FI62835C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutisk verksamma dibenso(b f)tiepiners 10-aminoalkylenoleterderivat och deras salter - Google Patents

Description

rftl .... KUULUTUSJULKAISU /007Γ [8] (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 62 80 5 ^ ^ (51) K«.ik?/tM.cL^ G 07 D 337/14 SUOMI—FINLAND (21) Pmnttltwtenw-PfwmwBfcnlng U68/69 (22) 1^.02.69 'Γ *' (23) Aifaipllvt—GlMghwadag lit. 02.69 (41) Tulhit JulklMkal — BIMt off«KH| 16.08.69

Fstanttl· ja rakistarihallitiM /44) NthUvtkstpvion(«kouLjuHubunpvm.— 30.11.82

Patani och ragistarstyralaan ' AmMcm uttagd och utMkriftw pubUemd (32)(33)(31) hotter «cuolkM·—B«glrd prtortwc 16.02.68 Japani-Japan(JP) 968U/68 (71) Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., No. 3, lt-chome, Dosho-machi, Higashi-ku, Osaka-shi, 0saka-fu, Japani-Japan(JP) (72) Suminori Umio, Hyogo-ken, Ikuo Ueda, 0saka-fu, Shizuo Maeno, Osaka-fu, Yoshinari Sato, Osaka-fu, Japani-Japan(jP) (7IO Leitlinger Oy (5l*) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia dibentso/hjfTtiepiinien 10-aminoalkyylienolieetterijohdannaisia ja niiden suoloja - Förfarande för framställning av terapeutisk verksamma dibenso/b,f7tiepiners 10--aminoalkylenoleterderivat och deras salter

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia dibentsoCb,f Jtiepiinien 10-aminoalkyylienolieetteri-johdannaisia, joiden kaava on οςα, 0 I ^CH3

R-CH-CH^-N CT

jossa ^ CH3 X on kloori, -CH3 tai -OCH3, R on vety, tai -CH3 ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista seuraavat menetelmävaihtoehdot: (a) dibentso-tiepinoni, jonka kaava on 2 62855 0 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2-dime-tyyliamino-etyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R CH-5

1 / J

Y - CH - CH? - (III) ^CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa happotähdettä.

Lähtöaine (II) voidaan valmistaa tavanomaisella menetelmällä esimerkiksi seuraavien viitteiden mukaisesti: Chemical Abstracts, 62, 16215-16216 (1965); ibid. 63, 2952 (1966); J. Pharm. Soc.

Japan, 426 (1954) tai minkä muun näiden kanssa analogisen menetelmän mukaisesti.

Reaktio suoritetaan käsittelemällä yhdistettä (II) aminojohdannai-sen (III) reaktiivisella esterillä polaarisessa liuottimessa (esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa) emäksisen kondensointiaineen kuten alkalimetallihydridin (esimerkiksi natriumhydridin, kaliumhydridin) tai alkalimetalliami-din (esimerkiksi natriumamidin, kaliumamidin, litiumamidin) läsnäollessa. Kaikkein sopivin emäksinen kondensointiaine on alka-limetallihydridi. Reaktio suoritetaan edullisesti lämmittämällä tai kuumentamalla käytetyn liuottimen kiehumispisteen lähellä oleviin lämpötiloihin.

b) (10 alkyylioksi)-dibentso-tiepiini, jonka kaava on 6 2 8 3 5 3 X (IV)

0-CH-CH„-Y I 2 R

jossa R, X ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reaqoimaan dimetyyliamiinin kanssa, jonka kaava on ^CH3 NH (V) \ ch3 ja että haluttaessa valmistettu yhdiste muutetaan happoadditio-suolaksi.

