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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der For mehl,
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worin Rl niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel II,
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, Wasser abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
2. Verbindungen der Fomrel I worin Rl niederes Alkyl bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I worin Rl niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze und umfasst auch die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Die Schweizer Patentschrift 416 623 hat die Herstellung von 9,10-Dihydro-4-[1-(nieder) alkyl-4-piperidyliden]-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenen zum Gegenstand. Die 6- und 7-Halogenanaloge letzterer Verbindungen sind in der schweizer Patentschrift 454 898 beschrieben.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der Schweizer Patentschrift 416 623 durch einen Methylrest in Stellung 5,6,7 oder 8 des Benzocycloheptathiophen-Gerüstes.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der Formel II, worin Rl obige Bedeutung besitzt, Wasser abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalzes überführt.
In den Verbindungen der Formel I besitzt die durch R symbolisierte niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Methyl oder Äthyl dar.
Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II kann auf für analoge Carbinole bekannte Weise, z.B. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Fomrel II, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederes Alkohols wie Äthanol oder Isopropanol erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z.B. Mineralsäuren oder starke organische Säuren, z.B.
alkoholische Chlorwasserstofflösungen, konz. Salzsäure/Eisessig, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder auch Säureanhydride wie z.B. Essigsäureanhydrid oder Säurehalogenide wie z.B. Thionylchlorid verwendet werden. Die Wasserabspaltung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 1000 , beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden: a) Verbindungen der Fomrel II können z.B. erhalten werden, indem man Ketone der Formel III mit Grignard-Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und den erhaltenen Komplex hydrolysiert. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem für Grignard-Reaktionen geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Aether wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Hydrolyse des intermediär gebildeten metallorganischen Komplexes kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit wässriger Ammoniumchloridlösung erfolgen.
b) Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V cyclisiert. Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z.B.
einer starken Mineralsäure wie vorzugsweise Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Toluol oder Xylol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 50 und 1600 C und die Reaktionszeit kann zwischen 5 Minuten und 10 Stunden betragen. Anstelle einer Säure der Formel V können beispielsweise auch reaktionsfähige Derivate dieser Säure zur Cyclisierung eingesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate eignen sich beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride oder aber auch niedere Alkylester der Säuren der Formel V. Die Cyclisierung von Säurehalogeniden oder -anhydriden kann z.B. in einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators wie z.B.
Alumi niumtrichlorid durchgeführt werden.
c) Verbindungen der Formel V können beispielsweise durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI, worin X' für die CN oder eine COOR3-Gruppe, worin R3 niederes Alkyl bedeutet, steht, erhalten werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in alkalischem Medium, beispielsweise mit Kalium- oder Natriumhydroxyd, in höher siedenden Alkoholen wie z.B. Di äthylenglykolmonoäthyläther, Methylisobutylcarbinol oder n Butanol bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 200 C, vorzugsweise 170 bis 1900 C oder Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Zur Hydrolyse kann ein Gemisch von Verbindungen der Formel VI und darin als Nebenprodukt enthaltenen Verbindungen der Formel VIa, worin Xl obige Bedeutung besitzt, eingesetzt werden und das daraus bei der Hydrolyse erhaltene Gemisch aus Verbindungen der Formel V und Va anschliessend auf an sich bekannte Weise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden. Es können jedoch auch durch Verbindungen der Formel Va verunreinigte Verbindungen der Formel V zur Cyclisierung eingesetzt werden und die Cyclisierungsprodukte der Formel III anschliessend chromatographisch aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
d) Verbindungen der Formel VI bzw. ein Isomeren
Gemisch aus Verbindunge r der Formel VI und VIa können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin X' obige Bedeutung besitzt, bzw. ein Isome ren-Gemisch aus Verbindungen der Formel VII und VIIa, worin Xl obige Bedeutung besitzt, katalytisch hydriert. Die katalytische Hydrierung kann z.B. in Gegenwart eines festen Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, auf an sich bekannte Weise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol oder in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 30 und 1000 bei 5-100 Atmosphären Wasserstoffdruck oder durch Einleitung von Wasserstoff in die Reaktionsmischung durchgeführt werden.
e) Verbindungen der Formel VII können beispielsweise erhalten werden, indem man die Dialkyl-(methyl-o-X'-benzyl) phosphonate der Formel VIII, worin X' obige Bedeutung besitzt, bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VIII und ihrer stellungsisomeren Verbindungen der Formel VIIIa, worin Xl obige Bedeutung besitzen R2 niederes Alkyl bedeutet, mit 2-Thiophenaldehyd der Formel IX kondensiert. Die Umsetzung kann beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen einer nach Horner modifizierten Wittigreaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Dimethylformamid, gegebenenfalls mit niederen Alkoholen oder Aethern, beispielsweise 1,2-Dimethoxyäthan, verdünnt.
