FI62835C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutisk verksamma dibenso(b f)tiepiners 10-aminoalkylenoleterderivat och deras salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutisk verksamma dibenso(b f)tiepiners 10-aminoalkylenoleterderivat och deras salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI62835C FI62835C FI468/69A FI46869A FI62835C FI 62835 C FI62835 C FI 62835C FI 468/69 A FI468/69 A FI 468/69A FI 46869 A FI46869 A FI 46869A FI 62835 C FI62835 C FI 62835C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- tiepiners
- aminoalkylenoleterderivat
- dibenso
- thiepine
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 5
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 4
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzothiepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- GYXWNSDLDXGMGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(Cl)CN(C)C GYXWNSDLDXGMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEQOXYRLRIDPF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6h-benzo[b][1]benzothiepin-5-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RFEQOXYRLRIDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVVQIDAZQNRCDI-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.S1C=CC=CC=C1 Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.S1C=CC=CC=C1 QVVQIDAZQNRCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical group C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960001660 histamine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZHIBQGJKHVBLJJ-UHFFFAOYSA-N histamine phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.NCCC1=CNC=N1 ZHIBQGJKHVBLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/14—[b,f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/14—[b,f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
rftl .... KUULUTUSJULKAISU /007Γ [8] (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 62 80 5 ^ ^ (51) K«.ik?/tM.cL^ G 07 D 337/14 SUOMI—FINLAND (21) Pmnttltwtenw-PfwmwBfcnlng U68/69 (22) 1^.02.69 'Γ *' (23) Aifaipllvt—GlMghwadag lit. 02.69 (41) Tulhit JulklMkal — BIMt off«KH| 16.08.69
Fstanttl· ja rakistarihallitiM /44) NthUvtkstpvion(«kouLjuHubunpvm.— 30.11.82
Patani och ragistarstyralaan ' AmMcm uttagd och utMkriftw pubUemd (32)(33)(31) hotter «cuolkM·—B«glrd prtortwc 16.02.68 Japani-Japan(JP) 968U/68 (71) Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., No. 3, lt-chome, Dosho-machi, Higashi-ku, Osaka-shi, 0saka-fu, Japani-Japan(JP) (72) Suminori Umio, Hyogo-ken, Ikuo Ueda, 0saka-fu, Shizuo Maeno, Osaka-fu, Yoshinari Sato, Osaka-fu, Japani-Japan(jP) (7IO Leitlinger Oy (5l*) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia dibentso/hjfTtiepiinien 10-aminoalkyylienolieetterijohdannaisia ja niiden suoloja - Förfarande för framställning av terapeutisk verksamma dibenso/b,f7tiepiners 10--aminoalkylenoleterderivat och deras salter
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia dibentsoCb,f Jtiepiinien 10-aminoalkyylienolieetteri-johdannaisia, joiden kaava on οςα, 0 I ^CH3
R-CH-CH^-N CT
jossa ^ CH3 X on kloori, -CH3 tai -OCH3, R on vety, tai -CH3 ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista seuraavat menetelmävaihtoehdot: (a) dibentso-tiepinoni, jonka kaava on 2 62855 0 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2-dime-tyyliamino-etyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R CH-5
1 / J
Y - CH - CH? - (III) ^CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa happotähdettä.
Lähtöaine (II) voidaan valmistaa tavanomaisella menetelmällä esimerkiksi seuraavien viitteiden mukaisesti: Chemical Abstracts, 62, 16215-16216 (1965); ibid. 63, 2952 (1966); J. Pharm. Soc.
Japan, 426 (1954) tai minkä muun näiden kanssa analogisen menetelmän mukaisesti.
Reaktio suoritetaan käsittelemällä yhdistettä (II) aminojohdannai-sen (III) reaktiivisella esterillä polaarisessa liuottimessa (esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa) emäksisen kondensointiaineen kuten alkalimetallihydridin (esimerkiksi natriumhydridin, kaliumhydridin) tai alkalimetalliami-din (esimerkiksi natriumamidin, kaliumamidin, litiumamidin) läsnäollessa. Kaikkein sopivin emäksinen kondensointiaine on alka-limetallihydridi. Reaktio suoritetaan edullisesti lämmittämällä tai kuumentamalla käytetyn liuottimen kiehumispisteen lähellä oleviin lämpötiloihin.
b) (10 alkyylioksi)-dibentso-tiepiini, jonka kaava on 6 2 8 3 5 3 X (IV)
0-CH-CH„-Y I 2 R
jossa R, X ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reaqoimaan dimetyyliamiinin kanssa, jonka kaava on ^CH3 NH (V) \ ch3 ja että haluttaessa valmistettu yhdiste muutetaan happoadditio-suolaksi.
