Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6H-Dibenz [b, e] thiepin Derivaten und ihren Säureadditionssalzen der Formel I,
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worin Ri ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-oder die Trifluormethylgruppe, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, und R5 und RG für je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen für eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch ein mit einer niederen Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom unterbrochene Alkylenkette von höch- stens fünf Kohlenstoffatomen stehen,
oder RG eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R zusammen mit entweder R2, R3 oder R4 für eine zwei bis vier Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltende Alkylenkette steht, wobei jeweils zwei der Substituenten R2, R, 3 und R4 Wasserstoff sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, dal3 man ein 6H-Dibenz [b, e] thiepin-ll-on der Formel II
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mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III
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worin Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 11-Hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin Derivat der Formel IV
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hydrolysiert und dieses anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt : Mit Tetrahydrofuran oder Diäthyläther überschichtete Magnesiumspäne werden mit der Lösung eines basisch substituierten Halogenalkyl-Derivates in Tetrahydrofuran oder Diäthyläther versetzt.
Erfindungsgemäss können als basisch substituierte Halogenalkyl-Derivate verwendet werden : Dialkylaminoalkylhalogenide, z. B.
Dimethylaminopropylchlorid, Diäthylaminopropylchlorid, Diäthylaminopropylbromid oder 3-Dimethylaminobutylchlorid ; Piperidino-, Morpholino-oder l-Alkyl-piperazinot alkylhalogenide, z. B.
Piperidinopropylchlorid,
Piperidinopropyljodid,
Piperidino-2-methyl-1-propylchlorid,
Pyrrolidinopropylchlorid,
Pyrrolidinopropylbromid, Morpholinopropylchlorid oder
4-Methyl-piperazinopropylchlorid ; l-Alkyl-4-halogen-piperidine, z. B.
1-Methyl-4-chlorpiperidin ; 1-Alkyl-piperidyl-alkylhalogenide oder 1-Alkyl- pyrrolidyl-alkylhalogenide, z. B.
1-Methyl-piperidyl- (3)-methylchlorid,
1-Methyl-pyrrolidyl- (3)-methylchlorid,
1-Methyl-piperidyl- (2)-äthylchlorid, l-Isopropyl-piperidyl-2-äthylchlorid oder 1-Methyl-pyrrolidyl-2-äthylchlorid.
Die Bildung der Grignardverbindung wird vorzugsweise durch Zusatz einer kleinen Menge Äthylenbromid, Äthylbromid oder Methyljodid und einer Spur Jod gefördert. Das Reaktionsgemisch wird gegebenenfalls zur Vervollständigung der Reaktion am Rückfluss erhitzt.
Anstelle. von Magnesiumspänen kann auch Kupfer Magnesium-Legierung (nach Gilman) verwendet werden.
Die so bereitete Grignardlösung wird darauf mit einem im gleichen Lösungsmittel (Tetrahydrofuran oder Diäthyläther) gelösten 6H-Dibenz [b, e] thiepin-11-on der Formel II, beispielsweise 2-Methyl-, 2-Chlor-, 2-Methylthio-oder 2-Methoxy-6H-dibenz [b, e] thiepin 11-on, versetzt, und das Gemisch zweckmässig noch einige Zeit gerührt und erwärmt. Anschliessend hydrolysiert man das Reaktionsgemisch in der Kälte mit wässriger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyl'äther oder Benzol.
Das als Zwischenprodukt erhaltene 11-Hydroxy- 6H-dibenz [b, e] thiepin-Derivat kann gewünschten- falls durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt oder direkt weiterverarbeitet werden.
Die Wasserabspaltung erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der in Eisessig gelösten Substanz mit konz.
Salzsäure. Sie gelingt indessen aber auch mit andern Agenzien, z. B. mit Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder mit Zinkchlorid. Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gewünschtenfalls in Säureadditionssalze übergeführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen 6H-Di- benz [b, e] thiepin-Derivate sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind z. B. die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säu- ren, wie Essigsäure, Apfelsäure, Oxalsäure, Fumarsaure, Maleinsäure, Weinsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure usw.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Dibenz [b, e] thiepin-Derivate sowie die Hydroxy-Derivate der Formel IV sind auf Grund ihrer : pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel geeignet, indem sie sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem auszeichnen. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antipyretische, hypotherme und insbesondere histaminhemmende Wirkungen festgestellt worden. Die neuen Verbindungen sollen deshalb als Medikamente verwendet werden.
