DE1801523A1 - Neue tricyclische Enamine und Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Enaminen - Google Patents

Neue tricyclische Enamine und Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Enaminen

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DE1801523A1
DE1801523A1 DE19681801523 DE1801523A DE1801523A1 DE 1801523 A1 DE1801523 A1 DE 1801523A1 DE 19681801523 DE19681801523 DE 19681801523 DE 1801523 A DE1801523 A DE 1801523A DE 1801523 A1 DE1801523 A1 DE 1801523A1
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piperazinyl
alkyl
chloro
phenyl
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DE19681801523
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Shizuo Maeno
Yoshinari Sato
Ikuo Ueda
Suminori Umio
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Description

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Akte: 46 395-Dr.T/ke
Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka (Japan)
Neue tricyclische Enamine und Verfahren zur Herstellung von neuen trloyolisohen
Enaminen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer trioycllsoher Enamine mit psyohotropischer» Insbesondere Tranquilizer-Wirkung·
In der vorliegenden Beschreibung beseiobnet der Ausdruck "nieder" in Zum—snlwng alt geradkettlgen und verzweigten Alkan-, Alken- oder Alkinresten Reste mit 1 bis 6 C-Atomen.
Die Enaeinverbindungen gemüse vorliegender Erfindung können duroh folgend· Vorael wiedergegeben «erden.
30/9/66/Dr.PB/gl
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(D
in der A Sauerstoff» Schwefel* eine niedere Alkyliminogruppe oder Aethylidengruppe vmä einer der Reste X^ und Wasserstoff ist» während der andere Wasserstoff»
w Halogen» einen niederen Alkyl-» niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-» niederen Alkansulfonyl-, niederen Alkylsulfamoyl-» Di-nlederalkylsulfaiooyl-, niederen Alkanoylamino- oder Trifluormethylrest oder eine Nitro- oder Aminogruppe bedeutet» X, Wasserstoff» einen niederen Alkyl- oder Phenylniederalkylrest und ΪΓ eine Aminogruppe darstellt» die Teil eines 5- bis 7~gliedrigen Ringes ist. Unter di® obige Formel fallen also Verbindungen» in denen A Sauerstoff» Schwefel$ einen niederen
y AlkylUaino- (z.B. Methyl- oder Aethylimino-) oder Aettsyli» denrest» einer der Reste X1 und Xg Wasserstoff und der andere Wasserstoff« Halogen (ι·Β· Fluor» Chlor» Brom)» •Inen niederen Altqrl- (s.B. Methyl«, Aethyl»» Fropyl-)» niederen Alkoxy«· (ν·Β· MethojqrV fropoxy-)» niederen Alkylthio- (z.B. Methylfchio-* Juatagrlthlo-» Propylthio-)» niederen Alkaneulfoayl- (s.B. Mstbaneulfonyl-» Aethansulfonyl-)» niederen Alkyleulfajwsrl- (s.B. Methylsulfanoyl-,
BADORlGfNAL
Aethyleulfaraoyl-), Dl-niederalkylsulfamoyl- (z.B. Di- BethyleuIfanoyl-, DlKthylsulfainoyl-), niederen Alkanoyl-
oder amino- (z.B. Acetamido-, Propionamido-TTTPrifluoreethylrest, eine Nitro- oder Aminogruppe, X* Wasserstoff, einen niederen Alkyl- (z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Iaopropyl-) oder Phenyl-niederalkyl- (z.B. Benzyl-, Phen-Kthyl')-reat bedeutet und N„ ein 3- bis 7-glledriger M-Heteroeyolu8»wle ein Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, N-R-Plperazlnyl-, Diazeplnyl-, N-R-Dlazepinyl- oder Morpholinoreet, ist, der gegebenenfalls duroh ein oder snrei Methylgruppen substituiert 1st. R bedeutet einen niederen Alkyl- (z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-), niederen Alkenyl- (z.B. Allyl-, Butenyl-), niederen Alkinyl- (z.B. Propargyl-), niederen Alkanoyl-(z.B. Acetyl-, Propionyl-), niederen Alkoxyoarbonyl-(z.B. Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-), Hydroxyniederalkyl-(z.B. Hydroxy&thyl-, Hydroxypropyl-),
Hlederalkoxy-niederalkyl- (z.B. Methoxyäthyl-, Aethojcy-Kthyl-, Metnoxypropyl-), Niederalkanoyl-niederalkyl-(s.B. Acetyloethyl-, AoetylHthyl-, Propionyläthyl-, Propiony lbutyl- ) , lllederalkanoyloxy-niederallcyl-(s.B. Aoetylojcyeethyl-, Acetyloxyllthyl-), Nieder-•lkoxyoarbonyl-niederalkyl-(z.B. Methoxyoarbonyl-Methyl-, Aethoxyoarbonyllthyl-, Methoxycarbonylpropyl-), Hydroxy-niederalkoxy-nlederalkyl- (z.B. Hydroxy-
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nethoxymethyl-, Hydroxyäthoxyäthyl-), Carbamoyl-nlederalkyl-(2.B. Carbauoylmethyl-, Carbamoyläthyl-), Phenylniederelkyl-(z.B. Benzyl-, Phenäthyl-), Phenoxy-nlederalkyl-, (z.B. Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-), Phenylniederalkoxy-nlederalkyl- (z.B» Benzyloxyniethyl-, BenzyloxyKthyl-), Benzoyloxy-niederalkyl- (z.B. Benzoyloxyraethyl-, Benzoyloxyäthy1-), Phenyl-niederalkanoyloxyniederalkyl-(z.B. Phenacetyloxyäthyl-, Phenaoetyloxy-
der propyl-) oder Phenylrest, wobei/Ptwnylreet nicht mehr als 3 Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor, Brom), niedere Alkylreste (z.B. Methyl, Aethyl, Propyl) und/oder niedere Alkoxyreete (z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy) enthält.
Spezielle Beispiele für Verbindungen (I) sind die folgenden: 10-(1-Pyrrolidinyl)-dibenz[b,f]oxepin, 10-(l-Pyrrolidinyl)-ll-niederalkyl- oder -phenylniederalkyi-dlbenz [b,f ]oxepln, 10-Piper idinodibenz[b,f ]« oxepin, 10-Piperidino-11-niederalkyl- oder -phenylniederalkyl-dibenzCb,f]oxepin> 10-(1-Piperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin, 10-(l~Piperazlnyl)-ll-nied«ralkyl- oder »phenyl-niederalkyl-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Nlederalkyl-1-plpera zinyl)-dlb«ns[b,f]oxepin, 10-(4-Niederalkyl-1-piperazlnyl )-ll-niederalkyl- odm^-phenyl-nlederallcyldibenz [b, f] oxepin, 10- (4-Nlederalkenyl-l-plperazlnyl )-dlbenz[b,f]oxepin, 10*(4-Niederftlkenyl-l-plperasinyl)-Xl-nlederalkyl- oder -phenyl-nlederalkyl-dibenz[b,fJ-
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oxepin, 10-(4-Niederalklnyl-l-piperazinyl)-diben2[b,f]-oxepln, 10- (4-Niederalkinyl-l-piperazinyl )-ll-niederalkyl- oder -phenyl-niederalkyl-dibenzCbffJ-oxepin, 10-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Pheny1-1-piperazinyl)-ll-niederalkyl- oder -phenylniederalkyl-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Niederalkanoyl-lpiperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Niederalkanoyll-piperazinyl)-ll-niederalkyl- oder -phenyl-niederalkyl-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Nlederalkoxyoarbonyl-lpiperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Niederalkoxyoarbonyl-l-piperazinyl)-ll-niederalkyl- oder -phenyl-niederalkyl-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Hydroxy-niederalkyl-lpiperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Hydroxy-niederalkyl-l-piperazinyl)-ll-niederalkyl- oder -phenyl-niederalkyl-dibenz [b, f ] oxepin, 10- (4-NiederalIcoxy-nlederalkyll-piperazinyl)-dibenz[b,f ]oxepin, 10-(4-Niederalkoxyniederalkyl-l-piperasinyl)-ll-niederalkyl- oder -ptaenylniederalkyl-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Niederalkanoyl- m
nlederalkyl-1-piperaslnyl)-dibena[b,f]oxepin, 10-(4-Niederalkanoyl-nlederalkyl-1-pipera zinyl)-11-niederalkyl- oder -phenyl-nled«ralkyl-dibenz[b,f]oxepin, 10- (4-Niederalkanoyloxy-nlederallqrl-l-plperazinyl )-dibenz [b, f ] oxepin, 10- (4-Hiederalkanoyloxy-niederalkyll-piperazinyl)-ll-niederalkyl- oder -phenyl-niederalkyldibenz [b,f]oxepin, 10-(4-Kiederalkoxyoarbonyl-nieder-
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alkyl-1-piperazinyl )-dibenz [b, f ]oxepin, 10- (4-Nieder alkoxycarbonyl-niederaIky1-1-piperaζlny1)-11-nieder« alkyl- oder -phenyl-nlederalkyl-dibenz[b»fJoxepin, 10- (4-Hydroxy-niederalkoxy-niederalkyl-1-piperazinyl )«· dibenz[b,fjoxepin, 10-(4-Hydroxy-niederalkoxy~niederalkyl-l-piperazlnyl)-ll-nlederalkyl- oder -phenylnlederalkyl-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Carbamoyl-nied. alkyl- 1-piperazlnyl )-dlbenz [b, f Joxepln, 10- (4-CarbaiiayI« niederalkyl-l-plperazlnyl)-ll-niederalkyl- oder -phenolniedereiky1-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Phenyl-nlederallqrl-1-plperazlnyl)-dlbenz[b,fJoxepin, 10-(4-Phenyl-nlederalkyl-l-plperazlnyl)-ll-nledoralkyl- oder -phenylmiederalkyl-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Phenoxy-niederalkyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Phenoxyniederalkyl-l-piperazlnyl)-ll-ni@deralkyl- oder -phenylnlederalkyl-dibenz[b,f]oxepln, 10-(4-Phenyl-niederalkoxy-nlederalkyl-1-plperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Phenyl-niederalkoxy-niederalkyl-l-piperazinyl)-11-nlederalkyl- oder •phenyl-niederalkyl-dibenzCb.floxepin, 10-(4-Benzoyloxy-nlederalkyl-1-plperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin, 10-(4-Benzoyloxy-niederalkyl-1-piperazinyl)-ll-niederalkyl- oder -phenyl-niederalkyldibenz[b,fJoxepin, 10»(4-Phenyl-nlederalkanoyloxynlederalkyl-1-plpwmslnyl)-dibene[b,f]oxepin, 10-(4-Phenyl-niederalkanoyloxy-niederalkyl-1-piperazlnyl)-11»
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nlederalkyl- oder -phenyl-niederalkyl-dibenz[b,f]-oxepln, 10-Morpholinodibenr[b,f]oxepin, 10-Morpholino-ll-niederalkylodtr -phenyl-niederalkyl-dibenztb^fjoxepin· 10-(1-Azepinyl)-dlbenz[b, f ]oxepin, 10-(1-Asepiny1)-llniederalkyl- oder -phenyl-niederalkyl-dlbenzCb^oxepln, 10-(l,4«Dlazepinyl)-dlbenz[b,f]oxepin, 10-(1,4-Diazepinyl)-11-niederalkyl- oder -phenyl-niederalkyl-dibenz[b,f]oxepin und dergleichen.
