CS262448B2 - Process for preparing derivatives of n-/2-aminophenyl/-benzamide - Google Patents
Process for preparing derivatives of n-/2-aminophenyl/-benzamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS262448B2 CS262448B2 CS872736A CS273687A CS262448B2 CS 262448 B2 CS262448 B2 CS 262448B2 CS 872736 A CS872736 A CS 872736A CS 273687 A CS273687 A CS 273687A CS 262448 B2 CS262448 B2 CS 262448B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzamide
- aminophenyl
- starting materials
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- -1 glycoloylamino Chemical group 0.000 claims description 5
- RFDVMOUXHKTCDO-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)benzamide Chemical class NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 RFDVMOUXHKTCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N tacedinaline Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-aminophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- PDIUABUNWQVIMK-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-(2-methylpropanoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N PDIUABUNWQVIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- KGNZJZLBTPEFLT-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(NC(=O)C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 KGNZJZLBTPEFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMWFUEUNNVEJQA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropanoylamino)benzoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 OMWFUEUNNVEJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUNZCBPXJOXUAH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylmethoxypropanoylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)CCOCC1=CC=CC=C1 ZUNZCBPXJOXUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- OIFNDQYDWGWTBN-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-(2-nitrophenyl)-4-phenylmethoxybenzamide Chemical compound C=1C=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 OIFNDQYDWGWTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWAVPOFYNPXXEL-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OCC1=CC=CC=C1 XWAVPOFYNPXXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYWSPXTBILEEP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropanoylamino)-n-(2-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NJYWSPXTBILEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDHHONJAVMPJA-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(2-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IUDHHONJAVMPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UIBOKODQMWBGFH-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-formamidobenzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NC=O)C=C1 UIBOKODQMWBGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGEOFEUSYZPNQV-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)-4-(3-phenylmethoxypropanoylamino)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CCOCC1=CC=CC=C1 MGEOFEUSYZPNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká nových derivátů N-(2‘-aminofenyljbenzamidu, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny jako účinné látky a jejich použití к léčbě neoplastických chorob.
V západoněmeckém patentovém spisu č. 33 05 755 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I
NHR3 (II ve kterém
R1, R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, jako látky účinné při potírání maligních, proliferativních a autoimunních chorob. Jako zvlášť účinné látky se uvádějí 4-amino-N-(2‘-arninofenyl) benzamid a jeho N-monomethylderivát.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že zásaditá aminová funkce v para-poloze, o níž bylo zpočátku předpokládáno,, že má z farmakologického hlediska zásadní důležitost, nezakládá terapeutickou účinnost těchto sloučenin, ale naopak, že její nepřítomnost nebo chemická přeměna na neutrálně reagující skupinu, ať už substitucí nebo náhradou nebazickou skupinou, vede к vzniku sloučenin s vynikající kompatibilitou.
V souladu s tím tedy vynález popisuje nové deriváty N-(2‘-aminofenyl)benzamidu použitelné pro terapii maligních, proliferativních a automimunních chorob, odpovídající obecnému vzorci II
3. 4-formylamino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid,
4. 4-(/3-hydroxypropionylamlno)-N-(2‘-aminofenyl) benzamid a
5. 4-glykoloylamino-N-[2‘-aminofenyl)benzamid.
4-acylaminosloučeniny 1. až 5. jsou nové, odpovídající sloučenina, ve které R znamená atom vodíku, však již byla popsána (viz Beilstein, 13, hlavní práce, str. 20), ale bez jakékoli zmínky o její farmakologlcké účinnosti.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce lila
ve kterém
R má shora uvedený význam a
A představuje reaktivní zbytek kyseliny, se sloučeninou obecného vzorce Illb
(lllb) ve kterém
X znamená aminoskupinu chráněnou chrániči skupinou nebo nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém
R představuje acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce II, obsahující ve významu symbolu R nižší acylaminoskupinu, náležejí:
1. 4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyl)benzamid,
2. 4-isobutyrylamlno-N-(2‘-aminofenyl)benzamld, ve kterém
X a R mají shora uvedený význam, která se pak převede na sloučeninu obecného vzorce II buď redukcí, nebo odštěpením Chrániči skupiny.
