DE2357795A1

DE2357795A1 - Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten

Info

Publication number: DE2357795A1
Application number: DE2357795A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Allgeier; Andre Dr Gagneux
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-11-28
Filing date: 1973-11-20
Publication date: 1974-05-30
Also published as: NL7315400A; ATA992873A; SE407685B; JPS5758352B2; BE807850A; GB1451214A; AR200746A1; AR205097A1; AU6288073A; FR2207722B1; CH572056A5; AR205096A1; CA1021333A; AT332409B; US3948931A; JPS4982698A; FR2207722A1

Description

ClBA-GEIGY AG. CH-4002 Basel

QBA-GBGY

235779S

DT 4-8533/+

Verfahren 2ur Herstellung von neuen Diazepinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, therapeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Amiendung.

Die erfindungsgemässen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I,

N-CO-C

N.

CH - R₁

(D

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in welcher

R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

R« und Ro Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlen-Stoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R„ und R₃ unter sich in ß- oder γ-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und

die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein

können.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R, als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppe; R^ und R« sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlen-

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sto.ffatomen beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methyl- oder Aethylgrüppen, als Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen z.B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-1-methyl-propyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl- und insbesondere ^-Hydroxyäthylgruppen, und als Aralkylgruppen mit höchstens 7 bis 9 Kohlenstoff atomen ζ. Β*. Benzyl-, Phenäthyl-j α-, ο-, m- oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyl- oder a-Methylphenäthy!gruppen. .

Unter sich in ß~ oder 7-Stellung in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R„ und R„ bilden zusammen mit dem -anliegenden Stickstoffatom, d.h. als Gruppierung KR₉Ro z.B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-IH-azepin-1-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder Hexahydro-lH-l^-diazepin-l-ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d.h. in der Iminogruppe z.B.· durch eine .Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyä'thyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Aethyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen

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substituiert sein können. Als Beispiele von C-alkylsubstituierten bzw. C- und N-substituierten Resten NR₉Ro seien die 2,5-Dimethyl-l-pyrrolidinyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methyl-piperidino-, 2,6-Dimethyl-piperidino-, 2,4,6-Trimethy1-piperidino-, 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidino-, 2,5-Dimethyl-l-piperazinyl-, 2,4,5-Trimethyl-l-piperazinyl-, 2,4,6-Trimethyl-l-piperazinyl- und 3,4,5-Trimethyl-lpiperazinyl-gruppe genannt.

Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Bütoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethyl-propoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe in

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beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung,, substituiert.

Die Verbindungen der allgemeinen.Formel I, ihre 5-Oxide und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldampfend, insbesondere antikonvulsrvi, antiaggressiv und narkosepotenzierend. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,5 mg/kg per os feststellen. Die zentraldampfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. Γ7, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 5-Oxide sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa . (Tranquilizers) und Antilcönvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie verwendet werden können.

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Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, Wasserstoff ist, R« und R. Wasserstoff und/oder Methyl- oder Aethylgruppen darstellen, der Ring A unsubstituiert oder vorzugsweise durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethyl-gruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten substituiert ist. Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Verbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der obengenannten Substituenten, insbesondere einem Chloratom, im Ring A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertenr oder in ortho-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindungen, welche die genannten Substitutionsmerkmale für die Ringe A und B auf sich vereinigen, wie das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo 14,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid und das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-lcarboxamid und die entsprechenden Verbindungen mit der 6-(o-Fluorphenyl)- und 6-(o-Chlorphenyl)-gruppe anstelle der 6-Phenylgruppe,

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel II,

OHC -

(II)

in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

NH-

(in)

in welcher R„und R~ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxidationsmittels umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt . Als Alkalimetallcyanid verwendet man beispielsweise Kaliumcyanid und insbesondere Natriumcyanid. Unter selektiven Oxidationsmitteln