Kaavan IV mukainen lähtöaine voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä yhdisteellä, jonka kaava on: Y-CH(R)CH2-Y't missä R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Y' on happotähde kuten halogeeni (esimerkiksi kloori, bormi tai jodi), rikkihappotähde tai sulfonihappotähde (esimerkiksi metaani-sulfonyylioksi, tolueenisulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi) mutta Y' on reaktiivisempi kuin Y emäksisen kondensointiaineen (esimerkiksi natriumhydridin) läsnäollessa polaarisessa liuottimessa (esimerkiksi dimetyyliformamidissa). Esimerkiksi 10-(3-klooripro-pyyli)-oksidibentso£b,f J tiepiini, joka on eräs lähtöyhdisteistä (II'), voidaan valmistaa antamalla dibentso£b,fJtiepiini-10-(llH)-onin reagoida trimetyleenibromikloridin kanssa natriumhydridin läsnäollessa bentseenin ja dimetyyliformamidin seoksessa.

Reaktio suoritetaan käsittelemällä kaavan IV mukaista yhdistettä kaavan v mukaisella amiinilla emäksisen kondensoivan aineen kuten alkalimetallihydroksidin (esimerkiksi natriumhydroksidin, kaliumhyd-roksidin), alkalimetallikarbonaatin (esimerkiksi natriumbikarbonaatin tai kaliumkarbonaatin), alkalimetallibikarbonaatin (esimerkiksi \ 4 62835 kalsiumkarbonaatin) tai orgaanisen tertiäärisen amiinin (esimerkiksi pyridiinin, trietyyliamiinin, pikoliinin tai lutidiinin) länsäollessa, mieluummin inertissä liuottimessa (esimerkiksi metanolissa, etanolissa, eetterissä, bentseenissä, dimetyyliformamidissa tai dimetvvlisulf-oksidissa). Orgaaninen tertiäärinen amiini voi myös itse toimia liuottimena. Reaktiolämpötila riippuu lähtöaineesta (lv), emäksisestä kon-densointiaineesta ja käytännössä käytetystä liuottimesta ja reaktio suoritetaan tavallisesti noin liuottimen kiehumispisteessä.

Haluttaessa voidaan näin valmistettu yhdiste (I) muuntaa sen farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi kuten happoadditiosuolaksi ja kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi tavanomaisella menetelmällä. Esimerkkeinä suolasta on mineraalihappoadditiosuola (esimerkiksi hydrokloridi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti), orgaanisen hapon additiosuola (esimerkiksi asetaatti, propionaatti, sukkinaatti, oksalaatti, maleaatti, tartraatti, fumaraatti, sitraatti, pikraatti) ja kvaternäärinen ammoniumsuola alemman alkyylihalogenidin kanssa (esimerkiksi metokloridi, metobromidi, metojodidi, etokloridi, eto-bromidi, etojodidi).

Kuten edellä on mainittu, yhdiste (I) ja niiden suolat vaikuttavat psykotrooppisesti ja neurotrooppisesti pidentäen nukkumisaikaa, vaikuttavat apomorfiinin vastaisesti, ehkäisevät välillistä väistämis-reaktiota, vaikuttavat metamfetamiinin vastaisesti, aiheuttavat kata-lepsiaa ja ptosista, vaikuttavat adrenaliinin vastaisesti, vaikuttavat histamiinin vastaisesti ja setyylikoliinin vastaisesti. Alla on esitetty joitakin tuloksia, jotka on saatu keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä.

Koemetodit 1) Nukkumisajan pidentyminen: ICR-JCL-lajiin kuuluville koirashiiriryhmille, joista kukin ryhmä käsitti kaksitoista eläintä, annettiin koeyhdistettä ihonalaisesti.

30 minuuttia tämän jälkeen kullekin eläimelle annettiin vatsakalvon kautta 90 mg/kg metyyliheksabitaalinatriumia. Nukkumisajan pituus 5 62835 mitattiin, ja ED^g arvo laskettiin Litchfeld-Wilcoxon-menetelmällä ottamalla 100 % kolmikertainen pidentyminen verrattuna vertailu-arvoon. Tulokset olivat seuraavat: _X__R_annostelutapa_ED^q (mq/kq)

