Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo[4, 5] cyclohepta- [1 ,2-b]thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin Z die Gruppiemug -CH=CH- oder -CHCH und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und m für 2 oder 3 steht, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI1.2
worin Z obige Bedeutung besitzt, mit Grignard-Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI1.3
worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht und R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die Reaktionsprodukte zu den 4JHydroxy-4H-benzo [4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thio phen-Derivaten der allgemeinen Formel IV
EMI1.4
worin R und Z obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, aus diesen Wasser abspaltet, die hierbei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V
EMI1.5
worin R und Z obige Bedeutung besitzen, mit einem
Chlorameisensäurealkylester behandelt, aus den entstandenen 3- (4'-Carbalkoxypiperazino)
-alkyliden-Deriva- ten die Carbalkoxygruppe abspaltet, in die so erhaltenen Piperazino-Derivate einen Hydroxyalkylrest der allgemeinen Formel CmH2mOH, worin m obige Bedeutung besitzt, einführt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafterweise wie nachfolgend beschrieben ausgeführt werden:
Die Lösung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, lässt man zu einer im vorzugsweise gleichen, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogenverbindung der allgemeinen Formel III zutropfen und erwärmt und rührt das Gemisch zweckmässigerweise noch während 15 bis 30 Minuten.
Als magnesiumorganische Halogenverbindungen der allgemeinen Formel III werden (4-Methyl-piperazino)- magnesiumhalogenide verwendet, wobei als Halogenide Chloride, Bromide oder Jodide in Frage kommen.
Das Reaktionsprodukt wird anschliessend in der Kälte mit wässriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Diäthyl äther oder Benzol, extrahiert. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Kristallisation gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze überführt oder direkt weiter verarbeitet. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel V gewonnen.
Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren oder starke organische Säuren oder auch Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden in einem absoluten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutes Benzol oder absolutes Toluol, mit einem Chlorameisensäurealkylester umgesetzt und aus dem isolierten, gegebenenfalls durch Kristallisation gereinigten
4-[3'-(4"-Carbalkoxy-piperazino)-alkyliden] 4H-benzoL4, 5] cyclohepta 1 ,2-b]thiophen- bzw. seinem 9,1 0-Dihydro-Derivat die Carbalkoxy- gruppe durch Erhitzen in einer basisch-alkoholischen Lösung, vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd in n-Butanol oder durch Erhitzen mit Mineralsäuren abgespaltet. Die erhaltene Verbindung wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die nach Abspaltung der Carbalkoxygruppe erhaltenen Verbindungen werden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylenoxyd, beispielsweise Äthylenoxyd, Propylenoxyd, oder Chloralkanol, beispielsweise Chlorpropanol, unter Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I und diese gegebenenfalls anschliessend in ihre Säure additionssalze überführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische Substanzen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Beispiele solcher anorganischen Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Hexahydrobenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure usw.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch sedative und neuroleptische Eigenschaften aus, wie z. B. narkosepotenzierende und adrenolytische Wirkung, Hemmung bedingter und emotioneller Reaktionen und der motorischen Aktivität usw. Daneben besitzen die Ver bindungen auch antidepressive, histaminolytische und anticholinergische Eigenschaften. Die neuen Verbindungen und ihre Salze können in der Therapie Verwendung finden, insbesondere als Sedativa, Neuroleptika und Antipsychotika sowie zur Behandlung psychischer Depressionszustände.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbin dungen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta 1 ,2-bjthiophen-4-on oder sein 9,10-Dihydro-Derivat der allgemeinen Formel II, können nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Man kondensiert 2 Thenyl - diäthyl - phosphat in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit o-Phthalaldehydsäure, reduziert die erhaltene o [Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure, z. B. mit Natrium amalgam, in einem wässrigen Alkohol zur o-2-Thienyl- (2')-äthyi]-benzoesäure und cyclisiert diese mit Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure zum 9,1 O-Dihydro- 4H-benzo[4,5] cyclohepta[l ,2-b]thiophen-4on.
