DE1907670B2

DE1907670B2 - Basisch substituierte Dibenzo [b.f.] oxepine bzw. -thiepine und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE1907670B2
Application number: DE1907670A
Authority: DE
Inventors: Shizuo Maeno; Yoshinari Sato; Ikuo Ueda; Suminori Hyogo Umio
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-02-16
Filing date: 1969-02-15
Publication date: 1980-05-22
Also published as: DK134022C; FI62835B; NO129043B; DE1907670C3; DK134022B; BR6906446D0; AT306722B; NL6902489A; FI62835C; NL163788B; FR2002064A1; DE1907670A1; CS162668B2; CH513152A; NL163788C; SU423301A3; GB1247067A; US3704245A; SE363112B

Description

in der

X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder

eine Methoxygruppe bedeutet,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und

Ri und R.2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit einem weiteren Stickstoffatom die Piperazinylgruppe bedeuten, die gegebenenfalls am Stickstoffatom in der 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze eine allgemeine und charakteristische psychotrope und neurotrope Wirkung besitzen, wie eine beruhigende Wirkung, eine Erbrechen verhindernde Wirkung und spasmolytische Wirkung, eine Aktivität hinsichtlich der Verlängerung der Schlafzeit, eine Apomorphin-Gegenwirkung, eine inhibierende Aktivität des conditioned avoidance response, eine Methamphetamin-Gegenwirkung, eine Katalepsie und Ptose induzierende Aktivität, eine Adrenalin-Gegenwirkung und Histamin-Gegenwirkung. Die beruhigende Wirkung ist insbesondere bemerkenswert.

Die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde in verschiedenen Versuchen auch im Vergleich zu bekannten Verbindungen geprüft. Die Versuchsergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt.

Mit den 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo[b.f]thiepin des Beispiels IA und 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo[b.f|oxepin-maleat des Beispiels IB wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt und dabei die beschriebenen Ergebnisse erhalten:

Versuchsmethoden
(1) Verlängerung der Schlafzeit

Gruppen von jeweils 12 männlichen Mäusen vom Stamm ICR-JCL wurden die Testverbindungen subkutan verabreicht. 30 Min. später wurde jedem Versuchstier intraperitoneal 90 mg/kg Methylhexabital-Natrium verabreicht Es wurde die Dauer des Schlafs gemessen. Der EDso-Wert wurde nach der Litchfeld-Wilcoxon-Methode gemessen, wobei als 100% die dreifache Verlängerung im Vergleich mit dem Kontrollversuch zugrundegelegt wurde.

(2) Apomorphin-Antagonismus-Test bei Ratten

Gruppen von männlichen Ratten vom Stamm SD-JCL, wobei jede Gruppe 10 Tiere umfaßte, wurden die Versuchsverbindungen subkutan verabreicht. 30 Min. später wurde jedem Tier intravenös 1,25 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid verabreicht Nach 10,20 und 30 Min. wurden die Tiere mehrere Minuten lang beobachtet. Das Fehlen der typischen zunehmenden Bewegungen nach der Injektion des Apomorphins wurde als eine Wirkung der Versuchsverbindung (positive Wirkung) interpretiert. Der EDso-Wert wurde nach der Litchfeld-Wilcoxon-Methode berechnet aus dem durchschnittlichen positiven Prozentsatz bei jeder Dosishöhe.

(3) Inhibierung des Conditioned avoidance response
(Hemmung der Tiere im Verhaltenstest)

Als Versuchstiere wurden männliche Ratten vom SD-JCL-Stainm verwendet. Diesen war der Reflex derart anerlernt, daß mehr als 90% den Reflex ausführten. Die Versuchsverbindungen wurde den Ratten oral verabreicht. Als Auslösung für den anerlernten Verhaltungsreflex wurde ein weißes Signal gegeben, und als »Strafe« (unconditioned stimulus) erhielten sie einen Elektroschock. Die Hemmung der Tiere im Verhaltenstest wurde 30 Min. nach der Verabreichung beobachtet und mit der Kontrollprobe verglichen, die an den gleichen Tieren am vorhergehenden Tag ausgeführt wurde. Der Hemmungsgrad wurde berechnet. Aus diesem wurde der EDw-Wert dadurch bestimmt, daß der durchschnittliche Hemmungsgrad bei jedem Dosisspiegei graphisch aufgetragen wurde.

(4) Methamphetamin-Antagonismus

Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen von ICR-JCL-Stamm wurde die Versuchsverbindung subkutan verabreicht. 30 Min. danach wurde jedem Tier intraperitoneal 80 mg/kg Methamphetamin verabreicht. Jede Tiergruppe wurde zusammen in eine Schachtel (etwa 20 cm lang, 15 cm breit und 12 cm tief) gegeben. Die Tiere wurden einige Male während des Tages beobachtet, und die toten Tiere wurden herausgenommen; nach 24 Stunden wurde die Gesamtzahl der toten Tiere festgestellt. Der EDso-Wert wurde aus der mittleren prozentualen Abnahme an toten Tieren bei jedem Dosisspiegel der Versuchsverbindung festgestellt.

