Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin Rt, R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten und R4 und R5 je für ein niederes Alkyl oder zusammen für eine Alkylenkette stehen, die gegebenenfalls durch ein mit einem niederen Alkyl sub stituiertes Stickstoffatom oder/durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder R5 ein niederes Alkyl bedeutet und R4 zusammen mit entweder R,,
R2 oder R3 für eine 2 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltende Alkylenkette steht und Rc Wasserstoff, Chlor, Alkoxy oder Alkylmercapto bedeutet, welches, dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
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mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.
Die Verbindungen der Formel I können, wie die
Formel I erkennen lässt, aufgrund der Aethyleniso merie in zwei isomeren Formen auftreten. Sie können daher gegebenenfalls in ihre cis-und trans-isomeren
Formen getrennt werden.
Die Wasserabspaltung kann vorteilhafterweise so durchgeführt werden, dass man Verbindungen der Formel II mit wasserentziehenden Mitteln, wie bei spielsweise Acetanhydrid, Phosphoroxychlorid oder Mineralsäuren, vorzugsweise bei erhöhter oder aber bei Raumtemperatur zur Reaktion bringt resp. im Vakuum trocken erhitzt. Zur Isolierung des Endproduktes wird die Reaktionslösung, gegebenenfalls nach Entfernen von überschüssigem wasserentziehendem Agens bei vermindertem Druck, auf Eis gegos sen, mit einer Alkalicarbonat-oder Alxalihydroxyd- lösung alkalisch gestellt, und die Verbindung der Formel I mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Chloroform, extrahiert.
Die Verbindung der Formel I wird anschliessend nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls in seine cis-oder trans isomeren Formen getrennt.
Zu den Ausgangsverbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man aktivierte Magnesiumspäne mit einem wasserfreien, offenkettigen oder cyclischen Aether, z. B. Tetrahydrofuran überschichtet und ein basisches Halogenid, wie z. B. 3-Dimethyl- amino-n-propyl (l) halogenid, 3-Dimethylamino-2-methyl-n-propyl (l) halogenid, 1-Methyl-4-halogen-piperi- din, I-Methyl-2-(2'-halogen-äthyl)-piperidin, 1-Methyl- 2-halogen-pyrrolidin, 1-Methyl-3 (halogen-methyl)-piperidin, 1- (3'-Halogen-propyl)-piperidin, 1- (3-Halogen- propyl)-4-methyl-, 1- (3'-Halogen-propyl)-4-n-butyl-, 1- (3'-Halogen-propyl)-,
4-n-propyl-oder 1- (3'-Halogen- propyl)-4-i-propyl-piperazin oder 4- (3'-Halogen)-n- propyl-morpholin, wobei als Halogen Chlor, Brom oder Jod in Frage kor. lmen, zutropfen lässt. Die Aktivierung des Magnesiums erfolgt nach bekannten Methoden, z. B. mit Jod, Brom oder HgC12. Anstelle von reinem Magnesium kann auch eine Magnesium Kupfer-Legierung (nach Gilman) verwendet werden.
Die so bereiteten Verbindungen der Formel III
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worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, werden darauf mit Verbindungen der Formel IV
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bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur versetzt und das Reaktionsgemisch während mehrerer Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der magnesium-organische Komplex mit wässeriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II werden nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Als geeignete Verbindungen der Formel IV sind dabei solche zu verwenden, die in 6-Stellung Wasserstoff oder Chlor, ein niederes Alkoxy, z. B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Isobutoxy, ein niederes Alkilmercapto, z. B. ein Methyl, Aethyl-Propyl-Isopropyl, Butyl oder Isobutylmercapto, tragen. Sie können hergestellt werden, indem man das Kaliumsalz des 2-Mercapto-thiophens und das Kaliumsalz einer in Stellung 5 substituierten 2-Brombenzoesäure, z. B. einer 2-Brom-5-chlorbenzoesäure, einer 2-Brom-5-alkoxybenzoesäure oder einer 2-Brom5-alkylmercaptobenzoesäure, worin Alkyl ein niederes Alkyl (z.
B. ein Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl) bedeutet, zusammen in einem wasser frein organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthylenglykolmonomethyläther, in Gegenwart von Kaliumjodid und Kupferbronze erhitzt, wobei unter Abspal tung von Kaliumhalogenid die S- (2-Thienyl)-thiosali- cynalsäure gebildet wird. Diese Verbindung wird mit einem Überschuss konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure über 1003 erhitzt, wobei der Ringschluss eintritt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert.
Durch Umkristallisieren dieses Niederschlages aus geeigneten organischen Lösungsmitteln z. B. Benzol, niederen aliphatischen Chlorkohlenwasserstoffen oder Ketonen erhält man die analysenreinen 4-Oxo-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyrane der Formel IV.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thieno-benzothiopyran-Derivate der Formel I sind bei Raumtemperatur zähflüssige oder kristalline Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden und gewiinschtenfalls in ihre isomeren Formen getrennt werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Thieno benzothiopyran-Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel indem sie sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem auszeichnen. So sind histaminhemmende, nar @ adrenolytische und sedative Wir kungen festgestellt worden, wobei diese Wirkungen ie nach den Substituienten resp. der Struktur der basischen Seitenkette variieren können. Sie sollen deshalb als Antihistaminica oder als Neuroplegica verwendet werden. Ausserdem sollen sie auch bei anderen therapeutischen Indikationen sowie als Zwi schenprodukte zur Herstellung von Medikamenten Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
Beispiel 1 4- (1'-Methyl-pi perid yliden-4')-thieno- [2, 3-b] [I] benzothiopyran
5, 0 g 4-Hydroxy-4-(1'-methyl-piperidyl-4')-thieno [2, 3-b] [l]-benzothiopyran werden mit 26 ccm Phosphoroxychlorid während I Stunde zum Sieden erhitzt.
