DE1907670A1 - Tricyclische Enolaether-Verbindungen - Google Patents
Tricyclische Enolaether-VerbindungenInfo
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Fujisawa Pharmaceutical Co., ltd.j Osaka / japan
3, Doshomachi 4-chome, /^
Irizyklische Enoläther-Verbindungen
Die -vorliegende Erfindung betrifft neue trizyklisehe Enoläther-Verbindungen
mit psychotroper und neurotroper Wirkung, sowiepharmazeutische Präparate, enthaltend minder
stens eine dieser trizyklischen Enoläther-Verbindungen als
Wirkstoff, und Verfahren zur Herstellung der Enoläther-Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß trizyklische Enoläther-Verbindungen der Formel
R2
worin I für Wasserstoff, Halogen (z. B, Chlor, Brom,
Fluor)! eine niedere Alkyl- (ζ. B. Methyl-, Ithyl-,
90 9 8 3 871
Propyl-, Isopropyl-), niedere Alkoxy- (ζ* B. Methoxy-,
Äthoxy-, Propoxy-), niedere Alkyl.thio- (z. B*Methylthio-,
Äthyl thio-", Propylthio-), Di (niedere )alkylsulf
amoyl- (ζ. B. Bimetnylsulfamoyl-?, Dia-bhyloulfampyl-!) *
Nitro-, Cyano-1 Amino- oder TriflTiormetliyl-Gruppe
stehtj Z eine"Oxy-, Thio- oder niedere Alkylimind-(z.
B. Methylimino-, Äthylimino-)-Gruppe /bedeutetf
A eine niedere Alkylen- (ζ. B. Äthylen-, 1-liethyläthylen-,
2-Methyläthylen-, Trimethylen-, 1-Methyl- ,
trimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 2-Jithyltrimethylen-)-Gruppe
ist; und B- und Ε« jeweils für niedere
Alkyl- (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-)-Gruppen stehen oder miteinander verbunden zusammen mit
dem Stickstoffatom, an dem sie gefunden sind, eine gesättigte 5-bis 7gliedrige Stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe Mlden, die gegebenenfalls noch
Sauerstoff, Stickstoff oder eine den Suhstituenten mit dem Symbol R^ tragende Imino-Gruppe enthalten
kann, z. B. 1-Prrolidinyl-, Piperidino-v T-Piperazinyl-,
N-R^-I-Piperazinyl-, 1-Homopiperazinyl-, N-R,-1-Homopiperazinyl-
oder Morpholino-Gruppe, worin R^ eine niedere Alkyl-(z· B. Methyl-,; Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-), Hy.droxy(niedere)alkyl- (ζ. B* 2-Hydroxyäthyl-,
2-Hydroxy-n-propyl-, ^-Hydroxy-n-propyl-, 3-Hydroxy-n-butyl-,
4-Hydroxy-n-butyl-), niedere .-Alkoxy carbonyl- (ζ. B. Me thoxy carbonyl-,^ Äth oxy carbonyl-:,
Prop oxy carbonyl-), lormyl-, niedere Alkaiioyloxy (nie dere
)alkyl- (ζ. Β* Acetyloxymethyl-, Acetyloxyäthyl-)
oder niedere Alkanoyl-(ζ. B. Acetyl-jPropionyi-^- Gruppe
bedeutet. /[;-' -
Gegenstand der Erfindung sind also trizyklisehe Enoläther-Verbindungen
der Formel I, Λ ^
worin X für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl--,
niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Di(niedere)
90983 8/15 60
alkylsulfamoyl-, Nitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluormethyl-G-ruppe
steht, Z eine Oxy—, Thio- oder niedere
Alkylimino-Gruppe bedeutet, A eine niedere Alkylen-Gxuppe
ist, und R2 und R| Jeweilsfür niedere Alkylöruppen
stehen oder miteinander verbunden zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gesättigte
5- bis Tgliedrige stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe bilden, die gegebenenfalls noch Sauerstoff,
Stickstoff, eine niedere Alkylimino-, Hydroxy (niedere)alkylimino-, niedere Alkoxycarbonylimino-,
Pormylimino-, niedere Alkanoyloxy(niedere)alkyliminoöder
niedere Alkanoylimino-^Grruppe enthalten kann, und deren Salze.
Im Sinne der obigen Definition soll der Ausdruck "niedere"1,
der in Zusammenhang mit einem Alkan-Rest verwendet wird,
sich auf geradkettige oder verzweigte Reste beziehen, die
1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel
I sind die folgenden:
10-(Dialkylaminoalkyl)oxydibenzo{b,fJthiepine wie 10-(2-Diäthylaminoäthyl)oxydibenzo£b,fjthiepin,
1O-(3-Dimethylaminopropyl)oxydibenzolb,f}thiepin
und 10-(i-Methyl-2-*dimethylaminoäthyl)oxydibenzo
fb,fjthiepinf 10-(1-Pyrrolidinylalkyl)
oxydibenzo [b., f j thiepine wie 1G- £2- (T-Pyrr olidinyl)
äthylj.oxydibenzo |b,f}thiepin; 10-(Piperidinoalkyl) oxydibenzo
[b,f] thiepine wie' 10-(2-Piperidinoäthyl) oxydibenzo fb,-fj
thiepin- und : 10-(3-Piperidinopropyl-)oxydibenzb[b,fJthiepin;
lO-(Morpholinoalkyl)oxydibenzo fb,f)thiepine wie 10-(2-Morpholinoäthyl)oxydibenzo
£b,f)thiepinj 10-^-Piperazinylalkyl)
: oxydibenzo [J3>.f]]thiepine wie 10-[2^(1-Piperazinyl)äthylJ ■. .
oxydibenzofb,fjthiepin und 10-^3-(t-Piperäzinyi)prOpyiJ2 ■ ;
oxyjdibenzo.£b-,:fj thiepin j 10- (.4- Alkyl-1 -pip ei· azinyl alkyl) oxy-
c" - 909838/1560
dibenzo£b,fJthiepine wie 10-ζ2-(4-Methyl-T-piperazinyl)
äthyljoxydibenzo(b,fJthiepin und iO-f2-(4-^thyl-1-pipera- /
zinyl)äthylj oxydibenzofb,£j-thiepinI 10-(4-Hydroxyalkyl-1-piperazinylalkyl)oxydibenzo£b,fJthiepine
wie 10-^2-£4-(2- ■
HydroxyäthylJ-I-piperazinylj-äthylj oxydibenzo(b,fJthiepin,
Ί0- £2- £4-(2-Hydroxyprοpyl)-1-ρiperaz inylj äthy1 Joxyd 1benzo.
Cb,fj thiepin· und 10-[2-[A-(3-Hydroxyprppyl)-1 -piperazinyl/
äthylj oxydibenzo fb,fjthiepinj 10-(4-Älkoxycarbonyl-i-piperazinylalkyl )oxydibenzo|b,f)-thiepine wie 10-£2-(4-lthoxyearbonyl-1-piperäzinyl)-äthyljoxydibenzo[b,f
Jthiepin) 10-
12-(4-Eormyl-1-piperazinyl)äthylj oxydibenzo fb, f} thiepin j .
10- (4-Alkanoyloxyalkyl-i -piperazinylalkyl) oxydibenzo [la, f J
thiepine wie 10- £2- (4-Acetyloxyäthyl- 1'-piperäzinyl) äthylj oxydibenzo|b,fj
thiepinι 10-(4-Alkanoyl-i-piperazinylalkyl)-oxydibenzo
£b, fJ thiepine wie 10-[2- (4-Acetyl-1 -piperazinyl■)-"
äthylj oxydibenzo £b ,.fj thiepin \ 10- (1 -Homopiperäzinylalkyl) ·
oxydibenzo£b, 1} thiepine wie 10-f2-(1-HomopiperazinylJ äthylj
-oxydibenzo^b, fJ thiepin und 10-£3-(1-Homopiperazinyl)propylJ-Oxydibenzo[b,f]thiepinj
10-(4-substituierte-1-Homopiperäzinylalkyl
)oxydibenzo£b,fjthiepine Wie 10-£2-(4-Methyl-1
-homopiper az inyl) äthylj oxydibenz ο /}),f) thiepin, 10- J3- (4-Methyl-1-homopiperazinyl)propylj
oxydibenzo £b, f J thiepin und
10- £2-£4-(2-Hydroxyäthyl)-1-homopiperazinyljäthyl^oxydibenzo £b,fj thiepin usw. · -■'-. ■ -. ·
In diesen beispielsweise genannten Verbindungen kann die
Homoplperazinyl-ffruppe in der 4-Position einen Sübstituehten
tragen, beispielsweise eine niedere Alkyl-, Hydroxy (niedere)alkyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, iOrmyl-, niedere-■
Alkanoyloxy(niedere)alkyl- oder niedere Alkenyl-Grüppe. /
Weiterhin können beispielsweise genannt werden die entspre-;
chendfin ■% oder 8-Halo-, niedere Alkyl-,niedere Alkoxy-j
niedere Alkylthio-, Di(niedere>Alkylsulfamoyl-, Nitro-, :'v:■'':
909838/1 &80 ' '"'■■*■,
- '.. 19Q7670
Cyano-, Amino- oder Trifludrmethyl-Derivative. Außerdem
können beiepieisweise genannt werden die entsprechenden
Dibenzo fbtfjoxepin- und 5-niedereAllEyl-5H-dibenzofb»fl
azepin-Derivat—-e. ' \
Is wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen
der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze
(d. h« Säureadditionssalze und quaternär« Ammoniumsalze)
eine allgemeine und charakteristische paychotrope und neurotrope
Wirkung besitzen wie eine beruhigende Bewirkung, eine Erbrechen verhindernde Wirkung und spasmolytische
Wirkung, eine Aktivität hinsichtlich der Verlängerung der
Schlafzeit, eine Apomorphin-Gegenwirkung, eine inhibierende
' Aktivität dee conditioned avoidance response, eine Methamphetamin-ffegenwirkung,
eine Katalepsie und Ptosej? induzierende
Aktivität, eine Adrenalin-Gegehwirkung und Histaminöegenwirkung.
