PL145089B1 - Method of obtaining novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepin - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepin Download PDFInfo
- Publication number
- PL145089B1 PL145089B1 PL1985254701A PL25470185A PL145089B1 PL 145089 B1 PL145089 B1 PL 145089B1 PL 1985254701 A PL1985254701 A PL 1985254701A PL 25470185 A PL25470185 A PL 25470185A PL 145089 B1 PL145089 B1 PL 145089B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compounds
- benzodiazepine
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- -1 for example Chemical group 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical class C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVUJNAJITZLBF-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-4,5-dimethoxyaniline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(N)=C1C1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 SXVUJNAJITZLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQPOCQILHYUQF-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)aniline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(N)=C1 GWQPOCQILHYUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZVAVJPIEKBFGR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1Cl VZVAVJPIEKBFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMARRMBWVOOBX-UHFFFAOYSA-N 4h-diazepine Chemical class C1C=CC=NN=C1 DNMARRMBWVOOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical class CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N nerisopam Chemical class C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002557 soporific effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 5U-2,3-benzodwuazepi- ny9 o wzorze ogólnym 1 1 ich dopuszczalnych w formacji addycyjnych soli kwasowych, w którym to wzorze R i R oznaczaja atom wodoru lub chloru, grupe C^.-alkilowa lub Cf .-alkoksylo- wa; R2 oznacza atom wodoru lub grupe C^-alkilowa; oraz R3 1 R4 oznaczaja grupe alkilowa lub razem tworza grupe metylowa* Okreslenie grupa C^^-alkilowa oznacza prosta lub rozgaleziona nasycona grupe weglowo¬ dorowa o 1-4 atomach wegla, np» metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa itp. Okresle¬ nie grupa C1_4-alkoksylowa oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, taka np. jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa itp.Korzystnymi przedstawicielami zwiazków o wzorze 1 sa zwiazki opisane w przykladach, a zwlaszczas l-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-dwuQietoksy-5H-2,3-berizodwuazepina, l-/3-aniinofe- ny1o/-4-me tylo-7,8-dwume tokey-511-2,3-be nzodwuaze pi na, l-/3-me tylo-4-am i nofeny1o/-4-me ty1o- -7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepina, l-/3-chloro-4-aminofenylo/-4-iuetylo-7,8-dwumetoksy- -5H-2,3-benzodwuazeplna, l-/4-aminofenylo/-4-Dietylo-7,8-nietylenodwuoksy-5H-2,3-benzodwuaze- plna, oraz dopuszczalne w farmacji sole powyzszych zwiazków*, Dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje ze zwykle stosowanymi do tych celów kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, taki¬ mi jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas nadchlorowy, kwas male¬ inowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas p-to-leunosulfonowy, kwas mlekowy itp.Zwiazki o wzorze 1 maja cenne wlasciwosci farmaceutyczne. Wykazuja one znaczne oddzia¬ lywanie na osrodkowy uklad nerwowy a w szczególnosci wykazuja dzialanie hamujace agresje, przedwiekowe, wzmagajace znieczulanie 1 nasenne* 5H-2,3-benzodwuazeplny zostaly juz opisane w opisie patentowym St, Zjedn. Ameryki nr 3 736 315 i w belgijskim opisie patentowym nr 879 404. Ich