Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzol[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-Derivaten der allgemeinen Formel I
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und ihren Säureadditionssalzen, worin R1 für eine nie dere Alkylgruppe steht,
Z die Gruppierung -CH=CH- oder -CH,-CH.- bedeutet und R2 und R, Wasserstoff oder einer der leiden Reste R, oder R, Halogen und der andere Rest Wasserstoff sein kann, wobei, wenn beide Reste R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, Z die Gruppie rung<B>-CH</B> =CH- bedeuten muss.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Ver bindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säure additonssaizen, indem man ein 4H-Benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-4-on der Formel 1I
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worin R2, R3 und Z obige Bedeutung besitzen,
mit einer magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der allge meinen Formel IH
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol-Deri- vat der allgemeinen Formel IV
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hydrolysiert,
dieses anschliessend mit wasserabspalten den Mitteln behandelt, und die erhaltenen Verbindungen ,der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säure additionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhafter weise so ausgeführt werden, dass man die Lösung eines 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b].thiophenr4-on-Derivates in, einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungs- mittel, vorzugsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,
zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magne- siumorganischen Halogen-Verbindung der allgemeinen Formel III zutropfen lässt und das Gemisch zweckmässig noch 30 bis 120 Min:. rührt, bzw. erwärmt.
Als Ausgangsmaterialien der Formel II kommen beispielsweise in Betracht: 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, 6-Chlor- oder 7-Chlor-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-on, 6-Chlor- oder 7-Chlor-9,10-clihydro-4H-benza[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on oder die entsprechenden Brom- oder Jod-Derivate. Erfindungsgemäss können:
als magnesiumorganische Halogen-Verbindungen (11I) 1 Methyl-, 1-Äthyl- oder 1Isopropyl piperidyl-(4)-magnesium-chlorid, 1-Methyl-, 1-Äthyl- oder 1-Isopropyl-piperidyl-(4)-magnesium- bromid, 1 Methyl-, 1-Äthyl- oder 1-Isopropyl-piperidyl- (4) magnesium-jodid verwendet werden.
Das Reaktionsprodukt wird anschliessend in der Kälte mit wässeriger Ammoniumchloridlösung hydroly- siert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organi schen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Di- äthyläther oder Benzol, extrahiert. Das als Zwischen produkt erhaltene 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,
2-b]thio- phen-4-ol-Derivat der allgemeinen Formel IV wird durch Kristallisation gereinigt und gewünschtenfalls mit an organischen oder organischen Säuren in geeignete Salze übergeführt oder direkt weiterverarbeitet.
Aus dem Verbindungen der allgemeinen Formel IV können dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspal- tender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel I gewonnen werden.
Als wasserabspaltende Mittel können zum Beispiel Mineralsäuren, starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxy- chlorid verwendet werden.
Die überführung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre S'äureadditionssalze kann: durch Behandlung mit organischen oder anorgani schen Säuren in an sich bekannter Weise ueschehen. Be- vorzup-te Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate,
Maleinate, Tartrate, Malate, Hexahydro- benzoate oder p Toluolsulfonate.
Verbindungen der Formel I zeichnen sich bei gerin ger Toxizität durch wertvolle pharmakodynamische Eieenschaften, insbesondere durch histamin- und sero- toninhemmende Wirkungen aus.
Sie können deshalb zur Therapie allergischer Erkrankungen und infolge ihrer broncholyti_schen und antitussiven Effekte auch zur Be handlung es Asthma bronchiale und verschiedener Hu stenformen: verwendet werden.
Unabhängig vom Anti histamineffekt besitzt insbesondere das 6-Chlor-4-i[1- methvl-piperidylen- (4)] -9,10-dihydro-4H-benzo [4,51- cyclohepta[1,2-b]thiophen auch ausgeprägte sedative und neuroleptische Eigenschaften,
die seine Verwendung bei Angst und Erregungszuständen ermöglicht. Die Verbin- dunrèn werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht.
4H Benzof4,51cycloheptafl,2-b]thiophen-4-on, seine in 6- oder 7-Stellung durch Halogen substituierten Deri vate sowie auch die entsprechend substituierten 9,10 Di- hydro-Verbindungen der allgemeinen Formel 1I sind neu und können nach folgendem Verfahren hergestellt wer den:
Man erhitzt o-Phthalid oder ein in 5- oder 6-Stel- lung durch ein; Halogenatom substituiertes o-Phthalid während mehrerer Stunden in einem indifferenten orga nischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrachlorkohlen- stoff,
mit N-Bromsuccinimiid in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd und erhitzt das entstandene 3 Brom-phthalid oder ein in 5- oder 6-Stellung durch Halogen substituiertes Derivat mit Wasser,
wobei o- Phthalaldehydsäure oder die entsprechende in 4- oder 5-Stellung halogenierte Phthalaldehydsäure entsteht. An- schliessend kondensiert man die gegebenenfalls haloge- nierte Phthalaldehydsäure in einem geeigneten wasser freien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen <RTI
ID="0002.0168"> Kondensationsmittels mit 2-Thenyl-diäthyl- phosphonat, reduziert die so erhaltene gegebenenfalls halogenierte 2-[2-Thenyl-(2)-vinyl]-benzaesäure resp. ihre Halogen Derivate zur 2-[2-Thienyl-(2)-äthyl]- benzoesäure resp. ihren Derivaten und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschluss, wobei 9,
10-Di- hydro-4H-benzoe[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on resp. seine in 6- oder 7-Stellung durch Halogen substi tuierten Derivate erhalten werden.
Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Natrium- amalgam in wässerigem Alkohol, als Kondensationsmittel für den Ringschluss Polyphosphorsäure verwendet wer den.
Sind als Ausgangsmaterialien der Formel II in 9,10- Stellung nicht hydrierte Verbindungen erwünscht, so kann die Einführung .der Doppelbindung z.
B. auf fol gende Weise geschehen: Das .oben erhaltene 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,51- cyclohepta[l,2-b].thiophen 4-on, oder sein in 6- oder 7- Stellung durch ein Halogenatom substituiertes Derivat, wird mit N-Bromsuccinimid in abs. Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart katalytischer Mengen I)ibenzoylper- oxyd erhitzt,
und anschliessend :das entstandene Reak- tionsprodukt mit einem Trialkylamin erhitzt. Das ge wünschte Ausgangsprodukt wird nach bekannten Metho den isoliert und gereinigt.
In -den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Er- findung aber in keiner Weise einschränken RTI ID="0002.0233" WI="10" HE="4" LX="1814" LY="1183"> sollen, erfol gen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
<I>Beispiel 1</I> a) 6-Chl:or-4,[1'-methyl-piperidyl-(4')]-9,10-dihydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-blthiophen-4-ol 1,1g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10 ccm abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Ä;
thylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 5,9 g 1-Methyl 4- chlor-piperidin in 10 ccm. abs. Tetrahydrofuran so zu- tropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 Std.
zum Sieden. Darauf lässt man unter Kühlen bei einer Temperatur von 20 während 15 Min. eine Lösung von 4,8 g 6-Chlor-9,10- d'ihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,
2-blthioph#en-4-on in 10 ccm abs. Tetrahydrofuran zutropfen und rührt das Gemisch bei Raumtemperatur noch 90 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird sodann in. 300 ccm einer wässe rigen Ammoniumchloridlösung gegossen, 150 ccm Meth- ylenchlorid zugesetzt,
und das ganze durch hochgerei nigte Diatomeenerde filtriert. Nach Abtrennen der or ganischen Phase wird. der wässerige Anteil noch zwei mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vercinvgten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg einge dampft.
