PL191032B1 - Pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]- 5H-2,3-benzodiazepiny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny oraz pochodne nadchloranu 2-benzopiryliowego - Google Patents
Pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]- 5H-2,3-benzodiazepiny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny oraz pochodne nadchloranu 2-benzopiryliowegoInfo
- Publication number
- PL191032B1 PL191032B1 PL312706A PL31270696A PL191032B1 PL 191032 B1 PL191032 B1 PL 191032B1 PL 312706 A PL312706 A PL 312706A PL 31270696 A PL31270696 A PL 31270696A PL 191032 B1 PL191032 B1 PL 191032B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- methylenedioxy
- together form
- substituted
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 title claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims 6
- -1 nitro, cyano, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 204
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 44
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- KTFPBRZYIREQHS-UHFFFAOYSA-N 2H-chromen-2-yl perchlorate Chemical class Cl(=O)(=O)(=O)OC1OC2=C(C=C1)C=CC=C2 KTFPBRZYIREQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MGEIGKUVLIUOGD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 MGEIGKUVLIUOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- JDKISAWIPNFMFK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 JDKISAWIPNFMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNOGTNLHDLJCEO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(F)C=C1 UNOGTNLHDLJCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- SPDPZYAZYUGKSI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 SPDPZYAZYUGKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound [B].CN(C)C LRJRPHROCLHMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- CLHAFSPMOSBFLN-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1C(C)=NN=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CLHAFSPMOSBFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSMUDIHWGYUTDV-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=C2CC(C)=NN=CC2=CC2=C1OCO2 XSMUDIHWGYUTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N nerisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 WWQDEXGFYVSTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950001811 nerisopam Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229950002157 girisopam Drugs 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 3
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYWACWWEVOYCAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-yl)ethenyl]-5h-2,3-benzodiazepine Chemical class N=1N=CCC2=CC=CC=C2C=1C=CC1([N+](=O)[O-])CC=CC=C1 IYWACWWEVOYCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHSBXOXPMIOTPJ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 Chemical class NC1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=CC1=CC=CC=C1 AHSBXOXPMIOTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UVDVATXIDNYTRN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UVDVATXIDNYTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUCBCUHHZXZEPC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromophenyl)ethenyl]-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(Br)C=C1 JUCBCUHHZXZEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODNHRHBUNPHEK-UHFFFAOYSA-N 10-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-7-methyl-6h-[1,3]dioxolo[4,5-i][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=C3OCOC3=CC=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(F)C=C1 KODNHRHBUNPHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDVFDWZWGSRJEK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]aniline Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(N)C=C1 BDVFDWZWGSRJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQKJHHCNQSYKA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]benzonitrile Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(C#N)C=C1 SLQKJHHCNQSYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLONSZIRHMUEC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-fluorophenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1F GMLONSZIRHMUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOYOKTJVESQZOJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-fluorophenyl)ethenyl]-8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC(F)=C1 XOYOKTJVESQZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJZVCBQBCIWTI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C=CC1=CC=C(F)C=C1 NHJZVCBQBCIWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJRIKCQDSUXTSS-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DJRIKCQDSUXTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-5-phenyl-1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C(=NC(N)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIHBYYLNGFZRV-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenyl]-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LEIHBYYLNGFZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZAMNOXVVYEPG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-3-amine Chemical compound CC1=NC2=C(C(=NC1N)C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)Cl FPZAMNOXVVYEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBGZGPQHQZTFLC-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KBGZGPQHQZTFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- CAZYCCMGMUEDJW-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(Cl)C(NC(C)=O)=C1 CAZYCCMGMUEDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APMUZJDUJWAODT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 APMUZJDUJWAODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKPPQIYMMDKHJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(8-methyl-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C=CC(C1=C2)=NN=C(C)CC1=CC1=C2OCO1 JVKPPQIYMMDKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzo- diazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym 1. A i B wzi ete razem tworz a grup e o wzorze =C=N-; R 1 oznacza grup e fenylow a; - grup e fenylowa podstawion a jednym podstawni- kiem takim jak atom chlorowca, grupa trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, aminowa, di-(C 1 -C 3 )alkiloaminowa, ace- tyloaminowa, C 1-3 alkilowa, C 1-3 alkoksylowa, etoksykarbony- lowa i metylenodioksy(-OCH 2 O-); - grup e fenylow a podstawion a dwoma podstawnikami takimi jak grupa -OH, -Cl, -NO 2 , (C 1 -C 3 )alkilowa, (C 1 -C 3 )al- koksylowa, -NH(CO)CH 3 i metylenodioksy(-OCH 2 O-); - grup e fenylowa podstawion a trzema takimi sa- mymi podstawnikami metoksylowymi lub trzema ró znymi podstawnikami takimi jak grupy -OCH 3 , -NO 2 , -NH 2 ; - grup e 1-naftylow a; grup e 2-hydroksy-1-naftylow a, grup e 2-tienylow a, 2-furylow a, 3-indolilow a; R 2 oznacza atom wodoru lub grup e etylow a, R 3 i R 4 oznaczaj a grup e C 1 -C 3 alkoksy w pozycji 7 i 8; lub R 3 i R 4 tworz a razem grup e 7,8-metylenodioksy; lub R 3 i R 4 tworz a razem grup e 8,9-metylenodioksy; 2. A i B wzi ete razem tworz a grup e o wzorze =CH-NH-; R 1 oznacza fenyl podstawiony atomem fluoru w pozycji para R 2 oznacza H a R 3 i R 4 tworz a razem grup e 7,8-metylenodioksy, a tak ze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki. Pochodne diazepiny mają zastosowanie do leczenia chorób i do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych przydatnych w leczeniu chorób.
Znane pochodne 5H-2,3-benzodiazepiny zawierające podstawnik fenylowy, naftylowy, podstawiony fenylowy, furylowy, tienylowy lub hydroksystyrylowy w pozycji 1 podstawowego szkieletu cząsteczki, ujawniono w opisach patentowych węgierskich nr 155 572, 179 018, 195 788, 191 702 i 206 719, w J. Chem. Soc. Perkin I, 1973, 2543; 1980, 1718; 1984, 849; II Farmaco Ed. Sc. 40, 942 (1985) i w Chem. Ber. 107, 3883 (1974). Grupa znanych związków wpływa na ośrodkowy układ nerwowy, a pochodne 5H-2,3-benzodiazepiny należące do innej grupy wykazują dodatkowo działanie inotropowe i nie wywierają żadnego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy.
Znane 2,3-benzodiazepiny działające na ośrodkowy układ nerwowy wykazują działanie przeciwlękowe i przeciwagresyjne, ale, w przeciwieństwie do tradycyjnych 1,4-benzodiazepin, nie wykazują działania zwalniającego mięśnie, a ponadto działaniu przeciwlękowemu towarzyszy działanie neuroleptyczne. Znany nerisopam należący do tej grupy związków również wywiera działanie przeciwlękowe i neuroleptyczne, ale równocześnie wykazuje znaczące działanie kataleptyczne.
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych pochodnych 2,3-benzodiazepiny porównywalnych ze znanymi 1,4- i 2,3-benzodiazepinami pod względem działania przeciwlękowego, ale pozbawionych ubocznego działania wywołującego katalepsję, ograniczającego zastosowanie terapeutyczne.
U około 20% populacji cywilizowanego świata występują stany lękowe, tak że leczenie tej choroby ma istotne znaczenie. Dominującą rolę w środkach stosowanych w leczeniu stanów lękowych odgrywają pochodne 1,4-benzodiazepiny. Leki takie wywierają jednak pewne niepożądane skutki uboczne takie jak uspokojenie, zwalnianie mięśni i senność [Patel J.B. i Malich J.B.: Neuropharmacological profile of an anxiolytic, w Anxiolytics: Neurochemical behavioural and clinical perspectives. (Red. Malich J.B., Enna S. J. i Yamuńamura H.I., Raven Press, New York 1983, str. 173-191; File S.L.: The contribution of behavioural studies to the neuropharmacology of anxiety. Neuropharmacology 1987, 26, 877-866],
Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie nowych pochodnych 2,3-benzodiazepiny wykazujących wybitne działanie przeciwlękowe nawet przy małych dawkach, ale w przeciwieństwie do znanych środków przedwiekowych - praktycznie nie wywierających wpływu na aktywność ruchową zwierząt, nawet przy dużych dawkach.
Stwierdzono, że związki według wynalazku spełniają te wymagania.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym
1. A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =C=N-;
R1 oznacza grupę fenylową;
- grupę fenylową podstawioną jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, aminowa, di-(C1-C3)alkiloaminowa, acetyloaminowa, C1-3alkilowa, C1-3alkoksylowa, etoksykarbonylowa i metylenodioksy (-OCH2O-);
grupę fenylową podstawioną dwoma podstawnikami takimi jak grupa -OH, -Cl, -NO2, (C1-C3)alkilowa, (CrC3)alkoksylowa, -NH(CO)CH3 i metylenodioksy (-OCH2O-);
- grupę fenylową podstawioną trzema takimi samymi podstawnikami metoksylowymi lub trzema różnymi podstawnikami takimi jak grupy -OCH3, -NO2, -NH2;
grupę 1-naftylową; grupę 2-hydroksy-1-naftylową, grupę 2-tienylową, 2-furylową, 3-indolilową;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę etylową,
R3 i R4 oznaczają grupę CrC3alkoksy w pozycji 7 i 8; lub
R3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy; lub r3 i r4 tworzą razem grupę 8,9-metylenodioksy;
2. A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =CH-NH-;
R1 oznacza fenyl podstawiony atomem fluoru w pozycji para r2 oznacza H a r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
PL 191 032 B1
Do korzystnych reprezentatywnych związków o wzorze ogólnym 1 należą te, w których A i B tworzą razem grupę =C=N, R1 oznacza grupę fenylową ewentualnie zawierającą jeden podstawnik wybrany z grupy fluoru, cyjanowej, trifluorometylowej, aminowej, di-(C1-C3)alkiloaminowej lub
C-.alkoksylowej; R2 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Do szczególnie korzystnych reprezentatywnych związków według wynalazku należą następujące pochodne:
1-(4-dimetyloaminostyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepina; 1-(4-aminostyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepina; 1-(3,4-dimetoksystyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepina; 1-(4-fluorostyrylo)-4-metylo-7.8-metylenodioksy-5H-2.3-benzodiazepina; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
W znaczeniu użytym w opisie i w zastrzeżeniach określenie grupa alkilowa odnosi się do grup o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierających podaną liczbę atomów węgla, takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa itp. Określenie atom chlorowca obejmuje wszystkie 4 atomy chlorowca, takie jak fluoru, chloru, jodu i bromu.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze ogólnym 1 wytwarzać można z kwasami nieorganicznymi (np. z chlorowcowodorami takimi jak kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwasem siarkowym, fosforowym lub z nadchlorowcokwasami takimi jak kwas nadchlorowy), z kwasami organicznymi (np. z kwasem fumarowym, octowym, propionowym, glikolowym, maleinowym, hydroksymaleinowym, askorbinowym, cytrynowym, jabłkowym, salicylowym, mlekowym, cynamonowym, benzoesowym, fenylooctowym, p-aminobenzoesowym, p-hydroksybenzoesowym, p-aminosalicylowym itp.), z kwasami alkilosulfonowymi (np. z kwasem metanosulfonowym lub etanosulfonowym) albo z kwasami arylosulfonowymi (np. z kwasem p-toluenosulfonowym, p-bromofenylosulfonowym, naftylosulfonowym lub sulfanilowym).
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnych 1-[2-(podstawionej winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1, w którym A, B, R1, r2, r3 i r4 mają znaczenie podane wyżej, polegający na tym, że a) w przypadku wytwarzania związków, w których A i B tworzą razem grupę o wzorze =C=N-, a R1, r2, r3 i r4 mają znaczenie podane wyżej, nadchloran 2-benzopiryliowy o wzorze ogólnym 2, w którym R1, r2, r3 i r4 mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji z hydratem hydrazyny, albo b) w przypadku wytwarzania 1-[2-(podstawionych-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepin o wzorze ogólnym 1, w którym A i B tworzą razem grupę =C=N-, każdy z r3 i r4 oznacza niezależnie grupę C-.alkoksylową przyłączone w pozycjach 7 i 8 pierścienia benzodiazepinowego, albo też r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy lub grupę 8,9-metylenodioksy, R1 oznacza grupę aminofenylową ewentualnie podstawioną grupą -OCH3 i -NH2, grupę di-(C1-C3)alkiloaminofenylową lub acetyloaminofenylową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową atomem chlorowca, nitrową, metylenodioksy, C1-3alkilową, C-.alkoksylową, etoksykarbonylową, a r2 ma znaczenie podane wyżej, redukuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę nitrofenylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, chlorowcem, grupą nitrową, metylenodioksy, C1-3alkilową, C-.alkoksylową, etoksykarbonylową lub R1 oznacza grupę nitrofenylową ewentualnie podstawioną grupą -OCH3 i -NH2 hydratem hydrazyny w obecności katalizatora oraz ewentualnie acyluje lub alkiluje się uzyskany w ten sposób związek aminowy, albo c) w przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym A i B tworzą razem grupę o wzorze =CH-NH-, R1 oznacza grupę fenylową zawierającą jako podstawnik atom fluoru, r2 oznacza atom wodoru, a r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy, redukuje się związek o wzorze ogólnym 1, w którym A i B tworzą razem grupę o wzorze =C=N-, a R1, R2, r3 i r4 mają znaczenie podane wyżej, złożonym wodorkiem metalu i/lub kompleksem borowodoru, oraz, w razie potrzeby, przekształca się uzyskaną w ten sposób wolną zasadę o wzorze 1 w jej sól addycyjną z kwasem.