Die Dehydrierung in 9,10-Stellung kann zweckmässigerweise, falls erwünscht, wie folgt ausgeführt wer den: 9,10-Dihydro- 4 H - benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio- phen-4-on wird mit N-Bromsuccinimid in absolutem Tetrachlor, kohlenstoff und in Gegenwart katalytischer
Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt und das Reaktionsprodukt anschliessend mit einem Trialkylamin erhitzt.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle
Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorri giert.
Beispiel 4-f 3'-[4"-(ssHydroxyäthyl)-piperazino]-propyliden}-
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta ,2-b]thiophen a) 4WHydroxy-4-[3'-(4"-methylLpiperazino)-propyl]- 9, 10dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]- thiophen
2,2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen
Tropfen Athylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der
Reaktion lässt man eine Lösung von 14 g 3-(1'-Methyl piperazino)-propylchlorid in 10 cm3 absolutem Tetra hydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet.
Nach sechsstündigem Erhitzen am Rückfluss lässt man innert 15 bis 20 Minuten eine Lösung von 8,2 g 9,10 Dihydro-4H^benzol 4, 5] cyclohepta[ 1 ,2b]thiophen-4on in
20 cm3 absolutem Tetrahydrofuran zutropfen und er hitzt noch 15 Minuten zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 50 g
Ammoniumchlorid in 250 cm3 Wasser gegossen, 200 cm3
Chloroform zugesetzt und das Ganze durch hochgerei nigte Diatomeenerde filtriert. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässrige Teil noch zweimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroform extrakte wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg abgedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 151 bis 1520. b) 4-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen
8 g 4-Hydroxy-4-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyl] 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen, 160 cm3 Eisessig und 60 cm3 konzentrierte Salzsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch bei einem Druck von 15 mm Hg eingedampft, und der Rückstand mit 9.5 % igem Äthanol verrieben.
Nach einigen Stunden filtriert man das ausgefallene Dihydrochlorid ab und kristallisiert es aus Athanol/ Äther um.
4-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-dihydrochlorid schmilzt bei 262 bis 2640 (Zers). c) 4-[3'-(4"-Carbäthoxy-piperazino)-propyliden]
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen
Eine Lösung von 19,65 g Chlorameisensäureäthylester in 120 cm3 absolutem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 20,4 g 4-L3'-(4"-Methyl-piperazino)-propyliden]-9, 10- dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen in 120 cm3 absolutem Benzol versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden auf 100.0.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 200 cm3 Benzol und extrahiert darauf dreimal mit je 150 cm3 Wasser. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 500 unter einem Druck von 15 mm Hg zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand, das
4-[3'-(4"-Carbäthoxy-piperazino)-propyliden]
9,1 Oaihydro-4H-benzoC4,5lcyclohepta[ 1 ,2-b] thiophen, wird ohne Reinigung direkt weiter verarbeitet. d) 4-[3'-(Piperazino)-propyliden]-9, 10-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen
Eine Lösung von 16,73 g Kaliumhydroxyd und 23,49 g 4-[3'-(4"-Carbäthoxy-piperazino)-propyliden]9,1 0-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen in 200 cm3 n-Butanol wird während 7 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man dampft darauf das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 300 cm3 Wasser auf.
Die wässrige Lösung wird sodann unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Die saure wässrige Schicht wird sodann mit konzentrierter Am moniumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die freigesetzte Base viermal mit je 200 cm3 Chloroform extrahiert. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Na triumsulfat, filtriert über Aktivkohle und dampft das Filtrat unter 15 mm Hg bei 500 zur Trockne ein.
Der dickflüssige Rückstand wird im Heissluftbad im Hochvakuum destilliert, wobei
4-[3'-(Piperazino)-propyliden]-9,10-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen bei einer Luftbadtemperatur von 200 bis 2200 unter einem Druck von 0,04 Torr übergeht.
Dihydrochlorid: Man versetzt die Lösung der Base in Aceton mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Äthanol/Aceton um. Reines
4-[3'-(Piperazino)-propyliden]-9, 1 0-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen dihydrochlorid schmilzt bei 2750 (Zers.). e) 4-{3'-[4"-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino] propyliden}-9, 1 0-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[ 1 ,2-b]thiophen
Eine Lösung von 6,48 g
4-{3'-(Piperazino)-propyliden]-9,10-dihydro
4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen und 1,76 g Äthylenoxyd in 40 cm3 absolutem Äthanol wird im Bombenrohr während 1 Stunde auf 1000 erhitzt.