Als basische Kondensationsmittel eignen sich vorzugsweise Alkalimetallalkoholate oder -hydride, beispielsweise Natriumäthylat, -methylat oder -hydrid oder Kalium-tert.butylat. Die Reaktionstemperatur kann 20-150" C betragen.
f) Verbindungen der Formel VIII bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VIII und VIIIa können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin Xl obige Bedeutung besitzt, bromiert und das erhaltene Gemisch aus Verbindungen der Formel XI, worin X' obige Bedeutung besitzt, und XIa, worin X' obige Bedeutung besitzt, mit Trialkylphosphit umsetzt. Die Bromierung der Verbindungen der Formel X kann beispielsweise mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen ca. 40 und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators wie z.B. Dibenzoylperoxyd durchgeführt werden.
Die Bromierung kann auch mit Brom in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwas serstoff wie Benzol, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators wie beispielsweise a,a'-Azoisobuty- ronitril erfolgen. Die anschliessende Umsetzung des Bromierungsproduktes mit einem Trialkylphosphit kann bei Temperaturen zwischen 70 und 1400 , gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol oder Toluol, erfolgen, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 und 10 Stunden betragen kann.
g) Verbindungen der Formel VII bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VII und VIIa können auch durch direkte Umsetzung von Verbindungen der Formel X mit 2-Thiophenaldehyd in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise eines Alkalimetallalkoholates wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, erfolgen. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie z.B. Hexamethylphosphorsäuretriamid bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 80" durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zwischen 1/2 und 8 Stunden betragen kann.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die Substanzen stärker ausgeprägte analgetische Wirkungen als für Verbindungen dieses Strukturtyps erwartet werden können, wie sich in Standard-Tests an Tieren zeigt. Beispielsweise hemmen die Substanzen in Mäusen in Dosen von 0,5-20 mg/kg p.o. das Phenylbenzochinonsyndrom und sind an Mäusen im tail-flick-Test in Dosen von 3-50 mg/kg Körpergewicht p.o. oder s.c. analgetisch wirksam.
Aufgrund ihrer analgetischen Eigenschaften können die Verbindungen zur Behandlung von akuten oder chronischen Schmerzzuständen verschiedener Genese verwendet werden.
Zur Schmerzbehandlung können je nach Art des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz un c Form ihrer Applikation Tagesdosen von 10 bis 100 mg geeignet sein.
Ausserdem besitzen die Verbindungen histaminolytische sowie serotonin-und acetylcholin-antagonistische Eigenschaften, wie sich in Standard-Tests an Tieren, z.B. in Histamin-, Serotonin- und Acetylcholintoxizitätstesten an Meerschweinchen in Dosen von 0,1-20 mg/kg Körpergewicht s.c. zeigt.
Aufgrund ihrer antagonistischen Eigenschaften gegenüber biogenen Aminen können die Verbindungen als Antaminika, z.B. als Antihistaminica und zur Behandlung von Migräne verwendet werden. Hierzu können je nach Art des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz und der Applikation Tagesdosen von 10 bis 100 mg geeignet sein.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in zur enteralen, vorzugsweise oralen, oder parenteralen Applikation geeigneten festen oder flüssigen galenischen Zubereitungen, gewünschtenfalls mit verzögerter Wirkstoffabgabe, enthalten sein. Beispiele solcher Zubereitungen zur enteralen Applikation sind u.a. Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Tropfen, Suppositorien usw. . Als Beispiele von Zubereitungen zur parenteralen Applikation seien Injektionslösungen oder injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen genannt. Zur oralen Applikation sind z.B. Tabletten mit 0,5, 1, 2 oder 5 mg Wirkstoff/Dosis geeignet.