Reakce sloučeniny obecného vzorce lila se sloučeninou obecného vzorce Illb se provádí známým způsobem. Reaktivním zbytkem kyseliny ve významu symbolu A může být zejména zbytek halogenidu kyseliny, anhydridu kyseliny, Imldazolidu kyseliny nebo esterový zbytek, kteréžto zbytky reagují s aminoskupiiuou. Symbol A tedy s výhodou představuje atom halogenu, imidazolylovou skupinu, acylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu.
Chrániči skupinou ve zbytku X může být některá z chránících skupin běžných v chemii peptidů, například benzylová nebo benzyloxykarbonylová skupina. Redukci je možno provádět vodíkem za použití vhodného katalyzátoru, například platiny či paládia, a to takovým způsobem, že se jednak může redukovat přítomná nitroskupina na primární aminoskupinu a jednak se může hydrogenolyticky odštěpit chránící skupina aminové funkce.
Účinné látky podle vynálezu se s výhodou aplikují ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou složku jako takovou nebo ve směsi s vhodným farmaceutickým organickým nebo anorganickým pevným či kapalným nosičem umožňujícím místní aplikaci, enterální aplikaci, například aplikaci orální nebo rektální, nebo parenterální aplikaci, například aplikaci intramuskulární nebo intravenosní. К výrobě těchto prostředků je možno používat materiály, které nereagují s novými sloučeninami podle vynálezu, například želatinu, laktózu, škrob, stearylalkohol, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, benzylalkohol, propylenglykol, přírodní vazelínu nebo jiné farmaceutické nosiče.
Farmaceutické prostředky mohou mít formu například tablet, dražé, kapslí, čípků, mastí nebo krémů, nebo mohou být v kapalné formě, například ve formě suspenzí či emulzí. V případě potřeby mohou být zmíněné prostředky sterilizovány nebo/a mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, solubilizační činidla, soli к modifikaci osmotického tlaku či pufry. Zmíněné prostředky mohou rovněž obsahovat další účinné látky.
Používané dávkování závisí na povaze choroby, proti které se terapeuticky zasahuje, a na individuálních faktorech. Obecně se popisované sloučeniny aplikují v dávkách od 10 do 300 mg a zejména pak od 20 do 50 miligramu. Ve speciálních případech mohou být tyto individuální dávky ještě vyšší.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyl )benzamid g (0,1 molu) N-(2‘-nitrofenyl)-4-acetylaminobenzamidu se hydrogenuje za standardních podmínek v tetrahydrofuranu v přítomnosti 10% paládia na uhlí. Po odstranění katalyzátoru se filtrát zahustí zhruba na čtvrtinu původního objemu, vyloučená sraženina se odsaje a popřípadě se překrystaluje· ze směsi stejných objemových dílů methanolu a tetrahydrofuranu. Získá se 18,6 gramu [výtěžek 69 % teorie) produktu o teplotě tání 243,7 °C.
N- (2‘-nitrof enyl) -4-acetaylaminobenzamid, používaný jako výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem:
К roztoku 60,3 g (0,83 molu) dimethylformamidu v 1,5 litru suchého· ethylacetátu. se při teplotě 0 až 5 °C přikape za vyloučení vlhkosti 41,3 g (0,33 molu) oxalylchlorldu. Směs, se při shora uvedené teplotě 30 minut míchá, načež se к ní přidá 44,8 g (0,25 molu), 4-acetamidobenzoové kyseliny společně s 27,7 g (0,35 molu) pyridinu a chladicí lázeň se odstraní. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se smísí s roztokem 38 g (0,28 molu) o-nitroanilinu a 27,7 g (0,35 molu) pyridinu ve 30 ml suchého ethylacetátu a 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se smísí s 500 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát vytřepe vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou do· neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se zhruba na V3 původního objemu. Vyloučená sraženina se odsaje a vyčistí se buď překrystalováiním, nebo sloupcovou chromatografií. Získá se 15 g (20 teorie) produktu o teplotě tání 205,8 °C.
Příklad 2
4- (β-hydroxypropanoyl) amino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid g (4,76 mmolu) N-(2‘-nitrofenyl)-4-(3-benzyloxypropanoy lamino) benzamidu se rozpustí ve 300 ml ethanolu a roztok se 6 hodin hydrogenuje v autoklávu při teplotě 80. °C v přítomnosti 1 g 5% paládia na uhlí. Po filtraci směsi se rozpouštědlo z filtrátu odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (9 : 1 objem/ /objem) jako elučního· činidla. Získá se 0,8 gramu (56 % teorie) produktu o teplotě tání 198,7 °C.