Der grösste Teil des Phosphoroxychlorids wird anschliessend im Teilvakuum wegdestilliert und der R ckstand auf 150 ccm Eiswasser gegossen. Durch Zugabe von ca. 40 ccm konz. Natronlauge wird das Gemisch phenolphthalein-alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit total 100 ccm Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Einengen des Lösungsmittels wird der Eindampfrückstand zur Reinigung in 50 ccm Benzol gelöst, mit 25 g Aluminiumoxyd versetzt und 1 Stunde gut gerührt. Das Aluminiumoxyd wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird aus dem Eindampfrückstand das Maleinat hergestellt.
2, 8 g der vorgereinigten Base werden zu diesem Zweck mit 1, 14 g Maleinsäure zusammen kochend in 14 ccm abs. Aethanol gelöst und kristallisieren gelassen. Nach zweimaligem Kristallisieren aus abs.
Aethanol erhält man das analysenreine 4- (1'-Methyl piperidyliden-4')-thieno [2, 3-b] [1]-benzothiopyran- maleinat vom Smp. 150-152¯.
Beispiel
4- [2'- (I"-Methyl-piperidyl-2")-dthylidetz-l']- thienol [2, 3-b] [I] ben.-. othiopyran
46, 02 g 4-Hydroxy-4- [2'- (1"-methyl-piperidyl-2")- äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran werden mit 55, 6 ccm Acetanhydrid und 3, 6 g wasserfreiem Natriumacetat während 5 Std. bei 170 ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Der grösste Teil des Acetanhydrids wird anschliessend im Teilvakuum wegdestilliert und der Rückstand auf 200 ccm Eiswasser gegossen. Durch Zugabe von ca. 30 ccm konz. Natron lauge wird das Gemisch phenophthalein-alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit total 450 ccm Chloroform extrahiert.
Nach dem Einengen des Lö- sungsmittels wird der Eindampfrückstand zur Reinigung in 300 ccm 5% iger wässeriger Weinsäure gelöst, von wenig Unlöslichem abfiltriert und das Filtrat mit 25 ccm konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch gestellt. Die ausgeschienene ¯lige Base wird mit 200 ccm Benzol extrahiert, der Benzolextrakt mit 50 ccm Wasser ausgewaschen und im Teilvakuum eingeegngt. Zur weiteren Reinigung werden 15, 0 g des Eindampfrückstandes in 45 ccm Benzol gelöst und an 450 g Aluminiumoxyd chromatographiert.
Die ersten 400 ccm Benzol-Eluat werden verworfen und die nächsten 750 ccm Benzol für sich eingeengt.
Fumarat: 8, 17 g des Eindampfrückstandes werden mit 3, 04 g Fumarsäure in 40 ccm abs. Aethanol kochend gelöst und anschliessend gekühlt. Nach dem Umkristallisieren aus abs. Aethanol erhält man das kristalline, analysenreine 4- [2'- (1"-Methyl-piperidyl- 2")-äthyliden-1']-thieno [2, 3-b] [1]-benzothiopyran-fu- marat vom Smp. 130-132 , sint. 125D.
Beispiel 3
4- (3'-Dimetlrylamino-propylideiz-1')-tlaieno- [2, 3-b] [I] benzothiopyran
25, 0 g 4-Hydroxy-4- (3'-dimethylamino-propyl-1')- thieno-[2, 3-b] [1] benzothiopyran werden mit 135 ccm Phosphoroxychlorid während 1 Std. bei 120 ölbad- temperatur zum Sieden erhitzt. Der grösste Teil des Phosphoroxychlorids wird anschliessend im Teilvakuum wegdestilliert und der Rückstand auf 700 ccm Eiswasser gegossen. Zurch Zugabe von ca. 100 ccm konz. Natronlauge wird das Gemisch phenolphtalein- alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit total 400 ccm Chloroform ausgeschüttelt.
Nach dem Einengen des Lösungsmittels wird der Eindampfrückstand in 150 ccm Benzol gelöst, an 750 g Alu miniumoxyd chromatographiert und in 300 ccm-Portionen eluiert. Zwei Benzolfraktionen und drei Benzol 0, 5% Methanol-Fraktionen werden verworfen. Die acht darauffolgenden Fraktionen bestehend aus Benzol'1% Methanol werden zusammen eingeengt.
Tartrat : Eine Lösung von 3, 12 g des Eindampfrückstandes in 100 ccm Essigester wird bei Raumtemperatur unter gutem Umschütteln zu einer ca. 20 warmen Lösung von 1, 71 g Weinsäure in 250 ccm Essigsäureäthylester gegossen. Das erhaltene, analysenrein 4- (3'-Dimethyl-amino-propyliden-1')-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran-tartrat-hydrat hat den Smp.
135¯ (Schaum) nach Sint. ab 110 .
Beispiel 4 4- [3'- (I"-Methyl-piperazyl-4")-pro pyliden- I']-thieno [2, 3-b] [I] benzothiopyran
30, 0 g 4-Hydroxy-4- [3'- (1"-methyl-piperazyl-4")- propyl-l']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran werden mit 35, 5 ccm Acetanhydrid und 2, 5 g wasserfreiem Natriumacetat während 5 Std. bei 170 ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Der grösste Teil des Acetanhydrides wird anschliessend im Teilvakuum wegdestilliert und der Eindampfrückstand auf 200 g Eis gegossen. Durch Zugabe von ca. 30 ccm konz. Natronlauge wird das Gemisch phenolphtaleinalkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit total 300 ccm Chloroform extrahiert.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird zur weiteren Reinigung der Rückstand in 100 ccm Benzol gelöst und an 900 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die ersten 450 ccm des Benzol-Eluates werden verworfen und die nächsten 1000 ccm Benzol f r sich eingeengt.
