CH629808A5

CH629808A5 - Verfahren zur herstellung neuer benzodiazepine.

Info

Publication number: CH629808A5
Application number: CH55477A
Authority: CH
Inventors: Robert Bruce Moffett
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1976-02-09
Filing date: 1977-01-17
Publication date: 1982-05-14
Also published as: DE2700373A1; GB1501368A; US4028356A; FR2346352B1; JPS5297997A; NL7700823A; BE851246A; FR2346352A1; JPS6228144B2

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Tria-zinobenzodiazepine, die als Arzneimittel verwendet werden können.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionsverbindungen überführt werden.

Neue, erfindungsgemäss herstellbare Benzodiazepine weisen die folgende Formel auf

K'l worin R2, Rj und Ar die angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur zwischen —20° C und + 80° C in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel

R:

10

0 -

II

C-CH-

1

R

(Ii)

worin R' i und R die angegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor, Brom oder Jod oder -0-S02R4 bedeutet, worin R4 für 15 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest steht, zu einer Verbindung der Formel

20

25

(I ii )

30 worin Ar, R, R'i, R2, R3 und Y die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und dass man das erhaltene Zwischenprodukt bei einer Temperatur von 20° C bis 200° C zu einem Benzodiazepin der Formel IV' cyclisiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

35 Weitere neue, erfindungsgemäss herstellbare Benzodiazepine besitzen die folgende Formel

R 2

(iv )

R'

worin bedeuten:

R und R2 Wasserstoff oder Methyl;

einen Rest der Formeln -COOH, -COOR', worin R' für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, oder -(CH2)nA', worin A' Fluor, Chlor oder Brom oder Trifluor-methyl, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt und n einer ganzen Zahl von 1 bis 3 entspricht;

Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oderTrifluormethyl oder Nitro und

Phenyl, o-Chlorphenyl, o-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl oder 2-Pyridyl und das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

NH-NH2

(I)

40

45

50

'N-(CHa)

R

Ar

55 und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, worin bedeuten: R und R2 Wasserstoff oder Methyl;

R" und R'" Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperi-®> dino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino oder4-(2-Hydro-xyäthyOpiperazinorest;

n eine ganze Zahl von 1 bis 3;

R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oder Trifluormethyl oder Nitro und

65 Ar Phenyl, o-Chlorphenyl- o-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl oder 2-Pyridyl,

und das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbin-

Wenn Ri = -(CH2)„A'(A' = XundX = ein Chlor-oder Bromatom)

(ch^X

l n

(V)

herstellt, worin R], R2, R3, n und Ar die nachgegebene Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, und diese anschliessend mit Ammoniak, einem primären oder mit einem sekundären Amin umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Nachstehend werden die beiden erfindungsgemässen Verfahren schematisch dargestellt:

NH-NHa

10

15

20

25

- Rs

Cv)

/

R"

HN

Nri f 1

R"

N-(CHa)

30

35

Ri-C-CH-Y (II) V R

Vorteilhafte erfindungsgemäss herstellbare Benzodiazepine der Formel IV sind solche der Formel

/

Ri

,NH-N=C

n:

\ / CH

r

Rs

/

Rs

(III I

Ar

40

45

50

R1

55

f VA J

60

[lVa worin bedeuten:

A' einen Hydroxyrest oder einen Rest der Formel

/R°

-N .

R*o worin R„ und R1n für ein Wasserstoffatom oder einen 65 Alkylrest mit l bis 3 Kohlenstoffatomen stehen; n eine ganze Zahl von l bis 3;

R'3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder einen Tri-fluormethylrest;

629 808

R4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und R5 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei gilt, dass R5 im Falle, dass R4für ein Chloratom steht, kein Fluoratom darstellen darf.

Besonders vorteilhafte neue Benzodiazepine der Formel IV sind solche der Formel

10

und aus diesem herauszuspringen, ermittelt. Bei der wirksamen Dosis vermögen dies 50 % der Mäuse nicht mehr.

2. Schalentest:

In Petri-Schalen eines Durchmessers von 10 cm und einer Höhe von 5 cm, die teilweise in Holzspäne eingebettet sind, befindliche Mäuse klettern im unbehandelten Zustand innerhalb sehr kurzer Zeit aus den Petri-Schalen heraus. Wenn die Mäuse mehr als 3 min in den Petri-Schalen verbleiben, deutet dies auf eine Beruhigung bzw. psychische Dämpfung hin. DieED50 entspricht derjenigen Dosis der Testverbindung, bei der 50 % der Mäuse in der Schale verbleiben.

Ä.

flVB )

worin bedeuten:

A" einen Hydroxy- oder Dimethylaminorest und R"3 und R4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom.

Im ersten erfindungsgemässen Verfahren wird eine Verbindung der Formel I mit einem Reagens der Formel II zu dem entsprechenden in 2-Stellung einen substituierten Hydrazinorest aufweisenden Benzodiazepin der Formel III umgesetzt, worauf das Zwischenprodukt der Formel III durch Erwärmen zu dem gewünschten Endprodukt der Formel IV cyclisiertwird. Zur Herstellung eines Benzodiazepinderivats der angegebenen Formel, worin der Rest A für einen Rest der Formel

3. Sockeltest:

Eine nicht-behandelte Maus verlässt einen in einem Mäuse-15 käfig befindlichen Sockel in weniger als 1 min und klettert während dieser Zeit zurück auf den Boden des Standardmäusekäfigs. Eine beruhigte bzw. psychisch gedämpfte Maus bleibt auf dem Sockel mehr als 1 min sitzen.

