DE2346747A1

DE2346747A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2346747A1
Application number: DE19732346747
Authority: DE
Inventors: Jean-Michel Bastian
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1972-09-20
Filing date: 1973-09-17
Publication date: 1974-04-04
Also published as: DK133677C; CA1011739A; HU166629B; FR2199994A1; IL43249A; NL7312684A; SE388858B; AU6047473A; IE38261B1; IE38261L; ES418859A1; GB1445127A; IL43249A0; DD107468A5; PH9639A; JPS4969677A; DK133677B; FR2199994B1

Description

Patentanwälte Dipf.-I.nc. Ρ- Wiifh Dr. V.-Sciirri ze - K^warzik

Dipl.-!/,g. G. D--.i-s0--.b3rg-

Dr. P. Wdr.l-io!.', D:. ü. Gudel

SFrankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39

Sandoz AG, Basel Case IQO - 3850

Verfahren zur Herstellung neuer
heterocyclischer Verbindungen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff oder Chlor steht und in 6~ oder 7-Stellung des Ririggerüstes angeordnet ist, R_ niederes Alkyl bedeutet, R_ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R. für Wasserstoff oder Hydroxyl steht und R_ für Wasserstoff oder, falls R₄ Hydroxyl bedeutet, auch für niederes Alkyl steht oder R. und R₅ gemeinsam Sauerstoff bedeuten und A für eine Aethylen- oder Vinylengruppe.steht, und ihrer Säureadditionssalze sowie die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R.,, R£, R_ und A obige Bedeutung besitzen,Verbindungen der Formel II, worin R,, R_ und A obige Bedeu-

' tung besitzen, acyliert oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin ^Rl' ^R2' ^R3 ^unc* ^A obige Bedeutung besitzen, Verbindun-

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gen der Formel Ia reduziert, oder

c)zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin R₁, R_ und A obige Bedeutung besitzen, R niederes Alkyl bedeutet und R r niederes Alkyl bedeutet. Verbindungen der Formel Id, worin R,, R_, R₃ und A obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III, worin R ₅ obige Bedeutung besitzt und Z für Lithium oder für einen Halogenmagnesiumrest -MgX, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, steht, umsetzt, und das Reaktionsprodukt hydrolysiert, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie, worin

R , R , R und A obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ia, reduziert, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie aus Verbindungen der Formel IV, worin R-, R_, R- und A obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet

und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die durch R₇ symbolisierte niedere Alkylgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere die Methylgruppe dar. Falls R₃ niederes Alkyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2, Kohlenstoff atome. Falls R₁. niederes Alkyl bedeutet, so enthält dies vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2, Kohlenstoffatome.

Die Acylierung der Verbindungen der Formel II gemäss Verfahren a) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise indem man Verbindungen der Formel II mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden von Säuren der Formel V, worin R₃ obige Bedeutung besitzt, oder

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gegebenenfalls auch den Säuren der Formel V selbst in Gegenwart eines sauren Kondensationsini tte Is umsetzt. So kann man z. B. Verbindungen der Formel II mit Säuren der Formel V oder deren Anhydriden in Gegenwart starker Säuren wie z. B. Phosphorsäure, Schwefelsäure oder PoIyphosphorsäure bei erhöhter Temperatur, ζ. Β. bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150°, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin usw. reagieren lassen, oder die Verbindungen der Formel II in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators· wie z. B. Aluminiumtrichlorid oder Zinntetrachlorid mit vorzugsweise der 1- bis 2-fachen Menge von Säurehalogeniden oder Säureanhydriden der Säuren der Formel V unter den Reaktionsbedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion, z. B. in einem unter den Reaktionsbedihgungen inerten organischen Lösungsmittels wie beispielsweise Schwefelkohlenstoff oder Tetrachloräthan bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 20 bis 100°umsetzen. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, in welchen R₃ für Wasserstoff steht, können die Verbindungen der Formel II statt mit Formy!halogeniden mit einem Gemisch von Chlorwasserstoff und Kohlenoxyd nach der Methode von Gattermann/Koch in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid oder Kupfer-I-chlorid umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel II können auch auf an sich bekannte Weise nach der Methode von Vilsmeier und Haack mittels substituierter Formamide wie z. B. Dimethylformamid, Formylmethylanilin oder Formy!piperidin und Phosphoroxychlorid formyliert v/erden.

