tosylgruppe, eine Tritylgruppe, und G′′ für eine Schutzgruppe für die α-Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe stehen.
Man erhält das Argininderivat der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzen einer L-Arginylverbindung der allgemeinen Formel (II), deren Guanidinogruppe und α-Aminogruppe geschützt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) unter Bildung eines Argininderivats der allgemeinen Formel (IV), Abspalten der Schutzgruppe von der α-Aminogruppe des Derivats der Formel (IV) durch Säurespaltung, Kondensieren der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) und schließlich Abspalten der Guanidino-Schutzgruppe durch hydrierende Spaltung.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch die Säurechlorid-Methode, die Säureazid-Methode, die Methode unter Anwendung gemischter Säureanhydride, die Methode unter Anwendung aktiver Ester oder die Carbodiimid-Methode, wenngleich die Methode, bei der das gemischte Säureanhydrid, eine Base, wie Triethylamin, und ein Kondensationsreagens, wie Isobutylchlorameisensäure, eingesetzt wird, bevorzugt ist.
Die Kondensation erfolgt im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Kaliumcarbonat. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 15 Stunden durchgeführt werden.
Bevorzugte organische Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol; Fettsäuren, wie Essigsäure; Ester, wie Ethylacetat; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan; und Mischungen davon.
Die Säurespaltung erfolgt im allgemeinen dadurch, daß man das Argininderivat der allgemeinen Formel (IV) mit einer überschüssigen Menge einer Säure, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Ether, einer Fettsäure, einem Ester, einem Kohlenwasserstoff oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während 30 Minuten bis 24 Stunden in Kontakt bringt.
Die hydrierende Spaltung erfolgt im allgemeinen in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden Katalysator, wie Raney-Nickel, Palladium, Platin. Als Reaktionsmedium kann man Alkohole, Ether, Fettsäuren, Ester, Kohlenwasserstoffe oder Mischungen davon verwenden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Durch Abdestillieren des Lösungsmittels nach Beendigung der hydrierenden Spaltung erhält man das Argininderivat der allgemeinen Formel (I).
In den obigen allgemeinen Formeln besitzen R¹, R² und X die oben angegebenen Bedeutungen, während X′ für ein Halogenatom steht.
Man erhält das Argininderivat der allgemeinen Formel (I) durch Kondensieren eines L-Arginins der allgemeinen Formel (VIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), Halogenieren der gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel (IX) unter Verwendung einer überstöchiometrischen Menge eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphoroxidchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid und Kondensieren der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III).
Die Halogenierungsreaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wenngleich man vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan oder Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan verwendet.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -10°C und Raumtemperatur. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und variiert in Abhängigkeit von dem verwendeten Lösungsmittel und der angewandten Reaktionstemperatur, wenngleich sie im allgemeinen zwischen 15 Minuten und 5 Stunden liegt.
Die Kondensation kann gemäß den oben bezüglich des Verfahrens (A) beschriebenen Schritten durchgeführt werden.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man die Esterderivate durch Verestern der Carboxylderivate in an sich bekannter Weise erhalten. Die Carboxylderivate kann man beispielsweise durch Hydrolyse oder durch Säurespaltung der Esterderivate bilden. Die Bedingungen für die oben angesprochene Hydrolyse und Säurespaltung sind dem Fachmann bekannt.
Die erfindungsgemäßen Argininderivate bilden Säureadditionssalze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren.
Die mit Hilfe der oben beschriebenen Reaktionen erhaltenen Argininderivate werden in Form der freien Base oder der Säureadditionssalze isoliert.
Schließlich kann man durch Reaktion der freien Base mit einer Säure pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Argininderivate erhalten. Hierfür geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Wie oben bereits angesprochen, entfalten die erfindungsgemäßen Argininderivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine spezifische starke inhibierende Wirkung gegen Trypsin und sind daher als vorbeugend und therapeutische Mittel gegen Pankreatitis geeignet.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Trypsininhibitoren verwendet werden, können sie in beliebiger Form verabreicht werden, wobei man jedoch vorzugsweise die nachfolgend beschriebenen Methoden anwendet.
