DE1620280A1

DE1620280A1 - Neue heterocyclische Verbindungen

Info

Publication number: DE1620280A1
Application number: DE1965S0097572
Authority: DE
Inventors: Stoll Dr Andre; Ebnoether Dr Anton; Dr Jean-Michel Bastian; Jucker Dr Ernst; Dr Erwin Rissi
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1964-06-17
Filing date: 1965-06-11
Publication date: 1970-03-12
Also published as: AT253495B; NL6507469A; SE335730B; ES314209A1; BE665467A; SE358888B; CH469738A; ES314207A1; FR1440974A; CH457427A; GB1102685A; ES314208A1; FR4596M

Description

1B 20-28

■ ' ..» Patentanwälte
A.G. Dr w ς,

Dr. V. Schmied-Kowarzilc

Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39

Neue heteroοyolischt Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4H-Benzo[4,5]cyciohepta[I,2-b]thiophen-Derivate der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelblatt) und ihre Säureadditionssalze, worin Z die Gruppierung -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-, X Sauerstoff, ^ ^, ^ ^N"^Cn^H2n+l^v°-^der -^ ^K~^Cm^H2m^0H bedeutet, wobei η für den Wert 1 bis 3 und m für den Wert 2 bis 5 steht, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, wie auch pharmazeutische Zubereitungen davon«

Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Z obige Bedeutung besitzt und X, Sauerstoff, den ^Rest--^N-C_nHo_n+1, wobei" η obige Bedeutung besitzt, oder eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, unter gleichzeitiger Entketalisierung einer allenfalls vorhandenen Carbonylgruppe - Wasser abspaltet.

Es entstehen dabei einerseits Endprodukte der allgemeinen

Formel Ia, worin X₂ Sauerstoff oder ^- N-C H₂ .; wobei η obige Bedeutung besitzt, bedeutet, anderseits 3-(4-Oxo-pi-■peridino)-propyliden*Derivate der allgemeinen Formel If, worin Z obige Bedeutung besitzt, die zu Endprodukten der allgemeinen Formel Ib, worin Z obige Bedeutung besitzt, reduziert werden* .

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Neue Unterlagen <*rt7 g tAb».2^r.

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emäss einer weiteren Verfahrehsvariante gelangt man zu Endrodukten der Formel Ic, worin Z obige Bedeutung besitzt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin Z obige Bedeutung besitzt und die einen Spezialfall der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia darstellen, mit einem Chloramelsensäurealkylester behandelt und in den entstandenen 3-(4-Carb-

alkoxy-piperazinyl)-propyliden-Derivaten die Carbalkoxygruppe hydrolytisch abspaltet. ·

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic können in einer weiteren Verfahrensstufe durch Einführung eines Hydroxyalkylrestes mittels Aethylenoxid, Propylenoxid oder Chlorpropanol Endprodukte der allgemeinen Formel Ie,! worin X,= ~"~^N-C KL OH, wobei in obige, Bedeutung besitzt,. bedeutet, erhalten werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden;

Aus -den Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Einwirkung wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und If gewonnen. Als wasserabspaltende Mittel können z.B. Mineralsäuren oder starke organische Säuren oder auch Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden.

Steht X₁ für eine ketalisierte Carbonylgruppe, z.B. für die Aethylendioxygruppe, so erfolgt gleichzeitig mit der Wasserabspaltung auch Abspaltung der Aethylendioxygruppe unter Rückbildung der Carbonylgruppe (Entketalisierung).

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Die entstandene 5-(4-Οχο-ρ1ρβΓΐο11ηο)-ρΓοργ11αβη Verbindung" der allgemeinen Formel If wird anschliessend in bekannter Weise zum entsprechenden %(4-Hydroxy-piperidlno)-propyliden-Derivat der allgemeinen Formel Ib reduziert, vorzugsweise mit komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Äethanol bei erhöhter Temperatur beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Endprodukte der allgemeinen Formel Ic werden gewonnen, indem man beispielsweise 4-(3-(4-Methyl-piperazlnyl)-propylidenI-4H-benzö[4,5]GycloheptaC1,2-b]thiophen oder sein 9,10-Dihydro-Derivat (allgemeine Formel Id) in einem unter den Reaktionsbedingungen"inerten absoluten organischen.Lösungsmittel z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie abs. Benzol oder abs. Toluol, mit einem Ghloramelsensäurealkylester erhitzt und aus dem isolierten, gegebenenfalls durch Kristallisation ^g€reinigten.4-[3-(4-Cärb,älk6xy-pi-"