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Die erfindungsgemässe Reduktion der Verbindungen der Formel I a gemäss Verfahren b) kann z. B. mit gegebenenfalls komplexen Metallhydriden, beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,z.B. einem Aether wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan erfolgen. Geeignete Metallhydride sind ζ. B. komplexe Aluminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Trialkoxylithiumaluminiumhydride oder Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat, oder auch Diboran oder Lithiumborhydrid oder vorzugsweise Natriumborhydrid in wässrigem Medium oder in einem Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkohol.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I b, in welchem A für' eine Aethylengruppe steht, kann die Reduktion auch durch katalytische Hydrierung erfolgen. Die Hydrierung kann beispielsweise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators oder eines Platinoxydkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls unter Zusatz einer Mineralsäure wie z. B. Salzsäure, usw., bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100° und bei 1 bis 10 Atmosphären Wasserstoffdruck durchgeführt werden. ·

Das erfindungsgemässe Verfahren c) kann vorzugsweise in einem für Grignard-Reaktionen geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Aether wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran und gegebenenfalls einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol bei Temperaturen zwischen -20 und +80°, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen +20 und 50° durchgeführt werden. Die Hydrolyse

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des intermediär gebildeten metallorganischen Komplexes kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit wässriger Ammoniumchloridlösung erfolgen.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel I a gemäss Verfahren d) kann nach an sich zur Reduktion der Carbonylgruppe zur CH₂-Gruppe üblichen Methoden erfolgen. Geeignete Reduktionsverfahren sind beispielsweise die Reduktion nach Clemmensen oder die Methode nach Wolff-Kishner und deren Modifikationen. So können die Verbindungen der Formel I a z. B. nach Clemmensen mit amalgiertem Zink/Salzsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. eines 'aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Toluol oder eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie z. B. eines niederen Alkohols, Essigsäure oder eines Aethers wie Dioxan reduziert werden, oder die Verbindungen der Formel I a können nach WoIff-Kishner zunächst in ihre Hydrazone überführt und diese anschliessend mit starken Basen wie beispielsweise Alkalimetallhydroxiden oder -alkoholaten behandelt werden. Die Wolff-Kishner-Reduktion wird vorzugsweise nach der VerfahrensVariante von Huang-Minlon ausgeführt, indem man z. B. Verbindungen der Formel I a mit Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxides und eines unter den Reaktionsbedingungen inerten hochsiedenden, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. eines Polyalkohols wie Di- oder Triäthylenglykol bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150° reagieren lässt und anschliessend das Reaktionsgemisch nach Abdestillieren des gebildeten Wassers noch weitere ca. 3 bis 6 Stunden •am Rückfluss auf Temperaturen zwischen ca. 200 und 250° erhitzt. Nach einer weiteren Methode können die Verbin-

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düngen der Formel I a nach der in Chem. Ind. 1964, 153 beschriebenen Methode zunächst mit Tosylhydrazin zu den entsprechenden Tosylhydrazonen umgesetzt und diese anschliessend mit Natriumborhydrid reduziert werden.

Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel IV kann auf für analoge Carbinole bekannte Weise, z. B. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Formel IV, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren oder starke organische Säuren, z. B. konz. Salzsäure/Eisessig, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder auch Säureanhydride oder Säurehalogenide wie z. B. Essigsäureanhydrid oder

Thionylchlorid verwendet werden. Die

Wasserabspaltung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. Ö° und 100°.

Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man Ketone der Formel VI, worin R-, R_ und A obige Bedeutung besitzen, mit Grignardverbindungen der Formel VII, worin R₂ und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt und den erhaltenen Komplex hydrolysiert. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem für Grignard-Reaktionen geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Aether wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Hydrolyse des intermediär gebildeten metallorganischen Komplexes kann auf an

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sich bekannte Weise, beispielsweise mit wässriger Ammoniumchloridlösung erfolgen.

Verbindungen der Formel VI können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R,, R_ und A obige Bedeutung besitzen, reduziert. Die Reduktion der Chloralkyl-Verbindungen der Formel VIII kann beispielsweise mit Zinn-II-chlorid oder gegebenenfalls auch Kupfer-I-chlorid in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart von Salzsäure und gegebenenfalls eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen, vorzugsweise mit Wasser mischbaren, Lösungsmittels wie z.B. Dioxan oder Aethanol bei Temperaturen zwischen ca. Raumtemperatur und 80° erfolgen.

Verbindungen der Formel VIII können z. B. durch Chloralkylierung von Verbindungen der Formel IX, worin R, und A obige Bedeutung besitzen, erhalten v/erden, indem man beispielsweise eine Mischung von Verbindungen der Formel IX und einem Aldehyd der Formel X, worin R obige Bedeutung besitzt, oder dessen Polymeren in einer sauren Lösung, beispielsweise in wässriger Salzsäure oder in Essigsäure unter Einleiten von Chlorwasserstoff-Gas, oder in konzentrierter Salzsäurelösung bei Temperaturen zwischen ca. -20 und +80°, vorzugsweise -IO und +15°, während ca. 2 - 70, vorzugsweise 8 - 12 Stunden reagieren lässt.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher" als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie für Neuroleptika typische

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und zentraldämpfende Eigenschaften. Die zentraldämpfenden Wirkungen lassen sich z. B. an Mäusen durch Hemmung der spontanen motorischen Aktivität mit Dosen von ca. 30 mg/kg im Drehstabtest und bei Messung der motorischen Aktivität der Mäuse im Lichtschrankenkäfig zeigen. Die Substanzen bewirken an Mäusen in Dosen von ca. 30 mg/kg ebenfalls eine für Neuroleptika typische Senkung der Rektaltemperatur.

Aufgrund ihrer zentraldämpfenden Wirkungen können die Substanzen in der Psychiatrie, z. B. zur Behandlung von Erregungszuständen und zur Therapie und Prophylaxe von Psychosen Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 2,5 bis 4 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteir len oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 150 bis 300 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 40 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I.,neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Ausserdem besitzen die Substanzen analgetische Eigenschaften. Diese zeigen sich beispielsweise im hot-plate-Test an der Maus mit Dosen von ca. 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht p.o. sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an der Maus mit Dosen von ca. 10 bis 50 mg/kg p.o.

Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Gene-..

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se verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca.-1 bis 50 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Ausserdem besitzen die Substanzen für Anticholinergika typische Eigenschaften. So bewirken sie beispielsweise an der Maus in Dosen zwischen ca. 15 und 50 mg/kg einen Mydriaseeffekt und wirken an der Maus in Dosen von ca. 20 bis 100 mg/kg antagonistisch gegen Oxotremorin und hemmen beispielsweise durch Oxotremorin verursachten Tremor.

Aufgrund dieser anticholinergischen Eigenschaften können die Substanzen als vorzugsweise zentralwirksame Anticholinergika beispielsweise zur Behandlung von Gliederzittern Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht erhalten, diese Dosis kann nötigenfalls in .2 bis 4 Anteilen"oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 80 bis 150 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 20 bis

.75 mg der Verbindungen der Formel I neben festen öder flüssigen Trägersubstanzen.

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Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Ih den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang-aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

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Beispiel 1: 9,lO-Dihydro-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-

Zu einer Suspension von 50,0 g 9,10-Dihydro-4-(1-methyl 4-piperiäyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiaphen in 25Ο ml Essigsäureanhydrid lässt man 25 ml 85%iger Phosphorsäure innert 30 Minuten ohne zu kühlen, zutropfen. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird die erhaltene Lösung 4 Stunden bei 125 bis 130° gerührt, ab gekühlt und langsam in 2 Liter Eiswasser eingegossen. Nach Zugabe von 6OO ml Methylenchlorid stellt man das Gemisch mit konz. Natronlauge auf pH 12, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Lösung noch weiter mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrak te werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft« Die erhaltene Titelverbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton bei 17Ο bis 172°.

Beispiel 2; ^

Zur Lösung von 16,0 g 9,10-Dihydro-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen in 1OO ml Dimethylformamid lässt man innert 45 Minuten 17,5 g Phosphoroxychlorid bei O bis 5° zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 80° gerührt, abgekühlt, nochmals bei 0 bis 5° mit 7,0 g Phosphoroxychlorid tropfenweise versetzt und 5 Stunden bei 80° v/eitergerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 8OO g Eis gegossen und mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt. Die

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Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Aether/Hexan (1:1) kalt gelöst, mit Aktivkohle behandelt und der Aether abgedampft. Die erhaltene kristalline Titelverbindung schmilzt nach weiterem Umkristallisieren aus Aether/Hexan bei 165 bis 167°.

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Beispiel 3; ei

Zu 30,0 g auf 45° vorgeheizter Polyphosphorsäure lässt man eine Lösung von 5,1 g 6-Chlor-9_/10-dihydro-4-(-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1» 2-b]-thiophen und 2,3g Propionsäure in 8 .ml Methylenchlorid innert 1 Stunde unter Rühren z-u tropf en. Man lässt arischliessend das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 45° weiter rühren, giesst es auf 200 ml Wasser, stellt durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH 9-10 und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird zweimal aus Aether/Petroläther umkristallisiert. Smp.: 151 - 152°.

Beispiel 4:

Aus 10,0 g 9,10-Dihydro-4-(l-n-propyl-4-piperidyliden) 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen, 50 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml 85%ige Phosphorsäure wird analog Beispiel 1 die Titelverbindung hergestellt und anschliessend aJLs. Hydrochlorid aus Aethanol isoliert.

Analyse: berechnet C 75,6%· H 7,5% N 3,8% S 8.,8% gefunden 75,4% 7,5% 3,9% 8;7%

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) Ausgehend von l-n-Propyl-4-chlorpiperidin und 9,10-Dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-

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on erhält man in einer Grignard-Reaktion 9,10-Dihydro-4-[1-n-propylpiperidyl]-4H-benzo Γ4.51-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol und aus diesem durch Kochen in Eisessig/konzentrierter Salzsäure 3:1 das 9,lO-Dihydro-4-(l-n-propyl-4-p±peridyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen. Smp. des Hydrogenmalats: 184 - 185°.

Beispiel 5; i-^l-

Aus 6,2 g 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H~benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen, 2,7 g n-Buttersäurechlorid, ml Methylenchlorid und 35,0 g Polyphosphorsäure wird analog Beispiel 3 die Titelverbindung hergestellt und in ihr Hydrochlorid überführt und dieses aus Aethanol/ Aether umkristallisiert. Smp.: Zers. ab 280°.

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Beispiel 6: ^-^l-

Aus 5,5 g 4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen(hergestellt analog Beispiel 4 a_; Smp. des Hydrochloride 217 - 218°)/ 28 ml Essigsäureanhydrid und 2,8 ml 85%iger Phosphorsäure wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren die Titelverbindung hergestellt und in ihr Hydrogenfüiriarat überführt. Dieses wird aus Aethanol/Isopropanol kristallisiert. Smp.: 221 - 222°.

Beispiel 7; e-

Aus 5,8 g 6-Chlor-4-{l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen(hergestellt analog Beispiel 4 a, Smp. 103 - 105°\ 2,1g n~Buttersäurechlorid, IO ml Methylenchlorid und 30,0 g Polyphosphorsäure wird nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren die Titelverbindung hergestellt und in ihr Hydrochlorid überführt, welches aus Aethanol/Methanol zweimal umkristallisiert wird. -

Analyse: berechnet C 63,8% H 5,6% Cl 16,3% S 7,4% gefunden 63,6% 5,7% 16,1% 7,4%

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Beispiel 8: 9^

J 2CSS th y.lme thanol)_

5,0 g 9,10-Dihydro-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,53-cyclohepta[l,2-b]thiophen-2-ylmethylketon werden in 60 ml Aethanol und 40 ml Methanol bei 60° gelöst. Zu dieser Lösung lässt man eine Lösung von 3,0 g Natriumborhydrid in 10 ml l%iger Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40° und 1 Stunde bei Siedetemperatur und dampft es zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 300 ml Chloroform und 300 ml Wasser gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die als fester Rückstand verbleibende Titelvefbindung wird aus Aceton umkristallisiert. Smp.: 17Ο bis 171°.

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Beispiel 9: e-

Gemäss Beispiel 8 wird aus 2,1 g 6-Chlor-9,10-dihydro 4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-2-yläthylketon in 22 ml Aethanol und 15 ml Methanol und 1,1 g Natriumborhydrid in 4 ml l%iger Natri.umhydroxydlösung die Titelverbindung hergestellt. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel/Methylenchlorid wird das Hydrogenfumarat in Methanol hergestellt und aus Methanol/Aethanol umkristallisiert. Smp.: ab 205° unter Zers.

Beispiel IQt 9ilO-DihYdro-4-_il-n-grogyl-4-giperidYl3

Zu einer Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml abs. Tetrahydrofuran lässt man eine Lösung von 3,6 g 9,10-Dihydro-4-(l-n-prppyl-4-piperidyliden)-4H-benzot4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-"2-ylmethylketon in 60 ml abs. Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zutropfen. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf Siedetemperatur, kühlt es auf 5° ab und versetzt tropfen- ' weise mit 4,8 ml gesättigter Natriumsulfatlösung. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Tetrahydrofuran, trocknet die vereinigten organischen- Lösungen über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Die Titelverbindung wird in ihr Hydrogenfumarat überführt, welches aus Aethanol kristallisiert wird.

Analyse: berechnet C 67,1% H 6,9% N 2,9% S 6,6% gefunden 66,9% 6,9% 2,8% 6,7%

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- 18 - Case 100-3850

Beispiel 11; 4-_(l3n-ButYl-4-gigeridYliden^-4H-benzo-

Gemäss Beispiel 8 wird aus 4,5 g 4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-y-lmethylketon in 60 ml Aethanol und 40 ml Methanol und 3,0 g Natriumborhydrid in 10 ml l%iger Natriumhydroxyd lösung die Titelverbindung hergestellt und in das neutrale Fumarat überführt. Dieses wird aus Methanol/ Aethanol umkrlstallj.siert. Smp.: 215 - 216°.

Beispiel 12; e^

Gemäss Beispiel 8 wird aus 4,8 g 6-Chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-

2-yl-n-propylketon ■ in 60 ml Aethanol und

40 ml Methanol und 3,0 g Natriumborhydrid in 10 ml l%iger Natriumhydroxydlösung die Titelverbindung hergestellt und in ihr Hydrogenoxalat überführt, welches aus Aethanol/Aether kristallisiert wird.

Analyse: berechnet C 60,4% H 5,9% Cl 7,4% S 6,7% gefunden 60,5% 5,8% 7,2% '6,9%

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- 19 - Case 100-3850

Beispiel 13: 9_z10-DihYdro24-Jl-methYl-4-pigeriäYliden)_-

Zum Gemisch aus 60 ml 4,4%iger MethylIithiumlösung in Aether und 240 ml wasserfreiem Aether lässt man bei 20 bis 30° eine Lösung von 15 g 9,lO-Dihydro-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-ylmethylketon in 240 ml wasserfreiem Benzol innerhalb von 1 Stunde zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 600 ml 20%ige Ammoniumchloridlösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Lösung dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Die als fester Rückstand verbleibende Titelverbindung wird zweimal aus Essigester umkristallisiert. Smp.: 154 bis 155,°.

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- 20 - Case 100-3850

Beispiel 14: 9χ12

Gemäss Beispiel 13 wird aus 24 ml 3_/6%iger Aethyllithiumlösung in Benzol und 120 ml wasserfreiem Aether und 3,0 g 9,lO-Dihydro-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[I₇2-b]thiophen-2-ylmethylketon in 50 ml wasserfreiem Benzol die Titelverbindung hergestellt und in ihr Hydrogenfumarat, welches aus Metha- . nol/Aethanol umkristallisiert wird, überführt.

Analyse: berechnet C 67,1% H 6,9% N 2,9% S 6,6% gefunden 67,3% 7,0% 2,9% 6,6%

Beispiel 15; f-

Gemäss Beispiel 13 wird aus 7,5 ml 4,4%iger Methyllithiumlösung in Aether und 30 ml wasserfreiem Aether und 2,1 g 6-Chlor-9,lO-dihydro-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-yläthylketon in 30 ml wasserfreiem Benzol die Titelverbindung hergestellt und in ihr neutrales Pumarat überführt, welches aus Methanol/Aethanol umkristallisiert wird. Smp.! ab 198° unter Zers.

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- 21 - Case 100-3850

Beispiel 16; 4-_{l-n-ButYl-4-2iEsrid^liden)_-4H-benzo-

1,0 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 10 ml abs. Aether überschichtet und tropfenweise mit einer Lösung von 6,1 g Methyljodid in 30 ml abs. Aether so versetzt, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 7,0 g 4-(l-n~Butyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cycloheptati,2-b]thiophen-2-ylmethy!keton in 70 ml abs. Aether innerhalb von.l Stunde versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 200 ml 20%iger Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Essigester extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Oe]^ zurückbleibende Titelverbindung wird in das neutrale Fumarat in Methanol/Aethanol übergeführt.

Analyse: berechnet C 71,9% H 7,4% N 3,1% S 7,1% gefunden 72,1% 7,3% 3,0% 7,1%

4098U/1227

- 22 - Case 100-3850

Beispiel 17; 9ilO

thioghen

Ein Gemisch von 3,0 g 9,10-Dihydro-4- (l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-carboxaldehyd, 1,8 g Kaliumhydroxyd und 1,8 ml Hydrazinhydrat in 40 ml Diäthylenglykol wird zuerst 1 Stunde bei 150° (Rückfluss) und anschliessend 3 Stunden bei 200 bis 205° gerührt, wobei das entstandene Wasser abdestilliert wird. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit 200 ml Wasser versetzt und die erhaltene Suspension mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Aceton kristallisiert. Smp. der Titelverbindung: 119 bis 121°.

Beispiel 18; 2-Aethyl-9_x10-dihYdro-4-Jl-methYl-42gip.erthioghen

Ein Gemisch aus 12,9 g 9,10-Dihydro-4- (l-methyl-4-piperidyliden) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-2-ylmethylketon, 7,5 g Kaliumhydroxyd und 7,5 ml Hydrazinhydrat in 250 ml Diäthylenglykol wird analog Beispiel 17 umgesetzt. Reaktionszeit: 10 Stunden bei 200 bis 205°, Smp. der Titelverbindung: 131 bis 133° (aus Aceton).

4098U71227

- 23 - Case 100-3850

Beispiel 19; f-

hegta_[l_x2-b;[thiop_hen

Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 18 aus 14,0 g 6-Chlor-9,lO-dihydro-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-yläthy!keton, 7,5 g Kaliumhydroxyd,und 7,5 ml Hydrasinhydrat in 250 ml Diäthylenglykol erhalten. Reaktionszeit: 10 Stunden.

Analayse: berechnet C 71,1% H 7,0% Cl 9,5% S 8,6% gefunden 71,3% . 6,9% 9,4% 8,6%

Beispiel 20; ^-^Y^q^^^

14,5] cy^clohegta-

Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 18 aus. 6,5 g 9,lO-Dihydro-4-(l-n-propyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-2-ylmethylketon, 3,8 g Kaliumhydroxyd,und 3,8ml Hydrazinhydrat in 150 ml Diäthylenglykol erhalten. Reaktionszeit: 10 Stunden.

Analyse: berechnet C 78,6% H 8,3% N 4,O% S 9,1% •gefunden 78,6% 8,1% 4,1% 9,2%

4098U/1227

- 24 - Case 100-3850

Beispiel 21: 2-

Ein Gemisch von 3,0 g 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-carboxaldehyd, 1,8 g Kaliumhydroxyd und 1,8 ml Hydrazinhydrat in 100 ml Diäthylenglykol wird zuerst 1 Stunde bei 150° (Rückfluss) und anschliessend 3 Stunden bei 200 - 205° gerührt, wobei das entstandene Wasser abdestilliert wird. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit 300 ml. Wasser versetzt, und die erhaltene Suspension mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen,und mit ätherischer Chlorwasserstoff lösung angesäuert, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung ausfällt. Es wird aus Methanol/ Isopropanol umkristallisiert.

Analyse: berechnet C 69,9% H 6,4% Cl 10,3% S 9,3% gefunden 70,0% 6,3% 10,1% 9,3%

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-carboxaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:

Zu 25 ml auf 0° abgekühltem Dimethylformamid lässt man zuerst 8,7 g Phosphoroxychlorid innert 15 Minuten und ■ dann eine Lösung von 8,0 g 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-

4H-benzo [4,5] cyclohepta [ 1,2-b ] thiophen ■——

in 50 ml Dimethylformamid innert 45 Minuten so zutropfen, dass die Temperatur 5° nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 50° gerührt, abgekühlt, nochmals bei 0-5° mit 3,5 g Phosphoroxy-

4098U/1227

• I 1 ' ■

ι ti,

• t ■ (ι*

• t ι

- 25 - Case 100-3850

Chlorid tropfenweise versetzt und Ö Stunden bei 50° weitergerührt. Nach dem Abkühlen wird auf 400 g Eis gegossen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird durch Entfärben der ätherischen Lösung mit Aktivkohle und mehrmalige« Umkristallisieren aus Aether / Hexan gereinigt.

Analyse: berechnet C 74,8% H 5,9% N'4,3% S 10,0% gefunden 74,6% 6,0% 4,3% 9,9%

Beispiel 22: ^-Aeth^l-^-j^l-n-butYl-^^giperidYliden^^

Ein Gemisch aus 6,8 g 4-(l-n-Butyl-4-piperidyliden)-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-2-ylmethylketön,. 3,8 g Kaliumhydroxyd und 3,8 ml Hydrazinhydrat in ml Diäthylenglykol wird analog wie Beispiel 21 umgesetzt. Reaktionszeit: 10 Stunden bei 200 - 205°. Die Titelverbindung wird als Base aus Aether / Petroläther kristallisiert.

Analyse: berechnet C 79,4% H 8,0% N 3,8% S 8,8% gefunden 79,3% 7,9% 3,6% 8,9%

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- 26 - Case 100-3850

Beispiel 23: 9₂ig-DihYdro-2-methYl24₌_(l-methYl-4-£i-

Eine Lösung von 5,0 g 9,lO-Dihydro-^-methyl-^-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol in 60 ml Eisessig und 20 ml konz. Salzsäure wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktion sgemisch unter vermindertem Druck ein, verdünnt mit 200 ml Wasser, stellt mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die zurückbleibende Titelverbindung wird aus Aceton umkristallisiert. Smp.: 119 - 121°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Ein Gemisch von 100 g 9,lO-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4-on in 7OO ml konzentrierter Salzsäure und 57 ml 40%iger Formaldehydlösung wird unter starkem Rühren und Kühlen (10 - 15°) mit Chlorwasserstoff während 8 Stunden gesättigt. Das Gemisch wird nun 14 - 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, auf 2,5 1 Eiswasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Calciumchlorid dampft man die Extrakte ein und kristallisiert das zurückbleibende 2-Chlormethyl-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on aus Aether um. Smp.: 82 - 83°.

b) Zum Gemisch von 75 g Zinn-II-chlorid in 400 ml Dioxan und 200 ml konz. Salzsäure lässt man eine Lösung von 25 g des obigen Produkts in 250 ml Dioxan bei Raumtemperatur zutropfen, rührt das Reaktions-

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- 27 - Case 100-3850

gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur weiter, anschliessend noch 10 Minuten bei 50°, kühlt es ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Aether. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das als dickflüssiges OeI zurückbleibende 9,lO-Dihydro-2-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on wird zur Reinigung destilliert. Kp_1-3: ²OO - 215

c) 1,9 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit 15 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit wenig Aethylenbromid versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion, lässt man eine Lösung von 10,0 g 4-Chlor-l-methylpiperidin in 25. ml abs." Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet und erhitzt das Geraisch anschliessend noch 1,5 Stunden zum Sieden. Darauf lässt man unter Kühlen bei einer Temperatur von 20 — 25° während 30 Minuten eine Lösung von 9,5 g gjlO-Dihydro^-methyl^H-benzo^Slcyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-on in 50 ml abs. Tetrahydrofuran zutropfen, rührt das Gemisch zuerst 2 Stunden bei Raumtemperatur und noch 30 Minuten bei Siedetemperatur. Das Reaktionsgemisch wird, nach dem Abkühlen in 250 ml 20%ige Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Methylenchlorid ausgezogen und die Extrakte werden, nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbleibende rohe 9,10-Dihydro-2-methyl-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-ol wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

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	> t . » j	*	Case 100-3850
	- 28 -	2346747
		ut^l-4-gigeridYÜden) -
Beispiel 24: 2-A<	5thvl-4-(l-n-b	enzo[4_X5]cyclohepta-
9_X1(	D-dihy^dro- 4H-b
	2-b]thioghen

Gemäss Beispiel 23 wird aus 5,5 g 2-Aethyl-4-(1-n-butyl-4-piperidyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-ol in 60 ml Eisessig und 20 ml konz. Salzsäure die Titelverbindung hergestellt.

Analyse: berechnet C 79,0% H 8,5% N 3,8% S 8,7% gefunden 79,0% 8,4% 3,9% 8,7%

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) 2-(1-Chloräthyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-on, hergestellt analog Beispiel 23 a aus 20 g 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4-on_r 4_fO g Paracetaldehyd, 120 ml konz. Salzsäure und Chlorwasserstoff. Das Produkt ist unstabil und wird sofort ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

b) 2-Aethyl-9,io-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-4-on, hergestellt analog Beispiel 23 b. _λ ~: 195 - 210°

c) 2-Aethyl-4-(l-n<-butyl-4-piperidyl)-9,10-dihydro 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol, hergestellt analog Beispiel 23 c, aus 1,5 g aktiviertem Magnesium, 10,8 g l-n-Butyl-4-chlorpiperidin und 5,6 g 2-Aethyl-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-on. Das erhaltene Produkt wird roh weiterverwendet.

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- 29 - Case ΊΟΟ-385O

Beispiel 25: Z-

Gemäss Beispiel 23 wird aus 5,0 g 2-Methyl~4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol in 60 ml Eisessig und 20 ml konz. Salzsäure die Titelverbindung hergestellt, und als Hydrochlorid aus Methanol/Aethanol kristallisiert.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) 2-Chlormethyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, hergestellt analog Beispiel 23 a aus 4H-Benzo-[4,5]cyclohepta{1,2-b]thiophen-4-on. Smp.: 162 - 164° (Methanol / Aethanol).

b) 2-Methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, hergestellt analog Beispiel 23 b. Smp.: 112 - 115° (aus Hexan).

c) 2-Methyl-4-(l-methyl-4~piperidy3)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol, hergestellt analog Beispiel 23 c. Das erhaltene Produkt wird roh weiterverwendet ·

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- 30 - Case 100-3850

Beispiel 26; ^Z-Chlor-g-methYl-^-^l-methYl-^^giger-

thioghen

Gemäss Beispiel 23 wird aus 5,0 g 6-Chlor-2-methyl-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-4-ol in 60 ml Eisessig und 50 ml konz. Salzsäure die Titelverbindung hergestellt, in ihr Hydrogenfumarat überführt und aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert. Smp.: 221 - 225°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Ein Gemisch von 50 g 6-Chlor-4H-benzo[4,5] cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on und 6,1 g Paraformaldehyd in 85 ml konz. Salzsäure, 56 ml Eisessig und 39 ml 85%iger Phosphorsäure wird 6 Stunden bei 80° gerührt, auf 1 1 Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das als fester Rückstand verbleibende 6-Chlor~2-chlormethyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l_f2-b]thiophen-4-on wird aus Benzol umkristallisiert. Smp.: 175 - 177°.

b) 6-Chlor-2-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-4-on, hergestellt analog Beispiel 23 b. Smp.: 155 - 157°.

c) e-Chlor^-methyl·^- (l-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol, hergestellt analog Beispiel 23 c. Das erhaltene Produkt wird roh weiterverwendet.

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Case 100-3850

¹ ' Λ*

Ib

Ie

2 -

>\ III

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Case 100-3850

R₃-CHO

CH₂-R₃

IV

R COOH V

^Rx-

X-Mg

N-R,

VII

VIII

fi Ii

IX

4098U/1227

Claims

P ä t e η t a η s ρ r ü c h e

1) Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I,

worin R₁ für Wasserstoff oder

a ~ JL

Chlor steht und in 6- oder 7-Stellung des Ringgerüstes angeordnet ist_f R„ niederes Alkyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R₄ für Wasserstoff oder Hydroxyl steht und R> für Wasserstoff oder, falls R. Hydroxyl bedeutet, auch für niederes Alkyl steht oder R. und R₅ gemeinsam Sauerstoff bedeuten und A für eine Aethylen- oder Vinylengruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I a,

π η

Ia

worin

R₃ und A obige Bedeutung.besitzen,

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Verbindungen der Formel II,

Case 100-3850

23467Λ7

worin R₁, R_ und A obige Bedeutung besitzen,
acyliert oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,

worin R.. , R_, R und A obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel I a reduziert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I c,

Ie

worin R,,R₂ und A obige Bedeutung besitzen,R-'
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Case 100-3850

niederes Alkyl bedeutet und R₅ niederes Alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel I d,

Id

worin R,., R_, R_ und A obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III,

^R5~^Z

III

worin R _q obige Bedeutung besitzt und Z für Lithium oder für einen Halogenmagnesiumrest -MgX, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, steht, umsetzt, und das Reaktionsprodukt hydrolysiert, oder

d)zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie,

- CH₂-R₃

Ie

worm

R₁, R₀, R und A obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ia, reduziert, oder

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Case 100-3850

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie aus Verbindungen der Formel IV,

CH₂-R₃

worin R,, R Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet

R₃ und A obige

5 und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

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2) Verbindungen der Formel I,

Case 100-3850

worin R- für Wasserstoff oder

Chlor steht und in 6- oder 7-Stellung des Ringgerüstes angeordnet ist, R₂ niederes Alkyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R₄ für Wasserstoff oder Hydroxyl steht und R₅ für Wasserstoff oder, falls R. Hydroxyl bedeutet, auch für niederes Alkyl steht oder R. und R₅ gemeinsam Sauerstoff bedeuten und A für eine Aethylen- oder Vinylengruppe steht, und ihre Säureadditionssalze .

3) Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten..

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