Kaavan IV mukainen lähtöaine voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä yhdisteellä, jonka kaava on: Y-CH(R)CH2-Y't missä R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Y' on happotähde kuten halogeeni (esimerkiksi kloori, bormi tai jodi), rikkihappotähde tai sulfonihappotähde (esimerkiksi metaani-sulfonyylioksi, tolueenisulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi) mutta Y' on reaktiivisempi kuin Y emäksisen kondensointiaineen (esimerkiksi natriumhydridin) läsnäollessa polaarisessa liuottimessa (esimerkiksi dimetyyliformamidissa). Esimerkiksi 10-(3-klooripro-pyyli)-oksidibentso£b,f J tiepiini, joka on eräs lähtöyhdisteistä (II'), voidaan valmistaa antamalla dibentso£b,fJtiepiini-10-(llH)-onin reagoida trimetyleenibromikloridin kanssa natriumhydridin läsnäollessa bentseenin ja dimetyyliformamidin seoksessa.
Reaktio suoritetaan käsittelemällä kaavan IV mukaista yhdistettä kaavan v mukaisella amiinilla emäksisen kondensoivan aineen kuten alkalimetallihydroksidin (esimerkiksi natriumhydroksidin, kaliumhyd-roksidin), alkalimetallikarbonaatin (esimerkiksi natriumbikarbonaatin tai kaliumkarbonaatin), alkalimetallibikarbonaatin (esimerkiksi \ 4 62835 kalsiumkarbonaatin) tai orgaanisen tertiäärisen amiinin (esimerkiksi pyridiinin, trietyyliamiinin, pikoliinin tai lutidiinin) länsäollessa, mieluummin inertissä liuottimessa (esimerkiksi metanolissa, etanolissa, eetterissä, bentseenissä, dimetyyliformamidissa tai dimetvvlisulf-oksidissa). Orgaaninen tertiäärinen amiini voi myös itse toimia liuottimena. Reaktiolämpötila riippuu lähtöaineesta (lv), emäksisestä kon-densointiaineesta ja käytännössä käytetystä liuottimesta ja reaktio suoritetaan tavallisesti noin liuottimen kiehumispisteessä.
Haluttaessa voidaan näin valmistettu yhdiste (I) muuntaa sen farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi kuten happoadditiosuolaksi ja kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi tavanomaisella menetelmällä. Esimerkkeinä suolasta on mineraalihappoadditiosuola (esimerkiksi hydrokloridi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti), orgaanisen hapon additiosuola (esimerkiksi asetaatti, propionaatti, sukkinaatti, oksalaatti, maleaatti, tartraatti, fumaraatti, sitraatti, pikraatti) ja kvaternäärinen ammoniumsuola alemman alkyylihalogenidin kanssa (esimerkiksi metokloridi, metobromidi, metojodidi, etokloridi, eto-bromidi, etojodidi).
Kuten edellä on mainittu, yhdiste (I) ja niiden suolat vaikuttavat psykotrooppisesti ja neurotrooppisesti pidentäen nukkumisaikaa, vaikuttavat apomorfiinin vastaisesti, ehkäisevät välillistä väistämis-reaktiota, vaikuttavat metamfetamiinin vastaisesti, aiheuttavat kata-lepsiaa ja ptosista, vaikuttavat adrenaliinin vastaisesti, vaikuttavat histamiinin vastaisesti ja setyylikoliinin vastaisesti. Alla on esitetty joitakin tuloksia, jotka on saatu keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä.
Koemetodit 1) Nukkumisajan pidentyminen: ICR-JCL-lajiin kuuluville koirashiiriryhmille, joista kukin ryhmä käsitti kaksitoista eläintä, annettiin koeyhdistettä ihonalaisesti.