In den vorstehend angegebenen Verbindungen kann ™ die Diazepinylgruppe in 4-Stellung einen Subatituentemwle z.B. einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest,
Nieder-Phenyl-, Niedereakanoyl-, /alkoxycarbonyl-, Hydroxy-
niederalkyl-« Niederalkoxy-niederalkyl-, Niederalkanoylniederalkyl-, Niederelkanoyloxy-niederelkyl-, Hydroxycarbonyl-niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-nlederalkyl-,
Hydroxy-niederalkoxy-niederalkyl-, Carbarooyl-niederelkyl-, Phenyl-niederalkyl-, Phenoxy-niederelkyl-, Phenyl-nleder-
alkoxy-niederelkyl- oder Benzoyloxy-nlederalkylrest»tra- f gen. Ferner kann die Phenylgruppe in Substltuenten in 4-stellung des Piperaxinyl- oder Diazeplnylrests durch nicht mehr als 3 Halogene tone, niedere Alkyl- und/oder niedere
Alkoxygruppen und «in Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperaxinyl-, Diamepinyl- oder Morpholinoreet durch
nicht mehr als 5 Methylgruppen substituiert sein.
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Als Beispiele selen die entsprechenden 2- oder Θ-Halogen-, -Nlederalkyl-, -Niederalkoxy-, -Nlederalkyl thio-, -Nlederalkansulfamoyl-, -Niederalkylsulfamoyl-, -Dl-niederalkylsulfamoyl-, -Niederalkanoylaraino-,-Trifluorraethyl-,-Nitrooder-Aminoderlvate genannt, ferner die entsprechenden Dibenzo[b,f]thiepln-, 5-Niederalkyl-5H-dibenz-Cb,f]azepln- oder Dibenzo[a,d]eyeloheptenderivate.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze (d.h. Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze) psychotroplsche und neurotropische Wirkung,wie dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem, Antihistamlnwlrkung, analgetisohe, antiemetisohe und spasmoIytisehe Wlrkung^zelgen.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Die Qrundreaktlon verläuft wie folgtj
(II)
(III)
X. und N2 die vorstehende
wobei in den Foraeln A, X1*
Bedeutung besitzen und X^ Wasserstoff, ein Alkalimetall
(z.B. Lithium, Hatriua) oder Halogenmagnesium (z.B. Chlor-,
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Brom- oder Jodnagnesiun) darstellt.
Die Auegangeverbindung (II) kann naoh bekannten Methoden [siehe z.B. Chemical Abstracts 62, 16.215 (1965) und 6£, 2952 (1966); J. Pharra. Soo. Japan Jh, 426 (195^)1 oder einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt« indem man die Verbindung (II) mit dem Reagens (III) in Gegenwart eines Kondensationsmittels^wle z.B. einer Lewis-Säure (z.B. Titanchlorid, Aluminiumchlorid« Ferrichlorid, Borchiorid. Zinn-, Zink-« Zirkonium? Ar sen- oder Antlmonchlorid^vorzugsweise in einem Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan^,behandelt.
Ist das Reagens (III) flüssig, so kann es selbst als Lösungsmittel dienen. Die Temperatur ist nicht besonders kritisch, und häufig wird bei Raumtemperatur oder unter ErwKrmen oder Erhitzen gearbeitet.
Die Anwendung dieses Verfahrens kann in einigen Fällen unangebracht sein wegen schlechter Ausbeuten, schlechter Zugänglichkeit der Auegangsverbindungen oder hohem Preis der Verbindung (HI). Für diese Fälle sind Alternativverfahren vorhanden.
Ein solches Verfahren ist in folgendem Reaktion·- schema wiedergegeben!
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R1-X6
worin A, X1* X2 und X, dl· vorstehend· X5 Wasserstoff oder eine od«r zwei Itethyigrupimn» reaktionsfähigen Esterreat» wie Halogen» Sohwefelsäure- oder SulfoneKurerest» B1 einen niederen AIlQfI-* Alkenyl» oder Alklnylrest» einen Nie4eralk©sy®iirbonylreet, ein·» uumh einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, niederen niederen Alkanoyloxy-, Alkoxyoarbonyl«* Carbejnoyl-» Phenyl»» Phenoxy-, PhenylnlederallcoäQr-» Beaxoyloxy» oder PhenylnlederalkanoyXoxyreat aubatittalertea niederen Alkylreat und η die Zahl 2 oder 3 darstellen, wotoi dl· Phenylgruppen höohateea 3 Halogenatone» niedere Altqrl- und/oder niedere Allcoxygruppen tragen können*
Die Uaaetsung erfolgt« indem nan die Verbindung (I1) mit den Reagens (IV) in Oegenwart eine· baaiaohen Material·, Mie ein Alkalimetall (s.B. Natrium» Kalium, Lithium) oder ein BrdaUcaliaetall (z.B. Calcium) oder d«r»a Hydroxyde» Hydrid·« Amide.» Alkoholate oder Carbonate oder ein organiaoh·· tertiär·· AaIn (z.B. Pyrldin» Triethylamin, Dimthylanilin), vorzufeweiee in einem Lö«ungß» mittel (x.B. Methanol» Aethanol, Aether» Benzol» Aoeton»
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Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd), behandelt. Die Reaktionsteraperatur hängt ab von der Art der Verbindung (I*), dem Reagens (IV)« dem basischen Material und dem Lösungsmittel, wobei gewöhnlich bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels gearbeitet wird.
Ein weiteres Verfahren wird durch folgendes Schema wiedergegeben:
CH2CH(OH)R2
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in dem A« X1* X2, X*# Xe und η die obige Bedeutung besitzen und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylreet darstellt.
Die Umsetzung erfolgt, indem man die Verbindung (V) mit dem Reagens (V) behandelt, gewöhnlich in Oegenwart eines Lösungsmittels (zJB. Methanol, Aethanol, Aoeton, Chloroform, Dloxan, n-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol). Als Reaktionsprodukt erh&lt man die Verbindung (Ini), verunreinigt durch die Verbindung (I ). Das Gemisch lässt sich In konventioneller Welse leicht trennen.
Weitere Verfahren verlaufen nach folgendem Sohemat
(I5) A'-CO-R.
A*-CH(OH)-R,
CH2-R3
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18Q1523
(I9) A'-CO-CIl3
A'-CHg-OH
(I11) CO-CXR5
In de« A, X1, X2* Xy X5 und η die obige Bedeutung besitzen» und A1 einen niederen Alkylenreet (x.B. Methylen» Aethylen, Trleethylen) und R, einen niederen AlVylreet darstellen.
Dl· Uasetsung wird durchgeführt, inden wmn die Verbindung (I5)» (I7), (I9) oder (I11) eit eine« Reduktionsalttel vl· s.B. eint« AlkaliaetallaluMlnlua-
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hydrld (e.B. Lithlumalurainiurahydrid, Calolumaluminiumhydrld, Kaliumaluminiumhydrid} in einem Lösungsmittel (e.B. Tetrahydrofuran« Aether* Dioxan, N-Methylmorpholin) behandelt, gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur oder der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Ein weiteres Verfahren wird durch folgendes Reaktlonssohema wiedergegeben}
Ä'-OCGflfy
In dem A, X1, X2, X«» Xe und η die obige Bedeutung besitzen und AN einen niederen Alkylenrest (z.B. Methylen, Aethylen, Trlmethylen) und R^ «inen niederen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylnlederalkylrest darstellen, wobei der Phenylrest nloht mehr als 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste als Substltuenten trägt.
Die Unsetsung erfolgt« indem man eine Verbindung (I ^) mit de« Reagens (VX) oder einem reaktlonefShlgen
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Derivat davon In einem Lösungsmittel (z.B. Aether, Aceton* Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Aethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Aethylaoetat, Pyrldin) und, falls erforderlich. In Gegenwart eines basischen Materials, wie eines Alkalihydroxyds (z.B. NaOH, KOH), Alkalicarbonate (z.B. Na2CO,, KgCO,), Alkalibicarbonate (z.B. NaHCO,, KHCO,), Trlalkylamins (z.B. Triethylamin, Tripropylamin) oder einer Pyrldinbase (z.B. Pyrldln, Ploolin, Lutldin) behandelt. Beispiele für reakttonsfähigejperivate des Reagens (VI) sind SÄurβhalogenidβ, Säureanhydride, Amide, Ester und dergleichen.
Ein weiteres Verfahren wird Im folgenden Reaktlonssohema wiedergegeben:
O2H-(I15) i \
Hg»·
(I16) /, \
In dem A, X, und N_ die obige Bedeutung besitzen.
Die Umetsung erfolgt« Indem man die Verbindung (I ^) mit einem Reduktionsalttel/Wie der Kombination aus einer organischen Stture (z.B. Essigsäure) und einem Metall (*.B. Zink, Elsen} In einem Lösungsmittel (z.B. Methanol, Aethenol, Aether» Essigsäure) behandelt oder sie katalytisch reduziert In Gegenwart eines Kataly-
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sators (z.B. Raneynlokel, Platinoxyd, Palladiumoxyd) in einem Lösungsmittel (z.B. Methanol, Aethanol, Aether, Dioxan).
Falls erwUneoht, kann man die so erhaltene Verbindung (I) in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionesalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführen. Beispiele solcher Salze sind die Additionssalze von Mineralaäuren (z.B. Hydroohlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat), organischen Säuren (z.B. Acetat, Propionat, Suecinat, Oxalat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Citrat, PhenolphthalMnsalz) und die quaternären Ammoniumsalze mit niederen Alkylhalogeniden (z.B. Methochlorid, Methobromid, Methojodid, Aethoohlorld, Aethobromid, Aethojodid).
Wie bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze psyohotropische und neurotropisohe Wirkung^wie dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem, Antlhistaminwirkungi analgetisohe Wirkung, antiemetische und spasmolytlsohe Wirkung. Einige Versuchsergebnlsse, durch die dies· Wirkungen belegt werden, sind nachfolgend aufgeführt.
Versuch 1
Verlängerung der Schlaf dauer.