Der kristalline Rückstand liefert nach Umkri- stallisieren aus Äthanol das reine 6-Chlor-4-[1'-methyl- piperidyl-(4')] -9,10-#Ehydro-4.H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4.-ol vom Smp. 255-256 .
b) 6-Chlor-4-[1' methyl-piperidyliden (4')]-9,10- dihydro-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-blthiophen 4 g 6-Chlor-4-[1'-methyl-piperidyl-(4')]-9,10-dihy- dro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol wer- den in einem Gemisch von, 70 ccm Eisessig und 28 ccm konz. Salzsäure während 1 Std.
unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg eingedampft, der getrocknete feste Rückstand in Äthanol gelöst, die äthanolische Lösung nach Behandeln mit Tierkohle mit Isopropanol versetzt,
und der Äthanol verdampft. Das ausgefallene Hydrochlorid wird aus abs. Äthanol kristallisiert. S:mp. 285-287 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-9,10- dihydro-4H-benzo[4, 5]-cyclohepta[ 1,2-b]thiophen- 4-on wird wie folgt hergestellt:
5-Ch#lor-phthalaldehyds'äure Das Gemisch von 60 g 6-Chlorphthalid, 61,5 g N-Bromsuccinimid und 0,15 g Benzoylperoxyd in 4000 ccm wasserfreiem Tetrachlarkohlenstoff wird unter Rühren 22 Std. zum. Sieden erhitzt. Man filtriert die noch heisse Lösung ab und dampft das Filtrat bei 15 mm Hg ein.
Das rohe 3 Brom-6-ohlorphthali@d wird anschlies- send mit 400 ccm Wasser während 8 Std. auf 100 er hitzt und die Lösung durch hochgereinigte Diatomeen- erde filtriert. Nach Abkühlen filtriert man die ausgefal lene Säure ab, erhitzt die Diatomeenerde nochmals einige Stunden mit der Mutterlauge zum Sieden,
filtriert heiss und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein wenig ein, wobei noch eine weitere Portion Säure erhal ten wird. Nach Trocknen im Vakuum: bei 90 schmilzt die Säure bei 136-138 .
5-Chlor-2-,[2-thienyl-(2)-vinyl]henzoesäure Zu einer Suspension von 45,6g Natriummethylat in 135 ccm Dimethylformamid lässt man 1 bis 2 ccm einer Lösung von 70 g 5-Chlor-phthalaldehyds;äure und 89 g 2-Thenyl-diäthylphosphat in 135 ccm Dimethylform- amid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 35-40 er wärmt.
Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und lässt die ganze Lösung von 5,Chlor-phthalaldehydsäure und 2-Thenyl-diäthylphosphonat so rasch wie möglich so zu tropfen, dass die innere Temperatur bei 35-40 bleibt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtempe ratur noch 30 Minuten.
Unter gutem Kühlen versetzt man die Reaktionslösung bei 10-15 langsam mit 4300 ccm Wasser und schüttelt d fiese wässerige Lösung mit 300 ccm Benzol aus. Die wässerige Lösung wird dann vorsichtig bei 10-15 mit 2 n Salzsäure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt.
Nach einigen Stunden wird die ausgefallene Säure abfiltriert und getrocknet. Smp. 152 bis 153 aus Benzol.
5-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure 18,8g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 1250 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet.
Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 140 und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 60 ab. Das homogene Amalgam übergiesst man mit einer Lösung von 50 g 5-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-vinyl]- benzoesäure in 350 ccm 95proz. Äthanol und schüttelt die Mischung energisch während 11/2 bis 2 Stunden. Dar auf trennt man das Quecksilber ab, wäscht dreimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lö sungen mit 500 ccm Wasser.
Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und mit 2 n Salz säure unter Rühren und Kühlen langsam auf pH 1 ge stellt. Nach einigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Äthanol um. Smp. 134 bis 135 .
6-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4-on 90 ccm 84proz. Phosphorsäure und 126 g Phosphor- pentoxyd werden zuerst bei 125-130 während 30 Min. gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 30 g fein pulverisierte 5-Chlor-2-[2-thienyl=(2)-äthyl]-benzoesäure während 30 Min. eingetragen.
Man rührt das Reaktions gemisch noch 1 Std. bei 125-130 , giesst es in 1500 ccm Eiswasser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Di- atomeenerde und extrahiert sie dreimal mit Methylen- chlorid. Die organische Phase wird:
mit 2 n Natrium- carbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Ma gnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 6-Chlor-9,10-dhydmo-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b] - thiophen-4-on bei 185-195 /0,
1 mm Hg als Öl übergeht und kristallisiert. Smp. 107-108' aus Äther. <I>Beispiel 2</I> a) 7-Chlor-4-i[1'-methyl-piperidyl-(4')]-9,10-dnhydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol Die Grignard-Verbindung, hergestellt aus 6,14 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin und 1,1g mit Jod aktivier tem Magnesium in 20 ccm abs. Tetrahydrofuran,
wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit der Lösung von 4,97 g 7-Chlor-9,10=dihydro-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 15 ccm abs. Tetrahydrofuran versetzt. Nach anschliessendem Rühren während 20 Min.
bei 90 giesst man das Reaktions gemisch in eine Lösung von 15 g Ammoniumchlorid in 100 ccm Wasser und extrahiert das Reaktionsgemisch mehrmals mit Chloroform. Die über Natriumsulfat ge trockneten Extrakte dampft man sodann zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/ Methanol. Smp. 228-230 (Zers.).
b) 7-Chlor-4-[1' methyl-piperidyliden-(4')]-9,10- dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen 4,6 g des nach a) erhaltenen 7-Chlor-4-[1'-methyl.- piperidyl-(4)] -9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen 4-ols werden in einem Gemisch von 46 ccm Eisessig und 18,5 ccm konz. Salzsäure gelöst und während 1 Std.
unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. An- schliessend dampft man das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg zur Trockne ein:, nimmt den Rückstand in 2 n Natronlauge auf und extrahiert die Lösung mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten,
mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ex trakte werden zur Trockne verdampft, und der kristal line Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Das reine 7-Chlor-4-[1'-methyl-piperidyliden-(4)]-9,10-dihydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen schmilzt bei 148-150 .
Das alsRTI ID="0003.0218" WI="27" HE="4" LX="1272" LY="2026"> Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-9,10- dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on wird wie folgt hergestellt.
3-Brom-5-chlor-phthalid Das Gemisch von 72,5 g 5-Chlor-phthalid, 76,6g N Bromsuccinimid und 0,25g Dibenzoylperoxyd wird in 4300 ccm abs. Tetrachlorkohlenstoff unter Rühren wäh rend 22 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches filtriert man ab und dampft das Fil trat unter vermindertem Druck bei 50 zur Trockne ein.
Aus dem kristallinen Rückstand erhält man nach Um kristallisation aus Aceton das reine 3 Brorn-5-chlor- phthalid vom Smp. 108-110 .
4-Chlor-phthalaldehydsäure 59,1 g 3-Brom-5-chlor-phthalid werden in 600 ccm Wasser suspendiert und. die Suspension unter gutem Rühren während 8 Std. auf 100 erhitzt. Darauf kühlt man auf 0 ab, filtriert die 4-Chlor-phthalaldehydsäure ab und wäscht sie mit eiskaltem Wasser neutral. Ohne weitere Reinigung erhält man die reine 4-Chlor-phthal- aldehydsäure vom Smp. 184-186 .
4-Chlor-2@[2 thienyl-(2)-vinyl]-benzoesäure Die Suspension von trockenem Natriummethylat, hergestellt aus 10,4 g Natrium in 110 ccm Dimethyl- formamid, wird. unter gutem Rühren tropfenweise mit der Lösung des Gemisches von 36,9 g 4-Chlor-phthal- aldehydsäure und 47,0 g 2-Thenyl-diäthylphosphonat in 130 ccm Dimethylformamid versetzt.