(5) Katalepsie- und Ptose-Test

Gruppen von jeweils 10 männlichen Ratten vom SD-JCL-Stamm erhielten oral die Versuchsverbindung.

(a) Katalepsie

Es wurde bei jedem Tier die Katalepsie 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 und 48 Stunden nach der Verabreichung beobachtet, wobei das folgende Bewertungssystem angewandtwurde:

b5 (aa) Das Tier kann mit einem seiner Vorderfüße auf eine 3 cm hohe Platte gelegt werden, und der andere Vorderfuß bleibt in formaler Stellung;

... Punktzahl 0,5

(bb) das Tier kann in Sitzstellung auf den Hinterfüßen angeordnet werden, wobei ein Vorderfuß auf einer 9 cm hohen Plattform liegt und der andere Vorderfuß ohne Unterstützung frei herabhängt;

...Punktzahl 1

Der Prozentsatz der Gessnt-Punktzahlen jeder Gruppe wurde berechnet, wobei als 100% die höchstmögliche Punktzahl (maximale Katalepsie) pro Gruppe (30) zugrundegelegt wurde.

(b) Ptose

Das folgende Bewertungssystem wurde angewandt, um das Ausmaß der palpebralen Ptose bei den behandelten Ratten auszudrücken:

Punktzahl 0, wenn die Augen vollständig geschlossen sind;

Punktzahl 2, wenn die Augen halb geöffnet sind;
Punktzahl 4, wenn die Augen we.t geöffnet sind;
Punktzahlen 1 und 3 für Zwischenwerte.

Die prozentuale Ptose wurde gemäß der folgenden Formel berechnet:

A-B

100

A = Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe
B = Gesamtpunktzahl der getesteten Gn. ppe

Der EDso-Wert wurde aus den Prozentzahlen bei jedem Dosisspiegel gemäß der Litchfeld-Wilcoxon-Methode berechnet.

(6) Adrenalin-Aiitagonismus

Es wurde der Blutdruck der Oberschenkelschlagader bei Hunden gemessen, die mittels Pentobarbitalnatrium betäubt worden waren. Die Versuchsverbindung wurde in die Oberschenkelvene verabreicht, und der antagonistische Effekt der Verbindung wurde anhand der blutdruckerhöhenden Wirkung beobachtet, die duich Adrenalin hervorgerufen wurde.

(7) Acetylcholin- und Histamin-Antagonismus

Die krampflösende Wirkung der Versuchsverbindungen wurde untersucht, wobei das Meerschweinchen-Ileum gemäß der üblichen Magnus-Methode angewandt wurde. Als krampfauslösende Mittel wurde Acetylcholinchlorid (0,2 μg/mI) und Histaminphosphat (0,1 μg/ml) verwendet. Der EDso-Wert wurde dadurch bestimmt, daß der mittlere Hemmungsgrad bei jedem Dosisspiegel graphisch aufgetragen wurde.

Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Experiment	Freie Base 8-Chlor-IO-	8-Chlor-10-(2-di-
	(2-dimethylaminoäthyl-	methylaminoäthyl)-
	oxydibenzo[b.f]thiepin	oxydibenzo[b.f]-
		oxepinmaleat
Verlängerung der Schlafzeit (ED50)	2,1 mg/kg	10,6 mg/kg
Apomorphin-Antagonismus (ED50)	12,2 mg/kg	6,6 mg/lcg
Hemmung der Tiere im Verhaltenstest (ED50) Methamphetamin-Antagonismus (ED50)	3,9 mg/kg	6,0 mg/kg
Katalepsie-Test (ED50)	2,3 mg/kg	—
Ptose-Test (ED50)	66,0 mg/kg	—
Adrenalin-Antagonismus (ED50)	100,0 mg/kg	—
Histamin-Antagonismus (ED50)	0,2 mg/kg	—
Acetylcholin-Antagonismus (ED50)	7,5 xlO-⁸ g/m!	2,3 χ 10-' g/ml
Akute Toxizität (MLD)	4,8 xlO-⁶ g/ml	1,OxIO-⁷ g/ml
500 mg/kg	—

Ferner wurden mit diesen erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten anerkannt guten Beruhigungsmittel Chlorpromazin und aus der GB-PS 10 41 693 und den CS-PS 1 13 624, 1 23 691 und 1 20 933 bekannten Verbindungen folgende Vergleichsversuche durchgeführt.