Anschliessend dampft man den Rohrinhalt bei 15 mm Hg zur Trockne ein und löst den Rückstand in Aceton. Man versetzt diese Lösung mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure, kocht nach Zugabe von etwas Äthanol auf und kühlt dann in Eis. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus etwa 90 % igem Athanol umkristallisiert. Reines 4-f 3'-[4"-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino]-propyliden}-
9,1 0-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b] thiophen-dihydrochlorid schmilzt bei 261 bis 2620 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9,10-Dihydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-on kann wie folgt erhalten werden:
2-Thenyl-diäthyl-phosphonat
133 g 2-Thenylchlorid (Sdp. 73-75 /15 mm Hg) werden auf 1500 erhitzt, worauf man unter Rühren bei dieser Temperatur 150 g frisch destilliertes Triäthylphosphit langsam zutropfen lässt, und noch weitere 2 Stunden unter Rühren auf 160 bis 1700 erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann im Hochvakuum de stilliert; das 2-Thenyl-diäthyl-phosphat siedet bei 120-124 /0,06 mm Hg. o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]-benzoesäure
Zu einer Lösung von 117 g 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat (Sdp. 120-124 /0, 06 mm Hg) in 200 cm3 frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf 45 bis 500 erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt eine Lösung von 80 g o-Phthalaldehydsäure in 200 cm3 Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen 35 bis 400 bleibt, und rührt dann noch 30 bis 60 Minuten bei Raumtemperatur weiter.
Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 cm3 Wasser (Temperatur 10 bis 150) versetzt, wobei sich ein rotes Öl abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das Öl wieder löst, schüttelt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässrige Lösung vorsichtig bei 10 bis 150 mit Salzsäure auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Smp. der o-[2-Thienyl-(2')-vinyl]benzoesäure 133 bis 1350. Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion Säure vom Smp.
133 bis 1350 erhalten wird. o-[2-Thienyl-(2?-äthyl]-benzoesäure
7,5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 375 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet.
Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 1400 und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 500 ab. Das homogene Amalgam übergiesst man nun mit einer Lösung von 20 g o-[2-Thienyl-(2t)-vinyl]- benzoesäure in 150 cm3 95 % igem Äthanol und schüttelt die Mischung während 30 Minuten. Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200 cm3 Wasser. Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf 50 abgekühlt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Chloroform/Hexan. Smp. 110 bis 1110.
9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-4-on
59 cm3 84%ige Phosphorsäure und 86 g Phosphorpentoxyd werden zuerst bei 125 bis 1300 während 30 Minuten gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierte o-[2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoe- säure während 30 Minuten eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 125 bis 1300, giesst es in 1000 cm3 Wasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid.
Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im hochvakuum destilliert, wobei das
9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-4-on bei 125-1400/0,05 mm Hg als grünes Ö1 übergeht.
Process for the preparation of new thiophene derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new 4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophene derivatives of the general formula I
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where Z denotes the group -CH = CH- or -CHCH and R denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group and m denotes 2 or 3, and their acid addition salts.
According to the invention, compounds of the general formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the general formula II
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wherein Z has the above meaning with Grignard compounds of the general formula III
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where Hal stands for chlorine, bromine or iodine and R has the above meaning, converts the reaction products to the 4J-hydroxy-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene derivatives of the general formula IV
EMI1.4
where R and Z have the above meanings, hydrolyzed, splitting off water from these, the compounds of the general formula V obtained in this way
EMI1.5
wherein R and Z have the above meaning, with one
Treated alkyl chloroformate, from the resulting 3- (4'-carbalkoxypiperazino)
-alkylidene derivatives splitting off the carbalkoxy group, introducing a hydroxyalkyl radical of the general formula CmH2mOH, in which m has the above meaning, into the piperazino derivatives thus obtained, and then converting the compounds of general formula I thus obtained, if appropriate, into their acid addition salts.