Cl H i.v. 2,1 OCH3 H i.v. 1,1

OCH3 —CH3 i.v. 5, S

CH3*C4H404 H oral. 32,4 2) Apomorfiinin vastavaikutuskoe rotissa: SD-JCL-lajiin kuuluville koirasrottaryhmille, joista kukin ryhmä käsitti 10 eläintä, annettiin koeyhdistettä ihonalaisesti. 30 minuuttia tämän jälkeen kullekin eläimelle annettiin ruiskeena 1,25 mg/kg apo-morfiinihydrokloridia. 10, 20 ja 30 minuutin kuluttua eläimiä tarkkailtiin muutama minuutti. Tyypillisten jyrsimisliikkeiden poissaolo apomorfiiniruiskeen jälkeen tulkittiin koeyhdisteen vaikutuksena (positiivinen vaikutus) . EDejg-arvo laskettiin keskimääräisestä positiivisesta vaikutuksesta prosenttia kohti annostasolla Litchfeld-Wilcoxon-menetelmällä.

_X_R_annostelutapa_ED^q (mg/kq)

Cl H i.v. 12,2 3) Välillisen väistämisreaktion ehkäiseminen:

Koe-eläiminä käytettiin SD-JCL-lajiin kuuluvia koirasrottia, jotka oli käsitelty niin, että saatiin yli 90 % reaktio. Rotat nauttivat koeyhdistettä suun kautta ja niille annettiin "valkoista melua" ehdollisena kiihottimena ja sähköshokki ehdottomana kiihottimena. Välillinen väistämisreaktio huomioitiin 30 minuutin nauttimisen jälkeen ja verrattiin vertailukokeeseen, joka oli suoritettu samoille eläimille edeltävänä päivänä, depressiomäärän laskemiseksi, josta ED^g-arvo määritettiin piirtämällä graafisesti keskimääräinen dep-ressiomäärä kullakin annostasolla.

6 6 2 3 S 5 4) Metamfetamiinin vastaisuus: ICR-JCL-lajiin kuuluville koirashiiriryhmille, joista kukin ryhmä käsitti 10 eläintä, annettiin koeyhdistettä ihonalaisesti. 30 minuuttia tämän jälkeen kullekin eläimelle annettiin vatsakalvon kautta 80 mg/kg metamfetamiinia. Kukin eläinryhmä laskettiin yhteen laatikkoon (noin 20 cm pitkä, 15 leveä ja 12 cm korkea). Hiiriä huomioitiin muutaman kerran päivän aikana ja kuolleet poistettiin. Kuolleitten hiirien lopullinen laskeminen tehtiin 24 tunnin kuluttua. ED^Q-arvo laskettiin kuolleitten eläimien keskimääräisestä pienenemisprosentista kullakin koeyhdisteen annostasolla.

5) Katalepsia- ja ptosiskoe: SD-JCL-lajiin kuuluville koirasrottaryhmille, joista kukin ryhmä käsitti 10 eläintä, annettiin suun kautta koeyhdistettä.

(a) Katalepsia

Kussakin eläimessä huomioitiin katalepsia 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 ja 48 tuntia nauttimisen jälkeen käyttämällä seuraavaa pistesysteemiä: (1) Eläin voidaan asettaa niin, että sen toinen etujalka on 3 cm korkealla levyllä ja toinen etujalka pysyy normaaliasennossa. --- 0,5.

(2) Eläin voidaan asettaa istumaan takajaloilleen toisen etujalan ollessa 9 cm korkealla tasanteella ja toisen etujalan riippuessa vapaasti ilman tukea. --- pisteitä 1.

Kokonaispisteprosentti kussakin ryhmässä laskettiin ottaen 200 prosentiksi korkein mahdollinen pistemäärä (maksimikatalepsia) ryhmää kohti (30).

(b) Ptosis

Seuraavaa pistelaskusysteemijärjestelmää käytettiin ilmaisemaan palbebraalisen ptosiksen määrää käsitellyissä rotissa: pisteitä 0, 7 62835 silmät täysin suljettu: pisteitä 2, puoliavoimet silmät: pisteitä 4, täysin avoimet silmät: pisteitä 1 ja 3, välillä olevat arvot.