Sloučeniny používané jako výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
4- (3-benzyloxypr opanoylamino) benzoová kyselina
8,09 g (59 mmolů) p-aminobenzoové kyseliny se spolu s 4,98 g (63 mmolů) pyridinu rozpustí ve 100 ml dioxanu a roztok se při teplotě 15 °C smísí s 11,7 g (59 mmolů) chloridu 3-benzyloxypropionové kyseliny (J. C. S., Perkin I, 1976, 2 229), ve 2 ml dioxanu. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs promíchá s 300 ml vody, vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší. Získaný produkt se bez dalšího čištění používá v následujíΊ cím reakčním stupni. Výtěžek činí 15,7 g (89% teorie). Při zahřívání produkt slinuje při 162 až 164 °C a rozkládá se při teplotě nad 200 °C.
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 12 g (40,1 mmolu) 4-(3-benzyloxypropanoylamino) benzoové kyseliny, 6,6 g (0,13 mmolu) oxalylchloridu, 9,7 g (0,13 molu) dimethylformamidu, 2 X 4,5 g pyridinu, 6,1 g (44,1 mmolu) o-nitroanilinu a 280 mililitrů suchého ethylacetátu připraví N- (2‘-nitrof enyl) -3- (3-benzyloxypropanoylamino)benzamid. Surový produkt se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsí ethylacetátu a n-hexanu od 1 : 5 do 1 : 1 (objem/objem) jako elučního činidla. Výtěžek produktu o teplotě tání 140 stupňů Celsia činí 21 % teorie (3,5 g).
Příklad 3
4-isobutyrylamino-N-(2‘-aminof enyl )benzamid
13,1 g (40 mmolu) N-(2ť-nitrofenyl]-4-isobutyrylaminobenzamidu se za standardních podmínek hydrogenuje ve 400 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 10% paládia na uhlí. Po zahuštění odpařením rozpouštědla na 120 ml se vyloučené krystaly odsají, čímž se získá 10,2 g (86 % teorie) produktu o teplotě tání 247,6 °C.
Sloučeniny používané jako výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
4-isobutyrylaminobenzoová kyselina g (0,36 molu) p-aminobenzoové kyseliny a 30 g (0,38 molu) pyridinu se rozpustí v 600 ml dioxanu а к tomuto roztoku se při teplotě 15 °C za vyloučení vlhkosti přikape 40,5 g (0,38 molu) chloridu kyseliny isomáselné. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se za intenzivního míchání přidá 500 ml vody, vyloučená sraženina se odsaje, promyje se vodou a po vysušení se překrystaluje ze směsi diisopropyletheru a ethylacetátu (3:4 objem/objem). Získá se 22 g (30% teorie) produktu o teplotě tání 241 °C. t
N- [ 2‘-nítrofenyl )-4-isobutyrylaminobenzamid se připraví za reakčních podmínek uvedených v příkladu 5 s tím, že se po přidání pyridinu a o-nitroanilinu reakční roztok míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Používají se následující reakční složky a rozpouštědla:
54,6 g (74,68 mmolu) dimethylformamidu,
1,5 litru suchého ethylacetátu, 37,3 g (29,42 mmolu) oxalylchloridu, 47 g (22,63 mmolu) 4-isobutyrylaminobenzoové kyseliny, 25,6 g (32,36 mmolu] pyridinu, 34,4 g (24,89 mmolu) o-nitroanilinu a 25,6 g (32,36 mmolu) pyridinu. Produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek produktu o teplotě tání
237,6 °C činí 13,3 g (18 % teorie).
Příklad 4
4-glykoloylamino-N- (2‘-aminof eny 1) benzamid
6,08 g (15 mmolu) N-[2‘-nitrofenyl)-4-benzyloxyacetaminobenzamidu se rozpustí ve 400 ml ethanolu a 200 ml tetrahydrofuranu, a roztok se v přítomnosti 3 g 5% paládia na uhlí 19 hodin hydrogenuje v autoklávu při teplotě 80 °C za tlaku vodíku 5 MPa. Obsah autoklávu se ještě za horka zfiltruje a bezbarvý filtrát se odpaří к suchu. Krystalický zbytek poskytne po překrystalování z 800 ml methanolu 2,6 g (63,2% teorie) produktu o teplotě tání 221 až 223 °C.