Diese Methoden umfassen die parenterale Verabreichung, wie die subkutane Injektion, die intravenöse Injektion, die intramuskuläre Injektion oder die intraperitoneale Injektion, sowie auch die orale Verabreichung.
Die angewandte Dosierung hängt von dem Alter des Patienten, seinem Gesundheitszustand, seinem Körpergewicht und gegebenenfalls gleichzeitig erfolgenden Behandlungen, der Behandlungsfrequenz, der Art des angestrebten Effekts ab.
Im allgemeinen beträgt jedoch die übliche Dosis 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht und noch bevorzugter 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht als aktiver Wirkstoff pro Tag gerechnet, wobei der Wirkstoff einmal täglich oder mehr gegeben wird.
Bei der oralen Verabreichung gibt man den Wirkstoff in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Pulvers, einer Flüssigkeit, eines Elixiers. Bei der oralen Verabreichung gibt man ihn vorzugsweise in Form einer desinfizierten Flüssigkeit, wie einer Lösung oder einer Suspension. In diesen Fällen kann man einen nichttoxischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Hilfsstoff in das zu verabreichende Präparat einarbeiten.
Üblicherweise ist eine Gelatinekapsel ein Beispiel für eine feste verabreichbare Form. Der Wirkstoff kann unter Anwendung eines oder mehrerer Hilfsstoffe zu Tabletten oder Pulvern verarbeitet werden.
Kapseln, Tabletten und Pulver enthalten im allgemeinen 5 bis 95 Gew.-% und vorzugsweise 25 bis 90 Gew.-% des Wirkstoffs.
In diesen verabreichbaren Dosierungsformen liegt der Wirkstoff in einer Menge von 5 bis 500 mg, vorzugsweise von 25 bis 250 mg vor.
Als flüssige Trägermaterialien kann man Wasser oder Kerosin und Mineralöl, oder tierische oder pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Sesamöl, als auch synthetische Öle verwenden.
Als flüssige Trägermaterialien sind die physiologische Salzlösung, Lösungen von Dextrose und ähnlichen Zuckern und Glykole, wie Ethylenglykol, Propylenglykol und Polyethylenglykol bevorzugt. Im Fall einer Injektionsflüssigkeit unter Verwendung einer physiologischen Salzlösung enthält diese 0,5 bis 20%, vorzugsweise 1 bis 10%, des Wirkstoffs.
Im Fall von oral verabreichten flüssigen Präparaten sind Suspensionen oder Sirupe, die 0,5 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, bevorzugt.
Die Erfindung sei im folgenden näher anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wenngleich die Erfindung jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt sein soll.
Beispiel 1
(a) Man löst 29,7 g (0,093 Mol) N²-(tert.-Butoxycarbonyl)-NG-nitro-L-arginin und 9,41 g (0,093 Mol) Triethylamin in 400 ml Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise im Verlaufe von 5 Minuten bei -25 bis -20°C 127 g (0,093 Mol) Chlorameisensäureisobutylester in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 15,0 g (0,093 Mol) 4-Phenylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten bei -25 bis -20°C zu. Nach 30 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und läßt die Reaktion während einer weiteren Stunde ablaufen. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in 400 ml Ethylacetat. Man wäscht die Lösung nacheinander mit Wasser, einer 10%igen wäßrigen Citronensäurelösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man sammelt den Rückstand durch Abdestillieren des Lösungsmittels und reinigt ihn säulenchromatographisch unter Verwendung von 500 g Kieselgel. Zunächst werden die Verunreinigungen mit Chloroform eluiert, wonach die angestrebte Substanz mit einer 3% Methanol/Chloroform-Mischung eluiert wird. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels von der die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktion erhält man 33,8 g 1-[N²-(tert.-Butoxycarbonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phenylpiperidin in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute=79%.