The method according to the invention can advantageously be carried out as described below:
The solution of compounds of the general formula II in a suitable organic solvent which is inert under the reaction conditions, preferably tetrahydrofuran or diethyl ether, is added dropwise to an organomagnesium halogen compound of the general formula III, preferably prepared in the same organic solvent which is inert under the reaction conditions, and heated and stirred the mixture conveniently for 15 to 30 minutes.
The organomagnesium halogen compounds of the general formula III used are (4-methylpiperazino) magnesium halides, chlorides, bromides or iodides being possible as halides.
The reaction product is then hydrolyzed in the cold with aqueous ammonium chloride solution and extracted with a water-immiscible organic solvent, preferably methylene chloride, diethyl ether or benzene. The compounds of the general formula IV obtained are purified by crystallization and, if desired, converted into suitable salts with inorganic or organic acids or processed further directly. The compounds of general formula V are then obtained from the compounds of general formula IV by the action of suitable water-splitting agents.
As dehydrating agents such. B. mineral acids or strong organic acids or acetic anhydride, thionyl chloride or phosphorus oxychloride can be used.
The compounds of general formula V are in an absolute, inert organic solvent under the reaction conditions, such as. B. absolute benzene or absolute toluene, reacted with an alkyl chloroformate and purified from the isolated, optionally purified by crystallization
4- [3 '- (4 "-Carbalkoxy-piperazino) -alkylidene] 4H-benzoL4, 5] cyclohepta 1, 2-b] thiophene or its 9,1 0-dihydro derivative, the carbalkoxy group by heating in a basic-alcoholic solution, preferably with potassium hydroxide in n-butanol or by heating with mineral acids, The compound obtained is isolated and purified by known methods.
The compounds obtained after splitting off the carbalkoxy group are converted into compounds of the general formula I with heating in an organic solvent which is inert under the reaction conditions by reaction with a suitable alkylene oxide, for example ethylene oxide, propylene oxide, or chloroalkanol, for example chloropropanol, and these, if appropriate, then subsequently into their acid addition salts convicted.
The new compounds of general formula I prepared according to the invention are basic substances which, with inorganic or organic acids, form stable salts which crystallize at room temperature. Examples of such inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, from organic acids malonic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, malic acid, hexahydrobenzoic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
The new compounds of general formula I and their salts with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids are characterized by sedative and neuroleptic properties, such as, for. B. narcosis-potentiating and adrenolytic effects, inhibition of conditioned and emotional reactions and motor activity etc. In addition, the compounds also have antidepressant, histaminolytic and anticholinergic properties. The new compounds and their salts can be used in therapy, in particular as sedatives, neuroleptics and antipsychotics, and for the treatment of mental depression.
The compounds can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms for enteral or parenteral administration. In order to produce suitable dosage forms, these are processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries. As auxiliaries are used z. B. for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid, etc .; for injectables: water, alcohols, glycerine, vegetable oils and the like. In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
The compounds used as starting materials 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta 1, 2-bjthiophen-4-one or its 9,10-dihydro derivative of the general formula II can be prepared by the following process:
2 thenyl diethyl phosphate is condensed in a suitable anhydrous organic solvent and in the presence of an alkaline condensing agent with o-phthalaldehyde acid, the resulting o [thienyl (2 ') vinyl] benzoic acid, e.g. B. with sodium amalgam, in an aqueous alcohol to o-2-thienyl- (2 ') - äthyi] -benzoic acid and cyclized this with polyphosphoric acid or sulfuric acid to 9.1 O-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-4one.
The dehydrogenation in the 9,10-position can conveniently, if desired, be carried out as follows: 9,10-dihydro-4 H -benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-4-one becomes more catalytic with N-bromosuccinimide in absolute tetrachloro, carbon and in the presence
Heated amounts of dibenzoyl peroxide and then heated the reaction product with a trialkylamine.
In the following example, which explains the implementation of the method but is not intended to limit the scope of the invention in any way, all are carried out
Temperatures in degrees Celsius and are not corrected.