W wariancie a) sposobu według wynalazku nadchloran 2-benzopiryliowy o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji z hydratem hydrazyny. Reakcję korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku, z tym że można ją również prowadzić bez stosowania jakiegokolwiek rozpuszczalnika, w nadmiarze stosowanego hydratu hydrazyny. Zastosować można polarne lub niepolarne rozpuszczalniki, a korzystnie wodę, niższe alkohole, dioksan, tetrahydrofuran, dichlorometan, chloroform, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, pirydynę lub ich mieszaniny. Reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie od +10°C do +120°C. Korzystnie reakcję prowadzi się stosując stężony (90-100%) hydrat hydrazyny w nadmiarze 1-3 moli.
PL 191 032 B1
Zgodnie z korzystnym wykonaniem wariantu a) sposobu według wynalazku nadchloran 2-benzopiryliowy o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji z 3 równoważnikami molowymi 90-100% hydratu hydrazyny w niższym alkoholu, korzystnie w etanolu, w temperaturze pokojowej, po czym surowy produkt wydziela się z mieszaniny reakcyjnej, podobne do soli produkty uboczne zawarte w pożądanym produkcie wymywa się gorącą wodą, a pozostałość stanowiącą produkt odsącza się i ewentualnie zawiesza w celu przeprowadzenia rekrystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie z niższego alkoholu.
Zgodnie z innym korzystnym wykonaniem wariantu a) sposobu według wynalazku związek o wzorze ogólnym 2 zawiesza się w rozpuszczalniku i poddaje reakcji z 3 równoważnikami 90-100% hydratu hydrazyny najpierw w temperaturze pokojowej przez 1-3 godziny, a następnie w temperaturze 45-50°C przez 10-50 minut lub w temperaturze 70-100°C przez 0,5-1 godzinę. Gdy związek o wzorze ogólnym 2 źle rozpuszcza się w temperaturze pokojowej lub gdy związek o wzorze ogólnym 1 zaczyna wydzielać się z mieszaniny reakcyjnej w czasie reakcji, to korzystnie pod koniec reakcji temperaturę podwyższa się.
Zgodnie z innym korzystnym wykonaniem wariantu a) sposobu według wynalazku związek o wzorze ogólnym 2 dodaje się do mieszaniny 3 równoważników 90-100% hydratu hydrazyny i dimetyloformamidu w temperaturze 10-15°C i mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze pokojowej. Produkt końcowy wytrąca się z roztworu przez dodanie niewielkiej ilości wody do mieszaniny. Następnie produkt uboczny wymywa się wodą, a produkt końcowy ewentualnie oczyszcza się przez rekrystalizację lub ogrzewanie we wrzeniu w alkoholu.
Zgodnie z wariantem b) sposobu według wynalazku pochodną benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1, ewentualnie zawierającą podstawnik aminofenylowy, lub dimetyloaminofenylowy albo acetyloaminofenylowy jako grupę R1, wytwarza się przez redukcję odpowiedniej pochodnej nitrofenylowej oraz ewentualne acylowanie lub alkilowanie otrzymanego w ten sposób produktu. W celu zredukowania grupy nitrowej należy zastosować selektywny sposób redukcji, tak aby nie spowodować wysycenia wiązań -C=N- w pierścieniu 7-członowym lub grupy winylowej. Dotychczas w literaturze nie opisano sposobu redukcji takich związków. Stwierdzono, że hydrat hydrazyny zastosowany w obecności katalizatora nadaje się do zastosowania w selektywnej redukcji związków tego typu. Dotychczas hydrat hydrazyny stosowany w obecności katalizatora wykorzystywano jedynie do przekształcania związków nitrowych nie zawierających innych grup ulegających redukcji, w odpowiednie związki aminowe [Chem. Rev. 65, 52 (1965); J. Am. Chem. Soc. 75, 4334 (1953); Chem. Lett. 1975, 259].
Redukcję korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym. Korzystnie stosować można następujące rozpuszczalniki lub ich mieszaniny: niższe alkohole, dioksan, tetra-hydrofuran, benzen, chloroform, dichlorometan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i pirydyna. Korzystnie reakcję przeprowadza się 90-100% hydratem hydrazyny stosowanym w nadmiarze. Jako katalizator korzystnie zastosować można pallad na węglu kostnym, platynę lub nikiel Raney'a. Reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze od +10 do +100°C.
Zgodnie z korzystnym wykonaniem wariantu b) sposobu według wynalazku pochodną 1-nitrostyrylo-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1 zawiesza się w metanolu i poddaje reakcji z 2-4 równoważnikami, korzystnie z 3 równoważnikami 98-100% hydratu hydrazyny w obecności niklu Raney'a jako katalizatora, w temperaturze pokojowej przez 1-2 godziny. Surowy produkt wydziela się z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami. Gdy uzyskany w ten sposób produkt jest trudno rozpuszczalny w metanolu, tak że następuje częściowe jego wytrącenie, korzystnie przemywa się szereg razy katalizator rozpuszczalnikiem, w którym produkt łatwo rozpuszcza się, takim jak chloroform. Surowy produkt można oczyszczać przez rekrystalizację lub ucieranie z rozpuszczalnikiem. Jako rozpuszczalnik zastosować można alkohol, wodę lub ich mieszaniny.
Zgodnie z innym korzystnym wykonaniem wariantu b) sposobu według wynalazku pochodną 1-nitrostyrylo-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1 poddaje się przez 1-2 godziny reakcji z 3 równoważnikami 100% hydratu hydrazyny w alkoholu, w temperaturze pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się katalizator i kolejne 2 równoważniki 100% hydratu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejnych kilka godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poddaje się obróbce w sposób opisany powyżej.
Pochodną aminostyrylobenzodiazepiny o wzorze ogólnym 1 otrzymaną w sposób opisany powyżej, można ewentualnie alkilować lub acylować.
PL 191 032 B1
Ewentualne alkilowanie przeprowadzić można znanymi per se sposobami, korzystnie stosując halogenek alkilu w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności środka wiążącego kwas, w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki korzystnie zastosować można alifatyczne alkohole, ketony, nitryle, tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek. Jako środek wiążący kwas korzystnie zastosować można węglan metalu alkalicznego, wodorowęglan metalu alkalicznego albo jeden lub 2 równoważniki niższej aminy trzeciorzędowej.
Aminostyrylobenzodiazepiny o wzorze ogólnym 1 otrzymane w sposób opisany powyżej, można ewentualnie acylować. Acylowanie przeprowadza się stosując 1 lub 2 równoważniki halogenku kwasowego lub bezwodnika kwasowego. Reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności środka wiążącego kwas, korzystnie w niższej alifatycznej aminie trzeciorzędowej lub w pirydynie. Reakcję korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku (np. w alifatycznym ketonie, nitrylu, tetrahydrofuranie, dioksanie lub pirydynie), z tym, że reakcję można także przeprowadzić bez stosowania jakiegokolwiek rozpuszczalnika, w nadmiarze stosowanego odczynnika.
Zgodnie z wariantem C) sposobu według wynalazku 5H-2,3-benzodiazepinę o wzorze ogólnym 1, w którym A i B tworzą razem grupę o wzorze =C=N-, R2 oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupę fenylową zawierającą jako podstawnik atom fluoru albo grupę trifluorometylową lub cyjanową, a R3 i R4 tworzą razem grupę 7,8- lub 8,9-metylenodioksy, redukuje się złożonym wodorkiem metalu i/lub kompleksem borowodoru. Zastosować można następujące środki redukujące: borowodorek sodowy, wodorek litowo-glinowy, borowodór i kompleksy borowodoru. Redukcję korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku. Można w tym celu zastosować wodę, niższe alkohole, niższe kwasy karboksylowe, rozpuszczalniki typu eterów, węglowodory aromatyczne, chlorowane węglowodory alifatyczne, pirydynę lub mieszaniny takich rozpuszczalników. Rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników przydatne w danym przypadku zależą od stosowanego środka redukującego.
Redukcję przeprowadza się w temperaturze od 0° do 100°C, korzystnie stosując 1,1-25 równoważników molowych środka redukującego.
Zgodnie z kolejnym wariantem c) sposobu według wynalazku wyjściową zasadę o wzorze ogólnym 1 rozpuszcza się lub zawiesza w metanolu, dodaje się nadmiar stężonego kwasu solnego lub kwasu octowego i do otrzymanego chlorowodorku lub octanu dodaje się borowodorek sodowy. Po obróbce mieszaniny reakcyjnej pożądany związek 3,4-dihydro uzyskuje się przez krystalizację.
Zgodnie z korzystnym wykonaniem wariantu c) sposobu według wynalazku 1,5-2,0 równoważników eteratu trifluorku boru dodaje się do roztworu lub zawiesiny pochodnej 5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1 w suchym dichlorometanie i do roztworu uzyskanego kompleksu dodaje się 1,1 równoważnika kompleksu borowodoru z trimetyloaminą. Do fazy organicznej dodaje się węglan sodowy, przemywa się ją wodą, suszy, odparowuje i pożądany produkt krystalizuje się, sączy i ewentualnie rekrystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika, np. z niższego alkoholu, albo zawiesza się w odpowiednim rozpuszczalniku.
Zgodnie z kolejnym korzystnym wykonaniem wariantu c) sposobu według wynalazku związek o wzorze ogólnym 1 rozpuszcza się lub zawiesza w bezwodnym tetrahydrofuranie, chłodzi do temperatury 0-5°C, dodaje się 1 równoważnik wodorku litowo-glinowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie kompleks rozkłada się i fazę organiczną odparowuje się. Z pozostałości po odparowaniu pożądaną 2,3-benzodiazepinę wydziela się metodą chromatografii kolumnowej lub krystalizacji.
Te substancje wyjściowe o wzorze ogólnym 2, w których R1 oznacza grupę fenylową zawierającą jako podstawnik atom fluoru albo grupę trifluorometylową lub cyjanową, r2 oznacza atom wodoru, a r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8- lub 8,9-metylenodioksy, nie były dotychczas opisane w literaturze. Zarówno nowe jak i znane związki wytwarzać można w sposób analogiczny do znanych syntez opisanych na przykład w Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 1308 [C.A. 74, 76293 w (1971)]; 1973, 568, 1458 [C.A. 79, 18629 c (1973), 80, 70649 u (1974)].
Nowe związki według wynalazku o wzorze 1 wykazują cenne działanie na ośrodkowy układ nerwowy, zwłaszcza działanie przeciwlękowe, przeciwpsychotyczne i przeciwagresyjne. Większość związków wiąże się z wysokim powinowactwem z miejscem wiązania specyficznym względem homoftalazyn (2,3-benzodiazepin) [FEBS Letters 308 (2), 251-217 (1992)], co sugeruje, że związki te, przy założeniu podobnego wchłaniania i metabolizmu jak w przypadku 2,3-benzodiazepin, będą wykazywać in vivo znaczące działanie na ośrodkowy układ nerwowy.
PL 191 032 B1
Nieoczekiwanie związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1, oznacza grupę fenylową zawierającą podstawnik w postaci atomu fluoru albo grupy trifluorometylowej lub cyjanowej, R2 oznacza atom wodoru, a R3 i R4 tworzą razem grupę 7,8- lub 8,9-metylenodioksy, wykazują wyjątkowe działanie przeciwlękowe, a równocześnie pozbawione są działania uspokajającego. Taka charakterystyka jest wyjątkowo pożądana w terapii zaburzeń lękowych. Cząsteczki te nie wiążą się z miejscem wiązania homoftalazyny.
Aktywność nowych związków potwierdzają następujące doświadczenia.
