Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiopyran- Derivaten der Formel I, worin R1, R2 und Rs je Was serstoff oder eine Methylgruppe bedeuten und R4 und R5 je für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen für eine Alkylenkette stehen,
die ge gebenenfalls durch ein mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom oder durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen be deutet und R4 zusammen mit entweder R1, R2 oder R3 für eine 2-4 Kohlenstoffatome in gerader Kette ent haltende Alkylenkette steht und RE Halogen,
eine Alk- oxy- oder eine Alkylmercaptogruppe mit je 1-4 Kohlen stoffatomen bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man ein Thieno-benzothiopyran der Formel II mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum Thieno- benzothiopyran-Derivat der Formel IV hydrolysiert und dieses anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln be handelt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre cis- oder transisomeren Formen aufgetrennt und/oder in ihre Säureadditions- salze übergeführt werden. Die allgemeine Formel I lässt erkennen, dass durch Äthylenisomerie die Bildung zweier Isomeren möglich ist.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt: Man überschichtet aktivierte Magnesium- späne mit einem wasserfreien offenkettigen oder cycli- schen Äther, z. B. Tetrahyd'rofuran, und lässt ein basi sches Halogenid, wobei als Halogen Chlor, Brom oder Jod in Frage kommen, zutropfen. Die Aktivierung des Magnesiums kann nach bekannten Methoden erfolgen, z.
B. mit Jod, Brom oder H9C12. Anstelle von reinem Magnesium kann auch eine Magnesium-Kupfer-Legie- rung (nach Gilman) verwendet werden. Die so bereitete Grignard-Lösung wird darauf mit einem 4-Oxothieno- benzothiopyran der Formel II bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur versetzt und das Reaktions gemisch während mehrerer Stunden erhitzt. Das Lö sungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der metallorganische Komplex mit wässriger Am moniumchloridlösung behandelt.
Aus der so erhaltenen Lösung wird das 4-Hydroxy-thienobenzothiopyran der Formel IV nach bekannten Methoden isoliert und ge reinigt.
Zur Wasserabspaltung wird das 4-Hydroxy-thieno- benzothiopyran entweder trocken erhitzt oder mit was serentziehenden Mitteln, wie beispielsweise Acetan- hydrid, Phosphoroxychlorid oder Mineralsäuren, bei er höhter oder bei Raumtemperatur behandelt.
Anschlie ssend wird die Reaktionslösung, gegebenenfalls nach Entfernen des überschüssigen wasserentziehenden Mit tels, bei vermindertem Druck auf Eis gegossen, mit einer Alkalicarbonat- oder Alkalihydroxylösung alka lisch gestellt und das Thieno-benzothiopyran der For mel I mit einem mit Wasser nicht mischbaren organi schen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Chloroform, extrahiert.
Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls in seine cis- und traps isomeren Formen getrennt und/oder in seine Säureadditionssalze übergeführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thieno-benzo- thiopyran-Derivate sind bei Raumtemperatur zähflüssige oder kristalline Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Hierfür sind folgende Säuren geeignet: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Gallussäure, Hexahydrobenzoesäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R = H, sind bekannt, die anderen Verbindungen dieser Formel können beispielsweise dadurch hergestellt wer den, dass man ein Alkahmetallsalz des 2-Mereapto- thiophens und ein Alkalimetallsalz einer 2-Brom-benzoe- säure, die in 4-Stellung durch ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder eine Alkylmercaptogruppe substituiert ist,
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei er höhter Temperatur miteinander kondensiert und die so erhaltene, in 4-Stellung substituierte S-(2-Thienyl)- thiosalicylsäure einem intramolekularen Ringschluss, z. B. durch Erhitzen in konzentrierter Schwefelsäure, unter wirft.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thienobenzothio- pyrane der Formel I besitzen starke neuroleptische Wirkung und können daher sowohl zur Bekämpfung von Wahnideen und Halluzinationen bei Geisteskranken wie auch zur Dämpfung von Unruhe und Erregungs erscheinungen bei psychisch Gesunden verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alie Tem peraturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
EMI0002.0036
EMI0002.0037
<I>Beispiel 1</I> 7-Chlor-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno-[2,3-b] [ 1 ]-benzothiapyran a) S-(2-Thienyl)-4-chlor-thiosalicylsäure Ein Gemisch von 83,
0 g Kaliumsalz des 2-Mercapto- thiophen (freies 2-Mereapto-thiophen, Sdp. 166 ), 140 g Kaliumsalz der 2-Brom-4-chlor-benzoesäure (Smp. der freien Säure 154-155 ).
17,0 g Kaliumjodid und 2,7g Kupferbronce wird mit 320 cm3 Diäthylenglykohnonomethyläther unter Rühren während 15 Stunden bei 220 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum bei 150 Badtemperatur eingeengt.
Der Eindampfrückstand wird warm in 600 cm3 Wasser aufgenommen, filtriert und mit 130 cm3 Salzsäure (18 %) kongosauer gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und zweimal aus Benzol kristallisiert. Die analysenreine S-(S-Thienyl)-4-chlor- thiosalicylsäure schmilzt bei 225-227 .
b) 7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran Ein Gemisch von 20 g S-(2-Thienyl)-4-chlor thio- salicylsäure und 50 cm3 konz. Schwefelsäure wird unter Rühren bei 110 Badtemperatur während 2 Stunden erhitzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 100 cm3 Wasser eingerührt, abgenutscht, der Nutschen- rückstand 1/,1 Stunde in einer Lösung von 25 cm2 konz. Natronlauge und, 250 ern3 Wasser aufgeschlämmt, wiederum abgenutscht und mit Wasser gut ausge waschen.
Nach dem Trocknen wird zweimal aus Xylol kochend kristallisiert. Das analysenreine 7-Chlor-4-oxo- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran hat den Smp. 175 bis 177 .
c) 7-Chlor-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran In einer gut getrockneten Apparatur werden 2,90 g Magnesiumspäne mit einem Teil von total 70 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jodkristall und einigen Tropfen Äthylenbromid angeätzt. Dann lässt man bei einer Badtemperatur von 65 15,9 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin, gelöst im restlichen Tetra- hydrofuran,
so zutxopfen, dass die Reaktion immer in Gang bleibt. Anschliessend rührt man 1 Stunde bei 100 Ölbadtemperatur weiter, kühlt auf 40 Innentemperatur ab, trägt während 11/2 Stunden in Portionen total 20,0 g 7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran ein und lä,sst dann noch 1 Stunde bei 65 Badtemperatur aus reagieren.
Nach dem Abkühlen wird die Organomagne- siumverbindung durch Einrühren in ein Gemisch von 18g Ammoniumehlorid, 75 cm3 Wasser und 75g Eis zersetzt. Die dabei kristallin ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet. Nach zweimaligem Kristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man das analysenreine 7-Chlor-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran vom konstanten Smp. 204-206 .
d) 7-Chlor-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran 17,95 g 7-Chlor-4-hydroxy 4-(1-methyl'-piperidyl-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran werden mit 21,7 cm3 Acetanhydrid und 2,0 g wasser freiem Natriumacetat während 5 Stunden bei 170 Badtemperatur am Rückfluss gekocht.
Der. grösste Teil des Acetanhydrids wird anschliessend im Teilvakuum abdestilliert, der Eindampfrückstand in 125 cm3 Chloro form gelöst und in ein Gemisch von 20 cm3 konz. Natronlauge und 50 g Eis eingerührt. Nach Abtrennen der Chloroformschicht wird diese mit total 50 cm3 Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Durch dreimaliges Kristallisieren des Eindampfrückatandes aus Aceton er hält man das analysenreine 7-Chlor-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran vom konstanten Smp. 142-144 .
<I>Beispiel 2</I> 7-Brom-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran a) S-(2-Thienyl)-4-brom-thiosalicylsäure Ein Gemisch von 154,3g Kaliumsalz des 2-Mer- captothiophens, 318,1 g Kaliumsalz der 2,4-Dibrom- benzoesäure, 20,
0 g Kaliumjodid und 10 g Kupfer bronze wird mit 1600 cm3 Diäthylenglykolmonomethyl- äther unter Rühren während 12 Stunden bei 220 Badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum bei 150 Badtemperatur eingeengt. Der Eindampfrückstand wird warm in 1600 cm3 Wasser aufgenommen, filtriert und mit 100 cm3 konz. Salzsäure kongosauer gestellt.
Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht, getrocknet und je einmal aus Eisessig, Chlorbenzol und Methyl- isobutylketon kristallisiert. Die analysenreine S-(2 Thienyl)-4-brom-thiosalicylsäure hat den Smp. 238 bis 240 .
b) 7-Brom-4-oxo-thienol[2,3-b][1]benzothiapyran Ein Gemisch von 113,5 g S-(2-Thienyl)-4-brom- thiosalicylsäure und 245 cm3 konz. Schwefelsäure wird unter Rühren bei 110 Badtemperatur während 2 Std. erhitzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 700 g Eis gegossen, abgenutscht, der Filterrückstand 1/4 Stunde in einem Gemisch von 170 cm3 10 % iger Natronlauge und 2800 cm3 Wasser aufgeschlämmt, wiederum abgenutscht und mit Wasser gut ausge waschen. Nach dem Trocknen wird einmal aus. Xylol und zweimal aus Äthylenchlorid umkristallisiert. Das analysenreine 7-Brom-4-oxo-thieno[2,3-b][1]benzothia- pyran zeigt den Smp. 217-220 .
c) 7-Brom-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran In einer gut getrockneten Apparatur werden 2,58 g Magnesiumspäne mit einem Teil von total 60 em3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit einem Jod-, kristall und einigen Tropfen Äthylenbromid angeätzt. Dann lässt man bei einer Badtemperatur von 65 14,15 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin, gelöst im restlichen Tetra hydrofuran,
so zutropfen, dass die Reaktion immer, in Gang bleibt. Anschliessend rührt man 1 Stunde bei 100 Ölbadtemperatur weiter, kühlt auf 40 Innentemperatur ab, trägt während 11/2 Stunden in Portionen total 21,0 g 7-Brom-4-oxo-thienol[2,3-b][1]-benzothiapyran ein und lässt dann noch 1 Stunde bei 65 Badtemperatur aus reagieren. Nach dem Abkühlen wird die Organomagne- siumverbindung durch Einrühren in ein Gemvsch von 20g Ammoniumchlorid, 100 eins Wasser und 100 g Eis zersetzt.
Die kristallin ausgefallene Substanz wird abfiltriert und getrocknet. Nach zweimaligem Kristalli- sieren aus der zwanzigfachen Menge abs. Äthanol erhält man das reine 7-Brom-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4)- thieno[2, 3-b] [ 1 ]-benzothiapyran vom Smp. 203-205 .
d) 7-Brom-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran 19,97 g 7-Brom-4-hydroxy-4-(1-methylLpiperidyl-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran werden mit 21,4 cm3 Acetanhydrid und 2,2 g wasser freiem Natriumacetat während 5 Stunden bei 170 Bad temperatur am Rückfluss gekocht.
Der grösste Teil des Acetanhydrids wird anschliessend im Teilvakuum ab destilliert, der Eindampfrückstand in 100 cm3 Chloro form gelöst und in ein Gemisch von 30 cm3 konz. Natronlauge und 110 g Eis eingerührt. Nach Abtrennen der Chloroformschicht wird diese mit total 60 cm3 Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Der Eindampfrück- stand wird zweimal unter Zusatz von Entfärbungskohle aus je der zwanzigfachen Menge Aceton umkristallisiert. Das erhaltene, reine 7-Brom-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran hat den Smp. 143-145 .
<I>Beispiel 3</I> 7-Methoxy-4-(1-methyl-piperidyliden-4)- thieno[2, 3-b] [ 1 ]-benzothiapyran a) S-(2-Thienyl)-4-methoxy-thiosalicylsäure Die Kondensationsreaktion wird wie im Beispiel 1 unter a) durchgeführt; es werden dabei folgende Mengen angesetzt:
190 g Kaliumsalz des 2-Mercapto-thiophens, 332g Kaliumsalz der 2-Brom-4-methoxy-benzoesäure, 25g Kaliumjodid, 12,5g Kupferbronze und 1200 cm3 Diäthylenglykolmonomethyläther. Die Rohsubstanz wird durch zweimaliges Kristallisieren aus Äthanol gereinigt. Die analysenreine S-(2-Thienyl)-4-methoxy-thiosalicyl- säure schmilzt bei 238-240 .
b) 7-Methoxy-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran Ein Gemisch von 203,5 g S-(2-Thenyl)-4-methoxy- thiosaHcylsäure und 2200 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren bei 110 Badtemperatur während 11/4 Stunden erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsge misch auf ein Gemisch von 5700 g Eis und 5700 cm3 Wasser gegossen, abgenutscht, der Filterrückstand 1/4 Stunde in einer Lösung von 100 g Natriumkarbonat in 5000 cm3 Wasser aufgeschlämmt,
wiederum abgenutscht
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und <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gut <SEP> ausgewaschen. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen
<tb> wird <SEP> das <SEP> Rohprodukt <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> Äthylmethylketon
<tb> kristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine <SEP> 7-Methoxy-4-oxo-thieno [2,3-b][1]-benzothiapyran <SEP> hat <SEP> den <SEP> Smp. <SEP> 148-150 .
<tb>
c) <SEP> 7-Methoxy-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Die <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> c) <SEP> durchgeführt,
<tb> wobei <SEP> 4,41g <SEP> Magnesiumspäne, <SEP> 110 <SEP> cm3 <SEP> Tetrahydro furan, <SEP> 24,2 <SEP> g <SEP> 1-Methyl-4-chlor-piperidin <SEP> und <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> 7-Methoxy-4-oxo-tlueno[2,3-b][1]-benzothiapyran <SEP> ange setzt <SEP> werden. <SEP> Die <SEP> rohe <SEP> Hydroxyverbindung <SEP> wird <SEP> zur
<tb> Reinigung <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> der <SEP> zwölffachen <SEP> Menge <SEP> Essig ester <SEP> umkristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine
<tb> 7-Methoxy-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4) thieno[2,3-b][1]-benzoth.apyran
<tb> hat <SEP> den <SEP> Smp. <SEP> 177-179 .
<tb>
d) <SEP> 7-Methoxy <SEP> 4-(1-methyl <SEP> piperidyliden-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapy<U>ran</U>
<tb> Die <SEP> Wasserabspaltung <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> <B>l <SEP> d)</B>
<tb> durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> 33,8 <SEP> g
<tb> 7-Methoxy-4-hydroxy-4-(1-methyl-piperidyl-4) thieno[2,3-b][1]-benzotluapyran
<tb> 41,3 <SEP> cm3 <SEP> Acetanhydrid <SEP> und <SEP> 3,7 <SEP> g <SEP> wasserfreies <SEP> Na triumacetat <SEP> angesetzt <SEP> werden. <SEP> Der <SEP> Chloroform-Ein dampfrückstand <SEP> wird <SEP> zur <SEP> Reinigung <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je
<tb> der <SEP> vierfachen <SEP> Menge <SEP> Aceton <SEP> unter <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> Ent färbungskohle <SEP> kristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine
<tb> 7-Methoxy-4-(1-methyl-piperidyliden-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> hat <SEP> den <SEP> Smp.
<SEP> 135-137 .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> 7-Methylmercapto-4-(1-methyl-piperidyliden-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> a) <SEP> 2 <SEP> Brom-4-meihyhnercapto-benzoesäure
<tb> Die <SEP> durch <SEP> Diazotierung <SEP> in <SEP> schwefelsaurer <SEP> Lösung
<tb> hergestellte <SEP> Diazoverbmdung <SEP> der <SEP> 2-Brom-4-amino#
<tb> benzoesäure <SEP> wird <SEP> mit <SEP> einer <SEP> äquimolaren <SEP> Menge <SEP> Kalium äthylxanthogenat <SEP> umgesetzt. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Versetzen <SEP> des
<tb> Reaktionsproduktes <SEP> mit <SEP> Natronlauge <SEP> wird <SEP> 2 <SEP> Stunden
<tb> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt <SEP> und <SEP> anschliessend <SEP> mit <SEP> Salzsäure
<tb> kongosauer <SEP> gestellt, <SEP> wobei <SEP> die <SEP> rohe <SEP> 2-Brom-4-mercapto benzoesäure <SEP> ausfällt. <SEP> Smp.
<SEP> der <SEP> reinen <SEP> 2-Brom-4-mer captobenzoesäure <SEP> 182-184 <SEP> (aus <SEP> 40%igem <SEP> Äthanol).
<tb>
Die <SEP> Methylierung <SEP> wird <SEP> in <SEP> wässriger <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> Di methylsulfat <SEP> durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> der <SEP> Lösung <SEP> ausser
<tb> Natronlauge <SEP> noch <SEP> Natriumsulfid <SEP> - <SEP> zwecks <SEP> Spaltung <SEP> von
<tb> eventuell <SEP> gebildetem <SEP> Disulfid <SEP> - <SEP> zugesetzt <SEP> wird.
<tb>
Die <SEP> erhaltene <SEP> 2 <SEP> Brom-4-methylmercapto-benzoesäure
<tb> zeigt <SEP> nach <SEP> zweimaliger <SEP> Kristallisation <SEP> aus <SEP> 50 <SEP> % <SEP> igem
<tb> Äthanol <SEP> einen <SEP> Smp. <SEP> von <SEP> 181-183 .
<tb>
b) <SEP> S-(2-Thienyl)-4-methylmercapto-thiosalicylsäure
<tb> Die <SEP> Kondensationsreaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1
<tb> unter <SEP> a) <SEP> durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> folgende <SEP> Mengen <SEP> angesetzt
<tb> werden: <SEP> 153,5g <SEP> Kaliumsalz <SEP> des <SEP> 2-Mercapto-thiophens,
<tb> 286g <SEP> Kaliumsalz <SEP> der <SEP> 2 <SEP> Brom-4-methyhnercapto-benzoe säure, <SEP> 20 <SEP> g <SEP> Kaliumjodid, <SEP> 10 <SEP> g <SEP> Kupferbronze <SEP> und
<tb> 1400 <SEP> cm.3 <SEP> Diäthylenglykolmonomethyläther. <SEP> Die <SEP> Roh substanz <SEP> wird <SEP> durch <SEP> zweimaliges <SEP> Kristallisieren <SEP> aus <SEP> Eis essig <SEP> gereinigt <SEP> Die <SEP> analysenreine <SEP> S-(2-Thienyl)-4 methyhnercapto-thiosalicylsäure <SEP> hat <SEP> den <SEP> Smp. <SEP> 201 <SEP> bis
<tb> 203 .
EMI0004.0002
c) <SEP> 7-Methylmercapto-4-oxo thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Der <SEP> Ringschluss <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> unter <SEP> b)
<tb> durchgeführt; <SEP> es <SEP> werden <SEP> 79 <SEP> g <SEP> S-(2-Thienyl)-4-methyl mercapto-thiosalicylsäure <SEP> und <SEP> 825 <SEP> g <SEP> Polyphosphorsäure
<tb> angesetzt. <SEP> Das <SEP> Rohprodukt <SEP> wird <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> Äthylen chlori'd <SEP> kochend <SEP> umkristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> so <SEP> das
<tb> analysenreine <SEP> 7-Methylmercapto-4-oxo-thieno[2,3-b][1] benzothiapyran, <SEP> welches <SEP> bei <SEP> 155-157 <SEP> schmilzt.
<tb>
d) <SEP> 7-Methyhnercapto-4 <SEP> hydroxy-4-(1-methyl piperidyl-4)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Die <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> c) <SEP> durchgeführt,
<tb> wobei <SEP> 3,44 <SEP> g <SEP> Magnesiumspäne, <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> Tetra'hydro furan, <SEP> 18,9 <SEP> g <SEP> 1-Methyl-4-chlor-piperidin <SEP> und <SEP> 25,0 <SEP> g
<tb> 7-Methylmercapto-4-oxo thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> angesetzt <SEP> werden. <SEP> Zur <SEP> Reinigung <SEP> der <SEP> rohen <SEP> Hydroxy verbindung <SEP> wird <SEP> diese <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je <SEP> der <SEP> sechsfachen
<tb> Menge <SEP> Aceton <SEP> kristallisiert. <SEP> Das <SEP> analysenreine
<tb> 7-Methylmercapto-4 <SEP> hydroxy-4-(1-methyl piperidyl-4)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> 154-156 .
<tb>
e) <SEP> 7-Methylmercapto-4-(1-methyl <SEP> piperidylen-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Die <SEP> Wasserabspaltung <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> <B>l <SEP> d)</B>
<tb> durchgeführt, <SEP> wobei <SEP> 18,26 <SEP> g
<tb> 7-Methylmercapto-4-hydroxy-4-(1-methyl
<tb> piperidyl-4)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran,
<tb> 21,3 <SEP> cm3 <SEP> Acetanhydrid <SEP> und <SEP> 2,0g <SEP> wasserfreies-Natrium acetat <SEP> angesetzt <SEP> werden. <SEP> 8,3 <SEP> g <SEP> des <SEP> Chloroform-Ein dampfrückstandes <SEP> und <SEP> 2,93g <SEP> Maleinsäure <SEP> werden <SEP> in
<tb> 40 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> kochend <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> kristallisieren
<tb> gelassen. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> Salz <SEP> wird <SEP> unter <SEP> Zugabe <SEP> von
<tb> Entfärbungskohle <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je <SEP> 40 <SEP> cm3 <SEP> abs.
<SEP> Äthanol
<tb> kristallisiert. <SEP> Das <SEP> reine
<tb> 7-Methylmercapto-4-(1-methyl-piperidyliden-4) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran hydrogen-malei'nat
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> 157-159 .
<tb> <I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb> 7-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyliden-1) tlüeno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> a) <SEP> 7-Chlor-4-hydroxy-4-(3-dimethylamino-propyl-1) thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> In <SEP> einer <SEP> gut <SEP> getrockneten <SEP> Apparatur <SEP> werden <SEP> 4,34 <SEP> g
<tb> Magnesiumspäne <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Teil <SEP> von <SEP> total <SEP> 70 <SEP> cm3
<tb> Tetrahydrofuran <SEP> überschichtet <SEP> und <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Jod kristall <SEP> und <SEP> einigen <SEP> Tropfen <SEP> Äthylenbromid <SEP> angeätzt.
<tb> Dann <SEP> lässt <SEP> man <SEP> bei <SEP> einer <SEP> Badtemperatur <SEP> von <SEP> 65 <SEP> 21,
6 <SEP> g
<tb> 3-Dimethylammo-l-chlorpropan <SEP> (Sdp. <SEP> 134 <SEP> bis <SEP> 135 /
<tb> 760 <SEP> mm), <SEP> gelöst <SEP> im <SEP> restlichen <SEP> Tetrahydrofuran, <SEP> so <SEP> zu tropfen, <SEP> dass <SEP> die <SEP> Reaktion <SEP> immer <SEP> in <SEP> Gang <SEP> bleibt. <SEP> An schliessend <SEP> rührt <SEP> man <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 100 <SEP> Ölbadtempe ratur <SEP> weiter, <SEP> kühlt <SEP> auf <SEP> 40 <SEP> Innentemperatur <SEP> ab, <SEP> trägt
<tb> während <SEP> 11/2 <SEP> Stunden <SEP> in <SEP> Portionen <SEP> total <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> 7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> ein <SEP> und <SEP> lässt <SEP> dann <SEP> noch <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 65 <SEP> Badtemperatur
<tb> ausreagieren.
<SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Abkühlen <SEP> wird <SEP> die <SEP> Organo magnesiumverbindung <SEP> durch <SEP> Einrühren <SEP> in <SEP> ein <SEP> Gemisch
<tb> von <SEP> 25g <SEP> Ammoniumchlorid, <SEP> 110 <SEP> cm.3 <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> 110 <SEP> g
<tb> Eis <SEP> zersetzt. <SEP> Die <SEP> ausgefallene <SEP> Substanz <SEP> wird <SEP> mit <SEP> total
<tb> 250 <SEP> cm3 <SEP> Chloroform <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> Chloroformphase
<tb> mit <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> Wasser <SEP> ausgewaschen, <SEP> über <SEP> Pottasche
<tb> getrocknet, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> eingeengt.
<SEP> Der <SEP> Eindampfrück- stand wird in 100 cm3 Aceton warm gelöst, filtriert und das Filtrat mit 400 cm3 tiefsiedendem Petroläther versetzt. Nach nochmaligem Kristallisieren aus den gleichen Lösungsmitteln erhält man das reine 7-Chlor-4-hydroxy-4-(3-dimethylamino-propyl-1)- thieno[2,3-b][1]-benzofhnapyran vom Smp. 95-97 .
b) 7-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyliden-1)- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran 29,9 g 7-Chlor-4-hydroxy-4-(3-dimethylamino- propyl-1)-thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran werden mit 37,4 cm3 Acetanhydrid und 3,3g wasser freiem Natriumacetat während 5 Stunden bei 170 Badtemperatur am Rückfluss gekocht.
Der grösste Teil des Acetanhydrids wird anschliessend im Teilvakuum abdestilliert, der Eindampfrückstand in 150 cm3 Chlo roform gelöst und in ein Gem sch von 40 cm3 konz. Natronlauge und 150 g Eis eingerührt. Nach Abtren nen der Chloroformschicht wird diese mit total 75 cm3 Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Der Eindampfrück- stand wird in 150 cm3 Benzol gelöst und an einer Säule mit 850 g Aluminiumoxyd absorbiert. Die ersten 1,8 Liter Benzol-Eluat werden verworfen und die dar auffolgenden 3 Liter Benzol und 1 % Methanol-Eluat für sich eingeengt.
Zur weiteren Reinigung wird das Fumarat hergestellt: 4,5 g der freien Base werden mit 1,7 g Fumarsäure kochend in 25 cm3 abs. Äthanol gelöst, filtriert und das noch warme Filtrat mit 25 cm3 Äther versetzt.
Nach nochmaligem Kristallisieren des Salzes aus den gleichen Lösungsmitteln erhält man das reine 7-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyhden-1)- thieno[2,3-b] [ 1 ]-benzothiapyran-halbfumarat vom Smp. 166-168 .
<I>Beispiel 6</I> 7-Chlor-4-[3-(piperidyl-1)-propyliden-1]- thieno[2, 3-b] [ 1 ]-benzothiapyran a) 7-Chlor-4-hydroxy-4-[3-(piperidyl-1)-propyl-1]- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei 4,34 g Magnesiumspäne, 70 cm3 Tetrahydrofuran, 28,8 g 3-(Piperidyl-1)-1-chlorpropan (Sdp. 80 bis 82 / 12 mm) und 30,0 g 7-Chlor-4-oxo-thieno[2,3-b][11- benzothiapyran angesetzt werden.
Der Chloroform-Ein- dampfrückstand wird direkt für die Wasserabspaltung verwendet.
b) 7-Chlor-4-[3-(piperidyl-1)-propyliden-1]- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran Die Wasserabspaltung wird gleich wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei 32,7 g 7-Chlor-4-hydroxy-4-[3-(piperidyl-1)-propyl-1 ]- thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran 36,6 cm3 Acetanhydrid und 3,6g wasserfreies Natrium acetat angesetzt werden.
Der Chloroform-Eindampf- rückstand wird in 150 cm3 Benzol gelöst und an einer Säule mit 900 g Aluminiumoxyd adsorbiert. Die ersten 900 cm3 Benzol-Eluat werden verworfen und die dar auffolgenden 1,8 Liter Benzol-Eluat für sich eingeengt.
Zur weiteren Reinigung wird das Fumarat hergestellt. 7,15 g der freien Base werden mit 2,41g Fumarsäure
EMI0005.0087
in <SEP> 40 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> kochend <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> dann <SEP> aus kristallisieren <SEP> gelassen. <SEP> Nach <SEP> nochmaligem <SEP> Kristalli sieren <SEP> aus <SEP> 65 <SEP> cm@ <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine
<tb> 7-Chlor-4-[3-(piperidyl-1)-propyliden-1] thieno[2, <SEP> 3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran-fumarat
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 173-175 .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb> 7-Chlor-4-[2-(1 <SEP> rnethyl-piperidyl-2)-äthyliden-1] thieno[2, <SEP> 3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran
<tb> a) <SEP> 7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2) äthyl@-1] <SEP> thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Die <SEP> Reaktion <SEP> wird <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> durchgeführt,
<tb> wobei <SEP> 4,34g <SEP> Magnesiumspäne, <SEP> 70 <SEP> cm3 <SEP> Tetrahydro furan, <SEP> 28,8 <SEP> g <SEP> 2-(1-Methyl-piperid'yl-2)-1-chloräthan
<tb> (Sdp. <SEP> 84 /10 <SEP> mm) <SEP> und <SEP> 30,0 <SEP> g <SEP> 7-Chlor-4-oxo-thieno [2,3-b][1]-benzothiapyran <SEP> angesetzt <SEP> werden.
<SEP> Der <SEP> Chlo roform-Eindampfrückstand <SEP> wird <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> je <SEP> 115 <SEP> cm3
<tb> Essigester <SEP> kristallisiert, <SEP> wobei <SEP> das <SEP> reine
<tb> 7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2) äthyl-1 <SEP> ]-thieno[2,3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 83-85 <SEP> .erhalten <SEP> wird.
<tb>
b) <SEP> 7-Chlor-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2)-äthyliden-1] thieno[2,3-b][1]-benzothiapyran
<tb> Die <SEP> Wasserabspaltung <SEP> wird <SEP> gleich <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1
<tb> durchgeführt; <SEP> es <SEP> werden <SEP> dabei <SEP> 42,45 <SEP> g
<tb> 7-Chlor-4-hydroxy-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2) äthyl-1 <SEP> ]-thieno[2,3-b][11-benzothiapyran,
<tb> 47,5 <SEP> cm3 <SEP> Acetanhydrid <SEP> und <SEP> 4,7g <SEP> wasserfreies <SEP> Natrium acetat <SEP> angesetzt. <SEP> 10 <SEP> g <SEP> des <SEP> Chloroform <SEP> Eindampfrück standes <SEP> werden <SEP> in <SEP> in <SEP> 30 <SEP> cm3 <SEP> Chloroform <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> an
<tb> einer <SEP> Säule <SEP> mit <SEP> 250 <SEP> g <SEP> Kieselgel <SEP> adsorbiert.
<SEP> Die <SEP> ersten
<tb> 300 <SEP> cm3 <SEP> Chloroform <SEP> Eluat <SEP> werden <SEP> verworfen <SEP> und <SEP> die
<tb> darauffolgenden <SEP> 1000 <SEP> cm3 <SEP> Benzol <SEP> und <SEP> 2 <SEP> % <SEP> Äthanol Eluat <SEP> für <SEP> sich <SEP> eingeengt. <SEP> Zur <SEP> weiteren <SEP> Reinigung <SEP> wird
<tb> das <SEP> Fumarat <SEP> hergestellt. <SEP> 7,68 <SEP> g <SEP> der <SEP> freien <SEP> Base <SEP> werden
<tb> 2,59 <SEP> g <SEP> Fumarsäure <SEP> in <SEP> 60 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> heiss <SEP> gelöst
<tb> und <SEP> dann <SEP> in <SEP> der <SEP> Kälte <SEP> auskristallisieren <SEP> gelassen. <SEP> Nach
<tb> nochmaligem <SEP> Kristallisieren <SEP> aus <SEP> 30 <SEP> cm3 <SEP> abs.
<SEP> Äthanol
<tb> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine, <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Molekül <SEP> Kristallalkohol
<tb> kristallisierende
<tb> 7-Chlor-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2)-äthyliden-1 <SEP> ] thieno <SEP> [2, <SEP> 3-b] <SEP> [ <SEP> 1 <SEP> ]-benzothiapyran-fumarat
<tb> vom <SEP> Smp. <SEP> 90=93 <SEP> (sint. <SEP> ab <SEP> 60 ).