Example 4-f 3 '- [4 "- (ssHydroxyäthyl) -piperazino] -propyliden} -
9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta, 2-b] thiophene a) 4W-Hydroxy-4- [3 '- (4 "-methylLpiperazino) -propyl] - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4 , 5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
2.2 g of magnesium activated with iodine are covered with absolute tetrahydrofuran and a few
Drops of ethylene bromide added. After inserting the
A solution of 14 g of 3- (1'-methyl piperazino) propyl chloride in 10 cm3 of absolute tetrahydrofuran is added dropwise to the reaction so that the solvent boils.
After six hours of refluxing, a solution of 8.2 g of 9.10 dihydro-4H ^ benzene 4,5] cyclohepta [1,2b] thiophen-4one in
Add 20 cm3 of absolute tetrahydrofuran dropwise and it boils for another 15 minutes. After cooling, the reaction mixture is dissolved in a solution of 50 g
Ammonium chloride poured into 250 cm3 of water, 200 cm3
Chloroform was added and the whole thing filtered through highly purified diatomaceous earth. After the organic phase has been separated off, the aqueous part is extracted twice more with chloroform, the combined chloroform extracts are washed again with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated at 15 mm Hg. The residue is recrystallized from hexane.
The compound melts at 151 to 1520. b) 4- [3 '- (4 "-Methyl-piperazino) -propylidene]
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
8 g of 4-hydroxy-4- [3 '- (4 "-methyl-piperazino) -propyl] 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene, 160 cm3 of glacial acetic acid and 60 cm3 of concentrated hydrochloric acid are refluxed for 1 hour, the reaction mixture is evaporated at a pressure of 15 mm Hg, and the residue is triturated with 9.5% ethanol.
After a few hours, the precipitated dihydrochloride is filtered off and recrystallized from ethanol / ether.
4- [3 '- (4 "-Methyl-piperazino) -propylidene]
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene dihydrochloride melts at 262 to 2640 (dec). c) 4- [3 '- (4 "-Carbäthoxy-piperazino) -propyliden]
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
A solution of 19.65 g of ethyl chloroformate in 120 cm3 of absolute benzene is added dropwise at room temperature with a solution of 20.4 g of 4-L3 '- (4 "-Methyl-piperazino) -propylidene] -9, 10-dihydro- 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene in 120 cm3 of absolute benzene is added and the reaction mixture is heated to 100.0 for 2 hours.
After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 200 cm3 of benzene and then extracted three times with 150 cm3 of water each time. The combined extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness at 500 ° under a pressure of 15 mm Hg.
The residue that
4- [3 '- (4 "-carbethoxy-piperazino) -propylidene]
9.1 Oaihydro-4H-benzoC4,5lcyclohepta [1, 2-b] thiophene, is processed further directly without purification. d) 4- [3 '- (piperazino) propylidene] -9, 10-dihydro
4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
A solution of 16.73 g of potassium hydroxide and 23.49 g of 4- [3 '- (4 "-carbethoxy-piperazino) -propylidene] 9.1 0-dihydro-4H-benzo [4.5] cyclohepta [1.2 -b] thiophene in 200 cm3 of n-butanol is refluxed for 7 hours, the reaction mixture is then evaporated to dryness at 15 mm Hg and the residue is taken up in 300 cm3 of water.
Concentrated hydrochloric acid is then added to the aqueous solution, while cooling with ice, until a Congo acidic reaction occurs, and it is extracted three times with ether. The acidic aqueous layer is then made alkaline with concentrated ammonium hydroxide solution and the released base is extracted four times with 200 cm3 of chloroform each time. The combined extracts are dried over sodium sulfate, filtered through activated charcoal and the filtrate is evaporated to dryness under 15 mm Hg at 500.
The viscous residue is distilled in a hot air bath under high vacuum, whereby
4- [3 '- (piperazino) propylidene] -9,10-dihydro
4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene passes over at an air bath temperature of 200 to 2200 under a pressure of 0.04 torr.