Die Herstellung der galenischen Zubereitungen kann nach an sich in der pharmazeutischen Technik üblichen Verfahren unter Verwendung üblicher fester oder flüssiger Träger- und Hilfsstoffe erfolgen. Als feste Trägerstoffe können physiologisch indifferente Feststoffe wie Mannit, Lactose, Stärke, organische oder anorganische Calciumsalze usw. verwendet werden.
Falls eine Retardierung der Wirkstoffabgabe gewünscht wird, können auch die Wirstofffreisetzung verzögernde Füllstoffe wie z.B. physiologisch neutrale Polymere wie Zellulosederivate oder synthetische Polymere, Fettalkohole und andere wachsartige Substanzen zugesetzt werden. Zur Suppositorienherstellung können für diesen Zweck gebräuchliche Substanzen verwendet werden. Als flüssige Trägerstoffe eignen sich z.B. Wasser, Äthanol oder physiologisch verträgliche Öle. Ferner können den Zubereitungen weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise Tablettenfüllmittel wie Bindemittel, z.B. Polyvinylpyrrolidone, Tablettensprengmittel, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, u.a., ferner Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigentien usw. .
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 4- (9,1 O-Dihydro- 6-methyl-4H- benzo[4,5]-cyclohepta [1,2b]thiophen-4-yliden)- I-methylpipendin
Eine Lösung von 19,6 g 9,10-Dihydro-6-methyl-4-(1 methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,Sjcyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen- 4-ol in 150 ml Isopropanol wird mit 150 ml 7 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt, 4 Stunden zum Sieden erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst, mit Natronlauge auf pH 14 gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natrimsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Öl verbleibende Titelverbindung wird in Methanol in das Hydrogenfumarat übergeführt und aus Methanol umkristallisiert. Smp.: Zers. ab 2000.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Ein Gemisch von 65,6 g 2,5-Dimethylbenzonitril,89,0 g N-Bromsuccinimid und 0,1 g Dibenzoylperoxid in 650 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Succinimid abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 150 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung lässt man bei 70" 87,0 g Triäthylphosphit zutropfen, erhöht die Temperatur auf 115-120" , wobei das entstandene Äthylbromid und Benzol langsam abdestillieren, und rührt bei dieser Temperatur 3 Stunden.
Die leichtflüchtigen Komponenten werden bei 14 Torr entfernt und der Rückstand wird in einem Kugelrohr fraktioniert, wobei das Gemisch aus (2-Cyan-4-methylbenzyl)- und (3 Cyan-4-methylbenzyl) phosphonsäurediäthylester bei 210-230 /0,05 Torr übergeht.
b) Zu einer Suspension von 22,0 g Natriummethylat in 200 ml N,N-Dimethylformamid lässt man bei 35-40 eine Lösung von 94,6 g des vorstehenden Isomeren-Gemisches und 40,0 g 2-Thiophenaldehyd innerhalb von ca. 20 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 40 weiter, kühlt es auf 20 ab und giesst es auf 21 Eiswasser. Die organischen Produkte werden mit Äther ausgezogen, die Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die leichfflüchti gen Komponenten werden am Hochvakuum bei 100-110 entfernt und das Gemisch aus 5-Methyl-2-[2-(2-thienyl) vinyl]ben zonitril und 2-Methyl-5- [2-(2-thienyl)vinyl]benzonitril wird ohne weitere Reinigung hydriert.
c) Eine Lösung von 56,8 g des vorstehenden Gemisches in 600 ml wasserfreiem Äthanol wird in Gegenwart von 15 g 5%- igem Palladium auf Kohle bei 100" und 25 atü während 24 Stunden hydriert. Nach dem Klarfiltrieren und Eindampfen des Filtrats wird das Hydrierungsprodukt im Hochvakuum destilliert, wobei das Gemisch aus 5-Methyl-2-[2-(2-thienyl)-äthyl]- benzonitril und 2-Methyl-5- [2-(2-thienyl)-äthyl)benzonitril bei 180-185 /0,15 Torr übergeht.
d) Zu einer Lösung von 96 g Kaliumhydroxid in 200 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther wird bei 1800 innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 48,2 g des vorstehenden Gemisches in 50 ml Diäthylenglykolmonoäthyläther zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei gleicher Temperatur weiter, kühlt es auf 1000 ab, giesst es auf 1 1 Wasser und wäscht die erhaltene Lösung (nach Abkühlen auf Raumtemperatur) mit Äther aus. Die wässrige Lösung wird nun unter Kühlen mit 4 N Schwefelsäure auf pH 1 gestellt und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 11 Methylenchlorid gelöst, durch Silicagel filtriert und eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert die 5-Methyl-2-[2-(2-thienyl)äthyl]benzoesäure aus Äther/Petrol äther.
Smp.: 130-1330. (Die 2-Methyl-5-12-(2-thienyl)äthyl]- benzoesäure bleibt in der Mutterlauge).
e) Ein Gemisch von 10,0 g 5-Methyl-2-[2-(2-thienyl) äthyl]- benzoesäure und 30 g Polyphosphorsäure wird 20 Minuten bei 1200 gerührt, abgekühlt, auf 300 ml Wasser gegossen und mit Äther mehrmals ausgeschüttelt. Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser, mit 5 %-iger Ammoniaklösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das 9,10-Dihydro-6-methyl-4H-benzo [4,5]cycloheptat1,2-b]thiophen-4-on bei 215-230" /0,05 Torr übergeht.
f) 2,9 g Magnesiumspähne werden mit 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran überschichtet, mit Jod und 1-2 Tropfen Äthylenbromid angeätzt und nach Starten der Reaktion mit einer Lösung von 16,5 g 4-Chlor-1-methylpiperidin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise so versetzt, dass die Reaktion immer in Gang bleibt. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, auf 20 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 14,0 g 9,10-Dihydro-6-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2- b]thiophen-4-on in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 300 ml 20 %-iger Ammo niumchloridlösung gegossen und das Ganze mehrmals mit Äther ausgeschüttelt.
Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das als fester Rückstand verbleibende 9,10-Dihydro-6 methyl-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]-cyclo- hepta[l,2-b] thiophen-4-ol wird ohne weitere Reinigung für die Wasserabspaltung verwendet.
Beispiel 2
4- (9,1 0-Dihydro-8-methyl-4H-benzof4,5]-cyclohepta[l ,2- c]thiophen-4-yliden)- 1 -methylpiperidin
Analog Beispiel 1 wird aus 10,9 g 9,10-Dihydro-8-methyl 4-(1 -methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5 ]cycloheptall ,2-b]thio- phen-4-ol und 150 ml 3,5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung das Hydrochlorid der Titelverbindung erhalten und dieses anschliessend in das Hydrogenfumarat überführt. Smp.: Zers. ab 231 (aus Methanol/Isopropanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer siedenden Lösung von 175 g 2,3-Dimethylbenzonitril in 500 ml wasserfreiem Benzol lässt man gleichzeitig eine Lösung von 69 ml Brom in 170 ml Benzol und eine Lösung von 6,7 g a,a'-Azoisobutyronitril in 250 ml Benzol innerhalb von 40 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei Siedetemperatur und 12 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Bei 70" lässt man nun 244 ml Triäthylphosphit innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zutropfen, erhöht die Temperatur langsam auf 115-120" wobei das entstandene Äthylbromid mit Benzol abdestilliert, und rührt bei dieser Temperatur 3 Stunden weiter.
Das Reaktionsgemisch wird am Hochvakuum fraktioniert, wobei das Gemisch aus (2-Cyan-6methylbenzyl)- und (3 -Cyan-2-methylbenzyl)phosphonsäurediäthylester bei 160-170 /0,1-0,05 Torr übergeht.
b) Analog Beispiel lb) wird aus 220 g des vorstehenden Gemisches, 50 g Natriummethylat und 92 g 2-Thiophenaldehyd in 1550 ml Dimethylformamid das Gemisch aus 3-Methyl-2-[2 (2-thienyl)vinyl]benzonitril und 2-Methyl-3-[2-(2-thienyl) vinyl]benzonitril hergestellt. Es wurde durch eine Säulenchromatographie über Silicagel mit Methylenchlorid gereinigt (dickflüssiges sol).
c) Analog Beispiel lc) werden 120 g des vorstehenden Gemisches in Gegenwart von 40 g 5 %-igem Palladium auf Kohle in 2400 ml wasserfreiem Äthanol bei 100" und 25 atü während 24 Stunden hydriert. Durch Destillation am Hochvakuum isoliert man ein Gemisch aus 3-Methyl-2-[2-(2-thienyl) äthyl]benzonitril und 2-Methyl-3-[2-(2-thienyl)äthyl]benzoni tril vom Kp0,1 = 155-160 (farbloses Öl).
d) Nach Hydrolyse analog Beispiel ld) erhält man aus 98 g des vorstehenden Gemisches und 196 g Kaliumhydroxid in 450 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther ein Gemisch aus 3 Methyl-2-[2-(2-thienyl)äthyl]-benzoesäure (Smp. 78" aus Petroläther) und 2-Methyl-3-[2- (2-thienyl)äthyl]benzoesäure (Smp.: 80-82 aus Äther/Petroläther). Das Gemisch wird ohne Trennung der Stellungsisomeren für die nächste Stufe eingesetzt.
e) 20 g des vorstehend erhaltenen Gemisches werden mit 80 g Polyphosphorsäure analog Beispiel le) bei 100" cyclisiert.
Das erhaltene Gemisch wird durch Säulenchromatographie über 250 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt und die 9,10-Dihydro-8-methyl-4H-benzo [4,5]cyclo hepta-[ 1 ,2-bjthiophen-4-on enthaltende Hauptfraktion aus Äther kristallisiert. Smp.: 77-78 (aus Äther/Hexan).
f) Analog Beispiel lf) wird aus 1,45 g Magnesium und 8,75 g 4-Chlor-1-methylpiperidin in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran das Grignardreagenz hergestellt und mit einer Lösung von 7,0 g 9, 10-Dihydro-8-methyl-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-4-on in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach der Aufarbeitung wird das als fester Rückstand verbleibende 9,1 0-Dihydro-8-methyl-4- (1 -methyl-4- piperidyl)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-ol ohne weitere Reinigung für die Wasserabspaltung verwendet.
Beispiel 3 4- (9,1 0-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2- b]thiophen-4-yliden) -1 -methylpiperidin
Eine Lösung von 21,5 g 9,10-Dihydro-7-methyl-4-(1 methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,Sjcyclohepta[1 ,2-b]thiophen- 4-ol in 210 ml Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden zum Sieden erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand auf 1 1 Eiswasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Natronlauge auf pH 14 gestellt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft, der erhaltene Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und über 200 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe 11-111 filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird die als Rückstand verbleibende Titelverbindung in ihr Fumarat in Methanol übergeführt und 1-mal umkristallisiert. Smp.-: 200-201".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Analog Beispiel 2a) wird aus 131 g 2,4-Dimethyl-benzonitril, 52 ml Brom und 5,0 g a,a'-Azoisobutyronitril in 800 ml Benzol und 183 ml Triäthylphosphit das Gemisch von (2-Cyan5-methylbenzyl)- und (4-Cyan-3-methylbenzyl)phosphonsäurediäthylester hergestellt und am Hochvakuum destilliert. Sdp.: 165-172 /0,1 Torr.
b) Analog Beispiel lb) wird aus 157 g des vorstehenden Gemisches, 37 g Natriummethylat und 65 g 2-Thiophenaldehyd in 1100 ml Dimethylformamid das Gemisch aus 4-Methyl-2-[2 (2-thienyl)vinyl]benzonitril und 2-Methyl-4-[2-(2-thienyl)vinyl] benzonitril hergestellt. Das 2-Methylisomere wird durch Kristallisation aus Äthanol vom Gemisch abgetrennt und das angereicherte 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl)vinyl]benzonitril wird am Hochvakuum destilliert. Sdp. 210-220" /0,1 Torr Torr (Kugel- rohr).
c) Analog Beispiel lc) werden 45 g des vorstehenden Destillates in Gegenwart von 15 g 5%-igem Palladium auf Kohle in 500 ml wasserfreiem Äthanol bei 100" und 25 atü während 24 Stunden hydriert. Das mit wenig 2-Methyl-4-[2-(2 thienyl)äthyl]benzonitril verunreinigte 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl)-äthyl]benzonitril wird ohne Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt.
d) Nach Hydrolyse analog Beispiel ld erhält man aus 38 g des vorstehenden Produktes und 74 g Kaliumhydroxid in 200 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther die leicht verunreinigte 4-Methyl-2- [2-(2-thienyl)-äthyl]benzoesäure Smp.: 75-78 (aus Äther/Petroläther).
