Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aza-thioxanthen-Deri- vaten der Formel I,
EMI1.1
worin Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Halogen oder eine niedere Alkylgruppe und entweder Rg Wasserstoff und R4 und R5 je eine niedere Alkylgruppe oder R3 und R4 zusammen die Äthylen- gruppe bedeuten.
Das Verfahren gemäss Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Aza-thioxanthon der Formel II
EMI1.2
mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel III,
EMI1.3
worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 4-Aza-thioxanthydrol der Formel IV
EMI1.4
hydrolisiert und dieses mit wasserabspaltendenMitteln behandelt.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt : Mit Tetrahydrofuran oder Diäthyläther über schichtete Magnesiumspäne werden mit der Lösung eines basisch substituierten Halogenalkyl-Derivates in Tetrahydrofuran oder Diäthyläther versetzt.
Erfindungsgemäss können als basisch substituierte Halogenalkyl-Derivate verwendet werden : Dialkyl aminopropyl-halogenide, z. B. Dimethylaminopropyl chlorid, Diäthylaminopropylchlorid oder Diäthyl- aminopropylbromid; 1-Alkyl-4-halogen-piperidine, z. B. l-Methyl-4-chlor-piperidin, 1-Athyl-4-chlor- piperidin, 1-Isopropyl-4-chlor-piperidin oder 1-Me- thyl-4-brom-piperidin.
Die Bildung der Grignardveibrndunfg wird vorzugsweise durch Zusatz einer kleinen Menge Athylenbromid, Athylbromid oder Methyljodid und einer Spur Jod gefördert. Das Reaktionsgemisch wird gegebenenfalls zur Vervollständigung der, Raaktion am Riickfluss erhitzt.
Anstelle vonMagnesiumspänen kann auchKupfer- Magnesium-Legiorung (nach Gilman) verwendet werden.
Diese Grignardlösung wind darauf bei Q-30 mit einem 4-Aza-thioxanthon der Formel II, beispielsweise 7-Chlor-4-aza-thioxanthon, 7-Methyl-4-aza thioxanthonoder3-Methyl-7-chlor-4-aza-thioxanthon, versetzt, und das Gemisch zweckmässig noch einige Zeit bei Raumtemperatur gerührt.
Anschliessend hydrolysiert man das Reaktions- gemisch in derKälte mit wässrigerAmmoniumchlorid- lösung und extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Methylenchlorid, Diäthyläther oder Benzol. Das als Zwischenprodukt erhaltene 4-Aza-thioxanthydrol- Derivat wird durch Kristallisation gereinigt und ge wünschten, falls mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze übergeführt oder direkt weiter verarbeitet.
Die Wasserabspaltung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen mit hochkonzentrierten Säuren, z. B. mit 80-proz. Schwefelsäure oder mit einem Gemisch aus Eisessig und konz. Salzsäure. Sie gelingt indessen aber auch mit andern Agenzien. z. B. mit Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder mit Essigsäureanhydrid.
Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden iso liert und gereinigt, gewünschtenfalls in Säureadditions- salze übergeführt, und diese gegebenenfalls in ihre stereoisomeren Formen getrennt.
Die verfahrensgemäss hergestellten neuen 4-Aza thioxanthen Derivate sind bei Raumtemperabur gröss- tenteils kristallin. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren bestän dige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden, die gewiinschtenfalls in ihre stereoisomeren Formen getrennt werden können. Solche Salze sind z. B. die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Naphthalin-1, 5disulfonsäure.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen 4-Aza thioxanthen ; Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel geeignet. So entfalten die neuen Verbindungen eine bemerkenswerte histaminund serotoninhemmende Wirkung. Ausserdem besitzen diese Verbindungen auch eine starke neurolepti- sche Wirkung, die sich z. B. durch Adrenalinantago nismus und durch Narkosepotenzierung äussert. Die neuen Verbindungen können dementsprechend als Antihistamin, ika, Serotoninantagonisten, aber auch als Neuroleptika oder Antidepressiva therapeutisch verwendet werden.
Ausserdem dienen sie aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten 4-Azathioxanthone der Formel II sind neue Verbindungen.
Ihre Herstellung erfolgt, falls Ri Wasserstoff bedeutet, in der Weise, dass man 2-Chlor-nicotinsäure mit einem in p-Stellung durch Halogen oder eine niedere Alkylgruppe substituierten Thiophenol zum 3-Carb oxy-pyridyl-(2)-phenylsulfid-Derivat kondensiert und dieses anschliessend durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure zum entsprechenden 4-Aza-thioxanthon- Derivat cyclisiert.
Ausgangsprodukte der Formel II, worin Ri eine niedere Alkylgruppe bedeutet, können zweckmässigerweise erhalten werden, indem man ein in 6-Stellung durch niedere Alkylgruppen substituiertes 2-Halogen-3-cyanpyridin, beispielsweise 2-Chlor-3-cyan6-methyl-pyridin, mit einem in p-Stellung durch Halogen oder durch niedere Alkylgruppen substituierten AIizalithiophenolat blei erhöhter Temperatur kondien- siert, das erhaltene 3-Cyan-pyridyl- (2)-phenylsulfid- Derivat zum 3-Carboxy-Derivat hydrolysiert und anschliessend, wie bereits oben beschrieben, mit Polyphosphorsäure cyclisiert.
In den nachfolgendem Beispielen, die die Ausfüh- rung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 a) 7-Chlor-9- [I'-methyl-piperidyl- (4')]-4-aza- thioxanthydrol
2, 43 g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit 10 ccm Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0, 3 ccm Athylenbromid versetzt, wodurch die Reaktion in Gang gebracht wird. Sodann lässt man die Lösung von 14, 7 g (0, 11 Mol) l-Methyl-4-chlor- piperidin in 25 ccm abs. Tetrahydrofuran in solcher Geschwindigkeit zutropfen, dass die Reaktions- mischung ständig siedet. Anschliessend erhitzt man noch 1-2 Std., bis das Magnesium zum grössten Teil gelöst ist, kühlt ab und gibt bei 20-25 portionen- weise 12, 4 g (0, 05 Mol) 7-Chlor-4-aza-thioxanthon zu. Nach 20 Min.
Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf 300 ccm 10-proz.
Ammoniumchloridlösung und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rück- stand aus Aceton umkristallisiert. Smp. 225-226 . b) 7-Clzlor-9- [I'-methyl-piperidyliden- (4')]-4- aza-thioxanthen
10 g 7-Chlor-9- [1'-methyl-piperidyl- (4')]-4-aza- thioxanthydrol werden mit einer Mischung von 25 ccm Wasser und 75 ccm konz. Schwefelsäure 20 Min. auf 140 erhitzt. Dann giesst man auf 500 ccm Eiswasser, stellt die Lösung mit 50-proz. Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lö sungsmittels wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Smp. 150-152 .
Das als Ausgangssubstanz verwendete 7-Chlor-4 aza-thioxanthon wird wie folgt hergestellt :
78 g (0, 5 Mol) 2-Chlor-nicotinsäure und 145 g (1 Mol) p-Chlorthiophenol werden 3 Std. auf 170 er- wärmt. Dann kühlt man ab und verrührt das kristal line Reaktionsprodukt mit 500 ccm Äther und 1000 ccm gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, bis alles gelöst ist. Die ¯therschicht wird dann abgetrennt und ; nochmals mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit Essigsäure auf ein pH von 5 gestellt. Die ausgefallene Substanz, das 3-Carboxy-pyridyl-(2)-p- chlorphenylsulfid, wird abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Smp. 216-217 .
35 g 3-Carboxy-pyridyl-(2)-p-chlorphenylsulfid werden mit 350 g Polyphosphorsäure 1 Std. auf 150 , dann 2 Std. auf 180 erhitzt. Nach Abkühlen auf ca.
100¯ lÏsst man das Reaktionsgemisch unter gutem Rühren in 1500 ccm Wasser einfliessen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, dann mit 200 ccm 10proz. Natronlauge 10 Min^. gerührt, wieder abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert. Das 7-Chlor-4-aza-thioxanthon schmilzt bei 194-195 .
Beispiel 2 a) 7-Brom-9- [I'-methyl-piperidyl- (4')]-4-a. za- thioxanthydrol
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel 1, a) durch Grignardienmg von l-Methyl-4- chlor-piperidin, Umsetzung mit 7-Brom-4-aza-thiox- anthon und anschliessende Hydrolyse hergestellt. Smp.
227-237 (Zers.) aus ¯thanol. b) 7-Brom-9- [I'-methyl-piperidyliden- (4')]-4-aza- thioxanthen
Die Herstellung erfolgt durch Wasserabspaltung aus dem Thioxanthydrol analog Beispiel l, b). Smp.
166-168 aus Aceton.
Die verwendete Ausgangssubstanz, das 7-Brom 4-aza-thioxanthon vom Smp. 190-193 aus Eisessig, wird analog der Ausgangssubstanz von Beispiel 1 hergestellt, indem man 2-Chlor-nicotinsäure mit p Bromthiophenol kondensiert und das erhaltene 3 Carboxy-pyridyl-(2)-p-bromphenylsulfid (Smp. 220221¯ aus Methanol) mit Polyphosphorsäure cycli- siert.
Beispiel 3 a) 7-Methyl-9- [I'-methyl-piperidyl- (4')]-4-aza- thioxanthydrol
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Bei spiel 1, a) durch Grignardierung von 1-Methyl-4 chlor-piperidin, Umsetzung mit 7-Methyl-4-aza-thioxanthon und anschliessende Hydrolyse hergestellt.
Smp. 185-186 aus ¯thanol. b) 7-Methyl-9- [I'-methyl-piperidyliden- (4')]-4 aza-thioxanthen
Die Herstellung erfolgt durch Wasserabspaltung aus dem ThioxanthyOol analog Beispiel 1, b3. Smp.
130-132 aus Hexan.