Dihydrochloride: The solution of the base in acetone is mixed with the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid, evaporated to dryness and the residue is recrystallized twice from ethanol / acetone. Pure
4- [3 '- (piperazino) propylidene] -9, 10-dihydro
4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene dihydrochloride melts at 2750 (dec.). e) 4- {3 '- [4 "- (ss-hydroxyethyl) -piperazino] propylidene} -9, 10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene
A solution of 6.48 g
4- {3 '- (piperazino) propylidene] -9,10-dihydro
4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene and 1.76 g of ethylene oxide in 40 cm3 of absolute ethanol are heated to 1000 in a sealed tube for 1 hour.
The tube contents are then evaporated to dryness at 15 mm Hg and the residue is dissolved in acetone. This solution is mixed with the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid, boiled after adding a little ethanol and then cooled in ice. The crystalline precipitate is filtered off and recrystallized twice from about 90% ethanol. Pure 4-f 3 '- [4 "- (ss-hydroxyethyl) piperazino] propylidene} -
9.1 0-dihydro-4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene dihydrochloride melts at 261-2620 (dec.).
The 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-one used as starting material can be obtained as follows:
2-thenyl diethyl phosphonate
133 g of 2-thenyl chloride (boiling point 73-75 / 15 mm Hg) are heated to 1500, whereupon 150 g of freshly distilled triethyl phosphite are slowly added dropwise with stirring at this temperature, and the mixture is heated to 160 to 1700 for a further 2 hours with stirring.
The reaction mixture is then distilled in a high vacuum; the 2-thenyl diethyl phosphate boils at 120-124 / 0.06 mm Hg. o- [2-thienyl- (2 ') -vinyl] -benzoic acid
30 g of powdered, well-dried sodium methylate are added to a solution of 117 g of 2-thenyl diethyl phosphonate (bp. 120-124 / 0.06 mm Hg) in 200 cm3 of freshly distilled dimethylformamide, the solution increasing to 45 to 500 cm warmed up. The flask is then placed in an ice bath and a solution of 80 g of o-phthalaldehyde acid in 200 cm3 of dimethylformamide is added dropwise so that the temperature remains between 35 to 400, and stirring is continued for 30 to 60 minutes at room temperature.
The reaction solution is then admixed with 1600 cm3 of water (temperature 10 to 150) with thorough cooling, a red oil separating out. It is then made alkaline with potassium carbonate, the oil dissolving again, the red-brown solution is extracted three times with benzene and the aqueous solution is carefully adjusted to pH 4 at 10 to 150 with hydrochloric acid. After a few hours in the refrigerator, the precipitated acid is filtered off and dried and recrystallized from benzene. Mp of o- [2-thienyl- (2 ') - vinyl] benzoic acid 133 to 1350. The mother liquor is extracted three times with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated at 15 mm Hg. The residue is crystallized from benzene, with a further portion of acid of mp.
133 to 1350 is obtained. o- [2-Thienyl- (2? -ethyl] -benzoic acid
7.5 g of sodium are melted under anhydrous toluene, after which 375 g of pure mercury are added dropwise with frequent shaking so that the toluene boils.
The mixture is then heated to 120 to 1400 with stirring and cooled to 500 as soon as all of the toluene has distilled off. The homogeneous amalgam is then poured over with a solution of 20 g of o- [2-thienyl- (2t) -vinyl] benzoic acid in 150 cm3 of 95% ethanol and the mixture is shaken for 30 minutes. The mercury is then separated off, washed twice with ethanol and the combined ethanolic solutions are diluted with 1200 cm3 of water. The solution is filtered through highly purified diatomaceous earth, acidified with hydrochloric acid and cooled to 50%. After a few hours, the precipitated acid is filtered off and crystallized from chloroform / hexane. M.p. 110 to 1110.
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one
59 cm3 of 84% phosphoric acid and 86 g of phosphorus pentoxide are first stirred at 125 to 1300 for 30 minutes. Then 20 g of pulverized o- [2-thienyl- (2 ') -ethyl] -benzoic acid are introduced over 30 minutes at this temperature. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 125 to 1300, poured into 1000 cm3 of water, the solution filtered through highly purified diatomaceous earth and extracted three times with methylene chloride.
The organic phase is washed with 2N sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum, the
9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one turns as a green oil at 125-1400 / 0.05 mm Hg.