Die beruhigende Wirkung ist insbesondere bemerkenswert.
Dementsprechend ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung
die Verkörperung'der Verbindungen der formel I und
deren Salze. Weiterhin ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I und
deren Salzen als psyohotrope und neurotrope Wirkstoffe, ,
beispielsweise als Beruhigungsmittel bzw. Tranquilizer in
den pharmazeutischen Präparaten. Der vorliegenden Erfindung liegt weiterhin die Aufgabenstellung zugrunde, die
Verbindungen der Formel I und "deren* Salze herzustellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend
auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I und deren Salze.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können.die
Verbindungen der allgemeinen Formel I wi-e folgt hergestellt
werden.
"~~ 9 0 9 8 3 8/ 1 B 6 0 ~~~~~
T90767O
- 6 - .;-..■■ ■-■■:■-■/;
Eine fundamentale Verfahrensmethode gemä£l der
entspricht dem folgenden Pormelschemai
Y-A-I
R,
[nil
worin Z, X, A, Η* und Bg jeweils die ottige Bedeutung
haben und Y für einen Säurerest steht, wie ein Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), einen Schwefelsäurerest
oder Sulfonsäurerest (z. B. Methansulfonyloxy, Toluol*
sulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy).
Die Aus gangs verbindungen der Pormel II können nach an sich:
bekannten Verfahren £z. B. Chemical Abstracts, 62j 16215-16216(1965)ι
ibid., 6%, 2952(1966)j J. ?harm. Soc. Japan,
74t 426(1954)^ oder analogen Verfahrensmethoden hergesteliM
werden. ■ . ■■ . . . ·,,.."■ :-,_■" -.'-,:-:■..:*::■ v>
■"; : :Λ?
Beispiele für reaktive Ester der Aminoalkohole der formel η
III sind die folgendem DialkylaminoalkylehloMde (z. B.
2-Diäthyl-aminoäthylchlorid, 2-liethyläthylaminoäthyl<>hioridit
2-Bimethylaminopropylchlorid, 3-Dimethylaminopropylchlorid,
3-Dimethylaminobutylchlorid, 5~Biäthylamino-2«meth3Plipr0pyl-;
Chlorid, 2-Dipropylaminoäthylchlorid, 2-lthylisopropylamino-«
äthylchlorid), 1-Chloralkylpyrrolidine (ζ. B.-1-(2-Chlor-
909838/1560
äthyl)pyrrolidin, 1-(2-Ghlorpropyl)pyrrolidin), i-Chlorälkylmorpholine
(s. B„ 1-(2-Chloräthyl)-morpholin), 1-Chloralkyl-4-alkylpiperazine
(z. B. 1-(2-Chloräthyl)-4-methylpiperazin,
1-(2-Ghlorpröpyl)-4-äthylpiperazin), i-Ghloralkyl-4-alkoxycarbonylpiperazine (z. B. 1-(2-Chloräthyl)~4-äthöxycarbonylpiperazin,
1-(3-Chlorpropyl)-4-methoxypiperazin),
1-Ghloralkyl-i-iOrmylpiperazine (ζ. B.
1 -(2-Ghl,oräthyl)-4-f ormylpiperazin), 1 -Ghloralkyl-4-alkanoylöxyälkylpiperazine,-(z.
^B. 1;-(2-Ghlo'räthyl)-4-acetyioxyäthylpiperaeinji,
1»Ghloralkyl-4-alkenylpiperazine (z.. B.
1-(2-Ghloräthyl)-4~acetylpiperazin, 1-(2-Ghlorpropyl)-4-propionylpiperazin),
1-Chloralkylhomopiperazine (z. B.
1-(2^Chloräthyl)homopiperazin), und die entsprechenden
1-Ghloralkyl-4-substituierten Homopiperazine (z. B. 1-(2-0hloräthyl)-4-methyl-homopiperazin.
Ebenfalls beispielsweise ,können die entsprechenden Bromide, JOdide^ Sulfate und
Sulfonate genannt werden. ·
Die Reaktion wird derart durchgeführt, daß die Verbindung
der Formel II mit dem reaktiven Ester des^ Aminoalkohols der
Formel III in einem polaren Lösungsmittel (z. B. Dimethylfo,rmamid,
Dirnethylaoetamid) in Gegenwart eines basischen
Kondensatipnsmittels,wie eines. Alkalimetallhydrides (z. B.
Natri^nhydrid, Kaliumhydrid) oder eine.S' Alkarimetallamides-(-Zf1B.,
^atriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid) behandelt wird.
Das am besten geeignete basische Kondensationsmittel ist ein Alkalimetallhydrid. Die Reaktionstemperatur schwankt
in Abhängigkeit von der Art der Reaktionsmittel.- Im allgemeinen wird die Reaktion unter Erwärmen oder Erhitzen auf
etwa &exi Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeiührt. ; .u c\:;. . :: ·;',·■'. ν ■ ■ ■-: ".
Eine andere fundamentale Verfahrensmethode gemäß der Erfindung wir dadurch das folgende Formelschema dargestellti .. --
9 0 9838/WBO ■
19 o im o
tu·]
CiJ
worin Z, Σ, Λ:, R* f R2 und Y jeweils die obige. Be- t
; deutung haben. . , ,- , -,„.
Die Ausgangsverbindung der Formel II1 kann dadurch.herge- .
^ stellt werden, daß die Verbindung der Formel II mit.der
Verbindung der Formel Ϋ-Α-Υ1 behandelt wird,'worin A-und Y
die gleiche Bedeutung wie oben haben und Y ein S&urereejfc;
wie ein Halogen (z* B. Ohlqr, Brom,Jod), ein SchwefelBäurerest
oder ein ßulfonsäurerest (z. B. MethanBulfonyloxy.t,,
' Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy) ist, der jedoch re- .
aktiver als Y in Gegenwart eines baBischen Eondensations-^.
. mittels, (z. B. Natriumhydrid) in einem polaren lösungsmit-r.,
tel (z. B-. Dimethylformamid) ist. Beispieleweise kann eine
der Ausgarigsverbi'ndungen der Formel II1, das 10-(3-OhIOr-
; propyljoxydibenzoriifflthiepin dadurch hergestelit werden, :
daß Dibenzofb,fjthiepih-10(11 H)-on mit Trimethylenbromo-,
; Chlorid.in G-egeriwart von 'Natriumhyd'r id^^ in einem Gemisch aus
; Benzol und^ Bimethyiformamid umgesetzt wird. " "
Beispiele*!ft£r Amine "d'er Formel IV sind' Dialkylamine (z.*BV
Dimethylamin, Diäthylä^in;:1ifethyläthVlamin^' ^V
Ithylpropylamin), Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,
- or
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U O C j \ O c .^z ;· α
Piperazin, 1-Alkylpiperazine (ζ. B. .1-Methylpiperazin,
1-Äthjclpiperazin, 1-Propylpiperazin), 1-Hydroxyalfcylpiperazine
(a·. B. 1-(2-Hydroxyätliyl)ipiperazin, 1-(2-Hydroxypr
opyl)piperazin, 1-(3-Hydroxypropyl)piperazin, 1-(3-Hydroxybutyl)piperazin,
1-(4-Hydroxybutyl)piperazin), 1-Alkoxyoarbonylpiperazine
(z; B» I-Methoxycarbonylpiperazin,
1-Ä'thoxycarbonylpiperazinI, 1-formylpiperazin, 1-Alkanoyloxyalkylpiperazin
(z. B. 1-Acetyloxyäthylpiperazin, Ί-Propionyloxypropylpiperazin),
1-Alkanoylpiperazine (z. B.
1-Aoetylpiperazin)), Homopiperazin, 1 -Alkylhomopiperäzine
(ζ. B. 1-Methylh.omopiperazin, 1-Äthylhomopiperazin), 1 -Hydr
oxyalkylhomopiperazine (z. B. 1-Hydroxymethylhomopiperazin,
1-(2-Hydroxyäthyl) homopiperazin', 1-( 3-Hydr oxypropyl)
homopiperazin) ubw.
Die Reaktion wird derart durchgeführt, daß die Verbindung
der yörmel II1 mit dem Amin der Pormel 17 in Gegenwart
eines basischen Kondensationsmittels wie einem Alkalimetallhydroxid
(z. B. Natrimhydroxidi ^aliumhydroxid), Alkalimetalloarbonat
(z. B. Uatriumcarbonat, Kaliumcarbpnat), Alkalimetallbicarbonat
(z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat),
Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Galoiumcarbonat)
oder einem organischen tertiären Amin (z. B. Pyridin, Triäthylamin,
Picolin, Lutidin), vorzugsweise in einem inerten lösungsmittel (z. B. Methanol, Ithanol, A'ther, Benzol,
Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid) behandelt wird.
Das organische tertiäre Amin kann auch selbst als lösungsmittel
dienen. Die angewandte Heaktionstemperatur hängt
von dem Ausgangsprodukt II1, dem basischen Kondensationsmittel und dem jeweils angewandten lösungsmittel ab. In der
Regel wird die Reaktion etwa in Höhe der Temperatur des Siedepunkts des Lösungsmittels bewirkt.
Die Anwendung der vorstehend beschriebenen fundamentalen Yerfahrensmethoden kann zur Herstellung von gewissen
■: ■ _ . ■ ""■■■"■ - io'--"
909838/1560
- ίο -
Verbindungen der formel I nicht besonders geeignet Bein,
und zwar aus verschiedenen Gründen. Beispiele hierfür lind die Lieferung der gewünschten Produkte in schlecht·! Aüebeute,
die Bildung von Nebenprodukten, die schwierige Zugänglichkeit der Ausgangsverbindungen oder der hohe Preis
der Reaktionskomponenten. In solchen fällen kennen alternative Verfahrensweisen angewandt werden.
Sine dieser alternativen Verfahrensweisen ist in dem nachfolgenden Ponaelschema dargestellti . ,
worin Ζ,ιΙ und A die gleiche Bedeutung wie oben haben,
η für die Zahl 2 oder 3 steht und H^ Formyl pder niederes Alkoxyearbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Äthöxyoarbonyl,
Propoxycarbonyl) bedeutet.
- 11 -
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19Q7670
Die" Reaktion wird in derv Weise durchgeführt, daß* die Ver^-
bindung ί · in' einem alkoholischen LÖsurigsmittei wie* einem
wäßrigen' Alkohol <:(jb.";B;; Meiiha^^rÄthliiöl) 'oderlthyienin'
Gegenwart eines basischen Materials wie einem
(ζ.- B. NätriuiähydröxidV Käliumhydroxid) er·^
"Reaktion:%ird lh der Hegei dadurch -bewirkt,
daß auf eine Temperatur iii der; iiähe: des* Siedepunkts des ■"■'■
lösungsmittelB erhitzt wird.
Eine andere alternative-Verfahrensmethode ist im folgenden
Formelsohama dargestellt:
* 1J
worin Z, ,X,. A, Y und η die gleiche Bedeutung wie
oben haben und Rg für niederes Alkyl (ζ. Β. Methyl,
'-"itiqri/" ϊ%ο|^ί, Butyl); Hydroxy!(nieder)alkyl (έ.:'"Β.
ÄyShyl, "^-Ifydroxy-n^lropyl, V3-Hydroxy-nl,
•jiHydrbxy-n- butyl, 4-Hydröxy^n-buiyl),'
niederes Aikoxyoarbonyl (:z. Β; 'Me'thbxycarbonyl";
Äthoxycarbonyl, Prορoxycarbonyl), niederes Alkanoyl-
- 12 -
90983 8/ 1,5 6 Q1
oxy(nieder)alkyl (ζ. B. Acetyloxyäthyl) oder niederes
Alkanoyl (ζ. B. Acetyl, Propionyl) steht.
Die Reaktion wird derart durchgeführt, daß die Verbindung
I« mit der Reaktionskomponente Y in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie einem Alkalimetall (z. B.
Natrium, Kalium, Lithium) oder einem Brdalkalimetall (z. B.
Calcium), einem Hydroxid davon (z. B. ffatriumhydroxid, Kaliumhydroxid),
einem Amid (ζ. B. Natriumamid), einem Alkoxid (z. B. Natriumäthoxid), einem Oarbonat (z. B. Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat) oder Bicarbönat (z. B. ISTatriumbioarbonat,
Kaliumbicarbonat) oder einem organischen tertiären
Amin (z. B. Pyridin, Triäthylamin, Picolins Iiutidin),
vorzugsweise in einem lösungsmittel (z. B. Methanol, Ä'ihanolj
Ither, Benzol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsul·»
foxid behandelt wird. Die Reaktionstemperatur hängt von .
der Art der Ausgangsverbindung II1, dem basischen Konden- _
sationsmittel und dem Lösungsmittel ab. In der Regel wird
die Reaktion bei einer !temperatur in der Nähe des Siedepunkts
des angewandten Lösungsmittels bewirkt*
Eine andere alternative Verfahrensweise ist im folgenden .
Formelschema dargestelltι
13
9 0 9 8 3 8/156 0
907670
1**1
OH9QH(OB)IU-
E7GHCH2OH
worin Z, J, A und η jeweils die obigen Bedeutungen
haben und B7 für Wasserstoff oder niederes Alkyl
(ζ. B. Methyl, Ithyl, Propyl) steht.
Die Eeaktion wird dadurch ausgeführt, daß die Verbindung
I» mit der Heaktionskomponente In der Regel in einem lösungsmittel (■·· B. Methanol, Ithanol, Aceton, öhloroform,
Dioxan, η-Hexan, Benzol, Soluolf Xylol) behandelt wird.
Das Eeaktionsprodukt ist die Verbindung ["I4J , die mit
- 14 -
909838/158 0
ψ®ΤΏΜ££
der Yerfoinctang £l
"bekannten getrenntworden»
Eine weitere alternativ© folgende
D8I
.ist
iUr:|:Ä
RkSÜ
(OH9-In
■■■■.."':K
S09838/1560
-t?v^s
fNSPECTED
A'-OO-OR
A'-OH2-OH
Z, JL und η jeweils die gleiohe Bedeutung wie oben haben, I1 für Wasserstoff, Halogen (z. B. Chlor,
Brom, Jod), niederes Alkyl (ζ. B. Methyl, Äthyl, Propyl),
niederee Alkoxy (ζ* B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy),
Aikylthio (z. B. Methylthio, Ithylthio, Propyltliio)
oder Srifluormethyl eteht, A1 eine niedere Alkylenftruppe
ist (b. B. Methylen, Äthylen, Propylen, Triawthylen)
und HQ für eine niedere Alkyl-Gruppe (z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) steht.
DIt Rtaktion wird derart durchgeführt, daß die Verbindung
I , I oder I'° mit einem Reduktionsmittel wie einem Alkaliaetallaluminiumhydrid
'(t. B· lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluaiiniumhydrid,
Kaliuaaluminiumhydrid) in einem lösungsmittel (z. B· letrahydrofuran, Äther, Sioxan), in der Regel bei Zimmertemperatur oder beim Siedepunkt des Lösungsmittels behandelt wird.
Hoch eine weitere alternative Terfahrensmethode ist im folgenden
lormelechema dargestellts
16 -
09838/1560
T907E70
R9OOOH
[VIl]
ί'-ΟΗ
&12]
■13
worin Z, X, A, A1 und η die gleiche Bedeutung wie
oben haben und Eq eine niedere Alkylgruppe (z. B.
Methyl, Ithyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) ist.
Die Reaktion wird dadurch bewirkt, daß die Terbijidung I
mit der Reaktionskomponente TII oder einem reaktionsfähigen
Öarboxylgruppen-Derivat in einem Lösungsmittel(z. B. Äther,
Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchloridj
Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Pyridin), falls erforderlich,
in Gegenwart eines basischen Stoffes wie einem Alkalihydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Ealiumhydroxid), Alkalicarbonat (z. B. Natri-picarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalibicarbonat
(z. B. Fatriumbicarbonat, Kaliumbiearbonat), Trialkylamin
(z. B. Triäthylamin, iDripropylamin) oder einer Pyridin-Base
(z. B. Pyridin, Picolin, iutidin) acyliert wird. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der,Reaktionskomponente
VII sind Säurehalogenide, Säureanhydride, -Amide, :
-Ester usw. ···"."·
909838/156 0
Palls gewünscht, kann die so hergestellte Verbindung der
Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz wie ein
Säureadditionssalg oder ein quaternäres Ammoniumsalz nach
an sieh bekannten Verfahren übergeführt werden. Beispiele für ,solche Salze sind Mineralsäure-Additionssalae (z. B9
Hydrochloride, Sulfate, Hitrate', Phosphate), organische
Säureadditionssalae (s. B. Acetate, Propionate, Suocinate,
Oxalate, Maleate, fartrate«, fumalate, öitratej Picrate)"
und quaternär« Ammoniumsalze mit niederen Alkylhalogeniden
(z. B. llethochloride, Methobromide, Methjodide, Ithoohloride,
Äthobromiäe, Ä'thjodid©)«
Wie bereits oben ausgeführt, besitzen die Verbindungen der
formel I und deren Salze psyohotrope und neurotrope Wirkungen,
insbesondere eine Wirkung hinsiehtlioh der Verlängerung der Schlafzeit, eine Apomorphin-Gegenwirkung, eine
inhibierende Aktivität des conditioned avoidance response, eine Methamphetamin-Gegenwirkung, eine die Katalepsie und
Ptose induzierende Wirkung, eine* Adrenalin-Q-egenwirkung,
eine Histamin-Öegenwirkung und eine Aoetylcholin-öegenwirkung.
Einige Ergebnisse mit repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung, d. h. 8-0hlor-10-(2/-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo(b,f\thiepin
und 8-öhlor-10-(2-Dimethylaminoäthyl)oxydibenzo^,fj-oxepin,
aus denen dieobengenannten Wirkungen ersiohtlioh sind, sind nachfolgend zusammengestellt·
Versuohsmethoden ι .
1. Verlängerung der Schlafzeit
Gruppen von jeweils 12 männlichen Mäusen vom Stamm IGH-JOIi
wurden die IesVerbindungen subkutan verabreicht.
30 Minuten später wurde jedem Versuchstier intraperijoneal
90 mg/ kg Methylhexabital-Hatrium verabreicht. Es
wurde die Dauer des SOhlafs gemessen.-Der ED50-Wert wurde
nach der Eitehfeld-Wilooxon-Methode gemessen, wobei als
- 18 9 0 9838/1560 : ~~~ ~ "^"
100 $> die dreifache Verlängerung im Vergleich alt ä®n
Kontrollverauch zugrunde gelegt wurde o
2. Apomorphin-Antagonismus-ÜJest bsi
Gruppen von männlichen Batten Tom'Stamm
jede Gruppe 10 !Eiere umfaß te 3 wurden i£©
bindungen subkutan verabreichte 3© Minat©a später
de jedem Tier intravenös 1.25 mg/kg Apoa©rjM»lji2
Chlorid verabreicht, Nach 10, 2© und 3© ÄHiit@a
die Tiere mehrere Hinuten lang beobachten*<
der typischen zunehmenden Bewegungen nsofe ä®2?
des Apomorphin wurde als eine Wirkung bindung (positive Wirkung) interpretiert, Her
wurde nach der Mtchfeld-Wileoxon-HethQde "bereohast ame
dem durchschnittlichen positiven Irozemtsats bei
Dosis-Höhe.
3* Inhibierung des Conditioned avoidance response
der !Eiere im Verhaltungstest)?
Als Versuchstiere wurden männliche Battea vom SD-JSIj-Stamm
verwendet. Diesen war der Boflex derart an©rl©£m1i,'
daß mehr als 90 $» den Beflex ausführten* Di© Versuoasverbindung
wurde den Batten oral verabreichte AIiB Auslösung
für den anerlernten Verhaltungsreflex wurde ©im weißes Signal gegeben, und als "Strafe1^ (unconditionsd
stimulus) erhielten sie einen !Elektroschock«, Bis Hemmung der !Eiere im Verhaltungstest wurde 3Ö Minuten sacli
der Verabreichung beobachtet und verglichen mit d»3? Sontrollprobe,
die an den gleichen Sieren am vorhergehendsa
Tag ausgeführt wurde. Der Hemmungs-Grad. wurde berechnet»
Aus. diesem wurde der BS5Q-WeTt dadurch bestimmt® d&i ä®T
durchschnittliche Eemmungs-Grad bei jedemDoais-Spieg®!
grafisch aufgetragen wurde.
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. ■ - 19 -
4. Methamphetamin Antagonismus:
Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen vom IOE-JGL-Stamm
wurde die Versuehsverbindung subkutan verabreicht. 30 Minuten danach wurde jedem Tier intraperitoneal
80 mg/kg liethaiaphetamin verabreicht. Jede Tiergruppe
wurde zusammen in eine Schachtel (etwa 20 cm lang, 15 cm breit und 12 cm tief) gegeben. Die Tiere wurden
einige Male während des Tages beobachtet, und die toten Tiere wurden herausgenommen. Nach 24 Stunden wurde die
Gesamtzahl der toten Tiere festgestellt. Der ED,-0-Wert
wurde aus der mittleren prozentualen Abnahme an toten Tieren bei jedem Dosis-Spiegel der Versuchsverbindung
festgestellt.
5* Katalepsie und Ptose-Tests
Gruppen von jeweils 10 männlichen Ratten vom SD-JCL-Stamm
erhielten oral die Versuchsverbindung.
a) Katalepsie
Es wurde bei jedem Tier die Katalepsie 0.5, 1, 2, 4,
6, 24 und 48 Stunden nach der Verabreichung beobachtet, wobei das folgende Bewertungssystem angewandt
wurde:
aa) Das Tier kann mit einem seiner Vorderfüße auf eine 3 cm hohe Platte gelegt werden, und der andere
Vorderfuß bleibt in normaler Stellung. — Punktzahl 0.5
bb) Das Tier kann in Sitzstellung auf den Hinterfüßen
angeordnet werden, wobei ein Vorderfuß auf einer 9 cm hohen Plattform liegt und der andere Vorderfuß
ohne Unterstützung frei herabhängt. ,.,. Punktzahl 1
- 20 -
909838/156 0
Der Prozentsatz der Gesamt-Punktzahlen Jeder Gruppe wurde berechnet, wobei als 100 $>
die höchstmögliche Punktzahl (maximale Katalepsie) pro Gruppe (30) zugrunde gelegt wurde. _
b) Ptose -
Das folgende Bewertungssystem wurde angewandt, um das Ausmaß der palpebraien Btose bei den behandelten Ratten
auszudrücken!
Punktzahl 0, wenn die Augen vollständig geschlossen sind; Punktzahl 2, wenn die Augen halb geöffnet sind?
Punktzahl 4-, wenn die Augen weit geöffnet sindj
Punktzahlen 1 und 3 für Zwischenwerte.
Die prozentuale Ptose wurde gemäß der folgenden formel bereohneti ! ·
Ai Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe
B» Gesamtpunktzahl der getesteten Gruppe
Der EDcQ-Wert wurde aus den Proζentzahlen bei jedem
Dösisspiegel gemäß der IJitchfeld-Wilcoxon-Methode
berechnet«
Adrenalin-Antagonismus%
Es wurde der Blutdruck der Oberschenkelschlagader bei
Hunden gemessen, die mittels Pentobarbitalnatrium betäubt
worden waren. Die Tersuchsverbindung wurde in die
Oberachenkelvene verabreicht, und der antagonistische Effekt der Versuchung wurde an Hand der Blutdruck erhö-~
henden Wirkung beobachtet, die durch Adrenalin hervorgerufen wurde.
^ ■■: 909 83 8/156Ö
7. Aoetyleholin und Histamin Antagonismus:
Die krampf 18sende Wirkung der Versuchsverbindungen wurde
untersucht, wobei das Meersehweinehen-Ileum gemäß der
üblichen Magnus-Methode angewandt wurde. Als krampfauslösende»
Mittel wurdeAcetyleholinohlorid (0.2 /Ug/ml)
und Histamiaphosphat (0.1 /ug/ml) verwendet. Der ED50-Wert
wurde dadurch bestimmt, daß der mittlere Hemmungs-Grad
bei jedem Dosia-Spiegel grafisch aufgetragen wurde.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt t
Experiment | 8-0hlor-10-(2- diaethylamino- äthyl)-oxydi- benao 0>»fj - thietdn |
8-0hlor-10-(2- dimethylamino- äthyD-oxTdi- benzo jb^fj - oxepin |
Verlängerung der Schlaf- «eit (BD50) |
■ m · 2.1 mg/kg |
10.6 mg/kg |
lApoaorphin-Antagonismus (^so^ |
12.2 mg/kg | 6»6 mg/kg . |
HeoBung der Tiert Ib Terhaltungstsst (SDu0) |
3.9 mg/kg | 6.0 mg/kg |
Hsthaaphstaaiii-Antago nismus (BD~q) |
2.3 mg/kg | |
Eatalepsis-Sest (ED50) | 66 mg/kg | --- - - |
Ptose-Isst (BD50) | 100 mg/kg | |
Adrenalin-Antagonismus
(BD50) |
0.2 mg/kg | - .... |
Hlstamin-Antagonismus | 7.5x10~8 g/ml · | 2.3x10'7 g/ral |
-22 -
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Aeh-Anta.gonismus (BBcq) 4·βχ10" g/ml - -.-"-1-..OzIO"*' g/ml
Akute Toxisität (IQjD)' " 500 mg/kg ~
Im Hinblick auf ,diese Wirlnmgen der TarbiafßHgea fios*
mel I ,und deren nicattoxisolien Salssoa sisid dies© olo Bqsie«
higungsmittel geeignet.
Bi ® -Verbindungen der PomeX I und ihr© mioJ&ttoxiSQ&QB Saloo
können nach üblichen Methoden verabr®i©ht;-weräeao Sq
nen die üblichen Arten von Sinheits-Doeas aiägewaai^
Es können auch Mischungen mit phariBass'eutiuohen
fen eingesetzt werden, um beim Memsöfesa d®a
Effekt hervorzurufen.
Dementsprechend kö.nnem sie ia Form .von
paraten, eingesetzt werden, "die* sie in- liseinmg salt ©ia©a
pharaajseutischen nrganiscliezi oder anorganic ©!Lan
enthalten, der für eine intestinal® oder. pareBt®!0®!©
abreichung geeignet ist. Besonders Yorteiihaft. ist
Ie Verabreichung unter Venrendung von tabletten,
oder in flüssiger form, wie Suspensionen, Msirages ®ä®r
Emulsionen. Wenn fableiiten. hergestellt werden, k®na®n di<§
Üblichen Bindemittel und Zerfalls stoffe angewandt w®ri®Bts
die zur Herstellung τοη therapeatiaohen Binheits-D@jsan gebräuchlich
sind. Beispiele für .solche Bindemittel aimd
Glukose, laktose, §ua Aeacia, Selatine, Mannit, Stär3Eepss^®f
Magnesiumtrisilicat und falle. Ale ZerfallSBitt·! «®i@a b®ispielsweise
genannt Maisstärke, Keratin, colloidal*· Siliciumdioxid und Kartoffelstärke. Bei der YerabreicliiiBg in
form von flüssigkeiten können die üblichen ilüssigam frMg*vstoffβ
eingesetzt werden.
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: ■■ ■ - - 23 -■ .-.
Die Dosis bzw. die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen·
der Formel I und der nichttoxischen Salze davon kann beim Menschen ifi weiten Grenzen schwanken und beispielsweise
in einem Bereich von etwa 3O mg bis etwa 1000 ing/iäg für einen Erwachsenen liegen· Sie obere Grenze wird
lediglich durch das Ausmaß des gewünschten Effekts und
durch wirtschaftliche Gesichtspunkte bestimmt. Bei oraler Verabreichung sollen etwa 10 mg bis etwa 30 mg des therapeutischen
Wirkstoffes pro Einheitsdosis angewandt werden.
Natürlich kann, die Dosis des jeweiligen therapeutischen
Mittels beträchtlich schwanken, beispielsweise in Abhängigkeit
vom Alter des "Patienten und von dem Ausmaß des gewüneohten
therapeutischenEffekts* Jede Einheitsdosis-Form
der neuen therapeutisch wirksamen Verbindungen kann etwa
5 i> bis etwa 95 $ derneuen ifirfcstoffe, bezogen auf das
Gewicht der gesamten Mischung enthalten, wobei der restliche Anteil übliche pharmazeutische Trägerstoffe umfaßt.
Unter dem Ausdruck ph&rmäaeütisehe Trägerstoffe sollen im
Sinne der Erfindung auch nicht therapeutisch wirksame Stoffe
verstanden werden, die üblicherweise in Einheits-Dosen
gebräuchlich sind* Beispiele hierfür sind Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Zerfallsmittel
sowie lösungsmittel. Es ist natürlich auch möglich, die neuen Stoffe gemäß der Erfindung als, reine Verbindungen,
d« h« ohne Verwendung irgendeines pharmazeutischen Trägerstoffee
zu verabreichen.
Einige praktisch brauchbare und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung sind an Hand der folgenden Beispiele erläutert.
(A) Eine Suspension aus 1.5 g Fatriumhydrid in Toluol (5 ml)
Wurde tropenweise zu. 4.4 g Dibenzo J~ b, fj-thiepin-10
(11H)-On gelöst in einem Gemisch aus Benzol (26 ml)
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, und Dimethylformamid (8 ml) gegebene Dieses α-emiseh
de drei Stundenlang auf 100° O erhitzt, auf 50° O dann*
abgekühlt und mit Diäthylaminoäthylehlorid (4.4· g) versetzt. Das erhaltene Gemieäh wurde dann 6 Hinuten lang
auf 50° 0 und 17 Stunden lang auf 100° 0 erhitzt* Dais
Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen zu einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlörid gegeben,
und die lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Äthersohioht
wurde mit Wasser gewasohen und dann mit 1 Öliger
Salzsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde naoh Waschen mit Wasser mittels konzentrierter Natriumhydroxidlösung
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft, wobei 5.1 g 10-(2-Diäthylamino)äthyloxydibenzojb,fJthiepin als öl
erhalten wurde. Dieses wurde mittels Maleinsäure in das* Maleat des 10- (2-Diäthylaminoäthyl)oxydibenBöfbVfJthiepin
übergeführt, das Kristalle von F. 129 bis 130° 0 bildet.
(B) Eine Suspension aue 1.5 g ITatriuinhyärid in Toluol (3 ml)
wurde tropfenweise zu 4.4 g Dibenzofb,f7thiepin-10(i1fi)-on
gelöst in einem Gemisoh aus Benzol (26 ml) und Dimethylformamid (8 ml) gegeben. Nachdem dieses flemiäch zwei
Stunden lang auf 8Ö° C erwärmt
und dann auf 50° O
abgekühlt worden war«», wurde es mit 4.4 g 3-^3)imethylaminopropylchlorid
versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde wie bei (A) behandelt, wobei 5.2 g T0-(3-Dimethylaminopropyl)oxydibenzo[b,f]
thiepin als öl er hai teil wurden. Maleat, F. 140 bis 141° C (Zersetzung).
(0) Eine Suspension aus 30 g Natriumhydrid in Benzol (30 ml)
wurde tropfenweise zu 52 g e-OhlordibenzotfbyfJthiepin- 10(11H)-on
gelöst in Dimethylformamid (800 ml) gegeben,
und das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 100° 0 erhitzt.
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Dazu wurden 68 g 2-Dimethylaminoäthylohlorid gegeben,
und das Gemisoh wurde 39 Stunden lang auf 60° 0 er-■
wärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Beaktionsgemisch in
Eiswasser eingegossen, und die Lösung wurde mit Äthylaoetat extrahiert. Die ilthylaoetatsohioht wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 10biger Salzsäure extrahiert,
nachdem sich ein öl abgeschieden hatte. Die wäßrige
Schicht, aus der sich das öl abgeschieden hatte, wurde
mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung
neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylaoetat-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingehängt, wobei ein Öl
erhalten wurde, welches beim Stehenlassen sich verfestigte. Dieser Peststoff-wurde mit Petröläther gewasohen
und aus Oyolohexan kristallisiert, wobei 42,5 g 8-Ohlori0-(2-dimethylaminoäthyl)oiydibenzotb,f3thiepin
in Form von Eristallen P. 90 bis 91° 0 erhalten wurden. Das
Maleat bildet farblose Nadeln tf. 204 bis 204.5° 0.
(D) Eine lösung aus 10.8 g Natriumhydrid in Benzol (30 ml)
wurde tropfenweise zu 12.5g .8-Chlor-dibenzo D>»f]oxepin-,10(11H)-on
gelöst in einem Gemisch aus Benzol (78 ml) und Dimethylformamid (30ml) gegeben. Die erhaltene Mischung
wurde zwei Stunden lang auf 80 bis 90° C erhitzt,
abgekühlt und dann mit 10.8 g ^-Dimethylaminoäthylchlorid
versetzt.'. Das Gemisch wurde 17 Stunden lang auf 50° 0
erhitzt, in Eiswasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherisohe Schicht wurde nach Waschen mit
Wasser mit TO^iger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige
Schicht wurde nach Neutralisation mit konzentrierter Natriumhydroxid-Iösung mit Chloroform extrahiert. Die
Ohloroform-Schioht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und durch eine Ohromatografie-Kolonne geleitet, die mit
Aluminiumoxid gefüllt war. Es wurde dann mit Äthylacetat
elüiert. Die zuerst eluierte Fraktion wurde eingeengt,
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10W7Q
wobei 11.9 g e-Chlor-IO-C^-dimetliylaminoäthylloxydibenzo-D>,fJ
oxepin als Öl erhalten wurden. Dieses wurde iri däe
Maleat übergeführt, .welches nach Umkr Istall isationaus ;
Äthanol und dann aus Aceton Kristalle von 1. 161 bis 163.5° 0 (Zersetzung) ergab. 7
(E) Eine lösung aus 2,0 g iatriumhydriä in Benaol (4 ml)
wurde tropfenweise zu 2.1 g 8-Ohlordibenzofb/fJoxejpin-'
10(11H)-on in Dimethylformamid (8 ml) und Benzol (26 ml)
gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 80 bis
90° C erhitzt, abgekühlt und dann mit 2.1 g ^-Dimethyl«
aminöpropylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemiβoh wurde wie bei (D) behandelt, wobei 2.7 g 8-0hlor-^10-(3-dimethylamiriopropyl)oxydibenzo£b,fjoxepin
als öl erhalt ten wurden. Dieses wurde in das Maleat übergeführt, welches umkristallisiert wurde, wobei Kristalle F. 153 bis
153·5 0 (Zersetzung) erhalten.wurden. V :
(F) Eine Lösung von 1.2 g 8-Methozydibenzo£b,f3-oxepin-1Ö
(11H)-On in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit 2.2g 2-Dimethylaminoäthylchlorid
wie bei (D) behandelt»^ wobei 0.35 g 8-Methoxy-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzö λ
[b,f]-oxepin als rotes öl erhalten wurden. Dieses wurde
in das Maleat übergeführt, welches ausÄthanol.umkri—
stallisiert wurde, wobei 0.3 g farblose Kristalle S1.
166 bis 167.5° C erhalten wurden. /
(G) Eine lösung von 3.8 g8-0hlordibenzoXb,fj-thiepin-10 J:
.. (11Η)-οη in Dimethylformamid (76 ml) wurde,mit 7.0 g
1-(2-0hloräthyl)-*4-äthoxycarbönyipiperazin wie bei (D)
behandelt, wobei 3.4 g 8-0hlor-10-£2-(4-äthoxyoärbonyl-1-piperazinyl)äthyljoxydibenzp(b,f]thiepin
als gelbes : Öl erhalten wurden. "-■:;.. :
--■ 27 Orr
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I.R. (flüssiger 1740 cm-1(s)
1700
1620 cm' N.M.R.(CCl4)
-1
) X Carbonyl
χ Enoläther
(ΪΤΤβ)
-COO-OH2OH,
CiT
TtT
(a) | 1.32 ppm | (Triplett) | 3 H |
W | 2.50 ppm | ||
2.95 ppm ' | (Triplett) | 81 | |
(O | 2.80 ppm | (Triplett) | 2 H- |
"(ft)" | nahe 4.00 ppm | (Triplett) | 4 H- |
(♦)■ | nahe 4*00 ppm | (Quartett) | 4 H |
(£) | 6.29 ppm | (Singlett) | 1 H |
(g) | 7.00-7*6 ppm | (Multiplett) | Benzolringproton |
(H) Eine lösung aus 1.5 g 8-Methoxydibenzo][b,fJ-thiepin-10
(11H)-on in Dimethylformamid (15 ml) wurde mit 2.5 g
i-Methyl-2-dimethylaminoäthylchlorid wie bei (D) behandelt, wobei 0.55 g d, 1-8-Met.hoxy-10-(1-methyl-2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo£b,fjthiepin
als gelbes Öl erhalten wurden.
- 28 -
909838/15 6 0
-■ 28 -
I.R, (flussiget- Mim) '■-..-. ;
1620, 1595 cm"1 Enoläther
, Tetramethylsijilan)
(a) 2.24 ppm
2.30 ppm
(b) 1.12 ppm
1.31 ppm (σ) 6.22 ppm
6.35 ppm
(d) 3.69 ppm
(Singlett) (Singlett) (Doublett)
(Doublett) (Singlett) (Singlett)
(Singlett)
6 H 6 H 3J
3 H 1'S IH
(I) Eine Lösung von 2.4 g 8-Methoxydibenzo.fbrf]f-oxepin-10
(11H)-on in Dimethylformamid (48 ml) wurde mit 1.8 g
i-Methyl-2-dimethylaminoäthylohlorid wie bei (D) behandelt,
wobei 2.3 g d,i-8-Methoxy-1ö-(1-methyl-2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzο
Cb,f3 oxepin als gelb&s öl
erhalten wurden. Maleat F. 140 bie 142° O.
(J) Eine lösung von 2.55 g S-J
-on in Dimethylformamid (50 ml) wurde mit 2.2 g2-Dime thylaminoäthylchlorid wie bei (D) behandelt, wobei
V ; ■.'. »29-
909838/156 0
0.6 g 8-Ni-tro-10- (2-dime thylaminoäthyl) oxydibenzo £b, f ]-oxepin
als gelbes öl erhalten wurden. Dieses Öl wurde
stehengelassen, webeies sich verfestigte. Es würde
dann aue η-Hexan umkristallisiert, wobei 0.3 g 8-Nitro-ίOr(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo
fb,fJoxepin als gelbe.
Kristalle P. 89 bis 90° O erhalten wurden.
(Z) Eine Lösung von 3.6 g 8-Ghlordibenzo£b,fJ-oxepin in Dimethylformamid (72 ml) wurde mit 4.5 g 1-(2-Chloräthyl)-4-äthoxyoarbonylpiperazin
wie bei (D) behandelt, wobei 1.5 g 8-0hlor-10-t2-(4-äthoxyoarbonyl-T-piperazinyl)-äthylj
oxydibenzo£b,f Joxepin als gelbes öl erhalten wurden. _
N.M.R
TiTW
-U{ ^U-OOO-OH2-CH3
(a) 1.30 ppm
(b) 4.15 ppm
(c) 2.58 ppm 3.55 ppm '
(d) 2.90 ppm
(e) 4.08 ppm
(f) 6.00 ppm
TeT
(Triplett) (Quartett)
(Triplett) (Triplett) (Singlett)
TbT
3 H
2 H
8 H
2 H
2 H
1 H
- 30 -
90983 8/156 0
190767g :
(L) Eine Lösung von 1.36 g 8-MethylthlodibenzoD3,;f3^thiep:ili-;
10(i1H)-on in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit 1.5 g
2-DimethylaminoäthylchTorid wie "bei (B) behandelt, wobei 0.9 g 8-Methylthio-1Ö-(2-dimethylaminoäthyl)oxydi-r
benzo£b,f J-thiepin als rotes Öl erhalte.n wurden» Dieeea
wurde in das Maleat übergeführt, welches nach Umkristallisation
aus Äthanol in iorm von f arbloseiL Nadeln ?..
190 bis 191° 0 vorlag. - r :
(M) Eine Lösung von 2.4 g 8-Methyldibenzofb,f}-thiepin-1O :
(HH)-on in Dimethylformamid wurde mit 2.5 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid wie bei (D) behandelt, wobei 8-Methyl-
-10- (2-dime thy 1 aminoäthyl) oxydibenzo £b ,"f^thiepin erhalten
wurde. Maleat, gelbe Nadeln, P. 2111 bis 213° 0 (Zersetzung). " ■
Weitere Verbindungen, die im wesentlichen nach den gleichen
Verfahren, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden
können, sind beispielsweise die folgenden:r 10-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyOj
oxydibenzo fb,fjthiepin, farblobβ Nadeln P. 195 bis 197° Cf 8-0hlor-10-£2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylj-oxydibenzo
fb,f]oxepin, i1. 178 bis 180-0 (Maleat)
5-Methyl-5H-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo£bjf}azepin,
I.-'150'SiS 152° 0 (Maleat)j 8-Dimethylsulfamoyl710-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo£b,f^-oxepin,
i1. 152 bis 153° 0 λ
(Maleat); 8-Methoxy-10-(2-dimethyIaminoäthyl)oxydibenzo
[b,fjthiepinj 8-Äthyl-10-(2-dimethylaminoäthyli;öxydiben2iö
[b,fj thiepinj 7~3)rifluormethyl-10-(2-dimethylaminoäthyl) oxydibenzo
£b, f} thiepin % 8-Ir if luorme thyl-10- (2r-dimethylaminoäthyl)
oxydibenzofb, fJ thiepin\ 8«Nitro-10-(2-dimethylaminoäthyl)
oxydibenzo £b,fj thiepini 8-Dimethylsulfamoyl-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzο
fb,rfJthiepinj 8-Amind-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo£b,f7
thiepinj 1Ö~C2^pimethylaminoäthyl)oxydibenzo
£b,fj oxepin\ 8-Amino-i O-(2-dimethy1aminoäthyl)oxydibenzo[b,fJ
oxepin| 8-0yano-10-(2-dime-
"-'- ■-.'.■■■:■■ ·"■■■-■. -■ '." "■■ :■'■-'.'■ ; - 31---;:-
9 0 9 8 3 8/1560
-.. Λ 77^7777 · 19Q7670
thylamindäthyl)oxydibenzo[b,f]oxepin} 8-Äthyl-10-(2-dimethylaminoäthyl
j oxydibenzo [b, fjoxepinj 8-Ohlor-1O-G -methyl-
2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo[b,ί] thiepinj 8-öhlor-l0-.
(1 -methyl-2-dimethylaminöäthyl) oxydibenzo [b, fj -oxepinj
8-Nitro-10-(3-dimethylaminopropyl)oxydibenzo fb,fj-thiepin;
8-0hlor-1O-(2-diäthylaminopropyl)oxydibenzofb,f/-oxepin$
8-Methoxy-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthyXJ-oxydibenzo
[b, £} thiepin j 8-Äthyl-10- [2- (4-me thyl-1 -piperazinyl) äthyÜ
oxydiben2o|b,flthiepin% 8-0hlor-10-(2-piperidinoäthyl)oxydibenzo,.
£b,f]thiepin\ 8-0hlor-10-(2-morpholinoäthyl)oxydibenBo[btfJ
thiepin ι 8-Ohlor-10-f2-(4-äthy 1-1-piperazinyl) äthy Ll
oxydibeneotb|f]thiepinf 8-0hlor-10-[2--(4-acetyl—1 -piperazinyl
)äthylj^oxydibenzo[b,f]-thiepin\ 8-0hlor-10-f2-(4-formyl-1^piperazinyl)äthylj-öxydbenzofb,f]thiepinj
8-Chlor-10- £2-(4-aottyloxyäthyl-1-piperazinyl)äthylj oxydibenzo [b,f]
thitpini 8-Methylthio-£2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylj oxydibeneo
Jj>/ij orepini 8-Ohlor-10- [2-morpholinoäthyl) oxydibensso[b ttJoiepini
5-Methyl-5H-10- fz-(4-methyl)-1 -piperazinyl)
äthylj dl>benzo- fb,ijazepin", 8-Ghlor-10-f2-(4-äthoxyoarbonyl)
-1 -piperazinyl) äthyljfoxydibenzo £b, f] thiepin f S^Methylthio-10-[2-(4-äthoxyo
arbonyl)-1-piperazinyl)äthyljoxydibsnz ο fb 9 fj
thiepinf 8-Amino-10-[2-{4-äthoxyoarbonyl)-1 -piperazinyl)}
äthylj oxydibenzo [b,f| thiepinf 8-0hlor-10- [2-(4-äthoxyoarbonyl)-1-piperazinyl)äthyl]oxepinj
8-Methylthio-10-f2-(4-äthoxyoärbonyl)-1-piperazinyl)
äthylj-oxepin| 5-Methyl-5H-8-ohlor-1Q-£2-(4-methoxyoarbonyl-1-piperazinyl)äthy
IJ oxydibenzo£b|f]azeplnt
5-Methyl*5H-8-methylthio-10-[2-(4-äthoxyoarbonyl^i-piperazinyljäthylj-dibenzo^b^jazepin,
usw.
(A.) Zu einer Suspension τοη 0.97 g Natriumhydrid in einer
Mischung aus Benzol und Dimethylformamid wird unter Eiskühlung eine lösung von 4.52 g 10,11-Dihydro-10-oxodibenzoD>
,f]-thiepin in Dimethylformamid tropfenweise
unter Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa
909838/1560
19Q7670
eine Stunde lang "bei 50° O gerührt. Fach der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 3.2 g Trimethylenbromöchlorid
in Dimethylformamid wird das erhaltene Gemisch 48 Stunden lang bei 50° C gerührt. Das Reaktionsge- .
misch wird mit Wasser begossen und mit Benzol extra;*
hiert. Der Benzölextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein rotes Öl (5.7 g) erhalten*wird. Dieses öl wird
der Silicagel-Chromatografie unterworfen und mit Benzol
eluiert. Das Eluat wird konzentriert und der Huckstand
aus Äthanol umkristsllisiert, wobei 10-(3-Öhlorpropyl) >.-=
oxydibenzo £b,f] thiepin (.3.1 g) als gelbes Granulat I\
125 bis 126° 0 erhalten wird*
Ein Gemisch aus 270 mg 10-(3-0hlorpropyl)oxydibenzo£b,f/
thiepin und 3.0 g 1-Methylpiperazin wird 19 Stunden ,.
lang bei 120 bis 125° 0 gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde in Wasser gegossen, und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Äther-Schicht wurde, nachdem sie
mit Wasser gewaschen wordert war, mit 1 Öliger Salzsäure
extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther gewaschen,
mit 10biger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Äther-Schicht
wurde mit Wasser gewaschen, und der Äther wurde abdestilliert, wobei 0.3 g eines Öles erhalten wurden.'Dieses wurde mittels Maleinsäure in 0.32 g 1O-£3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propyljoxydibenzo£b,fj
thiepin-Maleat übergeführt. Dieses ist ein farbloses Pulver, welches
umkristallisiert aus wäßrigem Äthanol farblose Nadeln F. 195 bis 197° C bildet. V
(B) Ein Gemisch aus 0.3 g 10-(3-Chlorpropyl)oxydibenzofb,fj
thiepin und 3.0 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-1-(3-chlorpropyl)-r
1-(2-hydroxyäthyl)-piperazin wurde 17 Stunden lang bei
130° 0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie bei (JL);
.'.-.■■ — 33 -
909838/1560
"behandelt, wobei 0.15 g 10-[3-r4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl}propyl]oxydibenzο£b,fJthiepin
erhalten wurden. -Das Maleat bildet farblose Nadeln F. 169 bis
170? 0.