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sind solche zu verstehen,.die unter den Reaktionsbedingungen die Aldehydgruppe des Ausgangsstoffes der Formel II nicht angreifen, dagegen die Hydroxymethylengruppe des intermediär gebildeten Cyanhydrine zur Carbonylgruppe zu oxidieren vermögen: Ein besonders geeignetes Oxidationsmittel ist das Mangandioxid. Die Reaktionen mit Mangandioxid werden vorzugsweise in Isopropanol oder in einem andern, niederen sekundären Alkenol, dem ein weiteres, unter den Reakfcionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein solches mit gutem Lösungsvermögen für die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, wie beispielsweise Dioxan, beigefügt sein kann, in der Kälte, z.B. zwischen -10 C und +10 C, vorzugsweise um 0 C, durchgeführt. Bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet man beispielsweise einen grösseren Ueberschuss an der Verbindung der allgemeinen Formel III, die ca. 5-fach molare Menge Alkalimetallcyanid und die ca. 20-fach molare Menge Mangandioxid, bei einer Reaktionsdauer von 2 bis 6, vorzugsweise ca. 4 Stunden.

Nach einem zweiten Verfahren werden die Verbindungen

der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsaure der allgemeinen Formel IV,

• - 9 -

(IV)

in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung . hat und die Ringe A und B,. wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der weiter oben definierten allgemeinen Formel III, in welcher R_? und R~ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Als reaktionsfähige funktioneile Derivate- von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV.eignen sich beispielsweise niedere Alkylester, wie die Methylester oder Aethylester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV, die sich bei Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den .

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entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel I umsetzen lassen.

Die Herstellung von reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV wird weiter unten erläutert. Verbindungen der allgemeinen Formel III sind in grösserer Zahl bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar.

Nach einem dritten Verfahren stellt man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

(V)

in welcher

die Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, oder eine gegebenenfalls mono· oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet,

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R₁ . die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die .Ringe A und B, wie unter der Formel Γ angegeben, substituiert sein können,, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

N - CO - CO- NH - NH₂ (VI)

in welcher R₂ und R₃ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, kondensiert und gewünsehtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zu seinem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Als niedere Alkylthio- oder Alkoxygruppe ist X vorzugsweise die Methylthio- oder Aethylthiogruppe bzw. die Methoxy- oder Aethoxygruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten aktiviert sein. Solche aktivierte Gruppen sind z.B. die o- oder p-Nitro-benzylthio- bzw. die o- oder p-Nitrobenzyloxygruppe. Als monosubstituierte Aminogruppe ist X insbesondere eine niedere Alkylaminogruppe, wie die Methylaminogruppe, oder eine Aralkylaminogruppe, wie die Benzylaminogruppe. Als disubstituierte Aminogruppe ist X insbesondere eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylaminögruppe.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von. ca. 80° bis 1-60⁰C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol

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oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ein niederes Alkanol, wie z.B. Aethanol, Isopropanol oder Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyl'cither, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan und Amide, insbesondere N,N,N¹,N¹,N'^^'-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Die Reaktionszeiten liegen zwischen ca. einer und 24 Stunden.

Ausgangssubstanzen, die unter die allgemeine Formel V fallen, sind in der Literatur beschrieben, siehe u.a. L.H. Sternbach und E. Reeder, J.Org.Chem. J26, 1111 (1961), S.C. Bell et al., J.Med.Chem. J5, 63 (1962), G.A. Archer und L.H. Sternbach, J.Org.Chem. 29., 231 (1964) und J. Farber et al., J.Med.Chem. 2> ²³⁵ (1964). Ferner sind Verbindungen, die unter die allgemeinen Formel VI fallen, beschrieben, wie das 5-Methyl-semioxarnazid (N-Methyloxamidsäure-hydrazid) von G. Tirie in Rec. trav. chim. 52_, 363 (1933), das 5-Aethylsemioxamazid [Zh.Obshch.Khim. 34 (1), 28-32 (1964), CA 60, 10391 d] und das 5-Allyl-semioxamazid [US-Patentschrift 2.835.703, CA .52, P 15568 f ] . Weitere Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI können analog zu den bekannten hergestellt werden. Beispielsweise erhält man weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V mit einer gegebenenfalls

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substituierten Aminogruppe X durch Reduktion der entsprechenden, in der Literatur beschriebenen 4-Oxide, ,und weitere Verbindungen der allgemeinen Formel VI z.B. durch Umsetzung von entsprechend der Definition für R„ und R₃ ^-substituierten Oxamidsäure-methylestern oder -äthylestern mit Hydrazin.