Dimaleinat : 14, 6 g Base werden in 50 ccm abs.
Aethanol gelöst und zu einer heissen Lösung von 10, 4 g Maleinsäure in 100 ccm abs. Aethanol gegossen. Nach dem Kristallisieren des Salzes aus 1000 ccm Methanol 90-proz. erhÏlt man das analysenreine 4- [3'- (l"-Methyl-piperazyl-4")-propyliden-1']thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran-dimaleinat vom Smp.
180-182 (Zers.).
Beispiel 5
6-Chlor-4- [2'- (1"-methyl-piperidyl-2") lithyliden-l']-thieno [2, 3-b] [I] benzothiopyran
10, 35 g 6-Chlor-4-hydroxy-4- [2'- (1"-methyl-piperi- dyl-2")-äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran werden mit 45 ccm Phosphoroxychlorid während 1 Stunde bei 120 ölbadtemperatur zum Sieden erhitzt. Der grösste Teil des Phosphoroxychlorids wird anschliessend im Teilvakuum abdestilliert und der Rückstand wie in Beispiel 4 aufgearbeitet.
Tartrat : Eine Lösung von 2, 62 g des Eindampfrückstandes in 30 ccm Essigsäureäthylester wird bei 0 unter gutem Umschütteln zu einer kalten Lösung von 1, 09 g Weinsäure in 165 ccm Essigsäureäthylester gegossen. Das erhaltene, analysenreine 6-Chlor-4- [2' (1"-methyl-piperidyl-2")-äthyliden-1']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran-tartrathydrat hat den Smp. 105-110 nach Sintern ab 80 .
Beispiel 6
6-Chlor-4-(1'-methyl-piperidylen-4')-thieno [2, 3-b] [1] benzothio pyran
11, 95 g 6-Chlor-4-hydroxy-4- (1'-methyl-piperidyl- 4')-thieno- [2, 3-b] [l] benzothiopyran werden mit 14, 4 ccm Acetanhydrid und 1, 5 g wasserfreiem Natriumacetat während 5 Std. bei 170 ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Der grösste Teil des Acetanhydrides wird anschliessend im Teilvakuum wegdestilliert und der Eindampfrückstand auf 200 g Eis gegossen. Durch Zugabe von ca. 30 ccm konz. Natronlauge wird das Gemisch phenolphtaleinalkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit total 300 ccm Chloroform extrahiert.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird zur weiteren Reinigung der Rückstand in 100 ccm Benzol gelöst und an 340 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die ersten 600 ccm des Benzol-Eluates werden verworfen und die nächsten 900 ccm Benzol f r sich eingeengt.
Maleinat : 5, 6 g der chromatographierten Base werden in 10 ccm abs. Aethanol gelöst und mit einer Lösung von 2, 05 g Maleinsäure in 18 ccm abs. Aethanol versetzt. Nach dem Abk hlen? AusfÏllen, Abnutschen und nachfolgendem Umkristallisieren des Salzes aus 100 ccm kochendem abs. Aethanol erhält man das analysenreine 6-Chlor-4- (1'-methyl-piperidy- liden-4')-thieno- [2, 3-b] [l] benzothiopyran-maleinatvom Smp. 2005-202 C.
Beispiel 7
6-Chlor-4-(3'-dimethylamino-propyliden-1') thieno[2,3-b][1]benzothiopyran
15, 0 g 6-Chlor-4-hydroxy-4- (3'-dimethylamino-pro- pyl-1')-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran werden im Wasserstrahlvakuum während 1/2 Std. im ölbad von 160 trocken erhitzt.
Nach dieser Zeit ist die Wasserabspaltung beendet, der Rückstand wird in 50 ccm Benzol gelöst, an 420 g Aluminiumoxyd chromatographiert und in 1500 ccm Portionen eluiert. Die ersten f nf Benzolfraktionen werden verworfen und die darauffolgenden vier zusammen eingeengt.
Maleinat : 11, 75 g des Eindampfrückstandes werden mit 4, 46 g Maleinsäure zusammen in 60 ccm Aceton kochend gelöst, anschliessend gekühlt und filtriert. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Essigester erhält man das analysenreine 6-Chlor-4- (3'- dimethylamino-propyliden-1')-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran-maleinat vom Smp. 114-116 .
Beispiel 8 6-Methylmercapto-4-t2'-(1"-methyl-piperidyl-2")- Ïthyliden-1']-thieno [2, 3-b] [I] benzothiopyran
23, 12 g rohes 6-Methylmercapto-4-hydroxy-4- [2'- (I"-methylpiperidyl-2")-äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran werden mit 25, 1 ccm Acetanhydrid und 2, 0 g wasserfreiem Natriumacetat während 5 Std. bei 170 Olbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Der grösste Teil des Acetanhydrides wird anschliessend im Teilvakuum wegdestilliert und der Eindampfrück- stand auf 200 g Eis gegossen.
Durch Zugabe von ca. 25 ccm konz. Natronlauge wird das Gemisch phenolphthalein-alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit total 250 ccm Chloroform extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zur weiteren Reinigung und zur Isomerentrennung an Aluminiumoxyd chromatographiert. 19, 19 g Base werden in 75 ccm Benzol gelöst und an 580 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die ersten 500 ccm Benzol-Eluat werden verworfen. Die zweiten 500 ccm Benzol-Lösung werden f r sich eingeengt und zur Isolierung des x-Isomeren verwendet. Weitere 500 ccm Benzol Eluat werden verworfen und die darauffolgenden
1250 ccm Benzol !-1%Methanol-, sowie die nachfolgenden 500 ccm Benzol + 5% Methanol-Eluat zusammen eingeengt und zur Isolierung des-Iso- meren verwendet.