4. Nikotinantagonismustest:

20 Einer Gruppe von 6 Mäusen wird die Testverbindung injiziert. 30 min später werden die Mäuse einschliesslich einer unbehandelten Kontrollmaus pro kg Körpergewicht 2 mg Niko-tinsalicylat injiziert. Die Kontrollmaus zeigt eine Überstimulie-25 rung,d. h. (1) ununterbrochene Krämpfe, anschliessend (2) tonische Streckmuskelkrämpfe bzw. -Zuckungen und (3) Tod. Die ED5() entspricht derjenigen intraperitoneal verabreichten Dosis, bei der 50 % der Mäuse gegen die Zustände (2) und (3) geschützt sind.

30

-N:

R"

steht, kann eine Verbindung, deren Rest Rj aus einem Rest der Formel-(CnH2n)Xmit n gleich 1 bis 3 und X gleich einem Chloroder Bromatom besteht, in üblicher bekannter Weise mit einem gewünschten sekundären Amin umgesetzt werden.

Unter «Alkylresten» mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Propylreste zu verstehen.

Die erfindungsgemäss herstelbaren Benzodiazepine sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze lassen sich bei Säugetieren, Menschen und Vögeln als Sedativa, Hypno-tika, Antikonvulsiva, Muskelentspannungsmittel und auch als Antidepressiva zum Einsatz bringen. Darüber hinaus erhöhen sie als Futtermittelzusatz die Wachstumsgeschwindigkeit und die Futterausnutzung des bzw. durch den Viehbestand(s) oder des bzw. durch das Geflügel(s).

Pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze von neuen Benzodiapezinen sind beispielsweise deren Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexan-sulfamate, Methansulfonate, Maleate, Citrate und dergleichen. Diese Säureadditionssalze kann man durch Umsetzen von neuen Benzodiazepinen mit der jeweils gewünschten pharmakologisch akzeptablen Säure erhalten.

Die beruhigende bzw. psychisch dämpfende Wirkung der erfindungsgemäss erhaltenen Benzodiazepine lässt sich aufgrund der folgenden Tests bei Mäusen ermitteln:

1. Kamintest («Med. Exp.», Band 4, Seite 145 - 1961):

Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Mäusen, in einem senkrecht stehenden Glaszylinder innerhalb von 30 sec zurück-

5. Antagonismus gegenüber Strychnin (als Sulfat):

Der Test besteht in einer oralen Verabreichung der Testverbindung an Gruppen von 6 Mäusen, worauf 30 min später der behandelten Mäusen intraperitoneal 3 mg/kg Strychninsulfat verabreicht werden. Die nach 4 h überlebenden Mäuse spiegeln die Aktivität der betreffenden Verbindung als Muskelentspannungsmittel und krampflösendes Mittel. Eine Dosis von 3 mg/kg Strychninsulfat ist üblicherweise für sämtliche Kontrollmäuse verhängnisvoll. Die ED50 ist diejenige Dosis, bei der 50 % der Mäuse bei diesem Test überleben.

Die neuen Benzodiazepine können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, in bestimmten Pulvermengen, als Oblatenkapseln, Dragées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, in sterilen injizierbaren Verabreichungsformen, als Suppositorien, Bougies und dergleichen, verabreicht werden. Als Träger oder zur Herstellung von Überzügen können geeignete Verdünnungsmittel oder Träger, wie Kohlehydrate, z. B. Laktose, Proteine, Lipide, Calciumphos-phat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen, verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des aktiven Bestandteils eignen sich Wasser oder Öle, z. B. Kokosnussöl, Sesamöl, Saffloröl, Baumwollsaatöl, Erdnussöl und dergleichen. Ferner können auch noch Süssungs-mittel, Farbstoffe und Aromastoffe zugesetzt werden.

Für Säugetiere und Vögel können Futtermittelvormischungen mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dergleichen zubereitet werden.

Zur Linderung von Spannungen und Angstzuständen bei Säugetieren, Menschen oder Vögeln, z. B. bei Säugetieren oder Vögeln auf dem Transport, können die neuen Benzodiazepine sowie deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze als Tranquilizer in Dosen von 0,05 bis 2,0, vorzugsweise von 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht oder injiziert werden.

Andere Säureadditionssalze von neuen Benzodiazepinen, z. B. die Fluorsilikate, eignen sich als Mottenvertilgungsmittel. Die Trichloracetate eignen sich als Herbizide gegen Johnson-

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Gras, Bermuda-Gras, gelbes und grünes Fuchsschwanzgras und Quackgras.

Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel I kann man nach dem von Meguro und Mitarbeitern in «Tetrahedron Letters», 4039 (1970) beschriebenen Verfahren erhalten.

