CH469738A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten

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CH469738A
CH469738A CH253068A CH253068A CH469738A CH 469738 A CH469738 A CH 469738A CH 253068 A CH253068 A CH 253068A CH 253068 A CH253068 A CH 253068A CH 469738 A CH469738 A CH 469738A
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benzo
piperazino
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Ernst Dr Jucker
Anton Dr Ebnoether
Jean-Michel Dr Bastian
Erwin Dr Rissi
Andre Dr Stoll
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Sandoz Ag
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4H-Benzo[4, 5] cyclohepta-    [1   ,2-b]thiophen-Derivaten    der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 worin Z die   Gruppiemug -CH=CH- oder -CHCH    und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und m für 2 oder 3 steht, und ihren Säureadditionssalzen.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI1.2     
 worin Z obige Bedeutung besitzt, mit Grignard-Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI1.3     
 worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht und R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die Reaktionsprodukte zu den 4JHydroxy-4H-benzo   [4,5]cyclohepta[ 1      ,2-b]thio    phen-Derivaten der allgemeinen Formel IV
EMI1.4     
 worin R und Z obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, aus diesen Wasser abspaltet, die hierbei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V
EMI1.5     
 worin R und Z obige Bedeutung besitzen, mit einem
Chlorameisensäurealkylester behandelt, aus den entstandenen   3- (4'-Carbalkoxypiperazino)

  -alkyliden-Deriva-    ten die Carbalkoxygruppe abspaltet, in die so erhaltenen Piperazino-Derivate einen Hydroxyalkylrest der allgemeinen Formel   CmH2mOH,    worin m obige Bedeutung besitzt, einführt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafterweise wie nachfolgend beschrieben ausgeführt werden:
Die Lösung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, lässt man zu einer im vorzugsweise gleichen, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogenverbindung der allgemeinen Formel III zutropfen und erwärmt und rührt das Gemisch zweckmässigerweise noch während 15 bis 30 Minuten.



   Als magnesiumorganische Halogenverbindungen der allgemeinen Formel III werden   (4-Methyl-piperazino)-    magnesiumhalogenide verwendet, wobei als Halogenide Chloride, Bromide oder Jodide in Frage kommen.



   Das Reaktionsprodukt wird anschliessend in der Kälte mit wässriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Diäthyl äther oder Benzol, extrahiert. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Kristallisation gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze überführt oder direkt weiter verarbeitet. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel V gewonnen.



  Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren oder starke organische Säuren oder auch Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden in einem absoluten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutes Benzol oder absolutes Toluol, mit einem Chlorameisensäurealkylester umgesetzt und aus dem isolierten, gegebenenfalls durch Kristallisation gereinigten
4-[3'-(4"-Carbalkoxy-piperazino)-alkyliden]   4H-benzoL4, 5] cyclohepta 1 ,2-b]thiophen-    bzw. seinem   9,1 0-Dihydro-Derivat    die   Carbalkoxy-    gruppe durch Erhitzen in einer basisch-alkoholischen Lösung, vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd in n-Butanol oder durch Erhitzen mit Mineralsäuren abgespaltet. Die erhaltene Verbindung wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.



   Die nach Abspaltung der Carbalkoxygruppe erhaltenen Verbindungen werden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylenoxyd, beispielsweise   Äthylenoxyd,    Propylenoxyd, oder Chloralkanol, beispielsweise Chlorpropanol, unter Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säure additionssalze überführt.



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische Substanzen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Beispiele solcher anorganischen Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Hexahydrobenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure usw.



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch sedative und neuroleptische Eigenschaften aus, wie z. B. narkosepotenzierende und adrenolytische Wirkung, Hemmung bedingter und emotioneller Reaktionen und der motorischen Aktivität usw. Daneben besitzen die Ver bindungen auch antidepressive, histaminolytische und anticholinergische Eigenschaften. Die neuen Verbindungen und ihre Salze können in der Therapie Verwendung finden, insbesondere als Sedativa,   Neuroleptika    und Antipsychotika sowie zur Behandlung psychischer Depressionszustände.



   Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure   usw.;    für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler,   Süss- und    Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.



   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbin  dungen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta 1 ,2-bjthiophen-4-on    oder sein 9,10-Dihydro-Derivat der allgemeinen Formel II, können nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Man kondensiert   2 Thenyl - diäthyl - phosphat    in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit o-Phthalaldehydsäure, reduziert die erhaltene o  [Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure, z. B. mit Natrium amalgam, in einem wässrigen Alkohol zur   o-2-Thienyl-       (2')-äthyi]-benzoesäure    und cyclisiert diese mit Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure zum   9,1 O-Dihydro-    4H-benzo[4,5]   cyclohepta[l      ,2-b]thiophen-4on.   



