DE1907670A1

DE1907670A1 - Tricyclische Enolaether-Verbindungen

Info

Publication number: DE1907670A1
Application number: DE19691907670
Authority: DE
Inventors: Shizuo Maeno; Yoshinari Sato; Ikuo Ueda; Suminori Umio
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-02-16
Filing date: 1969-02-15
Publication date: 1969-09-18
Also published as: AT306722B; DE1907670C3; DK134022B; FI62835B; NL163788C; GB1247067A; DE1907670B2; NL6902489A; DK134022C; US3704245A; SU423301A3; FR2002064A1; CH513152A; SE363112B; NL163788B; NO129043B; BR6906446D0; CS162668B2; FI62835C

Description

Fujisawa Pharmaceutical Co., ltd.j Osaka / j_apan 3, Doshomachi 4-chome, /^

Irizyklische Enoläther-Verbindungen

Die -vorliegende Erfindung betrifft neue trizyklisehe Enoläther-Verbindungen mit psychotroper und neurotroper Wirkung, sowiepharmazeutische Präparate, enthaltend minder stens eine dieser trizyklischen Enoläther-Verbindungen als Wirkstoff, und Verfahren zur Herstellung der Enoläther-Verbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß trizyklische Enoläther-Verbindungen der Formel

R₂

worin I für Wasserstoff, Halogen (z. B, Chlor, Brom, Fluor)! eine niedere Alkyl- (ζ. B. Methyl-, Ithyl-,

90 9 8 3 871

Propyl-, Isopropyl-), niedere Alkoxy- (ζ* B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-), niedere Alkyl.thio- (z. B*Methylthio-, Äthyl thio-", Propylthio-), Di (niedere )alkylsulf amoyl- (ζ. B. Bimetnylsulfamoyl-?, Dia-bhyloulfampyl-!) * Nitro-, Cyano-₁ Amino- oder TriflTiormetliyl-Gruppe stehtj Z eine"Oxy-, Thio- oder niedere Alkylimind-(z. B. Methylimino-, Äthylimino-)-Gruppe /bedeutetf A eine niedere Alkylen- (ζ. B. Äthylen-, 1-liethyläthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-, 1-Methyl- , trimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 2-Jithyltrimethylen-)-Gruppe ist; und B- und Ε« jeweils für niedere Alkyl- (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-)-Gruppen stehen oder miteinander verbunden zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gefunden sind, eine gesättigte 5-bis 7gliedrige Stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe Mlden, die gegebenenfalls noch Sauerstoff, Stickstoff oder eine den Suhstituenten mit dem Symbol R^ tragende Imino-Gruppe enthalten kann, z. B. 1-Prrolidinyl-, Piperidino-v T-Piperazinyl-, N-R^-I-Piperazinyl-, 1-Homopiperazinyl-, N-R,-1-Homopiperazinyl- oder Morpholino-Gruppe, worin R^ eine niedere Alkyl-(z· B. Methyl-,; Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-), Hy.droxy(niedere)alkyl- (ζ. B* 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxy-n-propyl-, ^-Hydroxy-n-propyl-, 3-Hydroxy-n-butyl-, 4-Hydroxy-n-butyl-), niedere .-Alkoxy carbonyl- (ζ. B. Me thoxy carbonyl-,^ Äth oxy carbonyl-:, Prop oxy carbonyl-), lormyl-, niedere Alkaiioyloxy (nie dere )alkyl- (ζ. Β* Acetyloxymethyl-, Acetyloxyäthyl-) oder niedere Alkanoyl-(ζ. B. Acetyl-jPropionyi-^- Gruppe bedeutet. /[;-' -

Gegenstand der Erfindung sind also trizyklisehe Enoläther-Verbindungen der Formel I, _Λ ^

worin X für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl--, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Di(niedere)

90983 8/15 60

alkylsulfamoyl-, Nitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluormethyl-G-ruppe steht, Z eine Oxy—, Thio- oder niedere Alkylimino-Gruppe bedeutet, A eine niedere Alkylen-Gxuppe ist, und R₂ und R| Jeweilsfür niedere Alkylöruppen stehen oder miteinander verbunden zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gesättigte 5- bis Tgliedrige stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe bilden, die gegebenenfalls noch Sauerstoff, Stickstoff, eine niedere Alkylimino-, Hydroxy (niedere)alkylimino-, niedere Alkoxycarbonylimino-, Pormylimino-, niedere Alkanoyloxy(niedere)alkyliminoöder niedere Alkanoylimino-^Grruppe enthalten kann, und deren Salze.

Im Sinne der obigen Definition soll der Ausdruck "niedere"¹, der in Zusammenhang mit einem Alkan-Rest verwendet wird, sich auf geradkettige oder verzweigte Reste beziehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:

10-(Dialkylaminoalkyl)oxydibenzo{b,fJthiepine wie 10-(2-Diäthylaminoäthyl)oxydibenzo£b,fjthiepin, 1O-(3-Dimethylaminopropyl)oxydibenzolb,f}thiepin und 10-(i-Methyl-2-*dimethylaminoäthyl)oxydibenzo fb,fjthiepinf 10-(1-Pyrrolidinylalkyl) oxydibenzo [b., f j thiepine wie 1G- £2- (T-Pyrr olidinyl) äthylj.oxydibenzo |b,f}thiepin; 10-(Piperidinoalkyl) oxydibenzo [b,f] thiepine wie' 10-(2-Piperidinoäthyl) oxydibenzo fb,-fj thiepin- und : 10-(3-Piperidinopropyl-)oxydibenzb[b,fJthiepin; lO-(Morpholinoalkyl)oxydibenzo fb,f)thiepine wie 10-(2-Morpholinoäthyl)oxydibenzo £b,f)thiepinj 10-^-Piperazinylalkyl) ^: oxydibenzo [J₃>.f]]thiepine wie 10-[2^(1-Piperazinyl)äthylJ ■. . oxydibenzofb,fjthiepin und 10-^3-(t-Piperäzi_nyi)p_rOpyiJ2 ■ ; oxyjdibenzo.£b-,:fj thiepin j 10- (.4- Alkyl-1 -pip ei· azinyl alkyl) oxy-

c" - 909838/1560

dibenzo£b,fJthiepine wie 10-ζ2-(4-Methyl-T-piperazinyl) äthyljoxydibenzo(b,fJthiepin und iO-f2-(4-^thyl-1-pipera- / zinyl)äthylj oxydibenzofb,£j-thiepinI 10-(4-Hydroxyalkyl-1-piperazinylalkyl)oxydibenzo£b,fJthiepine wie 10-^2-£4-(2- ■ HydroxyäthylJ-I-piperazinylj-äthylj oxydibenzo(b,fJthiepin, Ί0- £2- £4-(2-Hydroxyprοpyl)-1-ρiperaz inylj äthy1 Joxyd 1benzo. Cb,fj thiepin· und 10-[2-[A-(3-Hydroxyprppyl)-1 -piperazinyl/ äthylj oxydibenzo fb,fjthiepinj 10-(4-Älkoxycarbonyl-i-piperazinylalkyl )oxydibenzo|b,f)-thiepine wie 10-£2-(4-lthoxyearbonyl-1-piperäzinyl)-äthyljoxydibenzo[b,f Jthiepin) 10-

12-(4-Eormyl-1-piperazinyl)äthylj oxydibenzo fb, f} thiepin j . 10- (4-Alkanoyloxyalkyl-i -piperazinylalkyl) oxydibenzo [la, f J thiepine wie 10- £2- (4-Acetyloxyäthyl- 1'-piperäzinyl) äthylj oxydibenzo|b,fj thiepinι 10-(4-Alkanoyl-i-piperazinylalkyl)-oxydibenzo £b, fJ thiepine wie 10-[2- (4-Acetyl-1 -piperazinyl■)-" äthylj oxydibenzo £b ,.fj thiepin \ 10- (1 -Homopiperäzinylalkyl) · oxydibenzo£b, 1} thiepine wie 10-f2-(1-HomopiperazinylJ äthylj -oxydibenzo^b, fJ thiepin und 10-£3-(1-Homopiperazinyl)propylJ-Oxydibenzo[b,f]thiepinj 10-(4-substituierte-1-Homopiperäzinylalkyl )oxydibenzo£b,fjthiepine Wie 10-£2-(4-Methyl-1 -homopiper az inyl) äthylj oxydibenz ο /}),f) thiepin, 10- J3- (4-Methyl-1-homopiperazinyl)propylj oxydibenzo £b, f J thiepin und 10- £2-£4-(2-Hydroxyäthyl)-1-homopiperazinyljäthyl^oxydibenzo £b,fj thiepin usw. · -■'-. ■ -. ·

In diesen beispielsweise genannten Verbindungen kann die Homoplperazinyl-ffruppe in der 4-Position einen Sübstituehten tragen, beispielsweise eine niedere Alkyl-, Hydroxy (niedere)alkyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, iOrmyl-, niedere-■ Alkanoyloxy(niedere)alkyl- oder niedere Alkenyl-Grüppe. /

Weiterhin können beispielsweise genannt werden die entspre-; chendfin ■% oder 8-Halo-, niedere Alkyl-,niedere Alkoxy-j niedere Alkylthio-, Di(niedere>Alkylsulfamoyl-, Nitro-, :'^v:■'':

909838/1 &80 ' '"'■■*■,

- '.. 19Q7670

Cyano-, Amino- oder Trifludrmethyl-Derivative. Außerdem können beiepieisweise genannt werden die entsprechenden Dibenzo fb_tfjoxepin- und 5-niedereAllEyl-5H-dibenzofb»fl azepin-Derivat—-e. ' \

Is wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze (d. h« Säureadditionssalze und quaternär« Ammoniumsalze) eine allgemeine und charakteristische paychotrope und neurotrope Wirkung besitzen wie eine beruhigende Bewirkung, eine Erbrechen verhindernde Wirkung und spasmolytische Wirkung, eine Aktivität hinsichtlich der Verlängerung der Schlafzeit, eine Apomorphin-Gegenwirkung, eine inhibierende ' Aktivität dee conditioned avoidance response, eine Methamphetamin-ffegenwirkung, eine Katalepsie und Ptosej? induzierende Aktivität, eine Adrenalin-Gegehwirkung und Histaminöegenwirkung. Die beruhigende Wirkung ist insbesondere bemerkenswert.

Dementsprechend ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verkörperung'der Verbindungen der formel I und deren Salze. Weiterhin ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren Salzen als psyohotrope und neurotrope Wirkstoffe, , beispielsweise als Beruhigungsmittel bzw. Tranquilizer in den pharmazeutischen Präparaten. Der vorliegenden Erfindung liegt weiterhin die Aufgabenstellung zugrunde, die Verbindungen der Formel I und "deren* Salze herzustellen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Salze.

Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können.die Verbindungen der allgemeinen Formel I wi-e folgt hergestellt werden.

"~~ 9 0 9 8 3 8/ 1 B 6 0 ~~~~~

T90767O

- 6 - .;-..■■ ■-■■:■-■/;

Eine fundamentale Verfahrensmethode gemä£l der entspricht dem folgenden Pormelschemai

Y-A-I

R,

[nil

worin Z, X, A, Η* und Bg jeweils die ottige Bedeutung haben und Y für einen Säurerest steht, wie ein Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), einen Schwefelsäurerest oder Sulfonsäurerest (z. B. Methansulfonyloxy, Toluol* sulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy).

Die Aus gangs verbindungen der Pormel II können nach an sich: bekannten Verfahren £z. B. Chemical Abstracts, 62j 16215-16216(1965)ι ibid., 6%, 2952(1966)j J. ?harm. Soc. Japan, 74t 426(1954)^ oder analogen Verfahrensmethoden hergesteliM werden. ■ . ■■ . . . ·,,.."■ :-,_■" -.'-,:-:■..:*::■ v> ■"; _: ^:Λ?

Beispiele für reaktive Ester der Aminoalkohole der formel η III sind die folgendem DialkylaminoalkylehloMde (z. B. 2-Diäthyl-aminoäthylchlorid, 2-liethyläthylaminoäthyl<>hiorid_it 2-Bimethylaminopropylchlorid, 3-Dimethylaminopropylchlorid, 3-Dimethylaminobutylchlorid, 5~Biäthylamino-2«meth3Plⁱpr0pyl-; Chlorid, 2-Dipropylaminoäthylchlorid, 2-lthylisopropylamino-« äthylchlorid), 1-Chloralkylpyrrolidine (ζ. B.-1-(2-Chlor-

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äthyl)pyrrolidin, 1-(2-Ghlorpropyl)pyrrolidin), i-Chlorälkylmorpholine (s. B„ 1-(2-Chloräthyl)-morpholin), 1-Chloralkyl-4-alkylpiperazine (z. B. 1-(2-Chloräthyl)-4-methylpiperazin, 1-(2-Ghlorpröpyl)-4-äthylpiperazin), i-Ghloralkyl-4-alkoxycarbonylpiperazine (z. B. 1-(2-Chloräthyl)~4-äthöxycarbonylpiperazin, 1-(3-Chlorpropyl)-4-methoxypiperazin), 1-Ghloralkyl-i-iOrmylpiperazine (ζ. B. 1 -(2-Ghl,oräthyl)-4-f ormylpiperazin), 1 -Ghloralkyl-4-alkanoylöxyälkylpiperazine,-(z. ^B. 1;-(2-Ghlo'räthyl)-4-acetyioxyäthylpiperaeinji, 1»Ghloralkyl-4-alkenylpiperazine (z.. B. 1-(2-Ghloräthyl)-4~acetylpiperazin, 1-(2-Ghlorpropyl)-4-propionylpiperazin), 1-Chloralkylhomopiperazine (z. B. 1-(2^Chloräthyl)homopiperazin), und die entsprechenden 1-Ghloralkyl-4-substituierten Homopiperazine (z. B. 1-(2-0hloräthyl)-4-methyl-homopiperazin. Ebenfalls beispielsweise ,können die entsprechenden Bromide, JOdide^ Sulfate und Sulfonate genannt werden. ·

Die Reaktion wird derart durchgeführt, daß die Verbindung der Formel II mit dem reaktiven Ester des^ Aminoalkohols der Formel III in einem polaren Lösungsmittel (z. B. Dimethylfo,rmamid, Dirnethylaoetamid) in Gegenwart eines basischen Kondensatipnsmittels,wie eines. Alkalimetallhydrides (z. B. Natri^nhydrid, Kaliumhydrid) oder eine.S' Alkarimetallamides-(-Zf₁B., ^atriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid) behandelt wird. Das am besten geeignete basische Kondensationsmittel ist ein Alkalimetallhydrid. Die Reaktionstemperatur schwankt in Abhängigkeit von der Art der Reaktionsmittel.- Im allgemeinen wird die Reaktion unter Erwärmen oder Erhitzen auf etwa &exi Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeiührt. ; ._u c\:;. . :^: ·;',·■'. ν ■ ■ ■-: ".

Eine andere fundamentale Verfahrensmethode gemäß der Erfindung wir dadurch das folgende Formelschema dargestellti .. --

9 0 9838/WBO ■

19 o im o

tu·]

CiJ

worin Z, Σ, Λ:, R* _f R2 und Y jeweils die obige. Be- _t ; deutung haben. . , ,- , -,„.

Die Ausgangsverbindung der Formel II¹ kann dadurch.herge- .

^ stellt werden, daß die Verbindung der Formel II mit.der Verbindung der Formel Ϋ-Α-Υ¹ behandelt wird,'worin A-und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben und Y ein S&urereejfc; wie ein Halogen (z* B. Ohlqr, Brom,Jod), ein SchwefelBäurerest oder ein ßulfonsäurerest (z. B. MethanBulfonyloxy.t,,

' Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy) ist, der jedoch re- . aktiver als Y in Gegenwart eines baBischen Eondensations-^.

. mittels, (z. B. Natriumhydrid) in einem polaren lösungsmit-r., tel (z. B-. Dimethylformamid) ist. Beispieleweise kann eine der Ausgarigsverbi'ndungen der Formel II¹, das 10-(3-OhIOr-

; propyljoxydibenzoriifflthiepin dadurch hergestelit werden, : daß Dibenzofb,fjthiepih-10(11 H)-on mit Trimethylenbromo-,

^; Chlorid.in G-egeriwart von 'Natriumhyd'r id^^ in einem Gemisch aus ; Benzol und^ Bimethyiformamid umgesetzt wird. " "

Beispiele*^!ft£r Amine "d'er Formel IV sind' Dialkylamine (z.*BV Dimethylamin, Diäthylä^in;^:1ifethyläthVlamin^' ^V

Ithylpropylamin), Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,

- or

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U O C j \ O c .^z ;· α

Piperazin, 1-Alkylpiperazine (ζ. B. .1-Methylpiperazin, 1-Äthjclpiperazin, 1-Propylpiperazin), 1-Hydroxyalfcylpiperazine (a·. B. 1-(2-Hydroxyätliyl)ipiperazin, 1-(2-Hydroxypr opyl)piperazin, 1-(3-Hydroxypropyl)piperazin, 1-(3-Hydroxybutyl)piperazin, 1-(4-Hydroxybutyl)piperazin), 1-Alkoxyoarbonylpiperazine (z; B» I-Methoxycarbonylpiperazin, 1-Ä'thoxycarbonylpiperazinI, 1-formylpiperazin, 1-Alkanoyloxyalkylpiperazin (z. B. 1-Acetyloxyäthylpiperazin, Ί-Propionyloxypropylpiperazin), 1-Alkanoylpiperazine (z. B. 1-Aoetylpiperazin)), Homopiperazin, 1 -Alkylhomopiperäzine (ζ. B. 1-Methylh.omopiperazin, 1-Äthylhomopiperazin), 1 -Hydr oxyalkylhomopiperazine (z. B. 1-Hydroxymethylhomopiperazin, 1-(2-Hydroxyäthyl) homopiperazin', 1-( 3-Hydr oxypropyl) homopiperazin) ubw.

Die Reaktion wird derart durchgeführt, daß die Verbindung der yörmel II¹ mit dem Amin der Pormel 17 in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie einem Alkalimetallhydroxid (z. B. Natrimhydroxidi ^aliumhydroxid), Alkalimetalloarbonat (z. B. Uatriumcarbonat, Kaliumcarbpnat), Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Galoiumcarbonat) oder einem organischen tertiären Amin (z. B. Pyridin, Triäthylamin, Picolin, Lutidin), vorzugsweise in einem inerten lösungsmittel (z. B. Methanol, Ithanol, A'ther, Benzol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid) behandelt wird. Das organische tertiäre Amin kann auch selbst als lösungsmittel dienen. Die angewandte Heaktionstemperatur hängt von dem Ausgangsprodukt II¹, dem basischen Kondensationsmittel und dem jeweils angewandten lösungsmittel ab. In der Regel wird die Reaktion etwa in Höhe der Temperatur des Siedepunkts des Lösungsmittels bewirkt.

Die Anwendung der vorstehend beschriebenen fundamentalen Yerfahrensmethoden kann zur Herstellung von gewissen

■^: ■ _ . ■ ""■■■"■ - io'--" 909838/1560

- ίο -

Verbindungen der formel I nicht besonders geeignet Bein, und zwar aus verschiedenen Gründen. Beispiele hierfür lind die Lieferung der gewünschten Produkte in schlecht·! Aüebeute, die Bildung von Nebenprodukten, die schwierige Zugänglichkeit der Ausgangsverbindungen oder der hohe Preis der Reaktionskomponenten. In solchen fällen kennen alternative Verfahrensweisen angewandt werden.

Sine dieser alternativen Verfahrensweisen ist in dem nachfolgenden Ponaelschema dargestellti . ,

Ci¹J ■_■.-■ Cii»J

worin Ζ,ιΙ und A die gleiche Bedeutung wie oben haben, η für die Zahl 2 oder 3 steht und H^ Formyl pder niederes Alkoxyearbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Äthöxyoarbonyl, Propoxycarbonyl) bedeutet.

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Die" Reaktion wird in der^v Weise durchgeführt, daß* die Ver^- bindung ί · in' einem alkoholischen LÖsurigsmittei wie* einem wäßrigen' Alkohol ^<:(jb."^;B;^; Meiiha^^rÄthliiöl) 'oderlthyienin' Gegenwart eines basischen Materials wie einem

(ζ.- B. NätriuiähydröxidV Käliumhydroxid) er·^ "Reaktion:%ird lh der Hegei dadurch -bewirkt, daß auf eine Temperatur iii der^; iiähe^: des* Siedepunkts des ■"■'■ lösungsmittelB erhitzt wird.

Eine andere alternative-Verfahrensmethode ist im folgenden Formelsohama dargestellt:

* ¹J

worin Z, ,X,. A, Y und η die gleiche Bedeutung wie oben haben und Rg für niederes Alkyl (ζ. Β. Methyl, '-"itiqri/" ϊ%ο|^ί, Butyl); Hydroxy!(nieder)alkyl (έ.^:'"Β. ÄyShyl, "^-Ifydroxy-n^lropyl, ^V3-Hydroxy-nl, •jiHydrbxy-n- butyl, 4-Hydröxy^n-buiyl),' niederes Aikoxyoarbonyl (^:z. Β; 'Me'thbxycarbonyl"; Äthoxycarbonyl, Prορoxycarbonyl), niederes Alkanoyl-

- 12 -

90983 8/ 1,5 6 Q₁

oxy(nieder)alkyl (ζ. B. Acetyloxyäthyl) oder niederes Alkanoyl (ζ. B. Acetyl, Propionyl) steht.

Die Reaktion wird derart durchgeführt, daß die Verbindung I« mit der Reaktionskomponente Y in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie einem Alkalimetall (z. B. Natrium, Kalium, Lithium) oder einem Brdalkalimetall (z. B. Calcium), einem Hydroxid davon (z. B. ffatriumhydroxid, Kaliumhydroxid), einem Amid (ζ. B. Natriumamid), einem Alkoxid (z. B. Natriumäthoxid), einem Oarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) oder Bicarbönat (z. B. ISTatriumbioarbonat, Kaliumbicarbonat) oder einem organischen tertiären Amin (z. B. Pyridin, Triäthylamin, Picolin_s Iiutidin), vorzugsweise in einem lösungsmittel (z. B. Methanol, Ä'ihanolj Ither, Benzol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsul·» foxid behandelt wird. Die Reaktionstemperatur hängt von . der Art der Ausgangsverbindung II¹, dem basischen Konden- _ sationsmittel und dem Lösungsmittel ab. In der Regel wird die Reaktion bei einer !temperatur in der Nähe des Siedepunkts des angewandten Lösungsmittels bewirkt*

Eine andere alternative Verfahrensweise ist im folgenden . Formelschema dargestelltι

13

9 0 9 8 3 8/156 0

907670

1**1

OH₉QH(OB)IU-

E₇GHCH₂OH

worin Z, J, A und η jeweils die obigen Bedeutungen haben und B₇ für Wasserstoff oder niederes Alkyl (ζ. B. Methyl, Ithyl, Propyl) steht.

Die Eeaktion wird dadurch ausgeführt, daß die Verbindung I» mit der Heaktionskomponente In der Regel in einem lösungsmittel (■·· B. Methanol, Ithanol, Aceton, öhloroform, Dioxan, η-Hexan, Benzol, Soluol_f Xylol) behandelt wird. Das Eeaktionsprodukt ist die Verbindung ["I⁴J , die mit

- 14 -

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ψ®ΤΏΜ££

der Yerfoinctang £l "bekannten getrenntworden»

Eine weitere alternativ© folgende

D⁸I

.ist

iUr:|:Ä

RkSÜ

(OH₉-In

■■■■.."':K

S09838/1560

-t?v^s

fNSPECTED

A'-OO-OR

A'-OH₂-OH

Z, JL und η jeweils die gleiohe Bedeutung wie oben haben, I¹ für Wasserstoff, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), niederes Alkyl (ζ. B. Methyl, Äthyl, Propyl), niederee Alkoxy (ζ* B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy), Aikylthio (z. B. Methylthio, Ithylthio, Propyltliio) oder Srifluormethyl eteht, A¹ eine niedere Alkylenftruppe ist (b. B. Methylen, Äthylen, Propylen, Triawthylen) und H_Q für eine niedere Alkyl-Gruppe (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) steht.

DIt Rtaktion wird derart durchgeführt, daß die Verbindung I , I oder I'° mit einem Reduktionsmittel wie einem Alkaliaetallaluminiumhydrid '(t. B· lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluaiiniumhydrid, Kaliuaaluminiumhydrid) in einem lösungsmittel (z. B· letrahydrofuran, Äther, Sioxan), in der Regel bei Zimmertemperatur oder beim Siedepunkt des Lösungsmittels behandelt wird.

Hoch eine weitere alternative Terfahrensmethode ist im folgenden lormelechema dargestellts

16 -

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T907E70

R₉OOOH

[VIl]

ί'-ΟΗ

&¹²]

■13

worin Z, X, A, A¹ und η die gleiche Bedeutung wie oben haben und Eq eine niedere Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ithyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) ist.

Die Reaktion wird dadurch bewirkt, daß die Terbijidung I mit der Reaktionskomponente TII oder einem reaktionsfähigen Öarboxylgruppen-Derivat in einem Lösungsmittel(z. B. Äther, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchloridj Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Pyridin), falls erforderlich, in Gegenwart eines basischen Stoffes wie einem Alkalihydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Ealiumhydroxid), Alkalicarbonat (z. B. Natri-picarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalibicarbonat (z. B. Fatriumbicarbonat, Kaliumbiearbonat), Trialkylamin (z. B. Triäthylamin, iDripropylamin) oder einer Pyridin-Base (z. B. Pyridin, Picolin, iutidin) acyliert wird. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der,Reaktionskomponente VII sind Säurehalogenide, Säureanhydride, -Amide, : -Ester usw. ···"."·

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Palls gewünscht, kann die so hergestellte Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz wie ein Säureadditionssalg oder ein quaternäres Ammoniumsalz nach an sieh bekannten Verfahren übergeführt werden. Beispiele für ,solche Salze sind Mineralsäure-Additionssalae (z. B₉ Hydrochloride, Sulfate, Hitrate', Phosphate), organische Säureadditionssalae (s. B. Acetate, Propionate, Suocinate, Oxalate, Maleate, fartrate«, fumalate, öitratej Picrate)" und quaternär« Ammoniumsalze mit niederen Alkylhalogeniden (z. B. llethochloride, Methobromide, Methjodide, Ithoohloride, Äthobromiäe, Ä'thjodid©)«

Wie bereits oben ausgeführt, besitzen die Verbindungen der formel I und deren Salze psyohotrope und neurotrope Wirkungen, insbesondere eine Wirkung hinsiehtlioh der Verlängerung der Schlafzeit, eine Apomorphin-Gegenwirkung, eine inhibierende Aktivität des conditioned avoidance response, eine Methamphetamin-Gegenwirkung, eine die Katalepsie und Ptose induzierende Wirkung, eine* Adrenalin-Q-egenwirkung, eine Histamin-Öegenwirkung und eine Aoetylcholin-öegenwirkung. Einige Ergebnisse mit repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung, d. h. 8-0hlor-10-(2/-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo(b,f\thiepin und 8-öhlor-10-(2-Dimethylaminoäthyl)oxydibenzo^,fj-oxepin, aus denen dieobengenannten Wirkungen ersiohtlioh sind, sind nachfolgend zusammengestellt·

Versuohsmethoden ι .

1. Verlängerung der Schlafzeit

Gruppen von jeweils 12 männlichen Mäusen vom Stamm IGH-JOIi wurden die IesVerbindungen subkutan verabreicht. 30 Minuten später wurde jedem Versuchstier intraperijoneal 90 mg/ kg Methylhexabital-Hatrium verabreicht. Es wurde die Dauer des SOhlafs gemessen.-Der ED₅₀-Wert wurde nach der Eitehfeld-Wilooxon-Methode gemessen, wobei als

- 18 9 0 9838/1560 ^: ~~~ ~ "^"

100 $> die dreifache Verlängerung im Vergleich alt ä®n Kontrollverauch zugrunde gelegt wurde _o

2. Apomorphin-Antagonismus-ÜJest bsi

Gruppen von männlichen Batten Tom'Stamm jede Gruppe 10 !Eiere umfaß te ₃ wurden i£© bindungen subkutan verabreichte 3© Minat©a später de jedem Tier intravenös 1.25 mg/kg Apoa©rjM»lji2 Chlorid verabreicht, Nach 10, 2© und 3© ÄHiit@a die Tiere mehrere Hinuten lang beobachten*< der typischen zunehmenden Bewegungen nsofe ä®2?

des Apomorphin wurde als eine Wirkung bindung (positive Wirkung) interpretiert, Her wurde nach der Mtchfeld-Wileoxon-HethQde "bereohast ame dem durchschnittlichen positiven Irozemtsats bei Dosis-Höhe.

3* Inhibierung des Conditioned avoidance response der !Eiere im Verhaltungstest)?

Als Versuchstiere wurden männliche Battea vom SD-JSIj-Stamm verwendet. Diesen war der Boflex derart an©rl©£m1i,' daß mehr als 90 $» den Beflex ausführten* Di© Versuoasverbindung wurde den Batten oral verabreichte AIiB Auslösung für den anerlernten Verhaltungsreflex wurde ©im weißes Signal gegeben, und als "Strafe¹^ (unconditionsd stimulus) erhielten sie einen !Elektroschock«, Bis Hemmung der !Eiere im Verhaltungstest wurde 3Ö Minuten sacli der Verabreichung beobachtet und verglichen mit d»3? Sontrollprobe, die an den gleichen Sieren am vorhergehendsa Tag ausgeführt wurde. Der Hemmungs-Grad. wurde berechnet» Aus. diesem wurde der BS₅Q-WeTt dadurch bestimmt® d&i ä®T durchschnittliche Eemmungs-Grad bei jedemDoais-Spieg®! grafisch aufgetragen wurde.

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. ■ - 19 -

4. Methamphetamin Antagonismus:

Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen vom IOE-JGL-Stamm wurde die Versuehsverbindung subkutan verabreicht. 30 Minuten danach wurde jedem Tier intraperitoneal 80 mg/kg liethaiaphetamin verabreicht. Jede Tiergruppe wurde zusammen in eine Schachtel (etwa 20 cm lang, 15 cm breit und 12 cm tief) gegeben. Die Tiere wurden einige Male während des Tages beobachtet, und die toten Tiere wurden herausgenommen. Nach 24 Stunden wurde die Gesamtzahl der toten Tiere festgestellt. Der ED,-₀-Wert wurde aus der mittleren prozentualen Abnahme an toten Tieren bei jedem Dosis-Spiegel der Versuchsverbindung festgestellt.

5* Katalepsie und Ptose-Tests

Gruppen von jeweils 10 männlichen Ratten vom SD-JCL-Stamm erhielten oral die Versuchsverbindung.

a) Katalepsie

Es wurde bei jedem Tier die Katalepsie 0.5, 1, 2, 4, 6, 24 und 48 Stunden nach der Verabreichung beobachtet, wobei das folgende Bewertungssystem angewandt wurde:

aa) Das Tier kann mit einem seiner Vorderfüße auf eine 3 cm hohe Platte gelegt werden, und der andere Vorderfuß bleibt in normaler Stellung. — Punktzahl 0.5

bb) Das Tier kann in Sitzstellung auf den Hinterfüßen angeordnet werden, wobei ein Vorderfuß auf einer 9 cm hohen Plattform liegt und der andere Vorderfuß ohne Unterstützung frei herabhängt. ,.,. Punktzahl 1

- 20 -

909838/156 0

Der Prozentsatz der Gesamt-Punktzahlen Jeder Gruppe wurde berechnet, wobei als 100 $> die höchstmögliche Punktzahl (maximale Katalepsie) pro Gruppe (30) zugrunde gelegt wurde. _

b) Ptose -

Das folgende Bewertungssystem wurde angewandt, um das Ausmaß der palpebraien Btose bei den behandelten Ratten auszudrücken!

Punktzahl 0, wenn die Augen vollständig geschlossen sind; Punktzahl 2, wenn die Augen halb geöffnet sind? Punktzahl 4-, wenn die Augen weit geöffnet sindj Punktzahlen 1 und 3 für Zwischenwerte.

Die prozentuale Ptose wurde gemäß der folgenden formel bereohneti ! ·

Ai Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe B» Gesamtpunktzahl der getesteten Gruppe

Der EDcQ-Wert wurde aus den Proζentzahlen bei jedem Dösisspiegel gemäß der IJitchfeld-Wilcoxon-Methode berechnet«

Adrenalin-Antagonismus%

Es wurde der Blutdruck der Oberschenkelschlagader bei Hunden gemessen, die mittels Pentobarbitalnatrium betäubt worden waren. Die Tersuchsverbindung wurde in die Oberachenkelvene verabreicht, und der antagonistische Effekt der Versuchung wurde an Hand der Blutdruck erhö-~ henden Wirkung beobachtet, die durch Adrenalin hervorgerufen wurde.

^ ■■: 909 83 8/156Ö

7. Aoetyleholin und Histamin Antagonismus:

Die krampf 18sende Wirkung der Versuchsverbindungen wurde untersucht, wobei das Meersehweinehen-Ileum gemäß der üblichen Magnus-Methode angewandt wurde. Als krampfauslösende» Mittel wurdeAcetyleholinohlorid (0.2 /Ug/ml) und Histamiaphosphat (0.1 /ug/ml) verwendet. Der ED₅₀-Wert wurde dadurch bestimmt, daß der mittlere Hemmungs-Grad bei jedem Dosia-Spiegel grafisch aufgetragen wurde.

Ergebnisse*

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt t

Experiment	8-0hlor-10-(2- diaethylamino- äthyl)-oxydi- benao 0>»fj - thietdn	8-0hlor-10-(2- dimethylamino- äthyD-oxTdi- benzo jb^fj - oxepin
Verlängerung der Schlaf- «eit (BD₅₀)	■ _m · 2.1 mg/kg	10.6 mg/kg
lApoaorphin-Antagonismus (^so^	12.2 mg/kg	6»6 mg/kg .
HeoBung der Tiert Ib Terhaltungstsst (SDu₀)	3.9 mg/kg	6.0 mg/kg
Hsthaaphstaaiii-Antago nismus (BD~q)	2.3 mg/kg
Eatalepsis-Sest (ED₅₀)	66 mg/kg	--- - -
Ptose-Isst (BD₅₀)	100 mg/kg
Adrenalin-Antagonismus (BD₅₀)	0.2 mg/kg	- ....
Hlstamin-Antagonismus	7.5x10~⁸ g/ml ·	2.3x10'⁷ g/ral

-22 -

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Aeh-Anta.gonismus (BBcq) 4·βχ10" g/ml - -.-"-1-..OzIO"*' g/ml Akute Toxisität (IQjD)' " 500 mg/kg ~

Im Hinblick auf ,diese Wirlnmgen der TarbiafßHgea fios* mel I ,und deren nicattoxisolien Salssoa sisid dies© olo Bqsie« higungsmittel geeignet.

Bi ® -Verbindungen der PomeX I und ihr© mioJ&ttoxiSQ&QB Saloo können nach üblichen Methoden verabr®i©ht;-weräea_o Sq nen die üblichen Arten von Sinheits-Doeas aiägewaai^ Es können auch Mischungen mit phariBass'eutiuohen fen eingesetzt werden, um beim Memsöfesa d®a Effekt hervorzurufen.

Dementsprechend kö.nnem sie ia Form .von paraten, eingesetzt werden, "die* sie in- liseinmg salt ©ia©a pharaajseutischen nrganiscliezi oder anorganic ©!Lan enthalten, der für eine intestinal® oder. pareBt®!⁰®!© abreichung geeignet ist. Besonders Yorteiihaft. ist Ie Verabreichung unter Venrendung von tabletten, oder in flüssiger form, wie Suspensionen, Msirages ®ä®r Emulsionen. Wenn fableiiten. hergestellt werden, k®na®n di<§ Üblichen Bindemittel und Zerfalls stoffe angewandt w®ri®Bt_s die zur Herstellung τοη therapeatiaohen Binheits-D@jsan gebräuchlich sind. Beispiele für .solche Bindemittel aimd Glukose, laktose, §ua Aeacia, Selatine, Mannit, Stär3Eepss^®_f Magnesiumtrisilicat und falle. Ale ZerfallSBitt·! «®i@a b®ispielsweise genannt Maisstärke, Keratin, colloidal*· Siliciumdioxid und Kartoffelstärke. Bei der YerabreicliiiBg in form von flüssigkeiten können die üblichen ilüssigam frMg*vstoffβ eingesetzt werden.

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: ■■ ■ - - 23 -■ .-.

Die Dosis bzw. die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen· der Formel I und der nichttoxischen Salze davon kann beim Menschen ifi weiten Grenzen schwanken und beispielsweise in einem Bereich von etwa 3O mg bis etwa 1000 ing/iäg für einen Erwachsenen liegen· Sie obere Grenze wird lediglich durch das Ausmaß des gewünschten Effekts und durch wirtschaftliche Gesichtspunkte bestimmt. Bei oraler Verabreichung sollen etwa 10 mg bis etwa 30 mg des therapeutischen Wirkstoffes pro Einheitsdosis angewandt werden. Natürlich kann, die Dosis des jeweiligen therapeutischen Mittels beträchtlich schwanken, beispielsweise in Abhängigkeit vom Alter des "Patienten und von dem Ausmaß des gewüneohten therapeutischenEffekts* Jede Einheitsdosis-Form der neuen therapeutisch wirksamen Verbindungen kann etwa 5 i> bis etwa 95 $ derneuen ifirfcstoffe, bezogen auf das Gewicht der gesamten Mischung enthalten, wobei der restliche Anteil übliche pharmazeutische Trägerstoffe umfaßt. Unter dem Ausdruck ph&rmäaeütisehe Trägerstoffe sollen im Sinne der Erfindung auch nicht therapeutisch wirksame Stoffe verstanden werden, die üblicherweise in Einheits-Dosen gebräuchlich sind* Beispiele hierfür sind Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Zerfallsmittel sowie lösungsmittel. Es ist natürlich auch möglich, die neuen Stoffe gemäß der Erfindung als, reine Verbindungen, d« h« ohne Verwendung irgendeines pharmazeutischen Trägerstoffee zu verabreichen.

Einige praktisch brauchbare und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind an Hand der folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1 ^

(A) Eine Suspension aus 1.5 g Fatriumhydrid in Toluol (5 ml) Wurde tropenweise zu. 4.4 g Dibenzo J~ b, fj-thiepin-10 (11H)-On gelöst in einem Gemisch aus Benzol (26 ml)

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, und Dimethylformamid (8 ml) gegebene Dieses α-emiseh de drei Stundenlang auf 100° O erhitzt, auf 50° O dann* abgekühlt und mit Diäthylaminoäthylehlorid (4.4· g) versetzt. Das erhaltene Gemieäh wurde dann 6 Hinuten lang auf 50° 0 und 17 Stunden lang auf 100° 0 erhitzt* Dais Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen zu einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlörid gegeben, und die lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Äthersohioht wurde mit Wasser gewasohen und dann mit 1 Öliger Salzsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde naoh Waschen mit Wasser mittels konzentrierter Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 5.1 g 10-(2-Diäthylamino)äthyloxydibenzojb,fJthiepin als öl erhalten wurde. Dieses wurde mittels Maleinsäure in das* Maleat des 10- (2-Diäthylaminoäthyl)oxydibenBöfbVfJthiepin übergeführt, das Kristalle von F. 129 bis 130° 0 bildet.

(B) Eine Suspension aue 1.5 g ITatriuinhyärid in Toluol (3 ml) wurde tropfenweise zu 4.4 g Dibenzofb,f7thiepin-10(i1fi)-on gelöst in einem Gemisoh aus Benzol (26 ml) und Dimethylformamid (8 ml) gegeben. Nachdem dieses flemiäch zwei

Stunden lang auf 8Ö° C erwärmt

und dann auf 50° O

abgekühlt worden war«», wurde es mit 4.4 g 3-^3)imethylaminopropylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde wie bei (A) behandelt, wobei 5.2 g T0-(3-Dimethylaminopropyl)oxydibenzo[b,f] thiepin als öl er hai teil wurden. Maleat, F. 140 bis 141° C (Zersetzung).

(0) Eine Suspension aus 30 g Natriumhydrid in Benzol (30 ml) wurde tropfenweise zu 52 g e-OhlordibenzotfbyfJthiepin- 10(11H)-on gelöst in Dimethylformamid (800 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 100° 0 erhitzt.

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Dazu wurden 68 g 2-Dimethylaminoäthylohlorid gegeben, und das Gemisoh wurde 39 Stunden lang auf 60° 0 er-■ wärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Beaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, und die Lösung wurde mit Äthylaoetat extrahiert. Die ilthylaoetatsohioht wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 10biger Salzsäure extrahiert, nachdem sich ein öl abgeschieden hatte. Die wäßrige Schicht, aus der sich das öl abgeschieden hatte, wurde mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylaoetat-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingehängt, wobei ein Öl erhalten wurde, welches beim Stehenlassen sich verfestigte. Dieser Peststoff-wurde mit Petröläther gewasohen und aus Oyolohexan kristallisiert, wobei 42,5 g 8-Ohlori0-(2-dimethylaminoäthyl)oiydibenzotb,f3thiepin in Form von Eristallen P. 90 bis 91° 0 erhalten wurden. Das Maleat bildet farblose Nadeln tf. 204 bis 204.5° 0.

(D) Eine lösung aus 10.8 g Natriumhydrid in Benzol (30 ml) wurde tropfenweise zu 12.5g .8-Chlor-dibenzo D>»f]oxepin-,10(11H)-on gelöst in einem Gemisch aus Benzol (78 ml) und Dimethylformamid (30ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde zwei Stunden lang auf 80 bis 90° C erhitzt, abgekühlt und dann mit 10.8 g ^-Dimethylaminoäthylchlorid versetzt.'. Das Gemisch wurde 17 Stunden lang auf 50° 0 erhitzt, in Eiswasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherisohe Schicht wurde nach Waschen mit Wasser mit TO^iger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde nach Neutralisation mit konzentrierter Natriumhydroxid-Iösung mit Chloroform extrahiert. Die Ohloroform-Schioht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine Ohromatografie-Kolonne geleitet, die mit Aluminiumoxid gefüllt war. Es wurde dann mit Äthylacetat elüiert. Die zuerst eluierte Fraktion wurde eingeengt,

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10W7Q

wobei 11.9 g e-Chlor-IO-C^-dimetliylaminoäthylloxydibenzo-D>,fJ oxepin als Öl erhalten wurden. Dieses wurde iri däe Maleat übergeführt, .welches nach Umkr Istall isationaus ; Äthanol und dann aus Aceton Kristalle von 1. 161 bis 163.5° 0 (Zersetzung) ergab. 7

(E) Eine lösung aus 2,0 g iatriumhydriä in Benaol (4 ml) wurde tropfenweise zu 2.1 g 8-Ohlordibenzofb/fJoxejpin-' 10(11H)-on in Dimethylformamid (8 ml) und Benzol (26 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 80 bis 90° C erhitzt, abgekühlt und dann mit 2.1 g ^-Dimethyl« aminöpropylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemiβoh wurde wie bei (D) behandelt, wobei 2.7 g 8-0hlor-^10-(3-dimethylamiriopropyl)oxydibenzo£b,fjoxepin als öl erhalt ten wurden. Dieses wurde in das Maleat übergeführt, welches umkristallisiert wurde, wobei Kristalle F. 153 bis 153·5 0 (Zersetzung) erhalten.wurden. V :

(F) Eine Lösung von 1.2 g 8-Methozydibenzo£b,f3-oxepin-1Ö (11H)-On in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit 2.2g 2-Dimethylaminoäthylchlorid wie bei (D) behandelt»^ wobei 0.35 g 8-Methoxy-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzö λ [b,f]-oxepin als rotes öl erhalten wurden. Dieses wurde in das Maleat übergeführt, welches ausÄthanol.umkri— stallisiert wurde, wobei 0.3 g farblose Kristalle S¹. 166 bis 167.5° C erhalten wurden. /

(G) Eine lösung von 3.8 g8-0hlordibenzoXb,fj-thiepin-10 ^J: .. (11Η)-οη in Dimethylformamid (76 ml) wurde,mit 7.0 g 1-(2-0hloräthyl)-*4-äthoxycarbönyipiperazin wie bei (D) behandelt, wobei 3.4 g 8-0hlor-10-£2-(4-äthoxyoärbonyl-1-piperazinyl)äthyljoxydibenzp(b,f]thiepin als gelbes : Öl erhalten wurden. "-■:;.. :

--■ 27 Orr

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I.R. (flüssiger 1740 cm-^1(s)

1700

1620 cm' N.M.R.(CCl₄)

-1

) X Carbonyl

χ Enoläther

(ΪΤΤβ)

-COO-OH₂OH,

CiT

TtT

(a)	1.32 ppm	(Triplett)	3 H
W	2.50 ppm
	2.95 ppm '	(Triplett)	81
(O	2.80 ppm	(Triplett)	2 H-
"(ft)"	nahe 4.00 ppm	(Triplett)	4 H-
(♦)■	nahe 4*00 ppm	(Quartett)	4 H
(£)	6.29 ppm	(Singlett)	1 H
(g)	7.00-7*6 ppm	(Multiplett)	Benzolringproton

(H) Eine lösung aus 1.5 g 8-Methoxydibenzo][b,fJ-thiepin-10 (11H)-on in Dimethylformamid (15 ml) wurde mit 2.5 g i-Methyl-2-dimethylaminoäthylchlorid wie bei (D) behandelt, wobei 0.55 g d, 1-8-Met.hoxy-10-(1-methyl-2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo£b,fjthiepin als gelbes Öl erhalten wurden.

- 28 -

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-■ 28 -

I.R, (flussiget- Mim) '■-..-. ;

1620, 1595 cm"¹ Enoläther , Tetramethylsijilan)

(a) 2.24 ppm

2.30 ppm

(b) 1.12 ppm

1.31 ppm (σ) 6.22 ppm

6.35 ppm

(d) 3.69 ppm

(Singlett) (Singlett) (Doublett) (Doublett) (Singlett) (Singlett) (Singlett)

6 H 6 H 3J 3 H 1'S IH

(I) Eine Lösung von 2.4 g 8-Methoxydibenzo.fb_rf]f-oxepin-10 (11H)-on in Dimethylformamid (48 ml) wurde mit 1.8 g i-Methyl-2-dimethylaminoäthylohlorid wie bei (D) behandelt, wobei 2.3 g d,i-8-Methoxy-1ö-(1-methyl-2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzο Cb,f3 oxepin als gelb&s öl erhalten wurden. Maleat F. 140 bie 142° O.

(J) Eine lösung von 2.55 g S-J -on in Dimethylformamid (50 ml) wurde mit 2.2 g2-Dime thylaminoäthylchlorid wie bei (D) behandelt, wobei

V ; ■.'. »29-

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0.6 g 8-Ni-tro-10- (2-dime thylaminoäthyl) oxydibenzo £b, f ]-oxepin als gelbes öl erhalten wurden. Dieses Öl wurde stehengelassen, webeies sich verfestigte. Es würde dann aue η-Hexan umkristallisiert, wobei 0.3 g 8-Nitro-ίOr(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo fb,fJoxepin als gelbe. Kristalle P. 89 bis 90° O erhalten wurden.

(Z) Eine Lösung von 3.6 g 8-Ghlordibenzo£b,fJ-oxepin in Dimethylformamid (72 ml) wurde mit 4.5 g 1-(2-Chloräthyl)-4-äthoxyoarbonylpiperazin wie bei (D) behandelt, wobei 1.5 g 8-0hlor-10-t2-(4-äthoxyoarbonyl-T-piperazinyl)-äthylj oxydibenzo£b,f Joxepin als gelbes öl erhalten wurden. _

N.M.R

TiTW

-U{ ^U-OOO-OH₂-CH₃

(a) 1.30 ppm

(b) 4.15 ppm

(c) 2.58 ppm 3.55 ppm '

(d) 2.90 ppm

(e) 4.08 ppm

(f) 6.00 ppm

TeT

(Triplett) (Quartett)

(Triplett) (Triplett) (Singlett)

TbT

3 H

2 H

8 H

2 H

1 H

- 30 -

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190767g :

(L) Eine Lösung von 1.36 g 8-MethylthlodibenzoD3,;f3^thiep:ili-; 10(i1H)-on in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit 1.5 g 2-DimethylaminoäthylchTorid wie "bei (B) behandelt, wobei 0.9 g 8-Methylthio-1Ö-(2-dimethylaminoäthyl)oxydi-r benzo£b,f J-thiepin als rotes Öl erhalte.n wurden» Dieeea wurde in das Maleat übergeführt, welches nach Umkristallisation aus Äthanol in iorm von f arbloseiL Nadeln ?.. 190 bis 191° 0 vorlag. - ^r :

(M) Eine Lösung von 2.4 g 8-Methyldibenzofb,f}-thiepin-1O : (HH)-on in Dimethylformamid wurde mit 2.5 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid wie bei (D) behandelt, wobei 8-Methyl- -10- (2-dime thy 1 aminoäthyl) oxydibenzo £b ,"f^thiepin erhalten wurde. Maleat, gelbe Nadeln, P. 2111 bis 213° 0 (Zersetzung). " ■

Weitere Verbindungen, die im wesentlichen nach den gleichen Verfahren, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden können, sind beispielsweise die folgenden:r 10-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyOj oxydibenzo fb,fjthiepin, farblobβ Nadeln P. 195 bis 197° Cf 8-0hlor-10-£2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylj-oxydibenzo fb,f]oxepin, i¹. 178 bis 180-0 (Maleat) 5-Methyl-5H-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo£bjf}azepin, I.-'150'SiS 152° 0 (Maleat)j 8-Dimethylsulfamoyl₇10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo£b,f^-oxepin, i¹. 152 bis 153° 0 λ (Maleat); 8-Methoxy-10-(2-dimethyIaminoäthyl)oxydibenzo [b,fjthiepinj 8-Äthyl-10-(2-dimethylaminoäthyli;öxydiben2iö [b,fj thiepinj 7~3)rifluormethyl-10-(2-dimethylaminoäthyl) oxydibenzo £b, f} thiepin % 8-Ir if luorme thyl-10- (2r-dimethylaminoäthyl) oxydibenzofb, fJ thiepin\ 8«Nitro-10-(2-dimethylaminoäthyl) oxydibenzo £b,fj thiepini 8-Dimethylsulfamoyl-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzο fb,rfJthiepinj 8-Amind-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo£b,f7 thiepinj 1Ö~C2^pimethylaminoäthyl)oxydibenzo £b,fj oxepin\ 8-Amino-i O-(2-dimethy1aminoäthyl)oxydibenzo[b,fJ oxepin| 8-0yano-10-(2-dime-

"-'- ■-.'.■■■:■■ ·"■■■-■. -■ '." "■■ :■'■-'.'■ ; - 31---;:-

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-.. Λ 77^7777 · 19Q7670

thylamindäthyl)oxydibenzo[b,f]oxepin} 8-Äthyl-10-(2-dimethylaminoäthyl j oxydibenzo [b, fjoxepinj 8-Ohlor-1O-G -methyl- 2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo[b,ί] thiepinj 8-öhlor-l0-. (1 -methyl-2-dimethylaminöäthyl) oxydibenzo [b, fj -oxepinj 8-Nitro-10-(3-dimethylaminopropyl)oxydibenzo fb,fj-thiepin; 8-0hlor-1O-(2-diäthylaminopropyl)oxydibenzofb,f/-oxepin$ 8-Methoxy-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthyXJ-oxydibenzo [b, £} thiepin j 8-Äthyl-10- [2- (4-me thyl-1 -piperazinyl) äthyÜ oxydiben2o|b,flthiepin% 8-0hlor-10-(2-piperidinoäthyl)oxydibenzo,. £b,f]thiepin\ 8-0hlor-10-(2-morpholinoäthyl)oxydibenBo[b_tfJ thiepin ι 8-Ohlor-10-f2-(4-äthy 1-1-piperazinyl) äthy Ll oxydibeneotb|f]thiepinf 8-0hlor-10-[2--(4-acetyl—1 -piperazinyl )äthylj^oxydibenzo[b,f]-thiepin\ 8-0hlor-10-f2-(4-formyl-1^piperazinyl)äthylj-öxydbenzofb,f]thiepinj 8-Chlor-10- £2-(4-aottyloxyäthyl-1-piperazinyl)äthylj oxydibenzo [b,f] thitpini 8-Methylthio-£2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylj oxydibeneo Jj>/ij orepini 8-Ohlor-10- [2-morpholinoäthyl) oxydibensso[b _ttJoiepini 5-Methyl-5H-10- fz-(4-methyl)-1 -piperazinyl) äthylj dl>benzo- fb,ijazepin", 8-Ghlor-10-f2-(4-äthoxyoarbonyl) -1 -piperazinyl) äthyljfoxydibenzo £b, f] thiepin f S^Methylthio-10-[2-(4-äthoxyo arbonyl)-1-piperazinyl)äthyljoxydibsnz ο fb ₉ fj thiepinf 8-Amino-10-[2-{4-äthoxyoarbonyl)-1 -piperazinyl)} äthylj oxydibenzo [b,f| thiepinf 8-0hlor-10- [2-(4-äthoxyoarbonyl)-1-piperazinyl)äthyl]oxepinj 8-Methylthio-10-f2-(4-äthoxyoärbonyl)-1-piperazinyl) äthylj-oxepin| 5-Methyl-5H-8-ohlor-1Q-£2-(4-methoxyoarbonyl-1-piperazinyl)äthy IJ oxydibenzo£b|f]azeplnt 5-Methyl*5H-8-methylthio-10-[2-(4-äthoxyoarbonyl^i-piperazinyljäthylj-dibenzo^b^jazepin, usw.

(A.) Zu einer Suspension τοη 0.97 g Natriumhydrid in einer Mischung aus Benzol und Dimethylformamid wird unter Eiskühlung eine lösung von 4.52 g 10,11-Dihydro-10-oxodibenzoD> ,f]-thiepin in Dimethylformamid tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa

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eine Stunde lang "bei 50° O gerührt. Fach der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 3.2 g Trimethylenbromöchlorid in Dimethylformamid wird das erhaltene Gemisch 48 Stunden lang bei 50° C gerührt. Das Reaktionsge- . misch wird mit Wasser begossen und mit Benzol extra;* hiert. Der Benzölextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein rotes Öl (5.7 g) erhalten*wird. Dieses öl wird der Silicagel-Chromatografie unterworfen und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird konzentriert und der Huckstand aus Äthanol umkristsllisiert, wobei 10-(3-Öhlorpropyl) >.-= oxydibenzo £b,f] thiepin (.3.1 g) als gelbes Granulat I\ 125 bis 126° 0 erhalten wird*

Ein Gemisch aus 270 mg 10-(3-0hlorpropyl)oxydibenzo£b,f/ thiepin und 3.0 g 1-Methylpiperazin wird 19 Stunden ,. lang bei 120 bis 125° 0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Äther-Schicht wurde, nachdem sie mit Wasser gewaschen wordert war, mit 1 Öliger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther gewaschen, mit 10biger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Äther-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und der Äther wurde abdestilliert, wobei 0.3 g eines Öles erhalten wurden.'Dieses wurde mittels Maleinsäure in 0.32 g 1O-£3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propyljoxydibenzo£b,fj thiepin-Maleat übergeführt. Dieses ist ein farbloses Pulver, welches umkristallisiert aus wäßrigem Äthanol farblose Nadeln F. 195 bis 197° C bildet. V

(B) Ein Gemisch aus 0.3 g 10-(3-Chlorpropyl)oxydibenzofb,fj thiepin und 3.0 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-1-(3-chlorpropyl)-^r 1-(2-hydroxyäthyl)-piperazin wurde 17 Stunden lang bei 130° 0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie bei (JL);

.'.-.■■ — 33 -

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"behandelt, wobei 0.15 g 10-[3-r4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl}propyl]oxydibenzο£b,fJthiepin erhalten wurden. -Das Maleat bildet farblose Nadeln F. 169 bis 170? 0.

Weitere Verbindungen, die im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden tonnen, sind beispielsweise die folgenden:

8-0hlor-10—£2—(4-methyl-1-piperazinyl)äthyljoxydibenzo Eb,fjthiepin, F. 178 bis 180° C (Maleat); 8-öhlor-10- £2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthyl^ oxydibenzo £b, £} oxepin j 10-(2-Diäthylaminoäthyl)oxybenzo£b,f3-thiepin, F. 129 bis 130° 0 (Maleat)j 10-(3-Dimethylaminopropyl)oxydibenzo[b,f] thiepin, F„ 140 bis 141° ö (Zers.) (Maleat)j 8-0hlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo jb,fj-thiepin, Kristall P. 90 bis 91° Oj 8-0hlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo£b,fjoxepin, J¹. 161 bis 163.5° C (Zers.) (Maleat)j 8-0hlor-10-(3-dimethylaminopropyl) oxydibenzo£b,fj-oxepin, Ϊ. 153 Ms 153.5° C (Zers.), (Maleat)5 8-Methoxy-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo fb,f]oxepin, F. 166 bis 167.5° 0 (Maleat)j 8-Ohlor-IO- Ϊ.2- (4-äthoxycarbonyl-i-piperazinyl )äthylj oxydibenzo £b, fjf thiepin, gelbes öl} d,1-8-Methoxy-iO-(1-methyl-2-dimethyl amino äthyl) oxydibenzo £b, fjf thiepin, gelbes öl | d, 1 -8-Methoxy-10-(1 -methyl- 2-dimethylaminoäthyl) oxydibenzo [b,fjoxepin, gelbes öl; 8-]Jitro-10-(2-dimethylaminoäthyl) -oxydibenzofb,f}oxepin, Kristalle, 1. 89 bis 90° Cj 8-Ohlor-10-f2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)äthyljoxydibenzofb,fjoxepin, gelbes Öl; 8-methylthio-10-(2-dimethylaminoäthyl) oxydibenzo Ib, f J thiepin, F. 190 bis 191° 0 (Maleat)j 5-Methyl-5H-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo[b,fjazepin, F. 150.5 bis 152⁰ C (Maleat)j 8-Dimethylsulfamoyl-1O-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo/b,fJ oxepin, F. 152 bis 153° C (Maleat)| 8-Methyl-10-(2-

- 34 -909838/1560 ~

dimetliylaminoäthyl)oxydibenzofb,f3thiepin_f, ϊ. 211 bie■", 213° O (Zers.) (Maleat)j 8-Methoxy-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo[b,f|" thiepini 8-lthyl-10-(2r aminoäthyl) oxydibenzoXb, i] thiepinj 7-TrifXu^ (2-dimethylaminoäthylί-oxydibenzo [b,f] thiepinf Θ-Γ f luormethyl-10- (2-dimeihylaminQäthy·].) oxydibenzo £b, fJ thiepinj 8-Nitro-10-(2-dimetliylami'noäthyl)-o3cydibeiizo-[b,fjthiepinf 8-Dimethylsulfamoyl-10-(2-dimethyiaminG-äthyl)oxydibenzo[b,fJthiepinj 8-amino-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo[b,fjthiepinj 10-(2-Dimethylaminoäthyl)oxydibenzo [b,fj-oxepinj 8-Amino-.10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo fb,fJ -oxepinj 8-0yano-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo[b,f]-oxepinj 8-Äthyl-1Ö-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzot.b,£j-oxepinj B-Ohlpr-.IO^ (1-methyl-2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo £b,fjthiepin| 8-0hlor-10-(1-methyl-2-dime thylaminoäthyl)-oxydibenzo^ D>»f] oxepin j; 8-Nitro-10- (3-dimethylaminopropyl) -oxydibenzo [b,fjthiepin; 8-0hlor-10-(2-diäthylaminopropyl)-oxydibenzo [b,fj oxepin\ 8-Methoxy-10-[2-(4-methyl-1^ piperazinyl)ii-äthyajoxydibenzo[b,fjthiepinj 8-Äthyl-10-L2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylj oxydibenzo fb,fJthiepin| 8-0hlor-10-(2-piperidinoäthyl)oxydibenzo [b,fj thiepinjf 8-Chlor-10- (2-morpholinoäthyl);oxydibenzo (b,f} thiepinj 8-0hlor-10- [2- (4-äthyl-1 -piperazinyläthyr] oxydibenzo ~ [b,f|thiepini 8-Ghlor-IO-[2-(4-acetyl-1-piperazinyläthyl3 oxydibenzo [b,fjthiepinf 8-0hlor-10-[2-(4formyl-1 -piperazinyl )äthyljoxydibenzo fb,fj-thiepini 8-0hlor-10-£2-(4-acetyloxyäthyl-1-piperazinyl)-äthyl>xydibenzoLb,f] thiepini 8-Methylthio-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylJoxydibenzo[b,floxepin| 8-0hlor-10-g-morpholinoäthyl)oxydibenzo fb,fj oxepin ι 5-liethyl-5H-10{2- (4-me thyl .)>.i -piperazinyl) äthyijdibenzo £bjfjazepin| 8-Ohlor-10-f2-f4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyljäthyljoxydibenzo £b,fj-thiepin| 8-0hlor-10-[2- [4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinylj-äthy^

- 35 -

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oxydibenzc Eb, f] thiepin; 5-Methyl-5H-10- [3-£4- (2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl3propyljoxydibenzo£b,i3azepin} 8-Hhlor-10-£2-( 4-äthoxycarbonyl) -1-piperazinyläthylj oxydibenzo [b,fj thiepin\ 8*-Me thylthio-10-£2-(4-äthoxycarbonyl)-1-piperazinyl-äthyljoxydibenzo[b, f) thiepin; 8-Amino-10 Γ2- ( 4-äth.oxyc arbonyl) -1 -piper azinyläthylJ oxydi"benzo /b,fjthiepinj 8-0hlor-10-[2-(4-äth.oxycarbonyl)-1 -piperazinyl)äthylj oxepinf 8-Methylthio-10- [2-(4-äthoxyöarbonyl)-1-piperazinyl)äthyl3oxepin| 5-Methyl-5H-8-chlor-10-^2-(4-niethoxycarbonyl-1-piperazinyl).ätliyl·}-oxydibenzoCb,fJ azepinj S-Methyl-SH-e-methylthio-i0-£2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)athylj dibenzofb,fj azepin, usw.

Beispiel 3

(A) Eine Io sung von 0.9 g 8-Ohl or-10- £2^- (4- äthoxyc arb onyl-1-piperazinyl)äthylj oxydibenzo Cb, fj thiepin in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde tropfenweise zu einer lösung von 0*5 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben, und das Gemisch wurde 17 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde zum Reaktionsgemisch Äther (50 ml), Äthylacetat (2 ml) und 30 Minuten später Äther (50 ml) und dann Wasser (5 ml) gegeben. Die Äther-Schicht wurde nach Waschen mit Wasser mit 1Obiger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde nach Neutralisation mit 1Obiger Natriumhydroxyd-Iösung mit Äther extrahiert. Der Äther wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde durch eine Aluminiumoxidäthylaoetat-Kolonne geleitet. Das erste Eluat wurde eingeengt, wobei 0.4 g 8-Ghlor-10-£2-(4-methyl-1-piperazinyl)-äthyi}oxydibenzo[b_ffjthiepin als gelbes Öl erhalten wurden. Dieses wurde in das entsprechende Maleat F. 178 bis 180° 0 übergeführt.

- 36 909838/1560 ~~~~

(B) Wie bei (A) wurden 1.2 g 8-0hlor-10-i:2-(4-äthoxycarbo_nyl-.1-.piperazinyl)äthyllGxydibenzorb,f₍Joxepin behandelt, wobei 8-Chlor-10-£2-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylj oxydibenzOCb_ff3oxepin ale gelbes öl erhalten wurde.

I. R. (flüssiger Film) .

1630 cm ι Enoläther

N.M.E. (CCl-, Tetramethylsilan)

TeT

(a) 2.15 ppm

(b) 2.35 ppm

(c) 2.78. ppm

(d) 4.05 ppm

(e) 5.88 ppm

TbT

(Singlett)

(Triplett)
(Triplett)
(Singlett)

Andere Verbindungen, die im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt werden können, sind beispielsweise die folgenden:

10-Γ3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propylj oxydibenzο fb, fJ-thiepin, F. 195 - 19T⁰O (Maleat)f 8-Methoxy-10-f2-(4-methyl-.1-piperazinyl)äthylj-oxydibenzoDs»fj thiepinf 8-lthyl-10- [2- (4-me thyl-1-piperazinyl) äthylj oxydibenzo

8-IIethylthio-10-f2-(4-methyl-1-piperazi-

- 37 -

909838/156 0

nyl)äthyl]oxydibenzofb,f3 oxepiuj 5-Me-thyl-5H-10-[2-(4-me-fchyl-1-pipei^lazinyl)-äthyl3oxydil)enzo£l),^azepin| 8- Kl tro-10- \ß- (4-me thyl-1 -homopiperazinyl )-pr opylj thi epinj 8-Ohlor-i0-[3-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-propylJ oxepin usw.

Beispiel A

Bine für Tabletten geeignete Mischung bestehtaus den folgenden Bestandteilen!

(1) 8-0hlor-1O-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo£b,fjthiepin 5g

(2) Lactose 66 g

(3) Stärke 5g

(4) Magnesiuiftstearat 2 g

Der aktive Bestandteil, die lactose und Stärke werden gründlich vermischt und granuliert. Zur Tablettierung wird das Magnesiumstearat zugegeben, mit dem Granulat vermisoht , und das Gemisch wird in einer ,Rotations-Tablettenmasohine zu Tabletten verpreßt. Es können mit der obigen Mischung etwa 100 Tabletten hergestellt werden, die jeweils 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten. .

Beispiel B .

3)ie folgende Mischung ist ebenfalls zur Herstellung von Tabletten geeignet1

V I/ w—UnxOr—TU—^ C-^iJ-JUw u-ifj .j.cviu.i-ixvre* UiIj .1.7

oxydibenzo{b,fjthiepin 10 g

(2) Mannit 82 g

(3) Stärke 6g

(4) Magnesiums tear at 2g

.- 38 -

90 9838/ISSU

- 38 - .' - ■■■ . .._. "-■'■■ ^: -. ■. ■

Der aktive Beatandteil, der Mannit -.und die Stärke wer- '-.Z den gründlioh miteinander vemnisoht und granuliert. Zur Herstellung von Tabletten wird das Magnesiumstearat zugegeben, mit dem Granulat vermischt, und das Gemieoh wird in einer Eotations-Tablettenmasohine -tablettiert. Es können gemäß diesem Verfahren etwa 1ÖO Tabletten hergestellt werden, die jeweils 100 mg des aktiven Bestandteils enthalten.

Beispiel O

Eine geeignete Mischung zur Herstellung von Dragees besteht aus den folgenden BestandteilenJ

(1) 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)
oxydibenzo[D,f)thiepin 18,000 g

(2) Aerosil 4,500 g

(3) Mai4sstärke 4,500g

(4) Stearinsäure. 700g

(5) Äthanol 6.0 1

(6) Gelatine 1,800g

(7) reines Wasser 20,0 1

(8) Talk 60Og (9.) Magnesiums te ar at 375 g

Aus diesen Stoffen können 600.000 Kerne in üblicher Weise hergestellt werden, wobei jeder Kern 30 mg des aktiven Bestandteils enthält.

Patentansprüche»

■ z

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Claims

^907670

1./Tricyclische Enoläther-Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X für Wasserstoff,Halogen, eine niedere Alkyl-, ; niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Di (niedere)

alkylsulfamoyl-, iTitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluormethyl·- Gruppe steht, Z eine Oxy-, Thio- oder niedere Alkylimino^ Gruppe bedeutet, A eine niedere Alkylengruppe ist, und R₁ und R jeweils für niedere Alkyl-. gruppen stehen oder miteinander verbunden zusammen mit ; dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gesättigte 5 bis 7 gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls noch Sauerstoff, Stickstoff, eine niedere Alkylimino-, Hydroxy (niedere) alkylimino-, niedere.Alköxycarbonylimino-, FOrmylimino-,niedere Alkanoyloxy (niedere) alkylimUfe- oder niedere Alkanoylimino- Gruppe enthalten kamif ; und deren Salze. _; ^

2. Tricyclische Enoläther-Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, d a d u r c h g e k e η η ζ e i c h η et > daßl X ein Halogenatom ist, Z für ThIo steht, A eine niedere Alkylengruppe ist und R₁ und R₂ jeweils niedere Alkylgruppen bedeuten, d.h. ein Halo-10-(di(niedere)-alkylamino (niedere) alkyl) oxydibenzo /~b,f_7thiepin.

".--■■■■■■'."■. - 40

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■·■■-■■■■ . - 40.;--. ;

Trieycllsche Enoläther-Verbindungen der Formel Γ gemä# An-" Sprüchen 1 bis 2, dadurch gekerLnzelchnet, daß X ein Chloratom in 8-FositIon ist, Z für ShIo steht, A eine- j£thylen>gruppe ist und E^ und E₂ Jeweils: für Methylgruppen stehen, d.h. die Verbindimg 8-Ghlor-10-(S-dimethylamlnöäth^l) oxydibenzo ^~b

4. Tricyclische Enoläther-Verblndungen der Formel X gemäß; Anspruch Λ , dadurch gekennzeichnet, daß X ein"Halögenatom
ist, Z für Oxy steht, A eine niedere Alkylengruppe; ist»
E^ und E₂ jeweils für niedere Alkylgruppen stehen, d.h.
HaIo-IO-(dl(ni edere)-alkylamino(niedere)alkyl)öxydibenzö

5.- Tricyclische Enoläther-Yerbindungen der formel I gemäß Ansprüchen Λ und 4, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein .-Chloratom In 8-Position steht, Z Oxy Ist, A eine Ithylen-., gruppe ist und E^ und E₂ Jeweils für Methylgruppen'stehen, d.h. die Verbindung 8-Chlor-10-(2-dimethylaminOäthyl) oxydibenzo ^""b,f_7 oxepin. ' ■

6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine tricyelisehe Enoläther-Verbindung der allgemeinen Formel ,- ·

worin X für Wasserstoff, Halogen,, eine niedere Alkyl-

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niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Di (niedere) alkylsulfamoyl-, Nitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluor methyl- Gruppe steht, Z eine Oxy-, Thio- oder niedere Aikylimino- Gruppe bedeutet, A eine niedere Alkylengruppe ist, und R₁ und Rg jeweils für niedere Alkylgruppen stehen oder miteinander verbunden zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine

, gesättigte 5 bis 7 gliedrige stickstoffhaltige hetere cyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls'noch Sauerstoff, Stickstoff, eine niedere Aikylimino-, Hydroxy (niedere), aikylimino-,niedere Alkoxycarbonylimino-, iOrmylimino-, niedere Alkanoyloxy (niedere)

, aikylimino- oder niedere Alkanoylimino-Gruppe enthalten kann,.
oder d.eren pharmazeutisch annehmbare Salze enthalten.

7·. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein HaIo-IG^di (niedere)-alkylamino (niedere)alkyl) oxydibenzo ^b",f_/ thiepin enthalten.

8. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 6 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil 8-Chlor-IO- -■(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo /b,f_7thiepin enthalten.

Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein Halö-1O-(di (niedere)-alkylämino(niedere)alkyl)oxydibenzo /b",f_j7oxepin enthalten.

10. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 6 und 91 dadurch

. - 42 -

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gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil 8-Chlor-IO-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo £5,f_7pxepin enthalten.

11. Verfahren zur Herstellung von trbyclisehen Enoläther-Verbindungen der allgemeinen formel

worin X für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-,Di (niedere) alkylsulfamoyl-, Nitro-, Cyano-, Amino- oder Tr i fluorine thy 1- Gruppe steht, Z eine Oxy-, fhio-r oder niedere Alkylimino- Gruppe bedeutet, A eine niedere Alkylengruppe ist, und E₁ und R« jeweils für niedere Alkylgruppen stehen oder miteinander verbunden zusammen mit dem Stickstoff atom, an dem sie gebunden sind,.eine gesättigte 5 bis 7 gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls noch Sauerstoff, Stickstoff, eine Alkylimino-, Hydroxy (niedere) ,,alkylimino-, niedere Alkoxycarbonylimino-, Formylimino-, niedere Alkanoyloxy (niedere) alkylimino.- oder niedere Alkanoylimino- Gruppe enthalten kann, und von deren Salzen,

dadurch gekennzeichn et, daß eine Verbindung der Formel

- 43 -

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worin X und Z die gleiche Bedeutung wie umseitig haben * ..
mit einer Verbindung der Formel

B^ III.

worin A, R₁ und 1« die gleiche Bedeutung wie oben haben und Y einen Säurerest bedeutet, oder einer Verbindung der Formel

Y'-A-Y · . IV.

worin A und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben und Y' ein Säurerest ist, der reaktiver als

Y ist .■.'■..■

umgesetzt und im letzteren Fall das erhaltene Produkt mit einem Amin der Formel ;

V.

worin R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie oben . haben,
umgesetzt wird, und die erhaltenen Verbindungen gegebenen-

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: 190767g

falls in ihreSalzeübergeführt werden.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß γ- die Umsetzung der Ausgangsprodukte in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines basi -sehen Kondensat!onsmittels durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß Anspruch" 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt mit einem basischen Stoff in einem alkoholischem Lösungsmittel behandelt wird.

14. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, d,aß das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel

Y-R₆ VI.

worin Y ein Säurerest und R^ eine niedere Alkyl-, Hydroxy- (niedere) alkyl., niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Alkanoyloxy (biedere)- alkyl- oder niedere Alkanoyl- Gruppe ist,

in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umgesetzi wird. ,

15. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel

VII. 0

worin R₇ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht,

umgesetzt wird.

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16. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnei;, daß daa erhaltene Produkt, mit einem Reduktionsmittel behandelt wird.

17. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichneit, -daß das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel .-

R₉GOOH VIII. .

worin Rq eine niedere Alkylgruppe ist,

oder mit einem reaktivem Derivat der Carboxylgruppe acylier wird.

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