Die Reaktionsteilnehmer der Formel II sind weit verbreitet im Handel erhältlich oder lassen sich nach den von Catch und Mitarbeitern in «J. Chem. Soc.», 1948,278 Yü-hua und Mitarbeitern in «J. Gen. Chem.» (UdSSR), 29,3263 (1959), von Arbuzov und Mitarbeitern in «J. Gen. Chem.fe (UdSSR), 32,36—4 (1962), von Magidson und Mitarbeitern in «J. Gen. Chem.» (UdSSR), 29,2803 (1959), von Rodinov und Mitarbeitern in «Zhur. Obshahes Khim», 23,1830 (1953), von Bergman und Mitarbeitern in «J. Chem. Soc.», 1958,2259, von Borowitz und Mitarbeitern in «J. Org. Chem», 34,2687 (1969), und Newberger und Mitarbeitern in «J. Chem. Soc.», 1954,1820, beschriebenen Verfahren herstellen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird gewöhnlich die jeweilige Verbindung der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst und in Lösung mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt. Zu diesem Zweck geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Glyme, Diglyme, Äthanol, Methanol, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -20° C und +80°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur (20 bis 25° C). In jedem Falle sollte bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts des Lösungsmittels gearbeitet werden. Der Reaktionsteilnehmer der Formel II wird bezogen auf das Ausgangsbenzodiazepin der Formel I, vorzugsweise in äqui-molarer Menge oder in 50%igem Überschuss ziir äquimolaren Menge zum Einsatz gebracht. Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsprodukt der Formel III in üblicher bekannter Weise, z. B. durch Einengen des Reaktionsgemisches, Extraktion, Wiederauflösen und Filtrieren des Reaktionsprodukts der Formel III, Chromatographieren und Kristallisieren, gewonnen und rein dargestellt werden.

Das Reaktionsprodukt der Formel III wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 20° und 200° C, vorzugsweise zwischen 25° und 125° C, cyclisiert. Anstelle des Tetrahydrofurans kann als Lösungsmittel auch Toluol, Benzol, Glyme und Diglyme, verwendet werden. Das Tetrahydrofuran wird bevorzugt, da sich das unter Rückflussbedingungen (etwa 65° C) gebildete Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch als Säureadditionssalz abscheidet und abfiltriert werden kann. Diese Verbindung kann in üblicher Weise durch Chromatographieren und Kristallisieren gereinigt werden.

Wenn zur Cyclisierung andere Lösungsmittel (z. B. Äthanol oder Methanol) verwendet werden, kann man die gewünschte Verbindung durch übliches Einengen oder Umwandeln in die freie Base und, wie geschildert, Extraktions- und Reinigungs-massnahmen, erhalten.

Benzodiazepine der Formel IV' kann man auch durch Erhöhen der Reaktionsgefässtemperatur bei der Umsetzung in der ersten Stufe erhalten. Auf diese Weise besteht die Möglichkeit, aus der Verbindung der Formel I, ohne Isolierung einer Verbindung der Formel III, die Verbindung der Formel IV' zu erhalten.

Bei der Herstellung eines Benzodiazepins der Formel IVc kann eine erhaltene Verbindung der Formel IV', in welcher R| für einen Rest der Formel-(CnH2n)X mit n = Ibis 3 und X = ein Chloratom oder Bromatom in üblicher bekannter Weise mit einem sekundären Amin der Formel umgesetzt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

7-Chlor-2-j[2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]-hydrazino j-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin :

Eine Lösung von 4,7 g (0,0165 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 83 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 40 min unter Rühren mit einer Lösung von 3,1g (0,025 Mol) l,3-Dichlorpropanon-2 in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Dann wird das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 3,5 h wird das Reaktionsgemisch auf Si02 unter Verwendung eines aus 10 % Methanol und 90 % Chloroform bestehenden Entwicklers dünnschicht-chromatographiert. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt einen Flecken, der sich weit schneller bewegt als das Ausgangsmaterial. Nun wird das Reaktionsgemisch im Vakuum unterhalb Raumtemperatur nahezu zur Trockene eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand in 180 ml Methylenchlorid gelöst, filtriert, auf 90 ml eingeengt und schliesslich mit Methanol auf 180 ml verdünnt wird. Nach dem Abkühlen im Kühlschrank werden die hierbei ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 2,10 g eines nahezu weissen Feststoffs erhalten werden. Beim Einengen des Filtrats auf unter 20 %, Zugabe von weiterem Methanol bis zu einem Volumen von etwa 100 ml und Stehenlassen im Kühlschrank erhält man nochmals 2,47 g Reaktionsprodukt mit identischem IR-Spek-trum. Die Gesamtausbeute an 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(chlorme-thyl)äthyliden]hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin beträgt 4,57 g (64,5 %).

Eine Elementaranalyse der Verbindung Ci8H15C13N4 ergibt folgende Werte:

ber.: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23 gef.:C 54,66 H 3,90 Cl 27,07 N 14,33.

Beispiel 2

7-Chlor-2-j[2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]-hydrazino |-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin:

Eine Lösung von 3,19 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphe-nyl)-2-hydrazino-3H-l ,4-benzodiazepin in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 1,4 g (0,011 Mol) 1,3-Dichlorpropanon in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei einer Temperatur von 0°Cund 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Si02 unter Verwendung eines aus 10 % Methanol und 90 % Chloroform bestehenden Entwicklers dünnschichtchroma-tographiert. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt im wesentlichen einen Flecken mit einem Rf-Wert von 7,4 (erwarteter Rf-Wert für das gewünschte Reaktionsprodukt). Das Ausgangsmaterial besitzt einen Rf-Wert von 2,4. Nun wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 25° C eingeengt, wobei eine hellbraune gummiartige Masse erhalten wird. Diese verfestigt sich beim Verreiben mit Äther, wobei man 7-Chlor-2--{ [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin erhält.

Beispiel 3

2-\ [2-Chlor-l-(chlormethyl)äthyliden[hydrazino [--5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 2-Hydra-zino-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,3-Dichlorpropanon zu 2-j [2-Chlor-l,j (chlormethyl)äthyliden]hydrazino |-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

fiO

65

Beispiel 4

7-Chlor-2-}-[2-brom-l-(bronimethyl)äthyliden]-hydrazino |--5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin : In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,3-Dibrompropanon zu 7-Chlor-2-■{ [2-brom-l-(brommethyl)äthyliden]hydrazino }-5-(o-fluorphe-nyl)-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.

