Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzol[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I
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und ihren Säureadditionssalzen, worin R1 für eine nie dere Alkylgruppe steht,
Z die Gruppierung -CH=CH- oder -CH,-CH.- bedeutet und R2 und R, Wasserstoff oder einer der leiden Reste R, oder R, Halogen und der andere Rest Wasserstoff sein kann, wobei, wenn beide Reste R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, Z die Gruppie rung<B>-CH</B> =CH- bedeuten muss.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Ver bindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säure additonssaizen, indem man ein 4H-Benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-4-on der Formel 1I
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worin R2, R3 und Z obige Bedeutung besitzen,
mit einer magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der allge meinen Formel IH
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Deri- vat der allgemeinen Formel IV
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hydrolysiert,
dieses anschliessend mit wasserabspalten den Mitteln behandelt, und die erhaltenen Verbindungen ,der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säure additionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafter weise so ausgeführt werden, dass man die Lösung eines 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b].thiophenr4-on-Derivates in, einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungs- mittel, vorzugsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,
zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magne- siumorganischen Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel III zutropfen lässt und das Gemisch zweckmässig noch 30 bis 120 Min:. rührt, bzw. erwärmt.
Als Ausgangsmaterialien der Formel II kommen beispielsweise in Betracht: 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, 6-Chlor- oder 7-Chlor-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-on, 6-Chlor- oder 7-Chlor-9,10-clihydro-4H-benza[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on oder die entsprechenden Brom- oder Jod-Derivate. Erfindungsgemäss können:
als magnesiumorganische Halogen-Verbindungen (11I) 1 Methyl-, 1-Äthyl- oder 1Isopropyl piperidyl-(4)-magnesium-chlorid, 1-Methyl-, 1-Äthyl- oder 1-Isopropyl-piperidyl-(4)-magnesium- bromid, 1 Methyl-, 1-Äthyl- oder 1-Isopropyl-piperidyl- (4) magnesium-jodid verwendet werden.
Das Reaktionsprodukt wird anschliessend in der Kälte mit wässeriger Ammoniumchloridlösung hydroly- siert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organi schen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Di- äthyläther oder Benzol, extrahiert. Das als Zwischen produkt erhaltene 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,
2-b]thio- phen-4-ol-Derivat der allgemeinen Formel IV wird durch Kristallisation gereinigt und gewünschtenfalls mit an organischen oder organischen Säuren in geeignete Salze übergeführt oder direkt weiterverarbeitet.
Aus dem Verbindungen der allgemeinen Formel IV können dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspal- tender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel I gewonnen werden.
Als wasserabspaltende Mittel können zum Beispiel Mineralsäuren, starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxy- chlorid verwendet werden.
Die überführung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre S'äureadditionssalze kann: durch Behandlung mit organischen oder anorgani schen Säuren in an sich bekannter Weise ueschehen. Be- vorzup-te Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate,
Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydro- benzoate oder p Toluolsulfonate.
Verbindungen der Formel I zeichnen sich bei gerin ger Toxizität durch wertvolle pharmakodynamische Eieenschaften, insbesondere durch histamin- und sero- toninhemmende Wirkungen aus.
Sie können deshalb zur Therapie allergischer Erkrankungen und infolge ihrer broncholyti_schen und antitussiven Effekte auch zur Be handlung es Asthma bronchiale und verschiedener Hu stenformen: verwendet werden.
Unabhängig vom Anti histamineffekt besitzt insbesondere das 6-Chlor-4-i[1- methvl-piperidylen- (4)] -9,10-dihydro-4H-benzo [4,51- cyclohepta[1,2-b]thiophen auch ausgeprägte sedative und neuroleptische Eigenschaften,
die seine Verwendung bei Angst und Erregungszuständen ermöglicht. Die Verbin- dunrèn werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht.