30 minuuttia tämän jälkeen kullekin eläimelle annettiin vatsakalvon kautta 90 mg/kg metyyliheksabitaalinatriumia. Nukkumisajan pituus 5 62835 mitattiin, ja ED^g arvo laskettiin Litchfeld-Wilcoxon-menetelmällä ottamalla 100 % kolmikertainen pidentyminen verrattuna vertailu-arvoon. Tulokset olivat seuraavat: _X__R_annostelutapa_ED^q (mq/kq)
Cl H i.v. 2,1 OCH3 H i.v. 1,1
OCH3 —CH3 i.v. 5, S
CH3*C4H404 H oral. 32,4 2) Apomorfiinin vastavaikutuskoe rotissa: SD-JCL-lajiin kuuluville koirasrottaryhmille, joista kukin ryhmä käsitti 10 eläintä, annettiin koeyhdistettä ihonalaisesti. 30 minuuttia tämän jälkeen kullekin eläimelle annettiin ruiskeena 1,25 mg/kg apo-morfiinihydrokloridia. 10, 20 ja 30 minuutin kuluttua eläimiä tarkkailtiin muutama minuutti. Tyypillisten jyrsimisliikkeiden poissaolo apomorfiiniruiskeen jälkeen tulkittiin koeyhdisteen vaikutuksena (positiivinen vaikutus) . EDejg-arvo laskettiin keskimääräisestä positiivisesta vaikutuksesta prosenttia kohti annostasolla Litchfeld-Wilcoxon-menetelmällä.
_X_R_annostelutapa_ED^q (mg/kq)
Cl H i.v. 12,2 3) Välillisen väistämisreaktion ehkäiseminen:
Koe-eläiminä käytettiin SD-JCL-lajiin kuuluvia koirasrottia, jotka oli käsitelty niin, että saatiin yli 90 % reaktio. Rotat nauttivat koeyhdistettä suun kautta ja niille annettiin "valkoista melua" ehdollisena kiihottimena ja sähköshokki ehdottomana kiihottimena. Välillinen väistämisreaktio huomioitiin 30 minuutin nauttimisen jälkeen ja verrattiin vertailukokeeseen, joka oli suoritettu samoille eläimille edeltävänä päivänä, depressiomäärän laskemiseksi, josta ED^g-arvo määritettiin piirtämällä graafisesti keskimääräinen dep-ressiomäärä kullakin annostasolla.
6 6 2 3 S 5 4) Metamfetamiinin vastaisuus: ICR-JCL-lajiin kuuluville koirashiiriryhmille, joista kukin ryhmä käsitti 10 eläintä, annettiin koeyhdistettä ihonalaisesti. 30 minuuttia tämän jälkeen kullekin eläimelle annettiin vatsakalvon kautta 80 mg/kg metamfetamiinia. Kukin eläinryhmä laskettiin yhteen laatikkoon (noin 20 cm pitkä, 15 leveä ja 12 cm korkea). Hiiriä huomioitiin muutaman kerran päivän aikana ja kuolleet poistettiin. Kuolleitten hiirien lopullinen laskeminen tehtiin 24 tunnin kuluttua. ED^Q-arvo laskettiin kuolleitten eläimien keskimääräisestä pienenemisprosentista kullakin koeyhdisteen annostasolla.
5) Katalepsia- ja ptosiskoe: SD-JCL-lajiin kuuluville koirasrottaryhmille, joista kukin ryhmä käsitti 10 eläintä, annettiin suun kautta koeyhdistettä.
(a) Katalepsia
Kussakin eläimessä huomioitiin katalepsia 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 ja 48 tuntia nauttimisen jälkeen käyttämällä seuraavaa pistesysteemiä: (1) Eläin voidaan asettaa niin, että sen toinen etujalka on 3 cm korkealla levyllä ja toinen etujalka pysyy normaaliasennossa. --- 0,5.
(2) Eläin voidaan asettaa istumaan takajaloilleen toisen etujalan ollessa 9 cm korkealla tasanteella ja toisen etujalan riippuessa vapaasti ilman tukea. --- pisteitä 1.
Kokonaispisteprosentti kussakin ryhmässä laskettiin ottaen 200 prosentiksi korkein mahdollinen pistemäärä (maksimikatalepsia) ryhmää kohti (30).
(b) Ptosis
Seuraavaa pistelaskusysteemijärjestelmää käytettiin ilmaisemaan palbebraalisen ptosiksen määrää käsitellyissä rotissa: pisteitä 0, 7 62835 silmät täysin suljettu: pisteitä 2, puoliavoimet silmät: pisteitä 4, täysin avoimet silmät: pisteitä 1 ja 3, välillä olevat arvot.
Ptosis-prosentti laskettiin käyttäen seuraavaa kaavaa:
A - B
—Ä— x 100 A: vertailuryhmän kokonaispistemäärä B: koeryhmän kokonaispistemäärä ED50”arvo laskettiin prosenttiarvosta kullakin annostasolla käyttäen Litschfeld-Wilcoxon-menetelmää.
6) Adrenaliinin vastaisuus:
Reisivaltimon verenpaine mitattiin koirissa, jotka oli nukutettu pentobarbitaalinatriumilla. Koeyhdiste annettiin reisilaskimoon ja yhdisteen antagonistinen vaikutus huomioitiin adrenaliinin aiheuttamasta hypertensiivisesta toiminnasta.