Die Zutropf- geschwindigkeit wird so geregelt, dass die Innentempe- ratur stets 35-45 beträgt. Anschliessend rührt man noch während 15 Min. bei Raumtemperatur und giesst dann auf 6000 ccm Wasser. Die alkalische wässerige Lö sung wird mit verdünnter Salzsäure vorsichtig bis auf pH 3 angesäuert.
Man filtriert ,die ausgefallene Substanz ab und erhält nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthanol die reine 4-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-vinyl]- benzoesäure vom Smp. 198-200 .
4-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure Natriumamalgam, hergestellt aus 7,0g Natrium und 520 g Quecksilber, wird bei 50 mit der Suspension von 18,5 g 4-Chlor 2-[2-thienyl-(2)-vinyl]-benzoesäure in 350 ccm 95proz. Äthanol auf einmal versetzt.
Man rührt darauf während 3 Std. bei Raumtemperatur und trennt dann die äthanolische Lösung des Reaktionsproduktes vom Quecksilber ab. Man dampft unter vermindertem Druck bei 60 zur Trockne ein und löst dann,den Rück stand in 1000 ccm Wasser.
Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Man extra hiert das Reaktionsprodukt mit Äther, trocknet die Ex- trakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30 ab.
Der kristalline Rückstand wird aus ,Äthanol umkristallisiert und liefert die reine 4-Chlor-2-[2-thienyl-(2)-äthyl] benzoesäure vom Smp. 127-128 .
7-Chlor-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4-an 104 g Phosphorpentoxyd und 74 ccm 80proz. Phos phorsäure werden gemischt und das Gemisch unter Rüh ren während 30 Min. auf 140 erhitzt. Bei derselben Temperatur gibt man darauf 25,7 g 4,Chlor-2-[2-thienyl- (2)-äthyl]-benzoesäure zu und rührt noch während wei teren 3 Std. bei 140 .
Anschliessend wird das noch heisse Reaktionsgemisch in 1400 ccm Wasser gegossen. Man extrah#ert mehrmals mit Äther, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungs mittel unter vermindertem Druck bei 30 ab.
Der dick flüssige Rückstand wird im Heissluftbad unter stark ver mindertem Druck destilliert. Sdp. 170-180 /0,1 mm Hg. Das Destillat wird in einem Gemisch von Äther und Petroläther zum Kristallisieren gebracht. Das reine 7=Chlor 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-on schmilzt bei 63-64 .
<I>Beispiel 3</I> a) 7-Chlor-4-[1',methyl-piperidyl(4')]-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-bithiophen-4-ol Analog 2a) erhält man aus 10,5 g 1-Methyl-4-chlor- piperidin, 1,9 g Magnes;um und 8,8 g 7-Chlor-4H- benzof4,51cyclohepta[1,2-b]th-ophen-4-on in 210 ccm abs. Tetrahydrofuran die gewünschte Verbindung. Smp,
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153-155 <SEP> aus <SEP> Aceton.
<tb>
b) <SEP> 7-Chlor-4-[1' <SEP> methyl <SEP> piperidyliden-(4')]-4H <SEP> benzo [4,5] <SEP> cyclohepta[ <SEP> 1,2-b]thiophen
<tb> Aus <SEP> 11,52 <SEP> g <SEP> der <SEP> nach <SEP> a) <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindung <SEP> er hält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Erhitzen <SEP> in <SEP> 115 <SEP> ccm <SEP> Eisessig <SEP> und <SEP> 46 <SEP> ccm
<tb> konz. <SEP> Salzsäure <SEP> die <SEP> gewünschte <SEP> Verbindung. <SEP> Smp. <SEP> 160
<tb> bis <SEP> 162 <SEP> aus <SEP> Äthanol.
<tb>
Das <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> 7-Chlor-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on <SEP> wird <SEP> folgen dermassen <SEP> erhalten: <SEP> Das <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 24,8 <SEP> g <SEP> 7-Chlor 9,10-dihydro- <SEP> 4H- <SEP> benzo[4, <SEP> 5] <SEP> cyclohep@ta[ <SEP> 1,2-b]thiophen 4-on. <SEP> (Herstellung <SEP> am <SEP> Schluss <SEP> von;
<SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> beschrie ben), <SEP> 17,8g <SEP> N <SEP> Bromsuccinimid <SEP> und <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> Dibenzoyl peroxyd <SEP> in <SEP> 2500 <SEP> ccm <SEP> abs. <SEP> Tetrachlorkohlenstoff <SEP> wird
<tb> während <SEP> 22 <SEP> Std. <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> erhitzt. <SEP> Man
<tb> lässt <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> erkalten, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> dampft
<tb> das <SEP> Filtrat <SEP> unter <SEP> vermindertem <SEP> Druck <SEP> bei <SEP> 50 <SEP> zur
<tb> Trockne <SEP> ein. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> in <SEP> 250 <SEP> ceni <SEP> Triäthyl amin <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> während <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> am <SEP> Rück fluss <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt.
<SEP> Das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> wird
<tb> darauf <SEP> unter <SEP> vermindertem <SEP> Druck <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> einge dampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ccm <SEP> 2 <SEP> n <SEP> Salzsäure
<tb> aufgenommen. <SEP> Man <SEP> extrahiert <SEP> mehrmals <SEP> mit <SEP> Methylen chlorid, <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> vereinigten <SEP> Extrakte <SEP> m:t <SEP> Wasser <SEP> neu tral <SEP> und <SEP> dampft <SEP> nach <SEP> Trocknen <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> zur
<tb> Trockne <SEP> ein:. <SEP> Zur <SEP> Reinigung <SEP> wird <SEP> das <SEP> Rohprodukt <SEP> zwei mal <SEP> aus <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> einmal <SEP> aus <SEP> Äthanol <SEP> umkristallisiert.
<tb> Das <SEP> reine <SEP> 7-Chloz-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio phen-4-on <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 141-142 .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> a) <SEP> 4-[1'-Methylpiperidyl-(4')]-4H-benzo[4,5]cyclo hepta[ <SEP> 1,2-b]thiophen-4-ol
<tb> 1,98g <SEP> mit <SEP> Jod <SEP> aktiviertes <SEP> Magnesium <SEP> werden <SEP> mit
<tb> 15 <SEP> ccm <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> überschichtet <SEP> und, <SEP> mit <SEP> einigen
<tb> Tropfen <SEP> Äthylenbromid <SEP> versetzt. <SEP> Nach <SEP> Einsetzen <SEP> der
<tb> Reaktion <SEP> lässt <SEP> man <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 10,0 <SEP> g <SEP> 1-Methyl 4-chlor-pipeTidin <SEP> in;
<SEP> 10 <SEP> ccm <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> so <SEP> zutrop fen, <SEP> dass <SEP> das <SEP> Lösungsmittel <SEP> siedet, <SEP> und <SEP> erhitzt <SEP> das <SEP> Ge misch <SEP> anschliessend <SEP> noch <SEP> 1 <SEP> Std. <SEP> zum <SEP> Sieden.. <SEP> Anschlies send <SEP> lässt <SEP> man <SEP> unter <SEP> Kühlen <SEP> bei <SEP> <B>15-200</B> <SEP> innert <SEP> 20 <SEP> Min.