(b) Man löst 27,0 g (0,058 Mol) 1-[N²-(tert.-Butoxycarbonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phenylpiperidin in 100 ml Ethylacetat und gibt unter Eiskühlen 100 ml einer 20%-Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat-Mischung zu der Lösung. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt während weiterer 3 Stunden. Im Verlaufe der Reaktion bildet sich ein Niederschlag, der gut durch Zugabe von 200 ml Ethylether gewaschen wird, wonach man das Lösungsmittel durch Dekantieren entfernt. Anschließend wiederholt man diese Maßnahme mehrfach, zieht das Lösungsmittel vollständig ab und erhält 22,8 g 1-(NG-Nitro-L-arginyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers. Ausbeute=98%.
(c) Man löst 2,0 g (0,00501 Mol) des erhaltenen 1-(NG-Nitro-L-arginyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorids und 1,52 g (0,015 Mol) Triethylamin in 50 ml Chloroform und gibt unter Eiskühlung 1,41 g (0,00551 Mol) 7-Methoxy-2-naphthalinsulfonylchlorid zu der Lösung. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und läßt die Reaktion während weiterer 2 Stunden ablaufen. Man wäscht die Reaktionsmischung nacheinander mit einer 1n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man destilliert das Lösungsmittel ab und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch unter Verwendung von 35 g Kieselgel. Das verbliebene nichtumgesetzte Säurechlorid wird mit Chloroform eluiert, wonach man die angestrebte Verbindung mit einer 3%-Methanol/Chloroform-Lösung eluiert. Man destilliert das Lösungsmittel von der die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktion ab und erhält 1,91 g 1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phenylpiperidin in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute=65%.
(d) Man löst 1,91 g des erhaltenen)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phenylpiperidins in einer Mischung aus 150 ml Methanol, 150 ml Wasser und 1,5 ml Essigsäure und hydriert das Material nach Zugabe von 400 mg Palladium-Mohr bei 30 bis 35°C und normalem Druck. Nach 20 Stunden trennt man den Katalysator durch Filtration ab und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels auf 100 ml ein. Durch Zugabe einer 2n Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 11 bewirkt man eine Ausfällung von Kristallen. Diese Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,56 g 1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]-4-phenylpiperidin erhält. Ausbeute=89%; Schmelzpunkt=217 bis 220°C (Zersetzung); IR-Spektrum (KBr): 3340, 1620, 1450 cm-1.
Beispiel 2
(a) Man löst 10,94 g (0,0343 Mol) N²-(tert.-Butoxycarbonyl)-NG-nitro-L-arginin und 3,47 g (0,0343 Mol) Triethylamin in 140 ml Tetrahydrofuran und gibt tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten bei -25 bis -20°C 4,69 g (0,0343 Mol) Chlorameisensäureisobutylester in 10 ml Tetrahydrofuran zu. Nachdem man die Reaktionsmischung während 30 Minuten stehengelassen hat, gibt man eine Lösung von 8,0 g (0,03430 Mol) 4-Phenyl-2-piperidincarbonsäureethylester in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten bei -25 bis -20°C zu der Reaktionsmischung. Man läßt die Reaktion während 30 Minuten ablaufen und dann während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in 150 ml Ethylacetat. Anschließend behandelt man das Produkt in der in Beispiel 1(a) beschriebenen Weise und erhält 8,71 g der angestrebten Verbindung, nämlich 1-[N²-(tert.-Butoxycarbonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phenyl-2-piperidincarbonsäureethylester in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute=48%.
(b) Man löst 8,71 g des erhaltenen 1-[N²-(tert.-Butoxycarbonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phenyl-2-piperidincarbonsäureethylesters in 35 ml Ethylacetat und gibt unter Eiskühlen 35 ml einer 20%-Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat-Mischung zu der Lösung. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und läßt während weiterer 3 Stunden reagieren. Im Verlaufe der Reaktion bildet sich ein Niederschlag, den man gut durch Zugabe von 80 ml Ethylether wäscht, wonach man das Lösungsmittel abdekantiert. Diese Maßnahme wird mehrfach wiederholt, wonach das Lösungsmittel vollständig abdestilliert wird. Man erhält in dieser Weise 6,0 g 1-(NG-Nitro-L-arginyl)- 4-phenyl-2-piperidincarbonsäureethylester-hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers. Ausbeute=79%.