7) Asetyylikoliinin ja histamiinin vastaisuun: Käyttämällä marsun ileumia tavallisessa Magnus-menetelmässä tutkittiin koeyhdisteen kouristuksenvastaista aktiviteettia. Kouristusta aiheuttavina aineina käytettiin asetyylikoliinikloridia (0,2 ug/ml) ja histamiinifosfaattia (0,1 um/ml). ED^Q-arvo määritettiin piirtämällä graafisesti keskimääräinen depressiomäärä kullakin annostasolla.
Tulokset
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 62 8 3 5 8
Taulukko 8-kloori-10-(2-dimetyyli ami no-
Kojieet etyyli )-oksid ibentso-/b,f/- tiepiini Välillisen väistämisreaktion ehkäiseminen (ED^q)
Metamfetamiinin vastaisuus (EDg0) 2,3 mg/kg
Katalepsia-koe (ED5Q) 66 mg/kg
Ptosis-koe (ED5Q) 100 mg/kg
Adrenaliinin vastaisuus (ED^q) 0,2 mg/kg
Histamiinin vastaisuus (EDgg) 7,5 x 10’8 g/ml
Asetyylikoliini n vastaisuus (ED^) 4,8 x 10“6 g/ml
Akuutti myrkyllisyys (MLD) 500 mg/kg
Farmakologiset vertailukokeet
Seuraavassa on esitetty tuloksia vertailukokeista, joita on suoritettu keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden ja tekniikantasosta tunnettujen yhdisteiden välillä. Yhdisteet ovat:
Yhdiste
OfSTXa
Keksinnön mukaan valmistettu A OCH2CH2N(CH3)j 62 835 q _Yhdiste_ Ιί^ΎΎ*! · U Brittiläinen patentti- '“—j julkaisu 1.041.693 OOUCH- N (CH. ) * _B_i Z_3 2_
Brittiläinen patentti- T I ^ julkaisu 1.041.693 och2ch2n N-ch3 _c_N—'_ ryy1
Tsekkoslovakialainen ' patenttijulkaisu OCH2CH2N(CH3)2 u3.624 Ρ_ ciJJi U Tsekkoslovakialainen I patenttijulkaisu OCH2CH2 N ( CH3 ) 2 123.691 E_ iV’Vs, (I Tsekkoslovakialainen '—“f patenttijulkaisu 120.933 OCH2CH2N{CH3)2 F_ OOO- £1 "Chlorpromazine" CH2 CH2 CH2N(CH3)2 G'_ 10 62835 _Yhdiste__ qch Keksinnön mukaan valmistettu /CH3 0-CH2CH2N^ _H_^3_
Vertailukokeissa suoritettiin seuraavat kokeet.
1. Apomorfiinin vastavaikutuskoe rotissa.
Tämä koe suoritettiin samalla tavalla kuin edellisessä kohdassa 2. Myöskin tässäkin tapauksessa pidettiin tyypillisten jyrsimisliikkei-den poissaoloa positiivisena koeyhdisteen vaikutuksena, inhibointi-arvo (%) laskettiin seuraavan kaavan mukaan.
N
Inhibointi (5) » M x 3 x 100 jossa M tarkoittaa kokeiltavien eläimien lukumäärää, N tarkoittaa niiden eläinten kokonaislukua, joihin koeyhdiste oli vaikuttanut positiivisesti kolmessa kokeessa. Kokeen tulokset on esittty seuraavassa taulukossa.
Yhdiste Inhibointi (%)_
Annos (mq/kg) _4_8_16_32_64__125_250 A 0 11,7 56,7 71,7 95,0 100 B “ - 0 16,7 51,7 66,7 C " 8»4 26,7 51,7 66,7 66,7 - D 0-0-0 - 0 E 0 - 0 - 0 10,0 5,0 F_ 20,0 51,8 73,3 _- 11 62835 2. Serotoninen antagonismi rotissa:
Koe suoritettiin tavanomaisena magnuskokeena, jossa preparaattina käytettiin koe-eläimen vatsaa, ja selvitettiin koeyhdisteiden kouristuksen vastainen aktiivisuus. Kouristusta aiheuttavana yhdisteenä käytettiin serotonia (1 x 10“ 7 g/ml). Kokeissa saatiin seuraavat arvot:
Yhdiste_EDcg (g/ml) A 1,1 x 10"6 F 1,2 x 10-5 G 1,0 x 10“5 3. Hypoterminen vaikutus rottiin:
Sprague-Dawley JCL-koirasrottia, joiden paino oli 200-300 g, suljettiin pieniin häkkeihin ja niiden lämpötilaa mitattiin jatkuvasti sähköisellä termisterillä. Varsinaiseen kokeeseen valittiin koe-eläimiä, joiden lämpötila kohosi 36°C:sta 38°C:een ennen koeyhdisteen annostusta. Koeyhdiste annettiin ihonalaisesti ja lämpötila mitattiin annostuksen jälkeen. Jokaisessa annostuksessa tarkkailtiin niitä elämiä, joiden lämpötila annostuksen jälkeen laski l,5°C:ta. Yhdisteen ED^Q-arvo on esitetty seuraavassa taulukossa:
Yhdiste_ΕΡςη (mq/kg) A 5,1 D 125 H 5,39 E 8,6 4. Välillistä väistämisreaktiota ehkäisevä vaikutus.
