AT269128B

AT269128B - Verfahren zur Herstellung des neuen 4-(3-Methylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[2,1-b]thiophens und seiner Salze

Info

Publication number: AT269128B
Application number: AT1142066A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1965-12-13
Filing date: 1966-12-12
Publication date: 1969-03-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung des neuen   4- (3-Methylanünopropyliden)-9, 10-dihydro-4H-     benzo[4, 5]cyclohepta[2, 1-b]thiophens   und seiner Salze 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen   4-(3-Methylaminopropyli-   den)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[2,1-b]thiophens der Formel 
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   und semer Säureadditionssalze.    
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 worin R niederes Alkyl bedeutet, hydrolytisch spaltet und die erhaltene Verbindung I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren kann vorteilhafterweise so ausgeführt werden, dass man die Verbindung II in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. abs. Benzol oder abs. Toluol, mit einem Chlorameisensäurealkylester zum Sieden erhitzt und aus dem isolierten, gegebenenfalls gereinigten Alkoxycarbonyl-Derivat (III) die Alkoxycarbonylgruppe durch Erhitzen in einer alkalisch-alkoholischen Lösung, vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd in n-Butanol, oder durch Erhitzen mit Mineralsäuren abspaltet. 



  Die erhaltene Verbindung wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellte neue Verbindung der Formel I ist eine basische Substanz, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur feste Salze bildet. Beispiele solcher Säuren sind Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure,   äpfelsäure,   Hexahydrobenzoesäure, Methansulfonsäure,   p-Toluolsulfonsäure   usw. 



   Die als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung der Formel II ist neu und wird auf die folgende Weise hergestellt : Man lässt eine Lösung des 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[2,1-b]thiophen-4-ons 
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 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, zu einer im gleichen Lösungsmittel bereiteten magnesiumorganischen Halogen-Verbindung der Formel   X-Mg-CH-CHz-CHa-CHg)   (V), worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, zutropfen und rührt das Gemisch zweckmässig noch 15-30 min bzw. erwärmt es zum Sieden. 



   Das Reaktionsprodukt wird anschliessend in der Kälte mit wässeriger Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen   Lösungsmittel, vorzugsweise Methylen-   chlorid, Diäthyläther oder Benzol, extrahiert. Das erhaltene   4H-Benzo[4, 5]cyclohepta[2, 1-b]thiophen-4-ol-   Derivat 
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 wird durch Kristallisation gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in geeignete Salze übergeführt oder direkt weiter verarbeitet. 



   Aus der Verbindung der Formel VI wird dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindung der Formel II gewonnen. Als   wasserabspaltends Mittel   können z. B.   Mineralsäuren   oder starke organische Säuren, z. B. konz. Salzsäure/Eisessig,   Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure,   oder auch Säureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, verwendet werden. 



   Das ab Ausgangsprodukt verwendete Keton der Form   IV ist   ebenfalls neu und wird folgendermassen hergestellt : Man erhitzt   2- [2- (3-Thienyl)-äthyl] benzoesäure   oder   3-Phenäthyl-thiophen-2-carboncäure,   welche ebenfalls noch nicht beschrieben worden sind, mit Polyphosphorsäure zirka 30 min bis 3 h auf   70-170  C.   Das   Reakdonsgemisch   wird anschliessend in Eiswasser gegossen) die   Lösung nitriert und   mit einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Diäthyläther, extrahiert. 



   Nach einer Variante dieses Verfahrens werden die Säuren vorerst mit Thionylchlorid in die Säure- chloride übergeführt und diese anschliessend durch Erhitzen mit Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid oder
Zinntetrachlorid in abs. Benzol, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol cyclisiert. 



   Das   erhaltene 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [2, l-b] thiophen-4-on   wird nach bekannten Methoden isoliert und durch Destillation im Hochvakuum und anschliessende Kristallisation gereinigt. 



   Zur Herstellung der   2- [2- (3-Thienyl)-äthyl] benzoesäure   setzt   man 3-Thenylbromid   mit Triäthylphosphit zu 3-Thenyldiäthylphosphonat um. Dieses reagiert mit Phthalaldehydsäure in Gegenwart von Alkalialkoholat zu   2- [2- (3-Thienyl)-vinyl] benzoesäure,   die zu der   gewünschten Säure   reduziert wird. 



  Diese Reduktion gelingt mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor, mit Natriumamalgam und Äthanol oder durch katalytische Hydrierung, z. B. über Palladium-Katalysatoren. 



   Die 3-Phenäthylthiophen-2-carbonsäure kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Man bromiert   2-Methoxycarbonyl-3-methylthiophen   mit N-Bromsuccinimid und setzt die erhaltene   3-Brom-methylverbindung   mit Triäthylphosphit um. Das entstandene   2-Methoxycarbonyl-3-thenyl-   diäthylphosphonat wird dann in Gegenwart von Alkalialkoholat mit Benzaldehyd umgesetzt, wobei sich 2-Methoxycarbonyl-3-styryl-thiophen bildet, das dann zu der gewünschten Säure reduziert wird. Bei der Reduktion der Styrylgruppe mit Natriumamalgam wird der Ester gleichzeitig verseift, bei der katalytischen Hydrierung über Palladium-Katalysatoren wird entweder der Ester erhalten, der anschliessend verseift wird, oder man verseift zuerst den Styrylester zu der entsprechenden ungesättigten Säure und hydriert diese nachträglich. 



   Die Verbindung der Formel I zeichnet sich im Tierversuch durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus, indem sie in den für Antidepressiva typischen Prüfungsmethoden eine hohe Wirksamkeit zeigt. Sie hemmt z. B. die durch Tetrabenazin hervorgerufene Ptosis und Katalepsie und die Reserpinhypothermie und besitzt ausgeprägte aminpotenzierende Eigenschaften sowie ausgeprägte zentral-anticholinergische und auch periphere vegetative Wirkungen ; sedative und neuroleptische Eigenschaften treten hingegen zurück. Die Verbindung kann in der Therapie verwendet werden, insbesondere für die stationäre oder ambulante Behandlung neurotischer und psychotischer Erkrankungen, vor allem des depressiven Formenkreises, und zur Therapie von psychosomatischen Störungen.

   Sie wird vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen wasserlöslichen Salze in einer Tagesdosis von 5 bis 500 mg verabreicht. 



   Die Verbindung kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfs- 
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 :Dimethylformamid getropft. Man rührt noch 15 min bei 25  und giesst dann das Reaktionsgemisch in 2 1 Eiswasser. Die wässerige Emulsion wird zwecks Entfernung der Nebenprodukte mit Toluol extrahiert und dann langsam bei   100 auf PR   4 angesäuert.

   Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert, Smp.   166-168 o.   c)   2- [2- (3-Thienyl-äthyl]-benzoesäure  
Zu einer Lösung von 3, 35 g   2- [2- (3-Thienyl)-vinyl]-benzoesäure   in 35   ml   Eisessig werden bei   70 cl   3, 35 g roter Phosphor und 17 ml wässeriger Jodwasserstoff   (57%)   gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10minauf110 erwärmtunddannheissdurcheineGlasfilternutschefiltriert.EinTeilder2- [2-(3-Thienyl)- äthyl]-benzoesäure kristallisiert beim Erkalten aus, der Rest wird durch Verrühren mit 400   ml   Eiswasser gewonnen. Nach Umkristallisieren aus Benzol und Tetrachlorkohlenstoff schmilzt die Säure bei 129 bis 130 . 
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  Beispiel <SEP> einer <SEP> galenischen <SEP> Zubereitung <SEP> : <SEP> Tabletten
<tb> 4- <SEP> (3-Methylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[2,1-b)thiophenhydrochlorid <SEP> ........................................ <SEP> 0, <SEP> 057 <SEP> g
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 0, <SEP> 010 <SEP> g
<tb> Maisstärke <SEP> 0, <SEP> 015 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 0, <SEP> 1055 <SEP> g
<tb> Dimethylsüiconöl <SEP> 0, <SEP> 0015 <SEP> g
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 6000................................................ <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP> g
<tb> Für <SEP> eine <SEP> Tablette <SEP> von... <SEP> 0, <SEP> 200 <SEP> g
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PATENTANSPRÜCHE :
1.

   Verfahren zur Herstellung des neuen   4- (3-Methylaminopropyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5]-     cyclohepta[2, 1-b]thiophens   der Formel 
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 bzw. seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel 
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 mit einem Chlorameisensäurealkylester behandelt und das entstandene Alkoxycarbonyl-Derivat der Formel 
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 worin R niederes Alkyl bedeutet, hydrolytisch spaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung (II) in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Benzol oder absolutem Toluol, mit dem Chlorameisensäurealkylester, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester, zum Sieden erhitzt und aus dem isolierten, gegebenenfalls gereinigten Alkoxycarbonyl-Derivat (III) die Alkoxycarbonylgruppe durch Erhitzen in einer alkalisch-alkoholischen Lösung, vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd in n-Butanol, oder durch Erhitzen mit Mineralsäuren abspaltet.