Jako związki odniesienia zastosowano chlorodiazepoksyd (7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-1,4-benzodiazepina), diazepam (7-chloro-2,3-dihydro-1-metylo-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2-on) i chloropromazynę [CPZ, 2-chloro-10-(3-dimetyloaminopropylo)fenotiazynę]. Girisopam [1-(3-chlorofenylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepinę] i nerisopam [1-(4-aminofenylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepinę] również zastosowano jako substancje odniesienia, gdyż związki te także wiążą się z miejscem wiązania homoftalazyny i działają na ośrodkowy układ nerwowy.
Powinowactwo wiązania nowych związków z miejscem wiązania homoftalazyny oznaczano przez podstawiania 5 nM 3H-girisopamu [1-(3-chlorofenylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny] w preparacie błony prążkowiowej mózgu szczura. Wielkości K wylicza się z następującego równania
Ki = IC50
w którym KD oznacza stałą dysocjacji kompleksu znaczonego ligandu z receptorem, [L] oznacza stężenie znaczonego ligandu, a IC50 oznacza stężenie badanego związku odpowiadające połowie stężenia zapewniającego maksymalne inhibitowanie. Wyniki podano poniżej w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Związek (nr przykładu) | Ki (nmole/litr) | Związek (nr przykładu) | Ki (nmole/litr) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| III | 11 | LIX | 16 |
| IV | 11 | XVIII | 18 |
| V | 18 | XXI | 8 |
| VI | 11 | XXVIII | 12 |
| IX | 18 | XXXIII | 12 |
| X | 9 | XXXVI | 10 |
| XII | 17 | XXXIX | 14 |
| XIV | 16 | LXV | 17 |
| XV | 13 | LXVII | 5 |
| XVI | 11 | LXXIII | 11 |
| XLI | 16 | LXXIV | 14 |
| XLII | 11 | LXXVII | 10 |
| XLV | 15 | LXXVIII | 11 |
| XLVIII | 19 | LXXX IV | 5 |
| XLIX | 10 | LXXXV | 14 |
| LI | 19 | LXX | 13 |
PL 191 032 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| LV | 11 | LXXI | 5 |
| LVII | 18 | girisopam | 40 |
| LVIII | 19 | nerisopam | 16 |
Wpływ związków na zachowanie zbadano metodą Irwina [Psychopharm. 13, 222 (1968)]. Wyniki oraz ostrą toksyczność (w nawiasach podano ilość zwierząt, które padły/ilość zwierząt badanych) podano w tabeli 2.
T a b e l a 2
| Związek | Zachowanie | (ostra toksyczność; dawka (mg/kg) | ||||
| (przykład nr) | p.o 1000 | I.p. 300 | p.o. 300 | I.p. 100 | p.o. 100 | I.p. 30 |
| III | ++(5/6) | ++(5/6) | + (0/6)a | +(0/6) | + | + |
| IV | ++(1/5) | ++(1/5) | + + | + + | + + | + |
| V | ++(0/5) | ++(0/5) | + + | + | + | +- |
| VI | +(0/6) | +(0/6) | +a | + | 0 | |
| X | + (0/6) | +(0/6) | +a | + - | 0 | |
| XXXVII | ++(4/5) | ++(0/5) | ++(0/5) | + - | + - | 0 |
| XXXVIII | ++(1/5) | ++(0/5) | +-(0/5) | +- | 0 | 0 |
| XXXIX | ++(3/5) | ++(3/5) | ++(0/5) | ++(0/5) | + | +- |
| XL | ++(4/5) | ++(0/5) | +(0/5) | +- | 0 | 0 |
| XLII | ++(0/5) | ++(0/5) | + | +- | +- | 0 |
| XLVI | +-(0/5) | ++(0/5) | 0 | +- | 0 | +- |
| XLVIII | +-(0/5) | +(0/5) | +- | +- | 0 | 0 |
| XLIX | ++(3/5) | ++(0/5) | ++(0/5) | + + | + | +- |
| LI | ++(0/6) | +(0/6) | +a | 0 | 0 | |
| LIV | +(2/5) | +(2/5) | +-(0/5) | 0(0/5) | 0 | |
| LVIII | ++(0/5) | +(0/5) | + | +- | 0 | 0 |
| LXIV | +-(0/5) | +(0/5) | + - | + - | 0 | + - |
| LXV | ++(5/5) | ++(0/5) | +(0/5) | + - | + - | 0 |
| LXVI | +-(0/5) | +-(0/5) | + - | +- | 0 | 0 |
| LXVII | +(0/6) | +-(0/6) | + -a | +- | 0 | |
| LXXVII | ++(0/5) | ++(0/5) | + | +- | 0 | 0 |
| LXXX IV | ++(1/5) | +-(0/5) | ++(0/5) | + | + | + - |
| LXXXV | +(0/5) | +-(0/5) | + | + - | + - | 0 |
| LXX | +(0/6) | ++(2/6) | +a | +(0/6) | + | |
| girisopam | +-(0/6) | + - | 0 | |||
| nerisopam | ++(5/6) | ++(0/6) | + |
Symbole: I.p. = dootrzewnowo; p.o. = doustnie; ++ silne; + średnie; +- umiarkowany spadek SMA; 0 brak wpływu; a: wpływ dawki p.o. 500 mg/kg
PL 191 032 B1
Na podstawie powyższej tabeli 2 można stwierdzić, że związki według wynalazku znacznie zmniejszają spontaniczną aktywność ruchową (SMA) myszy po podaniu dootrzewnowym lub doustnym.
Potencjalne działanie przeciwpsychotyczne nowych związków zbadano metodą Puech'a i innych (Psychopharmacology, 75, 84, 1981) mierząc ich inhibitujące działanie na reakcje wspinania się wywołaną przez apomorfinę. W związku z tym, że inhibitowanie spontanicznej aktywności ruchowej stanowi istotną cechę leków przeciwpsychotycznych, wielkości ED50 dla szeregu związków oznaczono metodą Borsy'ego i innych (Arch. Int. Pharmacod., 124, 1, 196). Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
| Związek (przykład nr) | SMA ED50 (mg/kg p.o.) | Wspinanie wywołane przez apomorfinę ED50 (mg/kg p.o.) |
| III | 8,2 | 6,7 |
| IV | 4,1 | 9,1 |
| VI | 9,3 | 15 |
| LXXIII | 1,8 | |
| LXXX IV | 11 | |
| girisopam | 10 | 12 |
| nerisopam | 2,5 | 0,9 |
| C DO | 56 | nie działa |
| CPZ | 2,0 | 1,1 |
Na podstawie wyników powyższych testów można stwierdzić, że pod względem znaczącego działania przeciwpsychotycznego najaktywniejsze pochodne są prawie tak skuteczne jak chloropromazyna.
Działanie kataleptyczne związków zbadano na myszach (Schlichtegroll: Arzneim. Forsch., 8, 489, 1958) i na szczurach (Morpurgo: Arch. Int. Pharmacodyn., 137, 87, 1962). Wyniki podano w tabeli 4.
T a b e l a 4
| Związek (przykład nr) | Katalepsja u myszy MED mg/ kg p.o. | Katalepsja u szczurów MED mg/ kg p.o. |
| III | 100 | >100 |
| IV | >100 | >100 |
| VI | >100 | >100 |
| X | >100 | >100 |
| XXI | >100 | >100 |
| LI | 100 | >100 |
| LVII | >100 | >100 |
| LXVII | >100 | >100 |
| LXX | >100 | >100 |
| nerisopam | 40 | 60 |
| CPZ | 10 | 20 |
PL 191 032 B1
Na podstawie powyższych wyników testów można stwierdzić, że związki według wynalazku nie wykazują działania kataleptycznego, które mogłoby ograniczyć ich zastosowanie terapeutyczne. Stanowi to znaczącą zaletę w porównaniu z chloropromazyną i nerisopamem, które wykazują kataleptogeniczne działanie uboczne.
Nowe związki według wynalazku wykazują również znaczące działanie przeciwlękowe i przeciwagresyjne. Działanie przeciwlękowe zbadano na szczurach zgodnie z testem konfliktu lizania opracowanym przez Vogela i innych (Psychopharmacology, 21, 1, 1971) i testem podwyższonego labiryntu w kształcie krzyża opisanym przez Pellowa (Pellow J.: Neurosci. Meth. 14, 149, 1985). Działanie przeciwagresyjne zbadano na myszach wykorzystując metodę bojowości według Tedeschi'ego (J. Pharm. Exp. Ther., 125, 28, 1959). Uzyskane wielkości minimalnej skutecznej dawki (MED) i wielkości ED50 podano w tabeli 5.
T a b e l a 5
| Związek (przykład nr) | MED (mg/kg) | ED50 (mg/kg) | ||
| Konflikt lizania p.o. | Konflikt lizania I.p. | Podwyższony labirynt w kształcie krzyża I.p. | Bojowość | |
| III | 0,1 | |||
| IV | 0,3 | 1,25 | 5,0 | 7,4 |
| V | 5,0 | 1,25 | 15 | |
| VI | 1 | |||
| X | 3 | |||
| LVII | 1 | |||
| LXXIII | 2,5 | 2,5 | 6,4 | |
| LXX | 0,3 | |||
| CDO | 5 | 3,75 | 2,5 | 9,2 |
| girisopam | 10 | 12,5 | 7,7 | |
| nerisopam | 0,3 | 0,3 | 4,0 |
Według wyników powyższych doświadczeń pod względem działania przeciwlękowego pewne zbadane związki przewyższają girisopam i chlorodiazepoksyd o rząd wielkości, natomiast działanie przeciwagresyjne nowych związków wykazuje podobną skuteczność jak w przypadku związków odniesienia.
Jak to stwierdzono, pewne związki o wzorze ogólnym 1 wykazują wybitne działanie przeciwlękowe i - w przeciwieństwie do znanych 1,4- i 2,3-benzodiazepin - są one praktycznie pozbawione działania uspokajającego. Cecha taka jest korzystna z punktu widzenia zastosowania terapeutycznego. Ponadto związki te wykazują słabe działanie przeciwdrgawkowe.
Działanie przeciwlękowe wyżej wspomnianej grupy związków zbadano w teście podwyższania i labiryntu. Jako zwierzęta w teście wykorzystano samce szczura ze szczepu Sprague Dawley o wadze 220-260 g.
Test przeprowadzono z wykorzystaniem drewnianego labiryntu w kształcie krzyża wznoszącego się na wysokość 50 cm i zawierającego dwa zamknięte i dwa otwarte ramiona o długości 50 cm i szerokości 15 cm. Po przygotowywaniu przez 60 minut zwierzęta umieszczano w labiryncie i obserwowano przez 5 minut. Wpływ leku wyrażano jako procentowy wzrost czasu spędzonego w otwartych ramionach i liczbę wejść do otwartych ramion. Dla każdej substancji wyliczano minimalną skuteczną dawkę (MED) powodującą znaczący wzrost czasu spędzonego w otwartych ramionach [Pelowa S., Chopin P., File S.E., Briley M.: J. Neurosci. Methods 14, 149-167 (1985)]. Wyniki zamieszczono w tabeli 6.
PL 191 032 B1
T a b e l a 6
| Związek | Dawka (mg/ kg, p.o.) |
| LXXXVI | 0, 003 |
| LXXXVII | 0,1 |
| LXXXIX | 0,3 |
| XCII | 1 |
| XC | 0,3 |
| Diazepam | 1 |
Na podstawie powyższej tabeli można stwierdzić, że pewne związki według wynalazku pod względem działania przeciwlękowego przewyższają diazepam. Aktywność najskuteczniejszej cząsteczki znacznie przewyższa aktywność substancji odniesienia.
Wpływ związków na spontaniczną aktywność ruchową zbadano metodą Borsy'ego i innych. Grupom po 3 myszy podawano doustnie różne dawki badanych związków. Następnie zwierzęta umieszczano w 10-kanałowym aparacie Dewsa, w którym zliczano liczbę przerwań wiązki promieniowania podczerwonego w ciągu 30 minut. Na podstawie tych wyników wyliczano dawkę inhibitującą w 50% (IC50) z wykorzystaniem analizy regresyjnej [Borsy J. Csanyi E., Lazar I.: Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1 (1960)]. Wyniki zamieszczono w tabeli 7.
T a b e l a 7
| Związek | ID5o (mg^ p.o.) |
| LXXXVI | >100 |
| LXXXVII | >100 |
| LXXXVIII | >100 |
| XCI | >100 |
| Diazepam | 23 |
Na podstawie danych w powyższej tabeli można stwierdzić, że przy podawaniu doustnym w dawkach 100 mg/kg badane związki według wynalazku praktycznie nie wywierają wpływu na spontaniczną aktywność ruchową myszy (zaobserwowano rozrzut w granicach ± 12%), w przeciwieństwie do substancji odniesienia, dla której doustna dawka ID50 wynosi 23 mg/kg. W związku z tym pod względem działania uspokajającego pewne związki według wynalazku są znacznie korzystniejsze niż diazepam.