Es wurden die pharmakologischen Eigenschaften der im folgenden aufgeführten Verbindungen A₁ B, C, D, E, F, G, H und I bestimmt und miteinander verglichen. Die Verbindungen A und B und G sind erfindungsgemäße Verbindungen; die Verbindungen C und D sind aus der GB-PS 10 41 693 bekannt; die Verbindungen E, F und H sind aus den tschechischen Patentschriften 1 13 624, 1 23 691 bzw. 1 20 933 bekannt; die Verbindung I ist das bekannte Chlorpromazin.

Bezeichnung Strukturformel

Art der Verbindung

freie Base

erfindungsgemäß
Beispiel IA

OCH₂CH₂N(CHj)₂

Fortsetzung

Bezeichnung Strukturen iiiel

OCH₂CH₂N N-CH₃

Maleat

ΛΠ der Verbindung

erfindungsgemäß Beispiel 1 nach C

OCHjCHjN(CH₃)j

OCHjCH₂N N-CH₃ aus der GB-PS 10 41 693 bekannt

aus der GB-PS 10 41 693 bekannt

OCH₂CH₂N(CH₃),

OCHjCH₂N

Maleat

CH₃ aus der CSSR-PS 1 13 624 bekannt

aus der CSSR-PS 1 23 691 bekannt

erfindungsgemäß Beispiel 5

OCH₂CH₂N(CH₃)J aus der CSSR-PS 1 20 933 bekannt

Chlorpromazinhydrochlorid bekannt

ίο

Es wurden die folgenden pharmakologischen Versuche durchgeführt.

(1) Apomorphin-Antagonismus
(a) Testverfahren 1

Gruppen von männlichen Ratten des SD-JCL-Stammes werden in einem Käfig mit Holzspänen auf dem Boden isoliert. Jede Gruppe umfaßt 10 Tiere. Das zwangsweise Nageverhalten wird durch subkutane Verabreichung von Apomorphin (1,25 mg/kg) induziert. Die Tiere werden jeweils 10, 20 und 30 Minuten danach beobachtet. Die Testverbindung wird oral 90 M'nuten vor der Verabreichung des Apomorphins verabreicht. Die Abwesenheit eines zwangsweisen Nagers wird als positive Arzneimittelwirkung bewertet. Das Inhibierungsverhältnis (%) wird entsprechend der folgenden Gleichung berechnet:

Inhibierungsverhältnis (%) =

M -3

100

10 In der obigen Gleichung bedeuten M die Anzahl der geprüften Tiere und N die Gesamtzahl der Tiere, bei denen das Arzneimittel bei dreimaliger Beobachtung eine positive Wirkung zeigen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Geprüfte *Virhi η**	!nhibierungsverhältnis (	%)	32	64	125	250
ν Cl Ulli dung	Dosis (mg/ kg)		71,7	95,0	100	_
	4 8	16	86,7	—	—	—
A	0 11,7	56,7	16,7	51,7	66,7	—
B	0 13,4	65,6	51,7	66,7	66,7	—
C	— —	0	—	0	—	0
D	8,4	26,7	—	0	10,0	5,0
E	0 -	0	51,8	73,3	—	_
F	0 -	0
I	—	20,0

(b) Test verfahren 2

Es werden Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g verwendet. Die Ratten werden einzeln in einen Käfig mit Sägespänen auf dem Boden gegeben. Das zwangsweise Nageverhalten wird durch intravenöse Verabreichung von 1,25 mg/kg Apomorphin induziert, nachdem den Tieren die Testverbindungen oral 90 Minuten vor dem Apomorphin verabreicht worden waren. Die Tiere werden von einem Versuchsleiter beobachtet, der nicht weiß, was verabreicht wurde. Die Abwesenheit oder Anwesenheit von dem

jo zwangsweisen Nagen wird für jedes Tier aufgeschrieben. Die Zahl der Testtiere, die kein Nageverhalten zeigen, wird mit der Zahl der Kontrolltiere verglichen. Der Prozentgehalt der Inhibierung für jede Dosis und die EDso-Werte werden berechnet. In der folgenden Ta-

s^r> belle sind die erhaltenen Ergebnisse sowie die geprüften Verbindungen angegeben.

Geprüfte Verbindung

Beispiel

ED_5U (mg/kg)

Q-CH₂CH₂N

maleat

CH₃

IA

IB

17,4

19,5

- maleat

Q-CH₂CH₂-N N-CH₂CH₂OH

- maleat

0-CH₂CH₂—N N—CH₃ Chlorpromazin

(Beispiel 2
nach B)

15,0

(Beispiel 1
nach C)

14,1

(2) Serotonin-Antagonismus-Versuch bei Ratten
Untersuchungsverfahren

Der Test wird nach dem üblichen Magnus-Verfahren durchgeführt. Bei diesem Verfahren wird der Magen der Ratte als Präparation verwendet, und die antispasmische Aktivität der Testverbindungen wird geprüft. Serotonin (IxIO⁷ g/ml) wird als Spasmogen verwendet. Der EDw-Wert wird bestimmt, indem man die mittlere Depressionsrate bei jedem Dosisgehalt graphisch aufträgt.