wlasciwosci farmaceutyczne róz¬ nia sie znacznie od wlasciwosci 1,4-benzodwuazepln. Podobnie tez, 5H-2,3-benzodwuazepiny2 145 089 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja zmniejszania napiecia miesni ani tez dzialania przeclwskurczowego 1 nie wywoluja klopotów z koordynacja*, Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym i, i ich dopuszczal* nych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R, R , R„, R„ i R. maja znaczenie podane uprzednio, poddaje sie redukcji w rozpusz¬ czalniku organicznym 1 ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopu¬ szczalna w faEmacji addycyjna sól kwasowa, albo uwalnia sie wolna zasade zwiazku o wzorze ogólnym 1 z Jej soli 1 przeksztalca sie ja w inna addycyjna sol kwasowa.Korzystnym rozpuszczalnikiem organicznym jest alkohol o 1-4 atomach wegla, dioksan, czterowodorofurant benzen, toluen, ksylen, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamld lub ich mieszaniny* Korzystnie zwiazek o wzorze ogólnym 2 rozpuszcza sie w dwumetyloformamidzie 1 pod¬ daje katalitycznemu uwodornieniu* Jako katalizator mozna stosowac pallad na weglu aktyw¬ nym, platyne lub nikiel Kaneya.Mieszanine reakcyjna mozna przerabiac znanymi metodami, np* droga odsaczenia kata¬ lizatora, odparowania rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem i oczyszczania pozosta¬ losci za pomoca rekrystalizacji, korzystnie z nizszych alkoholi* W powyzszej reakcji ulega redukcji jedynie grupa nitrowa w 5H-2,3-benzodwuazeplnach 0 wzorze 1, podczas gdy w 1,4-benzodwuazepinach podwójne wiazanie C=N ulega nasyceniu pod¬ czas katalitycznego uwodorniania £~J. Org* Chem*, 28, 2456/1963/ oraz Coli. Czech. Chenu Comm*, 31, 1264/1966/_7« W sposobie wedlug wynalazku wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 zawiesza sie w nizszym al¬ koholu i poddaje redukcji hydrazyna lub wodzianem hydrazyny, w obecnosci katalizatora* W tej reakcji stosuje sie korzystnie 98-100% wodzian hydrazyny i jako katalizator pallad na weglu aktywnym, platyne lub nikiel Raneya* Redukcje mozna prowadzic w temperaturze od po¬ kojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika* Mieszanine reakcyjna przerabia sie znany¬ mi sposobami* Szczególnie korzystne jest prowadzenie redukcji za pomoca wodzlanu hydrazyny, w przypadku gdy zwiazek jest podstawiony atomem chloru /"Chenu Rev*, 65, 5i/1965/_7* Poza powyzej opisanymi metodami, zwiazki nitrowe o wzorze ogólnym 2 mozna redukowac dowolnymi znanymi metodami nie wywolujacymi zmian w pierscieniu dwuazeplny* Nie mozna np* stosowac jako czynnika redukujacego kompleksowych wodorków metali, gdyz oprócz redukcji grupy nitrowej redukuja one równiez podwójne wiazanie pomiedzy atomem azotu w pozycji 3 1 atomem wegla w pozycji 4 /opis patentowy St* Zjedn* Am* nr 4 423 044/* Gdy stosuje sie do redukcji pyl cynkowy w kwasie octowym, to 7-czlonowy pierscien w 5H-2,3-dwuazepinach ulega przeksztalceniu w pierscien 6-czlonowy, to znaczy otrzymuje sie pochodne lzochlno- linowe /"Chem* Ber*, 107, 3883/1974/_7* W powyzszych reakcjach zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w postaci zasad* Ich sole otrzymuje sie korzystnie rozpuszczajac lub zawieszajac zasade w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku, np* w metanolu, etanolu, izopropanolu, kwasie octowym lodowatym lub w wodzie, i nas¬ tepnie dodajac do powyzszego roztworu odpowiedni kwas, np* chlorowodór, bromowodór, kwas fosforowy, kwas siarkowy lub roztwór kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku* Sole wyodrebnia sie za pomoca saczenia lub oddestylowania rozpuszczalnika 1 ewentualnie, przeksztalca