<tb> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 9,0 <SEP> g <SEP> 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thi.ophen:-4-on <SEP> in:
<SEP> 20 <SEP> ccm <SEP> abs. <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> zutrop fen <SEP> und <SEP> rührt <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> bei <SEP> Raum temperatur <SEP> und <SEP> dann <SEP> noch <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> Rückflusstempera tur. <SEP> Nach <SEP> Abkühlen <SEP> wird <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> in
<tb> 600 <SEP> ccm <SEP> 20#proz. <SEP> wässrige <SEP> Ammoniumchloridlösung <SEP> ge gossen, <SEP> 250 <SEP> ccm <SEP> Methylenehlorid <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das
<tb> ganze <SEP> .durch <SEP> hochgereinigte <SEP> Ditaomeenerd'e <SEP> filtriert.
<SEP> Nach
<tb> Abtrennender <SEP> organischen <SEP> Phase <SEP> wird <SEP> der <SEP> wässerige <SEP> An teil <SEP> noch <SEP> zweimal <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid <SEP> ausgeschüttelt,
<tb> -die <SEP> vereinigten <SEP> Methylenchloridlösungen <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> ge waschen, <SEP> über <SEP> Magnesiumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> bei
<tb> 15 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> eingedampft.
<tb>
Die <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> Rückstands <SEP> in <SEP> 300 <SEP> ccm <SEP> Methanol
<tb> wird <SEP> sodann <SEP> während <SEP> 2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur <SEP> mit
<tb> Tierkohle <SEP> geschüttelt, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> auf <SEP> 50 <SEP> ccm <SEP> einge dampft. <SEP> Nach <SEP> einigen <SEP> Stunden <SEP> filtriert <SEP> man <SEP> das <SEP> ausge fallene <SEP> 4[1 <SEP> Methyl-piperidyl-(4)]-4H-benzo[4,5]cyclo hepta[1,2-b]thiophen-4-o1 <SEP> ab <SEP> und <SEP> kristallisiert <SEP> es <SEP> aus
<tb> Methanol. <SEP> Smp. <SEP> 175,5-176,5 .
<tb>
b) <SEP> 4-[1'-Methyl <SEP> piperidyliden-(4')]-4H-benzo[4,5]cyclo hepta[ <SEP> 1,2-b]thiophen
<tb> 8 <SEP> g <SEP> 4-[1'-Methyl-piperidyl-(4')]-4H-benzo[4,5]cyclo hepta[1,2-b]thiophen-4-ol <SEP> werden <SEP> in <SEP> 400 <SEP> ccm <SEP> Essig säureanhydzid <SEP> während <SEP> 18 <SEP> Std. <SEP> zum <SEP> Sieden <SEP> erhitzt. <SEP> Nach Abdestillieren von ca.
300 ccm Lösungsmittel giesst man den Rückstand unter Rühren in 2000 ccm Wasser, fil triert die wässerige Lösung durch hochgereinigte Diato- meenerde, stellt sie mit 20proz. Natronlauge stark alka lisch und extrahiert die wässerige Suspension dreimal mit Äther.
Die vereinigten, mit Wasser gewaschenen und über Kaliumcarbonat getrockneten Ätherextrakte werden sodann bei 15 mm Hg eingedampft. Der erhaltene Rück stand wird in heissem Isopropanol gelöst, woraus das 4 [1-Methyl-piperidyliden-(4)]-4H-benzo@[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen allmählich kristallisiert. Smp. 124 bis 125,5 .
Maleinat: Smp. 211-212 (Zens.) aus Athanol; her- gestellt durch Versetzen einer äthanolischen Lösung von 5 g der reinen Base mit einer äthanolischen Lösung von 2,1g Maleinsäure.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4H-Benzo- [4,5]cyclohepta[1,2 b]thiophen-4-on wird wie folgt her gestellt: 2-Thenyl-diäthyl-phosphonat 133g Thenylchlorid (Sdp. 73-75 /15 mm Hg) wer den auf 150 erhitzt,
worauf man unter Rühren bei die ser Temperatur 175 g frisch destilliertes Triäthylphos- phit langsam zutropfen lässt, und noch weitere 2 Std.
unter Rühren auf 160-170 erhitzt. Das Reaktions- gemisch wird dann im Hochvakuum destilliert;
das Thenyl-diäthyl-phosphonat siedet bei 120-124 /0,06 mm Hg. 2-[2-Tlüenyl (2)-vinyl]-benzoes@äure Zu einer Lösung von 117 g 2-Thenyl-diäthyl-phos- phonat in 200 ccm frisch destilliertem Dimethylform- amid gibt man 30 g pulverisiertes, gut getrocknetes Na- triummethylat,
wobei sich die Lösung auf 45-50 er- wärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt eine Lösung von 80 g o-Phthalaldehydsäure in 200 ccm Dimethylformamid so zutropfen, dass die Tem peratur zwischen 35-40 bleibt und rührt dann noch 30 bis 60 Min.
bei Raumtemperatur weiter. Die Reaktions lösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 ccm. Was ser (Temperatur <B>10-15')</B> versetzt, wobei sich ein rotes <B>öl</B> abscheidet. Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alka- lisch, wobei sich das<B>01</B> wieder löst, schüttelt die rot braune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässerige Lösung vorsichtig bei 10-15 mit Salzsäure auf pH 4.
Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird ,die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Smp.,der 2-[2-Thienyl-(2)-vinyl]- benzoesäure 133-135 .
Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rück stand wird:
aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine wei- tere Portion Säure vom Smp. 133-135 erhalten wird. 2-[2 Tlvienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure 7,5g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol ge schmolzen, worauf man unter öfterem Schütteln 375 g reines Quecksilber so zutropft,
dass das Toluol siedet. Dann; erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120 bis 140 und kühlt, sobald alles Toluol abdestilliert ist, auf 50 ab.
Das homogene Amalgam übergiesst man nun mit einer Lösung von 20 g 2-[2 Thienyl-(2)-vinyl]- benzoesäure in 150 ccm 95proz. Athanol und. schüttelt die Mischung während 30 Minuten.
Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten äthanolischen Lösungen mit 1200 ccm Wasser.
Die Lösung wird durch hochgerei nigte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf 5 abgekühlt. Nacheinigen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus ChloroformJHexan. Smp. <B>110-111'.</B> 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,
2-b]- thiophen-4-on 59 ccm 84proz. Phosphorsäure und 86 g Phosphor pentoxyd werden zuerst bei 125-130 während 30 Min. gerührt. Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pul- verisierte 2-[2-Thienyl-(2)-äthyl]-benzoesäure während. 30 Min. eingetragen.
Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei 125-130 , giesst es in 1000 ccm Was ser, filtriert die Lösung durch hochgereinigte Diatomeen- erde und extrahiert sie dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird. mit 2 n Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
das Lö sungsmittel abgedampft und. der Rückstand im Hoch vakuum destilliert, wobei das 9,10-Dihydro-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on .bei 125-140 /0,05 mm Hg als grünes Öl übergeht. nD24 = 1,6559.
4H Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on Zur Einführung der Doppelbindung in 9,10-Stellung verfährt man in der Weise, dass man einRTI ID="0005.0235" WI="13" HE="4" LX="1747" LY="1200"> Gemisch von 32,1 g der erhaltenen Dihydroverbindung, 26,7 g N Bromsuccinimid und 0,3 g Benzoylperoxyd in 250 ccm abs. Tetrachlarkohlenstoff während 4 Std.
zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf 50- filtriert man das Reaktionsgemisch durch hochgereinigte Diatomeenerde und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein. Der erhaltene ölige Rückstand wird darauf während 2 Std.
mit 200 ccm Triäthylamin unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen von unverändertem Triäthylamin wird der Rückstand mit 250 ccm Methylenchlorid versetzt und die erhaltene Lösung dreimal mit 2 n Salzsäure und zwei mal mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird dar auf im Hochvakuum destilliert, wobei das 4H-Benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on bei 173-180 / 0,1 mm Hg als Öl übergeht und beim Erkalten kristalli- siert. Smp. 109-110 nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Process for the preparation of new heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new 4H-benzene [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene derivatives of the general formula I
EMI0001.0009
and their acid addition salts, in which R1 is a lower alkyl group,
Z denotes the grouping -CH = CH- or -CH, -CH.- and R2 and R, hydrogen or one of the radicals R, or R, halogen and the other radical can be hydrogen, where, if both radicals R2 and R3 Mean hydrogen, Z must mean the grouping <B> -CH </B> = CH-.
According to the invention, the new compounds of the general formula I and their acid addition salts are obtained by adding a 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one of the formula 1I
EMI0001.0035
where R2, R3 and Z have the above meaning,
with an organomagnesium halogen compound of the general formula IH
EMI0001.0044
in which R1 has the above meaning and Hal is chlorine, bromine or iodine, converts the reaction product into the 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol derivative of the general formula IV
EMI0001.0053
hydrolyzed,
this is then treated with dehydrating agents, and the resulting compounds of general formula I are optionally converted into their acid addition salts.
The process according to the invention can advantageously be carried out in such a way that the solution of a 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophenr4-one derivative in a suitable anhydrous organic solvent, preferably diethyl ether or Tetrahydrofuran,
to an organomagnesium halogen compound of the general formula III prepared in the same solvent can be added dropwise and the mixture expediently for another 30 to 120 minutes. stirs or warms.
Starting materials of the formula II are, for example: 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one, 6-chloro- or 7-chloro-4H benzo [4,5] cyclohepta [ 1,2-b] -thiophen-4-one, 6-chloro- or 7-chloro-9,10-clihydro-4H-benza [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one or the corresponding bromine or iodine derivatives. According to the invention:
as organomagnesium halogen compounds (11I) 1-methyl-, 1-ethyl- or 1-isopropyl-piperidyl- (4) -magnesium-chloride, 1-methyl-, 1-ethyl- or 1-isopropyl-piperidyl- (4) -magnesium- bromide, 1-methyl-, 1-ethyl- or 1-isopropyl-piperidyl- (4) magnesium iodide can be used.
The reaction product is then hydrolyzed in the cold with aqueous ammonium chloride solution and extracted with a water-immiscible organic solvent, preferably methylene chloride, diethyl ether or benzene. The 4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,
2-b] thiophene-4-ol derivative of the general formula IV is purified by crystallization and, if desired, converted into suitable salts with organic or organic acids or processed further directly.
The compounds of general formula I can then be obtained from the compounds of general formula IV by the action of suitable dehydrating agents.
Mineral acids, strong organic acids, acetic anhydride, thionyl chloride or phosphorus oxychloride, for example, can be used as dehydrating agents.
The conversion of the compounds of the general formula I thus obtained into their acid addition salts can be effected in a manner known per se by treatment with organic or inorganic acids. Salts to be preferred are, for example, the hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, acetates, malonates, fumarates,
Malates, tartrates, malates, hexahydrobenzoates or p toluenesulfonates.
Compounds of the formula I are distinguished, with low toxicity, by valuable pharmacodynamic properties, in particular by histamine and serotonin-inhibiting effects.
They can therefore be used for the treatment of allergic diseases and, as a result of their broncholytic and antitussive effects, also for the treatment of bronchial asthma and various forms of coughs.
Independently of the anti-histamine effect, 6-chloro-4-i [1-methyl-piperidylen- (4)] -9,10-dihydro-4H-benzo [4,51-cyclohepta [1,2-b] thiophene in particular also has pronounced sedative and neuroleptic properties,
which enables its use in anxiety and agitation. The compounds are preferably administered in the form of their physiologically compatible, water-soluble salts.
4H Benzof4,51cycloheptafl, 2-b] thiophen-4-one, its derivatives substituted by halogen in the 6- or 7-position and also the correspondingly substituted 9,10 dihydro compounds of the general formula 1I are new and can be used according to manufactured using the following process:
One heats o-phthalide or one in the 5- or 6-position through a; Halogen atom-substituted o-phthalide for several hours in an inert organic solvent, preferably carbon tetrachloride,
with N-bromosuccinimide in the presence of catalytic amounts of dibenzoyl peroxide and heats the 3 bromophthalide formed or a derivative substituted in the 5- or 6-position by halogen with water,
whereby o-phthalaldehyde acid or the corresponding phthalaldehyde acid halogenated in the 4- or 5-position is formed. The optionally halogenated phthalaldehyde acid is then condensed in a suitable anhydrous organic solvent and in the presence of an alkaline RTI
ID = "0002.0168"> Condensation agent with 2-thenyl diethyl phosphonate, reduces the optionally halogenated 2- [2-thenyl (2) vinyl] benzoic acid or their halogen derivatives for 2- [2-thienyl- (2) -ethyl] - benzoic acid, respectively. their derivatives and subjects them to an intramolecular ring closure, where 9,
10-dihydro-4H-benzoe [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one resp. its derivatives substituted by halogen in the 6- or 7-position.
Sodium amalgam in aqueous alcohol, for example, can be used as the reducing agent and polyphosphoric acid can be used as the condensation agent for the ring closure.
If compounds which are not hydrogenated in the 9,10-position are desired as starting materials of the formula II, the introduction of the double bond, for.
B. done in the fol lowing manner: The .above obtained 9,10-dihydro-4H-benzo [4,51-cyclohepta [1,2-b] .thiophen 4-one, or be in 6- or 7-position through a halogen atom substituted derivative, is with N-bromosuccinimide in abs. Carbon tetrachloride and heated in the presence of catalytic amounts I) ibenzoyl peroxide,
and then: the resulting reaction product is heated with a trialkylamine. The ge desired starting product is isolated and purified by known methods.
In the following examples, which explain the execution of the method, but in no way limit the scope of the invention. RTI ID = "0002.0233" WI = "10" HE = "4" LX = "1814" LY = "1183 "> should, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
<I> Example 1 </I> a) 6-Chl: or-4, [1'-methyl-piperidyl- (4 ')] - 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1 , 2-blthiophen-4-ol 1.1g with iodine activated magnesium is with 10 ccm abs. Tetrahydrofuran covered and with a few drops of Ä;
ethylene bromide added. When the reaction has started, a solution of 5.9 g of 1-methyl-4-chloro-piperidine in 10 cc is left. Section. Add tetrahydrofuran dropwise so that the solvent boils, and then heat the mixture for a further 1 hour.
to simmer. A solution of 4.8 g of 6-chloro-9,10-d'ihydro-4H-benzo [4.5] cyclohepta [1, is allowed to do so with cooling at a temperature of 20 for 15 minutes.
2-blthioph # en-4-one in 10 ccm abs. Add dropwise tetrahydrofuran and stir the mixture at room temperature for a further 90 minutes. The reaction mixture is then poured into 300 cc of an aqueous ammonium chloride solution, 150 cc of methylene chloride added,
and the whole thing filtered through highly purified diatomaceous earth. After separating the organic phase is. the aqueous portion extracted two more times with methylene chloride, washed the combined methylene chloride extracts with water, dried over magnesium sulfate and evaporated at 15 mm Hg.
After recrystallization from ethanol, the crystalline residue yields the pure 6-chloro-4- [1'-methylpiperidyl- (4 ')] -9,10- # Ehydro-4.H-benzo [4,5] cyclohepta - [1,2-b] thiophen-4.-ol of m.p. 255-256.
b) 6-Chloro-4- [1 'methyl-piperidylidene (4')] - 9,10-dihydro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-blthiophene 4 g of 6-chloro-4- [1 '-methyl-piperidyl- (4')] - 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol are in a mixture of .70 ccm glacial acetic acid and 28 ccm conc. Hydrochloric acid for 1 hour
heated under reflux. The reaction mixture is then evaporated at 15 mm Hg, the dried solid residue is dissolved in ethanol, and isopropanol is added to the ethanolic solution after treatment with animal charcoal.
and the ethanol evaporates. The precipitated hydrochloride is from abs. Ethanol crystallizes. S: mp. 285-287 (dec.).
The 6-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one used as starting material is prepared as follows:
5-chlorophthalaldehydic acid The mixture of 60 g of 6-chlorophthalide, 61.5 g of N-bromosuccinimide and 0.15 g of benzoyl peroxide in 4000 cc of anhydrous carbon tetrachloride is stirred for 22 hours. Boiling heated. The still hot solution is filtered off and the filtrate is evaporated at 15 mm Hg.
The crude 3 bromine-6-ohlorphthali @ d is then heated to 100 with 400 ccm of water for 8 hours and the solution is filtered through highly purified diatomaceous earth. After cooling, the precipitated acid is filtered off, the diatomaceous earth is heated to boiling with the mother liquor for a few more hours,
filtered hot and the solution evaporated a little under reduced pressure, a further portion of acid being obtained. After drying in vacuo: at 90 the acid melts at 136-138.
5-chloro-2 -, [2-thienyl- (2) -vinyl] henzoic acid To a suspension of 45.6 g of sodium methylate in 135 cc of dimethylformamide, 1 to 2 cc of a solution of 70 g of 5-chlorophthalaldehyde acid and 89 g of 2-thenyl diethyl phosphate in 135 cc of dimethylformamide are added dropwise, the mixture warming to 35-40.
The flask is then placed in an ice bath and the entire solution of 5-chlorophthalaldehyde acid and 2-thenyl diethylphosphonate is allowed to drip in as quickly as possible so that the internal temperature remains at 35-40. The reaction mixture is then stirred at room temperature for a further 30 minutes.
With good cooling, the reaction solution is slowly mixed at 10-15 with 4300 cc of water and the nasty aqueous solution with 300 cc of benzene is shaken out. The aqueous solution is then carefully adjusted to a pH of 3 to 4 at 10-15 with 2N hydrochloric acid.
After a few hours, the precipitated acid is filtered off and dried. M.p. 152-153 from benzene.
5-chloro-2- [2-thienyl- (2) -ethyl] -benzoic acid 18.8 g of sodium are melted under anhydrous toluene, whereupon 1250 g of pure mercury are added dropwise with frequent shaking so that the toluene boils.
The mixture is then heated to 120 to 140 with stirring and cooled to 60 as soon as all of the toluene has distilled off. The homogeneous amalgam is poured over with a solution of 50 g of 5-chloro-2- [2-thienyl- (2) vinyl] benzoic acid in 350 ccm 95%. Ethanol and shake the mixture vigorously for 11/2 to 2 hours. The mercury is then separated off, washed three times with ethanol and the combined ethanolic solutions are diluted with 500 cc of water.
The solution is filtered through highly purified diatomaceous earth and slowly adjusted to pH 1 with 2N hydrochloric acid while stirring and cooling. After a few hours, the precipitated acid is filtered off and recrystallized from ethanol. M.p. 134 to 135.
6-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophen-4-one 90 cc 84%. Phosphoric acid and 126 g of phosphorus pentoxide are first stirred at 125-130 for 30 minutes. Then 30 g of finely powdered 5-chloro-2- [2-thienyl = (2) -ethyl] -benzoic acid are introduced over 30 minutes at this temperature.
The reaction mixture is stirred for a further 1 hour at 125-130, poured into 1500 cc of ice water, the solution filtered through highly purified diatomaceous earth and extracted three times with methylene chloride. The organic phase will:
washed with 2N sodium carbonate solution, then with water, dried over magnesium sulfate, the solvent evaporated and the residue distilled in a high vacuum, the 6-chloro-9,10-dehydmo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1 , 2-b] - thiophen-4-one at 185-195 / 0,
1 mm Hg passes over as an oil and crystallizes. 107-108 'from ether. <I> Example 2 </I> a) 7-chloro-4-i [1'-methyl-piperidyl- (4 ')] - 9,10-dnhydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol The Grignard compound, prepared from 6.14 g of 1-methyl-4-chloro-piperidine and 1.1 g of magnesium activated with iodine in 20 ccm of abs. Tetrahydrofuran,
is added dropwise with stirring at room temperature with the solution of 4.97 g of 7-chloro-9,10 = dihydro-4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one in 15 ccm abs . Tetrahydrofuran added. After stirring for 20 min.
at 90, the reaction mixture is poured into a solution of 15 g of ammonium chloride in 100 cc of water and the reaction mixture is extracted several times with chloroform. The extracts, dried over sodium sulfate, are then evaporated to dryness and the residue is crystallized from methylene chloride / methanol. 228-230 (dec.).
b) 7-chloro-4- [1 'methyl-piperidylidene- (4')] - 9,10-dihydro-4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thiophene 4.6 g of the after a) 7-chloro-4- [1'-methyl.-piperidyl- (4)] -9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophen-4-ols obtained are concentrated in a mixture of 46 cc of glacial acetic acid and 18.5 cc. Dissolved hydrochloric acid and for 1 hour.
heated to boiling under reflux. The reaction mixture is then evaporated to dryness at 15 mm Hg: the residue is taken up in 2N sodium hydroxide solution and the solution is extracted several times with methylene chloride. The United,
Washed neutral with water and dried over sodium sulfate extracts are evaporated to dryness, and the crystallized line residue from ethanol. The pure 7-chloro-4- [1'-methyl-piperidylidene- (4)] - 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene melts at 148-150.
The 7-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [used as starting material as RTI ID = "0003.0218" WI = "27" HE = "4" LX = "1272" LY = "2026" 1,2-b] thiophen-4-one is prepared as follows.
3-Bromo-5-chlorophthalide The mixture of 72.5 g of 5-chlorophthalide, 76.6 g of N bromosuccinimide and 0.25 g of dibenzoyl peroxide is dissolved in 4300 ccm of abs. Carbon tetrachloride is heated to boiling with stirring during 22 hours. After the reaction mixture has cooled, it is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure at 50.
After recrystallization from acetone, the crystalline residue gives pure 3-bromon-5-chlorophthalide with a melting point of 108-110.
4-chloro-phthalaldehyde acid 59.1 g of 3-bromo-5-chloro-phthalide are suspended in 600 cc of water and. the suspension was heated to 100 for 8 hours with thorough stirring. It is then cooled to 0, the 4-chloro-phthalaldehyde acid is filtered off and washed neutral with ice-cold water. The pure 4-chlorophthalaldehyde acid with a melting point of 184-186 is obtained without further purification.
4-Chloro-2 @ [2 thienyl- (2) -vinyl] -benzoic acid The suspension of dry sodium methylate, prepared from 10.4 g of sodium in 110 cc of dimethylformamide, is. A solution of the mixture of 36.9 g of 4-chlorophthalaldehyde acid and 47.0 g of 2-thenyl diethylphosphonate in 130 cc of dimethylformamide are added dropwise with thorough stirring.
The dropping speed is regulated so that the internal temperature is always 35-45. The mixture is then stirred for a further 15 minutes at room temperature and then poured into 6000 cc of water. The alkaline aqueous solution is carefully acidified to pH 3 with dilute hydrochloric acid.
It is filtered, the precipitated substance is removed and, after recrystallization of the crude product from ethanol, pure 4-chloro-2- [2-thienyl- (2) -vinyl] benzoic acid of melting point 198-200 is obtained.
4-chloro-2- [2-thienyl- (2) -ethyl] -benzoic acid sodium amalgam, prepared from 7.0 g of sodium and 520 g of mercury, is mixed at 50 with the suspension of 18.5 g of 4-chloro 2- [2 -thienyl- (2) -vinyl] -benzoic acid in 350 ccm 95% Ethanol added at once.
The mixture is then stirred for 3 hours at room temperature and the ethanolic solution of the reaction product is then separated off from the mercury. It is evaporated to dryness under reduced pressure at 60 and then dissolved, the residue was in 1000 ccm of water.
The solution is filtered and the filtrate with conc. Acidified hydrochloric acid. The reaction product is extracted with ether, the extracts are dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off at 30 under reduced pressure.
The crystalline residue is recrystallized from ethanol and yields pure 4-chloro-2- [2-thienyl- (2) -ethyl] benzoic acid with a melting point of 127-128.
7-chloro-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophene-4-ane 104 g of phosphorus pentoxide and 74 ccm of 80%. Phosphoric acid are mixed and the mixture is heated to 140 for 30 minutes while stirring. At the same temperature, 25.7 g of 4, chloro-2- [2-thienyl- (2) -ethyl] -benzoic acid are then added and the mixture is stirred at 140 for another 3 hours.
The still hot reaction mixture is then poured into 1400 ccm of water. It is extracted several times with ether, the combined extracts are dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off at 30 under reduced pressure.
The thickly liquid residue is distilled in a hot air bath under greatly reduced pressure. Bp. 170-180 / 0.1 mm Hg. The distillate is made to crystallize in a mixture of ether and petroleum ether. The pure 7 = chlorine 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] -thiophen-4-one melts at 63-64.
<I> Example 3 </I> a) 7-Chloro-4- [1 ', methyl-piperidyl (4')] - 4H-benzo [4,5] - cyclohepta [1,2-bithiophen-4-ol Analogously to 2a), 10.5 g of 1-methyl-4-chloropiperidine, 1.9 g of magnesium and 8.8 g of 7-chloro-4H-benzof4,51cyclohepta [1,2-b] th- ophen-4-on in 210 ccm abs. Tetrahydrofuran the desired compound. Smp,
EMI0004.0122
153-155 <SEP> from <SEP> acetone.
<tb>
b) <SEP> 7-chloro-4- [1 '<SEP> methyl <SEP> piperidylidene- (4')] - 4H <SEP> benzo [4,5] <SEP> cyclohepta [<SEP> 1,2 -b] thiophene
<tb> From <SEP> 11.52 <SEP> g <SEP> the <SEP> after <SEP> a) <SEP> received <SEP> connection <SEP> is obtained <SEP> one <SEP> through <SEP > Heat <SEP> in <SEP> 115 <SEP> ccm <SEP> glacial acetic acid <SEP> and <SEP> 46 <SEP> ccm
<tb> conc. <SEP> hydrochloric acid <SEP> the <SEP> desired <SEP> connection. <SEP> m.p. <SEP> 160
<tb> to <SEP> 162 <SEP> made of <SEP> ethanol.
<tb>
The <SEP> used as the <SEP> starting material <SEP> <SEP> 7-chloro-4H benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one <SEP> will follow <SEP> accordingly < SEP> received: <SEP> The <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 24.8 <SEP> g <SEP> 7-chlorine 9,10-dihydro- <SEP> 4H- <SEP> benzo [4, <SEP> 5] <SEP> cyclohep @ ta [<SEP> 1,2-b] thiophene 4-one. <SEP> (production <SEP> at the <SEP> end <SEP> of;
<SEP> Example <SEP> 2 <SEP> described), <SEP> 17.8g <SEP> N <SEP> bromosuccinimide <SEP> and <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> dibenzoyl peroxide <SEP> in <SEP> 2500 <SEP> ccm <SEP> abs. <SEP> becomes carbon tetrachloride <SEP>
<tb> during <SEP> 22 <SEP> hours <SEP> with <SEP> stirring <SEP> heated to <SEP> 100 <SEP>. <SEP> Man
<tb> <SEP> lets the <SEP> reaction mixture <SEP> cool down, <SEP> filters <SEP> and <SEP> vaporizes
<tb> the <SEP> filtrate <SEP> under <SEP> reduced <SEP> pressure <SEP> at <SEP> 50 <SEP> for
<tb> Dry <SEP> on. <SEP> The <SEP> residue <SEP> is <SEP> dissolved in <SEP> 250 <SEP> ceni <SEP> triethyl amine <SEP> <SEP> and <SEP> the <SEP> solution <SEP> during < SEP> 2 <SEP> hours <SEP> at the <SEP> reflux <SEP> heated to <SEP> boiling <SEP>.
<SEP> The <SEP> reaction mixture is <SEP>
<tb> then <SEP> under <SEP> reduced <SEP> pressure <SEP> to <SEP> dryness <SEP> evaporated <SEP> and <SEP> the <SEP> residue <SEP> in <SEP> 200 < SEP> ccm <SEP> 2 <SEP> n <SEP> hydrochloric acid
<tb> added. <SEP> One <SEP> extracts <SEP> several times <SEP> with <SEP> methylene chloride, <SEP> washes <SEP> the <SEP> combined <SEP> extracts <SEP> m: t <SEP> water <SEP > neutral <SEP> and <SEP> steam <SEP> after <SEP> drying <SEP> over <SEP> sodium sulphate <SEP> for
<tb> Dry <SEP> on :. <SEP> For <SEP> cleaning <SEP>, <SEP> is the <SEP> raw product <SEP> twice <SEP> from <SEP> acetone <SEP> and <SEP> once <SEP> from <SEP> ethanol < SEP> recrystallized.
<tb> The <SEP> pure <SEP> 7-Chloz-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thio phen-4-one <SEP> melts <SEP> at <SEP> 141- 142.
<tb>
<I> Example <SEP> 4 </I>
<tb> a) <SEP> 4- [1'-methylpiperidyl- (4 ')] - 4H-benzo [4,5] cyclo hepta [<SEP> 1,2-b] thiophen-4-ol
<tb> 1.98g <SEP> with <SEP> iodine <SEP> activated <SEP> magnesium <SEP> become <SEP> with
<tb> 15 <SEP> ccm <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> covers <SEP> and, <SEP> with <SEP> some
<tb> drops of <SEP> ethylene bromide <SEP> added. <SEP> After <SEP> inserting <SEP> the
<tb> Reaction <SEP> <SEP> let <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 10.0 <SEP> g <SEP> 1-methyl 4-chloro-pipeTidine <SEP> in;
<SEP> 10 <SEP> ccm <SEP> tetrahydrofuran <SEP> so <SEP> drip in <SEP> that <SEP> the <SEP> solvent <SEP> boils, <SEP> and <SEP> heats <SEP> the <SEP> mix <SEP> then <SEP> still <SEP> 1 <SEP> hours <SEP> for <SEP> boiling .. <SEP> then send <SEP> <SEP> leave <SEP> under <SEP> cooling <SEP> at <SEP> <B> 15-200 </B> <SEP> within <SEP> 20 <SEP> min.
<tb> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 9.0 <SEP> g <SEP> 4H-Benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] thi.ophen: -4-on < SEP> in:
<SEP> 20 <SEP> ccm <SEP> abs. <SEP> add tetrahydrofuran <SEP> dropwise <SEP> and <SEP> stir <SEP> the <SEP> reaction mixture <SEP> 30 <SEP> min. <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> and <SEP> then <SEP> still <SEP> 2 <SEP> hours <SEP> at <SEP> reflux temperature. <SEP> After <SEP> cooling down <SEP>, <SEP> becomes the <SEP> reaction mixture <SEP> in
<tb> 600 <SEP> ccm <SEP> 20 # percent. <SEP> aqueous <SEP> ammonium chloride solution <SEP> poured, <SEP> 250 <SEP> ccm <SEP> methylene chloride <SEP> added <SEP> and <SEP> das
<tb> whole <SEP> .filtered through <SEP> highly purified <SEP> ditaomeenerd'e <SEP>.