Działanie hamujące drgawki spowodowane przez pentatrazol zbadano modyfikowaną metodą Benzigera i Hane'a. Wykorzystano grupy samców i samic myszy ze szczepu NMRI o wadze 20-25 g. Toniczne drgawki prostownika tylnych kończyn wywołane przez dootrzewnowe podanie pentatrazolu w dawce 125 mg/kg rejestrowano dla grup składających się z 6-12 zwierząt. Badany związek i nośnik podawano 1 godzinę przed zastosowaniem pentatrazolu [Benziger A., Hane D.: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245 (1967)]. Uzyskane wyniki podano w tabeli 8.
T a b e l a 8
| Związek | Wpływ, 100 mg/kg, p.o. |
| XC | -57% |
| LXXXVIII | -44% |
| XC | -44% |
| Karbamazepina | ID50 = 7,1 mg/kg, p.o. |
PL 191 032 B1
Na podstawie wyników testu można stwierdzić, że związki według wynalazku wykazują umiarkowane działanie przeciwdrgawkowe.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną związek o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, w mieszaninie z odpowiednimi obojętnymi, stałymi lub ciekłymi nośnikami farmaceutycznymi.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku wytwarzać można znanymi per se sposobami przez zmieszanie substancji czynnej z odpowiednimi obojętnymi, stałymi lub ciekłymi nośnikami farmaceutycznymi i doprowadzenie mieszanki do postaci galenowej.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosować można do podawania doustnego (np. w postaci tabletki, pigułki, pigułki powlekanej, drażetki, twardej lub miękkiej kapsułki żelatynowej, roztworu, emulsji lub zawiesiny), pozajelitowego (np. w postaci roztworu do iniekcji) lub doodbytowego (np. w postaci czopków).
Jako nośnik do wytwarzania tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych zastosować można np. laktozę, skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, węglan magnezowy, stearynian magnezowy, węglan wapniowy, kwas stearynowy lub jego sole, oraz inne podobne substancje. Jako nośnik w miękkich kapsułkach żelatynowych zastosować można np. oleje roślinne, tłuszcze, woski lub poliole o odpowiedniej konsystencji. Jako nośniki w roztworach lub syropach zastosować można wodę, poliole (glikol polietylenowy), sacharozę lub glukozę. Roztwory do iniekcji jako nośnik mogą zawierać np. wodę, alkohole, poliole, glicerynę lub oleje roślinne. Czopki wytwarzać można stosując oleje, woski, tłuszcze lub poliole o odpowiedniej konsystencji.
Kompozycje farmaceutyczne mogą ponadto zawierać środki pomocnicze stosowane zazwyczaj w przemyśle farmaceutycznym, np. środki zwilżające, słodzące, substancjezapachowe. sole powodujące zmianę ciśnienia osmotycznego, bufory itp. Kompozycje farmaceutyczne mogą również zawierać inne substancje czynne.
Dzienna dawka związków o wzorze ogólnym 1 może zmieniać się w szerokich zakresach w zależności od szeregu czynników, np. od aktywności substancji czynnej, stanu i wieku pacjenta, ostrości choroby itp. Korzystna dzienna dawka wynosi zazwyczaj 0,1-500 mg/dzień. Należy podkreślić, że powyższa dawka ma jedynie charakter informacyjny oraz że stosowana dawka musi być zawsze ustalona przez lekarza.
Związki o wzorze ogólnym 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosowane są do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych wpływających zwłaszcza na ośrodkowy układ nerwowy.
Kompozycje te służą do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego obejmujących podawanie pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Dalsze szczegóły wynalazku znaleźć można w poniższych przykładach.
P r z y k ł a d I. Wytwarzanie 1-(4-bromostyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny
Do zawiesiny 4,6 g (9,47 mmola) sproszkowanego nadchloranu 1-(4-bromostyrylo)-3-metylo-6,7-dimetoksy-2-benzopiryliowego [temperatura topnienia 274-275°C (rozkład)] w 46 ml 99,5% etanolu dodano 1,4 ml (28,4 mmola) 100% hydratu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia składników. Odstawiono ją następnie na 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 100 ml wody, wytrącony osad odsączono, przemyto 3 porcjami po 15 ml wody, gorący surowy produkt zawieszono na 30 minut w 400 ml wody, odsączono, przemyto 3 porcjami po 15 ml wody i wysuszono w 80-100°C. Otrzymano w ten sposób 2,8 g surowego produktu. W celu oczyszczenia surowy produkt ogrzewano we wrzeniu w 15 ml etanolu, schłodzono, odsączono, przemyto 3 porcjami po 1 ml etanolu i wysuszono. Uzyskano w ten sposób 2,26 g (60%) pożądanego produktu o temperaturze topnienia 156-158°C.
P r z y k ł a d II. Wytwarzanie 1-(4-nitrostyrylo)-4-metylo-5-etylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny
Do zawiesiny 1,58 g (3,3 mmola) sproszkowanego nadchloranu 1-(4-nitrostyrylo)-3-metylo-4-etylo-6,7-dimetoksy-2-benzopiryliowego [temperatura topnienia 277-278°C (rozkład)] w 16 ml 99,5% etanolu dodano 0,5 ml (10,0 mmola) 100% hydratu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 1 godzinę. Po mieszaniu przez 10-15 minut pożądany produkt zaczął wytrącać się z roztworu w postaci krystalicznej. Mieszaninę reakcyjną mieszano, jeszcze przez godzinę, po czym produkt odsączono, przemyto kolejno 3 porcjami po 1 ml etanolu i przemyto 3 porcjami po 5 ml wody,
PL 191 032 B1 a następnie wysuszono w temperaturze 80-100°C. Otrzymano w ten sposób 1,10 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 218-220°C (rozkład).
W celu oczyszczenia surowy produkt ogrzewano we wrzeniu w 5 ml etanolu, schłodzono, odsączono, przemyto 3 porcjami po 1 ml etanolu i wysuszono. Uzyskano w ten sposób 1,03 g (80,0%) pożądanego produktu o temperaturze topnienia 220-221°C (rozkład).
P r z y k ł a d III. Wytwarzanie 1-(3,4-dimetoksystyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny
Sposób A. 4,0 g (8,56 mmola) nadchloranu 1-(3,4-dimetoksystyrylo)-3-metylo-6,7-dimetoksy-2-benzopiryliowego otrzymanego sposobem opisanym w publikacji Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 1308 [C.A. 74, 76293 w (1971)] zawieszono w 80 ml etanolu, do zawiesiny dodano 1,3 ml (25,7 mmola) 100% hydratu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie postępowano tak, jak w przykładzie I. Otrzymano w ten sposób 1,5 g (46,6%) pożądanego produktu o temperaturze topnienia 156-158°C.
Sposób B. Do mieszaniny 0,32 ml (6,42 mmola) 100% hydratu hydrazyny i 5 ml dimetyloformamidu dodano w ciągu 5 minut 1,0 g (2,14 mmola) nadchloranu 2-benzopiryliowego otrzymanego sposobem opisanym w wyżej powołanej publikacji, z chłodzeniem wodą wodociągową. Uzyskany roztwór mieszano przez 0,5 godziny, wylano do 100 ml 15% wodnego roztworu chlorku sodowego i wytrącony surowy produkt wyekstrahowano chloroformem. Fazę chloroformową wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,86 g surowego produktu.
W celu oczyszczenia surowy produkt rekrystalizowano z 4 ml etanolu, zawieszono w 20 ml gorącej wody, odsączono, przemyto gorącą wodą i wysuszono. Otrzymano w ten sposób 0,59 g (71,9%) czystego pożądanego produktu o temperaturze topnienia 156-158°C.
Sposób C. 1,0 g (2,14 mmola) nadchloranu 2-benzopiryliowego otrzymanego sposobem opisanym w wyżej powołanej publikacji, ogrzewano we wrzeniu w mieszaninie 20 ml chloroformu i 0,32 ml (6,42 mmola) 100% hydratu hydrazyny w czasie 30 minut. Uzyskano roztwór, z którego następnie odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość ucierano z 40 ml gorącej wody, po czym surowy produkt wysuszono i rekrystalizowano z 3 ml etanolu. Zawieszono go następnie w 25 ml gorącej wody, odsączono, przemyto 3 porcjami po 1 ml gorącej wody i wysuszono. Otrzymano 0,21 g (25,6%) czystego tytułowego związku o temperaturze topnienia 156-158°C.
Sposób D. Mieszaninę 2,0 g (4,28 mmola) nadchloranu 2-benzopiryliowego otrzymanego sposobem opisanym w wyżej powołanej publikacji, 4 ml pirydyny i 0,65 ml (12,8 mola) 100% hydratu hydrazyny mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano do 100 ml wody, wytrącony osad odsączono i przemyto 3 porcjami po 10 ml gorącej wody, po czym surowy produkt wysuszono i rekrystalizowano z 10 ml etanolu. Otrzymano 1,06 g (64,6%) pożądanego produktu o temperaturze topnienia 156-158°C.
Sposób E. Mieszaninę 2,0 g (4,28 mmola) nadchloranu 2-benzopiryliowego otrzymanego sposobem opisanym w wyżej powołanej publikacji, 4 ml tetrahydrofuranu i 0,64 ml (12,84 mmola) 100% hydratu hydrazyny ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Zawiesinę schłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz wylano do 100 ml wody, po czym wytrącony produkt wyekstrahowano 15 ml chloroformu i oczyszczono w sposób opisany w przykładzie II. Otrzymano 0,37 g (22,6%) pożądanego produktu o temperaturze topnienia 156-158°C.
Sposób F. Mieszaninę 2,0 g (4,28 mmola) nadchloranu 2-benzopiryliowego otrzymanego sposobem opisanym w wyżej powołanej publikacji, 20 ml benzenu i 0,64 ml (12,84 mmola) 100% hydratu hydrazyny ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Mieszaninę przesączono w 25°C, po czym przesącz odparowano, a pozostałość ogrzewano we wrzeniu w 20 ml wody przez 30 minut, zdekantowano na gorąco i surowy produkt rekrystalizowano z 5 ml etanolu. Otrzymano 0,83 g (50,6%) pożądanego produktu o temperaturze topnienia 156-158°C.
Sposób G. Wychodząc z mieszaniny 2,0 g (4,28 mmola) nadchloranu 2-benzopiryliowego otrzymanego sposobem opisanym w wyżej powołanej publikacji, 4 ml dimetylosulfotlenku i 0,64 ml (12,84 mmola) 100% hydratu hydrazyny oraz postępując w sposób opisany powyżej w sposobie B, uzyskano 1,2 g (73,6%) pożądanego produktu o temperaturze topnienia 156-158°C.
PL 191 032 B1
P r z y k ł a d IV. Wytwarzanie 1-(4-dimetyloaminostyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny
Mieszaninę 80,0 ml dimetyloformamidu i 5,7 ml (114,0 mmola) 100% hydratu hydrazyny schłodzono wodą wodociągową i dodano 17,07 g (37,9 mmola) nadchloranu 1-(4-dimetyloaminostyrylo)-3-metylo-6,7-dimetoksy-2-benzopiryliowego (temperatura topnienia 245-246°C, rozkład). Uzyskany roztwór mieszano przez 40 minut, po czym wkroplono go do 800 ml wody. Wytrącony surowy produkt odsączono, przemyto 3 porcjami po 60 ml wody i wysuszono w temperaturze 80-100°C. Uzyskano 12,9 g pożądanego produktu. W celu oczyszczenia produkt ogrzewano we wrzeniu w 100 ml 50% etanolu przez 15 minut, po czym zawiesinę schłodzono do temperatury pokojowej, odsączono, przemyto 3 porcjami po 15 ml 50% etanolu i wysuszono. Otrzymano 10,5 g (76,3%) pożądanego związku o temperaturze topnienia 170-172°C.
P r z y k ł a d V. Wytwarzanie 1-(2,4-dimetoksystyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny
Mieszaninę 21,5 ml dimetyloformamidu i 2,3 ml (46,0 mmola) 100% hydratu hydrazyny schłodzono wodą wodociągową i dodano w ciągu 15 minut 7,15 g (15,3 mmola) nadchloranu 1-(2,4-dimetoksystyrylo)-3-metylo-6,7-dimetoksy-2-benzopiryliowego (temperatura topnienia 270-271°C, rozkład). Uzyskany żółtawy roztwór mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono do niego z chłodzeniem 43 ml wody, w wyniku czego zaczął wytrącać się produkt końcowy. Uzyskaną krystaliczną masę przetrzymywano w 5°C przez 12 godzin, odsączono, przemyto 3 porcjami po 20 ml wody i wysuszono w temperaturze 80-100°C. Otrzymano 5,18 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 148-150°C. Po rekrystalizacji z 26 ml etanolu uzyskano 5,01 g (86,1%) pożądanego związku o temperaturze topnienia 151-153°C.