(c) Man löst 2,0 g (0,00398 Mol) des 1-(NG-Nitro-L- arginyl)-4-phenyl-2-piperidincarbonsäureethylester-hydrochlorids und 1,21 g (0,0119 Mol) Triethylamin in 50 ml Chloroform. Zu der Lösung gibt man unter Eiskühlen 1,12 g (0,00438 Mol) 7-Methoxy-2-naphthalinsulfonylchlorid. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und läßt die Reaktion während weiterer 2 Stunden ablaufen. Dann bewirkt man die Behandlung der Reaktionsmischung und die Reinigung der angestrebten Verbindung durch Säulenchromatographie nach der in Beispiel 1(c) beschriebenen Weise und erhält 2,57 g der angestrebten Verbindung, nämlich 1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)- NG-nitro-L-arginyl]-4-phenyl-2-piperidincarbonsäureethylester in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute=94%.
(d) Man löst 1,66 g des erhaltenen 1-[N²-(Methoxy-2- naphthalinsulfonyl)-NG-nitro-L-agrinyl]-4-phenyl-2-piperidincarbonsäureethylesters in einer Mischung aus 12 ml Essigsäure und 100 ml Methanol und gibt 200 mg Palladium- Mohr zu der Lösung. In dieser Weise bewirkt man die Hydrierung bei normalem Druck. Nach 25 Stunden entfernt man den Katalysator durch Filtration und destilliert das Lösungsmittel ab. Man löst den Rückstand in 20 ml Ethanol und hydrolysiert ihn durch Zugabe von 12 ml einer wäßrigen 1n-Natriumhydroxidlösung während 10 Stunden. Man neutralisiert die Reaktionsmischung mit einer 1n-Chlorwasserstoffsäurelösung und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels auf das halbe Volumen ein. Es scheiden sich Kristalle ab, die durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. In dieser Weise erhält man 1,18 g 1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginyl]- 4-phenyl-2-piperidincarbonsäure. Ausbeute=84%. Schmelzpunkt=183 bis 186=C. IR-Spektrum (KBr): 3400, 1620, 1595 cm-1.
Beispiel 3
(a) Man löst 12,2 g (0,0701 Mol) L-Arginin und 10,7 g (o,0771 Mol) Kaliumcarbonat in 90 ml Wasser, gibt eine Lösung von 15,0 g (0,0584 Mol) 7-Methoxy-2-naphthalinsulfonylchlorid in 120 ml Benzol zu der Lösung und rührt die Mischung bei Raumtemperatur. Nach 10 Stunden filtriert man die abgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Benzol und Wasser und trocknet sie. In dieser Weise erhält man 6,63 g N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginin. Ausbeute =29%. Schmelzpunkt=190 bis 192°C.
(b) Zu 2 g (0,0051 Mol) N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)- L-arginin gibt man 10,7 ml Thionylchlorid und zwei Tropfen Dimethylformamid und rührt die Mischung heftig während 2,5 Stunden bei 30°C. In dieser Weise erhält man eine homogene Lösung, zu der man 50 ml Ethylether zugibt und weiter heftig rührt, wonach man die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Diese Maßnahme wiederholt man mehrfach, wonach man schließlich das Lösungsmittel vollständig entfernt. In dieser Weise erhält man 2,4 g N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-arginylchlorid in Form eines gelben Pulvers.
Das in dieser Weise erhaltene N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)- L-arginylchlorid (2,4 g) gibt man sofort unter Eiskühlen zu einer Lösung von 1,64 g (0,00608 Mol) 1-(2-Chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid und 2,56 g (0,0253 Mol) Triethylamin in 50 ml Chloroform. Nach 10 Minuten bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und läßt sie über Nacht stehen. Anschließend wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Den Rückstand wäscht man mit Ethylester und löst ihn in einer 30-%-Ethanol/50-ml-Wasser-Mischung und stellt mit einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxidlösung auf einen pH- Wert von 10 alkalisch. Hierbei scheidet sich eine ölige Substanz ab, die beim Stehenlassen kristallisiert. Man sammelt die Kristalle durch Filtration, trocknet sie und kristallisiert sie aus 20 ml Tetrahydrofuran um, wobei man 0,83 g 1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-L-agrinyl]- 4-(2-chlorphenyl)-piperazin erhält. Ausbeute=28%. Schmelzpunkt=219 bis 221°C (Zersetzung). IR-Spektrum (KBr): 3330, 1625, 1480 cm-1.
Beispiel 4
(a) Man löst 2,0 g (5,01 mMol) des in Beispiel 1(b) erhaltenen 1-(NG-Nitro-L-arginyl)-4-phenylpiperidin-hydrochlorids und 1,52 g (15,03 mMol) Triethylamin in 50 ml Chloroform und gibt unter Eiskühlen 1,33 g (5,51 mMol) 3-Methyl-8-chinolinsulfonylchlorid zu der Lösung. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und läßt die Reaktion während 2 Stunden ablaufen. Dann wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit 0,5n Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhyrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man destilliert das Lösungsmittel ab und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch unter Verwendung von 35 g Kieselgel. Zunächst eluiert man das nichtumgesetzte Säurechlorid mit Chloroform und eluiert dann die angestrebte Verbindung mit einer 2-%-Methanol/Chloroform-Mischung. Man destilliert das Lösungsmittel der die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktion ab und erhält 2,35 g 1-[N²-(3-Methyl-8-chinolinsulfonyl)- NG-nitro-L-arginyl]-4-phenylpiperidin in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute=83%.
(b) Man löst 2,35 g (4,14 mMol) des erhaltenen 1-[N²- (3-Methyl-8-chinolinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phenylpiperidins in einer Mischung aus 150 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1,2 g Essigsäure, wonach man 0,45 g Palladium- Mohr zu der Mischung zusetzt und die Hydrierung während 40 Stunden bei normaler Temperatur und normalem Druck durchführt. Anschließend trennt man den Katalysator durch Filtration ab und stellt die Lösung mit einer wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 bis 11 alkalisch. Man destilliert das Lösungsmittel ab, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet, die sich nach und nach zu Kristallen verfestigt. Diese werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. In dieser Weise erhält man 1,79 g 1-[N²-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 8-chinolinsulfonyl-L-arginyl]-4-phenylpiperidin in Form von Kristallen. Ausbeute=82%. Schmelzpunkt=150 bis 153°C. IR-Spektrum (KBr): 3350, 1630, 1460 cm-1.
Beispiel 5
(a) Man löst 2,85 g (0,00893 Mol) N²-(tert.-Butoxycarbonyl)- NG-nitro-L-arginin und 0,90 g (0,00893 Mol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran und gibt bei -25 bis -20°C 1,22 g (0,00893 Mol) Chlorameisensäureisobutylester zu der Lösung. Nachdem man während 30 Minuten reagieren gelassen hat, gibt man im Verlaufe von 15 Minuten bei -25 bis -20°C eine Lösung von 1,96 g (0,0089 Mol) optisch aktiven 4-Phenyl-2-piperidincarbonsäuremethylester (spezifischer Drehwert =-61,0° (c=0,66 Methanol)) in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Man läßt die Reaktion während 30 Minuten bei der genannten Temperatur ablaufen und dann während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur. Man bewirkt die Gewinnung und Reinigung des Materials durch Säulenchromatographie nach der in Beispiel 1(a) beschriebenen Weise. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels von der die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktion erhält man 1,7 g optisch aktiven 1-[N²-(tert.-Butoxycarbonyl)-NG- nitro-L-arginyl]-4-phenyl-2-piperidincarbonsäuremethylester in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute=37%.
(b) Man löst 1,7 g des erhaltenen optisch aktiven 1-[N²-(tert.-Butoxycarbonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phenyl- 2-piperidincarbonsäuremethylesters in 7 ml Ethylacetat und gibt unter Eiskühlung 7 ml einer 20-Gew.-%-Chlorwasserstoff/ Ethylacetat-Mischung zu der Lösung. Nach 10 Minuten bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt sie während 3 Stunden. Es bildet sich ein Niederschlag, der durch Zugabe von 50 ml Ethylether gewaschen wird, wonach man die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt. Nach dem mehrfachen Waschen mit Ethylether wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert, und man erhält 1,59 g des optisch aktiven 1-[NG-Nitro-L-arginyl)-4-phenyl- 2-piperidincarbonsäuremethylesters in Form eines weißen Pulvers. Ausbeute:99%.
(c) Man löst 1,59 g (0,00325 Mol) des optisch aktiven 1-(NG-Nitro-L-arginyl)-4-phenyl-2-piperidincarbonsäuremethylesters und 0,99 g (0,00978 Mol) Triethylamin in 50 ml Chloroform und gibt unter Eiskühlung 1,0 g (0,00390 Mol) 4-Methoxy-2-naphthalinsulfonylchlorid zu der Lösung. Man läßt die Reaktion während 10 Minuten bei der Temperatur und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur ablaufen. Die Sammlung und Reinigung des Materials durch Säulenchromatographie erfolgt in der in Beispiel 1(c) beschriebenen Weise. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels von der die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktion erhält man 1,69 g des optisch aktiven 1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)- NG-nitro-L-arginyl]-4-phenyl-2-piperidincarbonsäuremethylesters in Form eines amorphen Feststoffs. Ausbeute=81%.
(d) Man löst 1,69 g des erhaltenen optisch aktiven 1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)-4-phenyl-2-piperidincarbonsäu-remethylesters in einer Mischung aus 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser, wonach man 4 ml einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxidlösung zu der Lösung zusetzt und die Reaktion während 4 Stunden ablaufen läßt. Anschließend säuert man die Reaktionsmischung mit einer 2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 an und destilliert das Tetrahydrofuran ab. Nach dem weiteren Ansäuern des Rückstands mit einer 2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 scheidet sich eine ölige Substanz ab, die beim Stehenlassen kristallisiert. Man filtriert die Kristalle ab und trocknet sie und erhält in dieser Weise 1,40 g der optisch aktiven 1-[N²-(7-Methoxy- 2-naphthalinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phenyl-2-piperidincarbonsäure. Ausbeute=85%. Schmelzpunkt=116 bis 120°C.
(e) Man löst 1,40 g der optisch aktiven 1-[N²-(7-Methoxy- 2-naphthalinsulfonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-phenyl-2- piperidincarbonsäure in einer Mischung aus 10 ml Ethanol, 5 ml Wasser und 1 ml Essigsäure und bewirkt die Hydrierung nach der Zugabe von 200 mg Palladium-Mohr bei Raumtemperatur und normalem Druck. Nach 30 Stunden entfernt man den Katalysator durch Filtration und destilliert das Lösungsmittel ab. Man löst den Rückstand in 20 ml Wasser und stellt ihn mit einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 alkalisch. Hierbei scheiden sich Kristalle ab, die durch Filtration gewonnen und getrocknet werden, wobei man 1,15 g 1-[N²-(7-Methoxy-2-naphthalinsulfonyl)- L-arginyl]-4-phenyl-2-piperidincarbonsäure in Form von rohen Kristallen erhält. Durch Umkristallisation aus einer Wasser/Ethanol-Mischung erhält man 0,92 g gereinigter Kristalle. Ausbeute=71%. Schmelzpunkt=235 bis 239°C. Spezifischer Drehwert [α]=+41,2° (c= 0,97 Methanol), IR-Spektrum (KBr): 3420, 1630, 1600 cm-1.
Weitere erfindungsgemäße Argininderivate werden mit Hilfe der in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind zusammen mit den Ergebnissen der Beispiele 1 bis 5 in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt.
Pharmakologische Untersuchung
Man bestimmt die Trypsin-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Argininderivate mit Hilfe der nachfolgend beschriebenen Methode. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle I angegeben.
