NO162115B - Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162115B NO162115B NO852973A NO852973A NO162115B NO 162115 B NO162115 B NO 162115B NO 852973 A NO852973 A NO 852973A NO 852973 A NO852973 A NO 852973A NO 162115 B NO162115 B NO 162115B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- shaft
- ring
- radial
- rings
- stationary
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- -1 n-propvl, isopropyl Chemical group 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 HUQOOLJMTFBLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N Zoxazolamine Chemical compound ClC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 YGCODSQDUUUKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- KQGVXNHZQRYJNB-UHFFFAOYSA-N ethanol hypochlorous acid Chemical compound ClO.CCO KQGVXNHZQRYJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifrem-
gangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5H-2,3-benzodiazepiner av generell formel I og farmasøytisk aksep-
table syreaddisjonssalter derav,
hvori
R og R-| hver betegner hydrogen, klor, C^_^-alkyl eller C|
alkoxy,
R2 betegner hydrogen eller Cj ^-alkyl,
R3 og R4 betegner hver ^-alkyl, eller betegner sammen methylen.
I de foregående definisjoner angir uttrykket "C^_^-
alkyl" rettkjedede eller foryrenede mettede alifatiske hydro-carbylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer (f.eks. rnethyi,
ethyl, n-propvl, isopropyl etc). Uttrykket "C. ,.-alkoxy"
angir rettkjedede eller forgrenede alkoxygrupper inneholdende 1 til 4 carbonatomer (f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy iso-propoxy etc.) .
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av generell formel I kan dannes med uorganiske eller organiske syrer som generelt anvendes for dette formål, f.eks. med hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosfor-syre, perklorsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, p-toluen-sulfonsyre, melkesyre etc.
Forbindelsene av generell formel I har verdifulle farmasøytiske egenskaper. De utviser signifikant sentralnerve-systemaktivi tet og utviser i særdeleshet antiaggresivitet, anxiolytisk, narkosepotentierende og hypnotisk effekt.
5H-2,3-benzodiazepiner er tidligere blitt beskrevet i litteraturen (US patentskrift 3 736 315 og belgisk patentskrift 879 404) og de farmasøytiske egenskaper av disse derivater utviser store forskjeller fra de som utvises av 1,4-benzodiazepiner. Lik disse har de nye 511-2,3-benzodiazepiner ingen muskelrelakserende eller spasmolytisk effekt og fremkaller ingen koordineringsproblemer.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse av generell formel II hvori R, R-| , R2, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, reduseres i et organisk løsningsmiddel, og om ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller at en fri base av generell formel I frigis fra dets salt og omdannes til et annet syreaddisjonssalt.
Som organisk løsningsmiddel foretrekkes det å anvende en _^-alkohol, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen, dimethylformamid, dimethylacetamid eller en blanding derav.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppløses en forbindelse av generell formel II i dimethylformamid og underkastes katalytisk hydrogenering. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur. Som katalysator kan palladium på carbon, platina eller Raney-nikkel anvendes.
Reaksjonsblandingen kan opparbeides etter kjente metoder, f.eks. ved filtrering av katalysatoren, fordr.mpning av løsningsmiddelet i vakuum og rensing av residuet ved o:n-krystallisering og/eller oppslutning. For omkrystaiiiseringen kan fortrinnsvis lavere-alkoholer anvendes.
Ved den ovenfor angitte reaksjon reduseres bare nitrogruppen av 5H-2,3-benzodiazepinene av generell formel II, i motsetning til 1,4-benzodiazepinene hvori C=N dobbeltbindingen i lignende stilling mettes ved den katalytiske hydrogenering, (J. Org. Chem. 28 , 2456 ( 1 963 ), Coll. Czech. Cheia. Comm. 31, 1264 (1966)).
Ifølge en anen foretrukket utf ørelsesf orm av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen suspenderes utgangsforbindelsene av generell formel II i en lavere-alkohol, og reduseres med hydrazin eller hydrazinhydrat i nærvær av en katalysator. For denne reaksjon kan 98 til 100% hydrazinhydrat anvendes, og som katalysator kan anvendes palladium på carbon, platina eller Raney-nikkel. Reduksjonen kan utføres ved en temperatur mellom romtemperatur og. løsningsmiddelets koketemperatur. Reaksjonsblandingen opparbeides etter kjente metoder.