Inne związki o wzorze ogólnym 1 wytworzone sposobami opisanymi w przykładach I-V zestawiono w poniższej tabeli 9
PL 191 032 B1
| O £ O υ C5 2 Λ G 3 3 P to o. > g* £ s * n | 185-187 (EtOH) | 178-180 (EtOH) | 135-136 (i-PcOH) | 140-142 (EtOH) | 146-148 (EtOH) | 172-174 (EtOH) | 166-168 (EtOH) | X O P w C 00 r4 1 O C rH | 160-161 (EtOH) | 125-128 (EtOH) | 140-142 (EtOH) | 200-202 (EtOH) | 125-127 (EtOH) | 120-122 (50% EtCH) | 158-160 (rozkład) (DMF) | 160-164 (rozkład) (EtOH) | 204-205 (EtOH) |
| Wydaj- ność | tp tn tD | LO ** O Γ | O o to | O Lf) KO | 56, 0 | 83, 6 | 65, 3 | o -3 to | 68, 1 | 40, 2 | CJ CJ 3 | «— LO in | Cl m 3 | 50, 6 | (Ti ł-d to | to to 3 | 50,0 |
| Według przykładu | M | I-I | H | H | H | H | W | M | M | H | M | M | I—I | M | W | H 1— | — HI |
| 3 & | m S o o 1 | rn 35 O O | m X O O 1 | n 3 u o 1 | o 35 o o 1 | P ω o | r> 3 o o 1 | n X U o 1 | co X U o l | ro X o o 1 | CM X u o | 1 O 1 X o 1 o | CM X O o 1 | m X O O 1 | PM X a o 1 | m X o o 1 | C X O o 1 |
| CC o5 | f* tu o o 1 | cm S o o 1 | co X O O 1 | 5 S u o 1 | CM 3 o o 1 | P ω o | Π 35 o o 1 | co X O o 1 | P X O O | CM X o o 1 | (*1 X O O 1 | CM X o o 1 | PO X o o 1 | CM X C o 1 | <> x o o 1 | P X U O 1 | |
| OJ pC | X | S | P w | S | 3 | S | 3 | X | X | X | X | X | X | P ω | X | X | X |
| «—1 Pi | ł— > ci φ p >. ω λ; o P Φ β •H M P 1 uc 3 CO | 2-nitrofenyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 4-metoksyfenyl | 2-fluorofenyl | 4-nitrofenyl | 4-nitrofenyl | 11 >1 G Φ P C M C r—ł -G υ -H Tl 1 5* 5M | i—I >1 G Φ P >, 1 24 O p Φ 6 I «1 1 o *—1 >1 P Φ G 1 m | f—1 >1 c Φ P >. OT V O a o M ft 0 N -H | 3-izopropoksyfenyl | 4-izopropoksyfenyl | *— > c Φ M >. W λ: o Q C H O C N -H 1 CM | 4-izopropoksyfenyl | i— >r G Φ P >1 V) 24 C P a 1 'C· | 2-meeoksy-3,4-metylenodioksyfenyl | — >1 G Φ P >1 W 24 C P Φ G 1 3 1 >1 co 24 o • H Ti o G Φ — >i P Φ £ 1 en C |
| ί, X5 U * h 24 CLj | HI > | H I-I > | M M H > | X H | 3 | M X | f— 1-1 X | 11IX] | > H X | > X | Hł > X | M M & | ΙΙΙΛΧ | X M X | X X | w X X | XXII |
PL 191 032 B1 cd. tabeli 9
| Temp. topn. °C (rekrystalizacja) | 231-232 (EtOH) | 220-224 (rozkład) (EtOH) | 180-182 (rozkład) (DMF)) | 194-195 (rozkład) (EtOH) | IT— t— O C\ W łu 2 Q cn t—1 1 00 kO v— | 155-157 (EtOH) | 209-210 (rozkład) (EtOH) | 158-160 (EtOH) | 227-228 (rozkład) (DMF) | 216-218 (rozkład) (DME) | 143-145 (EtOH) | | 190-192 (EtOH) | 197-198 (EtOH) | j 176-178 (EtOH) | 134-Ί36 (EtOH) |
| Wydaj- ność | 72, 2 | CM *» O k£? | kD 00 | O o r- | O CM 00 | 70, 0 | 74,1 | 83, 1 | 72,0 | 71, 0 | 75, 4 | 86, 4 | 72, 0 | O O ω | 93,4 |
| Według przykładu| | Hf Hf | HI Η | HI H | n K | HI Hf | Hf H | HI H | HI H | iv | | ΛΣ | IV | ΛΙ | IV | IV | > HI |
| Pi | n w o o 1 | P W o o 1 | n K O O 1 | p BB O O 1 | PI BE! O O 1 | Γ BE! U O 1 | P) E O O 1 | n X U o 1 | 1 O ł CM E o 1 o 1 | 1 O 1 CM BE! O 1 O 1 | m W U o 1 | 1 o 1 Cs E o 1 o 1 | P E o o 1 | P E o o 1 | i E O O 1 |
| CO PS | i M O O 1 | n BIS O O 1 | < BS O o l | i K O o 1 | en W D O 1 | PI E O o ! | i K O O 1 | pr W O o 1 | i E O o 1 | w o o | <O P! o o 1 | M E O O 1 | |||
| CM Pi | w | w | w | w | w | e | e | w | E | K | W | w | E | w | -P ω |
| — pS | rd >« g CD Md >1 C Λ O P Ό >1 -H Ό 1 ’φ CO | 1-naftyl | 3-nitrofenyl | 2-nitro-4,5-dimetoksyfenyl | 1-1 >1 G Φ Md O C O i—1 xs u -r— Ό 1 CO | 4-fluorofenyl | 2-nitro-5-chlorofenyl | g 0) O r— O r— xs ϋ -r- T5 1 kO CM | >1 G Q M- O p -P -i— G 1 TT | 3-nitrofenyl | fenyl | fd G Φ M- >1 CO λ; o -P <D £ -rd r- -P 1 lD ^) CO | 3-nitro-4-chlorofenyl | rd >1 G ω M- O £ O P Ό 1 CM | 4 -dimetyloaminofenyl |
| Przy- kład | ΙΙΧΧ | XXIV | > X X | H > X X | ΙΙΛΙΙ | ΙΙΙΛΙΙ | X H X X | X X X | H X X X | XXXII | ΙΙΙΧΧΙ | XXXIV | XXXV | HI > X X X | XXXVII |
PL 191 032 B1 ¢3
4—» o o
G ft o
4J
I
-η Ό <0 Ό3 Ό O > G is tP rM
T5
Φ &
T) rtJ rM f<
>1
CM
M
Λ
Dd tn
Pd
CM
Od
Pd >1 β
ω m
o «
H β
id
O rM >1 +4 ω
£
-H
T>
I >1 c;
ω m
S to fi
O
Φ f;
I
Ś
I o I—I >I a, o
Λ o
N —H
I m
I >1
N
M
CU
Ό ni
Λ!
Ν
O
G <O m
ł—i I
LD
CM
CD
X
U
O
X o
o
I >r ci
Φ >1
CO ci
O
0>
cc
Ό ίϋ rM fi
N
O
5j m
r*
X o
o
I
SC
O
CM
X
D co s>
>1 fi < 44 O I—4 >t 44 Φ f; i
D
I o «—f >1 ίλ O 54 ct
O
N
-H
I
PO c;
O
W ci
O
4>
Φ £
I
I o
*4 >1
CU
O ct
O
N
-«4
I
PO >1 ci 0) 44 O r4 >, 4 0) ci O 54 O ci *— 44 -H 54 4 4 I >.
ć
0)
UH
O μ
4-1
H fi t
>1 ci (U ω
ci
O
Q ci
H
TJ
I cl
X
c)
205—207 (EtOH)
PL 191 032 B1 cd. tabeli 9
| Temp. topn. °C (rekrystalizacj a) | 219-222 (rozkład) (EtOH) | 185-186 (EtOH) | 191-193 (EtOH) | 148-150 (EtOH) | 223-226 (rozkład (EtOH) | 149-150 (EtOH) | 210-221 (rozkład) (EtOH) | 153-154 (EtOH) | 158-160 (EtOH) | 126-127 (EtOH) | 175-176 (EtOH) | X o PJ ω o Ό ,—1 r 00 LO rd | 236-238 (EtOH) | 196-200 (EtOH) | 127-132 (EtOH) | 214-219 (EtOH) | 149-150 (EtOH) |
| Wydaj- ność | <—1 Γ- ΟΟ | O lO Γ | r- SJ» 00 | •sr 00 Γ- | 82, 6 | O CM 00 | 92, 6 ' L______ | 00 Γ” Γ- | 68,3 | rd co | O o 00 | 86,5 | «Η co o | Ό r~ u | σι 00 lo | tO Γ- ιο | O o co |
| Według przykładu | > | > | > | > | > | > | > | > | > | > | > | > | > | u Pd | h P-l | w I-d | P-l P |
| X | 1 o 1 CM a o 1 o 1 | co X O o 1 | n K O O 1 | Γ w o o l | 1 o 1 CM X O 1 o 1 | 1 o 1 c\ X O 1 o 1 | 1 o 1 CM X o 1 o 1 | 1 O 1 c\ X O 1 o 1 | CO X O o 1 | PJ ω o | 1 o 1 c-. X o ł o 1 | ΠΊ X X o 1 | co X o o 1 | co X O o 1 | CO X O O 1 | fi X o o 1 | co X O O 1 |
| co X o o 1 | PJ WJ σ | ro X O o 1 | m X o o 1 | < X u o | co X o o 1 | m X o o 1 | ro X o o 1 | ||||||||||
| co Pi | ro X o 8 1 | co X U 8 1 | ω M O O 1 | ||||||||||||||
| CM Pi | w | X | κ | Ki | X | K | X | X | P ω | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 'tfi | 4-dimetyloaminofenyl | 4-cyjanofenyl· | *— £ Φ Md >1 ω Λ o PJ Φ £ •H P 1 oo CM | 2,4,5-trimetoksyfenyl | l—1 ί>Ί β Φ Md >1 tn Λ4 O rd TJ o fl OJ *—1 pj OJ £ i 'tr1 co | rd £ Φ Pd >1 W Λί o PJ Φ £ -H TJ 1 co CM | 2,4-dimetoksyfenyl | .fenyl | !—1 >1 £ Φ P >t W Λ4 O PJ Φ £ -H V χτ ro | I— >1 £ Φ Md >P ω Λ! 0 PJ Φ fi -H Ό 1 (O | 3,4-dichlorofenyl | P >1 £ Φ P >1 w Λ* O H Ό O £ Φ rd >1 PJ Φ £ 1 xr co | <—1 >1 P-*' P nj £ 1 ,—t 1 >1 to Λ? O P T5 >1 X 1 CM | 4-etoksykarbonylofenyl | 2-tienyl | rd •H 1— O Ό £ -d 1 co | 2-furyl |
| > n1 w * Cu ·* | H > U | ΙΙΛΊ | LVIII | X 11 U | X U | H X U | ΙΙΧΊ | I-d H Pd X PI | > H X U | > X u | H > X u | ΙΙΛΧΊ | ΙΙΙΛΧΊ | LXIX | X X u | LXXI | LXXII |
PL 191 032 B1
P r z y k ł a d LXXIII. Wytwarzanie 1-(4-aminostyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny
Sposób A. 4,0 g (10,9 mmola) 1-(4-nitrostyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny (związku z przykładu L) zawieszono w 100 ml metanolu, do zawiesiny dodano 0,4 g suchego (lub około 0,8 g wilgotnego) katalizatora w postaci niklu Raney'a i 1,63 ml (32,7 mmola) 100% hydratu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Uzyskano roztwór, którego temperatura wzrosła do 40-45°C. Katalizator odsączono i przemyto 3 porcjami po 15 ml metanolu, po czym przesącze połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt dodano do 50 ml wody, odsączono, przemyto 3 porcjami po 15 ml wody i wysuszono. Otrzymano 3,5 g pożądanego związku. W celu oczyszczenia surowy produkt rekrystalizowano z 35 ml 50% etanolu. Uzyskano 3,17 g (86,4%) pożądanego produktu o temperaturze topnienia 196-198°C.
Chlorowodorek otrzymano w sposób następujący: 0,34 g zasady zawieszono w 4 ml gorącej wody, dodano 0,10 ml stężonego kwasu solnego i roztwór szybko schłodzono. Wydajność 0,30 g (80,0%). Temperatura topnienia 227-228°C (rozkład).
Sposób B. 4,25 g (10 mmoli) nadchloranu 1-(4-nitrostyrylo)-3-metylo-6,7-dimetoksybenzopirydyliowego (temperatura topnienia 273-274°C, rozkład) zawieszono w 150 ml metanolu, do zawiesiny dodano 1,5 ml (30 mmoli) 100% hydratu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Z uzyskanego żółtego roztworu po około 5 minutach zaczęły wytrącać się kryształy (związek z przykładu L). Dodano wówczas około 0,4 g suchego (lub 0,8 g wilgotnego) katalizatora w postaci niklu Raney'a i 1,0 ml (20 mmoli) 100% hydratu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1-2 godziny (aż do ustania wydzielania się gazu). Katalizator odsączono, przemyto 3 porcjami po 10 ml metanolu, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z łaźni wodnej o temperaturze nie przewyższającej 25°C. Pozostałość dodano do 50 ml wody, odsączono, surowy produkt przemyto 3 porcjami po 15 ml wody i wysuszono w temperaturze 60-70°C. Otrzymano 3,05 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 148-155°C.
W celu oczyszczenia produktu rekrystalizowano go z 10 ml 50% etanolu, po czym zawieszono go najpierw w 200, a następnie w 150 ml gorącej wody, natychmiast odsączono, przemyto 3 porcjami po 10 ml wody i wysuszono w temperaturze 80-100°C. Otrzymano 1,37 g (41%) tytułowego produktu o temperaturze topnienia 196-198°C (rozkład).
Następujące związki o wzorze ogólnym 1 zestawione w tabeli 10 otrzymano sposobem A z przykładu LXXIII.
PL 191 032 B1 o
cd
C
X3 cd
Η
| Teimp. topn. °C (rekrystali zacja) | 155-157 (50% EtOH) | 184-165 (EtOH) | 195-196 (EtOH) sól 2.HC1: 225 (rozkład) | 180-182 (rozkład) (EtOH) | 128-130 (50% EtOH) | 217-219 (rozkład) (EtOH) | 213-215 (rozkład) (EtOH) | — η — O CM X CM CM Ο .. κ 1 Μ X ι-Ί d) tC X CM t 2 O CM X αχ — V W ·· 2 — M — £ rn tj o * x <o S o · χ 2 x om A; B 1 N CM — O o o u dl C — | 200-201 (rozkład) (EtOH) |
| 1 -I-I Ο Π) Ό5 Π O * >1 C & | lO CO Γ- | CJ dd t— | O o Γ- | O co Γ- | uo oo C | ID to | O lO kO | 90, 0 78,0 | kO CO |
| Rozpuszczalnik do przemywania katalizatora | <1 r1 O X u | X o Φ a | 35 O (1) a | X O < a | X o (U a | X o tu a | X 1—1 O X o | X o <u a | X o t) a |
| cć | Φ 2 n | O 1 Cm X O i | O ( CM X O o | § | -P w o | i) 2 co | 0) 2 o | a> g | tu a C2- |
| co | <D R | oi | PJ g | © | 2 | g | 0) g | ||
| CM iC | X | 35 | 33 | X | X | X | X | P w | X |
| «—1 Pi | 3-aminofenyl | (—1 >1 £ (D dd O £ Ή β nd I ”4* | 1—1 >1 £ Q) Md O £ dd β rd 1 co | *—1 >1 £ ω dd O N O #—I X u 1 o £ •H β 1 CO | i 4-aminofenyl | 2-aminofenyl | rd >1 £ © dd O P O i—1 X υ 1 m 1 o £ -Ή β f0 1 CM | 1- 4-aminofenyl | dd >1 C (U «Η >, W Λ o 4J (U ε Ή Ό ł LO d1 i O £ •H β C 1 CM |
| Przy- kład | > X κ X x | > κ κ X | H > κ κ X | H H > κ κ X | ΙΙΙΛΧΧΊ | κ H κ κ X | κ κ X χ | H κ κ κ X | H ł— κ κ κ X |
PL 191 032 B1
P r z y k ł a d LXXXIII. Wytwarzanie 1-(4-acetyloaminostyrylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepiny
4,0 g (12,5 mmola) 1-(4-aminostyrylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepiny (związek z przykładu LXXV) zawieszono w 20 ml bezwodnika octowego. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. W czasie, gdy związek wyjściowy zaczął rozpuszczać się, produkt końcowy zaczął wytrącać się i mieszanina zgęstniała. Wytrącony produkt odsączono, przemyto 3 porcjami po 25 ml eteru dietylowego a następnie wysuszono w temperaturze 80-100°C.
Otrzymano 4,0 g pożądanego produktu.
W celu oczyszczenia surowego produktu ogrzewano go we wrzeniu w 15 ml 50% etanolu przez 15 minut, schłodzono, odsączono, przemyto 3 porcjami po 5 ml 50% etanolu i wysuszono w temperaturze 80-100°C. Uzyskano 3,87 g (85,6%) pożądanego produktu o temperaturze topnienia 218-220°C (rozkład).
Nowe związki z przykładów LXXXIV i LXXXV otrzymano sposobem podanym w przykładzie LXXXIII.
P r z y k ł a d LXXXIV. 1-(4-acetyloaminostyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepina
Wydajność 88,9%. Temperatura topnienia 208-210°C (rozkład) (50% etanol).
P r z y k ł a d LXXXV. 1-(3-acetyloamino-4-chlorostyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepina
Wydajność 87,7%. Temperatura topnienia 202-204°C (rozkład) (50% etanol).
P r z y k ł a d LXXXVI. Wytwarzanie 1-(4-fluorostyrylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepiny
Do zawiesiny 15,1 g (37 mmoli) sproszkowanego nadchloranu 1-(4-fluorostyrylo)-3-metylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego w 150 ml metanolu dodano 4,1 ml (82 mmole) hydratu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia składników. Następnie mieszaninę odstawiono na 1 godzinę w 25°C, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 50 ml wody i 50 ml octanu etylu. Fazę octanu etylu oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml etanolu i produkt końcowy wytrącano z etanolu dodając do niego trochę wody. Otrzymano 8,9 g surowego produktu, który rekrystalizowano z etanolu. Uzyskano 8,1 g (68%) substancji czystej na podstawie TLC (chromatografii cienkowarstwowej). Temperatura topnienia 141-144°C.
P r z y k ł a d LXXXVII. Wytwarzanie 1-(4-trifluorometylostyrylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepiny
Do zawiesiny 9,17 g (20 mmoli) sproszkowanego nadchloranu 1-[(4-trifluorometylo)styrylo]-3-metylo-6,7-(metylenodioksy)-2-benzopiryliowego w 100 ml metanolu dodano 2,5 ml (50 mmoli) hydratu hydrazyny i reakcję prowadzono w sposób podany w przykładzie LXXXVI. Uzyskano 6,7 g surowego produktu, który oczyszczano przez rekrystalizację z etanolu. Otrzymano 6,1 g (82%) pożądanej substancji czystej na podstawie TLC. Temperatura topnienia 188-191°C.
P r z y k ł a d LXXXVIII. Wytwarzanie 1-(4-cyjanostyrylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepiny
Do mieszanej zawiesiny 9,30 g (23,1 mmola) nadchloranu 1-(4-cyjanostyrylo)-3-metylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego otrzymanego w sposób podany w przykładzie XCV w 100 ml metanolu dodano 3,5 ml (70 mmoli) hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, przesączono i do mieszanego przesączu dodano trochę wody. Wytrącone kryształy odsączono i rekrystalizowano z etanolu. Uzyskano 2,90 g (38%) pożądanego związku o temperaturze topnienia 197,5-202,5°C.
P r z y k ł a d LXXXIX. Wytwarzanie 1-(3-fluorostyrylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepiny
8,17 g (0,02 mola) nadchloranu 1-(3-fluorostyrylo)-3-metylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego otrzymanego sposobem podanym w przykładzie XCVI zawieszono w 100 ml metanolu i do zawiesiny wkroplono 2,5 ml (0,05 mola) hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 50 ml wody i 50 ml octanu etylu, fazę organiczną przesączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i ponownie odparowano. Pozostałość krystalizowano z etanolu i rekrystalizowano z acetonitrylu. Otrzymano 4,30 g (67%) pożądanego produktu czystego na podstawie TLC. Temperatura topnienia 161-162°C.
PL 191 032 B1
P r z y k ł a d XC. Wytwarzanie 1-(2-fluorostyrylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepiny
8,17 g (0,02 mola) nadchloranu 1(2-fluorostyrylo)-3-metylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego otrzymanego sposobem podanym w przykładzie XCVII zawieszono w 100 ml acetonitrylu i do zawiesiny wkroplono 2,5 ml (0,05 mola) hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 50 ml wody i 50 ml octanu etylu, fazę organiczną przesączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i ponownie odparowano. Pozostałość krystalizowano z etanolu i rekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 3,79 g (59%) pożądanego produktu czystego na podstawie TLC. Temperatura topnienia 138-141°C.
P r z y k ł a d XCI. Wytwarzanie 1-(4-fluorostyrylo)-4-metylo-8,9-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepiny
2,70 g (6,6 mmola) nadchloranu 1-(4-fluorostyrylo)-3-metylo-7,8-metylenodioksy-2-benzopiryliowego otrzymanego sposobem podanym w przykładzie XCVIII zawieszono w 50 ml acetonitrylu i do zawiesiny wkroplono 0,80 ml (16,0 mmola) hydratu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 10 ml wody i 10 ml octanu etylu, fazę organiczną przesączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i ponownie odparowano. Produkt uzyskany z pozostałości po odparowaniu oczyszczano w kolumnie z Kieselgel 60. Otrzymano 1,10 g (52%) pożądanej substancji czystej na podstawie TLC o temperaturze topnienia 170-174°C.
P r z y k ł a d XCII. Wytwarzanie 1-(4-fluorostyrylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepiny
Do mieszaniny 2,0 g (6,2 mmola) 1-(4-fluorostyrylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepiny otrzymanej w przykładzie LXXXVI w 10 ml lodowatego kwasu octowego dodano małymi porcjami roztwór 3,0 g (79 mmoli) borowodorku sodowego w 10 ml wody utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 35°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym zalkalizowano ją dodając trochę roztworu węglanu sodowego. Alkaliczny roztwór wyekstrahowano 3 razy porcjami po 20 ml octanu etylu. Fazy octanu etylu wysuszono, odparowano, zakwaszono i pozostałość po odparowaniu przekrystalizowano z etanolu. Surowy produkt oczyszczano przez rekrystalizacje z etanolu. Uzyskano 1,39 g (69%) substancji czystej na podstawie TLC. Temperatura topnienia 170-174°C.
Wytwarzanie nowych substancji wyjściowych.
P r z y k ł a d XCIII. Wytwarzanie nadchloranu 1-(4-fluorostyrylo)-3-metylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego
Mieszaninę 15,10 g (0,05 mola) nadchloranu 1,3-dimetylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego, 80 ml lodowatego kwasu octowego i 6,20 g (0,05 mola) 4-fluorobenzaldehydu mieszano w łaźni olejowej w 150°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 80°C, odsączono i osad przemyto dwukrotnie porcjami po 10 ml kwasu octowego i dwukrotnie porcjami po 30 ml octanu etylu, po czym wysuszono w temperaturze pokojowej. Otrzymano 9,60 g (47%) pożądanego produktu rozkładającego się w temperaturze około 203-204°C. Substancję można zastosować w dalszych reakcjach bez jakiegokolwiek oczyszczania.
P r z y k ł a d XCIV. Wytwarzanie nadchloranu 1-(4-trifluorometylostyrylo)-3-metylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego
Mieszaninę 15,10 g (0,05 mola) nadchloranu 1,3-dimetylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego, 80 ml lodowatego kwasu octowego i 8,70 g (0,05 mola) 4-trifluorometylobenzaldehydu mieszano w łaźni olejowej w 150°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w sposób opisany w przykładzie I. Otrzymano 13,30 g (58%) pożądanego produktu rozkładającego się w 197-201°C. Substancję można zastosować w dalszych reakcjach bez jakiegokolwiek oczyszczania.
P r z y k ł a d XCV. Wytwarzanie nadchloranu 1-(4-cyjanostyrylo)-3-metylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego
Mieszaninę 9,33 g (0,031 mola) nadchloranu 1,3-dimetylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego, 50 ml lodowatego kwasu octowego i 4,0 g (0,032 mola) 4-cyjanobenzaldehydu mieszano w łaźni olejowej w 150°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w sposób opisany w przykładzie LXXXVI. Otrzymano 9,30 g (75%) pożądanego produktu rozkładającego się w temperaturze 241-247°C.
PL 191 032 B1
P r z y k ł a d XCVI. Wytwarzanie nadchloranu 1-(3-fluorostyrylo)-3-metylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego
Mieszaninę 15,10 g (0,05 mola) nadchloranu 1,3-dimetylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego, 80 ml lodowatego kwasu octowego i 6,20 g (0,05 mola) 3-fluorobenzaldehydu mieszano w łaźni olejowej w 150°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w sposób opisany w przykładzie LXXXVI. Otrzymano 11,20 g (55%) pożądanego produktu rozkładającego się w 186-190°C.
P r z y k ł a d XCVII. Wytwarzanie nadchloranu 1-(2-fluorostyrylo)-3-metylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego
Mieszaninę 15,10 g (0,05 mola) nadchloranu 1,3-dimetylo-6,7-metylenodioksy-2-benzopiryliowego, 80 ml lodowatego kwasu octowego i 6,20 g (0,05 mola) 2-fluorobenzaldehydu mieszano w łaźni olejowej w 150°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w sposób opisany w przykładzie LXXXVI. Otrzymano 10,0 g (49%) pożądanego produktu rozkładającego się w 235-238°C. Substancję można zastosować w dalszych reakcjach bez jakiegokolwiek oczyszczania.
P r z y k ł a d XCVIII. Wytwarzanie nadchloranu 1-(4-fluorostyrylo)-3-metylo-7,8-metylenodioksy-2-benzopiryliowego
Mieszaninę 5,0 g (16,6 mmola) nadchloranu 1,3-dimetylo-7,8-metylenodioksy-2-benzopiryliowego, 30 ml lodowatego kwasu octowego i 2,10 g (16,6 mmola) 4-fluorobenzaldehydu mieszano w łaźni olejowej w 150°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce w sposób opisany w przykładzie LXXXVI. Otrzymano 2,70 g (40%) pożądanego produktu rozkładającego się w 205-209°C. Substancję można zastosować w dalszych reakcjach bez jakiegokolwiek oczyszczania.
Claims (41)
1. Pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym
1. A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =C=N-;
R1 oznacza grupę fenylową;
- grupę fenylową podstawioną jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, aminowa, di-(C1-C3)alkiloaminowa, acetyloaminowa, C1-3alkilowa, C1-3alkoksylowa, etoksykarbonylowa i metylenodioksy(-OCH2O-);
- grupę fenylową podstawioną dwoma podstawnikami takimi jak grupa -OH, -Cl, -NO2, (C1-C3)alkilowa, (C1-C3)alkoksylowa, -NH(CO)CH3 i metylenodioksy(-OCH2O-);
- grupę fenylową podstawioną trzema takimi samymi podstawnikami metoksylowymi lub trzema różnymi podstawnikami takimi jak grupy -OCH3, -NO2, -NH2;
- grupę 1-naftylową; grupę 2-hydroksy-1-naftylową, grupę 2-tienylową, 2-furylową, 3-indolilową;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę etylową,
R3 i R4 oznaczają grupę CrC3alkoksy w pozycji 7 i 8; lub
R3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy; lub r3 i r4 tworzą razem grupę 8,9-metylenodioksy;
2. A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =CH-NH-;
R1 oznacza fenyl podstawiony atomem fluoru w pozycji para r2 oznacza H a r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym
A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =C=N-;
R1 oznacza grupę fenylową ewentualnie zawierającą grupę hydroksylową albo takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, nitrową, cyjanową, aminową, di-(C1-C3)alkiloaminową, acetyloaminową, C1-3alkilową, C-.alkoksylową, etoksykarbonylową i metylenodioksy; grupę naftylową ewentualnie zawierającą jako podstawnik grupę hydroksylową, albo grupę 2-furylową, 2-tienylową lub 3-indolilową;
r2 oznacza atom wodoru;
każdy z r3 i r4 oznacza niezależnie grupę C-C^.alkoksy przyłączoną w pozycjach 7 i 8 pierścienia benzodiazepiny, albo też r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy lub 8,9-metylenodioksy; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
PL 191 032 B1
3. Pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =C=N-; lub =CH-NH-; R1 oznacza grupę fenylową zawierającą jako podstawnik atom fluoru albo grupę trifluorometylową lub cyjanową; R2 oznacza atom wodoru a R3 i R4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
4. Pochodne 1-[2--podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1, według zastrz. 2, w którym A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =C=N-; R- oznacza grupę fenylową zawierającą jako podstawniki jedną grupę aminową lub di-(C--3)alkiloaminową lub C-^alkoksylową, lub dwie grupy C--C-alkoksylowe; R- oznacza atom wodoru, a R- i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy lub 8,9-metylenodioksy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
5. Związki o wzorze ogólnym 1:
1-(4-dimetyloaminostyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepina;
1-(4-aminostyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepina;
1-(3,4-dimetoksystyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepina; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
6. 1-(4-fluorostyrylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepina oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
7. Sppsób wytwarzznia ppohocJnyyh 11[2--pp0stawionej-winylo)]-5H-2,3-bbnzz0iaazeiny o wzzrze ogólnym 1, w którym
1. A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =C=N-;
R1 oznacza grupę fenylową;
- grupę fenylową podstawioną jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, aminowa, di-(C1-C3)alkiloaminowa, acetyloaminowa, C1-3akilowa, C1-C3alkoksylowa, etoksykarbonylowa i metylenodioksy (-OCH2O-);
- grupę fenylową podstawioną dwoma podstawnikami takimi jak grupa -OH, -Cl, -NO2, (C1-C3) alkilowa, (C1-C3)alkoksylowa, -NH(CO)CH3 i metylenodioksy (-OCH2O-);
- grupę fenylową podstawioną trzema takimi samymi podstawnikami metoksylowymi lub trzema różnymi podstawnikami takimi jak grupy -OCH3, -NO2, -NH2;
-grupę 1-naftylową; grupę 2-hydroksy-1-naftylową, grupę 2-tienylową, 2-furylową, 3-indolilową;
r2 oznacza atom wodoru lub grupę etylową, r3 i R4 oznaczają grupę C1-C3alkoksy w pozycji 7 i 8; lub r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy; lub r3 i r4 tworzą razem grupę 8,9-metylenodioksy;
2. A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =CH-NH-;
R1 oznacza fenyl podstawiony atomem fluoru w pozycji para r2 oznacza H a r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że a) w przypadku wytwarzania związków, w których A i B tworzą razem grupę o wzorze =C=N-, a R\ r2, r3 i r4 mają znaczenie podane wyżej, nadchloran 2-benzopiryliowy o wzorze ogólnym 2, w którym R1, r2, r3 i r4 mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji z hydratem hydrazyny, albo b) w przypadku wytwarzania 1-[2-(podstawionych-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepin o wzorze ogólnym 1, w którym A i B tworzą razem grupę =C=N-, każdy z r3 i r4 oznacza niezależnie grupę C1-3alkoksylową przyłączone w pozycjach 7 i 8 pierścienia benzodiazepinowego, albo też r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy lub 8,9-metylenodioksy, R1 oznacza grupę aminofenylową ewentualnie podstawioną grupą -OCH3 i -NH2, grupę di-(C1-C3)alkiloaminofenylową lub acetyloaminofenylową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową atomem chlorowca, nitrową, metylenodioksy, C1-3alkilową, C1-3alkoksylową, etoksykarbonylową, a r2 ma znaczenie podane wyżej, redukuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę nitrofenylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, chlorowcem, grupą nitrową, metylenodioksy, C1-3alkilową, C1-C3alkoksylową, etoksykarbonylową lub R1 oznacza grupę nitrofenylową ewentualnie podstawioną grupą -OCH3 i -NH2 hydratem hydrazyny w obecności katalizatora oraz ewentualnie acyluje lub alkiluje się uzyskany w ten sposób związek aminowy, albo c) w przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym A i B tworzą razem grupę o wzorze =CH-NH-, R1 oznacza grupę fenylową zawierającą jako podstawnik atom fluoru, r2 oznacza atom wodoru, a r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy, redukuje się związek o wzorze ogólnym 1, w którym A i B tworzą razem grupę o wzorze =C=N-, a R1, r2, r3 i r4 mają znaczenie podane wyżej, złożonym wodorkiem metalu i/lub kompleksem borowodoru oraz
PL 191 032 B1 w razie potrzeby, przekształca się uzyskaną w ten sposób wolną zasadę o wzorze 1 w jej sól addycyjną z kwasem.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w reakcji według a) stosuje się 1-3 równoważników molarnych wodzianu hydrazyny 90-100 (m/m%) na każdy mol podstawionego nadchloranu benzopiryliowego.
9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że reakcję według a) prowadzi się bie^ użycia rozpuszczalnika.
10. Sposóbwedług zasttz. 7, tym, że reakecęwedługa) prowadzi się w wodzie, niższych alkoholach, dioksanie, czterowodorofuranie, dwuchlorometanie, chloroformie, dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku, pirydynie jako rozpuszczalniku, lub w ich mieszaninach, korzystnie w etanolu.
11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że reakcCę według a) przeprowadza się w temperaturach pomiędzy 10°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie pomiędzy 10 i 120°C, najkorzystniej pomiędzy 45 i 100°C.
12. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że reakccę według b) przeprowadza się w niższych alkoholach, dioksanie, czterowodorofuranie, benzenie, chloroformie, dwuchlorometanie, dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku lub pirydynie jako rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu.
13. Sposób według 7, zi^^r^i^i^i^^ tym. że reakecę według b) się w obecności katalizatora jak pallad na produkcie pośrednim wzbogacania węgla, platyna lub nikiel Raney'a.
14. Sposób według zas^z. 7, znamienny tym, że w ^akcci wedługbb wodzżanhydrazyny stosuje się w stężeniu molarnym 2-4, korzystnie w stężeniu molarnym 3 razy większym od stężenia pochodnej 1-nitrostyreno-5H-2,3-benzodiazepiny.
15. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że reakcję według b) prowadzi się w zakresie temperatur 10 i 100°C.
16. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w reak^cj według b) dodatkowe 1-3 równoważniki molarne wodzianu hydrazyny są dodawane do mieszaniny reakcji podczas przebiegu reakcji.
17. Sposób według zasirz. 7, zi^^r^i^i^i^^ tym. że w reakecj według cC jako odczynnik redukujący stosuje się borowodorek sodowy, wodorek glinowo-litowy, eter trójfluorku boru lub kompleks borowodór-trójmetyloamina.
18. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że reakcję według c) prowadzi się w wodzie, niższych alkoholach, niższym kwasie karboksylowym, rozpuszczalnikach typu-eterów, węglowodorach aromatycznych, dwuchlorometanie, chloroformie, węglowodorach alifatycznych lub w pirydynie lub ich mieszaninach jako rozpuszczalnikach .
19. Sposób według zas^z. 7, znamienny tym, że w jea^cj według cC środek j-eduku^cy stosuj się w ilości 1,0-25 równoważników molarnych, korzystnie 1,1-2,0 w stosunku do pochodnej 5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1.
20. Sposób według zasł:rz. 7, znamiennytym, że reakeca według cc jesf w warunkach kwasowych, z zastosowaniem nadmiaru kwasu chlorowodorowego lub kwasu octowego.
21. Sposób wytwarzania pochodnych 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2.3-benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym A, B, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane w zastrz. 2, znamienny tym, że a) poddaje się reakcji nadchloran 2-benzopiryliowy o wzorze ogólnym 2, w którym R\ r2' r3 i r4 mają znaczenie podane w zastrz. 2, z hydratem hydrazyny albo b) w przypadku wytwarzania 1-[2-(podstawionych-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę aminofenylową, di-(C1-C3) alkiloaminofenylową lub acetyloaminofenylową, przy czym grupa acetyloaminofenylowa zawiera ewentualnie grupę hydroksylową lub podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chloru, grupę nitrową, metylenodioksy, C1-3alkilową, C-.alkoksylową, redukuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę nitrofenylową ewentualnie podstawioną wyżej wskazanymi podstawnikami, hydratem hydrazyny w obecności katalizatora oraz ewentualnie acyluje lub alkiluje się uzyskany w ten sposób związek aminowy, a także, w razie potrzeby, przekształca się uzyskaną w ten sposób wolną zasadę o wzorze 1 w jej sól addycyjną z kwasem.
