DE1246741B - Verfahren zur Herstellung von neuen ungesaettigten Dibenzocycloheptan-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen ungesaettigten Dibenzocycloheptan-Derivaten

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DE1246741B
DE1246741B DES76588A DES0076588A DE1246741B DE 1246741 B DE1246741 B DE 1246741B DE S76588 A DES76588 A DE S76588A DE S0076588 A DES0076588 A DE S0076588A DE 1246741 B DE1246741 B DE 1246741B
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Dr Anton Ebnoether
Dr Ernst Jucker
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Sandoz AG
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Dibenzocycloheptan-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Dibenzocycloheptan-Derivaten der allgemeinen Formel I ihren Salzen und quartären Verbindungen, worin R1 eine niedere Alkylgruppe und einer der Substituenten X und Y Wasserstoff bedeutet und der zweite zusammen mit R2 eine 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette bildet, so daß das Stickstoffatom ein Glied eines fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus darstellt, und Z für die Gruppierung - CH CM -oder - CM2- CH2 - steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden ein ungesättigtes Dibenzocycloheptan-5-on der allgemeinen Formel II worin Z obige Bedeutung besitzt, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III Hal-Me-CM2-CM-CH-N-R1 X Y R2 III worin R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktions- produkt zum 5-Hydroxy-Derivat der allgemeinen Formel IV worin R1, R2, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, dieses mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Behandlung mit Säuren in ihre Salze oder durch Behandlung mit Quaternierungsmitteln in ihre quartären Verbindungen überführt.
  • Dibenzocycloheptadien- oder Dibenzocycloheptatrien-Derivate, die in 5-Stellung einen offenkettigen basischen Rest, wie beispielsweise den Dimethylaminopropyliden- oder einen N -Alkyl - piperidyliden - (4)-Rest, enthalten, sind bekannt. Ihre Herstellung erfolgt in analoger Weise durch Grignardierung von Dibenzo[a,e]cycloheptatrien - 5 - on oder Dibenzo[a,djcyclohepta[1,4]dien - 5 - on mit der entsprechenden basischen Halogenverbindung, anschließende Hydrolyse und Wasserabspaltung.
  • Die verfahrensgemäß hergestellten neuen Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten ungesättig ten Dibenzocycloheptan-Derivaten dadurch, daß sie in 5-Stellung des ungesättigten Dibenzocycloheptangerüstes einen 1 -Alkylpiperidyl-alkyliden- oder einen 1 -Alkyl - pyrrolidyl - alkyliden - Rest, wie beispielsweise den 1 -Methyl-piperidyl-(2)-äthyliden-, 1- lsopropylpiperidyl - (2) - äthyliden-, 1- Methyl - pyrrolidyl - (2)-äthyliden-, 1-Methyl-piperidyl-(3)-methyliden-, 1-lsopropyl - piperidyl - (3) - methyliden-, 1- Methyl - pyrrolidyl-(3)-methyliden-, 1-Äthyl-pyrrolidyl-(3)-methyliden- oder den 1-lsopropyl-pyrrolidyl-(3)-methyliden-Rest, besitzen.
  • Man steilt z. B. folgendermaßen eine Grignard-Lösung her: Eine mit wasserfreiem Tetrahydrofuran überschichtete Kupfer-Magnesium-Legierung (nach G ii m a n) wird mit der Lösung von 1-Methylpiperidyl-(2)-äthylchlorid oder 1-Methyl-pyrrolidyl-(3)-methylchlorid in Tetrahydrofuran versetzt. Die Bildung der Grignard-Verbindung wird vorzugsweise durch Zusatz von wenig Äthylenbromid gefördert. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 30 bis 60 Minuten zum Sieden erhitzt. An Stelle von Kupfer-Magnesium-Legierung können auch Magnesiumspäne, die vorzugsweise mit Joddämpfen angeätzt worden sind, verwendet werden.
  • Die so bereitete Grignardlösung wird darauf erfindungsgemäß mit einer Verbindung der Formel Il, z. B.
  • Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-on oder Dibenzo-[a,e]cycloheptatrien-5-on, versetzt und das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion noch einige Zeit erhitzt. Man hydrolysiert das Reaktionsgemisch in der Kälte mit wäßriger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform.