4H Benzof4,51cycloheptafl,2-b]thiophen-4-on, seine in 6- oder 7-Stellung durch Halogen substituierten Deri vate sowie auch die entsprechend substituierten 9,10 Di- hydro-Verbindungen der allgemeinen Formel 1I sind neu und können nach folgendem Verfahren hergestellt wer den:
Man erhitzt o-Phthalid oder ein in 5- oder 6-Stel- lung durch ein; Halogenatom substituiertes o-Phthalid während mehrerer Stunden in einem indifferenten orga nischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrachlorkohlen- stoff,
mit N-Bromsuccinimiid in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd und erhitzt das entstandene 3 Brom-phthalid oder ein in 5- oder 6-Stellung durch Halogen substituiertes Derivat mit Wasser,
wobei o- Phthalaldehydsäure oder die entsprechende in 4- oder 5-Stellung halogenierte Phthalaldehydsäure entsteht. An- schliessend kondensiert man die gegebenenfalls haloge- nierte Phthalaldehydsäure in einem geeigneten wasser freien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen <RTI
ID="0002.0168"> Kondensationsmittels mit 2-Thenyl-diäthyl- phosphonat, reduziert die so erhaltene gegebenenfalls halogenierte 2-[2-Thenyl-(2)-vinyl]-benzaesäure resp. ihre Halogen Derivate zur 2-[2-Thienyl-(2)-äthyl]- benzoesäure resp. ihren Derivaten und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschluss, wobei 9,
10-Di- hydro-4H-benzoe[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on resp. seine in 6- oder 7-Stellung durch Halogen substi tuierten Derivate erhalten werden.
Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natrium- amalgam in wässerigem Alkohol, als Kondensationsmittel für den Ringschluss Polyphosphorsäure verwendet wer den.
Sind als Ausgangsmaterialien der Formel II in 9,10- Stellung nicht hydrierte Verbindungen erwünscht, so kann die Einführung .der Doppelbindung z.
B. auf fol gende Weise geschehen: Das .oben erhaltene 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,51- cyclohepta[l,2-b].thiophen 4-on, oder sein in 6- oder 7- Stellung durch ein Halogenatom substituiertes Derivat, wird mit N-Bromsuccinimid in abs. Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen I)ibenzoylper- oxyd erhitzt,
und anschliessend :das entstandene Reak- tionsprodukt mit einem Trialkylamin erhitzt. Das ge wünschte Ausgangsprodukt wird nach bekannten Metho den isoliert und gereinigt.
In -den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Er- findung aber in keiner Weise einschränken RTI ID="0002.0233" WI="10" HE="4" LX="1814" LY="1183"> sollen, erfol gen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
<I>Beispiel 1</I> a) 6-Chl:or-4,[1'-methyl-piperidyl-(4')]-9,10-dihydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-blthiophen-4-ol 1,1g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10 ccm abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Ä;
thylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 5,9 g 1-Methyl 4- chlor-piperidin in 10 ccm. abs. Tetrahydrofuran so zu- tropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 Std.
zum Sieden. Darauf lässt man unter Kühlen bei einer Temperatur von 20 während 15 Min. eine Lösung von 4,8 g 6-Chlor-9,10- d'ihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,
2-blthioph#en-4-on in 10 ccm abs. Tetrahydrofuran zutropfen und rührt das Gemisch bei Raumtemperatur noch 90 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird sodann in. 300 ccm einer wässe rigen Ammoniumchloridlösung gegossen, 150 ccm Meth- ylenchlorid zugesetzt,
und das ganze durch hochgerei nigte Diatomeenerde filtriert. Nach Abtrennen der or ganischen Phase wird. der wässerige Anteil noch zwei mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vercinvgten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg einge dampft.
Der kristalline Rückstand liefert nach Umkri- stallisieren aus Äthanol das reine 6-Chlor-4-[1'-methyl- piperidyl-(4')] -9,10-#Ehydro-4.H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4.-ol vom Smp. 255-256 .
b) 6-Chlor-4-[1' methyl-piperidyliden (4')]-9,10- dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-blthiophen 4 g 6-Chlor-4-[1'-methyl-piperidyl-(4')]-9,10-dihy- dro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol wer- den in einem Gemisch von, 70 ccm Eisessig und 28 ccm konz. Salzsäure während 1 Std.
unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg eingedampft, der getrocknete feste Rückstand in Äthanol gelöst, die äthanolische Lösung nach Behandeln mit Tierkohle mit Isopropanol versetzt,
und der Äthanol verdampft. Das ausgefallene Hydrochlorid wird aus abs. Äthanol kristallisiert. S:mp. 285-287 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-9,10- dihydro-4H-benzo[4, 5]-cyclohepta[ 1,2-b]thiophen- 4-on wird wie folgt hergestellt:
5-Ch#lor-phthalaldehyds'äure Das Gemisch von 60 g 6-Chlorphthalid, 61,5 g N-Bromsuccinimid und 0,15 g Benzoylperoxyd in 4000 ccm wasserfreiem Tetrachlarkohlenstoff wird unter Rühren 22 Std. zum. Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heisse Lösung ab und dampft das Filtrat bei 15 mm Hg ein.