   Die Dehydrierung in   9,10-Stellung    kann zweckmässigerweise, falls erwünscht, wie folgt ausgeführt wer den:    9,10-Dihydro- 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio-    phen-4-on wird mit N-Bromsuccinimid in absolutem Tetrachlor, kohlenstoff und in Gegenwart katalytischer
Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt und das Reaktionsprodukt   anschliessend    mit einem Trialkylamin erhitzt.



   Im nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle
Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorri giert.



   Beispiel    4-f 3'-[4"-(ssHydroxyäthyl)-piperazino]-propyliden}-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta ,2-b]thiophen    a)   4WHydroxy-4-[3'-(4"-methylLpiperazino)-propyl]-       9, 10dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]-    thiophen
2,2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen
Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der
Reaktion lässt man eine Lösung von 14 g 3-(1'-Methyl piperazino)-propylchlorid in 10   cm3    absolutem Tetra hydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet.



   Nach sechsstündigem Erhitzen am Rückfluss lässt man innert 15 bis 20 Minuten eine Lösung von 8,2 g 9,10    Dihydro-4H^benzol 4,    5] cyclohepta[ 1   ,2b]thiophen-4on    in
20   cm3    absolutem Tetrahydrofuran zutropfen und er hitzt noch 15 Minuten zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 50 g
Ammoniumchlorid in 250   cm3    Wasser gegossen, 200   cm3   
Chloroform zugesetzt und das Ganze durch hochgerei nigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässrige Teil noch zweimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroform extrakte wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert.

   Die Verbindung schmilzt bei 151 bis 1520. b) 4-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen
8 g 4-Hydroxy-4-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyl] 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen, 160   cm3    Eisessig und 60   cm3    konzentrierte Salzsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch bei einem Druck von 15 mm Hg eingedampft, und der Rückstand mit   9.5 % igem    Äthanol verrieben.



  Nach einigen Stunden filtriert man das ausgefallene Dihydrochlorid ab und kristallisiert es aus   Athanol/    Äther um.



   4-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-dihydrochlorid schmilzt bei 262 bis 2640 (Zers). c) 4-[3'-(4"-Carbäthoxy-piperazino)-propyliden]
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen
Eine Lösung von 19,65 g Chlorameisensäureäthylester in 120   cm3    absolutem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 20,4 g   4-L3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]-9, 10-    dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen in 120   cm3    absolutem Benzol versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden auf   100.0.   



  Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur   verdünnt    man das Reaktionsgemisch mit 200   cm3    Benzol und extrahiert darauf dreimal mit je 150   cm3    Wasser. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 500 unter einem Druck von 15 mm Hg zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand, das
4-[3'-(4"-Carbäthoxy-piperazino)-propyliden]
9,1   Oaihydro-4H-benzoC4,5lcyclohepta[      1 ,2-b]    thiophen, wird ohne Reinigung direkt weiter verarbeitet. d) 4-[3'-(Piperazino)-propyliden]-9,   10-dihydro   
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
Eine Lösung von 16,73 g Kaliumhydroxyd und 23,49 g 4-[3'-(4"-Carbäthoxy-piperazino)-propyliden]9,1 0-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1   ,2-b]thiophen    in 200   cm3    n-Butanol wird während 7 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man dampft darauf das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 300   cm3    Wasser auf.

   Die wässrige Lösung wird sodann unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Die saure wässrige Schicht wird sodann mit konzentrierter Am  moniumhydroxydlösung    alkalisch gestellt und die freigesetzte Base viermal mit je 200   cm3    Chloroform extrahiert. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Na  triumsulfat,    filtriert über Aktivkohle und dampft das Filtrat unter 15 mm Hg bei 500 zur Trockne ein.



   Der dickflüssige Rückstand wird im Heissluftbad im Hochvakuum destilliert, wobei
4-[3'-(Piperazino)-propyliden]-9,10-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen bei einer Luftbadtemperatur von 200 bis 2200 unter einem Druck von 0,04 Torr übergeht.