Die verwendete Ausgangssubstanz, das 7-Methyl 4-aza-thioxanthon vom Smp. 153-154¯ aus Aceton, wird in analoger Weise wie das in Beispiel 1 beschrie- bene 7-Chlor-4-aza-thioxanthon hergestellt, indem man 2-Chlor-nicotinsäure mit p-Methyl-thiophenol kondensiert und das erhaltene 3-Carboxy-pyridyl- (2)- p-methyl-phenylsulfid (Smp. 217-218 aus Sithanol) mit Polyphosphorsäure cyclisiert.
Beispiel 4 a) 3-Methyl-7-chlor-9- [I'-methyl-piperidyl- (4')]-
4-aza-thioxanthydrol
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel 1, a) durch Grigaardierung von l-Methyl-4-chlorpiperidin, Umsetzung mit 3-Methyl-7-chlor-4-azathioxanthon und anschliessende Hydrolyse hergestellt.
Smp. 208-210 aus Aceton. b) 3-Methyl-7-chlor-9- [l'-methyl-piperidyliden- (4')]-4-aza-thioxanthen
Die Herstellung erfolgt durch Wasserabspaltung aus 3-Methyl-7-chlor-9- [l'-methyl-piperidyl- (4')]-4- aza-thioxanthydrol analog Beispiel 1, b). Smp. 155- 156 aus Aceton.
Die verwendete Ausgangssubstanz, das 3-Methyl 7-chlor-4-aza-thioxanthen, wird wie folgt hergestellt :
19 g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-pyridin, 23 g p Chlor-thiophenol-natrium und 160 ccm abs. Dioxan werden 20 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das ausgefallene Salz wird sodann abfiltriert und die Dioxanlösung bei einem Druck von 15 mm Hg eingedampft. Die Lösung des Rückstands in Methylenchlorid wird darauf mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Anschliessend wird der Rückstand, das 3-Cyan-6-methyl-pyridyl- (2)-p-chlor- phenylsulfid, aus Aceton umkristallisiert. Smp. 135 136 .
28 g des erhaltenen Sulfids werden mit einer Mi schung von 125 ccm Wasser und 125 ccm konz.
Schwefelsäure 16 Std. auf 140 erhitzt. Dann giesst man die Reaktionslösung in 1500 ccm Wasser ein, filtriert die ausgefallene Substanz ab und löst sie darauf unter Erwärmen in 5-proz. Natronlauge. Die Lösung wird darauf filtriert und mit Essigsäure auf ein pH von 5 gestellt. Die ausgefallene Substanz wird wieder abfiltriert und getrocknet. Das 3-Carboxy-6-me thyl-pyridyl- (2)-p-chlor-phenylsulfid schmilzt bei 212 bis 213 .
Die anschliessende Cyclisierung zum 3-Methyl-7 chlor-4-aza-thioxanthon erfolgt mit Polyphosphor- säure wie in Beispiel 1 beschrieben. Smp. 235-236 aus Eisessig.
Beispiel 5 a) 7-Chlor-9- (3'-dimethylamino-propyl)-4-aza- thioxanthydrol
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Bei spiel 1, a) durch Grignardierung von 3-Dimethyl- amnno-propylchlorid, Umsetzung mit 7-Chlor-4-azathioxanthon und anschliessende Hydrolyse hergestellt.
Smp. 175-177¯ aus EssigsÏureÏthylester. b) 7-Chlor-9- (3'-dimethylamino-propyliden)- 4-aza-thioxanthen
12 g 7-Chlor-9- (3'-dimethylamino-propyl)-4-aza- thioxanthydrol werden mit 120 ccm Eisessig und 48 ccm konz. Salzsäure 1 Std. unter R ckfluss erhitzt.
Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch unter einem Druck von 15 mm Hg ein, schüttelt den Rückstand mit verd. Natronlauge und Methylenchlo- rid durch, trocknet die organische Phase über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Die zurückbleibende ölige Base (9, 1 g) wird in 20 ccm Athanol gelöst und mit der zur Herstellung des neutralen Fumarats berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Die durch gelindes Erwärmen erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit Äther versetzt, wobei das Gemisch der cistrans-isomeren Fumarate kristallisiert. Das in grös- serer Menge vorhandene neutrale Fumarat des Isomeren A wird nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol rein erhalten,. Das neutrale Salz schmilzt bei 179-181¯ (Zers.).
Beispiel 6 a) 7-Methyl-9- (3'-dimethylamino-propyl)-4-aza- thioxanthydrol
Diese Verbindung wird in analoger Weise zu Beispiel l, a) durch Grignardierung von 3-Dimethylamino propylchlorid, Umsetzung mit 7-Methyl-4-aza-thio- xanthon und anschliessende Hydrolyse hergestellt.
Smp. 172-174 aus Aceton. b) 7-Methyl-9- (3'-dimethylamino-propylen)-4-aza- thioxanthen
Die Wasserabspaltung aus dem Thioxanhydrol erfolgt analog wie in Beispiel 5, a) beschrieben. Die erhaltene ölige Base wird in das saure Fumarat übergeführt, wobei aus Athanol/Ather das Gemisch der cis-trans-isomeren Fumarate kristallisiert. Das saure Fumarat des Isomeren A wird nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol rein erhalten. Das saure Salz schmilzt bei 195-196 (Zers.).