w inne addycyjne sole kwasowe* Niektóre surowe zasady nie moga byc oczyszczane droga bezposredniej rekrystalizacji i wtedy korzystnie jest uwalniac je z czystej addycyjnej soli kwasowej* Zasady o wzorze 1 mozna uwalniac z Ich soli rozpuszczajac np* sol w wodzie, alkalizujac roztwór zasada orga¬ niczna, taka jak trójetyloamina lub pirydyna, lub zasada nieorganiczna, taka jak wodny roz¬ twór wodorotlenku sodowego lub amonowego, i w koncu odsaczajac uwolniona zasade* Otrzymana w taki sposób wolna zasade mozna ewentualnie przeksztalcac w inna addycyjna sól kwasowa* Zwiazkami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 2 sa zarówno zwiazki znane jak i nowe* Mozna je korzystnie wytwarzac z odpowiedulch soli 2-benzopiroliowych lub 1,5-dwuketonów, w reak¬ cji z hydrazyna lub wodzianem hydrazyny np*tak jak w belgijskim opisie patentowym nr 879 404*145 089 a Jak podano powyzej nowe poohodne 5H-2,3-benzodwuazeplny otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja cenne dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy, takie jak dzialanie przeclwa- gresyjne, przedwiekowe, wzmacniajace narkoze 1 nasenne* Ich aktywnosc przewyzsza znacznie aktywnosc stosowanych w terapii l-/3-chlorofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- azeplny opisanej w opisie patentowym SW ZJedn. Aa. nr 4 322 346 1 tofizopanu /Grandazln, l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazeplna/« Podczas gdy toflzopam wykazuje poza dzialaniem przedwiekowym slaba aktywnosc przeclwdepresyjna9 to nowe zwiazki o wzorze 1 maja charakter slabo neuroleptyczny* Zwiazki te moga byc uzyte jako skladniki stosowanych w ciagu dnia trankwlllzatorów do zwalczania stanów lekowych 1 napie¬ cia psychicznego* Dzialanie przec1wagresyjne badano na myszach w tescie na tak zwane zachowanie zaczep¬ ne /fighting behavlour/ /"j* Pharm. Rxp» Ther., 125, 28/1959/^7. Jako zwiazki porównawcze stosowano toflzopam 1 l-/3-chlorofenylo/-4-metylo-7f8-dwumetoksy-5H-293-bonzodwuazepine.» Wyniki przedstawiono w tablloy 1* Tablica 1 1 Zwiazek /przyklad nr/ I II X XI XV XVIII Toflzopam l-/3-chlorofenylo/-4- -metylo-798-dwuueto- ksy-5H-293-benzodwua- zeplna ¦g/kg doustnie 8,1 ' 12,5 9,1 16,0 17,0 7,9 74,0 16,0 Wzgledna aktywnosc 7,9 5,1 7,0 4,6 3,8 8,1 1,0 *,6 1 Dzialanie przedwiekowe oznaczano metoda Vogel a /llck-confllct test/ opisana w Psy- chopharmacol*. 21, 1/1979/* Jako zwiazki porównawcze stosowano toflzopam /l-/3-chlorofeny- lo/-4-metylo-798-dwumetoksy-5U-293-benzodwuazepina/ oraz chlordlazepoxlde /7-chloro-2-me- tyloamino-5-fenylo-3H-i94-benzodwuazepiriy 4-tlenek/. Wyniki testu zestawiono w tablicy 2.Tablica 2 Zwiazek /przyklad nr/ 1 1 1 Nosnik I Nosnik I Nosnik I Nosnik II Dawka mg/kg dootrze- wnowo 2 2,5 5 10 10 .Ilosc zwie¬ rzat 3 6 10 23 22 20 21 5 10 Ilosc tole¬ rowanych wstrzasów elektrycz¬ nych 4 2.3 + 0,4 4,1 ? 097 2,8 ? 0,3 13,9 + 2,7 4.4 + 0,7 19,7 + 2,9 i 3,2 + 0,6 4,2 + 0,7 Poziom istotnosci 5 1 ule istotny p < 0,001 p < 0,001 nie istotny 14 145 089 Tablica 2 c*d* 1 1 1 Nosnik II Nosnik XVIII 1 Nosnik XVIII Nosnik 1 Toflzopam Chlorodlaz- epoxlde 1 i-/3-chloro- 1 fenylo/-4-me- 1 tylo-7t8-dwu- 1 metoksy-5H- 1 -2,3-benzodwu- 1 azeplna 2 25 2,5 5 - 25 50 5 10 25 50 r 3 10 17. 8 8 15 20 60 10 Ib 10 24 13 24 r 4 5,5 + 1,1 15,1 + 1,9 3,3 ? 0,5 7,6 + 3,0 4,9 + 0,94 8,3 + 1,0 4,5 ? 