Ausserdem dienen sie aber auch als Zwischen- produkte zur Herstellung von Heilmitteln.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel II sind neu. Das Symbol Ri kann dabei ein Halogenatom, wie z. B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor, eine Alkylalkoxy-, eine Alkylthiooder eine Trifluoralkylgruppe, wie beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-oder Isopropyl-, die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-oder Isopropoxy-, die Methylthio-, Athylthio-oder die Trifluormethylgruppe bedeuten.
Diese Ausgangssubstanzen können z. B. wie folgt hergestellt werden : Ein 2-Halogenmethylbenzoesäure- alkylester der Formel V,
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worin Hal Chlor oder Brom, Alk eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wird mit einem Thiophenol-Derivat der Formel VI
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worin Ri obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart der zur Bildung des Natriumsalzes berechneten Menge Natronlauge in einem niederen aliphatischen Alko- hol, z. B. Athanol, bei erhöhter Temperatur zu einem 2- (Phenylthiomethyl)-benzoesäurealkylester Derivat kondensiert und anschliessend zur freien Säure der Formel VII
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verseift.
Die anschliessende Cyclisierung zu Verbindungen der Formel II kann entweder mit der freien Säure (VII) oder mit einem entsprechenden Säurehalogenid ausgeführt werden.
Bei Verwendung der freien Säure verfährt man wie folgt : Polyphosphorsäure (vorteilhafterweise erhalten durch Zusammengeben von hochprozentiger Orthophosphorsäure und Phosphorpentoxyd) wird bei erhöhter Temperatur (etwa 100-200 ) portionenweise mit der Säure der Formel VII versetzt. Zur Vervollständigung der Cyclisierung hält man das Reaktionsgemisch noch einige Stunden bei der gleichen Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird nach Versetzen mit Eis mit Benzol extrahiert, und das Endprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die Cyclisierung mit einem entsprechenden Säure- halogenid gestaltet sich in folgender Weise : Die Säure der Formel VII wird vorerst mit einem Halogenierungsmittel, z. B. mit Thionylchlbrid oder Thionylbromid, halogeniert, und das Säurehalogenid mit Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff oder z. B. in einem geeigneten chlorierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie 1,1,2,2-Tetrachloräthan, bei erhöhter Temperatur cyclisiert.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ; die Schmelzresp. Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 a) 2-Methyl-ll-[l'-methyl-piperidyl-(4')]-11- hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
2,4 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,1 cm3 Athylenbromid versetzt. Bei Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 13,4 g l-Methyl-Schlor- piperidin in 20 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man innert 45 Minuten mit einer Lösung von 12,0 g 2-Methyl-6H-dibenz [b, e] thiepin-ll-on in 40 cm3 Tetrahydrofuran und erhitzt sodann unter Rühren 2 Stunden zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 45 g Ammoniumchlorid in 300 cm3 Wasser gegossen, mit 300 cm3 Ather verdünnt und durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.
Nach Abtrennen der Atherphase wird der wässrige Teil noch dreimal mit je 300 cm3 Ather ausgeschüttelt, die vereinigten Sitherlösungen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 30 cm3 Aceton gelöst, wobei das 2-Methyl-ll- [l'- methyl-piperidyl- (4')]-11-hydroxy-6H-dibenz [b, e]- thiepin zu kristallisieren beginnt. Die aus Aceton umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 181-183 . b) 2-Methyl [1'-methyl-piperidyliden-(4')]-
6H-dibenz [b, e] thiepin.
Eine Lösung von 3,0 g 2-Methyl-ll-[l'-methyl- piperidyl- (4')]-11-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin in 30 cm Eisessig wird mit 12 cm3 konz. Salzsäure 30 Minuten zum Sieden erhitzt und dann bei einem Druck von 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 50 cm3 Chloroform ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Chloroformextrakt zur Trockne eingedampft, und die Lösung des Rückstandes in 20 cm3 Athanol mit Bromwasserstoffsäuregas gesättigt, wobei das 2-Methyl-ll- [1'-methyl-piperidyliden- (4')]- 6H-dibenz [b, e] thiepin-hydrobromid kristallin ausfällt.
Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt das Hydrobromid bei 294-297 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl6H-dibenz [b, e] thiepin-11-on wird wie folgt hergestellt : 2- (p-Tolylthiomethyl)-benzoesäureäthylester :
Zu einer Lösung von 104,0 g p-Thiokresol (Sdp. 75 /16 mm Hg) und 33,4 g Atznatron in 170 cm3 Wasser und 635 cm3 Athanor lässt man 165,0 g 2-Chlormethyl-benzoesäureäthylester (hergestellt aus o-Toluylsäureäthylester, Sulfurylchlorid und Dibenzoylperoxyd ; Sdp. 85-88 j0, 03 mm Hg) zutropfen und erhitzt das Gemisch 1 Stunde am Rück- fluss zum Sieden. Nach Abkühlen wird das ausgefal- lene Natriumchlorid abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum von I2 mm Hg eingeengt.