Ptosis-prosentti laskettiin käyttäen seuraavaa kaavaa:

A - B

—Ä— x 100 A: vertailuryhmän kokonaispistemäärä B: koeryhmän kokonaispistemäärä ED50”arvo laskettiin prosenttiarvosta kullakin annostasolla käyttäen Litschfeld-Wilcoxon-menetelmää.

6) Adrenaliinin vastaisuus:

Reisivaltimon verenpaine mitattiin koirissa, jotka oli nukutettu pentobarbitaalinatriumilla. Koeyhdiste annettiin reisilaskimoon ja yhdisteen antagonistinen vaikutus huomioitiin adrenaliinin aiheuttamasta hypertensiivisesta toiminnasta.

7) Asetyylikoliinin ja histamiinin vastaisuun: Käyttämällä marsun ileumia tavallisessa Magnus-menetelmässä tutkittiin koeyhdisteen kouristuksenvastaista aktiviteettia. Kouristusta aiheuttavina aineina käytettiin asetyylikoliinikloridia (0,2 ug/ml) ja histamiinifosfaattia (0,1 um/ml). ED^Q-arvo määritettiin piirtämällä graafisesti keskimääräinen depressiomäärä kullakin annostasolla.

Tulokset

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 62 8 3 5 8

Taulukko 8-kloori-10-(2-dimetyyli ami no-

Kojieet etyyli )-oksid ibentso-/b,f/- tiepiini Välillisen väistämisreaktion ehkäiseminen (ED^q)

Metamfetamiinin vastaisuus (EDg0) 2,3 mg/kg

Katalepsia-koe (ED5Q) 66 mg/kg

Ptosis-koe (ED5Q) 100 mg/kg

Adrenaliinin vastaisuus (ED^q) 0,2 mg/kg

Histamiinin vastaisuus (EDgg) 7,5 x 10’8 g/ml

Asetyylikoliini n vastaisuus (ED^) 4,8 x 10“6 g/ml

Akuutti myrkyllisyys (MLD) 500 mg/kg

Farmakologiset vertailukokeet

Seuraavassa on esitetty tuloksia vertailukokeista, joita on suoritettu keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden ja tekniikantasosta tunnettujen yhdisteiden välillä. Yhdisteet ovat:

Yhdiste

OfSTXa

Keksinnön mukaan valmistettu A OCH2CH2N(CH3)j 62 835 q _Yhdiste_ Ιί^ΎΎ*! · U Brittiläinen patentti- '“—j julkaisu 1.041.693 OOUCH- N (CH. ) * _B_i Z_3 2_

Brittiläinen patentti- T I ^ julkaisu 1.041.693 och2ch2n N-ch3 _c_N—'_ ryy1

Tsekkoslovakialainen ' patenttijulkaisu OCH2CH2N(CH3)2 u3.624 Ρ_ ciJJi U Tsekkoslovakialainen I patenttijulkaisu OCH2CH2 N ( CH3 ) 2 123.691 E_ iV’Vs, (I Tsekkoslovakialainen '—“f patenttijulkaisu 120.933 OCH2CH2N{CH3)2 F_ OOO- £1 "Chlorpromazine" CH2 CH2 CH2N(CH3)2 G'_ 10 62835 _Yhdiste__ qch Keksinnön mukaan valmistettu /CH3 0-CH2CH2N^ _H_^3_

Vertailukokeissa suoritettiin seuraavat kokeet.

1. Apomorfiinin vastavaikutuskoe rotissa.

Tämä koe suoritettiin samalla tavalla kuin edellisessä kohdassa 2. Myöskin tässäkin tapauksessa pidettiin tyypillisten jyrsimisliikkei-den poissaoloa positiivisena koeyhdisteen vaikutuksena, inhibointi-arvo (%) laskettiin seuraavan kaavan mukaan.

N

Inhibointi (5) » M x 3 x 100 jossa M tarkoittaa kokeiltavien eläimien lukumäärää, N tarkoittaa niiden eläinten kokonaislukua, joihin koeyhdiste oli vaikuttanut positiivisesti kolmessa kokeessa. Kokeen tulokset on esittty seuraavassa taulukossa.