α-Isomeres: Der Eindampfr ckstand des zweiten Benzol-Eluates wird mit 2, 16 g Maleinsäure in 35 ccm abs. Aethanol kochend gelöst und dann gekühlt. Nach viermaligem Kristallisieren des erhaltenen Salzes aus abs. Aethanol erhält man das reine 6-Methylmercapto 4-[2'-(1"-methyl-piperidyl-2")-äthyliden-1']-thieno [2, 3b] [1-benzothiopyran-maleinat, .-Isomeres, vom Smp.
146-148 .
¯-Isomeres: Die Eindampfr ckstÏnde des Benzol -'1% Methanol-und des Benzol + 5% Methanol Eluates werden mit 0, 70 g Fumarsäure in 25 ccm abs. Aethanol gelöst und dann gek hlt. Nach zweimaligem Kristallisieren des Salzes aus abs. Aethanol erhält man das reine 6-Methylmercapto-4- [2'- (I"-me- thyl-piperidyl-2")-äthyliden-l']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran-halbfumarat, p-Isomeres, vom Smp. 173 175 .
Beispiel 9 6-Methoxy-4-[2'-(I"-methyl-piperidyl-2")-äthy- liden-l']-thierio [2, 3-b] [l] benzothiopyran
20, 0 g 6-Methoxy-4-hydroxy-4- [2'- (1"-methyl-pi- peridyl-2")-äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran werden analog dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren mit 22, 6 ccm Acetanhydrid und 2, 0 g wasserfreiem Natriumacetat während 5 Stunden bei 170 ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht und anschliessend aufgearbeitet.
Tartrat : Eine Lösung von 4, 74 g Base in 40 ccm Essigsäureäthylester wird gekühlt und zu einer kalten Lösung von 1, 99 g WeinsÏure in 350 ccm Essigsäure äthylester hinzugegossen. Das erhaltene, amorphe 6-Methoxy-4- [2'- (N-methyl-piperidyl-2")-äthyliden-
1']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran-tartrat-halbhydrat hat den Smp. 105-110 , nach Sint. ab 80 .
Beispiel 10
6-Methoxy-4-[3'-dimethylamino-2'-methyl-pro pyliden-l']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran
11, 77g 6-Methoxy-4-hydroxy-4- (3'-dimethylamino- 2'-methyl-propyl-1')-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran werden im Wasserstrahl-Vakuum bei 160 ölbadtem- peratur während 45 Minuten erhitzt. Dann wird zur weiteren Reinigung in 85 ccm Benzol gelöst und mit 67 g Aluminiumoxyd eine Stunde ger hrt. Anschliessend wird vom Aluminiumoxyd abfiltriert und das Benzol durch Einengen entfernt.
Maleinat : 8, 68 Base und 3, 19 g Maleinsäure werden kochend in 45 ccm abs. Aethanol gelöst und dann gekühlt. Nach Kristallisieren des Salzes aus abs.
Aethanol erhält man das analysenreine 6-Methoxy 4- (3'-dimethylamino-2'-methyl-propyliden-1')-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran-maleinat vom Smp. 149 151 .
Beispiel 11
6-Methylmercapto-4-(3'-dimethylamino propyliden-1')-thieno[2,3-b][1]benzothiopyran
20 g 6-Methylmercapto-4-hydroxy-4-(3'-dimethyl amino-propyl-1')-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran werden analog dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren mit 24, 2 ccm Acetanhydrid und 2, 0 g wasserfreiem Natriumacetat während 5 Stunden bei 170 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht und anschliessend aufgearbeitet.
Fumarat : 13, 19 g Base und 4, 82 g Fumarsäure werden kochend in 80 ccm abs. Aethanol gelöst und in der Kälte auskristallisieren gelassen. Nach dem Kristallisieren des Salzes aus 100 ccm abs. Aethanol erhält man das analysenreine 6-Methylmercapto-4 (3'-dimethylamino-propyliden-l')-thieno [2, 3-b] [1] ben zothiopyran-fumarat vom Smp. 135-137 .
Beispiel 12 4- [ (1'-Methyl-piperidyl-3')-naethylen]-thieno- [2, 3-b] [I] benzothiopyran
25, 0 g 4-Hydroxy-4- [ (1'-methyl-piperidyl-3')-me- thyl]-thieno- [2, 3-b] [l] benzothiopyran werden analog dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren mit 32 ccm Acetanhydrid und 2, 0 g wasserfreiem Natrimacetat während 5 Stunden bei 170 Olbadtemperatur am Rückfluss gekocht und anschliessend aufgearbeitet.
Maleis1at : 15, 3 g Base werden in 50 ccm abs.
Aethanol gelöst und zu einer heissen Lösung von 5, 97 g Maleinsäure in 60 ccm abs. Aethanol gegossen.
Nach dem Kristallisieren des Salzes aus 60 ccm abs.
Aethanol erhält man das analysenreine 4- [ (1'-Methylpiperidyl-3')-methylen]-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran-maleinat vom Smp. 165-167 .
Beispiel 13 4- [2'- (1"-Methyl-pyrrolidyl-2")-athyliden-1']- thieno [2, 3-b] [I] benzothiopyran
40 g 4-Hydroxy-4- [2'- (1"-Methyl-pyrrolidyl-2")- äthyl-1']-thieno- [2, 3-b] [1] benzothiopyran werden analog dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren mit 51, 2 ccm Acetanhydrid und 3, 7 g wasserfreiem Natrimacetat während 5 Stunden bei 170 ölbad- temperatur am Rückfluss gekocht und anschliessend aufgearbeitet.
A7aM'3, 88 g Base und 1, 51 g Maleinsäure werden kochend in 22 ccm abs. Aethanol gelöst und auskristallisieren gelassen.