0,4 3,6 ± 0,4 19,8 + 3,7 9,7 + 3,7 27,5 + 2,5 9,9 + 2,8 19,0 + 2,3 5 p < 0,001 nie Istotny p < 0,05 nie Istotny 1 p < 0,001 nie Istotny 1 p < 0,001 nie istotny 1 p < 0,001 Samoistna aktywnosc ruchowa mierzono za pomoca motlmetru typu Aninie*, Grupy po 3 my¬ szy szczepu CFLP o ciezarze 20-23 g glodzono w ciagu 24 godzin 1 umieszczono w aparacie* Po traktowaniu ich w ciagu 10 minut rejestrowano w sposób ciagly Ilosc poruszen w ciagu 2 godzin* Oznaczano wielkosc dawki zmniejszajacej samoistna aktywnosc ruchowa do polowy w porównaniu z grupa kontrolna, której podawano nosnik. Wartosci K^50 obliczano metoda Lit- chflelda 1 Wllcoxona /~J« Pharmacol* 2£xp* Ther*, 96, 99/l949/_7* Uzyskane wyniki przed¬ stawiono w tablicy 3.Tablica 3 1 Zwiazek z 1 przykladu nr 1 I II VIII X XV Toflzopam l-/3-chlorofenylo/-4- metylo-7,8-dwumetoksy- -5H-2,3-benzodwuazeplna mg/kg doustnie 3.2 /l,8 - 5,9/ 1 1.3 /O,6 - 2,8/ 48,0 /37,8 - 61,0/ 4.4 /3,7 - 5,2/ 9,7 /6,7 - 14,1/ 22,0 /16,4 - 29,5/ 6,2 /4,0 - 9,7/ Dzialanie wzmacniajace narkoze badano na myszach* Zwiazki podawano w 3 lub 4 dawkach doustnych 15-20 myszom* Narkoze wywolywano podawaniem 50 mg/kg heksobarbltalu sodowego, wstrzykiwanego zwierzetom dozylnie* BD50 Jest wielkoscia dawki zwiekszajacej dwukrotnie czas trwania narkozy u polowy testowych zwierzat* Uzyskane wyniki zestawiono w tablicy 4*145089 5 Tablica 4 Zwiazek z przykladu nr 1 I II VIII X XV XVIII Tofizopam l-/3-chlorofenylo/- -4-metylo-7,8-dwu- metoksy-5H-2,3-ben- zodwuazeplna mg/kg doustnie 4,8 /3,4 - 6,6/ 1 8,2 /5,4 - 12,5/ 7,4 /4,8 - 11,3/ 7,4 /5,6 - 9,7/ 25,0 /18,2 - 34,2/ 7,6 /5,5 - 10,4/ 38 16 Przedstawione w powyzszych tablicach dane wyraznie wykazuja, ze skutecznosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku dorównuje lub znacznie przewyzsza skutecznosc zwiaz¬ ków porównawczych* l-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-metylenodwuoksy-5H-2,3-benzodwuazeplna /zwiazek z przy¬ kladu VIII/ wykazuje znaczna aktywnosc usypiajaca 1 wartosci HD5Q dla tego zwiazku wynosza dla myszyt 140 mg/kg /doustnie/, 70 mg/kg /dootrzewnowo/ i 40 mg/kg /dozylnie/; a dla szczu¬ rów 40 mg/kg /dozylnie/. Wartosci HD&() dla nitrazepamu /7-nitro-5-fenylo-l,3-dwuwodoro-2H- -l,4-benzodwuazeplnon-2/ wynosza dla myszy 185 mg/kg /doustnie/, 150 mg/kg /dootrzewnowo/ i 75 mg/kg /dozylnie/, a dla szczurów 96 mg/kg /dozylnie/.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R3 1 R. tworza razem grupe metylenowa, wykazuja takze w odróznieniu od Innych zwiazków o wzorze 1 znaczne dzialania rozluzniajace miesnie 1 przeciwskurczowe* Np*, l-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-metylenodwuoksy-5H-2,3-benzodwua- zeplna /z przykladu VI11/ jest silniejszym czynnikiem zmniejszajacym napiecie miesniowe niz porównawczy zwiazek zoxazolamlny /2-omlno-5-chloro-l,3-benzoksazol/* Wartosci £Drrk tych Ol) zwiazków wynosza od 47 do 100 mg/kg /dootrzewnowo/, jak to opisano w opisanym w J.Pharm* £xp«, 129, 163/1960/ /Incllned screen" test/ oraz 24 do 74 mg/kg /dootrzewnowo/ w tescie na obracajacym sie precie /"j, of Anu Fharnu Assoc*, 46, 208 /1957/_7* Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w preparatach farmaceutycz¬ nych, które jako skladnik aktywny zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego dopuszczalna w farmacji sól, w polaczeniu razem z jednym lub kilkoma farmaceuty¬ cznymi nosnikami, rozcienczalnikami l/lub dodatkami0 Preparat moze takze zawierac Inne ak¬ tywne biologicznie substancje, w szczególnosci inne srodki przedwiekowe• Preparaty moga miec postac stala, taka jakt tabletki, powlekane tabletki itp., lub ciekla, taka jak roztwory, zawiesiny, emulsje itp. Jako nosniki mozna stosowac substancje powszechnie uzywane w farmacji, np* skrobie, stearynian magnezu, weglan magnezu, talk, stearyne, zelatyne, laktoze, celuloze, weglan wapniowy, poliwlnylopirolldon, wode, glikol pollalkllenowy Itp* Preparaty moga takze zawierac odpowiednie substancje dodatkowe, takie jak czynniki zawieszajace, emulgujace, stabilizujace, buforujace, a takze inne srodki te¬ rapeutyczne* Preparaty moga byc przygotowane do stosowania doustnego, pozajelitowego 1 doodbytni- czego. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie metodami ogólnie stosowanymi w przemysle far¬ maceutycznym* Dzienna dawka zwiazku wynosi okolo 25-70 mg* Dokladna wielkosc dawki zalezy od ciezaru ciala, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta* Wynalazek Jest zilustrowany ponizszymi przykladami* Przyklad I* Wytwarzanie l-/4-amlnofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-ben- zodwuazepiny* Do zawiesiny 26,6 g /O,078 mola/ i-/4-nitrofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazepiny w 540 ml dwumetyloformamidu dodano zawiesine 2 g 10% palladu na weglu6 145 089 aktywnym w 60 ni dwume ty lofortnamldu* Calosc energicznie mieszano w ciagu 15 godzin pod wodo- ren, w pokojowej temperaturze. Katalizator odsaczono a przecacz odbarwiono weglem aktywnym 1 odparowano pod zmniejszonym cisnieniem* Krystaliczna pozostalosc ogrzewano w ciagu Jednej godziny w temperaturze wrzenia z 250 ml etanolu, po czym ochlodzono, odsaczono krystaliczny produkt, przemyto go 2 x 30 ul etanolu 1 suszono w temperaturze 80 - 100°C* Wydajnosc 21,5 g /89%/t temperatura topnienia 225-227°C* Masa czasteczkowa 309,374 dla wzoru c1au19N30o* Chlorowodorek powyzszego zwiazku otrzymano w nastepujacy sposób* Do roztworu 1 g zasa¬ dy w 5 ml kwasu octowego lodowatego dodano bezwodnego etanolu wysyconego obliczona Iloscia gazowego chlorowodoru* Wydzielony krystaliczny osad odsaczono 1 przemyto octanem etylu* Tem¬ peratura topnienia 237-238°C /z rozkladem/* Masa czasteczkowa 345,639 dla wzoru clttH2oNj02CL# Zawartosc Clt obliczono 10,25, znaleziono 10,4%* Dwuchlorowodorekt temperatura topnienia 236-238°C /z rozkladem/; zawartosc Clt obli¬ czono 16,55, znaleziono 16,3%. Masa czasteczkowa 382,304 dla wzoru c1g1121N302C12# Siarczan otrzymano w nastepujacy sposób* Do roztworu 1 g zasady w wodzie dodano obli¬ czona Ilosc stezonego kwasu siarkowego* Hoztwcr odparowano 1 pozostalosc rozpuszczono w go¬ racym Izopropanolu* Surowy produkt rekrystallzowano z kwasu octowego lodowatego* Masa czasteczkowa 716,830 dla wzoru /C18H20N302/2*S0.* Temperatura topnienia 235-237°C /z rozkladem/* Zawartosc SO.t obliczono 13,40, znaleziono 13,55%* Sposobem opisanym w przykladzie I otrzymano zwiazki z przykladów II-YII* Przyklad II* l-/3-amlnofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazeplna* Masa czasteczkowa 309,374 dla wzoru cigHi9N302* Temperatura topnienia 213-215°C /z 50% etanolu/* Chlorowodorek} masa czasteczkowa 345,839 dla wzoru CjnH^N^OgCl; temperatura topnienia 195-198°C /z rozkladem/* Dwuchlorowodorek /z Izopropanolu/x masa czasteczkowa 382,304 dla wzoru ClgH21N302Cl2; temperatura topnienia 217-218°C /z rozkladem/* Przyklad III* l-/2-amlnofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazeplna* Otrzymywano z wodnego roztworu dwumetyloformamidu a nastepnie zawieszano w etanolu* Tem¬ peratura topnienia 172-174°C* Dwuchlorowodorek /z izopropanolu/i temperatura topnienia 174- -176°C /z rozkladem/* Przyklad IV* l-/3-aminofenylo/-4-metylo-7,8-dwuetoksy-5U-2,3-benzodwuazeplna* Temperatura topnienia 133-134°C /z mieszaniny etanolu 1 wody/* Przyklad V* l-/3-aminofenylo/-4-metylo-7,8-metylenodwuoksy-5H-2,3-benzodwua- zeplna* Temperatura topnienia 190-191°C /z mieszaniny etanolu 1 wody/* Przyklad VI* l-/2-amino-4,5-dwumetoksyfenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -benzodwuazeplna* Temperatura