Používané výchozí materiály se připraví následujícím způsobem:
4-benzyloxyacetaminobenzaová kyselina
35,7 g (0,26 molu) p-aminobenzoové kyseliny se spolu s 23,7 g (0,30 molu) pyridinu rozpustí ve 420 ml dioxanu a roztok se při. teplotě 15 °C přikape к 51,7 g (0,28 molu) chloridu benzyloxyoctové kyseliny (viz I-leterocyclic. Chem., 15, 601/1978). Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs promíchá s 300 ml vody, vyloučená sraženina se odsaje a po promytí vodou se vysuší. Produkt se používá v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění. Výtěžek produktu tajícího při 178 až 179°C činí 73 g (98,3 % teorie).
N-(2-nitrofenyl]-4-benzyloxyacetaminobenzamid
К 28,5 g (0,39 molu) suchého dimethylformamidu v 910 ml suchého ethylacetátu se při teplotě 2 °C v dusíkové atmosféře přikape 21,5 g (0,17 molu) oxalylchloridu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě 2 až 5°C se к směsi přidá suspenze 37,2 g (0,13 molu) 4-benzyloxyacetaminobenzoové kyseliny a 14,4 g (0,18 molu) pyridinu v 65 ml ethylacetátu a chladicí lázeň se odstraní. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se smísí s roztokem 19,8 gramu (0,14 molu) o-nitroanilinu a 14,4 g (0,18 molu) pyridinu v 65 ml ethylacetátu, výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se zahřívá 3 hodiny к varu. Po ochlazení a promíchání s 500 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného se fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát protřepe s ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem sodným, odpařením rozpouštědla se zahustí na objem 150 ml, vysrážené krystaly se odsají a překrystalují se ze 700 ml ethanolu. Získá se 13 g (výtěžek 24,7 % teorie) produktu o teplotě tání 128 až 130 °C.
Příklad 5
Tabulka
N- (2‘-aminofenyl) -4-formylaminobenzamid
1,92 g (67,3 mmolu) N-(l‘-nitrofenyl)-4-formylaminobenzamidu se hydrogenuje za standardních podmínek v 500 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 10% paládia na uhlí. Po odstranění katalyzátoru se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi stejných objemových dílů tetrahydrofuranu a diisopropyletheru. Získá se 1,5 g (88,5 % teorie) produktu o teplotě tání 196,7 °C (rozklad).
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
N-(2‘-nitrofenyl)-4-formylamidobenzamid
7,9 g (0,11 molu) dimethylformamidu v 80 ml suchého ethylacetátu se při teplotě 0 až 5 °C v dusíkové atmosféře přikape к 5,9 g (46,8 mmolu) oxalylchloridu. Reakční směs se při shora uvedené teplotě 30 minut míchá, pak se smísí s 5,95 g (36 mmolů) formyl-4-amidobenzoové kyseliny (Chem. Ber., 23, 3 625/1 890; Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, Springer Verlag, 1931, sv. 14, str. 432) a 4,3 g (54 mmoly) pyridinu a ledová chladicí lázeň se odstraní. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se výsledný roztok smísí s 5,47 g (39,6 mmolu) o-nitroanilinu v 15 ml suchého ethylacetátu a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje ještě 15 hodin. Reakční roztok se zalkalizuje amoniakem, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se krystalický zbytek překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 1,5 g (14,6 % teorie) produktu o teplotě tání 237,6 °C.
V následující části jsou uvedeny popisy provedení a výsledky srovnávacích testů biologické účinnosti.
Jako zástupce sloučenin podle vynálezu se používá 4-acetylamino-N-(2‘-aminofenyl)benzamid, který se porovnává s 4-amino-N-(2‘-aminofenyl)benzamidem jako standardem, jehož vynikající inhibiční účinnost proti různým experimentálním nádorům in vitro a in vivo je známá. Testování se provádí in vitro za použití tzv. ,,kolorimetrického testu cytotoxicity“, na nádorových buňkách L 1 210 a adenokarcinomu mléčné žlázy 16C. Při tomto testu se látky s hodnotami ICso > 250 ^g/ml považují za cytostaticky aktivní.
Z následující tabulky 1 vyplývá, že 4-acetylamino-N- (2‘-aminof eny 1) benzamid podle vynálezu
1. výtečně cytostaticky působí a
2. jeho cytostatická aktivita je zhruba stejná nebo lepší než aktivita srovnávací standardní sloučeniny.
Kolorimetrický test cytotoxicity s L 1210
| testovaná látka | ICso jUg/ml |
| 4-acetylamino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid 4-amino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid 4-methylamino-N- (2‘-aminofenyl) benzamid | 3,75 2,78 4,04 |
Test cytotoxicity s adenokarcinomem mléčné žlázy 16C testovaná látka ICso <ug/ml
4-acetylamin o-N- (2‘-aminof enyl) benzamid0,73
4-amino-N-(2‘-aminofenyl)benzamid0,69
4-isobutyrylammo-N- (2‘-aminofenyl)benzamid0,32
4-f ormylamino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid0,40
4- (β-hydroxypropionyl) amino-N- (2É-aminof enyl) benzamid0,77
4-glykoloylamino-N- (2‘-aminof enyl) benzamid0,62
S překvapením bylo zjištěno, že účinná látka podle vynálezu, tj. 4-acetylamino-N-(2‘-aminofenyl)benzamid, je při akutní intragastrální aplikaci mnohem méně toxická než srovnávací standard. Tato skutečnost byla prokázána orientačním pokusem (n = = 4) na myších samcích, používaným pro zjištění hodnoty LDso. Pokusná zvířata byla pozorována 7 dnů.
Dosažené výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Akutní intragastrální toxicita (samci myší) testovaná látka LDso mg/kg
4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyl )benzamid 1600
4-amino-N- (2<-aminof enyl) benzamid 625
Na základě farmakokinetických pokusů na krysách je možno vyloučit sníženou resorpci jako možnou příčinu podstatně zlepšené akutní kompatibility účinné látky podle vynálezu v porovnání se standardem. Resorpce účinné látky podle vynálezu v zažívacím traktu probíhá rychle, úplně a v lineární závislosti na dávce.
Biologická dostupnost účinné látky podle vynálezu je 100 %. Po intravenosní a intragastrální aplikaci krysám v dávce 10 mg/kg nebyla zjištěna žádná statisticky významná я
В 2 4 4 8 odchylka pokud jde o plochu pod křivkou koncentrace v plazmě (AUC). Tato skutečnost je graficky znázorněna na připojeném •obrázku 1, kde na ose úseček je vynesena dávka v mg/kg a na ose pořadnic hodnoty AUC. Symboly x je označena intragastrální aplikace dávek 2 mg/kg, 10 mg/kg a 50 mg na kilogram, symbolem pak intravenosní aplikace dávky 10 mg/kg.
Kromě lepší kompatibility má účinná látka podle vynálezu v porovnání se standardem rovněž delší poločas rozkladu, což umožňuje udržení její cytostaticky účinné koncentrace po delší dobu. Shora uvedené tvrzení dokládají grafy na připojených obrázcích 2 a 3. Na obou těchto grafech je na ose úseček vynesen čas v hodinách, na ose pořadnic pak průměrná hladina aplikované látky v plasmě krysy. Obrázek 2 graficky znázorňuje závislost průměrné hladiny 4-amino-N-(2t-aminofenyl)benzamidu v plazmě krysy na čase. Testovaná látka byla podána jednorázově v dávce 10 mg/kg (intragastrálně) (n — 4). Z grafu vyplývá pro tuto látku poločas (t x/2) zhruba 15 minut.
Obrázek 3 graficky znázorňuje závislost průměrné hladiny 4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyljbenzamidu v plazmě krysy na čase. Testovaná látka se aplikuje jednorázově, a to intravenosně v dávce 10 mg/kg (n = 5); symbol x intragastrálně v dávce 2 mg/kg (n — 5); symbol o intragastrálně v dávce 10 mg/kg (n = 6); symbol ф intragastrálně v dávce 50 mg/kg (n = 5); symbol □
Z grafu vyplývá pro tuto látku poločas (t x/2) zhruba 4,2 až 4,5 hodiny.