Weitere Verbindungen, die im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden tonnen, sind
beispielsweise die folgenden:
8-0hlor-10—£2—(4-methyl-1-piperazinyl)äthyljoxydibenzo
Eb,fjthiepin, F. 178 bis 180° C (Maleat); 8-öhlor-10-
£2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthyl^ oxydibenzo £b, £} oxepin j
10-(2-Diäthylaminoäthyl)oxybenzo£b,f3-thiepin, F. 129
bis 130° 0 (Maleat)j 10-(3-Dimethylaminopropyl)oxydibenzo[b,f]
thiepin, F„ 140 bis 141° ö (Zers.) (Maleat)j
8-0hlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo jb,fj-thiepin,
Kristall P. 90 bis 91° Oj 8-0hlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo£b,fjoxepin,
J1. 161 bis 163.5° C (Zers.) (Maleat)j 8-0hlor-10-(3-dimethylaminopropyl)
oxydibenzo£b,fj-oxepin, Ϊ. 153 Ms 153.5° C (Zers.),
(Maleat)5 8-Methoxy-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo
fb,f]oxepin, F. 166 bis 167.5° 0 (Maleat)j 8-Ohlor-IO-
Ϊ.2- (4-äthoxycarbonyl-i-piperazinyl )äthylj oxydibenzo £b, fjf
thiepin, gelbes öl} d,1-8-Methoxy-iO-(1-methyl-2-dimethyl
amino äthyl) oxydibenzo £b, fjf thiepin, gelbes öl | d, 1 -8-Methoxy-10-(1
-methyl- 2-dimethylaminoäthyl) oxydibenzo
[b,fjoxepin, gelbes öl; 8-]Jitro-10-(2-dimethylaminoäthyl)
-oxydibenzofb,f}oxepin, Kristalle, 1. 89 bis 90° Cj 8-Ohlor-10-f2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)äthyljoxydibenzofb,fjoxepin,
gelbes Öl; 8-methylthio-10-(2-dimethylaminoäthyl)
oxydibenzo Ib, f J thiepin, F. 190 bis 191° 0
(Maleat)j 5-Methyl-5H-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo[b,fjazepin,
F. 150.5 bis 1520 C (Maleat)j 8-Dimethylsulfamoyl-1O-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo/b,fJ
oxepin, F. 152 bis 153° C (Maleat)| 8-Methyl-10-(2-
- 34 -909838/1560 ~
dimetliylaminoäthyl)oxydibenzofb,f3thiepinf, ϊ. 211 bie■",
213° O (Zers.) (Maleat)j 8-Methoxy-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo[b,f|"
thiepini 8-lthyl-10-(2r
aminoäthyl) oxydibenzoXb, i] thiepinj 7-TrifXu^
(2-dimethylaminoäthylί-oxydibenzo [b,f] thiepinf Θ-Γ
f luormethyl-10- (2-dimeihylaminQäthy·].) oxydibenzo £b, fJ
thiepinj 8-Nitro-10-(2-dimetliylami'noäthyl)-o3cydibeiizo-[b,fjthiepinf
8-Dimethylsulfamoyl-10-(2-dimethyiaminG-äthyl)oxydibenzo[b,fJthiepinj
8-amino-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo[b,fjthiepinj
10-(2-Dimethylaminoäthyl)oxydibenzo
[b,fj-oxepinj 8-Amino-.10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo
fb,fJ -oxepinj 8-0yano-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo[b,f]-oxepinj
8-Äthyl-1Ö-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzot.b,£j-oxepinj
B-Ohlpr-.IO^
(1-methyl-2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo £b,fjthiepin|
8-0hlor-10-(1-methyl-2-dime thylaminoäthyl)-oxydibenzo^
D>»f] oxepin j; 8-Nitro-10- (3-dimethylaminopropyl) -oxydibenzo [b,fjthiepin; 8-0hlor-10-(2-diäthylaminopropyl)-oxydibenzo
[b,fj oxepin\ 8-Methoxy-10-[2-(4-methyl-1^
piperazinyl)ii-äthyajoxydibenzo[b,fjthiepinj 8-Äthyl-10-L2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylj
oxydibenzo fb,fJthiepin|
8-0hlor-10-(2-piperidinoäthyl)oxydibenzo [b,fj thiepinjf
8-Chlor-10- (2-morpholinoäthyl);oxydibenzo (b,f} thiepinj
8-0hlor-10- [2- (4-äthyl-1 -piperazinyläthyr] oxydibenzo ~
[b,f|thiepini 8-Ghlor-IO-[2-(4-acetyl-1-piperazinyläthyl3
oxydibenzo [b,fjthiepinf 8-0hlor-10-[2-(4formyl-1 -piperazinyl
)äthyljoxydibenzo fb,fj-thiepini 8-0hlor-10-£2-(4-acetyloxyäthyl-1-piperazinyl)-äthyl>xydibenzoLb,f]
thiepini 8-Methylthio-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylJoxydibenzo[b,floxepin|
8-0hlor-10-g-morpholinoäthyl)oxydibenzo
fb,fj oxepin ι 5-liethyl-5H-10{2- (4-me thyl .)>.i -piperazinyl)
äthyijdibenzo £bjfjazepin| 8-Ohlor-10-f2-f4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyljäthyljoxydibenzo
£b,fj-thiepin|
8-0hlor-10-[2- [4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinylj-äthy^
- 35 -
909838/1560
oxydibenzc Eb, f] thiepin; 5-Methyl-5H-10- [3-£4- (2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl3propyljoxydibenzo£b,i3azepin}
8-Hhlor-10-£2-( 4-äthoxycarbonyl) -1-piperazinyläthylj oxydibenzo
[b,fj thiepin\ 8*-Me thylthio-10-£2-(4-äthoxycarbonyl)-1-piperazinyl-äthyljoxydibenzo[b,
f) thiepin; 8-Amino-10
Γ2- ( 4-äth.oxyc arbonyl) -1 -piper azinyläthylJ oxydi"benzo
/b,fjthiepinj 8-0hlor-10-[2-(4-äth.oxycarbonyl)-1 -piperazinyl)äthylj
oxepinf 8-Methylthio-10- [2-(4-äthoxyöarbonyl)-1-piperazinyl)äthyl3oxepin|
5-Methyl-5H-8-chlor-10-^2-(4-niethoxycarbonyl-1-piperazinyl).ätliyl·}-oxydibenzoCb,fJ
azepinj S-Methyl-SH-e-methylthio-i0-£2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)athylj
dibenzofb,fj azepin, usw.
(A) Eine Io sung von 0.9 g 8-Ohl or-10- £2^- (4- äthoxyc arb onyl-1-piperazinyl)äthylj
oxydibenzo Cb, fj thiepin in Tetrahydrofuran
(40 ml) wurde tropfenweise zu einer lösung von 0*5 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben, und das Gemisch
wurde 17 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde zum Reaktionsgemisch Äther (50 ml), Äthylacetat (2 ml) und 30 Minuten später Äther (50 ml) und dann
Wasser (5 ml) gegeben. Die Äther-Schicht wurde nach Waschen
mit Wasser mit 1Obiger Salzsäure extrahiert. Die
wäßrige Schicht wurde nach Neutralisation mit 1Obiger
Natriumhydroxyd-Iösung mit Äther extrahiert. Der Äther
wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Äthylacetat
gelöst, und die Lösung wurde durch eine Aluminiumoxidäthylaoetat-Kolonne
geleitet. Das erste Eluat wurde eingeengt, wobei 0.4 g 8-Ghlor-10-£2-(4-methyl-1-piperazinyl)-äthyi}oxydibenzo[bffjthiepin
als gelbes Öl erhalten wurden. Dieses wurde in das entsprechende Maleat
F. 178 bis 180° 0 übergeführt.
- 36 909838/1560 ~~~~
(B) Wie bei (A) wurden 1.2 g 8-0hlor-10-i:2-(4-äthoxycarbonyl-.1-.piperazinyl)äthyllGxydibenzorb,f(Joxepin
behandelt, wobei 8-Chlor-10-£2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylj
oxydibenzOCbff3oxepin ale gelbes öl erhalten wurde.
I. R. (flüssiger Film) .
1630 cm ι Enoläther
N.M.E. (CCl-, Tetramethylsilan)
TeT
(a) 2.15 ppm
(b) 2.35 ppm
(c) 2.78. ppm
(d) 4.05 ppm
(e) 5.88 ppm
TbT
(Singlett)
(Triplett)
(Triplett)
(Singlett)
(Triplett)
(Singlett)
Andere Verbindungen, die im wesentlichen auf die gleiche
Weise hergestellt werden können, sind beispielsweise
die folgenden:
10-Γ3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propylj oxydibenzο fb, fJ-thiepin,
F. 195 - 19T0O (Maleat)f 8-Methoxy-10-f2-(4-methyl-.1-piperazinyl)äthylj-oxydibenzoDs»fj
thiepinf 8-lthyl-10- [2- (4-me thyl-1-piperazinyl) äthylj oxydibenzo
8-IIethylthio-10-f2-(4-methyl-1-piperazi-
- 37 -
909838/156 0
nyl)äthyl]oxydibenzofb,f3 oxepiuj 5-Me-thyl-5H-10-[2-(4-me-fchyl-1-pipeilazinyl)-äthyl3oxydil)enzo£l),^azepin|
8- Kl tro-10- \ß- (4-me thyl-1 -homopiperazinyl )-pr opylj thi epinj
8-Ohlor-i0-[3-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-propylJ
oxepin usw.
Bine für Tabletten geeignete Mischung bestehtaus den folgenden
Bestandteilen!
(1) 8-0hlor-1O-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo£b,fjthiepin
5g
(2) Lactose 66 g
(3) Stärke 5g
(4) Magnesiuiftstearat 2 g
Der aktive Bestandteil, die lactose und Stärke werden
gründlich vermischt und granuliert. Zur Tablettierung wird das Magnesiumstearat zugegeben, mit dem Granulat
vermisoht , und das Gemisch wird in einer ,Rotations-Tablettenmasohine
zu Tabletten verpreßt. Es können mit der obigen Mischung etwa 100 Tabletten hergestellt
werden, die jeweils 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten. .
3)ie folgende Mischung ist ebenfalls zur Herstellung von
Tabletten geeignet1
V I/ w—UnxOr—TU—^ C-^iJ-JUw u-ifj .j.cviu.i-ixvre* UiIj .1.7
oxydibenzo{b,fjthiepin 10 g
(2) Mannit 82 g
(3) Stärke 6g
(4) Magnesiums tear at 2g
.- 38 -
90 9838/ISSU
- 38 - .' - ■■■ . .._. "-■'■■ : -. ■. ■
Der aktive Beatandteil, der Mannit -.und die Stärke wer- '-.Z
den gründlioh miteinander vemnisoht und granuliert.
Zur Herstellung von Tabletten wird das Magnesiumstearat zugegeben, mit dem Granulat vermischt, und das Gemieoh
wird in einer Eotations-Tablettenmasohine -tablettiert.
Es können gemäß diesem Verfahren etwa 1ÖO Tabletten hergestellt werden, die jeweils 100 mg des aktiven Bestandteils
enthalten.
Eine geeignete Mischung zur Herstellung von Dragees besteht
aus den folgenden BestandteilenJ
(1) 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)
oxydibenzo[D,f)thiepin 18,000 g
oxydibenzo[D,f)thiepin 18,000 g
(2) Aerosil 4,500 g
(3) Mai4sstärke 4,500g
(4) Stearinsäure. 700g
(5) Äthanol 6.0 1
(6) Gelatine 1,800g
(7) reines Wasser 20,0 1
(8) Talk 60Og (9.) Magnesiums te ar at 375 g
Aus diesen Stoffen können 600.000 Kerne in üblicher Weise hergestellt werden, wobei jeder Kern 30 mg des
aktiven Bestandteils enthält.
■ z
9 09 838/1560
Claims (1)
- ^9076701./Tricyclische Enoläther-Verbindungen der allgemeinen Formelworin X für Wasserstoff,Halogen, eine niedere Alkyl-, ; niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Di (niedere)alkylsulfamoyl-, iTitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluormethyl·- Gruppe steht, Z eine Oxy-, Thio- oder niedere Alkylimino^ Gruppe bedeutet, A eine niedere Alkylengruppe ist, und R1 und R jeweils für niedere Alkyl-. gruppen stehen oder miteinander verbunden zusammen mit ; dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gesättigte 5 bis 7 gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls noch Sauerstoff, Stickstoff, eine niedere Alkylimino-, Hydroxy (niedere) alkylimino-, niedere.Alköxycarbonylimino-, FOrmylimino-,niedere Alkanoyloxy (niedere) alkylimUfe- oder niedere Alkanoylimino- Gruppe enthalten kamif ; und deren Salze. ; ^2. Tricyclische Enoläther-Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, d a d u r c h g e k e η η ζ e i c h η et > daßl X ein Halogenatom ist, Z für ThIo steht, A eine niedere Alkylengruppe ist und R1 und R2 jeweils niedere Alkylgruppen bedeuten, d.h. ein Halo-10-(di(niedere)-alkylamino (niedere) alkyl) oxydibenzo /~b,f_7thiepin.".--■■■■■■'."■. - 4090 9 838/1560■·■■-■■■■ . - 40.;--. ;Trieycllsche Enoläther-Verbindungen der Formel Γ gemä# An-" Sprüchen 1 bis 2, dadurch gekerLnzelchnet, daß X ein Chloratom in 8-FositIon ist, Z für ShIo steht, A eine- j£thylen>gruppe ist und E^ und E2 Jeweils: für Methylgruppen stehen, d.h. die Verbindimg 8-Ghlor-10-(S-dimethylamlnöäth^l) oxydibenzo ^~b4. Tricyclische Enoläther-Verblndungen der Formel X gemäß; Anspruch Λ , dadurch gekennzeichnet, daß X ein"Halögenatom
ist, Z für Oxy steht, A eine niedere Alkylengruppe; ist»
E^ und E2 jeweils für niedere Alkylgruppen stehen, d.h.
HaIo-IO-(dl(ni edere)-alkylamino(niedere)alkyl)öxydibenzö5.- Tricyclische Enoläther-Yerbindungen der formel I gemäß Ansprüchen Λ und 4, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein .-Chloratom In 8-Position steht, Z Oxy Ist, A eine Ithylen-., gruppe ist und E^ und E2 Jeweils für Methylgruppen'stehen, d.h. die Verbindung 8-Chlor-10-(2-dimethylaminOäthyl) oxydibenzo ^""b,f_7 oxepin. ' ■6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine tricyelisehe Enoläther-Verbindung der allgemeinen Formel ,- ·worin X für Wasserstoff, Halogen,, eine niedere Alkyl-9838/15S0niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Di (niedere) alkylsulfamoyl-, Nitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluor methyl- Gruppe steht, Z eine Oxy-, Thio- oder niedere Aikylimino- Gruppe bedeutet, A eine niedere Alkylengruppe ist, und R1 und Rg jeweils für niedere Alkylgruppen stehen oder miteinander verbunden zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine, gesättigte 5 bis 7 gliedrige stickstoffhaltige hetere cyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls'noch Sauerstoff, Stickstoff, eine niedere Aikylimino-, Hydroxy (niedere), aikylimino-,niedere Alkoxycarbonylimino-, iOrmylimino-, niedere Alkanoyloxy (niedere), aikylimino- oder niedere Alkanoylimino-Gruppe enthalten kann,.
oder d.eren pharmazeutisch annehmbare Salze enthalten.7·. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein HaIo-IG^di (niedere)-alkylamino (niedere)alkyl) oxydibenzo ^b",f_/ thiepin enthalten.8. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 6 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil 8-Chlor-IO- -■(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo /b,f_7thiepin enthalten.Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein Halö-1O-(di (niedere)-alkylämino(niedere)alkyl)oxydibenzo /b",f_j7oxepin enthalten.10. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 6 und 91 dadurch. - 42 -909838/1560gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil 8-Chlor-IO-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo £5,f_7pxepin enthalten.11. Verfahren zur Herstellung von trbyclisehen Enoläther-Verbindungen der allgemeinen formelworin X für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-,Di (niedere) alkylsulfamoyl-, Nitro-, Cyano-, Amino- oder Tr i fluorine thy 1- Gruppe steht, Z eine Oxy-, fhio-r oder niedere Alkylimino- Gruppe bedeutet, A eine niedere Alkylengruppe ist, und E1 und R« jeweils für niedere Alkylgruppen stehen oder miteinander verbunden zusammen mit dem Stickstoff atom, an dem sie gebunden sind,.eine gesättigte 5 bis 7 gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls noch Sauerstoff, Stickstoff, eine Alkylimino-, Hydroxy (niedere) ,,alkylimino-, niedere Alkoxycarbonylimino-, Formylimino-, niedere Alkanoyloxy (niedere) alkylimino.- oder niedere Alkanoylimino- Gruppe enthalten kann, und von deren Salzen,dadurch gekennzeichn et, daß eine Verbindung der Formel- 43 -909838/1560worin X und Z die gleiche Bedeutung wie umseitig haben * ..
mit einer Verbindung der FormelB^ III.worin A, R1 und 1« die gleiche Bedeutung wie oben haben und Y einen Säurerest bedeutet, oder einer Verbindung der FormelY'-A-Y · . IV.worin A und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben und Y' ein Säurerest ist, der reaktiver alsY ist .■.'■..■umgesetzt und im letzteren Fall das erhaltene Produkt mit einem Amin der Formel ;V.worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben . haben,
umgesetzt wird, und die erhaltenen Verbindungen gegebenen-9838/1560: 190767gfalls in ihreSalzeübergeführt werden.12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß γ- die Umsetzung der Ausgangsprodukte in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines basi -sehen Kondensat!onsmittels durchgeführt wird.13. Verfahren gemäß Anspruch" 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt mit einem basischen Stoff in einem alkoholischem Lösungsmittel behandelt wird.14. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, d,aß das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der FormelY-R6 VI.worin Y ein Säurerest und R^ eine niedere Alkyl-, Hydroxy- (niedere) alkyl., niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Alkanoyloxy (biedere)- alkyl- oder niedere Alkanoyl- Gruppe ist,in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzi wird. ,15. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der FormelVII. 0worin R7 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht,umgesetzt wird.909838/156016. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnei;, daß daa erhaltene Produkt, mit einem Reduktionsmittel behandelt wird.17. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichneit, -daß das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel .-R9GOOH VIII. .worin Rq eine niedere Alkylgruppe ist,oder mit einem reaktivem Derivat der Carboxylgruppe acylier wird.909838/1560
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