Nach einem vierten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R„ und R~ durch Wasserstoffatome verkörpert sind, während R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat. und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Qxide und ihre Säureadditionssalze her, "indem man ein Nitril der allgemeinen Formel VlI,

-R₁

(VII)

in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B,. wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein, können, oder das 5-Oxid eines solchen partiell hydrolysiert und gewünschtenfalIs eine erhaltene Verbindung

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der allgemeinen Formel I zu ihrem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Die partielle Hydrolyse kann in einem alkalischen, wässrig-organischen Medium oder in einem sauren, wässrigen oder wässrig-organischen Medium unter milden Bedingungen, d.h. beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 C und Raumtemperatur oder nötigenfalls bei schwach erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Als alkalisches Medium kann beispielsweise eine verdünnte, z.B. 0,2- bis 2-normale, Alkalihydroxidesung, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung,zusammen mit einem mit Wasser mischbaren oder in Wasser gut löslichen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Aethanol oder Dioxan, verwendet werden. Als saures Medium kommen beispielsweise verdünnte Schwefelsaure oder Salzsäure in An- oder Abwesenheit organischer Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure oder Dioxan, in Betracht. Die Herstellung der Nitrile der allgemeinen Formel VII wird weiter unten erläutert.

Die gewünschtenfalls an die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I anschliessende Oxidation zu den entsprechenden 5-Oxiden erfolgt vorzugsweise mittels Wasserstoffperoxid oder Persäuren bei einer Temperatur von ca. 0 bis 70 C. Geeignete Persäuren sind z.B. Peressigsäure oder Perbenzoe-

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säuren, wie Perbenzoesäure oder insbesondere m-Chlorperbenzoesäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z.B. Peressigsäure in Essigsäure und Perbenzoesäuren in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II für das erstgenannte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel V, von welchen, wie bereits erwähnt, einige Vertreter bekannt sind, mit Benzyloxyessigsäure-hydrazid zu entsprechenden 1-(Benzyloxymethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinen, Spaltung der letzteren, mit Bromwasserstoff in Essigsäure zu den entsprechenden 4H-s-Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanolen und Oxidation derselben mittels Mangandioxid, z.B. in Benzolj oder mittels DimethylsuIfoxid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Phosphorsäure hergestellt werden.

Als Ausgangsstoffe für das zweitgenannte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die niederen Alkylester der Carbonsäuren ;der allgemeinen Formel IV beispielsweise durch Umsetzung eines Aldehydes der allgemeinen Formel II mit einem niederen Alkanol in Gegenwart von Natriumcyanid und Mangandioxid in Essigsäure! bei Raumtemperatur herstellbar. - ,

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Die als Ausgangsstoffe für das viertgenannte Verfahren benötigten Nitrile der allgemeinen Formel VII erhält man beispielsweise durch Oxidation von Aldehyden der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Ammoniak unter Verwendung von stärkeren Oxidationsmitteln als die für das erstgenannte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I benötigten. Vorzugsweise verwendet man zur Oxidation Bleitetraacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, bei Temperaturen zwischen ca. O und 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Nitrile der allgemeinen Formel VII besteht darin, dass man entsprechende Verbindungen, die anstelle der Cyanogruppe die
Aminomethylgruppe aufweisen, oxidiert. Auch diese Oxidation erfolgt vorzugsweise mittels Bleitetraacetat. Schliesslich
sei auch auf die Möglichkeit hingewiesen, die als Zwischenprodukte vielseitig verwendbaren Nitrile der allgemeinen
Formel VII durch Dehydratisierung der entsprechenden, unter die allgemeine Formel I fallenden Amide, in denen R~ und R-durch Wasserstoffatome verkörpert sind, beispielsweise mittels Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxid in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, herzustellen.