Das rohe 3 Brom-6-ohlorphthali@d wird anschlies- send mit 400 ccm Wasser während 8 Std. auf 100 er hitzt und die Lösung durch hochgereinigte Diatomeen- erde filtriert. Nach Abkühlen filtriert man die ausgefal lene Säure ab, erhitzt die Diatomeenerde nochmals einige Stunden mit der Mutterlauge zum Sieden,
filtriert heiss und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein wenig ein, wobei noch eine weitere Portion Säure erhal ten wird. Nach Trocknen im Vakuum: bei 90 schmilzt die Säure bei 136-138 .
5-Chlor-2-,[2-thienyl-(2)-vinyl]henzoesäure Zu einer Suspension von 45,6g Natriummethylat in 135 ccm Dimethylformamid lässt man 1 bis 2 ccm einer Lösung von 70 g 5-Chlor-phthalaldehyds;äure und 89 g 2-Thenyl-diäthylphosphat in 135 ccm Dimethylform- amid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35-40 er wärmt.
Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und lässt die ganze Lösung von 5,Chlor-phthalaldehydsäure und 2-Thenyl-diäthylphosphonat so rasch wie möglich so zu tropfen, dass die innere Temperatur bei 35-40 bleibt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtempe ratur noch 30 Minuten.
Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei 10-15 langsam mit 4300 ccm Wasser und schüttelt d fiese wässerige Lösung mit 300 ccm Benzol aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei 10-15 mit 2 n Salzsäure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt.
Nach einigen Stunden wird die ausgefallene Säure abfiltriert und getrocknet. Smp. 152 bis 153 aus Benzol.
5-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure 18,8g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet.
Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 140 und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 60 ab. Das homogene Amalgam übergiesst man mit einer Lösung von 50 g 5-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-vinyl]- benzoesäure in 350 ccm 95proz. Äthanol und schüttelt die Mischung energisch während 11/2 bis 2 Stunden. Dar auf trennt man das Quecksilber ab, wäscht dreimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lö sungen mit 500 ccm Wasser.
Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und mit 2 n Salz säure unter Rühren und Kühlen langsam auf pH 1 ge stellt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Äthanol um. Smp. 134 bis 135 .
6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4-on 90 ccm 84proz. Phosphorsäure und 126 g Phosphor- pentoxyd werden zuerst bei 125-130 während 30 Min. gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 30 g fein pulverisierte 5-Chlor-2-[2-thienyl=(2)-äthyl]-benzoesäure während 30 Min. eingetragen.
Man rührt das Reaktions gemisch noch 1 Std. bei 125-130 , giesst es in 1500 ccm Eiswasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Di- atomeenerde und extrahiert sie dreimal mit Methylen- chlorid. Die organische Phase wird:
mit 2 n Natrium- carbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Ma gnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 6-Chlor-9,10-dhydmo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b] - thiophen-4-on bei 185-195 /0,
1 mm Hg als Öl übergeht und kristallisiert. Smp. 107-108' aus Äther. <I>Beispiel 2</I> a) 7-Chlor-4-i[1'-methyl-piperidyl-(4')]-9,10-dnhydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol Die Grignard-Verbindung, hergestellt aus 6,14 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin und 1,1g mit Jod aktivier tem Magnesium in 20 ccm abs. Tetrahydrofuran,
wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit der Lösung von 4,97 g 7-Chlor-9,10=dihydro-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 15 ccm abs. Tetrahydrofuran versetzt. Nach anschliessendem Rühren während 20 Min.
bei 90 giesst man das Reaktions gemisch in eine Lösung von 15 g Ammoniumchlorid in 100 ccm Wasser und extrahiert das Reaktionsgemisch mehrmals mit Chloroform. Die über Natriumsulfat ge trockneten Extrakte dampft man sodann zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/ Methanol. Smp. 228-230 (Zers.).