   Dihydrochlorid: Man versetzt die Lösung der Base in Aceton mit der berechneten Menge   äthanolischer    Salzsäure, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus   Äthanol/Aceton    um. Reines
4-[3'-(Piperazino)-propyliden]-9,   1   0-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen dihydrochlorid schmilzt bei 2750 (Zers.). e) 4-{3'-[4"-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino]   propyliden}-9, 1 0-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo-       hepta[ 1    ,2-b]thiophen
Eine Lösung von 6,48 g
4-{3'-(Piperazino)-propyliden]-9,10-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen und 1,76 g   Äthylenoxyd    in 40   cm3    absolutem Äthanol wird im Bombenrohr während 1 Stunde auf 1000 erhitzt.

   Anschliessend dampft man den   Rohrinhalt    bei 15 mm Hg zur Trockne ein und löst den Rückstand in Aceton. Man versetzt diese Lösung mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure, kocht nach Zugabe von etwas Äthanol auf und kühlt dann in Eis. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus etwa 90 % igem   Athanol    umkristallisiert. Reines    4-f 3'-[4"-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino]-propyliden}-
9,1 0-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]    thiophen-dihydrochlorid schmilzt bei 261 bis 2620 (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   9,10-Dihydro-    4H-benzo[4,5]cyclohepta[   1 ,2-b]thiophen-4-on    kann wie folgt erhalten werden:
2-Thenyl-diäthyl-phosphonat
133 g 2-Thenylchlorid (Sdp.   73-75 /15 mm Hg)    werden auf 1500 erhitzt, worauf man unter Rühren bei dieser Temperatur 150 g frisch destilliertes Triäthylphosphit langsam zutropfen lässt, und noch weitere 2 Stunden unter Rühren auf 160 bis 1700 erhitzt.



  Das Reaktionsgemisch wird dann im Hochvakuum de  stilliert;    das   2-Thenyl-diäthyl-phosphat    siedet bei 120-124 /0,06 mm Hg. o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure
Zu einer Lösung von 117 g 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat (Sdp.   120-124 /0, 06    mm Hg) in 200   cm3    frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf 45 bis 500 erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt eine Lösung von 80 g   o-Phthalaldehydsäure    in 200   cm3    Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen 35 bis 400 bleibt, und rührt dann noch 30 bis 60 Minuten bei Raumtemperatur weiter.

   Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600   cm3    Wasser (Temperatur 10 bis 150) versetzt, wobei sich ein rotes Öl abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das Öl wieder löst, schüttelt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässrige Lösung vorsichtig bei 10 bis 150 mit Salzsäure auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Smp. der o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]benzoesäure 133 bis 1350. Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion Säure vom Smp.



  133 bis 1350 erhalten wird.    o-[2-Thienyl-(2?-äthyl]-benzoesäure   
7,5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 375 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet.



  Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 1400 und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 500 ab. Das homogene Amalgam übergiesst man nun mit einer Lösung von 20 g   o-[2-Thienyl-(2t)-vinyl]-    benzoesäure in 150   cm3    95 % igem Äthanol und schüttelt die Mischung während 30 Minuten. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200   cm3    Wasser. Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf 50 abgekühlt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Chloroform/Hexan. Smp. 110 bis 1110.



   9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-4-on
59   cm3      84%ige    Phosphorsäure und 86 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei 125 bis 1300 während 30 Minuten gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierte   o-[2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoe-    säure während 30 Minuten eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 125 bis   1300,    giesst es in 1000   cm3    Wasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte   Diatomeenerde    und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid.

   Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im hochvakuum destilliert, wobei das
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]   thiophen-4-on    bei   125-1400/0,05    mm Hg als grünes Ö1 übergeht.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I EMI4.1 worin Z die Gruppierung -CH=CH- oder -CHCH und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und m für 2 oder 3 steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI4.2 worin Z obige Bedeutung hat, mit Grignard-Verbindungen der allgemeinen Formel III EMI4.3 worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht und R die oblge Bedeutung besitzt, umsetzt, die reaktionsprodukte zu den 4-Hydroxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel IV EMI4.4 worin R und Z obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, aus diesen Wasser abspaltet,
    die hierbei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V EMI4.5 worin R und Z obige Bedeutung besitzen, mit einem Chlorameisensäurealkylester behandelt, aus den entstandenen 3-(4'-Carbalkoxy-piperazino)-alkyliden-Derivaten die Carbalkoxygruppe abspaltet, in die so erhaltenen Piperazino-Derivate einen Hydroxyalkylrest der allgemeinen Formel-C=H2mOH, worin m für 2 oder 3 steht, einführt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbalkoxygruppe mit Kaliumhydroxyd in n-Butanol abspaltet.
    2. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die-CmH2mOH-Gruppe, worin m für 2 steht, durch Erhitzen mit Athylenoxyd einführt.
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