Yhdiste Inhibointi (%)_

Annos (mq/kg) _4_8_16_32_64__125_250 A 0 11,7 56,7 71,7 95,0 100 B “ - 0 16,7 51,7 66,7 C " 8»4 26,7 51,7 66,7 66,7 - D 0-0-0 - 0 E 0 - 0 - 0 10,0 5,0 F_ 20,0 51,8 73,3 _- 11 62835 2. Serotoninen antagonismi rotissa:

Koe suoritettiin tavanomaisena magnuskokeena, jossa preparaattina käytettiin koe-eläimen vatsaa, ja selvitettiin koeyhdisteiden kouristuksen vastainen aktiivisuus. Kouristusta aiheuttavana yhdisteenä käytettiin serotonia (1 x 10“ 7 g/ml). Kokeissa saatiin seuraavat arvot:

Yhdiste_EDcg (g/ml) A 1,1 x 10"6 F 1,2 x 10-5 G 1,0 x 10“5 3. Hypoterminen vaikutus rottiin:

Sprague-Dawley JCL-koirasrottia, joiden paino oli 200-300 g, suljettiin pieniin häkkeihin ja niiden lämpötilaa mitattiin jatkuvasti sähköisellä termisterillä. Varsinaiseen kokeeseen valittiin koe-eläimiä, joiden lämpötila kohosi 36°C:sta 38°C:een ennen koeyhdisteen annostusta. Koeyhdiste annettiin ihonalaisesti ja lämpötila mitattiin annostuksen jälkeen. Jokaisessa annostuksessa tarkkailtiin niitä elämiä, joiden lämpötila annostuksen jälkeen laski l,5°C:ta. Yhdisteen ED^Q-arvo on esitetty seuraavassa taulukossa:

Yhdiste_ΕΡςη (mq/kg) A 5,1 D 125 H 5,39 E 8,6 4. Välillistä väistämisreaktiota ehkäisevä vaikutus.

Sprague-Dawley JCL koirasrottia, joiden paino oli 200-300 g opetettiin painamaan poljinta sähköiskun välttämiseksi. Sähköisku (350 V ja 2,0 mA) annettiin häkin lattialla olevan verkoston kautta. Koe-eläin-ten käyttäytymistä ennen annostusta ja sen jälkeen tarkkailtiin. Suun kautta tapahtuvan annostuksen jälkeen koe-eläimet sijoitettiin häkkei- 12 62835 hin 3-4 tunniksi. Koeyhdisteelle saatiin näin niiden EDg0-arvo (se arvo, joka vähentää 50 %:sti polkimen painamista). Alla on esitetty saadut tulokset:

Yhdiste_EDg^ (mg/kg) A 3,0 E 32 H 4,96

Koetuloksista selviää, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet on yllättäen huomattavasti tehokkaampia kuin tunnetut yhdisteet.

Yhdisteitä (I) ja niiden myrkyttömiä suoloja voidaan antaa tavanomaisin menetelmin, tavanomaisin yksikköannostyypein tai tavanomaisten farmaseuttisten lisäaineiden kanssa niin, että ne vaikuttavat ihmisissä rauhoittavasti.

Täten niitä voidaan käyttää farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä seoksena, jossa on farmaseuttista orgaanista tai epäorgaanista lisäainetta, joka seos on sopiva käytettäväksi ente-raalisesti tai parenteraalisesti. Erityisen edullista on nauttia näitä yhdisteitä suullisesti käyttämällä tabletteja, kapseleita tai nestettä kuten suspensiota, liuoksia tai emulsioita. Kun valmisteet muovataan tableteiksi, voidaan käyttää tavanomaisia side- ja haihdu-tusaineita, joita käytetään terapeuttisissa yksikköannoksissa. Kuvaavina esimerkkeinä sideaineista voidaan mainita glukoosi, laktoosi, arabikumi, gelatiini, mannitoli, tärkkelystahna, magnesiumtrisili-kaatti ja talkki. Kuvaavina esimerkkeinä haihdutusaineista voidaan mainita maissitärkkelys, keratiini, kolloidinen alumiinioksidi ja perunatärkkelys. Nautittaessa nesteinä voidaan käyttää tavanomaisia nestemäisiä lisäaineita.