<SEP> After
<tb> Separating <SEP> organic <SEP> phase <SEP> is <SEP> the <SEP> aqueous <SEP> part <SEP> nor <SEP> twice <SEP> with <SEP> methylene chloride <SEP>,
<tb> - Wash the <SEP> combined <SEP> methylene chloride solutions <SEP> with <SEP> water <SEP>, <SEP> dried over <SEP> magnesium sulfate <SEP> <SEP> and <SEP> with
<tb> 15 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> evaporated.
<tb>
The <SEP> solution <SEP> of the <SEP> residue <SEP> in <SEP> 300 <SEP> ccm <SEP> methanol
<tb> then <SEP> becomes <SEP> for <SEP> 2 <SEP> hours <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> with
<tb> animal charcoal <SEP> shaken, <SEP> filtered <SEP> and <SEP> evaporated to <SEP> 50 <SEP> ccm <SEP>. <SEP> After <SEP> a few <SEP> hours <SEP> <SEP>, <SEP> the <SEP> precipitated <SEP> 4 [1 <SEP> methyl-piperidyl- (4)] - 4H-benzo is filtered [4,5] cyclo hepta [1,2-b] thiophen-4-o1 <SEP> from <SEP> and <SEP> crystallizes from <SEP> it <SEP>
<tb> methanol. <SEP> m.p. <SEP> 175.5-176.5.
<tb>
b) <SEP> 4- [1'-methyl <SEP> piperidylidene- (4 ')] - 4H-benzo [4,5] cyclo hepta [<SEP> 1,2-b] thiophene
<tb> 8 <SEP> g <SEP> 4- [1'-methyl-piperidyl- (4 ')] - 4H-benzo [4,5] cyclo hepta [1,2-b] thiophen-4-ol < SEP>, <SEP> in <SEP> 400 <SEP> ccm <SEP> acetic acid anhydzide <SEP> are heated for <SEP> 18 <SEP> hours <SEP> to <SEP> boiling <SEP>. <SEP> After distilling off approx.
300 ccm of solvent, the residue is poured into 2000 ccm of water with stirring, the aqueous solution is filtered through highly purified diatomaceous earth, and it is made with 20 percent. Sodium hydroxide solution strongly alkaline and extracted the aqueous suspension three times with ether.
The combined ether extracts, washed with water and dried over potassium carbonate, are then evaporated at 15 mm Hg. The residue obtained is dissolved in hot isopropanol, from which the 4 [1-methyl-piperidylidene- (4)] -4H-benzo @ [4,5] cyclohepta- [1,2-b] thiophene gradually crystallizes. M.p. 124 to 125.5.
Maleate: m.p. 211-212 (Zens.) From ethanol; produced by adding an ethanolic solution of 5 g of the pure base with an ethanolic solution of 2.1 g of maleic acid.
The 4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2 b] thiophen-4-one used as starting material is prepared as follows: 2-thenyl diethyl phosphonate 133 g of thenyl chloride (boiling point 73-75 / 15 mm Hg ) who heats to 150,
whereupon 175 g of freshly distilled triethylphosphite are slowly added dropwise with stirring at this temperature, and a further 2 hours.
heated to 160-170 with stirring. The reaction mixture is then distilled in a high vacuum;
the thenyl diethyl phosphonate boils at 120-124 / 0.06 mm Hg. 2- [2-Tlüenyl (2) vinyl] benzoic acid. To a solution of 117 g of 2-thenyl diethyl phosphonate in 200 ccm of freshly distilled dimethylformamide are added to 30 g of powdered, well-dried sodium methylate,
the solution warms to 45-50. The flask is then placed in an ice bath and a solution of 80 g of o-phthalaldehyde acid in 200 cc of dimethylformamide is added dropwise so that the temperature remains between 35-40 and the mixture is then stirred for a further 30 to 60 minutes.
continue at room temperature. The reaction solution is now under good cooling with 1600 ccm. Water (temperature <B> 10-15 ') </B> added, whereby a red <B> oil </B> separates. It is then made alkaline with potassium carbonate, the <B> 01 </B> being dissolved again, the red-brown solution is extracted three times with benzene and the aqueous solution is carefully adjusted to pH 4 at 10-15 with hydrochloric acid.
After a few hours in the refrigerator, the precipitated acid is filtered off, dried and recrystallized from benzene. M.p. of 2- [2-thienyl- (2) -vinyl] benzoic acid 133-135.
The mother liquor is extracted three times with methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated at 15 mm Hg. The residue is:
crystallized from benzene, a further portion of acid having a melting point of 133-135 being obtained. 2- [2 Tlvienyl- (2) -äthyl] -benzoic acid 7.5g sodium are melted under anhydrous toluene, whereupon 375 g of pure mercury are added dropwise with frequent shaking,
that the toluene is boiling. Then; The mixture is heated to 120 to 140 with stirring and cooled to 50 as soon as all the toluene has distilled off.
The homogeneous amalgam is now poured over with a solution of 20 g 2- [2 thienyl- (2) -vinyl] benzoic acid in 150 ccm 95%. Ethanol and. shake the mixture for 30 minutes.
The mercury is then separated off, washed twice with ethanol and the combined ethanolic solutions are diluted with 1200 cc of water.
The solution is filtered through highly purified diatomaceous earth, acidified with hydrochloric acid and cooled to 5. After a few hours, the precipitated acid is filtered off and crystallized from chloroform / hexane. Mp. <B> 110-111 '. </B> 9,10-Dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,
2-b] - thiophen-4-one 59 ccm 84 per cent. Phosphoric acid and 86 g of phosphorus pentoxide are first stirred at 125-130 for 30 minutes. Then 20 g of powdered 2- [2-thienyl- (2) -ethyl] -benzoic acid are added at this temperature during. 30 minutes.
The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 125-130, poured into 1000 ccm of water, the solution filtered through highly purified diatomaceous earth and extracted three times with methylene chloride. The organic phase will. washed with 2N sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate,
the solvent evaporated and. the residue is distilled in a high vacuum, the 9,10-dihydro-4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one. at 125-140 / 0.05 mm Hg as a green Oil passes over. nD24 = 1.6559.
4H Benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one To introduce the double bond in the 9,10-position one proceeds in such a way that one gets an RTI ID = "0005.0235" WI = "13" HE = "4" LX = "1747" LY = "1200"> Mixture of 32.1 g of the dihydro compound obtained, 26.7 g of N bromosuccinimide and 0.3 g of benzoyl peroxide in 250 ccm of abs. Carbon tetrachloride for 4 hours
heated to boiling. After cooling to 50%, the reaction mixture is filtered through highly purified diatomaceous earth and the solvent is evaporated at 15 mm Hg. The oily residue obtained is then for 2 hours.
heated under reflux with 200 cc of triethylamine. After evaporation of the unchanged triethylamine, 250 cc of methylene chloride are added to the residue and the resulting solution is washed three times with 2N hydrochloric acid and twice with water.
After drying the solution over magnesium sulfate, the solvent is removed under reduced pressure. The residue is then distilled in a high vacuum, the 4H-benzo- [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one passing over as an oil at 173-180 / 0.1 mm Hg and crystallizing on cooling - sated. M.p. 109-110 after recrystallization from ethanol.