Geprüfte
Verbindung

FD₅₀ (g/ml)

A	1,1x10"
H	1,2x10 -'
I	1,0xl0-^r>

(3) Hypothermische Wirkung bei Ratten
Verfahren

Männliche Sprague-Dawley-]CL-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g werden einzelne in kleine Käfige gegeben, und die Rektaltemperatur wird kontinuierlich mit einem elektrischen Thermistor gemessen. Der Thermistor ist 5 cm vom Anus entfernt angebracht. Es werden Tiere verwendet, deren Rektaltemperatur im Bereich von 36 bis 38⁰C vor der Verabreichung des Arzneimittels liegt. Die Testverbindung wird subkutan verabreicht. Die Körpertemperatur zu dem Zeitpunkt, nachdem die Testverbindung verabreicht wurde, wird mit der während der Vor-Dosierungsbehandlung verglichen. Die Anzahl der Tiere, bei denen eine Hypothermie von 1,5° C festgestellt werden, wird für jede

(5) Toxizität (LD₅₀, mg/kg)

Dosis aufgezeichnet. Die ED50-Werte werden aus einer Reihe von Tieren berechnet.

Geprüfte	ED50 (mg/kg)
Verbindung
A	5,1
E	> 125
G	5,39
F	8,6
lemmung von Ratten im Verhaltens

Verfahren

Die Versuche wurden mit einer Skinner Box (Grason Stadler Co.) durchgeführt. Männliche Sprague-Dawley-JCL-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g werden so trainiert, daß sie zur Vermeidung eines Schocks einen Hebel drücken. Durch das Bodengitter wird ein elektrischer Schock von 350 V und 2,0 mA angelegt. Für die Hemmung werden konditionierte Hörreize verwendet. Die Anzahl der Hemmungen und Drücken des Hebels während 20 Minuten bei einem Tag vor Verabreichung der zu prüfenden Verbindung wird als Kontrollwert verwendet. Nach der oralen Verabreichung der Testverbindung werden die Ratten in die Skinner Box 3 bis 4 Stunden gegeben. Die Anzahl des Ansprechens der Versuchstiere wird alle 20 Minuten bestimmt und mit den Kontrollwerten verglichen. Der Prozentgehalt Hemmung für jede Dosis und die ED50-Werte (Dosis, die erforderlich ist, eine 50%ige Verminderung in der Hebeldruckrate zu ergeben) werden berechnet.

Geprüfte
Verbindung

ED50 (mg/kg)

A	3,0
F	32
G	4,96

Geprüfte Verbindung	Beispiel	Verabreichungsart	und Tier
		subkutan	subkutan
		(Ratte)	(Maus)

IA

> 4,000

3,300

CH₃

Ο —CH₂CH₂N

freie Base

CH₃

I Chlorpromazin

Die Versuche zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine starke tranquillisierende Wirkung bei extrem niedriger Toxizität besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer Wirkungen als Beruhigungsmittel geeignet

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die übliche Art verabreicht werden.

230

460

Besonders vorteilhaft ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen. Für Tabletten können die üblichen Bindemittel und Trägerstoffe verwendet werden, beispielsweise Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat sowie Maisstärke, Keratin, kolloi-

dales Siliciumdioxid und Kartoffelstärke.

Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beim Menschen in weiten Grenzen schwanken und liegt z. B. in einem Bereich von etwa 30 bis etwa 1000 mg/Tag für einen Erwachsenen. Bei oraler Verabreichung sollen etwa 10 bis etwa 30 mg des betreffenden Wirkstoffs pro Einheitsdosis angewandt werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit vom Alter des Patienten und von dem Ausmaß der gewünschten Wirkung beträchtlich schwanken. Das Arzneimittel kann z. B. etwa 5 bis etwa 95% der betreffenden Wirkstoffe, bezogen auf das Gewicht der gesamten Mischung, enthalten.

Die basisch substituierten Dibenzo[b.f]oxepine bzw. -thiepine der oben angegebenen allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt,

a) entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁

Y-CH₂-CH₂-N

(im

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen und Y einen Säurerest darstellt,

umsetzt oder

b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y' — CH₂-CH₂-Y (IV)

in der Y einen Säurerest und Y' einen aktiveren Säurerest als Y bedeutet,

umsetzt, und im letzteren Fall in an sich bekannter Weise dann das erhaltene Produkt mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN

Ri

(V)

Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, oder das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

umsetzt und gegebenenfalls nach a) oder b) erhaltenes Dibenzo[b.f]oxepin bzw. -thiepin, in dem Ri und R₂ zusammen mit einem weiteren Stickstoffatom die Piperazinylgruppe darstellt, entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-R₆

65 CH₂CH-R₇
\ /
O

(VII)

in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,

π umsetzt und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

Die Reste Ri und R₂ in den obigen Formeln können z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylgruppe darin stellen. Falls die Reste die Piperazinylgruppe bedeuten, so kann diese am Stickstoffatom in der 4-Stellung z. B. durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylgruppe oder eine 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxy-n-propyl-, 3-Hydroxy-n-propyl-, 3-Hydroxy-n-butyl-, 4-Hydroxyn-butyl-Gruppe substituiert sein.