phen- bzw. seinem 9*10-Dihyclro-Derivat die Carbalkoxygruppe durch Erhitzen in einer alkalisch-alkoholischeii Lösung, vorzugsweise mit Kaliumhydroxld in n-Butanol·, oder durch Erhitzen mit Mineralsäuren abspaltet. Die erhaltene Verbindung ,der allgemeinen Formel Ic wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.

Endprodukte der allgemeinen »Formel Ie können aus Verbindungen der allgemeinen Formei Ie erhalten werden, indem man beispielsweise 4-[3-(i^xipe¥azin>l}-propyliden]>9rl0-dihydro-4libenzor4:,5]cyc^lohei>td{ⁱiyi^-b]i^;tiiiophen mit Aethylehoxid, Propylenoxid oder Chlorprigipänbl 'in^ Gegenwärt eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels z.B. eines abs. Alkanols wie abs. Äethanol, erhitzt. Bei Verwendung von Chlor propanol setzt man vorteilhafterweise ein säurebindehdes Mit-.

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frei zu. Die Verbindung wird vorzugsweise in Form eines Salzes isoliert und gereinigt.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische Substanzen, die mit anorganischen oder, organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierende Salze bilden. Beispiele von solchen anorganischen Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Aepfelsäüre, HexahydrObenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, usw.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditonssalze zeichnen sich durch sedative und neuroleptische Eigenschaften aus, wie z.B. narkosepotenzierende und adrenolytische Wirkung, Hemmung bedingter und emotioneiler Reaktionen und der motorischen Aktivität, usw. Daneben besitzen die Verbindungen auch antidepressive, hlstaminolytische und anticholinergische Eigenschaften. Die neuen Verbindungen können in der Therapie Verwendung finden, insbesondere als Sedativa, Neuröleptika und Antipsychotika, sowie zur Behandlung psychischer"Depressionszustände. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen wasserlöslichen Salze verabreicht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditonssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arznei formen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Injektionspräparate: Wasser, Alkoholei Glycerin, pflanzliche OeIe und

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dergleichen. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler,· Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

Die als Ausgangsprodukt benötigten yerbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin X, obige Bedeutung besitzt und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Z obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

Das Verfahren kann vorteilhafterweise so ausgeführt werden, dass man die Lösung des 4H-Benzo[4,5]cycloheptat1,2-b]thiophen-4-ons oder seines 9,10-Dihydro-Derivates (allgemeine Formel IV) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel z.B. in einem Aether wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel III zutröpfen lässt und das Gemisch zweckmässig noch I5 bis 30 Minuten rührt, bzw, erwärmt.

Das Reaktionsprodukt wird anschliessend inder Kälte mit wässeriger Ammoniumchloridlösung; hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder einem Aether wie Diäthyläther oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol extrahiert» Das erhaltene 4-Hydroxy~4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]thiophen- oder sein 9,lO^Dihydro-* Derivat der allgemeinen Formel· II kann durch Kristallisation gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt oder direkt welter verarbeitet werden. .

Das als Ausgangssubstanz benötigte 4H-Benzö(4,5Jcyclohepta

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[l,2-b]thiophen-4-on kann man durch Dehydrierung des 9>10-Dihydro-Derivats in 9*10-Stellung beispielsweise folgendermassen herstellen: 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyolohepta[l,2-b]thiophen-^-on wird mit N-Bromsuocinimid in abs. Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzöylperoxid und das Reaktionsprodukt anschliessend mit einem Trialkylamin erhitzt.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturängaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

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Beisgiel_lj

dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b) thiophen. , « ■

a) 4-Hydroxy-4- [3- (4,4-äthylendioxy-pi peridino) -propyl} -

-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1> 2-b]*hiophen.