Der Rückstand wird in 800 cm3 Chloroform aufgenommen, mit 160 cm3 eiskalter ln Natronlauge ausgeschüttelt, neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Chloroforms und Abtrennen eines Vorlaufes bei 13 mm Hg destilliert man den 2- (p-Tolylthiomethyl)-benzoesäureäthylester bei einer Luftbadtemperatur von 145-150 unter einem Druck von 0,02 mm Hg.
2-(p-Tolylthiomethyl)-benzoesäure :
460,0 g 2-(p-Tolylthiomethyl)-benzoesäureäthyl- ester werden in einer Lösung von 72,0 g Atznatron in 510 cm3 Wasser und 590 cm3 Athanol 75 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionslösung bei einem Druck von 12 mm Hg eingeengt, mit 1200 cm3 Wasser verdünnt und mit 500 cm3 Chloroform gewaschen. Die wässrige, alkalische Lösung wird mit 5n Salzsäure sauer gestellt und mit 3000 cm3 Chloroform extrahiert. Der mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformextrakt wird etwas eingeengt und mit Pentan versetzt, wobei die 2- (p-Tolylthio- methyl)-benzoesäure ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Athanol/Pentan schmilzt die Verbindung bei 130 bis 131 .
2-MethyI-6H-dibenz [b, e] thiepin-11-on :
Zu 207 cm3 85 % iger Phosphorsaure werden unter gutem Rühren bei 80-100 300 g Phosphor- pentoxyd gegeben und anschliessend die Temperatur bei 100 gehalten. In diese Polyphosphorsäure werden innert 10 Minuten 105,0 g 2- (p-Tolylthiomethyl)benzoesäure eingetragen, und das Reaktionsgemisch 75 Minuten bei 100 gerührt. Anschliessend wird das Gemisch noch heiss unter Rühren auf 1 kg Eis gegossen und mit 600 cm3 Benzol verdünnt.
Nach Filtration durch hochgereinigte Diatomeenerde wird die Benzollösung abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 200 cm3 Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzolauszüge werden dreimal mit je
100 cm3 2n Natronlauge extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat ge trocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Va kuum wird die Lösung des kristallinen Rückstandes in siedendem Athanol mit Tierkohle gereinigt und abgekühlt, wobei das 2-Methyl-6H-dibenz [b, e] thiepin
11-on kristallin ausfällt. Nach Umkristallisieren aus
Athanol schmilzt die Verbindung bei 121-122 .
Beispiel 2 a) 2-Methyl-l l-[l'-dimethylaminopropyl-(3')]- l l-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
2,4 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,1 cm3 Athylenbromid versetzt. Bei Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 12,2 g 3-Dimethylamino
1-propylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran in sol chem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel sie det. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stun den zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung ver setzt man innert 30 Minuten mit einer Lösung von
12,0 g 2-Methyl-6H-dibenz [b, e] thiepin-ll-on in
40 cm3 Tetrahydrofuran und rührt sodann noch
10 Minuten bei dieser Temperatur. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, a) beschrieben.
Nach Rei nigung mit Tierkohle und Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das 2-Methyl-ll-[l'-dimethylamino- propyl- (31)]-11-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin bei 139-142 . b) 2-Methyl-l l-[l'-dimethylaminopropyliden-(3')]-
6H-dibenz [b, e] thiepin.
Eine Lösung von 4,0 g 2-Methyl-ll- [l'-dimethyl- aminopropyl- (3')]-11-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin . in 40 cm Eisessig wird mit 16 cm3 konz. Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Das ölige 2-Me thyl-l l- [l'-dimethylamino-propyliden- (3')]-6H-dibenz- [b, e] thiepin wird mit äthanolischer Oxalsäure umge setzt. Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt das saure Oxalat bei 189-192 .
Beispiel 3 a) 2-Chlor-11- [1'-methyl-piperidyl- (4')]-11- hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
2,4 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,1 cm3
Athylenbromid versetzt. Bei Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 13,4 g 1-Methyl-4-chlor- piperidin in 20 cm3 Tetrahydrofuran in solchem
Tempo zutropfen, dal3 das Lösungsmittel siedet. An schliessend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man bei 0 innert 30 Minuten mit einer Lösung von
13,0 g 2-Chlor-6H-dibenz [b, e] thiepin-11-on in 30 cm3
Tetrahydrofuran und rührt sodann noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, a) beschrieben.
Nach Reinigung mit Tierkohle und Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das 2-Chlor-ll- l-[l'-methyl-piperidyl-(4')]-11- hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin bei 182-184 . b) 2-Chlor-ll- [1'-methyl-piperidyliden- (4')]-
6H-dibenz [b, e] thiepin.
Eine Lösung von 6,0 g 2-Chlor-ll- [l'-methyl- piperidyl- (4')]-11-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin in 60 ce Eisessig wird mit 18 cm3 konz. Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das 2-Chlor-ll-[l'-methyl piperidyliden- (4')]-6H-dibenz [b, e] thiepin bei 161 bis 164 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor6H-dibenz [b, e] thiepin-11-on wird wie folgt hergestellt : 2- (p-Chlorphenylthiomethyl)-benzoesäureäthyl- ester :
Zu einer Lösung von 88,0 g p-Chlorthiophenol, 24,3 g Ätznatron in 145 cm3 Wasser und 540 cm Athanol lässt man 120 g 2-Chlormethyl-benzoesäure- äthylester (Sdp. 85-88 /0, 03 mm Hg) zutropfen und erhitzt das Gemisch 75 Minuten am Rückfluss zum Sieden. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, b) (Herstellung des Ausgangsmaterials) beschrieben.
Der 2- (p-Chlorphenylthiomethyl)-benzoesäureäthyl- ester destilliert unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 176-178 .
2- (p-Chlorphenylthiomethyl)-benzoesäure :
139,0 g 2-(p-Chlorphenylthiomethyl)-benzoe- säureäthylester werden in einer Lösung von 21,0 g Atznatron in 125 cm3 Wasser und 105 cm3 Athanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, b) (Herstellung des Ausgangsmaterials) beschrieben. Nach Umkristallisieren aus Chloroform/Pentan schmilzt die Säure bei 134-135 .
2-Chlor-6H-dibenz [b, e] thiepin-1 I-on :
Die Cyclisierung von 2- (p-Chlorphenylthio- methyl)-benzoesäure mit Polyphosphorsäure erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1, b) (Herstellung des Ausgangsmaterials) beschrieben. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Athanol bei 134 bis 136 .
Die Cyclisierung kann auch mit Aluminiumchlorid in 1,1,2,2-Tetrachloräthan ausgeführt werden. Man verfährt dabei wie folgt : Zu 57,0 g Aluminiumchlorid in 320 cm3 1,1,2,2-Tetrachloräthan werden bei 90 innert 11/2 Stunden 48,5 g 2- (p-Chlorphenyl- thiomethyl)-benzylchlorid [Sdp. 178-180 /0, 1 mm Hg ; hergestellt aus 2- (p-Chlorphenylthiomethyl)- benzoesäure und Thionylchlorid] in 250 cm3 1,1,2,2 Tetrachloräthan zugetropft und 24 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel am Vakuum abdestilliert, der Rück- stand mit 500 cm3 Benzol versetzt und unter Küh- lung mit 500 g Eis mit 80 cm3 konz.
Salzsäure versetzt. Die Benzollösung wird abgetrennt und die wässrige Phase mit weiteren 200 cm3 Benzol aus geschüttelt. Die vereinigten Benzolextrakte werden zweimal mit je 100 cm3 2n Natronlauge ausgeschüt telt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trock nen über Magnesiumsulfat wird das Benzol abdestil- liert. Das Rohprodukt wird zur Reinigung in Äthanol mit Tierkohle ausgekocht, durch hochgereinigte Di atomeenerde filtriert und das Filtrat etwas einge engt, wobei das 2-Chlor-6H-dibenz [b, e] thiepin-ll-on ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt die Verbindung bei 134-136 .
Beispiel 4 a) 2-Chlor-ll-[l'-dimethylaminopropyl-(3')]- 1l-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, a) be schrieben erhält man aus 3-Dimethylamino-l-pro- pylchlorid und 2-Chlor-6H-dibenz [b, e] thiepin-11-on durch Grignardierung und anschliessende Hydrolyse die gewünschte Verbindung. Nach Reinigung mit
Tierkohle und Umkristallisieren aus Athanol/Pentan schmilzt das 2-Chlor-11- ['-dimethylaminopropyl- (3')]-11-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin bei 154-155 . b) 2-Chlor-l l-[l'-dimethylaminoproyliden-(3')]-
6H-dibenz [b, e] thiepin.
Eine Lösung von 5,0 g 2-Chlor-ll-[l'-dimethyl- aminopropyl- (3')]-11-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin in 50 cm3 Eisessig wird mit 20 cm3 konz. Salzsäure
1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Das als Ol erhaltene 2-Chlor-11- [1'-dimethylaminopropyliden- (3')]
6H-dibenz [b, e] thiepin wird mit äthanolischer Oxal säure umgesetzt. Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt das saure Oxalat bei 215-216 .
Beispiel 5 a) 2-Chlor-l l-[l'-piperidinopropyl-(3')]- 1l-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, a) be schrieben erhält man aus Piperidinopropylchlorid und 2-Chlor-6H-dibenz [b, e] thiepin-ll-on durch Grignardierung und anschliessende Hydrolyse die gewünschte Verbindung. Nach Reinigung mit Tierkohle und Umkristallisieren aus Athanol schmilzt das 2-Chlor-1l- [1'-piperidinopropyl- (3')]-11-hydroxy-6H- dibenz [b, e] thiepin bei 195-197 . b) 2-Chlor-l l-[l'-piperidinopropyliden-(3 ]-
6H-dibenz [b, e] thiepin.
Eine Lösung von 4,0 g 2-Chlor-l l-[l'-piperidino- propyl- (3')]-11-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin in 40 cm Eisessig wird mit 16 cm3 konz. Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Nach Reinigung mit Tierkohle wird das als 51 erhaltene 2-Chlor-ll-[l'- piperidinopropyliden- (3')]-6H-dibenz [b, e] thiepin mit äthanolischer Fumarsäure in das saure Fumarat übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt das saure Fumarat bei 240-245 .
Beispiel 6 a) 2Xhlor-11-{ss-[1'-methyl-piperidyl-(2')-äthyl]}- 11-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, a) be schrieben erhält man aus l-[l'-Methyl-piperidyl-(2')]-
2-chloräthan und 2-Chlor-6H-dibenz [b, elthiepin 11-on durch Grignardierung und anschliessende Hydrolyse die gewünschte Verbindung als 0l, das chromatographisch an Aluminiumoxyd gereinigt und mit Benzol eluiert wird. b) 2 > Chlor-l l-{,-[l'-methyl-piperidyl-(2')- äthyliden]}-6H-dibenz [b, e] thiepin.
Die Wasserabspaltung aus der 11-Hydroxyverbin- dung erfolgt analog wie im Beispiel 1, b) beschrie ben. Nach Aufarbeitung wird die Lösung des erhal tenen Rückstandes in 20 cm3 Athanol mit Bromwasserstoffsäuregas gesättigt, wobei das 2-Chlor-11- {/ ?- {r-methyl-piperidy (20-äthyliden]}-6H-dibenz- [b, e] thiepin-hydrobromid kristallin ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt das Hydrobromid bei 245-260 .
Beispiel 7 a) 2-Methylthio-ll-[l'-dimethylaminopropyl-(3')]- 1l-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, a) beschrieben erhält man aus 3-Dimethylamino-l-propyl- chlorid und 2-Methylthio-6H-dibenz [b, e] thiepin-ll-on durch Grignardierung und anschliessende Hydrolyse die gewünschte Verbindung.
Das aus Aceton umkristallisierte 2-Methylthio
11- [1'-dimethylaminopropyl- (3')]-11-hydroxy-6H- dibenz [b, e] thiepin schmilzt bei 137-138 . b) 2-Methylthio-l l-[l'-dimethylaminopropyliden- (3')]-6H-dibenz [b, e] thiepin.
Eine Lösung von 4,0 g 2-Methylthio-ll-[l'-di methylaminopropyl- (3')]-11-hydroxy-6H-dibenz [b, e]- thiepin in 40 cm3 Eisessig wird mit 16 cm3 konz.
Salzsaure 1 Stund, e, zum Sieden erhitzt. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Das als 01 erhaltene 2-Methylthio-ll-[l'-dimethylaminopropyl iden- (3')]-6H-dibenz [b, e] thiepin wird mit äthanoli- scher Oxalsäure in das saure Oxalat übergeführt.
Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt die Verbindung bei 180-185 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methylthio-6H-dibenz [b, e] thiepin-ll-on wird wie folgt hergestellt :
2- (p-Methylthio-phenylthiomethyl)-benzoesäure äthylester :
Zu einer Lösung von 31,2 g p-Methylthio-thiophenol (Sdp. 135 /13 mm Hg), 8,0 g Ätznatron in 40 cm3 Wasser und 150cm3 Äthanol lässt man 39,7 g 2-Chlormethyl-benzoesäureäthylester zutropfen und erhitzt das Gemisch 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, b) (Herstellung des Ausgangsmaterials) beschrieben. Die Verbindung destilliert bei einer Luftbadtemperatur von 160 unter einem Druck von 0,01 mm Hg.
2- (p-Methylthio-phenylthiomethyl)-benzoesäure :
Smp. 135-137 aus AthanolPentan [hergestellt analog Beispiel 1, b) (Herstellung des Ausgangsmaterials) aus dem entsprechenden Athylester].
2-Methylthio-6H-dibenz [b, e] thiepin-11-on :
In das Gemisch von 285 g Phosphorpentoxyd und 190 cm3 85% iger Phosphorsäure in 2000 cm3 Toluol werden unter kräftigem Rühren und bei Siedetemperatur unter Rückfluss 100 g 2- (p-Methylthio- phenylthiomethyl)-benzoesäure eingetragen. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, b) (Herstellung des Ausgangsmaterials) beschrieben ; Smp. 92-94 aus Athanol.
Beispiel 8 a) 2-Methylthio-l l-[l'-methyl-piperidyl-(4')]- 11-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, a) beschrieben erhält man aus I-Methyl-4-chlor-piperidin und 2-Methylthio-6H-dibenz [b, e] thiepin-ll-on durch Grignardierung und anschliessende Hydrolyse die gewünschte Verbindung. Das aus Aceton kristallisierte 2-Methylthio-11- [1'-methyl-piperidyl- (4')]-11-hy- droxy-6H-dibenz [b, e] thiepin schmilzt bei 178-180 . b) 2-Methylthio-l l-[l'-methyl-piperidyliden-(4')]- 6H-dibenz [b, e] thiepin.
Die Wasserabspaltung aus der 11-Hydroxyverbin- dung erfolgt analog wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Das als M erhaltene 2-Methylthio-ll-[l'-methyl- piperidyliden- (4')]-6H-dibenz [b, e] thiepin wird mit Pentan verrieben, wobei die Verbindung zu kristallisiert. Smp. 154-155 .
Beispiel 9 a) 2-Methoxy-ll- [l'-dimethylaminopropyl- (3')]- 1l-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, a) beschrieben erhält man aus 3-Dimethylamino-l-pro- pylchlorid und 2-Methoxy-6H-dibenz [b, e] thiepin11-on durch Grignardierung und anschliessende Hydrolyse die gewünschte Verbindung. Smp. 123-125 aus Aceton. b) 2-Methoxy-l l-[l'-dimethylaminopropyliden-(3')]- 6H-dibenz [b, e] thiepin.
Die Wasserabspaltung aus der 11-Hydroxyverbin- dung erfolgt in gleicher Weise wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Das als O1 erhaltene 2-Methoxy-ll-[l'- dimethylaminopropyliden- (3')]-6H-dibenz [b, e] thiepin wird mit äthanolischer Oxalsäure in das saure Oxalat übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt das saure Oxalat bei 187-189 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methoxy6H-dibenz [b, thiepin-1 1-on wird wie folgt hergestellt :
2- (p-Methoxyphenyl-thiomethyl)-benzoesäure äthylester :
Zu einer Lösung von 28,0 g p-Methoxy-thiophenol (Sdp. 105 /14 mm Hg), 8,0 g Atznatron in 40 cm3 Wasser und 150 cm3 Athanol lässt man 39,7 g 2-Chlormethyl-benzoesduredthylester zutropfen, erhitzt das Gemisch 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden und verfährt weiter wie im Beispiel 1, b) (Herstellung des Ausgangsmaterials) beschrieben.
Die Verbindung destilliert unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 175-180 .
2- (p-Methoxyphenyl-thiomethyl)-benzoesäure :
Smp. 12X126 aus Sithanol/Pentan [hergestellt analog Beispiel 1, b) (Herstellung des Ausgangsmaterials) aus dem entsprechenden Athylester].
2-Methoxy-6H-dibenz [b, e] thiepin-1l-on :
In das Gemisch von 300 g Phosphorpentoxyd und 200 cm3 85% iger Phosphorsäure in 2000 ciio Toluol trägt man unter kräftigem Rühren bei Siedetemperatur unter Rückfluss 100 g 2- (p-Methoxy- phenyl-thiomethyl)-benzoesäure ein und verfährt weiter wie im Beispiel 1, b) (Herstellung des Aus gangsmaterials) beschrieben. Smp. 94-96 nach Umkristallisieren aus Athanol.
Beispiel 10 a) 2-Methoxy-l l- [1'-methyl-piperidyl- (4')]- 11-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, a) beschrieben, erhält man aus 1-Methyl-4-chlor-piperidin und 2-Methoxy-6H-dibenz [b, e] thiepin-ll-on durch Grignardierung und anschliessende Hydrolyse die gewünschte Verbindung. Smp. 182-185 aus Aceton. b) 2-Methoxy-1 l-[l'-methyl-piperidyliden-(4')]-
6H-dibenz [b, e] thiepin.
Die Wasserabspaltung aus der 11-Hydroxyverbindung erfolgt in der gleichen Weise wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Das als 01 erhaltene 2-Methoxy11- [1'-methyl-piperidyliden- (4')]-6H-dibenz [b, e]thiepin wird mit Pentan versetzt, wobei die Verbindung kristallisiert. Smp. 120-121 .
Beispiel 11 a) 2-Methoxy- {j8- [l'-methyl-piperidyl- (20-äthyl]}- 1l-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, a) beschrieben erhält man aus l-[l'-Methyl-piperidyl-(2')- 2-chloräthan und 2-Methoxy-6H-dibenz [b, e] thiepin 11-on durch Grignardierung und anschliessende Hydrolyse die gewünschte Verbindung. Smp. 141-142 aus Aceton. b) 2-Methoxy-{ss-[l'-methyl-piperidyl-(2')- äthyliden]}-6H-dibenz [b, e] thiepin.
Die Wasserabspaltung aus der 11-Hydroxyverbin- dung erfolgt in der gleichen Weise wie im Beispiel 1, b) beschrieben. Nach Aufarbeitung wird die Lö- sung des erhaltenen Rückstandes in 10 cm3 Athanol mit 10 cm3 mit Chlorwasserstoffsäuregas gesättigtem Athanol versetzt und etwas eingeengt, wobei das 2-Methoxy-11- { [1'-methyl-piperidyl-(2')-äthyl- iden]}-6H-dibenz [b, e] thiepin-hydrochlorid kristallin ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Athanol/Ather schmilzt das Hydrochlorid bei 204-211 .
Beispiel 12 a) 2-Chlor-l l-tss-[l'-methyl-pyrrolidyl-(2')-äthyl]}- 1l-hydroxy-6H-dibenz [b, e] thiepin.
4,2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,15 cm3 Athylenbromid versetzt. Beim Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 24,7 g l- [l'-Methyl-pyrrolidyl-(2')]-2-chloräthan in 25 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dal3 das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man bei 0 innert 15 Mi- nuten mit einer Lösung von 20,0 g 2-Chlor-6Hdibenz [b, e] thiepin-ll-on (Smp. 134-136 ) in 60 cm3 Tetrahydrofuran und rührt sodann 30 Minuten bei gleicher Temperatur.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 135 g Ammoniumchlorid in 400 cm3 Wasser gegossen, mit 300 cm3 Ather verdünnt und durch hochgereinigte Diatomeen- erde filtriert. Nach Abtrennen der Atherphase wird der wässrige Teil nochmals mit 200 cm3 Ather ausgeschüttelt, die vereinigten Atherlösungen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 30 cm3 Athanol versetzt, wobei das 2-Chlor-ll-{ss-[l'-methyl- pyrrolidyl- (2')-äthyl]}-11-hydroxy-6H-dibenz [b, e]thiepin zu kristallisieren beginnt.
Die aus Athanol umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 130-132 . b) 2-Chlor-l l-{ss-[l'-methyl-pyrrolidyl-(2')- äthyliden]}-6H-dibenz [b, e] thiepin.
Eine Lösung von 4,0 g 2-Chlor-11-- [1'-methyl- pyrrolidyl- (2')-äthyl]}-11-hydroxy-6H-dibenz [b, e]- thiepin in 40 cm3 Eisessig wird mit 16 cm3 konz.
Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel bei einem Druck von 15 mm Hg entfernt, der Rückstand mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 cm3 Ather ausgeschüttelt. Nach Waschen des Atherextraktes mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand, das 2-Chlor-11- {- [r-methyl-pyrrolidyl- (20-äthyl- iden]}-6H-dibenz [b, e] thiepin, mit der berechneten Menge äthanolischer Oxalsäure umgesetzt. Das saure Oxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus Athanol bei 185-187 .
In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben werden die folgenden Verbindungen hergestellt : Tabelle
Verbindungen der Formel I Zwischenprodukte der Formel IV Ausgangssubstanzen 2-Chlor-l l-[l'-methyl-piperidyl-2-Chlor-l l-[l'-methyl-piperidyl-l-Methyl-piperidyl-2-Chlor-6H-dibenz- (3')-methyliden]-6H-dibenz- (3')-methyl]-11-hydEroxy-6H- (3)-chlormethan [b, e] thiepin-l l-on [b, e] thiepin dibenz [b, e] thiepin, Smp. 134-136 saures Fumarat, Smp. 170-175 aus Athanol aus Athanol
Smp. 130-135 aus Athanol 2-Chlor-ll-[l'-piperidino-2'-2-Chlor-ll-[l'-piperidino-2'-1-Piperidino-2-methyl-2-Chlor-6H-dibenz- methyl-propyliden- (3')]-6H-methyl-propyl-(3')]-11-hy-3-chlorpropan [b, e] thiepin-ll-on dibenz [b, e] thiepin droxy-6H-dibenz [b, e] thiepin Smp.
134-136 saures Oxalat, Smp. 163-165 aus Aceton aus Athanol
Smp. 211-215 aus Aceton 2-Methyl-ll-[l'-methyl-piperidyl-2-Methyl-ll-[l'-methyl-piperidyl-l-Methyl-piperidyl-2-Methyl-6H-dibenz (3')]-methyliden-6H-dibenz- (3')-methyl]-11-hydroxy-6H- (3)-chlormethan [b, e] thiepin-11-on [b, e] thiepin dibenz [b, e] thiepin Smp. 121-122 saures Fumarat, Smp. 157-162 aus Athanol
Smp. 215-220 aus Athanol/Pentan 2-Methyl-ll-{ss-[l'-methyl-piperi-2-Methyl-ll-{ss-[l'-methyl-l-[l'-Methyl-piperidyl-2-Methyl-6H-dibenz- dyl- (2')-äthyliden]}-6H-piperidyl-(2')-äthyl]}-11-hy- (2')]-2-chloräthan [b, e] thiepin-ll-on dibenz [b, e] thiepin droxy-6H-dibenz [b, e] thiepin Smp.
121-122
Hydrobromid, Smp. 188-191 aus Aceton aus Athanol
Smp. 219-225 aus Aceton 2-Methyl-l l-{ss-[l'-methyl-2-Methyl-l l-(ss-[l'-methyl-l-[l'-Methyl-pyrroli-2-Methyl-6H-dibenz- pyrrolidyl- (2')-äthyliden]}-pyrrolidyl-(2')-äthyl]}-11-hy-dyl-(2')-2-chlor- [b, e] thiepin-11-on
6H-dibenz [b, e] thiepin droxy-6H-dibenz [b, e] thiepin äthan Smp. 121-122 saures Oxalat, Smp. 138-145 aus Athanol aus Athanol
Smp.
170-175 aus Athanol
Verbindungen der Formel I Zwischenprodukte der Formel IV Ausgangssubstanzen 2-Methoxy-l l-[l'-methyl-2-Methoxy-l l-[l'-methyl-l-Methyl-piperidyl-2-Methoxy-6H-dibenz- piperidyl- (3')-methyliden]-piperidyl-(3')-methyl]-11-hy- (3)-chlormethan [b, e] thiepin-11-on
6H-dibenz [b, e] thiepin droxy-6H-dibenz [b, e] thiepin Smp 94-96 saures Fumarat, Smp. 175-180 aus Athanol aus Äthanol
Smp.
200-207 aus Athanol 2-Methylthio-ll-tss-[l'-methyl-2-Methylthio-ll-{ss-[l'-methyl-l-[l'-Methyl-piperidyl-2-Methylthio-6H-di piperidyl- (2')-äthyliden]}-piperidyl-(2')-äthyl]}-11-hy- (2')]-2-chloräthan benz [b, e] thiepin
6H-dibenz [b, e] thiepin droxy-6H-dibenz [b, e] thiepin 11-on
Hydrobromid, Smp. 132-133 aus Aceton * Smp. 92-94
Smp. 260-264 aus Athanol 2-Methylthio-l l-[l'-morpholino-2-Methylthio-l l-[l'-morpholino-l-Morpholino-2-me-2-Methylthio-6H-di 2'-methyl-propyliden- (3')]-2'-methyl-propyl-(3')]-11-hy-thyl-3-chlorpropan benz [b, e] thiepin
6H-dibenz [b, e] thiepin droxy-6H-dibenz [b, e] thiepin 11-on saures Fumarat, Smp. 184-190 aus Aceton Smp.
92-94'
Smp. 156-160 aus Athanol aus Athanol
Die Verbindung wird vor dem Umkristallisieren an Au203 gereinigt.