Gruppen männlioher Mäuse (Stamm ICR-JCL), aus Jeweils 12 Mäusen bestehend, erhielten eine wässrige Lösung oder OSjftgaCMC-euepension der Testverbindung subku-
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tan verabreicht. 30 Minuten naoh der Verabreichung erhielt jede· Tier intraperitoneal 90 mg/kg Methylhexabarbital-natrii». Die Schlafdauer wurde beet Inet, und die ED50 wurde nach der Methode von Litchfield-Wilooxon berechnet, wobei als 100 % eine 3-fache Verlängerung gegebenüber dem Kontrolltier angesetzt wurde.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I susamnengefassti
Tabelle I
Testverbindung EDe0 (ag/kg)
10-(4-Methyl-l-piperazinyl)-dibenzoCb,f]thiepin
10-(4-Methyl-l-piperazinyl)-
diben*Cb,f ]oxepin °'26
8-Chlor-lO-(4-methyl-l-piperazinyl)-
dibenzoCb,f]thiepin °*17
8-Chlor-10-(4-roethyl-l-piperasinyl)-dibeneCb,f]oxepin
8-Chlor-lO-[4-(2-hydroxyäthyl)-lpiperazinyl3-dibenzo[b,f]thiepin °'25 10-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-pipere«inyl]-
dibenzo[b,f3thiepin 0,4
8-Chlor-10-i4-(a-hydroxyäthyl)-lpiperatinyl]-dibwuiCb,f]oxepin
thlorpromazin1 0,84
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Versuch 2
Apomorphin-antagonismus bei Ratten.
a) Gruppen von je 10 männlichen Ratten (Stasi SD-JCL) erhielten eine wässrige Lösung oder 0,5 £ige CNC-
Suspension der Testverbindung subkutan verabreicht. 30
injizierte Minuten nach Verabreichung / man jeder Ratte intraperltoneal 1,0 mg/kg Apomorphin-hydrochloride und nach 1O9 20 und 30 Minuten wurden die Tiere jeweils mehrere Minuten lang beobachtet. Die Abwesenheit der typischen Bewegungen nach der Injektion des Apomorphins wurde als positiver Effekt der Testverbindung gewertet« Die EDbq wurde aus dem mittleren positiven Prozentsatz bei jeder Dosis naoh der Methode von Litehfleld-Wilcoxon bestimmt.
b) Das Versuohsverfahren war im wesentlichen
wie bei a), jedoch wurde jeder Ratte eine Dosis von
in wässriger Lösung 1*25 mg/kg Apomorphin/lntravenös verabreicht. Die
wurde wie oben beschrieben bereohnet.
Die Ergebnisse sind In Tabelle II zusammen» gefasst:
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Tabelle II Testverbindung BD50 <■ e/kg)
a) b)
10-(4-Methyl-l-plperazlnyl)-
dibenzo Cb,f]thlepin		 0,84
10-(4-Methyl-l-piperazlnyl)-
dibenz[b,f ]oxepin »*·
8-Chlor-lO-(4-methyl-l-plperazinyl)-dlbenso[b,f]thlepin °'10
8-Chlor-10-(4-methyl-l-piperazlnyl)-dibenzCb,f]oxepin ' *
10-(4-(2-Hydroxyäthyl)-l-plperazlnyl]-
dibenzo Cb, f]-thlepin ** *"
8-Chlor-10-C4-(2-hydroxyathyl)-lpiperazinyl]-dlbenzCb,f]oxepin '
'ChlorpronazinH 0,74 6,8
Versuch 3
Herabeet«ung konditionierter AueweiohreaJction. Als Vereuohetiere wurden männliche Ratten (Stajoe SD-JCL) verwendet, die ao konditioniert worden waren, dass •le eine 90£ige Reaktion se igten· Die Testverbindungen
Bit wurdcfn subkutan und oral verabreicht, dann wurden die Ratten /
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weiaaem Rauschen —— als kondltionlertem Reis und Elektroeohock als unkondltlonlertem Reiz behandelt. Die kondltlonlerteAusMctofaxfeaktlon (conditioned avoidance response) wurde beobachtet und verglichen mit dem am Vortag mit denselben Tieren erzielten Ergebnis, um die Dämpfung zu berechnen, aus der die EDc0 ermittelt wurde durch Aufzeichnen der mittleren Dttapfung bei jeder Dosis.
Die Ergebnisse zeigt Tabelle III.
Tabelle III
Testverbindung ED5O
Subkutan Oral
10-(4-Methyl-l-piperazlnyl)-
dibenzoCb,f]thlepin °»25 2'°
8-Chlor-lO-(4-methyl-l-piperazinyl)-dlbenzo[b,fjthlepin
8-Chlor-10-(4-raethyl-l-pipera*inyl)-dibenz[b,f]oxepin °'°55
•Ohlorpromazin11 . 0,45 5.7*
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Akut· ToxiEitit.
Di· Teetverbindung wurde Oruppen von je IO ■ännliohen Ratten (Stam dd) subkutan verabreloht. Die toten Tiere wurden 3 Tag· neon der Ver*brelohung gesfthlt, und die LD50 wurde nach der Methode von Litohfield-Wilcoxon bestlsat.
Die Ergebnis·· zeigt Tabelle IV.
i Tabelle IV
Teetverblndung LD^n (ag/kg)
50
10-(4-Methyl-l-piperasinyl)-diben«oCb,f]thiepin 56°
10- (4-Methyl-l-plperBslnyl )-dibens[b,f3oxepin
8-Chlor-lO- (4-»ethyl-l-plpera*inyl )-diben«o£b,f]thiepin
8-Chlor-10- (4-eethyl-l-pipereeinarl )-
275 ,
'fchlorpromasln* 92
Von den erflndungsg«aäs8en Verbindungen sind folgende besonders wirk**»: 10-(4-Me thy 1-1-pi per a ziny I)-
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dibtns [b,f]oxepin, 8-Chlor-lO- (4-methyl-1-piperazinyl )-dlbens[b,f]oxepin, 10-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperaslnyl]-dlbens[b, f ]oxepin, 8-Chlor-lO- £4- (2-hydroxyäthyl)-lplperazlnsrl]-dibenz(btf]oxepin, 10-(4-Me thy 1-1-piper a tiny I)-dlbenzo [b,f]thiepin, 8-Chlor-10- (4-methyl-l-plperaeinyl )-dibenzo[b,f3thiepin, XO-[4-(2-HydroxyKthyl)-l-piperazinyl]-diben»o[b,f]thiepin, 8-Chlor-10-[4-(2-hydroxyKthyl)-lpipertzinyl]-dibenK)[b,f]thiepin und dergleiohen^/5ie Verbiadungen der Fonwl (I) und Ihr· nicht-fco*i*ohen Salse können auf herköeoliche Weiee mit üblichen Dosierungen und pharmaaeutlichen Trägern verabreicht werden» UJB die angeetrebte Tranquilizer»Wirkung bein Menschen zu •rslelen.
Sie können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate eingesetzt werden» in denen sie in Gemisch mit •inen organleohen oder anorganischen pharmazeutischen IrHgCr9 der zur entertlen oder parenteral·» Verabreichung geeignet ist,vorliegen. Die oral· Verabreichung in Form von . Tabletten, Kapseln oder flüssig In Lösung©^ Suspensionen oder Bnulsionen ist besonder» vorteilhaft. Bei der Herstellung von Tablett·» können die üblichen Binde- und Sprengnittel verwendet werden· Beispiele für geeignete Bindemittel sind Glucose» Laotose, Akaslengunsmi, Mannit, Stärkepaste, Magnesiuntrisllikat und Talk. Beispiele für Sprengmittel sind Maisstärke« Keratin, kolloidale Kiesel-
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säure und Kartoffelstärke. In flüssigen Formen können die übllohen flüssigen Träger zur Anwendung können.
Die Einzeldosis oder therapeutisch wirksame
nioht-toxisehen Menge der Verbindungen (I) und ihrer/Salze beim Men-
oa. sohen schwankt Innerhalb breiter Grenzen von z.B./0,1
bis/50 mg. Die obere Grenze wird nur durch den gewünschten Grad der Wirkung und wirtschaftliche Ueberlegungen gegeben. Bei oraler Verabreichung werden vorzugsweise etwa 1 bis 10 mg pro Einzeldosis verwendet. Aus Tierver- μ suchen ist zu schliessen, dass bei oraler Verabreichung die Einnahme von etwa 1 bis 10 mg viermal täglich die bevorzugte Dosis darstellt. Die Dosis schwankt jedoch im allgemeinen beträchtlich Je nach Alter des Patienten und gewünschtem Grad der Wirkung. Jede Einzeldosis kann etwa 5 bis 95 Gew.-Jf der neuen Verbindung und als Rest die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Unter "pharmazeutischem Träger" werden therapeutisch unwirksame Verbindungen,wie Füllstoffe« Streckmittel« Bindemittel» Gleitmittel, Sprengmittel und Lösungsmittel, " verstanden. Selbstverständlich kann man die neuen Verbindungen auch ohne Träger verabreichen.
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Beispiel 1
(A) Eine Lösung von 4,34 g Dibenzo[b,f]thiepin-10(HH)-on und 6,00 g 1-Methylpiperazln in 8o cnr n-Hexan wurde in Stiokstoffatmosphäre unter Rühren und Kühlen in Verlauf von 40 Minuten mit' einer Lösung von 1,9 g Tltantetraohlorld in 30 cm* η-Hexan versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 48 Stunden am Rückfluss gekocht und filtriert. Der Feststoff wurde mit η-Hexan gewaschen. Flltrat und Waschlösungen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde an Tonerde chromatographiert und mit Benzol eluiert. Beim Einengen des Eluats wurden 3,6 g 10-(4-Methyl« l-plperazinyl)-dibenzo[h,f]thiepin erhalten. Oxalats
F. 233 0C (Zersetzung); Maleatt F. 221 0C (Zersetzung).
(B) Eine Lösung von 3,8 g Titantetrachlorid in 30 cnr wasserfreiem Benzol wurde unter Kühlen und Rühren in eine Lösung von 9,1 g Dibenzo[b,f]thlepin-10(HH)-on und 12,2 g 1-Methylpiperazin In 200 cm* wasserfreiem Benzol eingetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur geführt und 15 Stunden am Rückfluss ge-* kocht, dann filtriert. Der isolierte Feststoff trarde mit Benzol gewtnehen. FiItrat und Maachlöaungen wurden vereinigt und elnfttngt. Mt Hllg· Rückstand wurde-' über leoHt stehen gel««»«, und de© verfestigte fet@ tue Aethanol fcrletslltetert. Hau ιΜ'ΔοΙί §&S Os
B 0 9 8 2 5 / 1 S 4 9
- 85 -
l-piperasinyl)..dlben«>[bff Jthiepin von fr. 109 bis IIS «C. Schmelzpunkt de· Oxalate» 235 <c (Zersetzung),
(C) Bine Lösung von 200 ng Titentetraohlorid in 5 CNr wasserfreie* Benzol wurde im Verlauf von 40 Minuten in Stiokstoffatmosph&re unter Rühren in eine gekühlte Lösung von 500 ng Ö-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on und IxOg l-Methylplperazln in 10 oar* wasserfreien Benaol eingetropft. Das resultierende Oemisoh wurde bei derselben Temperatur noch einige Zelt gerührt und dann " 20 Stunden am Rüokfluae gekocht« danach abgekühlt und filtriert. Dae Piltrat wurde getrocknet und eingeengt. Der Rüoketand wurde an Tonerde chromatographiert und mit Benzol und danach mit Aethanol elulert. Das Aethanoleluat ergab bein Einengen 400 mg 8-Nethyl-10-(4-methyll~piperazinyl)-dibenzo[b,f]thlepln; P. des Maleatss 227 *C (Zersetzung).
(D) Zu einer gekühlten Lösung von 4,5 g Dibenzo [b«f]thiepin-10(llH)-on in 100 onr Benzol wurde i eine Lösung von 1,9 g Titantetrachlorid in 19 onr Benzol zugegeben. Ntoh Zusatz von 6,1 g 1-Hethylplperazin wurde das resultierende Qeaisoh 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 15 Stunden an Rückfluss gokocht, dann filtriert. Der isolierte Peststoff wurde mit Benzol gewaschen. Piltrat und Waacnlöaungen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt so das 10-(4-Nethyl-l-piperazinyl)-
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dibenzo[b,f jjthiepin, dessen Oxalat bei 233 9O (Zersetzung) •ohnlltt.
(E) Zu einem Gemisch von 6,1 g 1-Methylpiperasln und 1*9 S Tltanohlorid In 100 onr Benzol wurde eine Lösung von 4,5 g Dibenzo [b,fjthiepin-10(HH )-on In 20 our Benzol zugetropft. Des Realctionegemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und 15 Stunden am Rückfluss gekocht, dann filtriert. Filtrat und Wasohlötungen des Niederschlags wurden vereinigt und ergaben beim Einengen das 10- (4-Methyl-l-plperazlnyl )-> dibenzo Cb„f3thiepins dessen Ma lea t bei 221 «G schmilzt.
(F) Eine Lösung von 0,57 g Antlmontrlohloriä in 15 CHr wasserfreiem Benzol wurde unter Rühren in ©ine Lösung von 1,13 g Dibenzo[bff]thiepin»10(llH)-oH und 4,5 g l*Methylplperazln in 50 ear wasserfreiem Benzol eingetropft. Das Beakfcionegeiiisefe wurde bei lawetemperetiuir 2,5 Stund®» gerührt und 6,5 Stunden unter ititapen am Htteicfiuee gekoeat. Der gebildete Ni«4«T80hlag WMPd· abflltrtopt das Filtrat wiiwS· nit VMser emaaolieii und eingeengt«, Bsp Rttokstand «irde in Aetliaiiol gelöet wad nit Maleinsäure handelt· Mv Mledevaohlag wurde abflltrlert und aus nol unicrlstallialert* wobei da· 10-(4-letlnyl-l«pifepaaii9yI)« dlbensoCb»f Ithlepln-aaleat von p, 218 bis 219 ^C (Zereetswagl erluilten wurde.
(0) Zu einer gekühlten Lösung von 1,15 g Dibenso-
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[b,f]thiepin-10(llH)-on und 4,5 g 1-Methylplperazin In 50 cur wasserfreiem Benzol wurde unter Rühren eine Lösung von etwa 0,6 g Zlrkoniuntetraohlorid in 15 onr wasserfreiem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 6,5 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt und dann wie unter (F) beschrieben aufgearbeitet, wobei 0,1 g 10-(4-Methyl-1-piperaziny1)-dlbenzo £b,f]thiepin-maleat vom F. 219 bis 220 *C (Zersetzung) erhalten wurde. |
(H) Zu in an sich bekannter Weise aus ö0 g Lithiummetall und 2,85 8 Phenylbromid in 25 cnr trockenem Aether hergestelltem Phenyllithium wurden 0,6 g 4-Methylpiperazln in 6 cnr Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in 25 cnr5 trockenem Benzol gelöst, und dieser Lösung wurden 1,1 g Dibenzo [b,f 3 thiepin-10 (HH)-on zugegeben und dann 0,29 g TiCl^ in 10 cnr Benzol zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 17 Stunden an Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde nit Aether verdünnt. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert; die Aetherphase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab das 10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f]thiepin in Form eines OeIs; Malest: F. 221 *C (Zersetzung).
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(I) Eine Löeung von 1,9 £ TiCl^ In 10 on? Benzol wurde in Verlauf einer Stunde in eine Lösung von 4,2 g Dibenz[b,f]oxepln-10(UH)«on und 10,0 g 1-Methylplperasln in 10 cnr Benzol eingetropft, wobei die Temperatur unterhalb 10 0C gehalten wurde· Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitxt. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, das Plltrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Petroläther kristallisiert und ergab 4,0 g 10-(4-Methyl-l-piperazlnyl)-dibenz[b,f]oxepin vom P. 109 bis 110 Ό·, P. des Mal eats s 201 bis 202 <C (Zersetzung). ·
Weitere, nach den obigen Methoden herstellbare Verbindungen sind z.B. 10-(l-Piperazinyl)-dibenzo[b,f)-thlepin, Maleat: P. 198 bis 199 Ό (Zersetzung); 8-Chlor-10-(1-piperazinyI)-dibenzo[b,fJthiepin, I.R. 3330 cm" (- NH), 1610 cm"1 CC-CC); 2-Chlor-10-(4-methyl-l-pipera-2inyl)-dibenzo[b,f]thlepln, Maleat; p. 239 «c (Zersetzung); 2-Trifluor methyl-10- (l-piperaslnyl)-dibenzo [b, f] thiepins 7-Trifluormethyl-10-(1-plperazinyl)-dibenzo Cb,f]thlepln| 8-Trifluormethyl-10-(1-piperasinyl )-dlbenzo£b,fJthiepln; 2-Trifluormethyl-10-(4»raethyl«l-plperazinyl)-dibena»[bvf]-thiepin; 7-TriflumnMtlQrl-lO- (4*Bethyl«l-plperasingr3. h dibenzo Cb,f]thlepiq, Naleats P. 253 bis 83**6; 8-Trifluop»
« 89-
methyl-10-(4-aethyl-l-plperazinyl)-dibenzo[b,f]thi«pin; 8-Mitro-lO-(1-piperfcxinyl)-dibenzo[b,f]thl#pin; 8-Hitro-10-(4-eethyl-1-piperazinyl)-dibenao[b,f]thiepin; 8-Dimethyleulfamoy1-10-(1-piperazinyl )-di benzo Cb, f) thiepin; 8-Chlor-lO-(4-allyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f }thiepin; 8-Chlor-lO- £4- (2-propai^gyl )-l~pipera3inyl ]-dibenzo [b, f 3-thiepin, Maleatt F. 1Ö9 bis 199,5 9Cl 8-Chlor-lO-(4-ac«tyl-l-pipera»inyl)-dibenzoCb,f]thiepin, F. 198,5 ble 199,5 «C; 8-Chlor- (4-Ethyl-l-piperazinyl )-dibenzo[b,f J-thiepin, Maleati F. 232 K; 8-Chlor-10-(4-B»thyl-l-piperazinyl)-dibenao[b,f]thiepin, Maleat: F. 2^4 K; 8-Methoxy-10-(1-piperaxinyl)-dibenzo[b,f]thiepin; 8-Methoxy-lO-(4-methyl-l-piperaeinyl)-dibenzo[b,f]thiepin, Maleat: F. 221 bis 222 X (Zersetzung); 8-Methoxy-10-(4-propyl-X-piperazinyl)-dibenzo[b,f]thiepin; 8-Chlor-lO-(4-ätbyll-piperazinyl)-dibenzo[b,f 3thiepin, Maleat: F. 232 *C (Zersetzung); 10-(4-Benayl-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f 3-thiepin, F. I36 bis 137 1C; Maleat j F. 231 *C (Zersetzung); 10-[4-(3-Benzyloaypropyl)-l-pip#razinyl)-diben»o[b,f3-thiepin, Maleat, P. I88 bis 189 "C (Zersetzung); 10-Piperldinodibenzo[b,f 3thiepin, F. 118 bis II9 *C; 10-(2,5-Di»eth}rll-piperazinyl)-diben»oCb, f]thiepin, Maleat: F. 24l «C {Zersetzung); 8-Chlor-10-(2,5-di»ethyl-l-piperazinyl)-diben*o[b,f]thiepln, F. 244 «c (Zersetzung); 8-Methyl-lO-2,4,5-tri«ethyl-l-pip#raBinyl)-dlbenzo[b,f3thiepin;
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10-Morpholinodibenzoib,f Jthiepin, P. 136 bis I38 «C; 8-Chlor-lO-(4-aeetyl-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f3thiepin, P. 198,5 bis 199.5K; 10-(4-Methyl-l-diaz«pinyl)-dibönzo-[b,fJthiepin, Maleat: F. 193 Ό (Zersetzung); lO-d-Piperazinyl)-dlbenz[b,fJoxepin, I»R, 33OO onf1 («NH), 1608 cm""1 C^C»CO; 8-Chlor-lO- (1-piperazinyl )-dibenz [b,f Joxepin, Maleatt P. l8l,5 bis 182,5 0C; 8-Chlor-10«(4-.mefchyl'-lpiperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin, Maleatt V. I87 «C (Zersetzung) ; 8-Chior-10-(1-piperazinyl)-dibenzo[b,fJthiepin, Maleats P. 22? ·«; 8-Methylthio-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-dlbenzlb,fJoxepin, Maleat: P. I98 bis 199 0C (Zersetzung); 8-Methylthio-lO- (1-piperazlnyl )-dii)enz[b,floxepin; 8-Methoxy» 10-(l-plperazlnyl)-dlbenz[b,f3oxepin, Malaats F. 202 bis 202,5 0C; 8-Methoxy-10-(4-propyl-1-piperazinyl )-dibenzCb,f 3-oxepin; 8-Aethyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzCb,fJ-oxepln, Maleat: P. 201 bis 202 0C (Zersetzung); 8-Metnan» sulfonyl-10- (4-roethyl-1- plperazinyl )-dibenz -[b, f Joxepin; 8-Aethyl-10-(1-piperazinyl)-dlbenz[b,fJoxepini 8-Methansulfonyl-10-(4-inethyl-l-piperssinyl )-dibeas[b,f Joxepin« Maleatt F. 205 bis 206 0C; 8-Chlox»-10-(4~aUyl-l<-piperazinyl)-diben3[b,f Joxepin, Maleat» F, 178 bis 180 (Zersetzung ); 8-Methoxy-10- (4-allyl- 1-piperazinyl )odib0ixz-[b,fJoxepin; 8-Aethy1-10-(4-allyl-1-piperazinyl)-dibeES-[b,f Joxepin; 8-Chlor-10-(4-propargyl-l-pip®razinyl)-di» benz[b,f Joxepin; 8-Brom-lO- (4-methyl-1-piperasinyl )-dibenz-
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[b,f Joxepin, F, 110 bis 111 K (Zersetzung; 8-Nitro-10-(4-roethyl-l-piperaz;inyl)-dibenz[b,f ]oxepin, F. I63 bis 164 «G; 8-Nltro-lO-(1-piperazinyl )-dlbenz Cb, f]oxepln,
Maleati F. 201 ble 202 *G (Zersetzung); 8-Chlor-lO-[4-
(4t-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-dibenz[b>f]oxepin,
P. 164 ble 166 <Cj 8-Chlor-10-[4-(3l,4t-dimethoxyphen- Kthyl)-l-plperarinyl]-dibenz[b,f]oxepln, Maleat» p. 188,5
bis 189 Oi 8-Trifluormetbyl-10-(l-plpera*inyl)-dibenz[b,f3-oxepin; 8-Trifluonaethyl-10'-(4-methyl-l-plpera<*inyl)-di- % benz[b,f ]oxepin; 8-Trifluormethyl-10-(4-ätiyrl-l-piperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin; 8-Trifluorraethyl-10-(4-propyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,fJoxepin; 8-Trlfluonnethy1-10-
C4-(3!^'-dimethoxyphenathyl)—l-piperaelnylt-dibenstb^f3-
oxepin; 8-Dimethyleulfanoyl-10-(1-piperazinyl)-dibenz-[b,f]oxepin; 8-Dimethylsulfanaoyl-10- (4-methyl-1-piperaainyl)-dibenz[b,f]oxepin, P. 189 bis 190 «G; 8-Dimethylsulfamoy 1-10- (4-propyl-1-piperazinyl )-dibenz£b,f 3-oxepin; 8-Diniethyleulfamoyl-10-[4-(4l-chlorphenyl)-l-piperazlnyl]-dibenzCb,fjoxepin; Θ-Acetamido-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin; 5-Methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenz[b,f]azepin, Maleat: P. 165 "C; 5-Metiiyl-8-chlor-10-(4-.methyl-l-pipepaeinyl)-dil>en«[b,f Jazepin; 5-Methyl-10-(1-piperazinyl)-dlbena[b,f]azepin; 5-Methyl-8-ohlor-10-(4-methyl-l-plperaElnylJ-dibenaofeidicyclohepten, P.