b) 7-Chlor-4-[1' methyl-piperidyliden-(4')]-9,10- dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen 4,6 g des nach a) erhaltenen 7-Chlor-4-[1'-methyl.- piperidyl-(4)] -9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen 4-ols werden in einem Gemisch von 46 ccm Eisessig und 18,5 ccm konz. Salzsäure gelöst und während 1 Std.
unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. An- schliessend dampft man das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg zur Trockne ein:, nimmt den Rückstand in 2 n Natronlauge auf und extrahiert die Lösung mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten,
mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ex trakte werden zur Trockne verdampft, und der kristal line Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Das reine 7-Chlor-4-[1'-methyl-piperidyliden-(4)]-9,10-dihydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen schmilzt bei 148-150 .
Das alsRTI ID="0003.0218" WI="27" HE="4" LX="1272" LY="2026"> Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-9,10- dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on wird wie folgt hergestellt.
3-Brom-5-chlor-phthalid Das Gemisch von 72,5 g 5-Chlor-phthalid, 76,6g N Bromsuccinimid und 0,25g Dibenzoylperoxyd wird in 4300 ccm abs. Tetrachlorkohlenstoff unter Rühren wäh rend 22 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches filtriert man ab und dampft das Fil trat unter vermindertem Druck bei 50 zur Trockne ein.
Aus dem kristallinen Rückstand erhält man nach Um kristallisation aus Aceton das reine 3 Brorn-5-chlor- phthalid vom Smp. 108-110 .
4-Chlor-phthalaldehydsäure 59,1 g 3-Brom-5-chlor-phthalid werden in 600 ccm Wasser suspendiert und. die Suspension unter gutem Rühren während 8 Std. auf 100 erhitzt. Darauf kühlt man auf 0 ab, filtriert die 4-Chlor-phthalaldehydsäure ab und wäscht sie mit eiskaltem Wasser neutral. Ohne weitere Reinigung erhält man die reine 4-Chlor-phthal- aldehydsäure vom Smp. 184-186 .
4-Chlor-2@[2 thienyl-(2)-vinyl]-benzoesäure Die Suspension von trockenem Natriummethylat, hergestellt aus 10,4 g Natrium in 110 ccm Dimethyl- formamid, wird. unter gutem Rühren tropfenweise mit der Lösung des Gemisches von 36,9 g 4-Chlor-phthal- aldehydsäure und 47,0 g 2-Thenyl-diäthylphosphonat in 130 ccm Dimethylformamid versetzt.
Die Zutropf- geschwindigkeit wird so geregelt, dass die Innentempe- ratur stets 35-45 beträgt. Anschliessend rührt man noch während 15 Min. bei Raumtemperatur und giesst dann auf 6000 ccm Wasser. Die alkalische wässerige Lö sung wird mit verdünnter Salzsäure vorsichtig bis auf pH 3 angesäuert.
Man filtriert ,die ausgefallene Substanz ab und erhält nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthanol die reine 4-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-vinyl]- benzoesäure vom Smp. 198-200 .
4-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure Natriumamalgam, hergestellt aus 7,0g Natrium und 520 g Quecksilber, wird bei 50 mit der Suspension von 18,5 g 4-Chlor 2-[2-thienyl-(2)-vinyl]-benzoesäure in 350 ccm 95proz. Äthanol auf einmal versetzt.
Man rührt darauf während 3 Std. bei Raumtemperatur und trennt dann die äthanolische Lösung des Reaktionsproduktes vom Quecksilber ab. Man dampft unter vermindertem Druck bei 60 zur Trockne ein und löst dann,den Rück stand in 1000 ccm Wasser.
Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Man extra hiert das Reaktionsprodukt mit Äther, trocknet die Ex- trakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30 ab.
Der kristalline Rückstand wird aus ,Äthanol umkristallisiert und liefert die reine 4-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl] benzoesäure vom Smp. 127-128 .
7-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4-an 104 g Phosphorpentoxyd und 74 ccm 80proz. Phos phorsäure werden gemischt und das Gemisch unter Rüh ren während 30 Min. auf 140 erhitzt. Bei derselben Temperatur gibt man darauf 25,7 g 4,Chlor-2-[2-thienyl- (2)-äthyl]-benzoesäure zu und rührt noch während wei teren 3 Std. bei 140 .