22. Sposób według zasfrz. 21, znamienny tym. że w reakecj według a) stosu-e się 1-3 równoważników molarnych wodzianu hydrazyny 90-100 (m/m%) na każdy mol podstawionego nadchloranu benzopiryliowego.
23. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym. że reakecę według a) prowadzi się bez użycia rozpuszczalnika.
PL 191 032 B1
24. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że reakcję według a) prowadzi się w wodzie, niższych alkoholach, dioksanie, czterowodorofuranie, dwuchlorometanie, chloroformie, dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku, pirydynie jako rozpuszczalniku, lub w ich mieszaninach, korzystnie w etanolu.
25. Sspsóó weeług zzstrz.21, z nnmieenyt ym. żż reekcjęweeług a) przzerowaadz sięw temperaturach pomiędzy 10°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie pomiędzy 10 i 120°C, najkorzystniej pomiędzy 45 i 100°C.
26. Sspsóó weeług pzstre. Pty pznmieenn tym, Pż prea^ b) prezereweadz pię w pieszych alkoholach, dioksanie, czterowodorofuranie, benzenie, chloroformie, dwuchlorometanie, dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku lub pirydynie jako rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu.
27. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że reakcję według b) przeprowadza się w obecności katalizatora jak pallad na produkcie pośrednim wzbogacania węgla, platyna lub nikiel Raney'a.
28. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że w reakcji według b) wodzian hydrazyny stosuje się w stężeniu molarnym 2-4, korzystnie w stężeniu molarnym 3 razy większym od stężenia pochodnej 1-nitrostyreno-5H-2,3-benzodiazepiny.
29. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że reakcję według b) prowadzi się w zakresie temperatur 10 i 100°C.
30. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że w reakcji według b) dodatkowe 1-3 równoważniki molarne wodzianu hydrazyny są dodawane do mieszaniny reakcji podczas przebiegu reakcji.
31. Sposób wytwarzania pochodnych 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym A i B tworzą razem grupę o wzorze =CH-NH-, a R1, r2 R3 i R4 mają znaczenie podane w zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 1, w którym A i B tworzą razem grupę o wzorze =C=N-, a R1, r2 r3 i r4 mają znaczenie podane w zastrz. 3, redukuje się złożonym wodorkiem metalu i/lub kompleksem borowodoru, a także, w razie potrzeby, przekształca się uzyskaną w ten sposób wolną zasadę o wzorze 1 w jej sól addycyjną z kwasem.
32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że w reakcji redukcji jako odczynnik redukujący stosuje się borowodorek sodowy, wodorek glinowo-litowy, eter trójfluorku boru lub kompleks borowodór-trójmetyloamina.
33. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w wodzie, niższych alkoholach, niższym kwasie karboksylowym, rozpuszczalnikach typu-eterów, węglowodorach aromatycznych, dwuchlorometanie, chloroformie, węglowodorach alifatycznych lub w pirydynie lub ich mieszaninach jako rozpuszczalnikach.
34. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że w reakcji stosuje się środek redukujący w ilości 1,0-25 równoważników molarnych, korzystnie 1,1-2,0 w stosunku do pochodnej 5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1.
35. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że reakcja redukcji jest prowadzona w warunkach kwasowych, z zastosowaniem nadmiaru kwasu chlorowodorowego lub kwasu octowego.
36. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu chorób centralnego układu nerwowego, zwłaszcza kompozycja anksiolityczna, antypsychotyczna i antyagresywna, zawierająca substancję czynną i dopuszczalne farmakologicznie stałe lub ciekłe nośniki farmaceutyczne, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3- benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym
1. A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =C=N-;
R1 oznacza grupę fenylową;
- grupę fenylową podstawioną jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, aminowa, di-(C1-C3)alkiloaminowa, acetyloaminowa, C1-3alkilowa, C1-3alkoksylowa, etoksykarbonylowa i metylenodioksy (-OCH2O-);
- grupę fenylową podstawioną dwoma podstawnikami takimi jak grupa -OH, -Cl, -NO2, (C1-C3)alkilowa, (C1-C3) alkoksylowa, -NH(CO)CH3 i metylenodioksy (-OCH2O-);
- grupę fenylową podstawioną trzema takimi samymi podstawnikami metoksylowymi lub trzema różnymi podstawnikami takimi jak grupy -OCH3, -NO2, -NH2;
- grupę 1-naftylową; grupę 2-hydroksy-1-naftylową, grupę 2-tienylową, 2-furylową, 3-indolilową; r2 oznacza atom wodoru lub grupę etylową, r3 i r4 oznaczają grupę C1-C3alkoksy w pozycji 7 i 8; lub r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy; lub
PL 191 032 B1
R3 i R4 tworzą razem grupę 8,9-metylenodioksy;
2. A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =CH-NH-;
R1 oznacza fenyl podstawiony atomem fluoru w pozycji para
R2 oznacza H a r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
37. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu chorób centralnego układu nerwowego, zwłaszcza kompozycja anksiolityczna, antypsychotyczna i antyagresywna, zawierająca substancję czynną i dopuszczalne farmakologicznie stałe lub ciekłe nośniki farmaceutyczne, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym
A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =C=N-;
R1 oznacza grupę fenylową ewentualnie zawierającą grupę hydroksylową albo takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, nitrową, cyjanową, aminową, di-(C1-C3)alkiloaminową, acetyloaminową, C1-3alkilową, C-.alkoksylową, etoksykarbonylową i metylenodioksy; grupę naftylową ewentualnie zawierającą jako podstawnik grupę hydroksylową, albo grupę 2-furylową, 2-tienylową lub 3-indolilową;
r2 oznacza atom wodoru;
każdy z r3 i r4 oznacza niezależnie grupę C-C^.alkoksy przyłączoną w pozycjach 7 i 8 pierścienia benzodiazepiny, albo też r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy lub 8,9-metylenodioksy a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
38. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu chorób centralnego układu nerwowego, zwłaszcza kompozycja anksiolityczna, antypsychotyczna i antyagresywna, zawierająca substancję czynną i dopuszczalne farmakologicznie stałe lub ciekłe nośniki farmaceutyczne, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny związek o wzorze ogólnym 1, w którym A i B wzięte razem tworzą grupę o wzorze =C=N-; lub =CH-NH-, R1 oznacza grupę fenylową zawierającą jako podstawnik atom fluoru albo grupę trifluorometylową lub cyjanową; r2 oznacza atom wodoru, a r3 i r4 tworzą razem grupę 7,8-metylenodioksy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
39. Komppozcja farmaacutyycna dd stosowania w I eeczniu choróó ccntralneeg ukłaau nerwowego, zwłaszcza kompozycja anksiolityczna, antypsychotyczna i antyagrescwna, zawierająca substancję czynną i dopuszczalne farmakologicznie stałe lub ciekłe nośniki farmaceutyczne, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera 1-(4-dimetyloaminostyrclo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepinę, 1-(4-aminostyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepinę lub 1-(3,4-dimetoksystyrylo)-4-metylo-7,8-dimetoksy-5H-2,3-benzodiazepinę albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
40. Komppozyja farmpacntyycne dd stosowania w I eeczniu choróó ccntrólneeg ukłaau nerwawego, zwłaszcza kompozycja anksiolityczna, antypsychotyczna i antyagrescwna, zawierająca substancję czynną i dopuszczalne farmakologicznie stałe lub ciekłe nośniki farmaceutyczne, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera 1-(4-fluorostyrclo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-5H-2,3-benzodiazepinę albo jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
41. Pochodne nadchloranu 2-benzopiryliowego o wzorze ogólnym 2, w którym
R1 oznacza fenyl podstawiony w pozycji para przez -F, grupę CF3 lub -CN;
r2 oznacza H r3 i r4 tworzą grupę 6,7-metylenodioksy lub 7,8-metylenodioksy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500385A HU224438B1 (hu) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| HU9503353A HU221508B (en) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | 1-vinyl-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation of the compounds and intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312706A1 PL312706A1 (en) | 1996-08-19 |
| PL191032B1 true PL191032B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=26318220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL312706A PL191032B1 (pl) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | Pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]- 5H-2,3-benzodiazepiny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny oraz pochodne nadchloranu 2-benzopiryliowego |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5942506A (pl) |
| JP (1) | JP3128750B2 (pl) |
| KR (1) | KR100330658B1 (pl) |
| BE (1) | BE1009516A3 (pl) |
| CA (1) | CA2169115C (pl) |
| CZ (1) | CZ291833B6 (pl) |
| FI (1) | FI960615A (pl) |
| FR (1) | FR2730489B1 (pl) |
| GB (1) | GB2297750B (pl) |
| HR (1) | HRP960064A2 (pl) |
| PL (1) | PL191032B1 (pl) |
| RU (1) | RU2161607C2 (pl) |
| SK (1) | SK283859B6 (pl) |
| YU (1) | YU8296A (pl) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE761315A (pl) * | 1970-01-12 | 1971-07-07 | S M B Anciens Etablissements J | |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
-
1996
- 1996-02-07 SK SK167-96A patent/SK283859B6/sk unknown
- 1996-02-08 PL PL312706A patent/PL191032B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 BE BE9600111A patent/BE1009516A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 HR HRP9503353A patent/HRP960064A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-02-08 CA CA002169115A patent/CA2169115C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-08 FR FR9601552A patent/FR2730489B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-08 RU RU96102669/04A patent/RU2161607C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 CZ CZ1996378A patent/CZ291833B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-09 KR KR1019960003128A patent/KR100330658B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-09 YU YU8296A patent/YU8296A/sh unknown
- 1996-02-09 US US08/599,236 patent/US5942506A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 GB GB9602703A patent/GB2297750B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 JP JP08024269A patent/JP3128750B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 FI FI960615A patent/FI960615A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK16796A3 (en) | 1997-01-08 |
| BE1009516A3 (fr) | 1997-04-01 |
| FI960615A0 (fi) | 1996-02-09 |
| FR2730489B1 (fr) | 1997-04-11 |
| CZ291833B6 (cs) | 2003-06-18 |
| CA2169115C (en) | 2000-07-25 |
| US5942506A (en) | 1999-08-24 |
| CA2169115A1 (en) | 1996-08-10 |
| GB2297750A (en) | 1996-08-14 |
| GB9602703D0 (en) | 1996-04-10 |
| RU2161607C2 (ru) | 2001-01-10 |
| HRP960064A2 (en) | 1997-10-31 |
| FI960615A (fi) | 1996-08-10 |
| KR960031443A (ko) | 1996-09-17 |
| GB2297750B (en) | 1998-07-01 |
| CZ37896A3 (en) | 1996-08-14 |
| PL312706A1 (en) | 1996-08-19 |
| KR100330658B1 (ko) | 2002-11-07 |
| JPH08295676A (ja) | 1996-11-12 |
| YU8296A (sh) | 1999-03-04 |
| SK283859B6 (sk) | 2004-03-02 |
| JP3128750B2 (ja) | 2001-01-29 |
| FR2730489A1 (fr) | 1996-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68050B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner | |
| PL141609B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 2/1h,3h/indolones | |
| AU672817B2 (en) | Derivatives of 5H,10H-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-4-one, preparation thereof and medicaments containing them | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| GB1594867A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| HU182662B (en) | Process for producing pyrimido-2-benzodiazepine derivatives | |
| US6075018A (en) | 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| PL191032B1 (pl) | Pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]- 5H-2,3-benzodiazepiny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny oraz pochodne nadchloranu 2-benzopiryliowego | |
| Trybulski et al. | 2-Benzazepines. 5. Synthesis of pyrimido [5, 4-d][2] benzazepines and their evaluation as anxiolytic agents | |
| US3947408A (en) | Pyrrolo-benzodiazepines, method of preparation and method of use | |
| HU177901B (en) | Process for preparing 8- and/or 9-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-2-benzazepine derivatives | |
| US3985732A (en) | 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones | |
| CA1327572C (en) | Imidazodiazepine derivatives | |
| PL145081B1 (en) | Method of obtaining novel /2-/1-aminopyridilo/amino phenyl/aryl-methanones | |
| US5187276A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives | |
| JP2001512124A (ja) | 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| EP0726257B1 (en) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation | |
| JPS6228146B2 (pl) | ||
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| HU189631B (en) | Process for preparing imidazodiazepine derivatives | |
| ITMI960244A1 (it) | Derivati di 1-/e-(vinilsostituite)/-5h-2,3-benzodiazepine | |
| JPS61233688A (ja) | ベンゼン縮合複素環化合物 | |
| HU224438B1 (hu) | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| HU221508B (en) | 1-vinyl-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation of the compounds and intermediates | |
| IE51286B1 (en) | 3h-2-benzazepines,intermediate products and processes for their preparation,and medicaments containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070208 |