108 bis 109 0C; Maleat, P. 229 bis 230 0C (Zersetzung);
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5-Μβthy1-10-(1-piperazinyl)-dlbenz[a,d joyclohepten, F. 198 <C; 10-Morpholino-ll-methyldibenzo[b,f]thiepin, F. 146 bis 147,5 <C; 10-(l-Piperazinyl)-ll-inethyldibenzo[b,f]~ thiβpin; 10-(4~Methyl-1-piperazinyl)-ll-methyldibenzo-[b,f]thiepin, P. 126 bis 126,5 0C. Maleatf F. 199 bis 201 «C; 10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-ll-benzyldibenzo[b,f]thi*pin, F. 97 bis 98 K, Maleatj F. 208 bis 209 0C (Zereetrung), Hydrochloridi F. 289 0C (Zersetzung); 10-(l-Pipera«inyl)-ll-methyldibenz[b,f]oxepin; 8-Chlor-lO-(4-methyl-1-piperazinyl)-ll-methyldibenz[bifJoxepin, Maleat: F. 218 4C (Zersetzung)j 8-Chlor-lO-[4-(31,4*-dichlorbenzyI)-I-piperazinyl)-dibenz[b,f]oxepin, F. 174 bis 175,5*C; 8-Chlor-10-[4-(3* ^'-dichlorphenäthylj-l-piperazinyll-dibenztbif}-oxepin, F. 188,5 bis 189,5 *l 8-Chlor-10-(4-acetyl-lpiperazinyl)-dibenz[b,f ]oxepin, F. 190 bis 19I 6C; 8-Methoxy-10-(2,5-dimethyl-1-piperazinyl )-dibenz[b,f] oxepin, Maleatt F. 240 bis 241 "Cj 8-Methoxy-10-(3,4,5-trimethyll-piperaziiiyl)-dibenz[b,f ]oxepin; 8-Methoxy-10-(2,4,5-trimethyl-l-piperaalnyl)-dib«nt[b*f joxe- 1 pin, Maleatt F. 100 bis 101 9G (Zersetzung); 8-Aethy 1-10-(2,5-dimethyl-1-piperazinyl)-dib*nz[b,f]oxepin; 8-Methan-•ulfonyl-10-(2,5-dinethyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f]oxepln; Ö-Brom-lO-morphollno-dibtneCbif]oxepin, F. 158,5 bis I60 "C; 8-Methoxy-10-(l-piperasinyl)-dibenz[b,f ]oxepin.
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Beispiel 2
Sin· Lösung von 0,95 g TiCl^ in 3 osr Benzol wurde einer gekühlten Lösung von 2,2 g Dibenzo£b,f]thle~ pin-10(HH)-on und 8,5 g l-PiperazinessigsllureAthyleeter In 11 osr Benzol zugetropft. Die Lösung wurde bei 80 bis 100 X 1? Stunden gerührt. Den Reaktionsgemisoh wurden 100 osr Aether zugegeben» und der Niederschlag wurde «bfiltriert. Das Filtrat wurde aehmals nit Wasser ge- ^ waschen und getrocknet. Nach Entfernen des Löeungeeittels wurde der Rückstand an Silikagel ohromatographiert und mit Benzol und dann «it Aether elulert. Das Aethereluat wurde eingeengt und ergab 1,1 g 4-(l-Dibenzo(b,f}~ thiepin)~l-piperezineseigstture&thyle8ter in Foru eines OeIa. I.R. 1740 ob*"1 (-COO-); P. des Maleate: 164 «C.
Auf la wesentllohen die vorstehende Welse können auch andere Verbindungen, s.B« 4-(8-Chlordlbenzo[b,f3thiepin-10-yl)>l-piperazinctrbonaÄurelthyl- ^ ester; 4-(8-Chlorbenzofr,f]thiepln-10-y1)-1-plperaslnessigsäureKthylester· I,R. 17^0 cn"1 (-COO-); *-(8-Chlordibenzo £b, f ]thiepIn-10-yl J-l-piperazin-propionsturellthylester, P. 183 bis l8* K (Zersetzung); 4-(8-Chlordiben*- [b,fJoxepin-lO-ylJ-l-piperazincarbonsäureKthyleeter, P* 137 bis 139 *C; 4-(Dibenzo Cb,fJoswpln-10-yl )-l-piperazin-. essigsSureäthylester, I.R. 1745 cm'1 (-COO-); 4-(8-Nitrodibenz[b,fJoxepin-10-yl)-l-diazepinessigsäureKthyleeter,
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V. 146,5 We 148 «Cj 4-(8-Chlordib#n«ib,f]ox«pin-10-yl)-l-piperailn-ieoproplonsäurellthyleeter; 2,5-Dimethyl-4-(8-eethoxydiben*[b, f ]oxepin-10-yl)-l-piperailncarbonsluretthyleater, I.R. I690 osf x, l48o en"1, 1275 on"1; 4«(5-Methyl-&*ehlordibenso[a,d]oyolohepten-10-yl)-l» plperaslneasigsttureäthyleeter; 4-(3-Trifluormethyldlbenz-[b,rjoxepin-10-yl )-l-pip«razineeeig*ltur«Kthyl«*ter und ^ dergleichen,hergestellt werden.
Beispiel 3
(A) Ein Geraiaoh au* 100 ng 10-(1-Piper«»ir*yl )-dlbenso[b,f3thlepln, 100 ng wasserfreiem KaXlumearbonat und 50 mg a-Chlortoluol in 5 onr wasserfrei®» A©thanol wurde 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Löemig wurde heiss filtrier^ und das Filtrat wurde bei verhindertem Druck asur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde niit Aether extrahiert, und aus dem Extrakt wurde der Aether dann entfernt. Bei» Kristallisieren des Rückstände aus Aethanol erhielt mn das
diben%o£b,f]thi«pln von F« 1^6 bis 137 %9 F. des Naleatss 231 "C (Zersetzung).
(B) Bin Qenlsoh aus 10® mg IO*~(l-Pip@raslsiyl)-dlbenso[b,f]thi«pln, 100 mg wasser freiem Kaliwearboinat* 60. mg l-Brora-2-propanol und- 5 w*r wasserfreiem Methanol wurde nach der Arbeitsweise von (A) verarbeitet und.ergab
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dc· 10- CMS-Hydrocypropyl-l-piperazinyl 3-dibenzo Cb, f)-thlepin von F. 141 bit l4x,5 -C, p. des Maleatat 1?6 «C.
(C) Bin Qealsoh «us 300 ag 10-(1-Pipyrazinyl)-dibensc[b,f 3 thiepin, 150 ng wasserfrei·« Kaliumcarbonat und 280 ng 3"BaDZOjIoXyPrOPyIjOdId in 10 oir wasserfreiem Aethanol ergab naoh der Arbeitsweise (A) das XO- [4- (3-BensyloxypropyX )-l-plperasinyX]-dlbenzo Ib,f 3~ thiepln, F. des Maleats 186 bis 186,5 K.
Weitere Verbindungen, z.B. lO-(4-Carbaraoyl- "
Bethyl-X-plperazinyl)-dlben2oCb,f]thiepin, F. 2X1 bis 212 *C; 8-ChXor-XO-(4-oarbamoyXmethyX-X-plperaslnyX)-dibenzo [b, f ] thiepin; 10- C4- (2-KydroxyKthyl )-l-plperaslqsrl]-dib«nzo[b,f]thiepin, Maleatt F* 160 bis X6X K (Zersetzung) ; 8-Chlor-lO-[4-(2-hydroxyäthyl)-X-plperazlnyl]-dibenzo Cb, f ] thiepin, F. I38 bis 139 *C, Mal eat: F. I96 bis 198 <C; 10-[4-(3-HydroxypropyI)-I-piperazlnyX !-dibenzo Cb, fjthieplnj P. 137 bis 138 4C; 8-Trifluormethyl-X0-C4-(2-hydroxyäthyX)-l-plperazlnyl]-dibenzoCb,f]-(
thlepin; 8-Trifluoreethy 1-10-(4-(3-hydroxypropyI)-I-plperaslnyXl-dlbeiisoCb,f)thlepin; 8-DlBethyleulfamoyl-10-[4-(2-hydroxyathyl-l-piperazlnyl!-dibenzoCb,f]thiepin; 8-Chlor-XO-(4-aoetoxyMthyX-X-pipsrazlnyX)-dibenso(b,f]-thiepin, ttoXeatt F. 199 bis 199*5 1C; 8-Chlor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-diaz«pinyl3-diben*oCb,f 3thiepin; 8-Chlor-lO-(2,5-di«ethyl-4-allyX-X-piperazinyl)-dibenzo[b,f]thiepin; 8-Chlor-10-(4-oarbamoylmethyX-X-plperazlnyX)-dib*nzCb,f3oxepin, F. 246 *C; 8-D1-
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beni [b,f Joxepinj 8-ChIoF-IO- (4- (2-hydroxyl* fchyl )-l-pIptra- *in3rl]-di^b*n»[b,f]ox«pin, F. 117 bi· 119 ^S 8-M§th©xy-10- £4- (2-hydrojqräthyl )-l-pip©r*zinyl J-dlbens £b,f 3-oxepin: 8-Aethoxy-10-[4-(2-.hy<3roxyäthyl)-l-piparai£inyl3"· dlbensCb^fJoxeplns 8-TrlfXuowaethy 1-10- [4- (2~hydroxy- «thyl)-l-piperei:inyl3-dite#aa(b,f]oxepin; 8-Dineth3Tl-•ulfÄmoyl-10-[Ik (g-upylthyl )-l-piperftslnarl ]-dlb«ns«· ib,f]os#pia; 8-Methtniulfonyl-lO-[4-(2-hydyoiiyHthyl)-lpip©r*»inyl3-(iibeni[b,f Joxepinj β-Nitro-10- [4- (δ-hydroxy- «thyl}-l-piper«2inyl]-diben«[b,f3oKepin, Maleati F. 164 bie 166 «C; 8"Aethyl-10»t4-(2-hytlroxyäthyl)-l-pip«r«iinyl]" dlbeiusCb,f]oanpin» Mftl«*ti F. 160 1Cj 8-Chlor-10-C4-(V hydroxypropyl)-l»piper«zinyl3-dib«nz(b,f]oxepin# F. bie 150,5
3»dibena[b,fJoxepin; 8-Trifluonnathy 1-10» £4- (3-hydroxypropyl )-l-piperaasloyl 3-dibene Jb, f Joxeplns 8-MethAneulfonyl-lO- C4- (3~hydro3qrpropyl )-l-pipert.ziny2 ]-dlbcnsCbffjoxepin; 8-Chlor-10«i4-(2-hydroxypropyl)-lpiper*eiöyl3-dib«MCb.f ]oxepin, Ntliatt F. 17β bie 179 9Ql 6-Methoxy-10- (4- (fi-byflrosypiOpyl )-l-piper* se inyl 3-dib«mB-[b,f)oxepin, F. 130 bis 132 K; 8-»itro-lO-[4-(2-hy<üiö^» pi*op7l)-l-pijHirftii^rl]-dib«i«ib,f3oxepin, F. 200 *C (Zer-•etxung); 8-Aethyl-10« [4· (2-tqruPoeQrpropyl)- 1-piperaainyl 3-dib«m[btf3ox«pin, Fw 130 bie 132 «Ci 8-Chlor-lO- [4-
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(l-B*thyl-2-hydroxyäthyl)-l-pip«raEinyl]-dib«niCb,f3- , /
oxapin, F. 164 bis 165,5 1C; 8-Chlor-10-[4-(2-ao·tosypropyl)-l*plpt*aslaylJ-dlbensCb,f Jox*pin, P. 165 bis I67 Xi 8-Chlor-lO-[4-(2-hydroxy»thy1)-l-diaa«plnyl]-dlb#n»Cb,fJ-oxepin; 8-Chlor-10-C4-(2-acetoxyäthyl)-l-diaxepinylldlbens[b,f]ox«pin; 4-(8-Chlordibenz[b,f]ox«pln-10-yl)-l-diaeepineaaigaäurelfcliyltateri 2,5-Di»·thy 1-4- (dibanx-
Cb,f ]ox«pin-10-yl )-l-plp«ra»inoÄrbonaIur*Äthyl«ater;
10- (4-CarbaBoyleethyl-l-plperaiinyl )-ll-attbyldlb*nso-
Cb,fJthiapin; 10-(4-Carbaaoyleathyl-l-piperaxlnyl)-ll-
methyldibanx[b,f]oxapin; S-Mathyl-e-ohlor-lO-£4-(2-hydroxyäthyl)-l-pip*rarinyl]-dlbenso[a,d]cyolohtpten.
Malest: P. 209,5 1C (Zeraetzung); 5-Methyl-e-ohlor-lO-
(4-(2-acetoxytthyl)-l-pip»razinyl)-dib#neo[a,d]oyoloh«pten; 10- (4-CarbamoylBethyl-l-piperaelnyl )-dIbenxo[a,d]oyclOthaptan; 2-Chlor-lO-(4-m«thyl-l-pip«rarinyl)-dtb«n»o[b,fJ-thlepin, Maleati F. 239 <C (ZerMtsung); 2-Trifluora»thyl-
10- (4-a»tbyl-l-piperaiinyl)-dib«usoCb,f Jthlepin; 7-Tri- (
f luoreathyl-10- (^etthyl-1-piparaslnyl )-dib«nxo Cb, f J-thleplnj 3-Tplfluox»atbyl-10-(4-iitthyl-l-pip#raeinyl)-dib«nao[b,f3thlepln; 8-.Hitro-10-(4-»ethyl-l-plp«raxinyl)-dibtnsoCb,f]thl«pinj 8-ChIor-10-(4-allyl-l-pip«ra*inyl)-dibanxo[b,f]thiapin; 8-Chlor-lO-£4-(2-propargyl-l-pip·- rasinorl)J-dlb«nsoCb,f]thltpln; 8-Chlor-10-(4-Ithyl-lpiperaxinyl )-dlbtnso [b,f Jthlapin; 8-Chlor-10- (4-ao«tyl-
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n; d-Chlor~10-(4-Methya.~
1-piperazlnyl)-dibenzo[b,f]thiepin? 8-Methoxy-10-(4-atthyl-l-plpora2inyl)-diben2o£bff}thlepln; 8-H (4~propyl-l-pipa:ra8lnyl )-di&enso[b,fJthiepin; 8»€hlor-10-(4-ILthyl-l-pipepaEinyl)-dibenzoCb,f]thiepIn; 10-(4-Bensyl-l*>plpei*aslnyl)~dibensso[l>,f ]thiepini 10- [4~ (J-oxypropyl J-l-plperasijiyl3-difcenao [b,f Jthiepinj (2,4,5-trimethyl- 1-ρ1ρβΡβχ1ιψ1 )-dib®xuBo[b,f 3thiepine 8-Chlor»
th7l-l-diazepisiyl)-dibenz@[b,f3thiepin; 10-(4-Me thy 1-1« piperszinarl)«41b«fii[b, f 3oxepin| 3-Chlor-10« (4-met!iy 1?· 1» piperftslnyl)-dlb«»3Cb,f3oacepin; 8-Methylthio-10~(4-inethyll«pip«raziiiyl )-dibenz[b,f3oxepin; 8-Me&hoxy-10- (4-methyl~ I«plperaainyl)-dib®na£b,f3oxepinj 8-M©thoxy-10-(4-propyl-1-plperazinyl )-diberasCbf f 3 exe pin; 8-Aefcbyl-lO- (4-methyl-1-piperasinyl )->dibeiis [b, Γ 3oxepln; 8-Meth®n8ulf^onyl-10-{4-i»ethyl-l-pipe(rftElnyl )-dlbef»[b,floxcpin; 8-Chlor-ΙΟΙ (4-allyl-l-pip«rÄ3siayl)-diben2tb,f]oxapm; 8«Methojqr-10« (4-aUyl-l-plp«paeinyl)-dib*iie£b,f ]oxaptn; S»Aetbyl-10-(4-allsrl-l<-pip«raBisigr2)-dibens{b,f 3oxepine S--ChIor-10-(4-propargyl-l-piptresiny.l)-dibenz[b,f Joxepin; 8-Brom-10-(4-methyl-l-ptp«yaalt?yl)-iSibens[b,f]oxepln? &>Nltro-10-(4-oethyl-l-plp«re»inyl)-dib«nz[b,i'Joxopiici; 8-Chlor-10-C4-(3 * ,4' -diaothoxypHenäthyl )-l-piperazinyli-dibenz-[b,f3oxepln; 8-CJhlop-10-|4-(3f,4'-
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piperazinyl3-dibenz[b,fJoxepinj 8-Chlor-lO-[4- (3 · ,4' dlohlorphenttthyl)-1-plpera zlny13-dibenz[b, f 3oxepln; 8-Chlor-10-(4-aoetyl-l-piperazinyl)-dibenz[b,fJoxepin; 8-Methoxy-lO-(3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl)-dibenz-[b,f]oxepln; 8-Methoxy-lO-(2,4,5-trimethyl-l-piperaztnyl) dibenz[b,f]oxepin; 5-Methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenz[b,f]azepin; 5-Hethyl-8-ohlor-10-(4-methyl-1-piperazlnyl)-dibenz[b,f]azepln; 5-Methy1-8-chlor-10-(4-methyl-l-plperazinyl)-dibenzo[aid]cyolohepten; 10-(4-Methyl-l-piperazinyl)-ll-methyldibanzo[b,f]-thiepin; 10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-ll-benzyl-dibenzo-[b,fJthiepin; 8-Chlor-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-llffiethyl'dibens[b,f]oxepln,können auf im wesentlichen dieselbe Art hergestellt werden.■
Beispiel 4
(A) Eine Lösung von 3,0 g lO-(l-Piperazinyl)-dibenzo[b,f]thiepin und 3,0 g lf2-Epoxypropan in 30 oeor Methanol wurde 20 Stunden am Rückfluss gekooht» dann eingeengt. Der Rüokatand wurde in Aether gelöst und filtriert. Dem Piltrat wurde eine gesättigte Lösung von Maleinsäure in Aether zugesetzt. Der sich bildende Niederschlag wurde geaaonelt und ergab beim Umkristallisieren aus wässrig·« Methanol 1,8 g 10-[4-(2-Hydroxypropyl)-l-piperazinyl)-dlbenzo£b,fIthiepin-maleat vom
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IQU I sj L· >J
F. 136 K (Zersetzung).
(B) Zu einer Lösung von 2,0 g XO-(X-PiperazinyX)-dibenzo[b,f }thiepln In 30 car wasserfreiem Methanol wurde auf -20 *C abgekühltes Epoxyäthan in Uebersohuss zugegeben. Die Lösung wurde 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rücketand wurde an Tonerde chromatographlert und ergab beim EXuieren mit Chloroform 10-[4-(2-Hydroxyäthyl)-X-piperazinyX3-dibenzo[b,f]thiepin, dessen MaXeat bei 160 bis I6l 6C (Zersetzung) schmilzt.
(C) Zu einer Lösung von 0,2 g 3-Methoxy-X0-(X-piperazinyX)-di'b«nz(b,f]oxepin in wasserfreiem AethanoX wurde ein Ueberschuss von 1,2-Epoxypropan gegeben, dann wurde 30 Minuten am Rückfluss gekocht und nach der Arbeitsweise (B) aufgearbeitet, wobei das 8-Methoxy-XO-[4-(2-hydroxypropyl)-X-piperazinyX]-dibenz[b,f]oxepin vom F. 136 bis 138 *C erhalten wurde.
Weitere Verbindungen die sloh analog herstellen lassen, sind z.B. die folgenden: 8-ChIOr-IO-[4-(2-hydroxyäthyl)-X-plperazlny1]-dibenzo[b,f]thiepin, F. 138 bis 139 *C, MaXeat F. 196 bis 198 "C (Zersetzung); 8-TrifXuorraethyX-XO-[4-(2-hydroxyMthyl)-X-piperazinyX]-dibenzo Cb,f]thiepin; 8-DimethyXsuXfamoyX-XO-[4-(2-hydroxy-KthyX)-1-piperatiny1!-dibenzo[b,fJthiepin; XO-[4-(2-Hydroxy-Äthyl)-l-piperasinyl]-dibenz[b,f}oxepin, MaXeat· F* X68 bis 170 °C; 8-Chlor-lO-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinyl3-diben2-
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'■■■■■■'"- 4l -
[b,f]oxepin, F. 117 htm 119 *C, Maleat; P. 168 bla I69 «C (Zersetzung); 8-TrIfluomiethyl-10-[4-(2-hydro3cyIth7l)-lplperazinyl3-dibens[b, fJoxepin; 8-Dimethylaulf amoyl-10-[4-(2-hydroxyKthyl)-l-piperaainyl3-dibenzCb,f]oxepin; 8-Nitro-lO-[4-(2-hydroxyHthyl)-l-piperazinyl]-dibenB[b,f]-oxepin, Maleat: F. 164 bis 166 8C; 8-Methaneulfonyl-10-[4-(2-hydroxyKthyl)-l~pip«razinyl]-dibenz[b,floxepin; 8-A«thyl-10-[4-(2-hydroxyMthyl)-l-piperazinyll-dlbens[b,fJoxepin, Maleat; P. I60 V (Zeraetsung); 8-Chlor-10-[4-(2-hydroxypropyl)-l-piperazinyl]-dibenz[b,f]oxepin, Maleat: P. I78 bis 179 "C (Zersetzung); 8-Aethy1-10-[4-(2-hydroxypropyl)-l~piper«zinyl]-dlbenz£b,f]oxepln, P. I30 bis I32 *C; 8-Nitro-10-[4-(2-hydroxypropyl)-l-piperazlnyl]-dibena[b,f]oxepin, P. 200 1O (Zersetzung); S-Methyl-ß-ohlor-lO-[4-(2-hydroxyHthyl )-l-piperazinyl]-dibtnzo [a, d]oyolohtpttn, Maleat: P. 209,5 9Gl S-Methyl-e-ohlor-lO-[4-(2-hydroxypropyl)-lpiperaBinyl]-dibenzo[a,d]oyolohepten; 5-Methy1-10-[4-(2-bydroxyiCth3rl)-l-piperazinyl]-dibenzCb,f]azepins 5-Methyl-10-[4-(2-hydroxypropyl-l-plperazinyl3-dib«nB[b,f ] axe pin·
Beispiel 5
(A) Bin· Lösung von 3,1 g 4-(8-Chlor-diben«- [b,f]oxepin-10-yl)-l-piperazliu>arbonaäur«Kthyltit«r in 25 our Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 1.0 g LiAlH2J in 90 ο«5 Tetrahydrofuran zugetropft. Das
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resultierende Qenlaoh wurde 1 Stunde bei Rauntemperatur gerührt und dann 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von 2 eer Wasser und etwa 50 car Aether wurde das Gemisch filtriert. Die organische Phase wurde dann abgetrennt und eingeengt · Der Rückstand wurde aas Eete^Üätte kristallisiert und ergab das 8*cnilor-10-(4-methyl->l~ pip®rasinyl)-dlbenz£b9f]oa;epint dessen Maleatbel lS7 % (Zersetzung) sohmllst.
(B) Eine Lösung von 0*3 g 8-Chlor»lQ-(4-ao©tyl« l«piper@zinyl)-dibenKCbffloxepin in 15 oar Tetrahydrofuran wurde au einer Suspension von 150 mg LiAlH^ in 15 esa·* Tetrahydrofuran zugetropft„ Bas resultierende Qemisch wurde am Rückfluss erhitzt und nach d@ei Abkühlen mit 3 our Wasser vermischt. Der sich abscheidend® anorganisch® niederschlag wurde abflitflert) das Filtrat wurde getrocknet und eingeengt» wobei man 0*3 g 8-Chlor-10--(4-äthyl-lpiperaslnyl)~dibenzCb9f]o3iepin in Form eines OeIs erhielt ι Maleats F, 136 bis 166 4C (Zersetsung).
(C) Bin« Lt)CUHg von 0,5 g 4-(8-Chlor-dibensso-[b,f ]thiepi»-10-yl)«l»pi|i«raasln«ee8ig8äureEthy!ester in wasserfreiem AetrtWF wurde unter Rühren sm einer Suspen« slon von LiAlH^ in wasserfreiem Aether zugetropft. Dass resultierende (teiileoh wurde 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wurde tibereoftSissifas LlAlH^ durch Zugabe von Nasser sersetst· ifaoh 3ntf«rram des Hiederschlags wurde
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da· Filtrat getrocknet und eingeengt. Dar Rückstand wurde an Tonard· ohromatographlert und mit Benzol elulert. Das Eluat wurde eingeengt, und dar Rüokatand ergab bein Kristallisieren aus 99Jiigera Aethanol das 8-Chlor-lO- £4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-dibenzo[b,f]thiepin vom P. 138 bis 139 *C; Maleat: P. 196 bis 198 *C (Zersetiung).
Auf la wesentlichen gleiche Weise lassen sich z.B. die folgenden Verbindungen herateilen: 8-Trifluormethyl-10-[4-(2-hydroxyftthyl)-l-piperazinyl!«dibenzo- £b,fJthiepin; 10-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-plperazinyl]-dlbenzo[b#f]thiepin, Maleat: P. 160 bis I61 K (Zersetzung); 10-[4-(2-Hydroxypropyl)-l-plperazlnyl!-dibenzo[b,f]thiepin, Maleati P. I36 «C (Zersetzung); 8-Chlor-10-[4-(lraethyl-2-hydroxyäthyl)-l-plperazinyl]-l-dibenzo[b,f3-thiepin; 10-[4-(3-Hydroxypropyl)-l-piperazlnyl]-dibenso-[b,f jthiepin, P. 137 bis I38 4C; 10-[4-(l-Methyl-2-hydroxy-Kthyl)-l-plperaslnyl!-dibenzo[b,fJthiepin; 8-Chlor-10-[4-(2-hydroxypropyl)-1-piperarinyl!-dibenzo[b,f]thiepin; 8-Chlor-lO-[4-(2-hydroxyÄthyl)-l-piperazinyl!-dibenz-[b,f]oxepin, P. 117 bis 119 *C Maleatt P. 168 bis 170 <C; 8-Trifluormethyl-10-[4-(2-hydroxytthyl)-l-piperazinylJ-dibenz[b,f]oxepin; 8-Chlor-10-[4-(2-hydroxypropy1)«1-piperazinyl]-dibenz[b,f]oxepin, P. 164 bis 165,5 Ό; 8-Nethoxy-10-{4-(2-hydroxypropy1)-l-plperazlnyl3-dlbenz-
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[b,f]oxepin, P. 136 bis 138 *C; o^Chlcr-10-[4-(2-hydrox3T·- projqrl)-l-piperaslnyl]-dibens[b,f]oxepln· P. 172 bi» 175 *C# Maleatt P. 178 bis 179 Όϊ 8-Aethyl-10-[4-(2-hydroxypropyl)-I~piperaiinyl3-diberustb,f]oxepin, P. 130 bie 132 «C; 8-Chlor-10-(3-hydroxypropyl-l-plperazinyl)-dibenz[b,f3oxepin, P. 149 bit 130,5 *C; 8-Trlfluonnethyl-10-(3-hydz^xypropyl-lpiperazinyl)«dibenz[b,f]oxepin; 8-Chlor-lO-[4-(2-hydroxy-Kthyl )-l-diazepinyl ]-dibenz[bff Joxepin; fj-Methyl-S-chlor-10-[4-(2—hydroxyäthyl )-l-piperazinyl ]-dibenEO [a»d]oyclohepten, Maleatt P. 209 »5 9O (Zersetzung); 10-(4-Me thy 1-1-pipera«inyl)-dibenz[b,f]oxepin, Maleatt P. 201 bie 202 «C; Ö-Trifluorm· thy 1-10- (4-methyl-1-piperazinyl )-dib«ns [b,f 3-oxepin; 7-Trifluormethyl-10- (4-methyl-l-pipera»inyl )-dlbenz[b,f]oxepin; Maleatt P. 233 bis 234 χ (Zersetzung); 8-Aethyl-10-(4-nethy1-1-piperazinyl)-dlbens Cb·f joxepin; 10-(4-Methyl-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f3thiepin, Oxalat s F. 233 *C (ZeraetEung), Maleatt P. 221 K; 8-Methyl-ΙΟΙ (4-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo[b#f]thiepin, Maleai t P. 227 <C; 8-Trlfluorn«thyl-10-(4-eetbyl-l-piperaEinyl)-di« benio[b,f]thiepln; 6-Chlor-lO-(4-tthyl-l-piperatinyl)-dibenzo[b,f 3thiepin, P. 232 "C (Zeraettung); 8-Chlor-10-(4-»ethyl-l-plper*einyl)-dibenio[b,f 3thiepin, Maleatt F. 234 K (Zersetiung); 2-Chlor-10- (4-methyl-l-plperasliyl)-dibenzo[b,f 3thiepin, Maleat t P. 239 «c (Zersetzung).
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Beispiel 6
(A) Zu 0,8 g &-Chlor-10-[4-(2-hydroxy*thyl)-l-piperasinyl]-dlben*o[b,fJthiepln und 0,5 g gepulverttm jralluaoarbonat in 30 o** wasserfreie« Aether wurden unter Kühlen mit Biswasser 0,27 β Aoetylohlorld «ugetropft. Man Hess das Oenlaoh 2 Stunden unter Kühlung und dann nooh eine Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Die eich abscheidende anorganische Substanz wurde abfiltriert· Die Aethersohloht wurde mit TrlXthylaain vermischt, mehmals mit Wasser gewaschen» getrocknet und eingeengt und ergab das 8-Chlor-10-[4-(2-aoetoxyäthyl)-l-pipera»inyl]-dibenzo[b,f]thiepin in For» eines OeIs; I.R. 1735 on*1 (-OCOCH3); Maleati F. 199 bis 199,5 *C (Zersetzung),
Auf Im wesentlichen gleiche Welse lassen sich ferner s.B. die folgenden Verbindungen herstellen! 10-C4-(2-AcetoxyKthyl)-l-piperaslnyl]-dibenso[b,fJthlepin; 8-Trif luomethyHlO- (4- (2-aoetoaqrlthyl )-l-plpera»lnyl]-dlbenso [b,f Jthlepin; 10- [4- (3-Aoetoxypropyl )-l-piperailnyi] dibenso[b,f Jthiepin; 8-Trifluoreetby 1-10-[4-(3-aoetojqrpropyl )-l-plperaslnyl ]-dibenso[bff Jthlepln; 10- [4- (2-Hydroxypropyl)-l-piperaslnyi]-dlben»o[b,fJthlepinj 8-Trlfluortee thy 1-10- C^ (2-hydroxypropyl )-l-plperaslnyl]-dibenao-Cb,f]thlepln; 8-Chlor-10-t4-(2-aoetoxyäthyl)-l-dia»epinyl]-dlbensoib#f Jthlepln; 10- C*- (3.4.5-Trlniethoxybenxoyloxyllthyl )-
909825/1549
l-4itMiiso£bff3thiepin; 8-Chlo?-i@-£4-
)-1-plperasiiiyl !-dibenzo £bf f} thlepln i 10- £4- (a· Aoeuoxy&thyl)-1- plperasinyl 3-album£b,£3oxepin} S-Chlor-10- £4» (2-aoetoxyEtf^l )-l~
t, tloxepin; 8-Aethyl-lO- £4- (2-aoet·* )-l->pip@rasinyl 3-äibenz £b,f Joxepins 8-Tri£luoF-L- £4- (2-aoe1#oxyäthyl )-l»pip@x»azlnyl 3-dibenz £b, f 3-Mthylsulfamoyl-10-£4-(2-aeetoxygthyl)-l-•diberas £b, f JoxepiE; 0-Methaneulfonyl-10- £4- (2-aoeto3qrai;iiyi.;«j.-plpex»asixiyl 3-älbei» £b» f 3oxepln; 8-Nitf0-3.0- £4- (2<»me%QX^ätte$l )<°l-plpex>asinyl ]--ulh®m&-
n» Maleati P. 194 -lO- [4- (3-
enlfonyl-
£b, f 3©»®pln s S-CSilor-10· £4- (S-a®«feoxypropyl )»l s^rl3-<Slbems£b,f 3®J»pin, Haltati V. 165 bis 16? «
s S-Chlor-lO- C4- Cl-
10- £4- (2-aoetoxyIttaarl )-l-«Siasepiiigrl 3-älbesiss [b,f 3ozepins
S09825/1549
. 47 -
10. [4- {3,4,5-Tri»ethoxybenzoylGxyltthyl)-l-pIpera*inyl)~ diben»£b,f]cwwpin; 8-Chlor-10-[4,(3,4,5-trlie*thoxybenioyloxy*thyl)-l-pipera*inyl]-diberis£b,f]oxepin; 8-Trifluoreethyl-lO-£4-(5,4,5-trimethoxybtnxoyloxy-Kthyl )-l-piperazinyl]-dibeni5 [b,f loxepinj 5-Methy1-10-[4-(2-aoetoxyäthyl)-l-piperazinyl!-dibenzo[a ,d]oyoloheptan; S-MathylÖ-ohlor-lO-[4-(2-aoetoxyäthyl)-lplperaainyl]-diberiKo[a,d]oyolohepteni 5-Μ«thy 1-10-)4-Γ2-(3 #4,5-triBethoxybeneoyloxy)-propyl]-l-pipera^inyl<· dib«nx[b,f]a«epin.
Balapial 7
Zu einer Lösung von 0,5 g 10-(4-Me thy 1-1-piperatinyl)-diben«)[b,f ]thiepln in 30 oat' Nitroawtban wurde Methyljodid la Ueberaohues zugegeben, und das Ge-■iaoh wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Naoh beendeter ttasetsung wurde da· Nitromethan abdeetllliert. Der Rüoketand ergab naoh den Kristallisieren aus Aether und Umkrlatallialeren aus wKearigem Aethanol 0,2 g 10-(4-Methyl-l-plpera«inyl)-dlb«nzo[b,f]thiepin-«etho» jodid in Form farbloser Nadeln von P. 275 bis 276 «C (Zersetsung)«
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 11,2 g 8-Nitro-10-(4-roethyll-piperazinyl)-diben«Cb,f]oxepin in 500 em^ 99?Cige« Aethanol
909 8-2 5/1549
wird· Flatinoxyd sugeaetst* und da· Oealsoh wurde bei Morealdruok hydriert. Sobald dl· theoretischewasseratoffsenge verbraucht war» wurde die Reaktion abgebro· oben. Der Katalysator wurde abfiltriert, da· Filtrat eingeengt und der RUoketand au· Aethanol kristallisiert» wobei «an 10,3 $ 8-Anino-10-(4-nethyl-l-piperMlnyl)-dlbens[b#f]oxepin vom f. 200,5 ble 202 ^C erhielt.
Bel»pleX 9
Bin· geeignete Forftullerung für Tabletten besteht auttt
Qra—
(1) 10-(4-Methyl-l-plperailnyl)-dlbens{b,f]oxepln 1
(2) Uotoee 70
(3) Stärke 5
(4) Magneslunetearat 2
Wirkstoff« SJietoee und Stirke werden eorgfiltlg gealsobt und granuliert. Zur Tablettierung wird da· MagneeluMstearat mit des Oranulat geeieoht, denn wird verpreest. Man erhält eo 100 Tabletten alt je 10 *g Wirkstoff.
909825/1549
Beiepjel 10
Bin· weitere Forwulierung für Tabletten be-
steht auat
(1) 8-Chlor-lO-[4-(2-hydroxyKthyl)-l-piperasinyl]-diben»[b,f]oxepin 2
(2) Mannit 90
(3) Stttrk· 6
(4) Magnesiuwitearat 2
Virkstoff, Mannit und StKrk· werden «orgfiltig veraisoht und granuliert· Zur Tablettierung wird da· Magn·- •iueeteirat nit den Oran^ulat genieoht, dann wird rerpreeat. Man erhält eo 100 tabletten ait je 20 mg Wirkstoff,
Beieplel 11
Bin· geeignete Fomilitrung für Drag··· be-•teht auai
(1) 8-Chlor-10-(4-(a-hydroaqrithyl)-
l-pipem»inyl]-dibea»oib,f Jthiepin 1200° 0^*""
•fceroeil· 4500 On
(3) Meieetlrke 700 Oraaa
109825/15^9
Stearinsäure 700 Grane C5) Aethanol 6,0 Liter
(6) 0*latin<i l800 Gram
(7) Wasser 20,0 Liter (S) Talk 600 Gramm (9) Magnesiunstearat 37§ Granat
Aus den obigen Bestandteilen werden in konventioneller Weise 600.000 Drageekerne mit je 20 ng Wirkstoff erhalten.
Beispiel 12
Bine geeipwte Foraulierung für Suppositorien besteht aus:
Qrawa
(1) 8-Chlor-l^(iJ-a«thyl«l-pis^i"**ii\?l)-
dibensoCb,f]thiei»ln 2500
(2)
900
R It* 124100
Aus Qbisßa Ses^andt·!].·» werden in Üblicher Weise 100.000 8tt9P»&%orlcß nit 4· 25 ng Wirkstoff hergestellt.
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Claims (1)

  1. - 51 - ■
    Patentansprüche
    Trlcyolieohe Enamine der Pormelt
    <■ V
    in der A Sauerstoff, Schwefel, eine, niedere Alkyliminogruppe oder AethyXldengruppe und einer der Reste X1 und X2 Wasserstoff 1st, während der andere Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen, Alkylthio-, niederen Alkansulfonyl-, niederen Alkylsulfamoyl-, Di-nlederalkylsulfamoylr, · Niederalkanoylaiaino- oder Trifluormethylrest oder eine Nitro- oder Aninogruppe bedeutet, X3 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Phenylniederalkylrest und N2, eine Aminogruppe darstellt, die Teil eines 5- bie 7-gliedrigen Ringes 1st»
    9 0-982 5/154
    en
    2, Verbindung 4«? formtl I geaiB 4nepruefc 1, Aadiurea geke&n·» «•lohnet j AaB die niederen AIkan-, Alken- md/öder AXkin 1-6 O-Atoiie *nthalt»n.
    5· iO-(4-(2-lydr«xyithyl)-l-pip«r*iiny3.)-dil»in»(to,i>)oxtpin.
    thiepin.
    11. PhwcmaitutlMh »nn#k»i9*r· Sttartndditioneiai·· der düngen der lormtl Σ £«■&& A&ipxit&in 1 Hi 10«
    $ltftS*ft!itutli*A annthmbar· ^uateratr* iaiaoniu»·«!·· 4er Verbindunfen der formel I gemtS Asaeprftehen 1 bi· 10,
    909825/15 49
    - 53 -
    '-53 - '
    13. Pharmazeutische Präparate, insbesondere mit psychotro-• pi scher, und/oder rieurb tropischer. Wirkung, enthaltend eine
    oder mehrere der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 12 ■ ■ als Wirkstoff. .' .. Λ ■■'"'.
    14. Verfahren zur Herstellung trioyolisaher Enamine der Formeli . . .
    in der A Sauerstoff, Schwefel, eine nieder© Alkylimlno« grupp© oder Aethylideänsruppe und einer der Reste X1 und ' X2 Wasserstoff ist, während der andere Wasserstoff, Halogen» einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthlo-, niederen Alkansulf onyl-, niederen Alkylsulfaraoyl-, Di-nlederalliylsulfainoyl», · Nlöderölkanoyl« amino- oder Trlfluormethylrest oder eine Nitro- oder Amlnosruppe bedeutet, X, Wasserstoff»■ einen niederen , Allcyl- oder Phenylnlederalkylrest und N2 eine Anlnogruppe darstellt« die Toll eines 5» bis 7~gliedrlsen Ringes 1st, dadurch gekennseichnet, dass man. eine Verbindung der Formeli ·
    109825/1549
    ' in der k» X^, Χ2 und X- dl© obige ^Bedeutung besitzen, " mit ©ines? Verbindung der Formel XyH2, i» öer Hn, die obig©' Bedeutung besifcst und !^.Wasserstoff, ein Alkali-" metall ©der Halogenmagnesium darstellt,· in Gegenwart einer-Lewis-Säure umsetzt·
    • ι %
    · ·. ._/Verfahren nach! Aasprach 14 , dadurch gekennzeichnet, dass man die resultierend© Verbindung der
    Forsol? :
    in der AVx^* Xg und X« die obig© Bedeutung besitzen und Xe-Wasserotoff odor eine odei» swei y darstellt» in OoBeOMOrfc eines basischen Iteterials mit einer Vörbiniuhs üqv "Wovmol ^^-Xg umsetzt, in der TL^
    ■/ - . . einen reaktionsfähigen Esterrest und R1 einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl·, niederen Alkinyl«,-niederen Alkanoyl-, ■*- Kiedsriilkos^oarbonylrest,'einen Hydrosyniederalkyl-, Niederölkoxyniederalkyl-., Niederalkänoyl«
    80982S/1549
    niedoralkyl-, Niederalkanoyloxy-niederalkyl-, iJiederalkoxycarbonyl-niederalkyl-, Hydroxy-niederalkoxyniederalkyl-, Carbamoy1-niederalkyl-, Phenylniederalkyl-, Phenoxy-niederalkyl-, Phenyl-niederalkoxynlederalkyl-, Benzoyloxy-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkanoylojcy-niederalkylrest bedeuten.
    . Verfahren na oh Ansprüchen 14-15, dadurch gekennzeichnet« dass man die resultierende Verbindung der Formel:
    in der A, X1, X2 und X, die obige Bedeutung besitzen und Xc Wasserstoff oder eine oder zwei Methylgruppen und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten» mit einer Verbindung der Formel:
    ■ . V
    umsetzt« in der Rg Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest darstellt.
    - 56 809825/1549
    - 56-
    . Verfahren naqh Ansprüchen 14-16, dadurch gekennzeichnet» dass man die resultierenden Verbindungen der Formell
    in der A, X1, X2* Xy X5 und η die obige Bedeutung beiitien und A1 einen niederen Alkylenreit und R5 einen niederen Alkylreet bedeuten« oder der Formell
    CO-R4
    in der Ai X1, X2, X5, Χ** η und R, die obige Bedeutung besitzen, oder der Formel:
    809825/1549
    A*-CO-OR,
    in der A, A% X1, X2, X·, X5* η und H- die obige Bedeutung besitzen, oder der Formelt
    CO-O)
    in der A, X1, X2' X3' χς» n ^^ R3 die objLSe Bedeutung^ besitzen, mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid reduziert.
    Verfahren nach Ansprüchen 14-17, dadurch gekennzeichnet, dass man die resultierende Verbindung der Formelt
    - 58 -
    $09825/1549
    * in der A, X^, X« und X- die obige Bedeutung besitzen und Xg Wasserstoff oder eine oder zstal Methylgruppen, η die Zahl 1 oder 2 und AM einen niederen Alkylenrest bedeuten, mit einer Verbindung der Formel IUCOGH oder deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt, wobsi R^ einen niederen Alkyl«-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylrest darstellt, wobei die Phenylgruppe· durch nicht mehr als 3 Haloganatoiöö, niedere Alkylgruppca und/oder niedez'e Alkoxygruppen substituiert ist.
    19. Verfahren.naoh Ansprüchen 14-18, dadurch
    gekennzeichnet« dass man die resultierende Verbindung der Formel:
    in der A, X, und N2 die obige Bedeutung besitzen, mit Metall und organischer Säure oder katalytisch reduziert,
    *■ 109825/1549 " .
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