Anschliessend wird das noch heisse Reaktionsgemisch in 1400 ccm Wasser gegossen. Man extrah#ert mehrmals mit Äther, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungs mittel unter vermindertem Druck bei 30 ab.
Der dick flüssige Rückstand wird im Heissluftbad unter stark ver mindertem Druck destilliert. Sdp. 170-180 /0,1 mm Hg. Das Destillat wird in einem Gemisch von Äther und Petroläther zum Kristallisieren gebracht. Das reine 7=Chlor 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-on schmilzt bei 63-64 .
<I>Beispiel 3</I> a) 7-Chlor-4-[1',methyl-piperidyl(4')]-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-bithiophen-4-ol Analog 2a) erhält man aus 10,5 g 1-Methyl-4-chlor- piperidin, 1,9 g Magnes;um und 8,8 g 7-Chlor-4H- benzof4,51cyclohepta[1,2-b]th-ophen-4-on in 210 ccm abs. Tetrahydrofuran die gewünschte Verbindung. Smp,
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153-155 <SEP> aus <SEP> Aceton.
<tb>
b) <SEP> 7-Chlor-4-[1' <SEP> methyl <SEP> piperidyliden-(4')]-4H <SEP> benzo [4,5] <SEP> cyclohepta[ <SEP> 1,2-b]thiophen
<tb> Aus <SEP> 11,52 <SEP> g <SEP> der <SEP> nach <SEP> a) <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung <SEP> er hält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Erhitzen <SEP> in <SEP> 115 <SEP> ccm <SEP> Eisessig <SEP> und <SEP> 46 <SEP> ccm
<tb> konz. <SEP> Salzsäure <SEP> die <SEP> gewünschte <SEP> Verbindung. <SEP> Smp. <SEP> 160
<tb> bis <SEP> 162 <SEP> aus <SEP> Äthanol.
<tb>
Das <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> 7-Chlor-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on <SEP> wird <SEP> folgen dermassen <SEP> erhalten: <SEP> Das <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 24,8 <SEP> g <SEP> 7-Chlor 9,10-dihydro- <SEP> 4H- <SEP> benzo[4, <SEP> 5] <SEP> cyclohep@ta[ <SEP> 1,2-b]thiophen 4-on. <SEP> (Herstellung <SEP> am <SEP> Schluss <SEP> von;
<SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> beschrie ben), <SEP> 17,8g <SEP> N <SEP> Bromsuccinimid <SEP> und <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> Dibenzoyl peroxyd <SEP> in <SEP> 2500 <SEP> ccm <SEP> abs. <SEP> Tetrachlorkohlenstoff <SEP> wird
<tb> während <SEP> 22 <SEP> Std. <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> erhitzt. <SEP> Man
<tb> lässt <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> erkalten, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> dampft
<tb> das <SEP> Filtrat <SEP> unter <SEP> vermindertem <SEP> Druck <SEP> bei <SEP> 50 <SEP> zur
<tb> Trockne <SEP> ein. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> in <SEP> 250 <SEP> ceni <SEP> Triäthyl amin <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> während <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> am <SEP> Rück fluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt.
<SEP> Das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wird
<tb> darauf <SEP> unter <SEP> vermindertem <SEP> Druck <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> einge dampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ccm <SEP> 2 <SEP> n <SEP> Salzsäure
<tb> aufgenommen. <SEP> Man <SEP> extrahiert <SEP> mehrmals <SEP> mit <SEP> Methylen chlorid, <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> vereinigten <SEP> Extrakte <SEP> m:t <SEP> Wasser <SEP> neu tral <SEP> und <SEP> dampft <SEP> nach <SEP> Trocknen <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> zur
<tb> Trockne <SEP> ein:. <SEP> Zur <SEP> Reinigung <SEP> wird <SEP> das <SEP> Rohprodukt <SEP> zwei mal <SEP> aus <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> einmal <SEP> aus <SEP> Äthanol <SEP> umkristallisiert.
<tb> Das <SEP> reine <SEP> 7-Chloz-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio phen-4-on <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 141-142 .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> a) <SEP> 4-[1'-Methylpiperidyl-(4')]-4H-benzo[4,5]cyclo hepta[ <SEP> 1,2-b]thiophen-4-ol
<tb> 1,98g <SEP> mit <SEP> Jod <SEP> aktiviertes <SEP> Magnesium <SEP> werden <SEP> mit
<tb> 15 <SEP> ccm <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> überschichtet <SEP> und, <SEP> mit <SEP> einigen
<tb> Tropfen <SEP> Äthylenbromid <SEP> versetzt. <SEP> Nach <SEP> Einsetzen <SEP> der
<tb> Reaktion <SEP> lässt <SEP> man <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 10,0 <SEP> g <SEP> 1-Methyl 4-chlor-pipeTidin <SEP> in;
<SEP> 10 <SEP> ccm <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> so <SEP> zutrop fen, <SEP> dass <SEP> das <SEP> Lösungsmittel <SEP> siedet, <SEP> und <SEP> erhitzt <SEP> das <SEP> Ge misch <SEP> anschliessend <SEP> noch <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> zum <SEP> Sieden.. <SEP> Anschlies send <SEP> lässt <SEP> man <SEP> unter <SEP> Kühlen <SEP> bei <SEP> <B>15-200</B> <SEP> innert <SEP> 20 <SEP> Min.
<tb> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 9,0 <SEP> g <SEP> 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thi.ophen:-4-on <SEP> in:
<SEP> 20 <SEP> ccm <SEP> abs. <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> zutrop fen <SEP> und <SEP> rührt <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> bei <SEP> Raum temperatur <SEP> und <SEP> dann <SEP> noch <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> Rückflusstempera tur. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> wird <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> in
<tb> 600 <SEP> ccm <SEP> 20#proz. <SEP> wässrige <SEP> Ammoniumchloridlösung <SEP> ge gossen, <SEP> 250 <SEP> ccm <SEP> Methylenehlorid <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das
<tb> ganze <SEP> .durch <SEP> hochgereinigte <SEP> Ditaomeenerd'e <SEP> filtriert.
<SEP> Nach
<tb> Abtrennender <SEP> organischen <SEP> Phase <SEP> wird <SEP> der <SEP> wässerige <SEP> An teil <SEP> noch <SEP> zweimal <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid <SEP> ausgeschüttelt,
<tb> -die <SEP> vereinigten <SEP> Methylenchloridlösungen <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> ge waschen, <SEP> über <SEP> Magnesiumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> bei
<tb> 15 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> eingedampft.
<tb>
Die <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> Rückstands <SEP> in <SEP> 300 <SEP> ccm <SEP> Methanol
<tb> wird <SEP> sodann <SEP> während <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> mit
<tb> Tierkohle <SEP> geschüttelt, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> auf <SEP> 50 <SEP> ccm <SEP> einge dampft. <SEP> Nach <SEP> einigen <SEP> Stunden <SEP> filtriert <SEP> man <SEP> das <SEP> ausge fallene <SEP> 4[1 <SEP> Methyl-piperidyl-(4)]-4H-benzo[4,5]cyclo hepta[1,2-b]thiophen-4-o1 <SEP> ab <SEP> und <SEP> kristallisiert <SEP> es <SEP> aus
<tb> Methanol. <SEP> Smp. <SEP> 175,5-176,5 .
<tb>
b) <SEP> 4-[1'-Methyl <SEP> piperidyliden-(4')]-4H-benzo[4,5]cyclo hepta[ <SEP> 1,2-b]thiophen
<tb> 8 <SEP> g <SEP> 4-[1'-Methyl-piperidyl-(4')]-4H-benzo[4,5]cyclo hepta[1,2-b]thiophen-4-ol <SEP> werden <SEP> in <SEP> 400 <SEP> ccm <SEP> Essig säureanhydzid <SEP> während <SEP> 18 <SEP> Std. <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Nach Abdestillieren von ca.
300 ccm Lösungsmittel giesst man den Rückstand unter Rühren in 2000 ccm Wasser, fil triert die wässerige Lösung durch hochgereinigte Diato- meenerde, stellt sie mit 20proz. Natronlauge stark alka lisch und extrahiert die wässerige Suspension dreimal mit Äther.
Die vereinigten, mit Wasser gewaschenen und über Kaliumcarbonat getrockneten Ätherextrakte werden sodann bei 15 mm Hg eingedampft. Der erhaltene Rück stand wird in heissem Isopropanol gelöst, woraus das 4 [1-Methyl-piperidyliden-(4)]-4H-benzo@[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen allmählich kristallisiert. Smp. 124 bis 125,5 .