Sprague-Dawley JCL koirasrottia, joiden paino oli 200-300 g opetettiin painamaan poljinta sähköiskun välttämiseksi. Sähköisku (350 V ja 2,0 mA) annettiin häkin lattialla olevan verkoston kautta. Koe-eläin-ten käyttäytymistä ennen annostusta ja sen jälkeen tarkkailtiin. Suun kautta tapahtuvan annostuksen jälkeen koe-eläimet sijoitettiin häkkei- 12 62835 hin 3-4 tunniksi. Koeyhdisteelle saatiin näin niiden EDg0-arvo (se arvo, joka vähentää 50 %:sti polkimen painamista). Alla on esitetty saadut tulokset:
Yhdiste_EDg^ (mg/kg) A 3,0 E 32 H 4,96
Koetuloksista selviää, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet on yllättäen huomattavasti tehokkaampia kuin tunnetut yhdisteet.
Yhdisteitä (I) ja niiden myrkyttömiä suoloja voidaan antaa tavanomaisin menetelmin, tavanomaisin yksikköannostyypein tai tavanomaisten farmaseuttisten lisäaineiden kanssa niin, että ne vaikuttavat ihmisissä rauhoittavasti.
Täten niitä voidaan käyttää farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä seoksena, jossa on farmaseuttista orgaanista tai epäorgaanista lisäainetta, joka seos on sopiva käytettäväksi ente-raalisesti tai parenteraalisesti. Erityisen edullista on nauttia näitä yhdisteitä suullisesti käyttämällä tabletteja, kapseleita tai nestettä kuten suspensiota, liuoksia tai emulsioita. Kun valmisteet muovataan tableteiksi, voidaan käyttää tavanomaisia side- ja haihdu-tusaineita, joita käytetään terapeuttisissa yksikköannoksissa. Kuvaavina esimerkkeinä sideaineista voidaan mainita glukoosi, laktoosi, arabikumi, gelatiini, mannitoli, tärkkelystahna, magnesiumtrisili-kaatti ja talkki. Kuvaavina esimerkkeinä haihdutusaineista voidaan mainita maissitärkkelys, keratiini, kolloidinen alumiinioksidi ja perunatärkkelys. Nautittaessa nesteinä voidaan käyttää tavanomaisia nestemäisiä lisäaineita.
Ihmisille tarkoitettu yhdisteiden (I) ja niiden myrkyttöminen suolojen annos tai terapeuttisesti vaikuttava määrä voi vaihdella suurissa rajoissa kuten noin 30-100 mg/päivä aikuiselle. Yläraja rajoittaa ainoastaan halutun vaikutuksen määrä ja taloudelliset näkökohdat. Nautittaessa suun kautta voidaan käyttää noin 10-300 mg terapeuttista ai- i3 62 83 5 netta yksikköannosta kohti. Käytetty erityisen terapeuttisen aineen annos voi tietysti vaihdella huomattavasti kuten riippuen potilaan iästä ja halutusta terapeuttisesta tehosta. Kukin uusien terapeuttisten yhdisteiden yksikköannos voi sisältää noin 5-95 paino-% uusia terapeuttisia aineita koko aineyhdistelmästä lopun osan ollessa tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita. Termin farmaseuttinen lisäaine on tarkoitus käsittää ei-terapeuttiset aineet, joita voidaan mukavasti käyttää yksikköannosten kanssa, ja niihin kuuluu täyteaineet, lai-mentimet, sideaineet, voiteluaineet, haihdutinaineet ja liuottimet. Tietysti on mahdollista käyttää uusia terapeuttisiaineita, so. puhtaita yhdisteitä, käyttämättä farmaseuttisia lisäaineita.
Tämän keksinnön suoritusmuotoja esitetään seuraavissa esimerkeissä. Esimerkki 1 (A) 8-kloori-10(2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-Eb,fl-tiepiini
Suspensio, jossa oli 30 g natriumhydridiä bentseenissä (30 ml), lisättiin tipottain 52 grammaan 8-kloori-dibentso-[b,fJ-tiepiini-10(11H)-oniin, joka oli liuotettu dimetyyliformamidiin (800 ml), ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 2 tuntia. Tähän seokseen lisättiin 68 g 2-dimetyyliamino-etyylikloridia, ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 60°C 39 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin jää-veteen, liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja uutettiin 10 %:lla suolahapolla, jolloin öljy saostui. Vesikerros, johon öljy oli saostunut, pestiin eetterillä, tehtiin neutraaliksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin niin, että saatiin öljy, jonka annettiin seistä, jotta saataisiin kiinteä aine. Kiinteä aine pestiin petrolieetterillä ja kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista niin, että saatiin 42,5 g 8-kloori-10-(2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-[b,fj-tiepiiniä kiteinä, sp. 90-91°C. Maleaatti värittöminä kiteinä, sp. 204-204,5°C.
i4 6 2 33 5 (B) 8-metoksi-10-(2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-tb,fj-tiepiini
Liuos, joka sisälsi 1,2 g 8-metoksidibentso-Jb,fJ-tiepiini-10(11H)-onia dimetyyliformamidissa (20 ml), käsiteltiin 2,2 grammalla 2-di-metyyliamiinietyylikloridia, jolloin saatiin 0,35 g 8-metoksi-10-(2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-fb,fj-tiepiiniä punaisena öljynä. Tämä muunnettiin maleaatiksi, joka uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,3 g värittöminä kiteinä, sp. 166-167,5°C.
(C) d,l-8-metoksi-10-(1-metyyli-2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso- tb,fj-tiepiini______
Liuos, joka sisälsi 1,5 g 8-metoksi-dibentso-tb,fj-tiepiini-(10,11H)-onia dimetyyliformamidissa (15 ml), käsiteltiin 2,5 grammalla 1-me-tyyli2-dimetyyliamino-etyylikloridia, jolloin saatiin 0,55 g d,l-8-metoksi-10-(1-metyyli-2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-fb,fJ-tiepiiniä keltaisena öljynä.
I.R. (nestefilmi) 1620, 1595 cm" enolieetteri N.M.R (CCl^), tetrametyylisilaani,
S
O-CH 3 / \ (d) ch3 H O-CH-CHo-N^ - I * \ (c) ch3 ch3
Tbf Täi
(a) 2,24 ppm (singletti) 6 H
2.30 ppm (singletti) 6 H
(b) 1,12 ppm (dupletti) 3H
1.31 ppm (dupletti) 3H
(c) 6,22 ppm (dupletti) 1H
6,35 ppm (dupletti) 1H
(d) 3,69 ppm (dupletti) is 62835 (D) 8-metyyli-10-(2-dimetyyliamino-etyyljoksi)-dibentso- fb,fj -tiepi ini
Liuos, joka sisälsi 2,4 g 8-metyylidibentso-Cb,fJ-tiepiini-10(11H)-onia dimetyyliformamidissa, käsiteltiin 2,5 grammalla 2-dimetyvli-amino-etyylikloridia, jolloin saatiin 8-metyyli-10-(2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-[b,f]-tiepiiniä. Maleaatti, keltaisina kiteinä, sp. 211-213°C (hajoaa).
Esimerkki 2
Suspensioon, joka sisälsi 0,97 g natriumhydridiä bentseenin ja dimetyyliformamidin seoksessa lisättiin jäähauteessa jäähdyttäen 5,21 g 8-kloori-dibentso£b,fjtiepiini-10(11H)-onin dimetyyliform-amidiiiuosta sekoittaen, saatu seos sekoitettiin lämpötilassa 50°C tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään tipottain 2,92 g dimetyleeni-bromikloridin dimetyyliformamidiliuosta, ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 50°C 48 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin bentseenillä. Bentseeniuute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin punainen öljy (5,9 g), öljy puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä ja eluoitiin bentseenillä. Eluaatti väkevöitiin ja uudelleenkitey-tetiin etanolista, jolloin saatiin 10-(2-kloorietyyli)-oksidi-bentsofb,fjtiepiiniä (3,2 g).
3,2 g 10-(2-kloorietyyli)oksidibentso|b,fJtiepiiniä ja 58 g 20 %:sta dimetyyliamiinin metanoliliuosta refluksoitiin yön yli. Reaktioseos kaadetiin veteen ja liuos uutettiin eetterillä.