Beispiel 5

7-Brom-2-{[2-brom-l-(chlormethyl)äthyliden]-hydrazino }--5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Brom-2-hydrazino-5-(2-pyridyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Brom-3-chlorpropanon zu 7-Brom-2-j [2-brom-l-(chlormethyhl)äthyliden]hydrazino }-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.

Beispiel 6 7-Chlor-2-j[2-chlor-l-(hydroxymethyl)-äthyliden]hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Chlor-2-\ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino |-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.

Beispiel 7

7-Chlor-2-j[2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }--5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-ChIor-3-hydroxypropanon zu 7-Chlor-2--{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino }-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.

Beispiel 8

2-{[2-Brom-l-(hydroxymethyl)-äthyliden]-hydrazino j-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 2-Hydra-zino-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Brom-3-hydroxypropanon zu 2-\ [2-Brom-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino[-5-(o-chlorphe-nyl)-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.

Beispiel 9

7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }-5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin : In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Chlor-2-"! [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino}--5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.

7 629 808

Beispiel 11

7-Chlor-2-}-[2-brom-l-(trifluormethyI)äthyliden]-hydrazino }--5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,1,1-Trifluor"-3-brompropanon zu 7-Chlor-2-\ [2-brom-l-(trifluormethyl)äthyliden]hydrazino }-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.

10 Beispiel 12

7-Nitro-2-| [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }--5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin :

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Nitro-2-15 hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Nitro-2-■| [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino |-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.

20 Beispiel 13

7-(Trifluormethyl)-2-|[2-brom-l-(hydroxymethyl)-äthyliden]-hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-(Trifluor-25 methyl)-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l-Brom-3-hydroxypropanon zu 7-(Trifluormethyl)-2-j[2-brom-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hy-drazino [-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.

30 Beispiel 14

7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(3-chlorpropyl)äthyliden]-hydrazino ^-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahy-35 drofuran unter Stickstoff mit 1,5-Dichlor-2-pentanon zu 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(3-chlorpropyl)äthyliden]hydrazino [-5-(o-chlor-phenyl)-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.

Beispiel 15

40 7-Fluor-2--{ [2-brom-l-(äthoxymethyl)äthyliden]-

hydrazino [-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Fluor-2-hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahy-45 drofuran unter Stickstoff mit l-Chlor-3-äthoxypropanon zu 7-Fluor-2-j [2-brom-l-(äthoxymethyl)äthyliden]hydrazino }-5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.

50 Beispiel 16

7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(fluormethyl)äthyliden]-hydrazino }-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahy-55 drofuran unter Stickstoff mit l-Chlor-3-fluorpropanon zu 7-Chlor-2-j [2-chlor-l-(fluormethyl)äthyliden]hydrazino }-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.

Beispiel 10

7-Brom-2--j [2-chlor-1 - (hydroxy methyl)äthyliden] -hydrazino}-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Brom-2~ hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran imter Stickstoff mit l-Chlor-3-hydroxypropanon zu 7-Brom-2-■{ [2-chlor-l-(hydroxymethyI)äthyliden]hydrazino j--5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.

Beispiel 17

7-Fluor-2-|[2-chlor-l-(hydroxymethyl)propyliden]-hydrazino i-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Fluor-2-65 hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 3-Chlor-l-hydroxy-2-butanon zu 7-Fluor-2--j [2-chlor-l-(hydroxymethyl)propyliden]hydrazino j-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.

629 808

Beispiel 18

7-(Trifluormethyl)-2-{[2-chlor-l-(chloräthyl)-äthyliden]-hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin: In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-(Trifluor-methyl)-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit l,4-Dichlor-2-butanon zu 7-(Trifluormethyl)-2--j[2-chlor-l-(chloräthyl)äthyliden]-hydra-zino |-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin umsetzen.

Beispiel 19

7-Chlor-2--{[2-chlor-l-(2-chloräthyl)äthyliden]-hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin:

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lässt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran unter Stickstoff mit 1,4-Dichlor-2-butanon zu 7-Chlor-2-J [2-chlor-l-(2-chloräthyl)äthyIiden]hydrazino }--5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin umsetzen.

Beispiel 20

9-Chlor-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid:

Eine Lösung von 5,7 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf eine Temperatur von 0° C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 2,8 g (0,022 Mol) 1,3-DichIorpropanon-2 in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Dann wird das Ganze sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei Raumtemperatur 14 Tage lang stehen gelassen. Nach dem Einengen auf 100 ml werden 4,66 g eines lohfarbenen Feststoffs abfiltriert. Der Feststoff wird aus Methanol unter Behandlung mit aktivierter Holzkohle umkristallisiert, wobei in 44%iger Ausbeute 3,3 g 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid eines Fp. von 215° bis 260° C (unter Zersetzung und Schwarzwerden von 218°C an) erhalten werden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung CigHi4Cl2N4-HCl ergibt folgende Werte:

ber.: C 54,91 H 3,84 Cl 27,01 N 14,23 gef.:C 54,61 H 3,92 Cl 27,13 N 14,17.

Eine Lösung von 0,394 g (0,001 Mol) 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-l,4-benzodia-zepin in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 7 Tage lang gerührt. Der hierbei ausgefallene Niederschlagwird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei 0,08 g (20,3 %) eines lohfarbenen Feststoffs erhalten wird. Das IR-Spektrum entspricht dem IR-Spektrum der untersuchten Probe 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]-benzodiazepin-Hydrochlorid.