topnienia 194-196°C /z mieszaniny dwumetyloformamidu i wody/* Przyklad VII* l-/2-amlnofenylo/-4-metylo-7,8-nietylenodwuoksy-5H-2,3-benzodwu- azepina* Temperatura topnienia 171-173°C /z etanolu/* Przyklad VIII* Wytwarzanie l-/4-amlnofenylo/-4-metylo-7,8-metylenodwuoksy-5H- -2,3-benzodwuazepiny* Do zawiesiny 1,52 g /O,0047 mola/ l-/4-nitrofenylo/-4-metylo-7,8-metylenodwuoksy-5H- -2,3-benzodwuazeplny w 45 ml metanolu, dodano 0,2 g 10% palladu na weglu aktywnym i 0,7 ml /O,014 mola/ 100% wodzlanu hydrazyny* Calosc mieszano w ciagu 6 godzin w pokojowej tempera¬ turze * po czym ogrzano do temperatury 50-60°C,katalizator odsaczono 1 przemyto 3 x 10 ml me¬ tanolu* Przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem 1 pozostalosc rekrystallzowano z 5 ml 99,5% etanolu* Otrzymano 1,05 g /76%/ produktu o temperaturze topnienia 235-236°C* Sposobem opisanym w przykladzie VIII otrzymano zwiazki z przykladów IX-X11« W reakcji stosowano metanol, etanol lub dioksan 1 redukcje prowadzono w temperaturze wrzenia rozpusz¬ czalników*145 089 7 Przyklad IX* l-/2-amino-5-chlorofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzo- dwuazepina* Temperatura topnienia 190-192°C /zawiesina w etanolu/* Przyklad X* l-/3-metylo-4-amlnofenylo/-4-iiietylo-7,8-dwumetoksy-5H-293-benzo- dwuazepina* Temperatura topnienia 192-194°C /z lzopropanolu/* Przyklad XI* l-/4-amlnofenylo/-4,5-dwumetylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwu- azepina* Temperatura topnienia 188-190°C /z zawiesiny w etanolu/* Przyklad XII* l-/4-aminofenylo/-4-metylo-5-etylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzo- dwuazeplna* Temperatura topnienia 166-168°C /uwolniona w wodzie z dwuchlorowodorku/* P r z#y klad XIII* Wytwarzanie l-/2-chloro-4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-dwumeto- ksy-5H-2,3-benzodwuazeplny* Mieszanine 4,10 g /09011 mola/ l-/2-chloro-4-nitrofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5U- -2,3-benzodwuazeplny, 100 ml metanolu, 0,4 g niklu Raneya i 1,2 ml /O,025 mola/ 98% wodzia- nu hydrazyny mieszano w ciagu jednej godziny* Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosla po¬ czatkowo do 40-50°Cf ochlodzono ja do pokojowej* Po zakonczeniu redukcji mieszanine ogrza¬ no do temperatury 40-50°C,katalizator odsaczono i przemyto 2 x 10 ml chloroformu* Przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ogrzewano w ciagu 2 godzin w 20 ml etanolu, w temperaturze wrzenia, a nastepnie ochlodzono, odsaczono wytracony krystaliczny osad, przemyto go 3 x 3 ml etanolu i suszono w temperaturze 60-100°C* Otrzymano 3,3 g /87#/ produktu o temperaturze topnienia 218-220°C /z rozkladem/* Stosujac sposób opisany w przykladzie XIII otrzymano zwiazki z przykladów XIV-XVIII, z tym, ze zamiast metanolu stosowano etanol, lzopropanol lub dioksan 1 redukcje prowadzono w wyzszych temperaturach.Przyklad XIV* l-/3-amino-4-chlorofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-ben- zodwuazeplna* Temperatura topnienie 214-215°C /z rozkladem/, z mieszaniny dwumetoloformamidu 1 wo¬ dy 1 zawiesiny w etanolu* Przyklad XV* l-/3-amino-4-inetylofenylo/-4-metylo-7,8-dwuiiietoksy-5H-2,3-benzo- dwuazepina* Temperatura topnienia 197-199°C /z rozkladem/, z zawiesiny w etanolu* Przykl ad XVI. l-/2-chloro-5-aminoferiylo/-4-ioetylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-ben- zodwuazepina* Temperatura topnienia 188-190 C /z mieszaniny dwiimetyloformamldu i wody i zawiesiny w etanolu/* Przyklad XVII. l-/4-auiinofenylo/-4-metylo-7,8-dwuetoksy-5H-2,3-benzodwuaze- pina* Temperatura topnienia 133-135° /z zawiesiny w etanolu/* Przyklad