Ihmisille tarkoitettu yhdisteiden (I) ja niiden myrkyttöminen suolojen annos tai terapeuttisesti vaikuttava määrä voi vaihdella suurissa rajoissa kuten noin 30-100 mg/päivä aikuiselle. Yläraja rajoittaa ainoastaan halutun vaikutuksen määrä ja taloudelliset näkökohdat. Nautittaessa suun kautta voidaan käyttää noin 10-300 mg terapeuttista ai- i3 62 83 5 netta yksikköannosta kohti. Käytetty erityisen terapeuttisen aineen annos voi tietysti vaihdella huomattavasti kuten riippuen potilaan iästä ja halutusta terapeuttisesta tehosta. Kukin uusien terapeuttisten yhdisteiden yksikköannos voi sisältää noin 5-95 paino-% uusia terapeuttisia aineita koko aineyhdistelmästä lopun osan ollessa tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita. Termin farmaseuttinen lisäaine on tarkoitus käsittää ei-terapeuttiset aineet, joita voidaan mukavasti käyttää yksikköannosten kanssa, ja niihin kuuluu täyteaineet, lai-mentimet, sideaineet, voiteluaineet, haihdutinaineet ja liuottimet. Tietysti on mahdollista käyttää uusia terapeuttisiaineita, so. puhtaita yhdisteitä, käyttämättä farmaseuttisia lisäaineita.

Tämän keksinnön suoritusmuotoja esitetään seuraavissa esimerkeissä. Esimerkki 1 (A) 8-kloori-10(2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-Eb,fl-tiepiini

Suspensio, jossa oli 30 g natriumhydridiä bentseenissä (30 ml), lisättiin tipottain 52 grammaan 8-kloori-dibentso-[b,fJ-tiepiini-10(11H)-oniin, joka oli liuotettu dimetyyliformamidiin (800 ml), ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 2 tuntia. Tähän seokseen lisättiin 68 g 2-dimetyyliamino-etyylikloridia, ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 60°C 39 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin jää-veteen, liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja uutettiin 10 %:lla suolahapolla, jolloin öljy saostui. Vesikerros, johon öljy oli saostunut, pestiin eetterillä, tehtiin neutraaliksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin niin, että saatiin öljy, jonka annettiin seistä, jotta saataisiin kiinteä aine. Kiinteä aine pestiin petrolieetterillä ja kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista niin, että saatiin 42,5 g 8-kloori-10-(2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-[b,fj-tiepiiniä kiteinä, sp. 90-91°C. Maleaatti värittöminä kiteinä, sp. 204-204,5°C.

i4 6 2 33 5 (B) 8-metoksi-10-(2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-tb,fj-tiepiini

Liuos, joka sisälsi 1,2 g 8-metoksidibentso-Jb,fJ-tiepiini-10(11H)-onia dimetyyliformamidissa (20 ml), käsiteltiin 2,2 grammalla 2-di-metyyliamiinietyylikloridia, jolloin saatiin 0,35 g 8-metoksi-10-(2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-fb,fj-tiepiiniä punaisena öljynä. Tämä muunnettiin maleaatiksi, joka uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,3 g värittöminä kiteinä, sp. 166-167,5°C.

(C) d,l-8-metoksi-10-(1-metyyli-2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso- tb,fj-tiepiini______

Liuos, joka sisälsi 1,5 g 8-metoksi-dibentso-tb,fj-tiepiini-(10,11H)-onia dimetyyliformamidissa (15 ml), käsiteltiin 2,5 grammalla 1-me-tyyli2-dimetyyliamino-etyylikloridia, jolloin saatiin 0,55 g d,l-8-metoksi-10-(1-metyyli-2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-fb,fJ-tiepiiniä keltaisena öljynä.