Beispiel 21

9-Chlor-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-

as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid:

Eine Lösung von 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyli-den]hydrazino j--5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin, das wie im Beispiel 2 aus 3,19 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphe-nyl)-2-hydrazino-3H-l ,4-benzodiazepin in situ hergestellt worden war, wird unter Stickstoffatmosphäre 3 h lang bei Rückflusstemperatur gerührt. Während dieser 3 h wird so viel Lösungsmittel verdampfen gelassen, dass ein Lösungskonzentrat von 75 ml erhalten wird. Nachdem dieses über nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wird das hierbei ausgefallene kristalline Hydrochlorid abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und schliesslich getrocknet, wobei in 36%iger Ausbeute 1,54 g eines lohfarbenen Feststoffs erhalten werden. Dieser wird in Methanol gelöst, beim Siedepunkt des Methanols mit aktivierter Holzkohle behandelt, filtriert, auf 27 ml eingeengt und abgekühlt, wobei0,65 g9-ChIor-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid mit einem Fp. von 230 bis 240°C (unter Zers.) erhalten werden.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C|8H|3C13N4-HC1 ergibt folgende Werte:

ber.: C 50,50 H 3,36 Cl 33,12 N 13,09 gei.: C 50,57 H 3,24 Cl 33,05 N 13,04.

Das Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz lässt sich in Wasser bis zum Neutralpunkt mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlö-sung behandeln, worauf die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert werden kann. Beim Einengen der Methylenchloridlösung erhält man 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Beispiel 22

2-(Chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 2-\ [2-Chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]-hydrazino J-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 2-(Chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-[4,3-a] [1,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Bas erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 23

9-Chlor-2-(brommethyl)-l,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4] benzodiazepin und sein Hydrobromid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-j [2-brom-l-(brommethyl)äthyliden]-hydrazino j-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflusstemperatur 9-Chlor-2-(brommethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 24

9-Brom-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-tri-azino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid:

In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Brom-2--j [2-brom-l-(chIormethyl)äthyliden]hy-drazino }-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Brom-2-(chlormethyl)-l,4-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-tria-zino[4,3-a] [1,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 25

9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tri-azino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von7-Chlor-2-j [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }--5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tria-zino[4,3-a] [1,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 26

9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erwärmen von 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyIi-den]-hydrazino}-5-(ô-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepinin Tetrahydrofuran auf Rückflusstemperatur 9-Chlor-2-(hydroxy-methyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilerten Weise.

8

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Beispiel 27

2-(Hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tri-azino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von Z-\ [2-Brom-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydra-zino ^-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflusstemperatur 2-(Hydroxymethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepinals Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 28

9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }--5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflusstemperatur 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodia-zepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 29

9-Brom-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:

In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Brom-2-{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Brom-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tria-zino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 30

9-Chlor-2-(trifluormethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tri-azino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit3-Brom-l,l,l-trifluorpropanon und Erhitzen auf Rückflusstemperatur 9-Chlor-2-(trifluorme-thyI)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 31

9-Nitro-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid:

In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Nitro-2-{ [2-chlor-l-(hydroxymethyl)äthyliden]-hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Benzol auf Rückflusstemperatur 9-Nitro-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phe-nyl-as-triazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

9 629 808

Beispiel 33

9-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tri-azino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2--j [2-chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-äthyliden]-hydrazino j--5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Diglyme 9-Chlor-2-(2-hydroxyäthyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino [4,3-a]-[1,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 34

9-Chlor-2-(3-chlorpropyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2-| [2-chlor-l-(3-chlorpropyl)äthylidenj-hydrazino }-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Methanol 9-Chlor-2-(3-chlorpropyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-20 triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 35

25 9-Fluor-2-(methoxymethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid: In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Fluor-2--{ [2-brom-l-(äthoxymethyl)äthyliden]hy-drazino }-5-(o-fluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Toluol 9-30 Fluor-2-(methoxymethyl) 1,5-dihydro-7-(o-fluorpheny)-as-tria-zino[4,3-ä][l,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 25 geschilderten Weise.

Beispiel 36

9-Chlor-2-(fhiormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tri-azino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim 40 Rühren von 7-Chlor-2--{ [2-chlor-l-(fluormethyl)äthyliden]-hydrazino j>-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin in Dioxan 9-ChIor-2-(fluormethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

45

Beispiel 37

9-Fluor-2-(hydroxymethyl)-l-methyl-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 24 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Fluor-2--| [2-chlor-l-(hydroxymethyl)propyliden]-hydrazino |-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Fluor-2-(hydroxymethyl)-l-methyl-l,5-dihydro-7-phenyl-as-55 triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 32

9-(Trifluormethyl)-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrobromid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-(Trifluormethyl)-2-{ [2-brom-l-(hydroxymethyl)-äthyliden]hydrazino {-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Glyme 9-(Trifluormethyl)-2-(hydroxymethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrobromid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

Beispiel 38

60 9-(Trifluormethyl)-2-(2-chloräthyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-(Trifluormethyl)-2-j [2-chlor-l-(2-chloräthyl)-äthylidenjhydrazino [-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetra-65 hydrofuran 9-(Trifluormethyl)-2-(2-chloräthyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino [4,3-a] [1,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

629 808

10

Beispiel 39

9-ChIor-2-(3-hydroxypropyl)-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid: In der im Beispiel 21 geschilderten Weise erhält man beim Erhitzen von 7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-(3-hydroxypropyl)-äthyli-denjhydrazino [-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran auf Rückflusstemperatur 9-Chlor-2-)3-hydro-xypropyl)-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin als Hydrochlorid. Die freie Base erhält man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

10

Beispiel 40

9-Chlor-2-(2-chloräthyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-

[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Hydrochlorid 15 In der im Beispiel 20 geschilderten Weise erhält man beim Rühren von 7-Chlor-2--j [2-chlor-l-(2-chloräthyl)äthyliden]hy-drazino |--5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-(2-chloräthyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepinalsHydrochlorid. Die freie Base erhält 20 man in der im Beispiel 21 geschilderten Weise.