  • Das als Zwischenprodukt erhaltene 5-Hydroxy-Derivat der Formel IV kann durch Kristallisation gereinigt und mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze übergeführt oder direkt weiterverarbeitet werden.
  • Die Wasserabspaltung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der in Eisessig gelösten Substanz mit konzentrierter Salzsäure. Sie gelingt indessen auch mit anderen Agenzien, z. B. mit Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Zinkchlorid. Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gewünschtenfalls in Säureadditionssalze oder quartäre Verbindungen übergeführt.
  • Die verfahrensgemäß hergestellten neuen ungesättigten Dibenzocycloheptan-Derivate sind bei Raumtemperatur ölig oder kristallin. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren bei Raumtemperatur beständige, kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind z. B. die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Male säure Weinsäure, Naphthalin-1, 5-disulfonsäure usw.
  • Als Quaternierungsmittel können beispielsweise niedere aliphatische Alkylhalogenide oder Alkylsulfate, wie Methyljodid, Äthylbromid oder Dimethylsulfat, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen ungesättigten Dibenzocycloheptan-Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel geeignet.
  • Sie zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind histaminhemmende, narkosepotenzierende, adrenolytische, anticholinergische und serotoninhemmende Wirkungen festgestellt worden. Sie sollen deshalb in der Therapie als Neuroplegika sowie als Antiallergika (Antihistaminika) verwendet werden.
  • Zum Nachweis des durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erbrachten technischen Fortschrittes werden nachstehend die Versuchsergebnisse der Prüfung auf Antihistaminwirkung angeführt.
  • Methodik Zur Bestimmung der Histaminhemmung wird ein isolierter Meerschweinchendünndarm in einer glukosehaltigen Starling-Ringer-Lösung bei 37° C befestigt und mit einem Schreiber verbunden, der die während des Versuchs auftretenden Längsveränderungen des Organs registriert. Gemessen wird die Hemmung bzw.
  • Aufhebung der durch Histamin hervorgerufenen Kontraktion des Meerschweinchendünndarms, wobei die zu untersuchende Substanz bezüglich ihrer Hemmwirkung mit 1- Methyl-4-amino-N'-phenyl-N'-(2'-thenyl)-piperidin (= Sandosten) verglichen wurde.
    Histaminhemmwirkung
    Verbindung des Beispiels (Sandosten = 1)
    1 5
    6 6
    5 12
    Außerdem dienen die neuen Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
  • In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
  • Beispiel 1 5-{2'- [1 -Methyl-piperidyl-(2")j-äthyliden}-dibenzo [a,d]cycloheptal [1,4]dien a) 2,8 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach G i 1 m a n) werden mit 15 ccm Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,4 ccm Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, läßt man eine Lösung von 16,2 g 1-Methyl-piperidyl-(2)-äthylchlorid in 20 ccm Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zutropfen. Nach 2stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß wird bei 50° eine Lösung von 10,4g Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-on (F. 34 bis 350) in 10 com Tetrahydrofuran zugesetzt. Man erhitzt nochmals 1 Stunde zum Sieden. Die erkaltete Lösung wird darauf in 300 ccm einer 100/,eigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man filtriert von Metallrückständen ab, schüttelt das Filtrat dreimal mit Chloroform aus, trocknet die vereinigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat und dampft die Lösung ein. Der ölige Rückstand wird in 200 ccm Petroläther aufgenommen, von harzartigen Flocken filtriert, das Filtrat eingeengt und auf 20° abgekühlt. Bei längerem Stehen kristallisiert aus der konzentrierten Lösung das 5-lIydroxy-5-{2'-[1 -methyl-piperidyl-(2")j-äthyl}-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien vom F. 116 bis 118° aus. b) Die erhaltene Verbindung wird in 100 ccm Eisessig und 40 ccm konzentrierter Salzsäure gelöst, 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Kalilauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der über Kaliumcarbonat getrocknete Ätherextrakt wird durch Destillation vom Lösungsmittel befreit und das zurückbleibende Öl bei einem Druck von 0,01 mm Mg destilliert, wobei das 5-f2'- [1"-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyliden} - dibenzo [a,d]cyclohepta - [1 ,4]dien bei einer Luftbadtemperatur von 180 bis 200° übergeht.
  • Hydrobromid: Man versetzt die Lösung der Base in Methanol mit so viel wäßriger Bromwasserstoffsäure, daß die Lösung gerade kongosauer reagiert. Nach Eindampfen der Lösung wird der Rückstand in Aceton aufgenommen und die Lösung langsam mit Äther versetzt, wobei 5-{2'-[1"-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyliden} - dibenzo [a,d]cyclohepta[1 ,4]dien - hydrobromid kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther schmilzt die Verbindung bei 189 bis 1900 (Zersetzung).
  • Das Jodmethylat wird hergestellt, indem man die Lösung der Base in absolutem Äthanol mit der berechneten Menge Methyljodid versetzt. F. 228 bis 230 (Zersetzung) aus Methanol.
  • Beispiel 2 5-( [l'-Methyl-piperidyl-(3')1-methyliden)-dibenzo [a,d]cycloheptadien [1,4] a) 2,8 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach G i l m a n) werden mit 15 ccm Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,5 ccm Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekommen ist, läßt man eine Lösung von 14,8 g 1-Methyl-piperidyl-(3)-methylchlorid in 20 ccm Tetrahydrofuran zutropfen. Nach 1 1$2stündigem Erhitzen am Rückfluß läßt man bei 60° eine Lösung von 10,4 g Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-on (F. 34 bis 35°) in 10 ccm Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt noch 2 Stunden am Rückfluß. Die erkaltete Lösung wird in 300 com einer 100i0igen Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Chloroform verrührt, von Metallrückständen abfiltriert und das Filtrat mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Chloroform extraktes über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird das rohe 5-Hydroxy-5-{[1'-methyl-pipendyl-(3')]-methyl1-dibenzo [a,d]cyclohepta[1 ,4-dien aus Äthanol umkristallisiert. F. 160 bis 1610. b) Die erhaltene Verbindung wird in 125 ccm Eisessig und 50 ccm konzentrierter Salzsäure 90 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst.
  • Beim Abkühlen kristallisiert 5-( [l'-Methyl-piperi dyl-(3')j-methyliden}-dibenzo [a,d]cycloheptadien [1,4]-hydrochlorid-hydrat aus. Es wird aus Wasser und Aceton umkristallisiert. F. 140 bis 145° unter Abgabe von Kristallwasser.
  • Beispiel 3 5-{2'-[] "-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyliden}-dibenzo [a,e]cycloheptatrien 2,8 g aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach G i 1 m a n) werden mit 15 ccm Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,4 com Äthylenbromid versetzt.
  • Sobald die Reaktion eingesetzt hat, läßt man eine Lösung von 16,2 g 1-Methyl-piperidyl-(2)-äthylchlorid in 20 ccm Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zutropfen. Nach 2stündigem Erhitzen am Rückfluß werden bei 30° portionenweise 10,3 g Dibenzo[a,e]-cycloheptatrien-5-on (F. 89 bis 90°) zugegeben und noch 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die erkaltete Lösung wird in 300 ccm einer 100/0eigen Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Chloroform verrührt, von Metallrückständen abfiltriert und das Filtrat dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand mit Hexan verrieben. Ungelöste braune Flocken werden über Tierkohle filtriert und das Filtrat eingedampft. Das zurückbleibende zähe Öl wird mit 125 ccm Eisessig und 50 ccm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Substanz in Äther aufgenommen. Der über Kaliumcarbonat getrocknete Ätherextrakt wird durch Destillation vom Lösungsmittel befreit, das zurückbleibende Öl in Äthanol gelöst und die äthanolische Lösung mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Nach Zusatz von Äther kristallisiert das saure Fumarat des 5-{2'-[1" Methylpiperidyl - (2")] - äthyliden} - dibenzo [a,e]cycloheptatriens aus. Es schmilzt nach Kristallisation aus Methanol bei 188 bis 1900 (Zersetzung).
  • Das Hydrobromid schmilzt nach Kristallisation aus Methanol bei 187 bis 1900 (Zersetzung).
  • Beispiel 4 5-{[1'-Methyl-piperidyl-(3')]-methyliden}-dibenzo [a, e]cycloheptatrien a) In der gleichen Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, wird die Grignard-Verbindung aus 2,8 g Kupfer-Magnesium-Legierung und 14,8 g 1-Methyl-pipendyl-(3)-methylchlorid in 15 ccm Tetrahydrofuran hergestellt. Die Grignard-Verbindung versetzt man darauf bei 30° portionenweise mit 10,3 g Dibenzo[a,e]cycloheptatrien-5-on (F. 89 bis 90°) und erhitzt 1 Stunde am Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ccm einer 100!0eigen Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Chloroform verrührt, von Metallrückständen filtriert und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt.
  • Nach Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
  • 5-Hydroxy- 5- f[1' - methyl-piperidyl- (3')] - methyl} - dibenzo[a,e]cycloheptatrien schmilzt bei 144 bis 145". b) 13 g dieser Verbindung werden in 125 ccm Eisessig und 50 ccm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus AcetonÄther kristallisiert. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Aceton oder Äthanol-Äther schmilzt 5-{[1'-Methylpiperidyl-(3')] - methyliden} - dibenzo [a,e]cycloheptatrien-hydrochlorid bei 237 bis 239° (Zersetzung). Aus Wasser kristallisiert das Hydrochlorid mit Kristallwasser.
  • Die aus dem Hydrochlorid durch Schütteln mit Chloroform und Natronlauge hergestellte Base kristallisiert aus Hexan oder Aceton in Prismen vom F. 117 bis 119".
  • Beispiel 5 5-{2'-[1"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyliden}-dibenzo [a,d]cyclohepta[1 ,4]dien a) 1,3 g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit 5 com absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,2 ccm Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion kräftig in Gang gekommen ist, läßt man die Lösung von 8,9 g 1-Methyl-pyrrolidyl-(2)-äthylchlorid in 10 ccm Tetrahydrofuran zutropfen. Nach 1 1/2stündigem Erhitzen unter Rückfluß läßt man bei 50 bis 60° die Lösung von 10,4 g Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]-dien-5-on (F. 34 bis 35°) in 10 ccm Tetrahydrofuran zutropfen. Man erhitzt nochmals 1112 Stunden unter Rückfluß. Die erkaltete Lösung wird darauf in 150 ccm einer 1001,eigen Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesiumsulfat und Ah dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei 5-Hydroxy-5-{2'-[1"-methyl-pyrrolidyl - (2")] - äthyl} - dibenzo[a,d]cyclohepta-[1,4]dien in feinen Nadeln vom F. 115 bis 117° erhalten wird. b) 9,4 g dieser Verbindung werden in 100 ccm Eisessig und 40 ccm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Produkt in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Äthers wird das zurückbleibende Öl in Methanol gelöst, die Lösung mit der berechneten Menge Bromwasserstoffsäure versetzt und im Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand, 5- {2' - [1"-Methyl-pyrrolidyl- (2")]-äthyliden} - dibenzo [a,d ]cyclohepta [1,4 ]dien - hydrobromid, wird aus Aceton umkristallisiert. F. 151 bis 153°C (Zersetzung).
  • Beispiel 6 5-f2'- [1"-Methyl-pyrrolidyl-(2")]-äthyliden}-dibenzo [a,e]cycloheptatrien a) Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 5 beschrieben, erhält man aus 8,9 g 1-Methyl-pyrrolidyl-(2)-äthylchlorid und 10,3 g Dibenzo[a,e]cycloheptatrien-5-on (F. 89 bis 900) 5-Hydroxy-5-{2'-[1"-Methyl-pyrrolidyl - (2")] - äthyl} - dibenzo[a,e]cycloheptatrien. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 139 bis 131". b) Die Wasserabspaltung aus dem 5-Hydroxy-Derivat erfolgt wie im Beispiel 5 beschrieben. Das 5 - {2' - [1" - Methyl - pyrrolidyl - (2")] - äthyliden { - dibenzo[a,elcycloheptatrien-hydrobromid schmilzt nach Kristallisation aus Isopropanol-Aceton bei 164 bis 166° (Zersetzung).