Det er særlig fordelaktig å utføre reduksjonen med hydrazinhydrat når det gjelder forbindelser inneholdende klor-substituenter (Chem. Rev. 65, 51 (1965)).
Ved siden av de ovenfor angitte metoder kan nitro-forbindelsene av generell formel II reduseres ved en hvilken som helst kjent metode som ikke bevirker noen forandring i strukturen av diazepinringen. Eksempelvis kan ikke komplekse metallhydrider anvendes sorn reduksjonsmiddel, da det i tillegg til reduksjonen av nitrogruppen finner sted en metning av dobbeltbindingen mellom nitrogenatomet i 3-stilling og carbon-atomet i 4-stilling (US patentskrift 4 423 044). Ved reduksjon med porast zink i iseddik omdannes den 7-leddede ring av 511— 2,3-benzodiazepiner til en 6-leddet ring, dvs. at isokinolin-derivater erholdes (Chem. Ber. 107, 3883 (1974)).
I ce ovenfor angitte reaksjoner erholdes forbindelsene av generell formel I som baser. Saltene derav dannes fortrinnsvis ved oppløsning eller suspendering av basen i et egnet løsningsmiddel, f.eks. i methanol, ethanol, isopropanol, iseddik eller vann, hvorpå det til løsningen tilsettes en egnet syre, f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid, ^osforsyre, svovelsyre eller en løsning derav i et egnet løsningsmiddel. Saltene separeres ved filtrering eller destillasjon, og omdannes om ønsket igjen til andre syreaddisjonssalter.
Enkelte urene baser kan ikke renses ved direkte omkrystallisering, slik at det er fordelaktig å frigi basen fra det rene syreaddisjonssalt. Basene av generell formel I kan frigis fra ueres salter ved f.eks. oppløsning av det gitte salt i vann, hvorpå løsningen gjøres alkalisk med en organisk base slik som triethylamin eller pyridin, eller med en uorganisk base slik som vandig natriumhydroxyd- eller ammoniumhydroxyd-løsning, hvorpå den frigitte base filtreres fra. Den rene base erholdt på denne måte kan om ønskes omdannes til et annet syreaddisj onssalt.
Blant utgangsforbindelsene av generell formel II finnes kjente og nye derivater. Disse kan fremstilles fortrinnsvis fra de tilsvarende 2-benzopyriliniumsalter eller
j
1 , 5-diketoner med hydrazin eller hydrazinhydrat (belgisk patentskrift 879 404).
De nye 511—2 , 3-benzodiazepinderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser verdifull sentralnervesystemaktivitet, f.eks. antiagyresiv, anxiolytisk, narkosepotentierende og hypnotisk effekt. Styrken av denne aktivitet overgår betydelig aktiviteten av 1 - ( 3-klorfenyl)-4-niethy1-7,8-dimetnoxy-5H-2 , 3 - benzodiazepinet (US patentskrift nr. 4 322 34G) (NO patent 152.042) og tofizopam (Grandaxin, l-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5II-2,3-benzodiazepin) som anvendes innen, terapien. Mens tofizopam i tillegg til den anxioiytiske effekt har en svak antidepressiv aktivitet er de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen av svak neuroleptisk karakter. Disse forbindelser kan således anvendes som bestanddeler av beroligende midler for anvendelse orn dagen for å lego angst or; psykisk spenning. i
Den antiaggressive effekt ble st;idert mus ved den såkalte "slossadferd"-testen (J. Pharm. Exp. Ther. 125, 20 (1 959 ) ) . Tofizopam og 1 - ( 3-kiorf ren/l) -4-.aetkyl-7 , 6-uimetnoxy-5H-2,3-benzodiazepin ble anvendt som referansemidler. Resul-tatene er oppført i tabell I.
Den anxiolytiske effekt ble bestemt ved metoden ifoij£ vogai (slikke-konflikt-testen) (Psychopharmacol. 21, 1 ( 1 379 )). Tofizopam, 1 -(3-klorfenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin og Klordiazepoxyd (7-klor-2-methylamino-5-fenyl- 3 i i —1,4-benzodiazepin~4-oxyd) ble anvendt som referanse-::iidler. De erholdte data er oppført i tabell II.