Nach dem Umkristallisieren des Salzes aus 35 ccm Essigsäureäthylester erhält man das analysenreine 4-[2'-(1"-Methyl-pyrrolidyl-2")-Ïthyliden-1']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran-maleinat vom Smp. 105-107 .
Beispiel 14 4-(3'-Piperidino-propylid en-l')-thieno- [2,3-b][1]benzothiopyran
13, 22 g 4-Hydroxy-4- (3'-piperidino-propyl-1')-thie- no [2, 3-b]- [1] benzothiopyran werden analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren mit 16, 3 ccm Acetanhydrid und 1, 2 g wasserfreiem Natriumacetat wÏhrend 5 Stunden bei 170 olbadtemperatur am Rückfluss gekocht und anschliessend aufgearbeitet.
Chlorhydrat : 5, 49 g Base werden in 22 ccm abs.
Aethanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Nach dem Kristallisieren des Salzes aus 13 ccm abs. Aethanol erhält man das analysenreine 4- (3'-Piperidino- propyliden-1')-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran-chlorhydrat vom Smp. 216-218 .
Beispiel 15
4-(3'-Morpholino-propyliden-1')-thieno [2, 3-b] [I] benzothiopyran
25, 0 g 4-Hydroxy-4- (3'-morpholino-propyl-l')- thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran werden analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren mit 30, 6 ccm Acetanhydrid und 2, 3 g wasserfreiem Natriumacetat während 5 Stunden bei 170 Olbadtemperatur am Rückfluss gekocht anschliessend aufgearbeitet.
Chlorhydrat : 5, 75 g Base werden in 35 ccm abs.
Aethanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Nach dem Kristallisieren des Salzes aus 110 ccm abs. Aethanol erhält man das analysenreine 4- (3'-Morpholino- propyliden-1')-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyranchlorhydrat vom Smp. 218-220 .
Das im Beispiel 1 als Ausgangsverbindung verwendete 4-Hydroxy-4- (1'-methyl-piperidyl-4')-thieno [2, 3-b] [1]-benzothiopyran wird folgendermassen hergestellt :
In einer gut getrockneten Apparatur werden 5, 0 g Magnesiumspäne mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jodkristall und einigen Tropfen Aethylenbromid angeätzt. Alsdann lässt man 27, 6 g N-Me thyl-4-chlorpiperidin so zutropfen, dass die Reaktion stets in Gang bleibt. Gleichzeitig wird noch die Differenz der vorgelegten Menge Tetrahydrofuran zu 80 ccm zugetropft.
Nach beendigter Zugabe wird noch 1 Stunde bei einer Ölbadtemperatur von 100 C weitergerührt und dann die ölbadtemperatur auf 45 eingestellt. Bei einer Innentemperatur von 40 werden während 11/2 Stunden in Portionen total 30, 0 g 4 Oxo-thieno [2, 3-b] [1]-benzothiopyran [Smp. 157-158 , hergestellt nach W. Steinkopf und Mitarb. A 527, 254 (1937)] eingetragen und anschliessend noch 1 Stunde bei 65 Olbadtemperatur ausreagieren gelassen.
Nach dem Abkühlen wird die Organomagnesiumverbindung durch Einrühren in ein Gemisch von 27 g Ammoniumchlorid, 110 ccm Wasser und 110 g Eis zersetzt. Die dabei kristallin ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäure- äthylester erhält man das analysenreine 4-Hydroxy 4- (1'-methyl-piperidyl-4')-thieno [2, 3-b] [1]-benzothio- pyran vom konstanten Smp. 188-190 .
Tartrat : Eine heisse Lösung von 3, 4 g der freien Base in 50 ccm Essigsäureäthylester und 5 ccm Chloroform wird unter gutem Umschütteln zu einer 20 warmen Lösung von 1, 69 g Weinsäure in 260 ccm Essigsäureäthylester gegossen.
Das erhaltene, analysenreine 4-Hydroxy-4- (1'-me- thyl-piperidyl-4')-thieno [2, 3-b] [1]-benzothiopyran-tar- trat-hydrat hat den Smp. 120-125 (Schaumbildung) nach Sint. ab 75 .
Das im Beispiel 2 als Ausgangsverbindung verwendete 4-Hydroxy-4- [2'- (1"- methyl-piperidyl-2")- Ïthyl-1']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran wird folgen- dermassen hergestellt :
In einer gut getrockneten Apparatur werden 5, 85 g Magnesiumspäne mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jodkristall und einigen Tropfen Aethylenbromid angeätzt. Alsdann lÏsst man bei einer 01- badiemperatur von 65 38, 9 g 2- (l'-MethyI-piperidyl- 2')-1-chloräthan (Sdp. 84 /10 mm/Hg.) so zutropfen, dass die Reaktion stets in Gang bleibt.
Gleichzeitig wird noch die Differenz der vorgelegten Menge Tetrahydrofuran zu 90 ccm zugetropft. Anschliessend wird noch 1 1/2 Std. Std. 100¯ Ílbadtemperatur weitergerührt und dann die Ölbadtemperatur auf 45 eingestellt. Bei einer Innentemperatur von 40 werden während 1 1 Std. in Portionen total 35, 0 4-Oxo-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran (Smp. 157-158 ) eingetragen und anschliessend noch 1 Std. bei 65 ölbad- temperatur ausreagieren gelassen.
Nach dem Ab külllen wird die Organomagnesiumverbindung durch Einrühren in ein Gemisch von 30 g Ammoniumchlorid, 130 ccm Wasser und 130 g Eis zersetzt. Die dabei kristallin ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet. Nach zweimali gem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man das analysenreine 4-Hydroxy-4-[2'-(1"-methyl- piperidyl-2")-äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran vomSmp. 111-113.