Eine Suspension von 3,5 g mit Jod aktiviertem Magnesium in 9 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei einer Bädtemperatur von 60^ö mit 0,2 ml . Aethylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man bei derselben Temperatur eine Lösung von 33,4 gl-(3-Chlorpropyl)-4-piperidonäthylenketal (Sdp. 121 ^ 125VOrO Torr in 60 ml abs. Tetrahydrofuran zutropfen. Man rührt das Reaktionsgemisch anschliessend noch während 2 Stunden bei 95° und versetzt das Gemisch nach dem.Abkühlen auf Zimmertemperatur tropfenweise mit der Lösung Von 15>7 g 9_i10-Dihydro-4H-benzo[4,51 cycloheptaCl,2-b]thiophen^4-on in 120 ml abs.Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten Rühren bei 95° giesst man das Reaktionsgemisch in 300 ml 20-proz.Anmoniumchlöridlpsung, extrahiert dreimal mit insgemamt 600 ml Aether, trocknet die , Extrakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der dickflüssige Rückstand wird in ISO ml Hexan aufgekocht> worauf die Substanz kristallisiert. Nach Umkristallisiereri aus Aceton/Hexan erhält man das reine^ 4-Hydroxy-4-£3-(^>^-Κ^thylendioxy-piperidino)-,propyl]-9,10-.dihydro-4Br-benzO E 4j, 5 Jcyclohepta [l,2-b]thiophen vom Srapv 133 -134^5°

b) 4-[3-(4-Oxo-.piperidino)-pröpyiideri3-9_Jl10^dihydrö-,53eycloheptatl,2- >

Ein Gemisch von 12,3 g ^»Wydroxy-4-[3-(4,4-äbhylendioxypiperidino)-propyl]-9^lO-dihydro-4H-benzo[4,5Jcyclohepta (1,2-blthiophen.. I80 ml Wasser und 40 ml m Salzsäure

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wird während 10 stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Darauf versetzt man das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 40-proz.Kaliumhydroxidlösung bis zur stark alkalischen Reaktion und extrahiert die freigesetzte Base mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 Torr, abgedampft. Der Rückstand, das rohe 4-r3-(4-Oxo-piperidino)-propyliden]-9,10-dihydro-4K-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen, wird ohne weitere Reinigung direkt weiter verarbeitet.

c) 4-[5-(4-Hydroxy-piperidino)-propyliden3-9*10-clihydro-4Ή-benzo[4,5Jcyclohepta[1,2-b]thiophen.

Eine Lösung von 8,0 g 4-[3-(4-Ö;io-piperidino)-propyliden]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5 ] eyelohepta[1,2-b)thiophen in 100 ml abs.Aethanol wird bei Siedetemperatur portionenweise mit 4,2 g Natriumborhydrid versetzt. Nach zweistündigem Sieden des Reaktionsgemisches am Rückfluss zersetzt man das überschüssige Natriumborhydrid durch Zusatz von etwas Aceton und Methanol. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch bei 15 Torr zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert· Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 -Torr zur Troekne eingedampft.

Hydrochloridi Die Lösung der erhaltenen Base in Aceton wird mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt und die Lösung sodann eingedampft. Durch zweimaliges Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol/ Aceton erhält man das reine 4-£5-(4-Hydroxy-piperidino)-propylidenl-9#10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta£i,2-bJ

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..--'-"..9;--" " 100-1995

thiophen-hydrochlorid vomSmp.2.25,3 - 226,5° (Zers.).

Beispiel 2; 4-.[3-(4-Methyl-piperazinyl)-propyliden]-9_>10~ dihy dr o~4H-benz ο [ 4,5 3 cyclohept a [ 1, 2-b ] thio.

a) ^-HydrQxy-^-D-t^-methyi-pipeEaziny.l-J'-pi'opyll-^rlO^ dihydro-4H-benzo[4,-53^!9ycloh"eptail/2-b-ithlpph_:eri.