Den spontane motoriske aktivitet ble målt på et motimeter av Animex-type. Grupper av dyr bestående av tre mus fra CFLP-stammen som veide fra 20 til 23 gram ble fastet i 24 timer og anbragt på apparaturen. Etter en foregående behandling på 1 0 minutter ble mengden av bevegelser registrert kontinuerlig i uo timer. Den dose som. nedsatte den spontane motoriske aktivitet til halvparten sammenlignet med kontrollgruppen behandlet med vehiculum (bærer) ble bestemt.
ED5Q-verdiene ble beregnet ved metoden ifølge Litchfield og VJilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1 949)). De erholdte resultater er oppført i tabell III.
Den narkosepotentierende effekt ble studert på mus. Forbindelsene ble administrert i tre eller fire orale doser til 15-20 dyr pr. dose. Narkose ble fremkalt med 50 mg/kg natriumhexobarbital injisert intravenøst i dyrene. ED5Q-verdien er den dose som øker narkoseperioden for halvparten av test-dyrene til den doble verdi. De erholdte data er oppført i tabell IV.
Dataene angitt i tabellene demonstrerer klart at virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen når opp til eller betydelig overgår effekten av referansesubstan-sene. 1 -(4-aminorenyl)-4-methyl-7,3-methylendioxy-5H-2, 3-benzodiazepin (forbindelse ifølge eksempel 8) utviser en signifikant hypnotisk aktivitet, idet dets i;D5Q~verdi bestemt i mus var 140 mg/kg p.o., 70 mc/kg i.p. og 40 mg/kg i.v. og i rotter var verdien 40 mg/kg i.v. HD5Q-verdiene for Nitrazepam (7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazenin-2-on) i mus var 185 mg/kg p.o., 150 mg/kg i.p. og 75 mg/kg i.v., mens verdien i rotter var 96 mg/kg i.v.
Forbindelsene av generell formel I hvori R3 og K4 sammen betegner en methylengruppe utviser, i motsetning til de andre forbindelser av generell formel I, også betydelig muskelrelakserende og spasmolytisk aktivitet. Således er 1-(4-aminofenyl)-4-methyl-7,8 -methylendioxy-5II-2,3-benzodiazepin (forbindelse ifølge eksempel 8), et muskelrelakserende middel med sentralt angrepspunkt, mer kraftig enn referanseforbindelsen Zoxazolarnin (2-amino-5-klor-1,3-benzoxazol). DeresED5ø-verdier utgjør 47 og >100 mg/kg i.p. ved den "skrådde skjerm"-test
(J. Pharm. Exp. 129, 163 (1960)), og 24 og 74 mg/kg i.p. ved den roterende stavtest (J. of Am. Pharm. Assoc. 46, 208 (1957)).
De nye forbindelser utviser også en neuroleptisk virkning som ikke utvises at de kjente forbindelser. Dette er en fordelaktig virkning idet forbindelsene i tillegg til å være egnet for behandling av neuroser, også er egnet for behandling av psykoser (eksempelvis schizofreni).
Den etterfølgende tabell V viser den neuroleptiske aktivitet av forbindelsen ifølge eksempel 1 i sammenligning med aktiviteten av klorpromazin.
EDj-q verdier beregnet ved Litchfield-Wilcoxon:
Eksempel 1: 9,8(7,26-13,2) mg/kg po.
Klorpromazin: 5,9(4,37-7,96) mg/kg po.
Konklusjon:
Den siste aktivitet av forbindelsen ifølge eksempel 1 er nær opptil aktiviteten av Klorpromazin. I denne test er Tofizopam inaktiv.
Oppfinnelsen belyses ytterligere i de etterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Fr em stilling av 1-( 4- aminof enyl) - 4- methyl- 7 , 8- dii, iethoxy- 5lJ-2, 3- benzodiazepin
26,6 g (0,078 raol) 1 - ( 4-ni trof enyl)-4-methy 1-7, 8-dimethoxy-5H-2,3-benzodia2epin ble suspendert i 540 ml dimethylformamid, 2 g 10% palladium på carbon katalysator ble suspendert i 60 rnl dimethylf ormamid og tilsatt til den foregående suspensjon. Reaksjonsblandingen ble omrort kraftig ved romtemperatur og under hydrogen. Reduksjonen var avsluttet i lopet av 15 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert, ira, filtratet ble klaret med aktivt carbon og fordampet i vakuum. Dei: krystal-linske residuum ble kokt ned 250 ml ethanol i én time. Lesningen ble deretter avkjølt, krystallene ble f<;>itrert fra, vasket to ganger, hver gang med 30 ml etnanol og ble tørket vod 80 til 100OC.
