DE2441591A1

DE2441591A1 - Neue benzocycloheptathiophenderivate

Info

Publication number: DE2441591A1
Application number: DE2441591A
Authority: DE
Inventors: Jean-Michel Bastian
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1973-10-08
Filing date: 1974-08-30
Publication date: 1975-04-17
Also published as: GB1481873A; DD113914A5; FR2247238B1; DK139971C; ES430760A1; DK514774A; FR2247238A1; HU168442B; DK139971B; FI286474A; SE7412311L; US4223035A; PL91756B1; ATA802874A; CH580621A5; AT354446B; JPS5082076A; NL7413106A; BE820790A

Description

?—- V^¹O

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff, Chlor oder niederes Alkyl bedeutet, Rj für niederes Alkyl steht, R₃ niederes Alkyl bedeutet, A und B je für Wasserstoff stehen oder gemeinsam eine Bindung bilden und ihrer SHureadditionssalze und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre SHureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der Formel II, worin R., R , R , Λ und B obige Bedeutung besitzen, VZasaer abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre SHufeadditionssalze überführt.

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In den Verbindungen der Formel I bedeutet R, vorzugsweise Wasserstoff. Allfällige- Substituenten R₁ sind vorzugsweise in 6- oder 7-Stellung des Ringgerüstes angeordnet. Falls R₁ niederes Alkyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Methyl dar. Die durch R₂ symbolisierte niedere Alkylgruppe besitzt vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere die Methylgruppe dar. Die durch R_ symbolisierte niedere Alkylgruppe besitzt, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatom und stellt insbesondere die Methylgruppe dar. Vorzugsweise stehen A und B für Viasserstoff. Besonders bevorzugt sind beispielsweise Verbindungen, in denen R, Wasserstoff bedeutet, R₂ für Methyl steht, A und B je Wasserstoff bedeuten und R₃ niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet.

Das erfindungsgemHsse Verfahren zur Kasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II kann auf für analoge Carbinole bekannte Weise, z.E. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Formel IE, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols, erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z.B. Mineralsäuren oder starke organische Säuren, z.B. alkoholische Chlorwasserstofflösungen, konz. Salzsäure/Eisessig, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder auch Säureanhydride oder Säurehalogenide wie z.B. Essigsäureanhydrid oder Thionylchlorid verwendet werden. Die Wasserabspaltung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 100 °.

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Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus den Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze.tiberführen und umgekehrt*

Die AusgangsVerbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden:

a) Verbindungen der Formel II kennen z.B. erhalten

werden, indem man. Verbindungen der Formel III, worin R,, R-' ^{A und B} °bige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel X,

worin R₇ obige Bedeutung besitzt und Z für. Lithium

I oder für einen Halogenmagnesiumrest -MgX , worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, steht, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.

Das Verfahren kann vorzugsweise in einem für Grignard-Reaktionen.geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Aether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran und gegebenenfalls einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, bei Temperaturen zwischen - 20 und 80⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen + 20 und 50 ° .C durchgeführt werden. Die¹ Hydrolyse des ' intermediär gebildeten metallorganischen Komplexes kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit wässeriger Ammoniumchloridlösüng, erfolgen.

b) Verbindungen der Formel HIa, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der FormelIUb, worin R. und R, obige Bedeutung besitzen, bromiert und aus den erhaltenen Verbindungen der Formel

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IV, worin R, und R₂ obige Bedeutung besitzen und das Bromatom 9- oder 10-ständig ist, Bromwasserstoff abspaltet. Die Bromierung der Verbindungen der Formel IUb kann z.B. durch Umsetzung mit der berechneten Menge eines Bromierungsmittels wie z.B. n-Bromsuccinimid, vorzugsweise unter katalytischem Einfluss eines Peroxydes wie beispielsweise Benzoylperoxyd, in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktionstemperatur kann zwischen vorzugsweise ca. 20 ⁰C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches betragen. Die Bromwassorstoffabspaltung aus den Verbindungen der Formel IV kann unter alkalischen Reaktionsbedingungen erfolgen. Sie kann beispielsweise mittels einer organischen Base wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin oder einer anorganischen Base, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 100 ° C durchgeführt v/erden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, Aceton oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol.