2,2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit abs.Tetrahydrofuran überschichtet^undmit einigen Tropfen Aethylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 14 g 3-(4-Methyl-piperäzinyl)-propylchlorid in 10 jnl abs.Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Nach sechsstündigem Erhitzen am Rückfluss lässt man innert 15 - 20 Minuten eine Lösung von 8,2 g 9,10-Dihydro-4H-benzo(4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 20 ml abs.Tetrahydrofuran autropfen und erhitzt noch 15 Minuten zum Sieden* Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung-, von- 50 g_ Ammoniumchlorid in 250 ml Wasser gegossen , 200 nil Chloroform zugesetzt und das Ganze durch hoehgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Chloroform extrahiert* die vereinigten Chloroforraextrakte wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 Torr- abgedampft. Der Rückstand wird aus Hexan ümkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 151 ~ 152°.

b) 4-[3-(4-Methyl-piperazinyl)-propyiiden]^9/10-. dihydro-4H-benzoC43]cyclohepta[l,2-b]thiophen.

8 g ^-Hydrqxy-^-[3-(4-Methyl-piperazinyl)_rpröpyl]-9#l0-dihydro-4H-benzo[4_ί5]cyel·ohepta[l,2_!.b]thiopheή, ΧβΟ ml

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Eisessig und βθ ml konz. Salzsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch bei einem Druck von 15 Torr eingedampft, und der Rückstand mit 95-proz. Aethanol verrieben. Nach einigen Stunden filtriert man das ausgefallene Dihydrochlorid ab und kristallisiert es aus Aethanol/Aether um. 4-[3-(4-Methyl-piperazinyl)-propyliden3«9,10-dihydro-^H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-dihydrochlorid schmilzt bei 262 - 264° (Zers.).

j_ 4-{3-(l-Plperazinyl)-propyliden]-9,10-d3·- hydro-4H-benzo[4,53oyclohepta[l,2-b]thiophen

hydro-ilH-benzoC^.Slcycloheptafl^-blthiophen.

Eine Lösung von 19,65 g Chlorameisensäureäthylester in 120 ml abs .Benzol wird bei Ratinitemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 20,4 g 4-[^-(4-Methylpiperazinyl)-propyliden]-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen (hergestellt nach Beispiel 2) in 120 ml abs.Benzol versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden auf 100°. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol und extrahiert darauf dreimal mit je 150 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei 50° unter einem Druck von 15 Torr zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, das 4-[3-(4-Carbäthoxy-piperazinyl)-propyliden]-9,10-dihydro-4H-benzp[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen, wird ohne Reinigung direkt weiter verarbeitet.

^b) i;C3_:;(l-Piperazinyl)-propyliden3-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen.

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Eine Lösung von 16,72 g Kaliumhydroxid und 25,49 g ^-D-{4-Carbäthoxy^piperazinyl)-propyliden3-9,lO-dihydro-^- , benzo[4,5]cycloh«ptafl,2-b3thiophen in 200 ml n-Butanol wird während 7 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man dampft darauf das Reaktionsgemisch bei 15 Torr zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser auf.-Die wässerige Lösung wird sodann unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure bis zur kongosäuren Reaktion versetzt und dreimal mit Aether ausgeschüttelt. Die saure wässerige Schicht wird sodann mit konz,AramoniumhydroXidlosungalkalisch gestellt und die freigesetzte Base viermal mit Je 200 ml Chloroform extrahiert» Man trocknet die vereinigten Extrakte Über !Natriumsulfat, filtriert über Aktivkohle und dampft das FIitrat unter I^ Torr bei 50* zur Trockne -ein. Der dickflüssige Rückstand wird im Heissluftbad im Höehvakuunr destilliert* wobei 4-£3-(1-Piperazinyl)-propylideii)-9, lO-dihydro-4H-benzx5 [4,5 Jcy clohept a [1,2-.b 1 thiophen bei .einer Luftbadtemperatur von 200 - 220° unter einem Druck.von 0>04 Torr Übergeht.