25

Beispiel 41

9-Chlor-2-carbäthoxy-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-

[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrobromid:

Eine Lösung von 2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in 75 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 2,0 ml (0,0257 Mol) Äthylbrompyruvat versetzt. Hierbei wird die Lösung dunkel. Bald nach beendeter 30 Zugabe fällt ein Feststoff aus. Nach 5-tägigem Stehenlassen wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wobei 2,07 g eines lohfarbenen Feststoffs mit einem Fp. von 205° bis 215°C (unter Zers.)

erhalten werden. Der erhaltene Feststoff wird in 250 ml Äthanol 35 gelöst, beim Siedepunkt des Äthanols mit aktivierter Holzkohle behandelt, dann filtriert und schliesslich bis zum Kristallisationsbeginn eingeengt (bei etwa 180 ml). Nach dem Stehenlassen über Nacht werden die Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei in 20,3%iger Ausbeute 0,95 g 9-Chlor-2- 40 carbäthoxy-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzo-diazepin-Hydrobromid mit einem Fp. von 216° bis 223°C (unter Zersetzung und Dunkelwerden von 205°C an) erhalten wird.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C20H18BrCIN4O2 ergibt folgende Werte:

ber.: C 52,02 H 3,93 Br 17,31 Cl 7,68 N 12,13 gef.: C 51,93 H 4,14 Br 17,53 Cl 7,07

(aus der Differenz des Gesamthalogens) N 12,19.

45

Beispiel 42

9-Chlor-2-carboxy-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid:

In der im Beispiel 41 geschilderten Weise erhält man beim Verrühren von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodia-zepin mit Chlorbenztraubensäure in Tetrahydrofuran 9-Chlor-2-carboxy-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodia-zepin als Hydrochlorid.

Beispiel 43

9-Chlor-2-[(dimethylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin Eine Lösung von 1,87g (0,005 Mol) 9-Chlor-2-(chIormethyI)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-Hydrochlorid in 250 ml Methanol'und 40 ml Wasser wird unter Stickstoff und Rühren mit 10 ml (0,5 Mol) 20%igem wässrigen Dimethylamins versetzt. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum bei einerTemperatur unterhalb von 37°C eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird in Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, zweimal mit Wasser und dann mit einer Natriumchloridlösung gewaschen wird. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Filtrieren wird die Methylenchloridlösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 25 ml 2-Propanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtriert, auf 20 ml eingeengt und schliesslich abgekühlt wird. Hierbei erhält man in 59%iger Ausbeute 0,93 g 9-Chlor-2-[(dimethylamino)methyl]-l ,5-dihy-dro-7-phenyl-as-triazino [4,3-a][l,4]benzodiazepin eines Fp. von 169° bis 190°C (unter Zers. und Dunkelwerden von 150°C an).

Eine Elementaranalyse der Verbindung C20H20CIN5 ergibt folgende Werte:

ber.: C 65,66 H 5,51 Cl 9,69 N 19,14 gef.: C 65,57 H 5,65 Cl 9,70 N 18,83.

Beispiel 44

9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-l,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:

Eine Lösung von 0,856 g (0,002 Mol) 9-Chlor-2-(chlorme-thyl)-7-(o-chlorphenyl)-l,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][l,4]ben-zodiazepin-Hydrochlorid in 100 ml Methanol wird unter Stickstoff und Rühren langsam mit 4 ml (0,02 Mol) 2,5%igen wässrigen Dimethylamins versetzt. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Stehenlassen bei einer Temperatur von 3° C über Nacht wird die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 35° C eingedampft. Hierbei erhält man eine hellbraune gummiartige Masse. Die erhaltene gummiartige Masse wird in Methylenchlorid gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Wasser und einer Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Verdampfungsrückstand mit Äther verrieben. Dann werden die Feststoffe abfiltriert und getrocknet, wobei 0,6 g eines lohfarbenen Feststoffs erhalten werden. Der erhaltene Feststoff wird in 700 ml siedenden Äthers gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtriert und auf 50 ml eingeengt wird. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei in 50%iger Ausbeute 0,4 g gelbes kristallines 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-2-[(dimethylamino)-methyl]-l ,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin eines Fp. von 170° bis 174° C (unter Zers.) erhalten wird.

Eine Elementaranalyse der Verbindung C2oH19Cl2N5 ergibt folgende Werte:

ber.: C 60,01 H 4,78 Cl 17,71 N 17,50 gef.: C 59,97 H 4,70 Cl 17,33 N 16,63.

50

Beispiel 45

2-(Methylaminomethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:

55 In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 2-(Chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit wässrigem Methylamin 2-(Methylaminomethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

60

Beispiel 46

9-Chlor-2-(aminomethyl)-l,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-

triazino [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin :

In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim 65 Umsetzen von 9-Chlor-2-(brommethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-fluor-phenyl)-as-triazino[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin mit wässrigem !r. Ammoniak 9-Chlor-2-(aminomethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-fluor-phenyl)-as-triazino[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin.

Beispiel 47

9-Brom-2-[dimethylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-

(2-pyridyI)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:

In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Brom-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-(2-pyri-dyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit wässrigem Dime-thylamin 9-Brom-2-[(dimethylamino)methyl]-l ,5-dihydro-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Beispiel 48

9-Chlor-2-[(diäthylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-phenyl-

as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:

In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit Diäthylamin 9-Chlor-2-[(diäthylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a]-[ 1,4]benzodiazepin.

Beispiel 49

9-Chlor-2-[(methylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-

(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin: In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7(o-chlor-phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit wässrigem Monomethylamin 9-Chlor-2-[(methylamino)methyl]-l ,5-di-hydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Beispiel 50

9-Chlor-2-[2-(dimethylamino)äthyl]-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:

In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(2-bromäthyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin mit wässrigem Dimethyl-amin 9-Chlor-2-[2-(dimethylamino)äthyl]-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Beispiel 51

9-Chlor-2-(pyrrolidinomethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:

In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-] [ 1,4]benzodiazepin mit Pyrrolidin 9-Chlor-2-(pyrrolidinomethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin.

Beispiel 52

9-(Trifluormethyl)-2-(piperidinomethyl)-l,5-dihydro-7-

phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:

In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-(Trifluormethyl)-2-(brommethyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin mit Piperidin 9-(Trifluormethyl)-2-(piperidinomethyl)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Beispiel 53

9-Fluor-2-[(4-methylpiperazino)methyl]-1,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin: In derim Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-Fluor-2-(chlormethyl)-1,5-dihvdro-7-(o-fluor-phenyI)-äs-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit 4-Methylpipe-razin 9-Fluor-2-[(methylpiperazino)methyl]-1,5-dihvdro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin.

11 629 808

Beispiel 54

9-Chlor-2-{ [4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]methl [-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin: In der im Beispiel 43 geschildertenWeise erhält man beim Umsetzen von 9-Chlor-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-chlor-phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit4-(2-Hydro-xyäthyl)piperazin 9-Chlor-2-| [4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-methyl [-1,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin.

Beispiel 55

9-(Trifluormethyl)-2-[(methyläthylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin:

In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim Umsetzen von 9-(Trifluormethyl)-2-(chlormethyl)-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit Methyläthyl-amin9-(Trifluormethyl)-2-[(methyläthylamino)methyl]l,5-di-hydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

20 Beispiel 56

9-Nitro-2-[(methylpropylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin: In der im Beispiel 43 geschilderten Weise erhält man beim 25 Umsetzen von 9-Nitro-2-(brommethyl)-l ,5-dihydro-7-(o-fluor-phenyl)-as-triazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin mit Methylpropyl-amin 9-Nitro-2-[(methylpropylamino)methyl]-l ,5-dihydro-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

In der im Beispiel 1 geschilderten Weise lassen sich auch 30 andere 2[(Halogen-l-substituierte Äthyliden)hydrazino]-5-phe-nyl-3H-l,4-benzodiazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:

7-Chlor-2-{ [2-chlor-l-carboxyäthyliden]hydrazino [--5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin;

8-Fluor-2-j [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino J-5-(o-35 chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin ;

7-Nitro-2--{ [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino}--5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin ;

7-Nitro-2-^ [2-brom-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino [-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin ;

40 6-Nitro-2-{ [2-brom-l-(hydroxymethyl)äthyliden]hydrazino j-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin ;

9-Trifluormethyl-2-{[2-brom-(hydroxymethyl)äthyliden]hydra-zino j-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin; 7-Trifluormethyl-2-{ [2-chlor-l-(chloräthyl)äthyliden]hydra-

45 zino }-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin;

7-Fluor-2-j [2-chlor-l-(chlormethyl)äthyliden]hydrazino (-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin;

8-Fluor-2--{[2-chlor-l-(carboxyäthyl)äthyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin ;

50 9-Fluor-2-{ f2-brom-l-(carboxypropyl)äthyliden]hydrazino }-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin ;

7-Brom-2-j [2-chlor-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)äthyliden]-hydrazino j-5-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin ;

8-Brom-2-{ [2-brom-l-(hydroxymethylpropyliden)]hydrazino }•-55 5-(2,6-difluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin;

2-\ [2-Brom-l-(hydroxymethl)äthyliden]hydrazino }-5-(o-chlor-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin ;

2-\ [2-Chlor-l-carboxyäthyliden]hydrazino j-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;

60 7-Fluor-2--j [2-chlor-l-carboxyäthyliden]hydrazino }--5-(o-chlor-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin ;

und dergleichen.

In der im Beispiel 20 geschilderten Weise lassen sich auch noch andere 2-substituierte l,5-Dihydro-7-phenyl-as-tria-65 zino[4.3-a][l ,4]benzodiazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:

10-Fluor-2-chlormethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zinof4,3-a][l,4]benzodiazepin;

629 808 12

9-Nitro-2-chlormethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin;

9-Nitro-2-hydroxymethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

8-Nitro-2-hydroxymethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria- 5 zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

lï-Trifluormethyl-2-hydroxymethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlor-phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

9-Trifluormethyl-2-chloräthyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin; io

9-Fluor-2-chIormethyl-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

10-Fluor-2-carboxyäthyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin;

11-Fluor-2-carboxypropyl-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3- 15 a] [ 1,4]benzodiazepin ;

9-Brom-2-(2-hydroxy-2-methylpropyI)-l,5-dihydro-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

10-Brom-2-(2-hydroxyäthyl)-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a] [1,4]benzodiazepin ; 20 2-Hydroxymethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria-zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

2-Carboxy-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin;

8-Fluor-2-carboxy-l ,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-tria- 25

zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

und dergleichen.

In der im Beispiel 43 geschilderten Weise lassen sich aus den vorher genannten 2-Chloralkyl-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-tria- 30 zino[4,3-a][l,4]benzodiazepinen und einem sekundären Amin auch noch andere 2-Aminoalkyl-l ,5-dihydro-7-phenyl-as-tria-zino[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:

10-Fluor-2-[(dimethylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-chlor- 35

phenyl)-as-triazino[4.,3-a][l,4]benzodiazepin;

10-Fluor-2-[(diäthylamino)methyl] 1,5-dihydro-7-(o-chlor-phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin; 10-FIuor-2-[(pyrrolidinomethyl)-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin; 40

10-FIuor-2-[(4-methylpiperazino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-

chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzödiazepin;

9-Nitro-2-[(dimethylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-chlor-

phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

9-Nitro-2--j 4-[(2-hydroxyäthyl)piperazino]methyl j-l,5-dihydro-

(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

9-Nitro-2-[(piperidino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-

as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

9-Nitro-2-[(morpholino)methyl]-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-

as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

9-Trifluormethyl-2-[2-(diäthylamino)äthyl]-l,5-dihydro-7-(o-

chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin; •

9-Trifluormethyl-2-[2-(morpholino)äthyl]-l,5-dihydro-7-(o-

chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

9-Trifluormethyl-2-[2-(piperidino)äthyl]-l,5-dihydro-7-(o-chlor-

phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

9-Trifluormethyl-2-[2-(dipropylamino)äthyl]-l,5-dihydro-7-(o-

chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a] [1,4]benzodiazepin ;

9-Fluor-2-[2-(diisopropylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-(2,6-di-

fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

2-[(Diäthylamino)methyl]-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-

triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

2-\ [4-(2-Hydroxyäthyl)piperazino]methyl |>-l,5-dihydro-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

2-[(4-Methylpiperazino)methyl]-l,5-dihydro-7-(2,6-difluo-

phenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

und dergleichen.

Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von neuen Benzodiazepinen lassen sich in üblicher bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen eines Benzodiazepins mit einer bestimmten pharmakologisch akzeptablen Säure, herstellen und isolieren. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff-oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohex-anamidosulfonsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol und/oder Äthylacetat. Die Salze erhält man durch Kristallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösungsmittels. Die in der geschilderten Weise erhaltenen Salze besitzen die gleiche Wirksamkeit wie die jeweilige freie Base.

M

Claims

629 808

(1)

40

R"

worin R2, R3 und Ar die angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur zwischen —20°Cund +80° C in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel

45

II

(il)

R'i-C-CH-Y

I

R

worin R' 1 und R die angegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor, Brom oder Jod oder -O-SO2R4 bedeutet, worin R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest steht, zu einer Verbindung der Formel

50

55

und pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, worin bedeuten:

R und R2 Wasserstoff oder Methyl,

und R'" Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperi-dino-, Morpholino-, 4-Methylpiperazino oder4-(2-Hydro-xyäthyl)piperazinorest;

eine ganze Zahl von 1 bis 3;

Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oder Trifluormethyl oder Nitro und

Phenyl, o-Chlorphenyl, o-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl oder 2-Pyridyl,

dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch I eine Verbindung der Formel

(ÇH2)nX

n R3

Ar

60

65

(V)

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinen der Formel i ^

_r2 (iv1)
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin ausgeht.

2

PATENTANSPRÜCHE
3

629 808

worin R|, R2, Rj, n und Ar die angegebene Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, herstellt und anschliessend mit Ammoniak, einem primären oder einem sekundären Amin umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-lH-l,4-benzo-diazepin ausgeht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-(2-pyridyl)-3H-l ,4-benzodiaze-pin ausgeht.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 1,3-Dichlorpropanon verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II l-Chlor-3-hydroxypropanon verwendet.
7. Verfahren zur Herstellung von reinen Benzodiazepinen der Formel

R"

R

Ar

25

30

n-(ch2)

35

ra

(IVc)
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von 9-Chlor-2-chlormethyl-l,5-dihydro-7-phenyl-as-tria-zino[4,3-a][l,4]benzodiazepin der Formel V ausgeht.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von 9-Chlor-2-chlormethyl-l,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin der Formel V ausgeht.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von 9-Chlor-2-chlormethyl-l ,5-dihydro-7-2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin der Formel V ausgeht.

10

15

und pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, worin bedeuten:

R und R: Wasserstoff oder Methyl;

R'I einen Rest der Formeln -COOH,-COOR\ worin R' für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, oder -(CH2)nA\ worin A' Fluor, Chlor oder Brom oderTrifluor-methyl, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt und n einer ganzen Zahl von 1 bis 3 entspricht;

Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oderTrifluormethyl oder Nitro und

Phenyl, o-Chlorphenyl, o-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl oder 2-Pyridyl dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel nh-nh2

20

worin Ar, R, R' i, R2, R3 und Y die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und dass man das erhaltene Zwischenprodukt bei einer Temperatur von 20° C bis 200° C zu einem Benzodiazepin der Formel IV' cyclisiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als sekundäres Amin ein Dialkylamin mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als sekundäres Amin Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 4-Methylpiperazin oder 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazin verwendet.