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Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen der vorstehend genannten Verfahren, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auF irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt_? oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. Anstelle von Racematen Optisch aktiver Verbindungen kann man als Ausgangsstoffe auch einzelne optische Antipoden oder bei Vorliegen von Diastereomerie ein bestimmtes Racemat verwenden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen eingesetzt werden. .

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher. Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie. z.B. von Aceton, .Methanol, Äethanol,'Aether oder tieren Gemischen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre 5-Oxide und die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder

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rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,02 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5 - 50 mg eines erfindungsgem'ässen Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I, ihres 5-Oxides oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes der ersteren. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff mit festen pulver fb'rmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit"; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminar iapulver oder Citruspulpenpulver,· Cellulosederivaten oder Gelatine, ge" gebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen. Als weitere orale Doserieinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder

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Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabeltten, Dragees und Suppositorien näher erläutern:

a) 50,0 g N_sN-Dimethyl~6~phenyl-8-chlor-4H-striazolol4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid werden mit 500 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 105 mg Gewicht und 5 mg Wirkstoff gehalt, die'₍ gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) - 2,5 g NjN-Dimethyl-ö-phenyl-S-chlor-A-H-striazolo[4,3-aHl,4]benzodiazepin-l~carboxamid werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca, 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb IH-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und

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zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 162,5 mg und enthalten je 2,5 mg Wirkstoff. ·

c) 10 g N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-striazolo[,4j 3-a] [l,4]benzodiazepin-l-carboxamid und 199Og fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 10 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschrMnken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 -

Zur gesättigten Lösung von Ammoniak in 15 ml Isopropanol gibt man bei 0° unter Rühren 0,245 g (0,005 Mol) Natriumcyanid. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 0,322 g (0,001 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd in ca. 10 ml Isopropanol sowie 0,87. g Mangandioxid zugefügt. Nach weiteren 10 Minuten gibt man nochmals 0,87 g (total 0,02 Mol) Mangandioxid zu und rührt das Gemisch 4 Stunden bei 0 , Nach Zufügen von ca. 40 ml Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filti-at eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Methanol-Aethylacetat-Petrpiather liefert 6-Phenyl-8-chlor-4H-ε·-triazolο{4,3-a] [1,4■·]benzodiazepin-1-carboxamid vom Smp. 285-289 .

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt %

a.) Ein Gemisch von I₅3 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]f1,4}benzodiazepin-1-methanol {vgl» z.B. Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2.156.472JBeIgIsChBS Patent Nr. 775.558], 3,4 g Mangandioxid und 80 ml-Benzol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.' Dann filtriert man das Reaktionsgemisch durch eine Schicht Kieselgel und dampft

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das Filtrat ein.. Der Rückstand wird an Kieselgel (Merck, 0,063-0,2 mm Korngrösse) mit verschiedenen Aethylacetat-Aethanol-Gemischen von steigendem Aethanblgehalt als Eluiermittel chromaüographiert. Die mit Aethylacetat-Aethanol (4:1) eluierten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aethylacetat-Petroläther und erhält 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd vom Smp. Ϊ61-163 .