XVIII* l-/3-chloro-4-arainofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3- -be nzodwuazepina• Temperatura topnienia 173-175°C /z zawiesiny w etanolu/* Przyklad wytwarzania preparatu farmaceutycznego: Drazetki zawierajace 20,0 mg l-/4-aminofenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzo¬ dwuazepi ny otrzymywano w znany sposób*8 145 089 Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania pochodnych 5U-2,3-beuzodwuazeplny o wzorze ogólnym l,w którym R 1 R1 oznaczaja atom wodoru, chloru9 grupe CL^-alkilowa lub C^^-alkoksylowa; R2 oznacza atom wodoru lub grupe C^^-alkilowa; R« i R. oznaczaja grupe C. ^-alkilowa lub lacznie two¬ rza grupe metylenowa, a zwlaszcza l-/4-aminoienylo/-4-nie tylo-7,8-dwuiDetoksy-5H-2,3-benzo- dwuazepiny, l-3/-aminotenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepiny, l-/4-aml tiofe¬ nylo/-4-me tylo-7,8-nie tylenodwuoksy-5H-2,3-be nzodwuazepiny, i-/3-nietylo-4-aminofenylo/-4- -me tylo-7 f 8-dwume toksy-5H-2,3-benzodwuaze piny, l-/3-chloro-4-ami nofenylo/-4-me tylo-7,8-dwu¬ me toksy-5H-2f3-be nzodwuaze piny lub dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych po¬ wyzszych zwiazków, znamienny t y m, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2f w którym R( Rjt R2» R3 * R4 BaJa znaczenie podane powyzej, poddaje sie redukcji w organicznym rozpusz¬ czalniku i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmacji addycyjna sól kwasowa, lub uwalnia sie wolna zasade o wzorze 1 z jej soli i przeksztalca w inna addycyjna sól kwasowa. 2* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2 poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu* 3* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca hydrazyny lub wodzianu hydrazyny, w obecnosci katalizatora* 4* Sposób wedlug zastrz* 1, albo 2 albo 3, znamienny tym, ze jako kata¬ lizator stosuje sie pallad, platyne lub nikiel Raneya* 5* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny t y ni, ze jako rozpuszczalnik stosu¬ je sie alkohol o 1-4 atomach wegla, dioksan, czterowodorofuran, benzen, toluen, ksylen, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamld, lub ich mieszaniny* 6* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w za¬ kresie temperatur od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika* ft /CH3 Rjp-s^CH-Cs R40 -^^C - N Wzór 1 RJ1 ft /CH R,0«C-N/N R N02 Wzór Z Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL
Claims (6)
1.Zastrzezenia patentowe 1. * Sposób wytwarzania pochodnych 5U-2,3-beuzodwuazeplny o wzorze ogólnym l,w którym R 1 R1 oznaczaja atom wodoru, chloru9 grupe CL^-alkilowa lub C^^-alkoksylowa; R2 oznacza atom wodoru lub grupe C^^-alkilowa; R« i R. oznaczaja grupe C. ^-alkilowa lub lacznie two¬ rza grupe metylenowa, a zwlaszcza l-/4-aminoienylo/-4-nie tylo-7,8-dwuiDetoksy-5H-2,3-benzo- dwuazepiny, l-3/-aminotenylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodwuazepiny, l-/4-aml tiofe¬ nylo/-4-me tylo-7,8-nie tylenodwuoksy-5H-2,3-be nzodwuazepiny, i-/3-nietylo-4-aminofenylo/-4- -me tylo-7 f 8-dwume toksy-5H-2,3-benzodwuaze piny, l-/3-chloro-4-ami nofenylo/-4-me tylo-7,8-dwu¬ me toksy-5H-2f3-be nzodwuaze piny lub dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych po¬ wyzszych zwiazków, znamienny t y m, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2f w którym R( Rjt R2» R3 * R4 BaJa znaczenie podane powyzej, poddaje sie redukcji w organicznym rozpusz¬ czalniku i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmacji addycyjna sól kwasowa, lub uwalnia sie wolna zasade o wzorze 1 z jej soli i przeksztalca w inna addycyjna sól kwasowa.
2. * Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2 poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu*
3. * Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca hydrazyny lub wodzianu hydrazyny, w obecnosci katalizatora*
4. * Sposób wedlug zastrz* 1, albo 2 albo 3, znamienny tym, ze jako kata¬ lizator stosuje sie pallad, platyne lub nikiel Raneya*
5. * Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny t y ni, ze jako rozpuszczalnik stosu¬ je sie alkohol o 1-4 atomach wegla, dioksan, czterowodorofuran, benzen, toluen, ksylen, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamld, lub ich mieszaniny*
6. * Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w za¬ kresie temperatur od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika* ft /CH3 Rjp-s^CH-Cs R40 -^^C - N Wzór 1 RJ1 ft /CH R,0«C-N/N R N02 Wzór Z Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 220 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842882A HU191698B (en) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL254701A1 PL254701A1 (en) | 1986-09-09 |
| PL145089B1 true PL145089B1 (en) | 1988-08-31 |
Family
ID=10961503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985254701A PL145089B1 (en) | 1984-07-27 | 1985-07-26 | Method of obtaining novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepin |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614740A (pl) |
| JP (1) | JPS6143174A (pl) |
| AT (1) | AT393123B (pl) |
| BE (1) | BE902953A (pl) |
| CA (1) | CA1277660C (pl) |
| CH (1) | CH667090A5 (pl) |
| CS (1) | CS251795B2 (pl) |
| DD (1) | DD236527A5 (pl) |
| DE (1) | DE3527117C2 (pl) |
| DK (1) | DK158727C (pl) |
| ES (1) | ES8608494A1 (pl) |
| FI (1) | FI84821C (pl) |
| FR (1) | FR2568252B1 (pl) |
| GB (1) | GB2162184B (pl) |
| GR (1) | GR851853B (pl) |
| HU (1) | HU191698B (pl) |
| IT (1) | IT1187712B (pl) |
| NL (1) | NL8502141A (pl) |
| NO (1) | NO162115C (pl) |
| PH (1) | PH22420A (pl) |
| PL (1) | PL145089B1 (pl) |
| PT (1) | PT80870B (pl) |
| SE (1) | SE465777B (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU198494B (en) * | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5521174A (en) * | 1990-12-21 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kv. | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith |
| US6329364B1 (en) * | 1994-08-31 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| WO2001098280A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Annovis, Inc. | 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| EP1575521A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-04-30 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3-HYDROXY-4-METHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7,8-DIMETHOXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US6858605B2 (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| WO2004103154A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| JP4855838B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-01-18 | 道夫 本郷 | 錠剤容器 |
| TW200902024A (en) * | 2007-04-02 | 2009-01-16 | Teva Pharma | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30014A (en) * | 1860-09-11 | Bailboad-joint | ||
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
-
1984
- 1984-07-27 HU HU842882A patent/HU191698B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 CH CH3011/85A patent/CH667090A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 BE BE1/011304A patent/BE902953A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 ES ES545559A patent/ES8608494A1/es not_active Expired
- 1985-07-25 AT AT2201/85A patent/AT393123B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 GR GR851853A patent/GR851853B/el unknown
- 1985-07-26 FI FI852906A patent/FI84821C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DD DD85279022A patent/DD236527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 DK DK340685A patent/DK158727C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 FR FR8511444A patent/FR2568252B1/fr not_active Expired
- 1985-07-26 US US06/759,169 patent/US4614740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 PL PL1985254701A patent/PL145089B1/pl unknown
- 1985-07-26 PT PT80870A patent/PT80870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 JP JP60164192A patent/JPS6143174A/ja active Granted
- 1985-07-26 NL NL8502141A patent/NL8502141A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-07-26 CS CS855526A patent/CS251795B2/cs unknown
- 1985-07-26 IT IT21725/85A patent/IT1187712B/it active
- 1985-07-26 NO NO852973A patent/NO162115C/no unknown
- 1985-07-26 PH PH32569A patent/PH22420A/en unknown
- 1985-07-26 GB GB08518971A patent/GB2162184B/en not_active Expired
- 1985-07-26 SE SE8503613A patent/SE465777B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 CA CA000487625A patent/CA1277660C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-29 DE DE3527117A patent/DE3527117C2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL145089B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepin | |
| US3546226A (en) | 11-basic-substituted dibenzoxazepines | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| HU219778B (hu) | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JPS6350354B2 (pl) | ||
| PT97161A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de animais propanobiciclicas uteis para o tratamento de desordens do snc. | |
| CA1081220A (en) | New, in 11-positions substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) - (1,4-) benzodiazepine-6-ones, processes for their production and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| US4977152A (en) | Novel tricyclic derivatives which are agonists of cholinergic receptors, and drugs in which they are present | |
| NZ193675A (en) | 11-(piperazin-1-yl)pyrazino(2,3-6)benzo(1,5)diazepines | |
| IE46908B1 (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| PL139428B1 (en) | Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones | |
| US4191760A (en) | Dibenzodiazepines | |
| US4778811A (en) | Pharmaceutical compositions of 2-methyl-thiazolo[4,5-c]quinoline | |
| US3660406A (en) | 2-chloro-7-hydroxy-11-(1-piperazinyl)dibenz(b f)(1 4)oxazepines | |
| US3424749A (en) | Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof | |
| US3941775A (en) | 6-Aza-3H-1,4-benzodiazepines | |
| CA2169115C (en) | 1-¬2-(substituted vinyl)|-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US3969506A (en) | Pharmacologically active tricyclic quinazolinones | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| USRE31071E (en) | 6-Aza-3H-1,4-benzodiazepines | |
| CA1050021A (en) | 6-aza-3h-1,4-benzodiazepines | |
| US4008223A (en) | 6-Aza-3H-1,4-benzodiazepines | |
| EP0726257B1 (en) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation |