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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Triazolo-thieno-diazepin-1-one der allgemeinen Formel
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in der R, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, R Wasserstoff oder ein Halogenatom und
R, Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe bedeutet, sowie die Alkali- metallsalze solcher Endprodukte, in denen Rg Wasserstoff bedeutet.
Man kann die neuen Endprodukte erhalten durch Umsetzung eines 2-Hydrazino-thienQ-diazepins der allgemeinen Formel
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in der R, und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosgen.
Hiebei wird die Hydrazino-Verbindung (III) in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Xylol, Benzol oder einem Chlorkohlenwasserstoff gelöst und mit einer Lösung von Phosgen im gleichen Lösungsmittel oder aber mit gasförmigem Phosgen bei Temperaturen zwischen 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt. Hiebei wird das Phosgen zweckmässigerweise bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch anschliessend allmählich bis zum Siedepunkt erhitzt.
Ein Endprodukt der allgemeinen Formel (I), in dem Rg Wasserstoff bedeutet, lässt sich durch Behandlung mit Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriumalkoholaten in Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem niederen Alkohol, leicht in das entsprechende Alkalisalz überführen ; durch Umsetzung mit einem üblichen Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, einem Dialkylsulfat oder-tosylat oder-zur Herstellung von Hydroxyalkyl-Verbindungen - mit einem Epoxyd erhält man die entsprechende N-Alkyl-bzw. N-Hydroxyalkyl-Verbindung (Ra = niederes Alkyl oder Hydroxyalkyl).
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt aus der DE-AS 2410030 ; sie können durch Umsetzung eines entsprechenden 2-Mercaptothienodiazepins mit Hydrazin hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie haben sich in pharmakologischen Tests bei ausserordentlich geringer Toxizität als anxiolytisch, antikonvulsiv und sedierend wirksam und bekannten Triazolo-thieno-diazepinen als überlegen erwiesen.
Beispielsweise wurden für das 8-Brom-6- (o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3, 4-clthieno [2, 3-e] 1, 4-diazepin-1-on in den bezeichneten Tests die nachstehend aufgeführten Werte erhalten :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Pentetrazol <SEP> Pentetrazol <SEP> Konflikt- <SEP> LD50 <SEP>
<tb> antagonismus <SEP> antagonismus <SEP> situation <SEP> Maus
<tb> Maus <SEP> Ratte <SEP> Ratte <SEP> mg/kg
<tb> EDso <SEP> mg/kg <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> DT10 <SEP> mg/mg <SEP>
<tb> 8-Brom-6- <SEP> (o-chlor- <SEP>
<tb> phenyl)-4H-s-triazolo <SEP> [3, <SEP> 4-c] <SEP> thi- <SEP>
<tb> eno[2, <SEP> 3-e]1, <SEP> 4-diazepin-1-on <SEP> 0,37 <SEP> 1,9 <SEP> 1,25 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP>
<tb>
Zu den Tests wurden Albino-Mäuse (NMRI) von 20 bis 25 g Körpergewicht bzw. Albino-Ratten (FW49) von 140 bis 200 g Körpergewicht verwendet.
Die Testsubstanzen wurden in Olivenöl suspendiert und in allen Fällen mittels Schlundsonde in den Magen gebracht.
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Dosis, bei welcher die letale Wirkung von 125 mg/kg Pentylentetrazol, das 1 h nach Gabe der Testsubstanz intraperitoneal verabreicht wird. bei 50% der Tiere aufgehoben wird (M. I. Gluckmann. Curr. Ther. Res. 7, 721 [1965]).
2. Konfliktsituation (Inhibition of Passive avoidance) :
Dosis, bei der die Tiere, die sich in einer Konfliktsituation befinden, zehnmal einen Knopf drücken, um eine Futterpille zu erhalten, obgleich ein gleichzeitig eingeschaltetes Signal anzeigt, dass zusammen mit der Futterpille eine Bestrafung in Form eines elektrischen
Schlages erfolgt (J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., 149, 243 [1964]).
3. LD :
Dosis, die von 50% der Tiere überlebt wird (Litchfield und Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl.
Therap. 96, 99 [1949]).
Die angegebenen Werte wurden in allen Test graphisch ermittelt.
Die Einzeldosis der erfindungsgemässen Substanzen liegt bei 0, 1 bis 50, vorzugsweise 0,5 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entpsrechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon-Präparaten oder Schellack, Gummiarabikum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacks-
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beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln,
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wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Beispiel 1 : 8-Brom-6- (o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3, 4-c] thieno [2, 3-e] 1, 4-diazepin-l-on
11 g = 0, 03 Mol 7-Brom-5- (o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H- [2, 3-e] thieno-1, 4-diazepin werden in 250 ml Toluol suspendiert und anschliessend mit 100 ml einer 15%igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und zweistündigem Rühren bei Siedetemperatur wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen eingedampft und nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 9, 1 g = 77% d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 233 bis 235OC.
Analog erhält man die folgenden Verbindungen :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Fp,"C <SEP>
<tb> 2 <SEP> 8-Chlor-6- <SEP> (o-chlorphenyl) <SEP> -4H-s-triazolo- <SEP>
<tb> [3. <SEP> 4-c]thieno[2, <SEP> 3-e]1, <SEP> 4-diazepin-1-on <SEP> 219-222
<tb> 3 <SEP> 8-Brom-6- <SEP> (o-bromphenyl)-4H-s-triazolo-
<tb> [3, <SEP> 4-c] <SEP> thieno <SEP> [2, <SEP> 3-e]1, <SEP> 4-diazepin-l-on <SEP> 212-214
<tb> 4 <SEP> 8-Jod-6- <SEP> (o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-
<tb> [3, <SEP> 4-c]thieno[2, <SEP> 3-e]1, <SEP> 4-diazepin-1-on <SEP> 215-217
<tb> 5 <SEP> 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-
<tb> [3, <SEP> 4-c]thieno[2, <SEP> 3-e]1, <SEP> 4-diazepin-1-on <SEP> 170-172
<tb>
Beispiel 6 :
8-Brom-6- (o-chlorphenyl)-2-methyl-4H-s-triazolo [3, 4-c] thieno [2, 3-e] 1, 4-diazepin- -l-on
2 g = 0, 005 Mol 8-Brom-6- (0-chlorphenyl) -4H-s-triazolo [ 3, 4-c] thieno [ 2, 3-e] 1, 4-diazepin-l-on (vgl. Beispiel 1) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und allmählich mit 250 mg einer 50%igen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach etwa einstündigem Rühren fällt das Natriumsalz aus. Man versetzt es mit 3 ml Methyljodid und rührt 2 h bei 60 C. Das Reaktionsgemisch wird i. V. eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und die Titelverbindung mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen chromatographiert man über Si02 und erhält schliesslich 1, 2 g = PO% d.
Th. der Titelverbindung vom Fp. 136 bis 137 C.
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: 8-Brom-6- (o-chlorphenyl)-2- [ss-hydroxyäthyl]-4H-s-triazolo [3, 4-c]azepin-l-on
2 g = 0, 005 Mol 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepin-1-on werden in 50 ml 95%igem Methanol gelöst und nach Zugabe von 0, 1 ml einer 38%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Methanol und 5 ml Äthylenoxyd 1 Woche bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man dampft i. V. ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und chromatgraphiert über eine Si02-Säule. Eluiert wird mit Methylenchlorid, dem man 2% Methanol zusetzt.
Man erhält 0, 7 g = 34% d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 112 bis 115 C.