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Beispiel 2 ·

120 ml einer 207_o-igen Lösung von Dimethylamin in Dioxan werden mit 80 ml Isopropanol versetzt. Nach Kühlen auf 0° gibt man unter Rühren 3.7 g (0,075 Mol) Natriumcyanid und nach ca. 5 Minuten eine Lösung von 4_S8 g -(0',015. Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4j3-a][l,4]benzodiazepin-lcarboxaldehyd [siehe Beispiel 1 a) ]" in 50 ml Dioxan-Isopropanol (1:1) sowie 13 g Mangandioxid zu. Nach 10 Minuten werden nochmals 13 g Mangandioxid (total 0,3 Mol) zugefügt, worauf man das Gemisch 4 Stunden bei 0 rührt. Nach Zufügen von Methylenchlorid wird das Reaktionsgemiseh filtriert und das FiItrat eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat-Petroläther erhält man N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-lcarboxamid vom Smp. 180-181 .

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Beispiel 3

Eine Lösung von 0,705 g (0,002 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]Γ1,4]benzodiazepin-l-carbonsMuremethylester in 10 ml Methanol wird bei 25 mit 10 ml einer 20%-igen Lösung von Dimethylamin in Dioxan versetzt. Nach 24 Stunden dampft man das Reaktionsgemisch ein, kristallisiert den Rückstand aus Aethylacetat-Petroläther und erhält das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-carboxamid vom Smp. 180-181 .

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 1,62 g (0,005 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxaldehyd [vgl. Beispiel 1 a)], 20 ml Methanol, 1,225 g (0,025 Mol) Natriumcyanid, 8,70 g (0,10 Mol) Mangandioxid und 0,40 g Eisessig wird 16 Stunden bei 25 gerührt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Methanol, filtriert durch eine Schicht Kieselgur und dampft das FiItrat ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, diese Lösung mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den öligen Rückstand chromatographiert man an Kieselgel Merck (0,063-0,2 mm Korngrösse) mit Aethylacetat-Methanol (9:1) als·Eluiermittel.

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Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten [R_£ = 0,7 im Fliessmittel-System Aethylacetat-Isopropanöl (7:1)], werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Aethylacetat kristallisiert. Man erhält 6~Phenyl-8-chlor-4H-s-triazole[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-carbonsauremethylester vom Smp. 216-217 .

409 8 2 2/ti

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,60 g (0,005 Mol) 6-Phenyl-

e-chlor-AH-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l~ carbonitril in einem Gemisch von je 50 ml Methanol , und 50 ml 1-n. Natronlauge wird .ca. 10 Minuten bei 25 stehengelassen. Dann neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit 2-n. Salzsäure und engt es auf ca. das halbe Volumen ein. Das Konzentrat wird in Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung mit gesättigter Natriumchloridl'dsung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol-Aethylacetat-Petroläther und.erhält das 6-Phenyl-8-chlqr-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid vom Smp. 285-289°.

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Das als Ausgangsstoff benötigte Nitril wird wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 4,8 g (0,015 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l_i4]benzodiazepin-lcarboxaldehyd [siehe Beispiel 1 a)] in abs. Benzol wird mit Ammoniak gesättigt. Nach Abkühlung auf 0 gibt man unter leichtem Ammoniakstrom portionenweise innerhalb 45 Minuten 14,0 g (0,030 Mol) Bleitetraacetat zu. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 24 Stunden bei 25° gerührt, mit Aether verdünnt und über Kieselgur, filtriert. Das Filtrat wäscht man mit 1-n. Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet es über Magnesiumsulfat und dampft es ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von Aethylacetat als Eluiermittel. Die Fraktionen, welche das gewünschte Nitril enthalten [R.C = 0,63 im Fliessmittelsystem Aethylacetat-Isopropanol (7:1)] ,werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Aethylacetat-Petroläther kristallisiert, wobei man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carbonitril vom Smp. 191-192° erhält.

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Das Nitril kann auch auf folgende Weise hergestellt werden:

b) Eine Lösung von 1,69 g (0,005 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-lcarboxamid in 5 ml Dimethylformamid wird mit 4 ml Phosphoroxychlorid versetzt txnd 10 Minuten bei 80 gerührt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Aethylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert unter Verblendung von Benzol und Benzol-Aethylacetat-Gemischen als Eluiermittel. Die Fraktionen, welche das gewünschte Nitril enthalten [R,- = 0,5 im Fliessmittelsystem Benzol-Chloroform-Aethylacetat (4:4:2)] werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat-Petrola'ther kristallisiert, wobei man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolof4,3-a][I,4] benzodiazepin-1-carbonitril vom Smp. 191-192° erhält.

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Beispiel 5 -

Zu 60 ml mit Ammoniak gesättigtem Isopropanol gibt man bei 0-5° unter Rühren 1,1 g (0,0225 Mol) Natriumcyanid. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 1,61 g (0,0045 Mol) 6-(o-ChTorphenyl)-S-chlor-A-H-s-triazolQ [4,3-a][l^Jbenzodiazepin-l-carboxaldehyd in ca. 20 ml Isopropanol sowie 3,9 g Mangandioxid zugefügt. Nach weiteren 10 Minuten gibt man nochmals 3,5 g Mangandioxid (total .0,09 Mol) zu und rührt das Gemisch 4 Stunden bei 0-5°. Nach Zufügen von 50 ml Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand löst man in wenig Aethanol und chromatographiert diese Lösung über ca. 80 g Kieselgel(Merck 0,063-0,2 mm Korngrösse), V7obei als Eluiermittel das System Essigsäureä^thylester-Aethanol (10:1) dient.

Die Fraktionen 13-16 werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester/Petroläther umkristallisiert, wobei man den 6-(o-Chlorphenyl)-8-Ghlor-4H-s-triazolQ[4,3-a]il,4]benzodiazepin-l-carbonsäureisopropylester vom Smp. 229-230^ö erhält.

Die Fraktionen 21-25 werden ebenfalls vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthy!ester/Petrol äther umkristallisiert, wobei man 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a] [l^Ibenzodiazepin-i-earboxamid vom

Smp. 226-228° 0rhMlt. * ;

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

a) Eine Suspension von 1,3 g 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol und 3,4 g Mangandioxid in 200 ml Benzol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat ein. Der erhaltene Schaum wird in wenig Essigsäureäthylester gelöst und an ca. 60 g Kieselgel (Merck, 0,063-0,2 mm Korngrösse) mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel chromatographiert. Es werden Fraktionen zu je ca. 80 ml gesammelt. Man vereinigt die Fraktionen 4-8, dampft diese ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester-Aether-Petroläther-Gemisch, wobei man den ö-Co-Chlorpheny^-S-chlor^H-s-triazoloKjS-al[l,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd vom Srop. 182-189° erhält.

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Beispiel 6

Eine Lösung von 0,050 g (0,0083 Mol) des nach Beispiel 5 erhaltenen 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazQlo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsäureisopropylester in 2 ml Methanol wird mit 2 ml einer 20%-igen Lösung von Dirnethylamin in Dioxan versetzt. Nach 5 Stunden Stehen bei 25' dampft man die Lösung ein, löst den Rückstand in wenig Essigsäureäthylester, filtriert von ungelösten Teilen ab und versetzt das Filtrat mit Petroläther. Nach dem Abfiltrieren erhält man N,N-Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-striazolol4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid vom Smp. 124-134°. '

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Claims

. - 51 -

Patentansprüche

\) Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher < _

R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
• Kohlenstoffatomen und

R2 und Rg Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlen-Stoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen

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R₂ und Ro unter sich in ß- oder 7-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe, eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl-

oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, . Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert

sein können, .

.ihren 5-Oxiden und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd, der .allgemeinen Formel II,

OHC -

(II)

in welcher R^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

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(III)

in welcher R„ und R_ die unter der Formel I angegebene Be-. deutung haben, in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxidationsmittels umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewUnschtenfalls zu seinem 5-Oxid oxidiert oder gewUnschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel Mangandioxid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, " dass man die Umsetzung in Isopropanol durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei -10°C bis +10⁰C durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der allgemeinen Formel II einen solchen verwendet,-in dem R, Wasserstoff ist, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die
Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring B

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unsubstituiert oder durch Halogen bis Ätomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet', dass man als Aldehyd der allgemeinen Formel II einen solchen verwendet, in dem R, Wasserstoff ist, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III eine solche verwendet, in der R₂.und R~ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten.