Utbytte: 21 ,5 g ( o3- s) .
Sm.p.: 225 til 221<<>=>C, C j aH] r,i,!302 = 309,374
Hydrokloridsaltene ble fremstilt som følger:
1 g base oli oppløst i 5 ml iseddik, og vannfri ethanol mettet med den beregnede mengde av gassformig hydrogenklorid ble tilsatt til løsningen. De uts.tilte krystaller ole filtrert fra og vasket med ethylacetat.
iionoklorhydrat: ( c1 8I-20-,3°2 ) = 345,D39
Sm.p.: 23 7 til 2 3QOC (spalt.a.)
Analyse: beregnet Cl'-o = 10,25
funnet: Ci -j = 1 0 , 4
Diklorhydrat: ( 3U21II3O2 ) CI2 = 382,304
Sm.p.: 236 til 238°C (spaltn.)
Analyse: beregnet Clt = 18,55
funnet: Cl-i = 1 8 , 3
Sulfatsaltet ble fremstilt som følger:
1 g base ble oppløst i vann og en beregnet mengde
av konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Løsningen ole fordampet, residuet bie tatt opp i vann isopropanol. Det urene produkt ble omkrystallisert fra iseddik.
<<c>18Ii20u3°2>2so4 = 716,830 Sm.p.: 235 til 237°C (spaltn.) Analyse: beregnet £04% = 13,40
funnet S(J4% = 13,55
Forbindelsene ifølge eksempel 2 til 7 ble fremstilt pa samme måte som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 2
1 -( 3- aminofenyl)- 4- methyl- 7, 8- dimethoxy- 5H- 2, 3- benzodiazepin C-) 3II-19N3O2 = 309 , 374 Sm.p.: 213 til 215°C fra 50% ethanol Monoklorhydrat: ( C-j oH20N3°2 )cl = 345,839
Sm.p.: 195 til 1 93QC (spaltn.) Diklorhydrat: ( C-\ 3II21 N3O2 ) CI2 = 382 ,304 (f ra isopropanol)
Sm.p.: 217 til 218°C (spaltn.)
EKSEMPEL 3
1 -( 2- aminofenvi)- 4- metnyl- 7, 8- dimethoxy- 5II- 2, 3- benzodiazepin Sm.p.: 172 til 174°C (fra vandig dimethylformamid, og deretter
suspendert i ethanol)
Diklorhydrat: Sm.p. 174 til 176°C (spaltn.) (fra isopropanol).
EKSEMPEL 4
1 -( 3- aminofenyl)- 4- methyl- 7, S- diethoxy- 5H- 2, 3- benzodiazepin Sm.p.: 133 til 134°C (fra en blanding av ethanol og vann). EKSEMPEL 5 1 - ( 3- aminof enyl) - 4- methyl- 7 , 8- methylendioxy- 5fI- 2, 3- benzodiazepin Sm.p.: 190 til 191°C (fra en blanding av ethanol og vann).
EKSEMPEL 6
1 -( 2- amino- 4, 5- dimethoxyfeny1)- 4- methyl- 7, 8- dimethoxy- 5H- 2, 3-benzodiazepin
Sm.p.: 194 til 196°C (fra en blanding av dimethylf ormamid og vann).
EKSEMPEL 7
1 - ( 2- aminof enyl) - 4- methyl- 7 , S- methylendioxy- 51- 1- 2, 3- benzodiazepin Sm.p.: 171 til 173°C (fra ethanol).
EKSEMPEL 8
Fremstilling av 1 - ( 4- aminofenyl) - 4- methyl- 7 , 8- methylendioxy-511- 2, 3- benzodiazepin
Til en suspensjon av 1,52 g (0,0047 mol) 1-(4-nitro-fenyl)-4-methy1-7,3-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin i 4 5 ml methanol ble tilsatt 0,2 g 10% palladium på carbon katalysator og 0,7 ml (0,014 moi) 100% hydrazinhydrat, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i seks timer. SeaK-sjonsblandingen ble deretter varmet opp til 50 til 60°C, katalysatoren ble filtrert fra og vasket tre ganger, hver gang med 10 ml methanol. Filtratet ble fordampet i vakuum og residuet ble omkrystallisert gjentagne ganger fra 5 ml 99,5% ethanol. Utbytte: 1,05 g (76%). Sm.p.: 235 til 236<0>C.
Forbindelsene ifølge eksempel 9 til 12 ole fremstilt ved den metode som er beskrevet i eksempel 3. Metnanol, ethanol eller dioxan ble anvendt som reaksjonsmedium, og reduksjonen ble utført ved løsningsmidlenes kokepunkt.
EKSEMPEL 9
1-( 2- amino- 5- klorfenyl) - 4- methy 1- 7 , 8- diniethoxy- 5il- 2 , i - benzodiazepin
Sm.p.: 190 til 192°C (suspendert i ethanol).
EKSEMPEL 10
1 - ( 3- methyl- 4- aminofenyl) - 4- me thy 1- 7 , 8- uimetnoxy- 5il- 2 , 3- benzodiazepin
Sm.p.: 192 til 194°C (fra isopropanol).
EKSEMPEL 11
1 - ( 4- aminof enyl) - 4 , 5- dimethyl- 7, 8- dimethoxy- 5Il- 2, 3- benzodiazepin Sm.p.: 183 til 190°C (suspendert i ethanol).
EKSEMPEL 12
1 - ( 4- aminof enyl) - 4- ;nethyl- 5- ethyl- 7 , 3- dimethoxy- 5II- 2, 3- benzodiazepin
Sm.p.: 166 til 168°C (frigitt fra dets diklorhydratsalt i
vann).
EKSEnPEL 13
Fremstilling av 1 - ( 2- klor- 4- aminof eny 1) - 4- met' nyl- 7 , 8- dimethoxy-511- 2, 3- benzodiazepin
En blanding av 4,10 g (0,011 moi) 1 - (2-klor-4-nitro-f enyl) - 4-methyl-7 , 8-dirnethoxy- 5H-2 ,3-benzodiazepin, 100 ml methanol, 0,4 g Raney-nikkel katalysator og 1,2 ml (0,025 mol) 98% hydrazinhydrat ble omrørt i én time. Temperaturen pa reaksjonsblandingen steg først til 40 til 50°C og sank deretter til romtemperatur. Når reduksjonen var avsluttet ble blandingen oppvarmet til 40 til 50°C, katalysatoren ble filtrert fra og vasket to ganger, hver gang med 10 ml kloroform. Filtratet ble fordampet i vakuum og residuet ble kokt i 20 ml ethanol i to timer. Residuet ble deretter avkjølt, de utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket tre ganger, hver gang med 3 ml ethanol og ble tørket ved 60 til 100°C.
Utbytte: 3,3 g (87%) Sm.p.: 218 til 220OC (spaltn.)
Forbindelsene ifølge eksempel 14 til 18 ble fremstilt ved den metode som er beskrevet i eksempel 13, med den forskjell at ethanol, isopropanol eller dicxan ble anvendt i stedet for methanol, og ved at reduksjonen ble utført ved høyere tempera-turer .
EKSEMPEL 14
1 - ( 3- ami no- 4- klor f enyl) - 4- methyl- 7 , 8- dimethoxy- 511- 2, 3- benzodiazepin
Sm.p.: 214 til 215°C (spaltn.) (fra en blanding av dirnethyl-f ormamid og vann og suspendert i ethanol).
EKSEMPEL 15
1 - ( 3- amino- 4- methylf enyl) - 4- methyl~ 7 , 6- diraetho:<y- 5il- 2, 3- benzodiazepin
Sm.p.: 197 til 199°C (spaltn.) (suspendert i ethanol).
EKSEMPEL 16
1 - ( 2- klor- 5- aminofenyl) - 4- iaethyi- 7 , C- dimetno>:y- 511- 2 , 3- benzodiazepin
Sm.p.: 188 til 190°C (fra en blanuing av dimethylformamid og
vann og suspendert i ethanol).
EKSEMPEL 17
1 - ( 4- aminof enyl) - 4- metiiyl- 7 , J- diethoxy- 5ii- 2 , 3 -. oenzodiazepin Sm.p.: 133 til 135°C (suspendert i ethanol).
EKSEMPEL 18
1 - ( 3- klor- 4- aminofenyl)- 4- methyl- 7, 8- cimethoxy- 5M- 2, 3- benzodiazepin
Sm.p.: 173 til 175°C (suspendert i ^t:ianol).
Claims (4)
1. Anordning for overforing av en væske under trykk fra en sta-
sjonær del til en roterende aksel, eller omvendt, hvor trykkvæsken fores til eller fra en radiell boring i akselen gjennom en radiell boring i en akselen omgivende ring som ettergivende er forbundet med den stasjonære del og ettergivende er styrt mellom med akselen for- bundne ringer med radielle tetningsflater i anlegg mot tilsvarende
flater på den med den stasjonære del forbundne ring, karakterisert ved at den med den stasjonære del (2) ettergivende forbundne ring (18) med glidepasning ligger an mot akselen (1) og at dens glideflate mot akselen er forsynt med spor (22) som gir lekkasje-mulighet for trykkvæsken i aksialretningen frem til de innerste radielle partier av de med akselen forbundne ringer (6, 8), at minst én (8) av de med akselen forbundne ringer (6, 8) er ettergivende innstill-bar i aksialretningen for anlegg av de mot hverandre vendende radielle flater på den med den stasjonære del (2) ettergivende forbundne ring (l8) og på de med akselen fast forbundne ringer (6, 8), og ved at de mot hverandre liggende radielle flater mellom seg i én sone danner et hydrostatisk tettende ringformet parti (23) og i en annen sone (25) har radielle spor (29) og mellomliggende skråflater (30) for oppbygg-ing av et hydrodynamisk væsketrykk i en radielt sett indre sone mellom ringflåtene.
2. Anordning ifolge krav 1,karakterisert ved at det ringformede parti (23) radielt sett ligger innenfor sporene (29) og de skrå flatene (30).
3. Anordning ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at skråflåtene (30) med sine lengst utragende deler rager lengre ut enn det ringformede parti (23) , slik at den ved det ringformede parti (23) dannede spalt er litt storre enn den smaleste spalt mellom de lengst utragende deler av skråflaten (30) og den motliggende flate på den samvirkende ring.
4. Anordning.ifolge et av de foregående krav, karakterisert ved at trykket på den radielt sett indre del av ringflåtene (23, 24, 25) også virker på en del av baksiden til i det minste én av de med akselen forbundne ringer, idet det er åpen forbindelse langs et på akselen avtrappet parti, hvilket avtrappede parti avtar i tykkelse fra den akseldel (15) hvorpå den stasjonære ring (l8) er påsatt, slik at det dannes en skulder (10), mot hvilken den i aksialretningen begrenset bevegbare ring (8) kan få anlegg for be-grensning av ringens (8) bevegelse mot den stasjonære ring (18).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842882A HU191698B (en) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO852973L NO852973L (no) | 1986-01-28 |
| NO162115B true NO162115B (no) | 1989-07-31 |
| NO162115C NO162115C (no) | 1989-11-08 |
Family
ID=10961503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO852973A NO162115C (no) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614740A (no) |
| JP (1) | JPS6143174A (no) |
| AT (1) | AT393123B (no) |
| BE (1) | BE902953A (no) |
| CA (1) | CA1277660C (no) |
| CH (1) | CH667090A5 (no) |
| CS (1) | CS251795B2 (no) |
| DD (1) | DD236527A5 (no) |
| DE (1) | DE3527117C2 (no) |
| DK (1) | DK158727C (no) |
| ES (1) | ES8608494A1 (no) |
| FI (1) | FI84821C (no) |
| FR (1) | FR2568252B1 (no) |
| GB (1) | GB2162184B (no) |
| GR (1) | GR851853B (no) |
| HU (1) | HU191698B (no) |
| IT (1) | IT1187712B (no) |
| NL (1) | NL8502141A (no) |
| NO (1) | NO162115C (no) |
| PH (1) | PH22420A (no) |
| PL (1) | PL145089B1 (no) |
| PT (1) | PT80870B (no) |
| SE (1) | SE465777B (no) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU198494B (en) * | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5521174A (en) * | 1990-12-21 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kv. | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith |
| US6329364B1 (en) * | 1994-08-31 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| WO2001098280A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Annovis, Inc. | 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| EP1575521A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-04-30 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3-HYDROXY-4-METHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7,8-DIMETHOXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US6858605B2 (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| WO2004103154A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| JP4855838B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-01-18 | 道夫 本郷 | 錠剤容器 |
| TW200902024A (en) * | 2007-04-02 | 2009-01-16 | Teva Pharma | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30014A (en) * | 1860-09-11 | Bailboad-joint | ||
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
-
1984
- 1984-07-27 HU HU842882A patent/HU191698B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 CH CH3011/85A patent/CH667090A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 BE BE1/011304A patent/BE902953A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 ES ES545559A patent/ES8608494A1/es not_active Expired
- 1985-07-25 AT AT2201/85A patent/AT393123B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 GR GR851853A patent/GR851853B/el unknown
- 1985-07-26 FI FI852906A patent/FI84821C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DD DD85279022A patent/DD236527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DK DK340685A patent/DK158727C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 FR FR8511444A patent/FR2568252B1/fr not_active Expired
- 1985-07-26 US US06/759,169 patent/US4614740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 PL PL1985254701A patent/PL145089B1/pl unknown
- 1985-07-26 PT PT80870A patent/PT80870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 JP JP60164192A patent/JPS6143174A/ja active Granted
- 1985-07-26 NL NL8502141A patent/NL8502141A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-07-26 CS CS855526A patent/CS251795B2/cs unknown
- 1985-07-26 IT IT21725/85A patent/IT1187712B/it active
- 1985-07-26 NO NO852973A patent/NO162115C/no unknown
- 1985-07-26 PH PH32569A patent/PH22420A/en unknown
- 1985-07-26 GB GB08518971A patent/GB2162184B/en not_active Expired
- 1985-07-26 SE SE8503613A patent/SE465777B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 CA CA000487625A patent/CA1277660C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-29 DE DE3527117A patent/DE3527117C2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO162115B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater. | |
| US3546226A (en) | 11-basic-substituted dibenzoxazepines | |
| US3845060A (en) | 1-(1-(2,3-dihydro-2-benzofuryl)-alkyl)-4-aminohexahydroisonicotinic acid amides or nitriles | |
| US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
| DE69819166T2 (de) | 8-substituierte-9h-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin derivate als ampa/kainate-rezeptor-hemmer | |
| US3914215A (en) | Benzodiazepine derivatives and process for preparing the same | |
| US3496166A (en) | 3-substituted 1-aryl-3-benzazepines | |
| US4474960A (en) | Apovincaminic acid esters | |
| US3711470A (en) | 5-phenyl-7-bromo-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-(3h,5h)-diones | |
| US3637706A (en) | 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants | |
| US3121074A (en) | Nitro substituted jh-l | |
| US3244698A (en) | 1, 4-benzodiazepines | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| US3702321A (en) | Process for preparing benzodiazepine derivatives | |
| US3696093A (en) | 2,4-benzodiazepines | |
| US3660406A (en) | 2-chloro-7-hydroxy-11-(1-piperazinyl)dibenz(b f)(1 4)oxazepines | |
| US4002638A (en) | Benzazepine derivatives | |
| US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
| US2959591A (en) | Reserpine-like esters of pivalic acto | |
| US3773768A (en) | 7-amino-2-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz(b,f)(1,4)oxazepine and salts thereof | |
| US4244869A (en) | Benzodiazepine derivatives and process of making them | |
| US3632572A (en) | 11-amino-6-morphanthridones | |
| US3294782A (en) | 3, 4-dihydro-6-phenyl-1, 5-benzodiazocin-2-ones | |
| US3706830A (en) | 2,4-benzodiazepines used as antihypertensive agents | |
| US3218326A (en) | N-aminoalkyl-2, 3-polymethylene-1h-benz[g] indoles and methods of preparing same |