Eetteri kerros pestiin vedellä, uutettiin 10 %:lla suolahapolla. Vesiliuos pestiin eetterillä, tehtiin alkaliseksi natriumhydrok-sidin 10 %:lla vesiliuoksella ja uutettiin eetteriin. Eetteri-kerros pestiin vedellä ja eetteri erotettiin tislaamalla, jolloin saatiin 2,27 g 8-kloori-10-(2-dimetvyliaminoetyyli)oksidibentso-£b,fjtiepiiniä kiteinä, sp. 90 - 91°C. Tämä tuote muunnettiin maleiinihapolla maleaatiksi, jolloin saatiin 2,45 g 8-kloori-10-(2-dimetyyliaminoetyyli)-oksidibentsojbffJtiepiinimaleaattia värittöminä neulasina, joiden sp. oli 204 - 204,5°C.
Claims (2)
16 62835 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia dibentsotb,fJtiepii-nien 10-aminoalkyylienolieetterijohdannaisia, joiden kaava on ^ (I) I ^ch3 R-CH-CH -N^ CH- jossa 3 X on kloori, -CH3 tai -OCH3, R on vety, tai -CH3 ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että (a) dibentso-tiepinoni, jonka kaava on jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2-dime-tyyliamino-etyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R . CH3 Y - CH - CH2 - (III) ch3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa happotähdettä, tai että b) (lO-alkyylioksi)-dibentso-tiepiini, jonka kaava on Ipy -jpi (iv)
0-CH-CH0-Y » 2 R i7 62 835 jossa R, X ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa, jonka kaava on ch3 NH (V) ^ch3 ja että haluttaessa valmistettu yhdiste muutetaan happoadditio-suolaksi. Förfarande för framställning av terapuetiskt aktiva dibensofb,fJ-tiepiners 10-amino-alkylenenoleterderivat med formeln ζΧΑ 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP968468 | 1968-02-16 | ||
| JP968468 | 1968-02-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI62835B FI62835B (fi) | 1982-11-30 |
| FI62835C true FI62835C (fi) | 1983-03-10 |
Family
ID=11727018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI468/69A FI62835C (fi) | 1968-02-16 | 1969-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutisk verksamma dibenso(b f)tiepiners 10-aminoalkylenoleterderivat och deras salter |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3704245A (fi) |
| AT (1) | AT306722B (fi) |
| BR (1) | BR6906446D0 (fi) |
| CH (1) | CH513152A (fi) |
| CS (1) | CS162668B2 (fi) |
| DE (1) | DE1907670B2 (fi) |
| DK (1) | DK134022B (fi) |
| FI (1) | FI62835C (fi) |
| FR (1) | FR2002064A1 (fi) |
| GB (1) | GB1247067A (fi) |
| NL (1) | NL163788C (fi) |
| NO (1) | NO129043B (fi) |
| SE (1) | SE363112B (fi) |
| SU (1) | SU423301A3 (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953601A (en) * | 1973-03-16 | 1976-04-27 | Aktiebolaget Astra | Dibenzothiophene derivatives as serum lipid lowering agents |
| US4668695A (en) * | 1977-12-13 | 1987-05-26 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoalkylthiodibenzothiepins |
| US5216178A (en) * | 1977-12-13 | 1993-06-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process of reducing olefins |
| US4771069A (en) * | 1977-12-13 | 1988-09-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoalkylthiodibenzothiepins |
| US4837227A (en) * | 1977-12-13 | 1989-06-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Aminoalkylthiodibenzoxepins and pharmaceutical use |
| US4766143A (en) * | 1977-12-13 | 1988-08-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Haloalkylthiodibenzothiepins |
| US4775683A (en) * | 1977-12-13 | 1988-10-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoalkylthiodibenzothiepins |
| US5140027A (en) * | 1977-12-13 | 1992-08-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoalkylthiodibenzoxepins and pharmaceutical use |
| US4775672A (en) * | 1977-12-13 | 1988-10-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoalkylthiodibenzothiepins |
| US4775682A (en) * | 1977-12-13 | 1988-10-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Haloalkylthiodibenzothiepins |
| JPS5852220A (ja) * | 1981-09-24 | 1983-03-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 血清尿酸値低下剤 |
| CS271571B1 (en) * | 1987-12-10 | 1990-10-12 | Protiva Miroslav | Piperazine derivatives, their salts and method of their preparation |
| GB9526264D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Knoll Ag | Medical treatment |