c) Verbindungen der Formel IHb können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R, und R, obige Bedeutung besitzen, cyclisiert. Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z.B. einer starken Mineralsäure wie vorzugsweise Polyphosphorsäure oder Schwefelsaure , gegebenenfalls unter Zusatz

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eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Toluol oder Xylol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 50 und 160 ° C und die Reaktionszeit kann zwischen 5 Minuten und 10 Stunden betragen. Anstelle einer Säure der Formel V können beispielsweise auch reaktionsfähige Derivate dieser Säure zur Cyclisierung eingesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate eignen sich beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride oder aber auch niedere Alkylester der Säuren der Formel V. Nach einer Verfahrensvariante können beispielsweise die Säuren der Formel V zunächst mit einem anorganischen Säurechlorid wie z.B. Thionylchlorid in ihre Säurechloride überführt und diese anschliessend unter den Reaktionsbedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Kataly-

sators wie Aluminium- ■

chlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel cyclisiert werden.

d) Verbindungen der Formel V können beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel VI, worin R, und R» obige Bedeutung besitzen,'erhalten werden. Die Reduktion der Verbindungen der Formel VI kann beispielsweise mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt werden, z.B. durch Behandeln der Verbindungen der Formel VI mit Natriumamalgam/ Alkohol. Die Reduktion kann auch durch k at aIy bische Hydrierung erfolgen-. Die katalytische Hydrierung kann z.B. in Gegenwart eines festen Katalysators,

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BAD OBlGJNAL

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vorzugsweise eines Pailadiumkatalysators auf an eich bekannte Weise in einen unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid oder einem niederen Alkohol bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 30 und 100 ° C bei 5 100 Atmosphären Wasserstoffdruck oder durch Einleiten von Wasserstoff in die Reaktionsmischung durchgeführt werden. Als Katalysator für die Hydrierung eignen sich beispielsweise auch organische Phosphinrhodiumkomplexe. So können die Verbindungen der Formel VI beispielsweise unter Verwendung von Tris-(triphenylphosphin)rhodiumchlorid als Katalysator in alkoholischer Lösung bei ca. 1-6 Atmosphären Wasserstoffdruck und einer Re akt ions temperatur von ca. 40-60⁰C hydriert werden.

Verbindungen der Formel VI können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R, und R₂ obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in alkalischem Medium, beispielsweise mit Kalium- oder Natriumhydroxyd in höher siedenden Alkoholen wie z.B. Methylisobutylcarbinol odar n-Butanol, bei vorzugsweise Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Verbindungen der Formel VII können beispielsweise erhalten werden, indem man ein Dialkyl-(o-cyanbenzyl)-phosphonat der Formel VIII, worin R^ obige Bedeutung besitzt und R. niederes Alkyl bedeutet, mit einem Alkyl-2-thiophenketon der Formel IX, worin Rj obige Bedeutung besitzt, kondensiert. Die Umsetzung kann beispielsweise unter der. Reaktionsbedingungen einer nach Horner modifizierten VJittig-Reaktion, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten

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organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignet sich vorzugsweise Dimethylformamid, gegebenenfalls mit niederen Alkoholen oder Aethern, beispielsweise 1,2-Dimethoxyäthan, verdünnt. Als basisches Kondensationsmittel eignen sich vorzugsweise Alkalimetallalkoholate bzw. -hydride, beispielsweise Natriumäthylat,-methylat oder -hydrid oder Kalium-tert-butylat. Die Reaktionstemperatur kann 20-150⁰C betragen.

Die Verbindungen der formel I und ihre pharmakologisch vertraglichen SHureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodyriamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere vermögen die Verbindungen der Formel I die Sekretion des luteinisierenden Hormons zu hemmen. So führen im funktioneilen Ovulationshemmtest an der Ratte die Verbindungen der Formel I in Dosen von 0,05 bis 0,5 mg/kg am Mittag des Prooestrustages an virginelle Ratten verabreicht zur Hemmung der in der darauffolgenden Nacht erwarteten Ovülation. Aufgrund ihres Heranvermögens auf die Sekretion des luteinisierenden Hormons können die Substanzen zur Beeinflussung der Funktionen von Ovar oder Testes bzw. von hiervon abhängigen Organfunktionen, beispielsweise zur Beeinflussung der Prostata verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemHss ie nach Art der Substanz, der Administration und dos zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in zwei bis vier Anteilen oder aiich als Petardforn verabreicht werden. Für grös-

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sere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis 100 mg. So enthalten zum Beispiel für orale Applikationen die Teildosen etwa 0,12 bis 7 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen TrMgersubstanzen.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I
bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharirakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden .

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Beispiel 1 ; ili?_i.l0lDihydro-10-methyl-4H-benzo [4,51- £yclohepta£l_L2-bl ^thioPhen-4-yliden) "¹~ methylpiperidin

Eine Lösung von 17,0 g 9,10~Dihydro-10-methyl-4-(1-methy 1-4-piperidyl) -4ll-benzo [4 ,5] cyclohepta[l, 2-b] thiopheii-4-ol in 350 ml Isopropanol und 350 ml 7 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung wird 4 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt, zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 150 ml V/asser aufgenommen, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumkarbonat getrocknet, mit Tierkohle entfärbt und eingedampft. Die als öliger Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in Aethanol in das Hydrochlorid übergeführt.(Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: Zers, ab 210 ° (aus Aceton/^ethanol) .

Das Ausgangsniaterial kann wie folgt hergestellt v/erden:

a) Zur Suspension von4,5 σ pulverisiertem NatrUirarethylat in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid lKsst man eine Lösung von 10,0 g 2-Acetylthiophen und 21,0 g DiHthyl-o-cyanben'zylphosphonat' in 70 ml wasserfreiem Dimethylformanid bei 20 - 30 ° in einer Stickstoffatmosphäre zutropfen, rührt 2 Stunden bei 40 ° und 2 Stunden bei 100 ° weiter, kühlt das Reaktionsgemisch auf Faumtemperatur ab und verdünnt es mit 600 ml Eiswasser. Das Kondensationsprodukt wird mit Aether ausgezogen, der Auszug mit Wasser neutral gewaschen, über Kaliumkarbcnat getrocknet und eingedampft. Dar Eindampfrückstand

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wird durch 110 g Silicagel mit einem Gemisch aus Benzol/PetrolHther (1:4) chronatographiert. Das

als Hauptfraktion isolierte 2-[2-(2-Thienvl)-1-propenyllbenzonitril (n^°=l,6460, KP =165-175°) wird ohne weitere "einiguna weiterverwendet.

b) Eine Lösung von 14,0 g des obigen Produktes in 400 ml Aethanol wird in Gegenwart von 4,0 g 5 I-igem Palladium auf Aluminiumoxid 2 4 Stunden bei 100 ° und 20 /»tu hydriert. Nach dem filtrieren über Diatomeenerde wird die Lösung zur Trockne eingedampft und das als öliger ^piickstand verbleibende 2-f2—(2-Thienyl)pronyll-benzonitrll ohne besondere Reinigung weiter umgesetzt.

c) Zum Gemisch von 24,0 g Kaliumhydroxid in 60 ml Diäthylenolykol-monomethyläther gibt man langsam 12,0 g des obigen Produktes bei 100 °. Das Peaktionsgemisch wird nun 6 Stunden bei 160 ° gerührt, au-*; ca. 70 ° abgekühlt und auf 300 ml heisses Wasser aegossen. Wach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösunn· mit Toluol gewaschen, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Aether ausgeschüttelt. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Rückstand, verbleibende 2-[2-(2-Thienyl)propyllbenzoesäure wird aus Hexan kristallisiert. Smp.: 66 -

68 °.

d) Ein Gemisph von 10,0 g obiger Säure und 100 g PoIyphosphorsäure wird 45 Minuten auf 130 ° erhitzt, auf 90 ° abgekühlt und auf 500 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Lösung mit verdünnter

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Natriumcarbonatlösung-und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindarapfrückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das 9,10-Dihydro-10-methyl-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on bei 160 - 165 ^c / 0,1 Torr übergeht. Smp. : .67 - 68 ° (aus Aether). ■

e) 4,8 g mit.Jod aktiviertes Magnesium werden mit 60-ml wasserfreiem Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen Aethylenbromid angeätzt. Man lässt nun eine Lösung von 25,0 g 4-Chlor-l-rrethylpiperidin in 160 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel immer siedet, und rührt anschliessend 2 Stunden bei Siedetemperatur . Das Reaktionsgemisch wird auf 10 ° abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 20,0 g 9,10-Dihydro-10-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bjthiophen-4-on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Nach 1,5 Stunden weiteren Rührens bei Raumtemperatur und 30 Min. bei Siedetemperatur wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf 300 ml 20 %-ige Ammoniumchloridlösung gegossen und die organische Fhase abgetrennt. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Lös\mgen werden mit 'Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Pückstand erhaltene 9,lO-Dihydro-lO-methyl-4-(1-methyl-4-pii> rridyl)~4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol -wird zweimal aus Tsopropanol umkristallisiert. Smp. 177 - 178 °.

^BÄD oriqi_Nal 5 0 9 8 16/1218

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Beispiel 2 :

methYlp_ip_eridin

Eine Lösung von 15,0 g lO-Aethyl-9,lO-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-ol in 450 ml 3,5 N isopropanolischer Chlorwasserstoff lösung wird 4 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt, und die nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltene Titelverbindung in ihr Hydrogenfumarat überführt. Smp.: 220 - 221 ° (aus Methanol/Aethancl).

Ausgangsmaterial:

a) 2-[2-(2-Thienyl)-l-butenyl]benzonitri1, Reinigung des Rohproduktes durch Destillation, Kp = 150 ·■ 153 °.

b) 2- [2- (2-Thienyl)butyl]benzonitril, durch Destillation gereinigt, Kp_n . = 128 - 132 °.

c) 2-[2-(2-Thienyl)-butyl!benzoesäure, roh v.'eiterverarbeitet

d) 10-Aethyl-9,10-dihydro-4H-benzo[4,51cyclohepta[1,2-b]thiophen~4-on, durch Destillation gereinigt, ^Kp0,l - 0,15 ^{= 185} * ¹⁹⁰ °-

e) 10-Aethyl-9,10-dihydro~4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol, her-

ßAD ORIGINAL

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gestellt aus 2,4g Magnesium, 12,5 g 4-Chlor-lmethylpiperidin und 10 g lO-Aethyl-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 150 ml Tetrahydrofuran. Smp.. 145 - 148 ° (aus Isopropanol).

Beispiel 3 ; izilO

geridin

Gemäss Beispiel 1 wird aus 1,0 g lO-Methyl-4- (1-iriethyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol in 40 ml 3,5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung die Titelverbindung hergestellt. Smp. des Hydrochlorids: Zers. ab 295 °.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden;

a) Ein Gemisch von 20,0 g 9,10-Dihydro-10-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on, 15,6 g N-Bromsuccinimid und 0,5 g Dibenzoylperoxid in 150 ml wafsserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird langsam auf 70 ° erwärmt, wobei eine exothermische Reaktion sich entwickelt;und anschliessend noch 2 vStunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Succinimid abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 130 ml Triäthylamin 2 Std. zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid und Wasser gelöst, die organische Phase, abgetrennt und mit 2 N Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungs-

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mittels wird der Rückstand am Hochvakuum destilliert, wobei das 10-Methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-4-on bei 205 - 210 °/0,l Torr übergeht. Smp. aus Aether: 75-76 °.

b) 10-Methyl-4-(l-rpethyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,51-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol, hergestellt aus 1,2-g Magnesium, 6,8 g 4-Chlor-l-methylpiperidin und 5,4 g 10-.Methyl-4H-benzo [4,5]cycloheptafl,2-bl~ thiophen-4-on in 50 ml wasserfreiein Tetrahydrofuran roh weiterverarbeitet.

Analog Beispiel 1 können auch die folgenden 10-Alkyl-4_(i-alky1-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]-cyclohepta-[1,2-blthiophenderivate durch Wasserabspaltung aus entsprechenden lO-Alkyl-4-(l~alkyl-4-piperidyl)~4H~ benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4--ol-derivaten erhalten werden:

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, DSD. ! Xr.

Substanz Bemerkungen, Physikal. Konstanten

CD CD OO

6 7 8 9

10 11

4-(10-Aethyl~9,10-dihydro-4H-benzo[4,51cyclohepta-[1.2-b¹thiophen-4-yliden)-l-äthylpipsridin

ώ- (9 , IC-Dihydro-iO-riethyl-AR-benzo [4,5] cyclohepta-[1, 2-b "i thicphen-4-yliden)-l-äthylpiperidin

A-CT-Chlor-g.lO-dihydro-lO-Tnethyl-AH-benio [4,5lcyclohepta("l,2-bl thiophen-4-yliden)-l-methylpiperidin

4-(9„lO-Dihydro-6,10-dimsthyl-4H-benzo[4,51cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden)-l-äthy!piperidin

4-(7-Chlor-10-methyl-4H-benzo[4,5lcyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden)-l-äthylpiperidin

4-(lO-n-Butyl-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5]cyclohepta-[1,2-b 1 thiophen-4-ylidon)-l-r.ethylpiper-idin

4-(9,lO-Dihydro-lO-n-propyl-AH-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-yliden)-l-methylpiperidin

4-(9,lO-Dihydro-lO-ncthy1-^H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-yliden)-l-n-buty!piperidin Smp. des Hydrogenmalats 154 - 156 ° (aus Aethanol)

Smp. des Hydrogenmalats 162 - Ib4 ° (aus Aethanol)

Φαΐ co

2 A A 1 59 1

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II

BAR.

Ill

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IV

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N R-

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VI

VII

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Claims

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Patentansprüche

I. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen dar Formel I,

A B.

worin R, Wasserstoff, Chlor oder niederes Alkyl bedeutet, R₂ für niederes Alkyl steht, R- niederes Alkyl bedeutet, A und B je für Wasserstoff stehen oder gemeinsam eine Bindung bilden, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnat, dass man aur, Verbindungen der Formel IT,

" Q -J 8 H / IM 9

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worin R₁, R₂, R₃, A und B obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet und die erhaltenen "erbindungen der Formel I.gewünschtenfalls in ihre SMureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach//mspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus 9,lO-Dihydro-lO-methyl-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5lcyclohepta[l,2-bTthiophen-4·

öl Wasser abspaltet.

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Deutschland-West

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3. Verbindungen der Formel

A B R₂

worin R. Wasserstoff, Chlor- . .

oder niederes Alkyl bedeutet, R₂ für niederes Alkyl steht, R₃ niederes Alkyl bedeutet, A und B je für Wasserstoff stehen oder gemeinsam eine Bindung bilden, und ihre SHureadditionssalze.

4. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditiomjsalze enthalten.

SANDOZ - PATENT- GMBH

3700/US/HO

ff

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