Dihyärochlorisli Man versetzt die Lösung der Base in Aceton mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure, dampft zur Trockne ein Und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Aethanol/Aceton um; Reines ^-D-Cl-

Cl^-blthiophan-dihydrochlorid schmilzt bei 275

Beispiel 4: 4-

asZiLa^=Ssssssgagssss . — ■

pyliden l\.9,10-dihydrö-4H-benzo[4_f

Eine Lösung von.6_Ä^E,jg;4-D-(l-Piperazinyl)-propyliden]- -9,aö-dihydrö-4H-benzo[%,5lcyc.loheptät-l,;2-bltniophen- (hergestellt nach Beispiel:"5) und 1,76 g Aethylehoxid in 40 ml abs.Aethanol wird im Bombehrohr während 1 stunde auf 100° erhitzt, Anschliessend dampft man den Rohrinhalt bei 0 09 81 r/1661 ■-■"

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15 Torr zur Trockne ein und löst den Rückstand in Aceton. Man versetzt diese Lösung mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure, kocht nach Zugabe von etwas Aethanol auf und kühlt dann in Eis. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus ca. 90-proz. Aethanöl umkristallisiert. Reines 4- {2-[4-(2-HydroxyäthyI)-piperazinyl]-propyliden} -S/lO-dihydro-^H-benzo [^t53eyelohepta[1,2-b]thiopben-dihydrochlorid schmilzt bei 261-262° (Zers_t). ·

!üiüSill-ti 4-[3-(4-Morpholiny1)-propyliden]-9,10-di-

hydro-4H-benzoC4₁53cycloheptaCl,2-b3thiophen.

Gemäss Beispiel 2 a), aus 1,64 g Magnesium, 10,5 g 3* (4-Morpholinyl)-propylchlorid und 7,8 g 9#10*Dihydrö-4H-benzo^^JcycloheptaCl^-bJthiophen-^-on in 45 ml Tetra- : hydrofuran. Smp. 107 - 107,5° nach Umkristallisieren aus 95-proz.Aethanöl.

b) 4-[5-(4-Morpholinyl-propyliden]-9,10-dihydro-4H-benzo[4_i53eyclohepta[l,2-blthiophen.

Gemäss Beispiel 2 b), aus 6 g 4-Hydroxy-4-[3-(4-morpho~ linyl)-propyl3-9,10-dihydro-4H-benzo[4,53cycloheptaCl,2-b] thiophen in 80 ml Eisessig und 32 ml konz.Salzsäure, j durch einstUndiges Erhitzen zum Sieden. Smp. des Hydrochlorids 256 - 257° (Zers.) nach Umkristallisieren aus abs.Aethanöl.

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6|_ 4- [3-i4-Me;thyl-pipe.razi-nyl) -propylidenl-• 4H^benzo[4,5]cyclohepta[l·,2-b3thiophen_fr a) 4

Die Verbindung wird/ analog wiein Beispiel 2 a) besenrieben, aus 15,8 S l-Methyl-4-[J-chlorpropyl-{l)J^piperazin, 2,2 g. Magnesium'und 8,2 g 4H-EenzoE4,5]eyelohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 50 _mi Tetrahydrofuran her gestellt* Smp. 140 - 141° aus abs.Aethanol,

Man erhitzt eine Lösung yon 5 g 4-Hydroxy-4-[3-(4-methylpiperazinyl)-propyl J-4H-benzo [ 4,5 ] cycloheptari/2-b ] thio-r phen in 500 ml Sssigsäureanhydrid während 6 Stunden zum Sieden« Nach Abdestillieren von ca. 200 - 250 ml lösungsmittel giesst man den Rückstand unter Rühren in 1500^:\ml Wässer, filtriert die wässerige Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde, stellt sie mit 20-proz.Natronlauge stark alkalisch und extrahiert die alkalische Lösung dreimal mit Aether, Die vereinigten, mit Wasser gewaschenen und über "Magnesiumsulfat getrockneten Aetherextrakte werden sodann eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe 4-, (3- (4-Me thyl-piperazlny 1 >-propyliden ] -4H-benzö£ 4^ 51 cyclohepta[l,2-b]thiophen wird direkt in das Dihydrochlorid übergeführt. ', , ■ ;

?i^5r2£i?iSiii Hergestellt durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die isopropanolisohe Lösung der Base, Smp. 236 -. 240° (Zers.) nach Umkristallisieren aus Aetha-

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Das als Ausgangsmaterial verwendete 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on wird folgendermassen erhalten:

Das Gemisch von 32,1 g 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on, 26,7 g N-Bromsuccinimid und 0,3 g Benzoylperoxyd in 250 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff wird während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf 50° filtriert man das Reaktionsgemisch durch hochgereinigte Diatomeenerde und dampft das Lösungsmittel bei 15 Torr, ein. Der erhaltene ölige Rückstand wird darauf während 2 Stunden mit 200 ml Triäthylamin. unter Rühren hitzt. Nach Verdampfen von unverändertem Triäthylamin wird der Rückstand mit 250 ml Methylenchlorid versetzt, und die erhaltene Lösung dreimal mit 2N Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird darauf im Hochvakuum destilliert, wobei das 4H-Benzo[4,5]cyclohepta [l,2-b]thiophen-4-on bei 173 - l80°/0,l Torr als OeI übergeht und beim Erkalten kristallisiert. Srap. 109 - 110° nach Umkristallisieren aus Aethanol.

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I -Il

CH-CH₂-CH₂

',.1620.280 100-1995

I

la

Ic

CH-CH₂-CH₂-N/ ^ NH ^ Z S j:

rs

Id

CH-CH₀-CH₀-N N-CH, 2 2 ■'-' ■

JCH-CH₂-CH₂-

HO

^S

If

N^^

CH-CH₂-CH₂-N.

II '

III

111

0098 11 /1661

IV

Claims

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Patentansprüche;

!.„Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z die Gruppierung -CH=CH- oder -CH₂-CH₂-, und X Sauerstoff, "^ NH, ■"""^ CHOH, ^- N-C H^ , oder^.N-C H₀ OH bedeutet, wo-—-^ ' η 2n+l — m 2m

bei η für den Wert 1 bis 5 und m für den Wert 2 bis 5 steht, und ihre Säureadditonssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, worin Z die Gruppierung -CH=CH- oder -CHg-CHg-, und X Sauerstoff, "^ NH, > CHOH, -^Z ^N-^Cn^H2n+l ^oder -^ ^N~^Cm^H2m^{0H be}~ deutet, wobei η für den Wert 1 bis 5 und m für den Wert 2 bis 3 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Ver- * bindungen der allgemeinen.Formel II, worin Z obige Bedeutung besitzt und X₁ für Sauerstoff, den Rest ^N-C_nH₂ ,, wobei η obige Bedeutung besitzt, oder eine ketalisierte'Carbonylgruppe steht; unter gleichzeitiger Entketalisierung einer gegebenenfalls vorhandenen Carbonylgruppe Wasser abspaltet, die erhaltenen Verbindungen

a) insofern sie eine Carbonylgruppe enthalten, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin Z obige Bedeutung besitzt, unter Bildung der ent* sprechenden CHÖH-Gruppe mittels komplexer Hydride reduziert bzw.

98 11 /1661 Neue Untertagen (Art?!11 At».2 Nr.ι

ORIGINAL INSPECTED

I .J

J ■ J

- 17 - 100-i 995

b) gewünschtenfalls zur Herstellung neuer Verbindungen derallgemeinen Formel Ic, worin Z obige Bedeutung besitzt. Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin Z obige

: Bedeutung besitzt, mit einem Chlorameisens£urealkylester behandelt und in den entstandenen 3-(V-Carb,?..~. koxy-piperazinyl)-propyliden-Derivaten die Cärbalkoxygruppe hydrolytisch abspaltet und gegebenenfalls, zur

• Herstellung von Verbindungen der allgemeine» Formel Ie_f worin Z obige Bedeutung besitzt und X

wobei m obige Bedeutung besitzt,steht, in die erhaltenen Piperazinyl-Verbindungen der allgemeinen Fori.'c^. I" die C H₂ OH-Gruppe mittels Aethylenoxid, PropylenoxiJ oder Chlorpropanol einführt.
3. Heilmittel, ganz oder teilweise aus Verbindungen cc/· allgemeinen Formel I, worin Z die Gruppierung -CH=CH- oder -CH₉-CH₉-, X Sauerstoff, ^NH,^ CH0H,^>N-u h,,^

oder ^: ίί-C^H^OH bedeutet, wobei η für den Wert 1 bis 3 und m für den Wert % bis 3 steht,, und/oder ihren Säureadditionssalzen bestehend. . ' - '

Der Patentanwalt

Q0991Ι7

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