Das im Beispiel 3 als Ausgangsverbindung verwendete 4-Hydroxy-4-(3'-dimethylamino-propyl-1')- thieno[2,3-b][1]benzothiopyran wird folgendermassen hergestellt:
In einer gut getrockneten Apparatur werden 5, 85 g Magnesiumspäne mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jodkristall und einigen Tropfen Aethylenbromid angeätzt. Alsdann lässt man bei einer Ölbadtemperatur von 65¯ 29, 2 g 3-Dimethylamino-l chlorpropan (Sdp. 134-135/760 mm/Hg, so zutropfen, dass die Reaktion stets in Gang bleibt. Gleichzeitig wird noch die Differenz der vorgelegten Menge Tetrahydrofuran zu 90 ccm zugetropft.
Anschliessend wird noch 2 Std. bei einer ölbadtemperatur von 90 weitergerührt und dann die Ölbadtemperatur auf 45 eingestellt. Bei einer Innentemperatur von 40 werden während I 1'Std. in Portionen total 35, 0 g 4-Oxothieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran (Smp. 157-158 ) eintragen und anschliessend noch 1 Std. bei 65 olbad- temperatur ausreagieren gelassen. Nach dem Abkühlen wird die Organomagnesiumverbindung durch Einrühren in ein Gemisch von 30 g Ammoniumchlorid, 130 ccm Wasser und 130 g Eis zersetzt. Die dabei kristallin ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet.
Nach zweimaligem Um- kristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man das analysenreine 4-Hydroxy-4- (3'-dimethylamino-propyl- 1')-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran vom Smp. 105
107¯.
Das irn Beispiel 4 als Ausgangsverbindung verwendete 4-Hydroxy-4- [3'- (1"-methyl-piperazyl-4")- propyl-1']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran wird folgen dermassen hergestellt :
In einer gut getrockneten Apparatur werden 8, 35 g Magnesiumspäne mit einem Teil von total 150 ccm Tetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jodkristall und einigen Tropfen Aethylenbromid angeätzt.
Anschliessend lässt man bei einer ölbadtemperatur von 65 60, 7 g 3- (1'-Methyl-piperazyl-4')-1-propyl- chlorid (Sdp. 95-97 /10 mm) gemeinsam mit dem restlichen Tetrahydrofuran so zutropfen, dass die Reaktion stets in Gang bleibt.
Danach wird noch 1 1/2 Std. bei 10G ölbadtemperatur weitergerührt, die ölbadtemperatur auf 45 eingestellt, bei einer Innentemperatur von 40 während 1 1/2 Std. in Portionen total 50, 0 g 4-Oxo-thieno [2. 3-b] [1] benzothiopyran (Smp. 157-158 ) eingetragen und anschliessend noch 1 Std. bei 65 ölbadtemperatur reageeren gelassen.
Nach dem Abkühlen wird die Organomagnesium- verbindung durch Einrühren in ein Gemisch von 45 g Ammoniumchlorid, 200 ccm Wasser und 200 g Eis zersetzt. Die dabei ausgeschiedene Substanz wird in total 400 ccm Chloroform aufgenommen, der Chloro formauszug mit 100 ccm Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch zweimaliges Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aceton erhält man das analysenreine, kristalline 4-Hydroxy-4- [3'- (1"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']- thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran vom Smp. 128-130 .
Das im Beispiel 5 als Ausgangsverbindung verwendete 6-Chlor-4-hydroxy-4- [2'- (1"-methyl-piperidyl- 2")-Ïthyl-1']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran wird fol gendermassen hergestellt :
Ein Gemisch von 50, 9 g 2-Mercapto-thiophen, 86, 5 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 114 g Kaliumsalz der 2-Brom-5-chlor-benzoesÏure, 13, 9 g Kaliumjodid und 5, 5 g Kupferbronze wird mit 275 ccm Diäthylenglykolmonomethyläther unter Rühren wäh- rend 15 Stunden bei 225¯ Ílbadtemperatur am R ck fluss zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reak- tion wird das Gemisch im Vakuum bei 150¯ Ílbadtemperatur eingeengt.
Der Eindampfrückstand wird in 8G0 ccm Wasser aufgenommen, filtriert und unter Kühlung mit 250 ccm Salzsäure (1 : 1) kongosauer gestellt. Die ausgefallene kristalline Substanz wird abfiltriert und zweimal aus Benzol umkristallisiert. Die analysenreine S- (2-Thienyl)-5-chlor-thiosalicylsÏure schmilzt bei 184-186 .
Ein Gemisch von 30, 0 g S-(2-Thienyl)-5-chlor thiosalicylsäure und 67 ccm konz. Schwefelsäure wird unter R hren bei 110-ölbadtemperatur während 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 135 ccm Wasser eingerührt und das Rohprodukt abfiltriert. Nach dem Trocknen wird aus 110 ccm Xylol kochend umkristallisiert. Nach zweimaligem Kristallisieren aus Benzol erhält man das reine, kristalline 6-Chlor-4-oxo-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran vom Smp. 180-182 .
Aus 28, 8 g 2-(1'-Methyl-piperidyl-2')-1-chloräthan (Sdp. 84 /10 mm) und 30, 0 g 6-Chlor-4-oxo-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran erhält man analog zur Herstellung von 4-Hydroxy-4- [3'- (1"-methyl-piperazyl- 4")-propyl-1']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran das analysenreine 6-Chlor-4-hydroxy-4- [2'- (1"-methyl-pi- peridyl-2")-äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran vom Smp. 158-160 .
Das im Beispiel 6 als Ausgangsverbindung verwendete 6-Chlor-4-hydroxy-4- (1'-methyl-piperidyl-4')- tnieno-[2, 3-b] [l] benzothiopyran wird folgendermassen hergestellt :
In einer gut getrockneten Apparatur werden 4, 33 g Magnesiumspäne mit einem Teil von total 70 ccm Tetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jodkristall und einigen Tropfen Aethylenbromid angeätzt. Anschliessend lässt man bei einer ölbadtem- peratur von 65 23, 8 g N-Methyl-4-chlorpiperidin gemeinsam mit dem restlichen Tetrahydrofuran so zutropfen, dass die Reaktion stets in Gang bleibt.