Maleinat: Smp. 211-212 (Zens.) aus Athanol; her- gestellt durch Versetzen einer äthanolischen Lösung von 5 g der reinen Base mit einer äthanolischen Lösung von 2,1g Maleinsäure.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4H-Benzo- [4,5]cyclohepta[1,2 b]thiophen-4-on wird wie folgt her gestellt: 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat 133g Thenylchlorid (Sdp. 73-75 /15 mm Hg) wer den auf 150 erhitzt,
worauf man unter Rühren bei die ser Temperatur 175 g frisch destilliertes Triäthylphos- phit langsam zutropfen lässt, und noch weitere 2 Std.
unter Rühren auf 160-170 erhitzt. Das Reaktions- gemisch wird dann im Hochvakuum destilliert;
das Thenyl-diäthyl-phosphonat siedet bei 120-124 /0,06 mm Hg. 2-[2-Tlüenyl (2)-vinyl]-benzoes@äure Zu einer Lösung von 117 g 2-Thenyl-diäthyl-phos- phonat in 200 ccm frisch destilliertem Dimethylform- amid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Na- triummethylat,
wobei sich die Lösung auf 45-50 er- wärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt eine Lösung von 80 g o-Phthalaldehydsäure in 200 ccm Dimethylformamid so zutropfen, dass die Tem peratur zwischen 35-40 bleibt und rührt dann noch 30 bis 60 Min.
bei Raumtemperatur weiter. Die Reaktions lösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 ccm. Was ser (Temperatur <B>10-15')</B> versetzt, wobei sich ein rotes <B>öl</B> abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alka- lisch, wobei sich das<B>01</B> wieder löst, schüttelt die rot braune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässerige Lösung vorsichtig bei 10-15 mit Salzsäure auf pH 4.
Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird ,die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Smp.,der 2-[2-Thienyl-(2)-vinyl]- benzoesäure 133-135 .
Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rück stand wird:
aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine wei- tere Portion Säure vom Smp. 133-135 erhalten wird. 2-[2 Tlvienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure 7,5g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol ge schmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 375 g reines Quecksilber so zutropft,
dass das Toluol siedet. Dann; erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 140 und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 50 ab.
Das homogene Amalgam übergiesst man nun mit einer Lösung von 20 g 2-[2 Thienyl-(2)-vinyl]- benzoesäure in 150 ccm 95proz. Athanol und. schüttelt die Mischung während 30 Minuten.
Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200 ccm Wasser.
Die Lösung wird durch hochgerei nigte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf 5 abgekühlt. Nacheinigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus ChloroformJHexan. Smp. <B>110-111'.</B> 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,
2-b]- thiophen-4-on 59 ccm 84proz. Phosphorsäure und 86 g Phosphor pentoxyd werden zuerst bei 125-130 während 30 Min. gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pul- verisierte 2-[2-Thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure während. 30 Min. eingetragen.
Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei 125-130 , giesst es in 1000 ccm Was ser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeen- erde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird. mit 2 n Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
das Lö sungsmittel abgedampft und. der Rückstand im Hoch vakuum destilliert, wobei das 9,10-Dihydro-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on .bei 125-140 /0,05 mm Hg als grünes Öl übergeht. nD24 = 1,6559.
4H Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on Zur Einführung der Doppelbindung in 9,10-Stellung verfährt man in der Weise, dass man einRTI ID="0005.0235" WI="13" HE="4" LX="1747" LY="1200"> Gemisch von 32,1 g der erhaltenen Dihydroverbindung, 26,7 g N Bromsuccinimid und 0,3 g Benzoylperoxyd in 250 ccm abs. Tetrachlarkohlenstoff während 4 Std.
zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf 50- filtriert man das Reaktionsgemisch durch hochgereinigte Diatomeenerde und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Der erhaltene ölige Rückstand wird darauf während 2 Std.
mit 200 ccm Triäthylamin unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen von unverändertem Triäthylamin wird der Rückstand mit 250 ccm Methylenchlorid versetzt und die erhaltene Lösung dreimal mit 2 n Salzsäure und zwei mal mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird dar auf im Hochvakuum destilliert, wobei das 4H-Benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on bei 173-180 / 0,1 mm Hg als Öl übergeht und beim Erkalten kristalli- siert. Smp. 109-110 nach Umkristallisieren aus Äthanol.