Účinnost 4-acetylamino-N- (2‘-aminof enyljbenzamidu in vivo proti primárnímu adenokarcinomu mléčné žlázy byla testována na krysích samicích (SD), u nichž byl ten to adenokarcinom vyvolán za 50, 71 resp. 92 dny po narození třemi intravenosními aplikacemi methylnitrosomočoviny. Jakmile objem nádoru dosáhne nebo přestoupí 0,8 cm3, pokusná zvířata se náhodně rozdělí do skupin a začne se s terapií. Testovaná látka se podává po dobu 5 týdnů, a to pětkrát týdně v dávce 7,5, 10,0 resp. 12,5 mg/kg/den. Každý týden se změří průměrný objem nádoru a porovná se s objemem nádoru u neošetřených kontrolních zvířat. Dosažené výsledky jsou graficky znázorněny na připojeném obrázku 4, kde jsou na ose úseček vyneseny týdny a na ose pořadnic průměrný objem nádoru v cm3. Hodnoty zjištěné u kontrolních zvířat jsou označovány symbolem Я, hodnoty zjištěné u zvířat ošetřených dávkou
12,5 mg/kg symbolem hodnoty zjištěné u zvířat ošetřených dávkou 10 mg/kg symbolem ф a hodnoty zjištěné u zvířat ošetřených dávkou 7,5 mg/kg symbolem O.
Z grafu na obrázku 4 je zřejmé, že 4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyl) benzamid ovlivňuje růst nádoru způsobem závisejícím na výši dávky, přičemž při aplikaci nejvyšší dávky dochází к téměř úplné inhibici růstu nádoru.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy v porovnání se standardem, tj. 4-amino-N-(2'-aminofenyljbenzamidem, cytostatiky s jasně lepšími důležitými biologickými parametry. Současně pak jsou tyto látky stejně cytostaticky účinné proti buňkám leukemie L 1 210 a mají lepší účinnost proti adenokarcinomu mléčné žlázy 16C.
Nové sloučeniny podle vynálezu mají tedy důležitý terapeutický význam jako činidla pro systemické nebo/a místní ošetřování maligních neoplasií, pro léčbu benigních proliferativních chorob a pro léčbu poruch buněčného a hum-orálního imunního systému.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž kombinovat s terapeutiky u nichž je možno očekávat, že budou zesilovat a příznivě ovlivňovat žádané účinky.
Claims (7)
1. Způsob výroby derivátů N-(2‘-aminofenyljbenzamidu obecného vzorce П vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce lila ve kterém
R představuje acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou.
ve kterém
R má shora uvedený význam a
A představuje reaktivní zbytek kyseliny, jako zbytek halogenidu, anhydridu, imidaz-olidu či esteru kyseliny nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Illb ! ///b) ve kterém
X představuje aminoskupinu chráněnou beuzylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém
X a R mají shora uvedený význam, která se pak převede na sloučeninu obecného vzorce II buď redukcí, nebo odštěpením chránící skupiny.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce lila, ve kterém R znamená glykoloylaminoskupinu a A má význam jako v bodu 1.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 4-acetylamino-N- (2‘-aminofenyl)benzamidu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 4-isobutyrylamino-N-(2‘-aminofeny])benzamidu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 4-formylamino-N-( 2‘-aminofenyljbenzamidu.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 4- (^-hydroxypropionylamino)-N- (2‘-aminofenyl) benzamidu.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím. že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku glykoloylammo-N-(2‘-aminofenyl)benzamidu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863613571 DE3613571A1 (de) | 1986-04-22 | 1986-04-22 | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung neoplastischer erkrankungen |
| DE19863625359 DE3625359A1 (de) | 1986-07-26 | 1986-07-26 | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung bei der bekaempfung neoplastischer erkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS273687A2 CS273687A2 (en) | 1988-07-15 |
| CS262448B2 true CS262448B2 (en) | 1989-03-14 |
Family
ID=25843119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872736A CS262448B2 (en) | 1986-04-22 | 1987-04-16 | Process for preparing derivatives of n-/2-aminophenyl/-benzamide |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137918A (cs) |
| EP (1) | EP0242851B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0825977B2 (cs) |
| CN (1) | CN1012498B (cs) |
| AT (1) | AT388913B (cs) |
| CA (1) | CA1334760C (cs) |
| CS (1) | CS262448B2 (cs) |
| DE (1) | DE3763191D1 (cs) |
| DK (1) | DK170771B1 (cs) |
| ES (1) | ES2095824T3 (cs) |
| FI (1) | FI87766C (cs) |
| GR (1) | GR3000562T3 (cs) |
| HU (1) | HU197295B (cs) |
| IE (1) | IE60332B1 (cs) |
| IL (1) | IL82265A (cs) |
| NO (1) | NO168353C (cs) |
| NZ (1) | NZ219974A (cs) |
| PH (1) | PH23928A (cs) |
| PT (1) | PT84737B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602277A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors |
| WO1998047500A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Warner-Lambert Company | Use of acetyldinaline for the manufacture of a medicament for the treatment of renal cell carcinoma |
| EP1115391B1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-10-09 | Warner-Lambert Company | Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin |
| WO2001034131A2 (en) * | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Warner-Lambert Company | Combination chemotherapy |
| CZ20022216A3 (cs) * | 2001-07-02 | 2003-05-14 | Warner-Lambert Company | Kombinační chemoterapie |
| AR034897A1 (es) * | 2001-08-07 | 2004-03-24 | Hoffmann La Roche | Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos |
| EP1429765A2 (en) * | 2001-09-14 | 2004-06-23 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US6897220B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US7868204B2 (en) * | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| GB0202873D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200426138A (en) | 2002-12-10 | 2004-12-01 | Hoffmann La Roche | Novel arylene-carboxylic acid (2-amino-phenyl)-amide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| TW200424174A (en) * | 2003-02-06 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New TP diamide |
| US7208491B2 (en) * | 2003-02-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-monoacylated o-phenylenediamines |
| TW200424187A (en) | 2003-04-04 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents |
| KR101153335B1 (ko) * | 2003-09-24 | 2012-07-05 | 메틸진 인코포레이티드 | 히스톤 데아세틸라제의 억제제 |
| WO2005055928A2 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-23 | The Ohio State University Research Foundation | Zn2+ -chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors |
| US7253204B2 (en) * | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| KR101495611B1 (ko) * | 2006-04-07 | 2015-02-25 | 메틸진 인코포레이티드 | 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 |
| US7960434B2 (en) * | 2006-05-19 | 2011-06-14 | University Of South Florida | Small molecule inhibitors of STAT3 with anti-tumor activity |
| WO2009076234A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | University Of Maryland, Baltimore | Synthesis methods of histone deacetylase inhibitors (hdacis) |
| US9156792B2 (en) * | 2008-05-09 | 2015-10-13 | University Of Maryland, Baltimore | Retinamide and uses thereof |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| MX2011006891A (es) | 2008-12-23 | 2011-10-06 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos. |
| NZ593647A (en) | 2008-12-23 | 2013-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| TW201026716A (en) | 2008-12-23 | 2010-07-16 | Pharmasset Inc | Nucleoside analogs |
| BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
| US8729130B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-05-20 | The Broad Institute, Inc. | Methods of using novel solid forms of tacedinaline |
| CA2834548C (en) | 2011-04-28 | 2021-06-01 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| WO2014018979A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| WO2014100438A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
| US9636298B2 (en) | 2014-01-17 | 2017-05-02 | Methylgene Inc. | Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs |
| CN104058983B (zh) * | 2014-07-02 | 2016-01-13 | 郑攀锋 | 一种医药原料酰胺类化合物的合成方法 |
| CA3125731A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | KDAc Therapeutics, Inc. | Combination of a selective histone deacetylase 3 (hdac3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1493783A1 (de) * | 1965-07-12 | 1969-01-30 | Goedecke Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4'-(diaethylamino)-2'-methyl-benzanilid |
| DE1643264A1 (de) * | 1967-12-20 | 1971-06-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aminoaniliden |
| US4004029A (en) * | 1974-05-13 | 1977-01-18 | The Upjohn Company | Compositions and method for treating epilepsy and convulsions |
| DE3305755A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems |
| CH653670A5 (de) * | 1983-03-03 | 1986-01-15 | Hoffmann La Roche | Benzamid-derivate. |
| US4642379A (en) * | 1985-08-30 | 1987-02-10 | Eli Lilly And Company | Intermediates for anticonvulsant agents |
-
1987
- 1987-04-14 NZ NZ219974A patent/NZ219974A/xx unknown
- 1987-04-15 DK DK198487A patent/DK170771B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 CS CS872736A patent/CS262448B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 CA CA000534920A patent/CA1334760C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-20 PH PH35157A patent/PH23928A/en unknown
- 1987-04-21 EP EP87105846A patent/EP0242851B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 ES ES87105846T patent/ES2095824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 HU HU871729A patent/HU197295B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 JP JP62096357A patent/JPH0825977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-21 FI FI871733A patent/FI87766C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 DE DE8787105846T patent/DE3763191D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-21 IL IL82265A patent/IL82265A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 NO NO871640A patent/NO168353C/no unknown
- 1987-04-22 IE IE104687A patent/IE60332B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-22 CN CN87103096A patent/CN1012498B/zh not_active Expired
- 1987-04-22 PT PT84737A patent/PT84737B/pt unknown
- 1987-10-08 AT AT0265187A patent/AT388913B/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-14 GR GR90400340T patent/GR3000562T3/el unknown
- 1990-10-09 US US07/594,592 patent/US5137918A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK170771B1 (da) | 1996-01-15 |
| FI871733A0 (fi) | 1987-04-21 |
| ATA265187A (de) | 1989-02-15 |
| IE60332B1 (en) | 1994-06-29 |
| FI87766C (fi) | 1993-02-25 |
| FI871733L (fi) | 1987-10-23 |
| CN1012498B (zh) | 1991-05-01 |
| PH23928A (en) | 1990-01-23 |
| CN87103096A (zh) | 1987-11-18 |
| NO168353C (no) | 1992-02-12 |
| IE871046L (en) | 1987-10-22 |
| FI87766B (fi) | 1992-11-13 |
| PT84737A (en) | 1987-05-01 |
| IL82265A0 (en) | 1987-10-30 |
| PT84737B (pt) | 1989-12-29 |
| AT388913B (de) | 1989-09-25 |
| GR3000562T3 (en) | 1991-07-31 |
| NO871640D0 (no) | 1987-04-21 |
| JPH0825977B2 (ja) | 1996-03-13 |
| EP0242851B1 (de) | 1990-06-13 |
| NO871640L (no) | 1987-10-23 |
| CA1334760C (en) | 1995-03-14 |
| EP0242851A1 (de) | 1987-10-28 |
| US5137918A (en) | 1992-08-11 |
| IL82265A (en) | 1991-01-31 |
| HUT43808A (en) | 1987-12-28 |
| NZ219974A (en) | 1989-08-29 |
| CS273687A2 (en) | 1988-07-15 |
| HU197295B (en) | 1989-03-28 |
| ES2095824T3 (es) | 1997-03-01 |
| NO168353B (no) | 1991-11-04 |
| JPS63115852A (ja) | 1988-05-20 |
| DK198487A (da) | 1987-10-23 |
| DK198487D0 (da) | 1987-04-15 |
| DE3763191D1 (de) | 1990-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS262448B2 (en) | Process for preparing derivatives of n-/2-aminophenyl/-benzamide | |
| EP0471236B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
| KR101118807B1 (ko) | Ｏ-치환 히드록시아릴 유도체 | |
| US4933368A (en) | N-phenylbenzamide derivatives | |
| EP0540544B1 (en) | Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity | |
| JP4676884B2 (ja) | シクロヘキサンカルボン酸類 | |
| RU2045522C1 (ru) | Диаминовые соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| EA003924B1 (ru) | Арилсульфонанилидмочевины | |
| JPH08509992A (ja) | ナフタレンホスホン酸のウレイド誘導体およびそれらの製造法 | |
| KR860001389B1 (ko) | 나트로안식향산 아미드 유도체의 제조방법 | |
| JP3009196B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| EP0221511B1 (en) | 2-aminosulfonyl-6-nitrobenzoic esters or amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0203435A2 (en) | Novel pyridine derivatives and process for preparing the same | |
| KR20010013164A (ko) | 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘 | |
| HU210683B (en) | Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CS244814B2 (en) | Production method of 4-oxothiazolidi-2-ylidenacetamide | |
| EP0200134B1 (en) | 5,6-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-2-carboxamide derivatives or salts thereof | |
| FR2824559A1 (fr) | Nouveaux derives 5-thio-beta-xylopyronasides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique | |
| EP0133934A2 (en) | Pharmacologically active 1,3,4-thiadiazol-(3,2-a)-thieno-(2,3-d)-pyrimidin-5-(H)one derivatives | |
| US2695293A (en) | N, n'-substituted diamine compounds and method of making the same | |
| SK67093A3 (en) | Phospholipide derivatives, method of their production and purifying, medicine and method of its production | |
| US3927001A (en) | D-glucaro-1,5-lactam derivatives | |
| JPH05501411A (ja) | 抗ガストリン活性を持つグルタミン酸およびアスパラギン酸誘導体並びにそれらの製造法 | |
| JPS591268B2 (ja) | チアジアゾ−ル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20020416 |