Danach wird noch 1 le, Std. Std. 100¯ Ílbadtemperatur weitergerührt, die olbadtemperatur auf 45 ein- gestellt, bei einer Innentemperatur von 40 während 1 1', Std. in Portionen total 30, 0 g 6-Chlor-4-oxothieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran eingetragen und anschliessend noch 1 Std. bei 65¯ Ílbadtemperatur reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen wird die Organomagnes umverbindung durch Einrühren in ein Gemisch von 45 g Ammoniumchlorid, 200 ccm Wasser und 200 g Eis zersetzt.
Die dabei ausgeschiedene Substanz wird in total 400 ccm Chloroform aufgenommen, der Chloroformauszug mit 100 ccm Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch zweimaliges Kristallisieren des Ein dampfrückstandes aus der 15fachen Menge Essigester erhält man das analysenreine, kristalline 6-Chlor-4- hydroxy-4- -methyl-piperidyl-4)-thieno [2, 3-b] [l] ben zothiopyran vom Smp. 217-219'.
Das im Beispiel 7 als Ausgangsverbindung verwendete 6-Chlor-4-hydroxy-4- (3'-dimethylamino-pro- pyl-I')-thieno-[2, 3-b] [l] benzothiopyran wird folgendermassen hergestellt :
Aus 25, 3 g 3-Dimethylamino-1-chlorpropan (Sdp.
134-135 /760 mm) und 35, 0 g 6-Chlor-4-oxo-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran (Smp. 180-182 ) erhält man analog zur Herstellung von 4-Hydroxy-4- [3'- (1"- methyl-piperazyl-4")-propyl-1']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran das analysenreine 6-Chlor-4-hydroxy-4- (3'- dimethylamino-propyl-1')-thieno [2, 3-b] [1] benzothio pyran vom Smp. 134-136 .
Das im Beispiel 8 als Ausgangsverbindung ver we : dete 6-Methylmercapto-4-hydroxy-4- [2'- (1"-me- thyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [1] benzothio pyran wird folgendermassen hergestellt :
Ein Gemisch von 200 g Kaliumsalz des 2-Mer capto-thiophens (freies 2-Mercapto-thiophen Sdp.
166¯), 366 g Kaliumsalz der 2-Brom-5-methylmer capto-benzoesäure (freie Säure Smp. 142-144 ), 25, 5 g Kaliumjodid und 12, 7 g Kupferbronce wird mit
1250 ccm Diäthylenglykolmonomethyläther unter
R hren während 12 Std. bei 220¯ Ílbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum bei 150 ölbadtemperatur eingeengt. Der Eindampfrück- stand wird in 1200 ccm Wasser aufgenommen, filtriert und mit 550 ccm Salzsäure 10-proz. kongosauer gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und zweimal aus Chlorbenzol umkristallisiert. Die analysereine S- (2-Thienyl)-5-methylmercapto-thiosalicyl säureschmilztbei 173-175 .
I) ie 2-Brom-5-methylmercapto-benzoesäure (Smp.
142-144 ) wurde hergestellt aus 2-Brom-benzoesäure- 5-sulfochlorid (Smp. 154-156 ) durch Reduktion mit Zinnchlorid und Salzsäure zur 2-Brom-5-mercaptobenzoesäure (Smp. 231-233 und anschliessender Me thylierung mit Dimethylsulfat. Das Sulfochlorid seinerseits wurde erhalten durch Sulfochlorierung von 2 Brom-benzoesäure.
Ein Gemisch von 190 g S- (2-Thienyl)-5-methyl- mercaptothiosalicylsäure und 1980 g Polyphosphorsäure wird unter R hren bei einer Ölbadtemperatur von 110 während 75 Min. erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Gemisch von 5000 g Eis und 5000 g Wasser eingerührt und abfiltriert. Der Filterrückstand wird anschliessend in 4000 ccm Na triumbicarbonat-Lösung 10-proz. eingerührt, abge nutscht und nach dem Trocknen zweimal aus Aethy lenchlorid umkristallisiert. Das analysenreine 6-Methylmercapto-4-oxo-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran schmilzt bei 169-171¯.
Aus 13, 70 g 2-(1'-Methyl-piperidyl-2')-1-chloräthan und 15, 0 g 6-Methylmercapto-4-oxo-thieno [2, 3-b] [l]- benzothiopyran erhält man analog zur Herstellung von 4-Hydroxy-4- [3'- (l"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']- thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran das rohe 6-Methylmer capto-4-hydroxy-4- [2'- (l"-methyl-piperidyl-2")-äthyl- 1']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran, das direkt zur Darstellung des 6-Methylmercapto-4- [2'- (l"-methyl- piperidyl-2")-äthyliden-1']-thieno [2, 3-b] [1] benzotziopyran verwendet wird.
Das im Beispiel 9 als Ausgangsverbindung verwendete 6-Methoxy-4-hydroxy-4- [2'- (l"methyl-piperi- dyl-2")-äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran wird folgendermassen hergestellt :
Ein Gemisch von 195 g Kaliumsalz des 2-Mercapto-thiophens, 342 g Kaliumsalz der 2-Brom-5-methoxy-benzoesäure (Freie Säure Smp. 161-162 ), 25, 5 g Kaliumjodid und 12, 7 g Kupferbronce wird mit 1275 ccm Diäthylenglykolmonomethyläther unter R hren während 12 Stunden bei 220 eIbadtempe- ratur am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der
Reaktion wird das Gemisch im Vakuum bei 150 ölbadtemperatur eingeengt.