8. Abänderung- des Verfahrens gemäss Anspruch I^ dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV,

(IV)

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in welcher R.. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel III, in welcher R„ und R^ die dort angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV einen ihrer niederen Alkylester verwendet.

. I

10. Verfahren nach Anspruch 8," dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV den Methyl- oder Aethylester verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV verwendet, in der R, Wasserstoff ist, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die TrifluorinethyI- oder

4 0 9 B 2 2/119 9

Nitrogruppe substituiert und der Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, die TrLfluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist·.

12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV verwendet, in der R, Wasserstoff ist, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.

13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, in der R_? und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyloder Aethylgruppen bedeuten.

14. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, . . ,

CH -

(V)

4098 2 27 1 199

in welcher .

X die Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet,

R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,

R₂

N - CO - CO - NH - NH₂ (VI)

in welcher R₂ und R» die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zu seinem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt

15. . Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel V eine solche verwendet, in der X die Mercapto- oder Methylthiogruppe bedeutet, R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.

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16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel V eine solche verwendet, .in der X die Amino-, Methylamino-, Dirnethylamino- oder Benzylaminogruppe bedeutet, R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.

17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel V eine solche verwendet, in der X die im Anspruch 14 angegebene -Bedeutung hat, R.. Wasserstoff ist, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis. Atomnummer 35, die Trifluorinethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist. _A

18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel V eine solche verwendet, in der.X die im Anspruch 14 angegebene Bedeutung hat, R, Wasserstoff ist, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist. "· '

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19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel VI eine solche verwendet, in der R„ und R-, unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten.

20. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel VII,

CH -

(VII)

in welcher R.. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid eines solchen partiell hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihrem 5-Oxid oxidiert oder in ein Additionssalz mit einer anorganischen öder organischen Säure überführt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die partielle Hydrolyse mittels einer verdünnten Alkalihydroxid^sung in wässrig-organischem Medium durchführt.

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22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die partielle Hydrolyse bei Raumtemperatur durchführt.

23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nitr.il der allgemeinen Formel VII ein solches verwendet, in dem R-, Wasserstoff ist, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, die „ Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.

24. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nitril der allgemeinen Formel VII ein solches verwendet, in dem R, Wasserstoff ist, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist,

25. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der alIgemeinen Formel I, in welcher R., R- und R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels Wasserstoffperoxid oder einer Persaure zu ihrem 5-Oxid oxidiert.

09 y 22 /1 1 9 9

26. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14, 20 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, , R^ und R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels m-Chlorperbenzoesäure zu ihrem 5-Oxid oxidiert.

27. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R,, R„ und R~ die dort definierte Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie djrt angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

28. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14, 20 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch X angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyloder Aethylgruppen bedeuten und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt. '

4088 22/1199

29. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14, 20 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R^ und R~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen ν bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert ist und Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35 oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt. . .

30. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14, 20 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Im Anspruch angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R^ Wasserstoff bedeutet, R„ und R~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder.in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, ihre 5-0xide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen S'äuren herstellt.

31. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14, 20 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R„ und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl-

A 0 B U 2 2 / 1 1 9 9

oder Aethylgruppen bedeuten, Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert ist und Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

32. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14, 20 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R« und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten, Ring A in 8-Steilung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor¹ oder Chlor substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

33. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14, 20 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid herstellt.

34. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man das NjN-Dimethyl-ö-phenyl-S-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid herstellt.

09 0 22/1199

35. Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14, 20 und 25, dadurch gekennzeichnet,, dass man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder dass man einen Ausgangsstoff unter den Reäktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes "verwendet.