Die als Ausgangsverbindungen zu verwendenden Verbindungen der Formel Il können nach an sich bekannten Verfahren (z. B. Chemical Abstracts, 62, 16 215-16 216(1965); Bd.63, 2952(1966); J. Pharm. Soc. jo Japan, 74,426 (1954)) hergestellt werden.

Geeignete Verbindungen der Formel III für die Methode a) sind solche, in denen der Säurerest Y z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder den Schwefelsäurerest oder Methansulfonsäurerest, Toluolsulfonyloxyj5 oder Benzolsulfonyloxyrest darstellt, z. B. 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 2-Dipropyl-aminoäthylchlorid,

2-Äthylisopropyl-aminoäthylchlorid, 1 -(2-Chloräthyl)-4-methylpiperazin. Ebenfalls beispielsweise können die entsprechenden Bromide, Jodide, Sulfate und Sulfonate verwendet werden.

Die Reaktion wird derart durchgeführt, daß die Verbindung der Formel Il mit dem reaktionsfähigen Ester des Aminoalkohol der Formel III in einem polaren Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylacet-■!3 amid) in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie eines Alkalimetallhydrids (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid) oder eines Alkalimetallamids (z. B. Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid) umgesetzt wird. Das am besten geeignete basische Kondensationsmittel ist ein Alkalimetallhydrid. Im allgemeinen wird die Reaktion unter Erwärmen oder Erhitzen auf etwa den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Bei der Methode b) wird zuerst die Verbindung der Formel Il mit der Verbändung der Formel

Y-CH₂-CH₂-Y'

worin Y einen Säurerest bedeutet und Re eine Ci-C3-umgesetzt. Als Verbindung IV eignet sich z. B. eine solche, in der Y" die gleiche Bedeutung wie bei III hat und Y' ein Säurerest wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest wie den Methansulfonyloxy-, Toluolsulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxyrest bedeutet, und der jedoch aktiver ist als Y. Die Reaktion wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. von Natriumhydrid in einem polaren Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) durchgeführt

Geeignete Amine der Formel V siH z. B.

Dimethylamin, Diethylamin,

Methyläthylamin, Dipiopylamin,

Äihylpropylamin,

Piperazin, 1-Methylpiperazin,

1 -Äthylpiperazin, 1 - Propylpiperazin.

1 -(2-Hydroxyälhyl)-piperazin,

1-(2-Hydroxypropyl)-piperazin,

1 -(3-Hydroxypropyl)-piperazin,

1 -(3-Hydroxybutyl)-piperazin,

1 -(4-Hydroxybutyl)-piperazin.

U)

Die Umsetzung mit dem Amin der Formel V erfolgt in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat, Erdalkalimetallcarbonat oder einem organischen tertiären Amin, z. B. Pyridin, Triethylamin, Picolin, Lutidin, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äther, Benzol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. In der Regel wird die Reaktion etwa in Höhe der Temperatur des Siedepunkts des Lösungsmittels bewirkt.

Bei der gegebenenfalls durchzuführenden Umsetzung einer entsprechenden Piperazinverbindung mit einer Verbindung Y —R_b wird in der Weise gearbeitet, daß man die Reaktionskomponenten in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie einem Alkalimetall (z. B. Natrium, Kalium. Lithium) oder einem Erdalkalimetall (z. B. Calcium), oder von deren Hydroxiden, z. B. jo Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder einem Amid, ζ. B. Natriumamid, einem Alkoxid (z. B. Natriumäthylat), einem Carbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) oder Bicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat) oder einem organischen ter- r> tiären Amin (z. B. Pyridin, Triethylamin, Picolin, Lutidin), vorzugsweise in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Benzol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid) umsetzt. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des eingesetzten Piperazins, dem basischen Kondensationsmittel und dem Lösungsmittel ab. In der Regel wird die Reaktion bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des angewandten Lösungsmittels durchgeführt.

Die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII erfolgt in der Regel in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Dioxan, η-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol).

Die pharmazeutisch verträglichen Salze der erhaltenen basisch substituierten Dibenzo[b.f]oxepine bzw. -thiepine der allgemeinen Formel I wie ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz erhält man nach an sich bekannten Verfahren. Solche Salze sind beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate, Propionate, Succinate, Oxalate, Maleate, Tartrate, Fumarate, Citrate, Picrate und ihre quaternären Ammoniumsalze wie Methochloride, Methobromide, Methojodide, Äthochloride, Äthobromide, Äthjodide.