I.R. (nestefilmi) 1620, 1595 cm" enolieetteri N.M.R (CCl^), tetrametyylisilaani,

S

O-CH 3 / \ (d) ch3 H O-CH-CHo-N^ - I * \ (c) ch3 ch3

Tbf Täi

(a) 2,24 ppm (singletti) 6 H

2.30 ppm (singletti) 6 H

(b) 1,12 ppm (dupletti) 3H

1.31 ppm (dupletti) 3H

(c) 6,22 ppm (dupletti) 1H

6,35 ppm (dupletti) 1H

(d) 3,69 ppm (dupletti) is 62835 (D) 8-metyyli-10-(2-dimetyyliamino-etyyljoksi)-dibentso- fb,fj -tiepi ini

Liuos, joka sisälsi 2,4 g 8-metyylidibentso-Cb,fJ-tiepiini-10(11H)-onia dimetyyliformamidissa, käsiteltiin 2,5 grammalla 2-dimetyvli-amino-etyylikloridia, jolloin saatiin 8-metyyli-10-(2-dimetyyliamino-etyylioksi)-dibentso-[b,f]-tiepiiniä. Maleaatti, keltaisina kiteinä, sp. 211-213°C (hajoaa).

Esimerkki 2

Suspensioon, joka sisälsi 0,97 g natriumhydridiä bentseenin ja dimetyyliformamidin seoksessa lisättiin jäähauteessa jäähdyttäen 5,21 g 8-kloori-dibentso£b,fjtiepiini-10(11H)-onin dimetyyliform-amidiiiuosta sekoittaen, saatu seos sekoitettiin lämpötilassa 50°C tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään tipottain 2,92 g dimetyleeni-bromikloridin dimetyyliformamidiliuosta, ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 50°C 48 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin bentseenillä. Bentseeniuute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin punainen öljy (5,9 g), öljy puhdistettiin kromatograafisesti silikageelillä ja eluoitiin bentseenillä. Eluaatti väkevöitiin ja uudelleenkitey-tetiin etanolista, jolloin saatiin 10-(2-kloorietyyli)-oksidi-bentsofb,fjtiepiiniä (3,2 g).

3,2 g 10-(2-kloorietyyli)oksidibentso|b,fJtiepiiniä ja 58 g 20 %:sta dimetyyliamiinin metanoliliuosta refluksoitiin yön yli. Reaktioseos kaadetiin veteen ja liuos uutettiin eetterillä.

Eetteri kerros pestiin vedellä, uutettiin 10 %:lla suolahapolla. Vesiliuos pestiin eetterillä, tehtiin alkaliseksi natriumhydrok-sidin 10 %:lla vesiliuoksella ja uutettiin eetteriin. Eetteri-kerros pestiin vedellä ja eetteri erotettiin tislaamalla, jolloin saatiin 2,27 g 8-kloori-10-(2-dimetvyliaminoetyyli)oksidibentso-£b,fjtiepiiniä kiteinä, sp. 90 - 91°C. Tämä tuote muunnettiin maleiinihapolla maleaatiksi, jolloin saatiin 2,45 g 8-kloori-10-(2-dimetyyliaminoetyyli)-oksidibentsojbffJtiepiinimaleaattia värittöminä neulasina, joiden sp. oli 204 - 204,5°C.

Claims (2)

16 62835 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia dibentsotb,fJtiepii-nien 10-aminoalkyylienolieetterijohdannaisia, joiden kaava on ^ (I) I ^ch3 R-CH-CH -N^ CH- jossa 3 X on kloori, -CH3 tai -OCH3, R on vety, tai -CH3 ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että (a) dibentso-tiepinoni, jonka kaava on jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2-dime-tyyliamino-etyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R . CH3 Y - CH - CH2 - (III) ch3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa happotähdettä, tai että b) (lO-alkyylioksi)-dibentso-tiepiini, jonka kaava on Ipy -jpi (iv)

0-CH-CH0-Y » 2 R i7 62 835 jossa R, X ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa, jonka kaava on ch3 NH (V) ^ch3 ja että haluttaessa valmistettu yhdiste muutetaan happoadditio-suolaksi. Förfarande för framställning av terapuetiskt aktiva dibensofb,fJ-tiepiners 10-amino-alkylenenoleterderivat med formeln ζΧΑ 0