| EP0906104A4 (en) | 1996-03-25 | 2003-12-10 | Lilly Co Eli | PAIN TREATMENT PROCESS |
| GB9802617D0 (en) * | 1998-02-07 | 1998-04-01 | Knoll Ag | Pharmaceutical formulation |
| WO2008066750A1 (en) | 2006-11-22 | 2008-06-05 | Seaside Therapeutics, Llc | Methods of treating mental retardation, down's syndrome, fragile x syndrome and autism |
| US8697735B2 (en) | 2008-07-25 | 2014-04-15 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of epalrestat |
| EA016904B1 (ru) | 2008-09-06 | 2012-08-30 | Бионевия Фармасьютикалс, Инк. | Новый холиновый сокристалл эпалрестата |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE658868A (fi) * | 1964-01-31 |
-
1969
- 1969-02-13 NO NO00588/69A patent/NO129043B/no unknown
- 1969-02-13 GB GB7990/69A patent/GB1247067A/en not_active Expired
- 1969-02-14 FI FI468/69A patent/FI62835C/fi active
- 1969-02-14 CH CH227369A patent/CH513152A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-02-14 CS CS1033A patent/CS162668B2/cs unknown
- 1969-02-14 SE SE02050/69A patent/SE363112B/xx unknown
- 1969-02-14 FR FR6903735A patent/FR2002064A1/fr active Pending
- 1969-02-14 SU SU1304976A patent/SU423301A3/ru active
- 1969-02-14 DK DK79469AA patent/DK134022B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-02-14 BR BR206446/69A patent/BR6906446D0/pt unknown
- 1969-02-15 DE DE1907670A patent/DE1907670B2/de active Granted
- 1969-02-17 NL NL6902489.A patent/NL163788C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-02-17 AT AT160369A patent/AT306722B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-08-15 US US850660A patent/US3704245A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI62835B (fi) | 1982-11-30 |
| DK134022B (da) | 1976-08-30 |
| DE1907670C3 (fi) | 1981-01-29 |
| CH513152A (de) | 1971-09-30 |
| CS162668B2 (fi) | 1975-07-15 |
| DK134022C (fi) | 1977-02-21 |
| BR6906446D0 (pt) | 1973-01-04 |
| DE1907670B2 (de) | 1980-05-22 |
| GB1247067A (en) | 1971-09-22 |
| FR2002064A1 (fi) | 1969-10-03 |
| NL163788C (nl) | 1980-10-15 |
| DE1907670A1 (de) | 1969-09-18 |
| AT306722B (de) | 1973-04-25 |
| NL6902489A (fi) | 1969-08-19 |
| US3704245A (en) | 1972-11-28 |
| SU423301A3 (ru) | 1974-04-05 |
| NO129043B (fi) | 1974-02-18 |
| NL163788B (nl) | 1980-05-16 |
| SE363112B (fi) | 1974-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutisk verksamma dibenso(b f)tiepiners 10-aminoalkylenoleterderivat och deras salter | |
| AU659543B2 (en) | 4,1-benzoxazepin derivatives and their use | |
| KR910002883B1 (ko) | 벤조푸란-또는 벤조피란-카르복사미드 유도체의 제조방법 | |
| US5935974A (en) | Diphenylmethylene piperidine derivatives | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| PT694546E (pt) | Complexos de acido fenilboronico | |
| DK151627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| FI74279B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-3-(4-oxo-4h-kinazolin-3-yl)-2- propensyraderivat. | |
| EP0169537B1 (en) | 2-phenylalkyl-3-aminoalkyl-4(3h)-quinazolinones, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and use | |
| KR870001483B1 (ko) | 코우마린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| JPH07500602A (ja) | 鎮痛剤としての置換ジベンズオキサアゼピン化合物 | |
| PT86919B (pt) | Metodo para a utilizacao de derivados de morfolina em medicina e agricultura e respectivo processo de preparacao | |
| PT741734E (pt) | Complexos de acido fenilboronico | |
| KR20020010482A (ko) | 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한ｎ-트리아졸일메틸-피페라진 유도체 | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| DK172192B1 (da) | Nye benzothiazepinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater | |
| KR900003301B1 (ko) | 2-피페라지닐-4-페닐 퀴나졸린 유도체 및 그의 산염의 제조 방법 | |
| FI80029B (fi) | 1,5-bensoxatiepinderivat, deras framstaellning och anvaendning. | |
| FI86855C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n-(2-pyridyl)-2h-tieno-(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1-dioxid | |
| US3862950A (en) | Dibenzo{8 b,f{9 -5-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 diazepin-3-ones | |
| KR940006637B1 (ko) | 디하이드로피리미도티아진 유도체 | |
| US3549656A (en) | Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives |