Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo[4, 5] cyclohepta- [1 ,2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I
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worin Z die Gruppiemug -CH=CH- oder -CHCH und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und m für 2 oder 3 steht, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin Z obige Bedeutung besitzt, mit Grignard-Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht und R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die Reaktionsprodukte zu den 4JHydroxy-4H-benzo [4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thio phen-Derivaten der allgemeinen Formel IV
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worin R und Z obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, aus diesen Wasser abspaltet, die hierbei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V
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worin R und Z obige Bedeutung besitzen, mit einem
Chlorameisensäurealkylester behandelt, aus den entstandenen 3- (4'-Carbalkoxypiperazino)
-alkyliden-Deriva- ten die Carbalkoxygruppe abspaltet, in die so erhaltenen Piperazino-Derivate einen Hydroxyalkylrest der allgemeinen Formel CmH2mOH, worin m obige Bedeutung besitzt, einführt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafterweise wie nachfolgend beschrieben ausgeführt werden:
Die Lösung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, lässt man zu einer im vorzugsweise gleichen, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogenverbindung der allgemeinen Formel III zutropfen und erwärmt und rührt das Gemisch zweckmässigerweise noch während 15 bis 30 Minuten.
Als magnesiumorganische Halogenverbindungen der allgemeinen Formel III werden (4-Methyl-piperazino)- magnesiumhalogenide verwendet, wobei als Halogenide Chloride, Bromide oder Jodide in Frage kommen.
Das Reaktionsprodukt wird anschliessend in der Kälte mit wässriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Diäthyl äther oder Benzol, extrahiert. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Kristallisation gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze überführt oder direkt weiter verarbeitet. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel V gewonnen.
Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren oder starke organische Säuren oder auch Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden in einem absoluten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutes Benzol oder absolutes Toluol, mit einem Chlorameisensäurealkylester umgesetzt und aus dem isolierten, gegebenenfalls durch Kristallisation gereinigten
4-[3'-(4"-Carbalkoxy-piperazino)-alkyliden] 4H-benzoL4, 5] cyclohepta 1 ,2-b]thiophen- bzw. seinem 9,1 0-Dihydro-Derivat die Carbalkoxy- gruppe durch Erhitzen in einer basisch-alkoholischen Lösung, vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd in n-Butanol oder durch Erhitzen mit Mineralsäuren abgespaltet. Die erhaltene Verbindung wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die nach Abspaltung der Carbalkoxygruppe erhaltenen Verbindungen werden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylenoxyd, beispielsweise Äthylenoxyd, Propylenoxyd, oder Chloralkanol, beispielsweise Chlorpropanol, unter Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säure additionssalze überführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische Substanzen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Beispiele solcher anorganischen Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Hexahydrobenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure usw.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch sedative und neuroleptische Eigenschaften aus, wie z. B. narkosepotenzierende und adrenolytische Wirkung, Hemmung bedingter und emotioneller Reaktionen und der motorischen Aktivität usw. Daneben besitzen die Ver bindungen auch antidepressive, histaminolytische und anticholinergische Eigenschaften. Die neuen Verbindungen und ihre Salze können in der Therapie Verwendung finden, insbesondere als Sedativa, Neuroleptika und Antipsychotika sowie zur Behandlung psychischer Depressionszustände.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbin dungen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta 1 ,2-bjthiophen-4-on oder sein 9,10-Dihydro-Derivat der allgemeinen Formel II, können nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Man kondensiert 2 Thenyl - diäthyl - phosphat in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit o-Phthalaldehydsäure, reduziert die erhaltene o [Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure, z. B. mit Natrium amalgam, in einem wässrigen Alkohol zur o-2-Thienyl- (2')-äthyi]-benzoesäure und cyclisiert diese mit Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure zum 9,1 O-Dihydro- 4H-benzo[4,5] cyclohepta[l ,2-b]thiophen-4on.
Die Dehydrierung in 9,10-Stellung kann zweckmässigerweise, falls erwünscht, wie folgt ausgeführt wer den: 9,10-Dihydro- 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio- phen-4-on wird mit N-Bromsuccinimid in absolutem Tetrachlor, kohlenstoff und in Gegenwart katalytischer
Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt und das Reaktionsprodukt anschliessend mit einem Trialkylamin erhitzt.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle
Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorri giert.
Beispiel 4-f 3'-[4"-(ssHydroxyäthyl)-piperazino]-propyliden}-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta ,2-b]thiophen a) 4WHydroxy-4-[3'-(4"-methylLpiperazino)-propyl]- 9, 10dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]- thiophen
2,2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen
Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der
Reaktion lässt man eine Lösung von 14 g 3-(1'-Methyl piperazino)-propylchlorid in 10 cm3 absolutem Tetra hydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet.
Nach sechsstündigem Erhitzen am Rückfluss lässt man innert 15 bis 20 Minuten eine Lösung von 8,2 g 9,10 Dihydro-4H^benzol 4, 5] cyclohepta[ 1 ,2b]thiophen-4on in
20 cm3 absolutem Tetrahydrofuran zutropfen und er hitzt noch 15 Minuten zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 50 g
Ammoniumchlorid in 250 cm3 Wasser gegossen, 200 cm3
Chloroform zugesetzt und das Ganze durch hochgerei nigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässrige Teil noch zweimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroform extrakte wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 151 bis 1520. b) 4-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen
8 g 4-Hydroxy-4-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyl] 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen, 160 cm3 Eisessig und 60 cm3 konzentrierte Salzsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch bei einem Druck von 15 mm Hg eingedampft, und der Rückstand mit 9.5 % igem Äthanol verrieben.
Nach einigen Stunden filtriert man das ausgefallene Dihydrochlorid ab und kristallisiert es aus Athanol/ Äther um.
4-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-dihydrochlorid schmilzt bei 262 bis 2640 (Zers). c) 4-[3'-(4"-Carbäthoxy-piperazino)-propyliden]
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen
Eine Lösung von 19,65 g Chlorameisensäureäthylester in 120 cm3 absolutem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 20,4 g 4-L3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]-9, 10- dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen in 120 cm3 absolutem Benzol versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden auf 100.0.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 200 cm3 Benzol und extrahiert darauf dreimal mit je 150 cm3 Wasser. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 500 unter einem Druck von 15 mm Hg zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand, das
4-[3'-(4"-Carbäthoxy-piperazino)-propyliden]
9,1 Oaihydro-4H-benzoC4,5lcyclohepta[ 1 ,2-b] thiophen, wird ohne Reinigung direkt weiter verarbeitet. d) 4-[3'-(Piperazino)-propyliden]-9, 10-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
Eine Lösung von 16,73 g Kaliumhydroxyd und 23,49 g 4-[3'-(4"-Carbäthoxy-piperazino)-propyliden]9,1 0-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen in 200 cm3 n-Butanol wird während 7 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man dampft darauf das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 300 cm3 Wasser auf.
Die wässrige Lösung wird sodann unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Die saure wässrige Schicht wird sodann mit konzentrierter Am moniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die freigesetzte Base viermal mit je 200 cm3 Chloroform extrahiert. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Na triumsulfat, filtriert über Aktivkohle und dampft das Filtrat unter 15 mm Hg bei 500 zur Trockne ein.
Der dickflüssige Rückstand wird im Heissluftbad im Hochvakuum destilliert, wobei
4-[3'-(Piperazino)-propyliden]-9,10-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen bei einer Luftbadtemperatur von 200 bis 2200 unter einem Druck von 0,04 Torr übergeht.
Dihydrochlorid: Man versetzt die Lösung der Base in Aceton mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Äthanol/Aceton um. Reines
4-[3'-(Piperazino)-propyliden]-9, 1 0-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen dihydrochlorid schmilzt bei 2750 (Zers.). e) 4-{3'-[4"-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino] propyliden}-9, 1 0-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[ 1 ,2-b]thiophen
Eine Lösung von 6,48 g
4-{3'-(Piperazino)-propyliden]-9,10-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen und 1,76 g Äthylenoxyd in 40 cm3 absolutem Äthanol wird im Bombenrohr während 1 Stunde auf 1000 erhitzt.
Anschliessend dampft man den Rohrinhalt bei 15 mm Hg zur Trockne ein und löst den Rückstand in Aceton. Man versetzt diese Lösung mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure, kocht nach Zugabe von etwas Äthanol auf und kühlt dann in Eis. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus etwa 90 % igem Athanol umkristallisiert. Reines 4-f 3'-[4"-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino]-propyliden}-
9,1 0-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b] thiophen-dihydrochlorid schmilzt bei 261 bis 2620 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9,10-Dihydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-on kann wie folgt erhalten werden:
2-Thenyl-diäthyl-phosphonat
133 g 2-Thenylchlorid (Sdp. 73-75 /15 mm Hg) werden auf 1500 erhitzt, worauf man unter Rühren bei dieser Temperatur 150 g frisch destilliertes Triäthylphosphit langsam zutropfen lässt, und noch weitere 2 Stunden unter Rühren auf 160 bis 1700 erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann im Hochvakuum de stilliert; das 2-Thenyl-diäthyl-phosphat siedet bei 120-124 /0,06 mm Hg. o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure
Zu einer Lösung von 117 g 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat (Sdp. 120-124 /0, 06 mm Hg) in 200 cm3 frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf 45 bis 500 erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt eine Lösung von 80 g o-Phthalaldehydsäure in 200 cm3 Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen 35 bis 400 bleibt, und rührt dann noch 30 bis 60 Minuten bei Raumtemperatur weiter.
Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 cm3 Wasser (Temperatur 10 bis 150) versetzt, wobei sich ein rotes Öl abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das Öl wieder löst, schüttelt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässrige Lösung vorsichtig bei 10 bis 150 mit Salzsäure auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Smp. der o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]benzoesäure 133 bis 1350. Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion Säure vom Smp.
133 bis 1350 erhalten wird. o-[2-Thienyl-(2?-äthyl]-benzoesäure
7,5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 375 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet.
Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 1400 und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 500 ab. Das homogene Amalgam übergiesst man nun mit einer Lösung von 20 g o-[2-Thienyl-(2t)-vinyl]- benzoesäure in 150 cm3 95 % igem Äthanol und schüttelt die Mischung während 30 Minuten. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200 cm3 Wasser. Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf 50 abgekühlt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Chloroform/Hexan. Smp. 110 bis 1110.
9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-4-on
59 cm3 84%ige Phosphorsäure und 86 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei 125 bis 1300 während 30 Minuten gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierte o-[2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoe- säure während 30 Minuten eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 125 bis 1300, giesst es in 1000 cm3 Wasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im hochvakuum destilliert, wobei das
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-4-on bei 125-1400/0,05 mm Hg als grünes Ö1 übergeht.