  • Beispiel 7 5-{ [1'-Methyl-pyrrolidyl-(3')j-methyliden}-dibenzo [a,d]cyclohepta[1,4]dien a) 1,7 g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit 5 ccm absolutem Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,2 ccm Äthylenbromid versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, läßt man die Lösung von 10,7 g 1-Methyl-pyrrolidyl-(3)-methylchiorid in 15 ccm Tetrahydrofuran zutropfen. Nach lstündigem Erhitzen am Rückfluß wird bei 40° die Lösung von 13,5 g Dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]dien-5-on in 15 ccm Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Man erhitzt nochmals 2 Stunden zum Sieden. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird darauf in 150 ccm einer l00lojgen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man schüttelt mehrmals mit Äther aus, trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat und dampft die Lösung ein. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 5-Hydroxy-5-([l'-methyl-pyrrolidyl-(3')]-methyl}-dibenzo [a,d]cyclohepta [1 ,4]dien vom F. 134 bis 135° erhalten wird. b) 12 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 100 ccm Eisessig und 40 ccm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung alkalisch gestellt und die abgeschiedene Substanz in Äther aufgenommen. Das nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Öl wird in 30 ccm Äthanol gelöst und die Lösung mit 2,2 g Fumarsäure versetzt. Man löst durch kurzes Erwärmen und kühlt ab, wobei das neutrale Fumurat des 5 - {[1' - Methyl-pyrrolidyl- (3')] - methyliden} -dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]diens kristallisiert. Es wird zweimal aus Methanol-Äthanol umkristallisiert.
  • F. 194 bis 196° (Zersetzung).
  • Beispiel 8 5-{ [1'-Methyl-pyrrolidyl-(3')]-methyliden} dibenzo [a,d]cycloheptatrien Die wie im vorangehenden Beispiel hergestellte Grignardlösung aus 1,7 g Magnesiumspänen, 10,7g 1-Methyl-pyrrolidyl-(3)-methylchlorid und 20 ccm Tetrahydrofuran versetzt man portionenweise bei 30° mit 13,4 g Dibenzo[a,e]cycloheptatrien-5-on. Man gibt noch 10 ccm Tetrahydrofuran zu und erhitzt 2 Stunden am Rückfluß. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in 150 ccm einer 1001,eigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Man schüttelt mehrmals mit Äther aus, trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat und dampft die Lösung ein. Der verbleibende ölige Rückstand wird mit 200 ccm Eisessig und 80ccm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird darauf im Vakuum eingedampft, der zähe Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Man trocknet den Ätherextrakt über Kaliumcarbonat, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert das viskose Öl im Hochvakuum. Das bei einer Badtemperatur von 150 bis 1800 bei einem Druck von 0,05 mm Hg destillierende gelbe, viskose Öl wird in 40ccm Äthanol gelöst und die Lösung mit 2,36 g Fumarsäure versetzt.
  • Man löst durch kurzes Erwärmen und kühlt ab, wobei das neutrale Fumarat des 5-f[1'-Methyl-pyrrolidyl-3')] methyliden}-dibenzo [a,e]cycloheptatriens kristallisiert.
  • Es wird zweimal aus Methanol-Äthanol umkristallisiert. F. 202 bis 204° (Zersetzung).

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Dibenzocycloheptan-Derivaten der allgemeinen Formel 1 ihren Salzen und quartären Verbindungen, worin R1 eine niedere Alkylgruppe und einer der Substituenten X und Y Wasserstoff bedeutet und der zweite zusammen mit R2 eine 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette bildet, so daß das Stickstoffatom ein Glied eines fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus darstellt, und Z für die Gruppierung CH = CH- oder -CM2- CM2-steht, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein ungesättigtes Dibenzocycloheptan-5-on der allgemeinen Formel II worin Z obige Bedeutung besitzt, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III Hal-Me-C112-CH-CH-N-R1 X Y R2 III worin R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 5-Hydroxy-Derivat der allgemeinen Formel IV worin R1, R2, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, dieses anschließend mit wasserab spaltenden Mitteln behandelt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Behandlung mit Säuren in ihre Salze oder durch Behandlung mit Quaternierungsmitteln in ihre quartären Verbindungen überführt.
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