Beispiel 1

(A) Eine Suspension aus 30 g Natriumhydrid in 30 ml Benzol wurde tropfenweise zu 52 g 8-Chlordibenzo[b.f]thiepin-10(1 lH)-on, gelöst in 800 ml Dimethylformamid, gegeben, und das Gemisch b5 wurde 2 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Dann wurden zu dem Gemisch 68 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid hinzugegeben, und das Ganze wurde 39 Stunden auf 6O⁰C erwärmt Nach dem Abkühler wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser eingegossen, und die Lösung wurde mit Äthylacetai extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 10%iger Salzsäure extrahiert, nachdem sich ein öl abgeschieden hatte Die wäßrige Schicht, aus der sich das Öl abgeschieden hatte, wurde mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung neutralisier und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, übei Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wöbe ein öl erhalten wurde, welches sich beim Stehen lassen verfestigte. Dieser Feststoff wurde mil Petroläther gewaschen und aus Cyclohexan kristallisiert, wobei 42,5 g 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo[b.f]thiepin in Form vor Kristallen vom F.90 bis 91 °C erhalten wurden.
3,5 g wurden in 70 ml trockenem Diäthyläther gelöst. Dazu wurde eine Lösung von 1,3 g Maleinsäure in wenig Diäthyläther unter Rühren gegeben Es wurde je 30 Min. bei Raumtemperatur und untei Eiskühlung gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und au; 99%igem Äthb.iol umkristallisiert, wobei da: Maleat in Form farbloser Nadeln vom F, 204— 204,5⁰C erhalten wurde.

(B) Eine Lösung aus 10,8 g Natriumhydrid in 30 m Benzol wurde tropfenweise zu 12,5 g 8-Chlor-dibenzo[b.f]oxepin-10(1 lH)-on, gelöst in einem Gemisch aus 78 ml Benzol und 30 ml Dimethylformamid, gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden auf 80 bis 90⁰C erhitzt, abgekühlt und dann mit 10,8 g 2-DimethylaminoäthyIchlorid versetzt. Das Gemisch wurde etwa 17 Stunden aul 50⁰C erhitzt, dann in Eis-Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde nach Waschen mit Wasser mit 10°/oiger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde nach Neutralisation mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine mit Aluminiumoxid gefüllte Chromatographie-Kolonne geleitet. Es wurde dann mit Äthylacetat eluiert. Die zuerst eluierte Fraktion wurde eingeengt, wobei 11,9g 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo[b.f]oxepin als Öl erhalten wurden. 1,6 g der öligen Substanj wurden in 30 ml trockenem Diäthyläther mit einei Lösung von 0,8 g Maleinsäure in Diäthyläther wie im Beispiel 1 (A) beschrieben behandelt.
Der gebildete Niederschlag wurde zuerst au; Äthanol und dann aus Aceton umkristallisiert. Mar erhielt das 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl) oxydibenzo[b.f]oxepin-maleat in Form von Kristal len vom F. 161 bis 163,5° C (Zers.).

(C) Eine Lösung aus 2,0 g Natriumhydrid in Benzo (4 ml) wurde tropfenweise zu 2,1 g 8-Chlordibenzo [b.rjoxepin-10(1 lH)-on in Dimethylformamid (8 ηιΓ und Benzol (26 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 80 bis 9O⁰C erhitzt, abgekühli und dann mit 2,1 g 3-Dimethylaminopropylchloric versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde wie bei (B behandelt, wobei 2,7 g 8-Chlor-10-(3-dimethyl aminopropyl)-oxydibenzo[b.f]oxepin als Öl erhal ten wurden. Dieses wurde in das Maleat überge führt, welches umkristallisiert wurde, wobei Kristalle, Fp. 153 bis 153,5°C(Zers.) erhalten wurden.

030121/ie

Ferner wurden wie oben beschrieben unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen hergestellt:

8-Chlor-10-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-äthyl]-oxydibenzo[b.flbxepin, Fp. 105bis 196° C (Zers.)
(Maleat),

Beispiel 2

(A) Zu einer Suspension aus 0,97 g Natriumhydrid in einer Mischung aus Benzol und Dimethylformamid wird unter Eiskühlung eine Lösung aus 4,52 g 10,11-Dihydro-10-oxodibenzo[b.f]thiepin in Dimethylformamid tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 1 Stunde bei 50⁰C gerührt. Nach der tropfenweisen Zugabe einer Lösung aus 3,2 g Trimethylenbromochlorid in Dimethylformamid wird das erhaltene Gemisch 48 Stunden bei 50⁰C gerührt Das Reaklionsgemisch wird mit Wasser begossen und mit Benzol extrahiert Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein rotes öl (5,7 g) erhalten wird. Dieses Öl wird der Silikagel-Chromatographie unterworfen und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird konzentriert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,1 g 10-(3-Chlorpropyl)-oxydibenzo[b.f]thiepin als gelbes Granulat, Fp. 125 bis 126°C, erhallen werden.

Ein Gemisch aus 270 mg lO-P-ChlorpropylJ-oxydibenzo[b.f]thiepin und 3,0 g 1-Methylpiperazin wird 19 Stunden bei 120 bis 125°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde, nachdem sie mit Wasser gewaschen worden war, mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther gewaschen, mit 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, und der Äther wurde abdestilliert wobei 0,3 g eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde mittels Maleinsäure in 0,32 g 10-[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propyl]-oxydibenzo[b.f]thiepin-maleat übergeführt. Dieses ist ein farbloses Pulver, welches, umkristallisiert aus wäßrigem Äthanol, farblose Nadeln, Fp. 195 bis 197° C, bildet.

(B) Ein Gemisch aus 0,3 g 10-(3-Chlorpropyl)-oxydibenzo[b.f]thiepin und 3,0 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-

ί -(3-chlorpropyl)-1 -(2-hydroxyäthyl)-piperazin
wurde 17 Stunden bei 13O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie bei (A) behandelt, wobei 0,15 g 10-(3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-propyl)-oxydibenzc[b.f]thiepin erhalten wurden. Das Maleat bildet farblose Nadeln, Fp. 169 bis 170° C.

Ferner wurden wie oben beschrieben die folgenden Verbindungen hergestellt:

8-Chlor-10-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-äthyl]-oxydibenzo[b.f]thiepin, Fp. 178 bis 180° C (Maleat),
8-Chlor-10-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)-äthyl]-oxydibenzo[b.f]oxepin, Fp. 195 bis 196°C(Maleat),
8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyI)-oxydibenzo-[b.f]thiepin, Kristalle, Fp. 90 bis 91 ° C,
8-Chlor- 10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo-[b.f]oxepin, Fp. 161 bis 163,5° C (Zers.) (Maleat),

8-Chlor-10-{2-[4-{2-hydroxyäthyI)-1 -piperazinyl]-äthyl}-oxydibenzo[b.f]*hiepin, Fp. 147 bis 147,5° C (Zers.) (Maleat).

Beispiel 3

(A) Eine Lösung aus 0,9 g 8-Chlor-10-[2-(4-äthoxy-

carbonyl-l-piper0zinyl)-äthyl]-oxydibenzo[b.f]-thiepin in 40 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben, und das Gemisch wurde 17 Stunden am Rückfluß erhitzt Nach Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Äther 2 ml Äthylacetat und 30 Min. später 50 ml Äther und dann 5 ml Wasser gegeben. Die Ätherschicht wurde nach Waschen mit Wasser mit 10%iger Salzsäure extrahiert Die wäßrige Schicht wurde nach Neutralisation mit 10°/oiger Natriumhydroxidlösung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde in einer Aluminiumoxid-Kolonne chromatographisch gereinigt (mit Äthylacetat eluiert). Das erste Eluat wurde eingeengt, wobei 0,4 g 8-Chlor- 10-[2-(4-methyI-1 -piperazinyl)-äthyl]-oxydibenzo[b.f]thiepin als gelbes öl erhalten wurden. Dieses wurde wie im Beispiel 1B beschrieben in das entsprechende Maleat vom Fp. 178 bis 180⁰C übergeführt.
Wie oben unter (A) beschrieben wurden 1,2 g

8-Chlor-10-[2-(4-äthoxycarbonyl-1 -piperazinyl)-äthyl]-oxydibenzo[b.f]oxepin behandelt, wobei das 8-Chlor-10-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-ä thyl]-oxydibenzo[b.f]oxepin als gelbes öl erhalten wurde.

I. R. (flüssiger Film)

1630cm-':Enoläther

NMR (CCI4. Tetramethylsilan)

CH₂CH₂N
(d) (Ej

N-CH₃
(T)

(a) 2,15 ppm (Singlett)

(b) 2,35 ppm

(c) 2,78 ppm (Triplett)

(d) 4,05 ppm (Triplett)

(e) 5,88 ppm (Singlett)

Beispiel 4

Eine Suspension aus 1,5 g Natriumhydrid in Toluol (5 ml) wurde tropfenweise zu 4,4 g Dibenzo[b.f]-thiepin-10(11H)-on gelöst in einem Gemisch aus Benzol (26 ml) und Dimethylformamid (8 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde drei Stunden lang auf 100⁰C erhitzt, auf 5O⁰C dann abgekühlt und mit Diäthylaminoäthylchlorid (4,4 g) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann 6 Minuten lang auf 50⁰C und 17 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen zu einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegeben, und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser

gewaschen und dann mit 10%iger Salzsäurelösung extrahiert Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nach Waschen mit Wasser mitteis konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei

5.1 g 10-{2-Diäthy!amino)äthyloxydibenzol[b.f]thiepin als Öl erhalten wurde.

Die so erhaltene ölige Substanz (3,25 g) wurde in trockenem Diäthyläther (65 ml) gelöst Dazu wurde eine Lösung von Maleinsäure (1,3 g) in einer möglichst geringen Menge Diäthyläther unter Rühren gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann zunächst 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt Die ausgefallenen Kristalle wurden nach dem Abfiltrieren mit Diäthyläther gewaschen unü dann aus 99%igem Äthanol umkristallisicrt, wobei 3,0 g des Maleats von 10-(2-Diäthylaminoäthyl)oxydibenzol-[b.f]thiepin vom F. 129bis 130°CerhaJten wurden.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1,2 g 8-Methoxydibenzo[b.f]-oxepin-10(1 lH)-on in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit

2.2 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid wie im Beispiel 1 (B) behandelt wobei 0,35 g 8-Methoxy-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo[b.f]-oxepin als rotes öl erhalten wurden. Dieses wurde wie im Beispiel 1 (B) beschrieben in das Maleat überführt, welches aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei 0,3 g farblose Kristalle F. 166 bis lf?7,5^rC erhalten wurden.

Einige pharmazeutische Mittel sind die folgenden:

Beispiel A

Tabletten bestehend aus den folgenden Bestandteilen:

(1) 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)- 5g
oxydibenzo[b.f]thiepin

(2) Lactose 66 g

(3) Stärke 5 g

(4) Magnesiumstearat 2 g

Tablettierung wird das Magnesiumstearat zugegeben, mit dem Granulat vermischt, und das Gemisch wird in einer Rotations-Tablettenmaschine zu Tabletten verpreßt Aus obiger Mischung können etwa 100 Tabletten, die jeweil« 50 mg aktiven Bestandteil enthalten, hergestellt werden.

Beispiel B
Tabletten mit folgenden Bestandteilen:

(1)	8-ChIor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-	10g
	oxydibenzo[b.f]thiepin
(2)	Mannit	82 g
(3)	Stärke	6g
15 (4)	Magnesiumstearat	2g

Die erfindungsgemäße Verbindung, der Mannit und die Stärke werden gründlich miteinander vermischt und granuliert. Zur Herstellung von Tabletten wird das Magnesiumstearat zugegeben, mit dem Granulat vermischt, und das Gemisch wird in einer Rotations-Tablettenmaschine tablettiert Es können etwa 100 Tabletten, die jeweils 100 mg aktiven Bestandteil enthalten, hergestellt werden.

Beispiel C

Aus einer Mischung mit den folgenden Bestandjo teilen:

(1) 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)- 18 000 g
oxydibenzo[b.f]thiepin

(2) Aerosil 4500 g
r. (3) Maisstärke 4500 g

(4) Stearinsäure 700 g

(5) Äthanol 6,01

(6) Gelatine 1800 g

(7) Reines Wasser 20,01
(8) Talk 600 g

(9) Magnesiumstearat 375 g

Die erfindungsgemäße Verbindung, die Lactose und Stärke werden gründlich vermischt und granuliert. Zur können 600 000 Dragees in üblicher Weise hergestellt werden, wobei jedes Dragee 30 mg an der erfindungs-4^r> gemäßen Verbindung enthält.

Claims

Patentansprüche:

1. Basisch substituierte Dibenzo[b.f]oxepine bzw. -thiepine der allgemeinen Formel

(D

R,

CH₂-CH₂-N

in der

X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom

oder eine Methoxygruppe bedeutet,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und

Ri und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit einem weiteren Stickstoffatom die Piperazinyigruppe bedeuten, die gegebenenfalls am Stickstoffatom in der 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2.8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo-[b.fjthiepin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.

3. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo[b.f]oxepine bzw. -thiepine der allgemeinen Formel

X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom

oder ei.ie Methoxygruppe bedeutet,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und

und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter

Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z

worin X und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen

a) entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁

Y — CH₂-CH₂—N

(HI)

in der Ri und R₂ die obige Bedeutung besitzen und Y einen Säuberest darstellt,

umsetzt oder

b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y' — CH₂-CH₃-Y

(IV)

in der Y einen Säurerest und Y' einen aktiveren Säurerest als Y bedeutet,

R,

HN

in der Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

umsetzt und gegebenenfalls nach a) oder b) erhaltenes Dibenzo[b.f]oxepin bzw. -thiepin, in dem Ri und R₂ zusammen mit einem weiteren Stickstoffatom die Piperazinyigruppe darstellt, entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-R₆

(VI)

worin Y einen Säurerest bedeutet und Rb eine Ci-C₃-Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

CH₂CH-R₇
\ /
O

(VIl)

in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe bedeutet,

umsetzt und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

4. Pharmazeutisches Mittel mit tranquilisierender Wirkung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Dibenzo-[b.fjoxepine bzw.-thiepine, der allgemeinen Formel I

(D