36. . Verfahren nach Ansprüchen 1, 8, 14 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff anstelle eines Racemates einer optisch aktiven Verbindung einen einzelnen optischen Antipoden oder bei Vorliegen von Diastereomerie ein bestimmtes Racemat, gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. *

37. Neue Diazepinderivate der*im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, , R„ und R, die dort definierte Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

38. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R„ und R- unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl- oder

AOs i ill 1 1 9 9

Aethylgruppen bedeuten und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

39. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, · R- und R~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert ist und Pving B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35 oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

40. Neue Diazepinderivate der *im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, Wasserstoff bedeutet, R- und R~ die im Anspruch 1 angegebene-Bedeutung haben, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

41. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet,

409-72/1199

R„ und R- unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten, Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert ist und Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35^ eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

42. Neue Diazepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen

allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, Rrt und R. unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

43". Neue Diazepinderivate der im-Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R„ und R-, unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl- oder

j-Aethylgruppen bedeuten, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist. ■

44- 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carboxamid. \

- 45. 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4.,3-a] [1,4] benzodiazepin-l-carboxamid.

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46. N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chloi-4H-s-triazülo[4,3-a] [l^Ibenzodiazepin-l-carboxamid.

47. N,N-Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4j3-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid.

^g_β , Therapeutische Präparate zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszusfänden sowie zur Behandlung der Epilepsie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R,, R~ und R, die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, oder dem 5-Oxid oder einem Additionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.

49. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Ver-

bindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R_? und R„ die im Anspruch angegebene Bedeutung haben, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluor-

409822/1199

methyl- oder NItrogruppe substituiert ist, oder dem 5-Oxid oder einem Additionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.

50 Therapeutische Präparate zur Behandlung von Sp'annungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der -Epilepsie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, · in welcher R, Wasserstoff bedeutet, R2 und R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch GhIor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in-ö-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, oder dem 5-Oxid oder einem Additionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.

Therapeutische Präparate zur Behandlung von Spannungs-- und Erregungszuständen sowie,zur Behandlung der Epilepsie, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen- Formel I, in welcher R^ Wasserstoff bedeutet, R„ und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten, der Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der

A(HjB 2"2/ 1199 ,

Ring B unsubstltuiert oder in α-Stellung durch Fluor oder 'Chlor substituiert ist, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.

52. -Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der im Anspruch 20 angegebenen allgemeinen Formel VII, in welcher R, die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, in welcher R, die im Anspruch .1 definierte Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, in Gegenwart von Ammoniak oxidiert.

53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel Bleitetraacetat verwendet.

54. - Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der im Anspruch 20 angegebenen allgemeinen Formel VII, in welcher R, die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, die anstelle der Cyanogruppe die Aminomethylgruppe aufweist, oxidiert.

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23577-35⁵¹-

55. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxidationsmittel Bleitetraacetat verwendet.

56.· Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der im Anspruch 20 angegebenen allgemeinen Formel VII, in welcher R₁ die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes . Amid der im Anspruch 1 angegebenen -allgemeinen Formel I, in welcher R₉ und R„ durch Wasserstoffatome verkörpert sind, R, die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, dehydratisiert. ■

57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, • dass man die Dehydratisierung mittels Phosphoroxychlorid in einem organischen Lösungsmittel durchführt.

58ο Mitrile der im Anspruch 20 angegebenen allgemeinen Formel VII, in welcher R₁ die im Atispruch 1 definierte Bedeutung hat und die Ringe A und "B₅ -wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein, können.

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59. Nitrile der im Anspruch 20 angegebenen allgemeinen Formel VII, in welcher R- Wasserstoff bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder in 8-Stellung durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert und der Ring B unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist.

60. Nitrile der im Anspruch 20 angegebenen allgemeinen Formel VII, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, der Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.

§1. 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carbonitril,.

62. 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolof4,3-a][l,4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd.

63. 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-l-carboxaldehyd.

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