Der Eindampfrückstand wird in 1275 ccm Wasser aufgenommen, filtriert und mit 475 ccm Salzsäure 10-proz. kongosauer gestellt.
Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und dreimal aus Aethanol umkristallisiert. Die analysenreine S- (2 Thienyl)-5-methoxy-thiosalicylsäure schmilzt bei 188 190 .
Ein Gemisch von 129 S- (2-Thienyl)-5-methoxy- thiosalicylsäure und 1430 g Polyphosphorsäure wird unter R hren bei 110 vlbadtemperatur während
75 Min. erhitzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 3600 g Eis und 3600 ccm Wasser gegossen, ab filtriert und der Nutschenrückstand in 500 ccm Soda lösung 10-proz. eingerührt. Nach dem Abnutschen und Trocknen wird fünfmal aus Aethylmethylketon umkristallisiert. Das analysenreine 6-Methoxy-4-oxo- thieno [2, 3-b] [l]-benzothiopyran schmilzt bei 158-160 .
Aus 20 g 6-Methoxy-4-oxo-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran und 19, 5 g 2- (1'-Methyl-piperidyl-2')-1- chloräthan erhält man anolg zur Herstellung von 4 Hydroxy-4- [3'- (1"- methyl-piperazyl-4")-propyl-1']thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran das 6-Methoxy-4-hy droxy-4-[2'-(1"-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [1 benzothiopyran.
Tartrat : Eine Lösung von 3, 27 g Base in 30 ccm Essigsäureäthylester wird gekühlt und zu einer kalten Lösung von 1, 31 g Weinsäure in 210 ccm Essigsäure äthylester zugegossen.
Das erhaltene, amorphe 6-Methoxy-4-hydroxy-4- [2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [1]- benzothiopyran-tartrat-hydrat hat den Zp. 95-100 , nach Sint. ab 60 .
Das im Beispiel 10 als Ausgangsverbindung verwendete 6-Methoxy-4-hydroxy-4- [3'-dimethylamino 2-methyl-propyl-1']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran wird folgendermassen hergestellt :
Aus 22, 1 g 6-Methoxy-4-oxo-thieno [2, 3-b] [l] ben zothiopyran und 18, 1 g 3-Dimethylamino-2-methyl-1- chlorpropan erhält man analog zur Herstellung von 4-Hydroxy-4- [3'- (1"-methyI-piperazyl-4")-propyl-1']- thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran das 6-Methoxy-4-hy droxy-4- 3'-dimethylamino-2'-methyl-propyl-1')-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran-Base, die direkt zur Wasserabspaltung verwendet wird.
Das im Beispiel 11 als Ausgangsverbindung verwendete 6-Methylmercapto-4-hydroxy-4- (3'-dimethyl- amino-propyl-1')-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran wird folgendermassen hergestellt :
Aus 25 g 6-Methylmercapto-4-oxo-thieno [2, 3-b] [I] benzothiopyran und 17, 3 g 3-Dimethylamino-1- chlorpropan erhält man analog zur Herstellung von 4-Hydroxy-4- [3'- (I"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']- thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran das 6-Methylmercapto 4-hydroxy-4- (3'-dimethylamino-propyl-l')-thieno [2, 3b] [l] benzothiopyran vom Smp. 121-123 .
Das im Beispiel 12 als Ausgangsverbindung verwendete 4-Hydroxy-4- [ (1'-methyl-piperidyl-3')-me- thyl]-thieno- [2, 3-b] [l] benzothiopyran wird folgendermassen hergestellt :
Aus 40 g 4-Oxo-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran und 40, 6 g N-Methyl-3-chlor-methyl-piperidin erhält man analog zur Herstellung von 4-Hydroxy-4- [3' (1" methyl-piperazyl-4")-propyl-1']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran das 4-Hydroxy-4- [ (1'-methyl-piperidyl-3')- methyl]-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran vomSmp. 176178¯.
Das im Beispiel 13 als Ausgangsverbindung verwendete 4-Hydroxy-4-[2'-(1"-methyl-pyrrolidyl-2") äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran wird folgendermassen hergestellt :
Aus 50 g 4-Oxo-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran und 50, 7 g 2- (1'-methyl-pyrrolidyl-2')-1-chloräthan erhält man analog zur Herstellung von 4-Hydroxy-4 [3'- (1"-methyl-piperazyl-4")-propyl-1']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran das 4-Hydroxy-4- [2'- (1"-methyl pyrrolidyl-2")-äthyl-1']-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopy ran, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 120-122 schmilzt.
Das im Beispiel 14 als Ausgangsverbindung verwendete 4-Hydroxy-4- (3'-piperidino-propyl-1')-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran wird folgendermassen hergestellt :
Aus 22, 0 g 4-Oxo-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran und 24, 4 g 3'-Piperidino-1-chlorpropan erhält man analog zur Herstellung von 4-Hydroxy-4- [3'- (1"-me- thyl-piperazyl-4"!-propyl-1y]-thieno [2, 3-b] [1] benzothiopyran das 4-Hydroxy-4- (3'-piperidino-propyl-1')- thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 130 132 schmilzt.
Das im Beispiel 15 als Ausgangsverbindung verwendete 4-Hydroxy-4- (3'-morpholino-propyl-1')-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran wird folgendermassen hergestellt :
Aus 40, 0 g 4-Oxo-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran und 45'0 g 3-Morpholino-1-chlorpropan erhält man analog zur Herstellung von 4-Hydroxy-4- [3'- (1"-me- thyl-piperazyl-4")-propyl-1"j-thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran das 4-Hydroxy-4- (3'-morpholino-propyl-1')- thieno [2, 3-b] [l] benzothiopyran, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 140 142 schmilzt.