Bestimmung der Trypsin-inhibierenden Wirkung
Man bestimmt die Trypsin-Wirkung durch Messen der Bildungsgeschwindigkeit von p-Nitroanilin aus dem synthetisch hergestellten chromogenen Jz-Ile-Glu- (γ-OH und γ-OCH₃)-Gly-Arg-pNA (S-2222)(Benzoylisoleucylglutamyl (γ-OH : γ-OCH₃=1 : 1)glycylarginin-p-nitroanilid), welches von der Firma Kabi Diagnostica Inc. geliefert wird. Man beschickt eine Spektrophotometriezelle mit 3 ml einer Reaktionsmischung, die 33,3 µM S-2222 und 0,1 M Tris-HCl-Pufferlösung (pH-Wert=8,3) enthält, in einen auf 37°C thermostatisierten Zellhalter eines Spektrophotometers (Hitachi 124). Nachdem man die Zelle während 3 Minuten bei 37°C belassen hat, gibt man 10 µl einer Lösung von Trypsin in 0,001 n HCl, die 0,05 M CaCl₂ enthält, zu und mißt die Zunahme der Extinktion bei 405 nm kontinuierlich unter Verwendung eines Schreibers zur Berechnung von ΔA/min in einem Anfangsabschnitt. Man setzt verschiedene Inhibitoren in unterschiedlichen Konzentrationen zu und mißt die entsprechenden ΔA/min-Werte.
Die Daten werden graphisch aufgetragen, wobei die Inhbitorkonzentration auf der Abszisse und der ΔA/min- Wert auf der Ordinate aufgetragen werden. Aus der erhaltenen Kurve bestimmt man die Inhibitorkonzentration I₅₀, die einen ΔA/min-Wert ergibt, der 50% des ΔA/min-Werts entspricht, wenn kein Inhibitor zugesetzt wird.
Darüber hinaus wurden für eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen die Ki-Werte (µM) bezüglich der Inhibierung von Trypsin und Thrombin untersucht, und zwar nach der in Biochemistry, Vol. 23 (1964), 85-90, beschriebenen Verfahrensweise.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt:
Tabelle II
Zur weiteren Verdeutlichung sind in der folgenden Tabelle III die in der obigen Tabelle angegebenen Ki-Werte und ihr Verhältnis, also das Verhältnis Anti-Trypsinwirkung zu Anti-Thrombinwirkung, angegeben zusammen mit den entsprechenden Ki-Werten der Vergleichssubstanzen OM-205 (Nα-dansyl-L-arginin-4-ethylpiperidin-amid) und die verschiedenen Isomeren von MQPA (4-Methyl-1-[N²-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinyl)- sulfonyl]-L-arginyl])-2-piperidincarbonsäure:
Tabelle III

Claims (4)

1. Argininderivate der allgemeinen Formel (I) in der R¹
  • (1) eine Gruppe der Formel in der R³ für eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C₂-C₄-Alkoxycarbonylgruppe, R⁴ für eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2, n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 und A für eine Gruppe der Formel -SO₂- oder -CO- stehen, wobei dann, wenn m den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R³ verschieden sein können:
  • (2) eine Gruppe der Formel (2) in der R⁵ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe und l für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 stehen, wobei dann, wenn l nicht weniger als 2 bedeutet, die Gruppen R⁵ in (R⁵)l verschieden sein können:
  • (3) eine Gruppe der Formel (3)
  • (4) eine Gruppe der Formel (4)
  • (5) eine Gruppe der Formel (5) in der R⁶ für eine C₁-C₄-Alkylgruppe und t für 0 oder 1 stehen; oder (6) eine Gruppe der Formel (6) in der B für eine Gruppe der Formel -CH₂- oder -O- steht;
und R²
  • (a) eine Gruppe der Formel (a) in der R⁷ für eine Cyanogruppe, eine C₂-C₄-Acylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C₂-C₄-Alkoxycarbonylgruppe, R⁸ für ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, eine Carboxylgruppe oder eine C₂-C₄-Alkoxycarbonylgruppe, f für 0 oder 1, g für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 und D für eine Gruppe der Formel -O-, -CONH- oder -(CH₂)h-, worin h 0 oder 1 darstellt, stehen, wobei dann, wenn g den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R⁸ verschieden sein können;
    oder
  • (b) eine Gruppe der Formel (b) in der R⁹ für eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe oder eine halogensubstituierte C₁-C₄- Alkylgruppe und j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 stehen, wobei dann, wenn j den Wert 2 besitzt, die beiden Gruppen R⁹ verschieden sein können;
bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verwendung der Argininderivate gemäß Anspruch 1 als Trypsin-Inhibitoren.
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