e) 22 g der vorstehenden Säure werden mit 110 g Polyphosphorsäure analog Beispiel le) bei 90" cyclisiert. Das erhaltene Gemisch wird durch Säulenchromatographie über 600 g neutralem Aluminiumoxid Aktivitätsstufe II-III mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt und das erhaltene 9,10-Dihydro-7methyl-4H-benzo [4,5]cydlohepta[1 ,2-b]thiophen-4-on für die nächste Stufe eingesetzt.
f) Analog Beispiel lf) wird aus 3,1 g Magnesium und 17,4 g 4-Chlor-1-methylpiperidin in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran das Grignardreagenz hergestellt und mit einer Lösung von 15,6 g 9, 10-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2- b]-thiophen-4-on in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach der Aufarbeitung wird das erhaltene 9,10-Dihydro 7-methyl-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5] cyclo hepta[1 ,2-b]thiophen-4-ol aus Äther/Petroläther umkristalli siert. Smp.: 151-154 (sint. ).
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden 4-(9,10 Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden)-1 - alkylpiperidinderivate durch Wasserabspaltung aus entsprechenden 4-(9,10-Dihydro-4-(1 -alkyl-4-piperidyl)-4H-benzo [4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-olen erhalten werden: 4- (9,1 0-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2- b]-thiophen-4-yliden)- 1-äthylpiperidin
4-(9,10-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2- b] -thiophen-4-yliden)- 1 -n-butylpiperidin
EMI4.1
EMI5.1
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PATENT CLAIMS
1. Process for the production of new compounds of the form flour,
EMI1.1
wherein Rl is lower alkyl, and its acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II,
EMI1.2
in which Rl has the above meaning, splits off water and, if desired, converts the compounds of formula 1 obtained into their acid addition salts.
2. Compounds of the formula I in which Rl is lower alkyl, and their acid addition salts, prepared by the process according to claim 1.
The invention relates to a process for the preparation of new compounds of the formula I in which Rl is lower alkyl and their acid addition salts and also includes the compounds of the formula I prepared by this process and their acid addition salts.
The Swiss patent specification 416 623 deals with the preparation of 9,10-dihydro-4- [1- (lower) alkyl-4-piperidylidene] -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophenes. The 6- and 7-halogen analogs of the latter compounds are described in Swiss patent specification 454 898.
The compounds prepared by the process according to the invention differ from the compounds of Swiss Patent 416 623 in that they have a methyl radical in the 5, 6, 7 or 8 position of the benzocycloheptathiophene skeleton.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by splitting off water from compounds of the formula II in which Rl has the above meaning and, if desired, converting the resulting compounds of the formula I into their acid addition salts.
In the compounds of the formula I, the lower alkyl group symbolized by R preferably has 1-4 carbon atoms and in particular represents methyl or ethyl.
The elimination of water from the compounds of formula II can be carried out in a manner known for analogous carbinols, e.g. by the action of suitable dehydrating agents on the compounds of Formrel II, optionally with the addition of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a lower alcohol such as ethanol or isopropanol. As dehydrating agents, e.g. Mineral acids or strong organic acids, e.g.
alcoholic hydrogen chloride solutions, conc. Hydrochloric acid / glacial acetic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid or acid anhydrides such as Acetic anhydride or acid halides such as e.g. Thionyl chloride can be used. The elimination of water takes place preferably at temperatures between about 0 and 1000, for example at the boiling point of the reaction mixture.
The compounds of the formula II can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. The free bases can be converted into their acid addition salts in the usual way and vice versa.
The starting compounds can be obtained, for example, as follows: a) Compounds of Fomrel II can e.g. are obtained by reacting ketones of the formula III with Grignard compounds of the formula IV, in which R1 has the above meaning and X is chlorine, bromine or iodine, and hydrolyzing the complex obtained. The reaction is preferably carried out in an organic solvent suitable for Grignard reactions, for example an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran. The hydrolysis of the organometallic complex formed as an intermediate can take place in a manner known per se, for example with aqueous ammonium chloride solution.
b) Compounds of the formula III can be obtained, for example, by cyclizing compounds of the formula V. The cyclization of the compounds of formula V is preferably carried out in the presence of a strongly acidic catalyst, e.g.
a strong mineral acid such as, preferably, polyphosphoric acid or sulfuric acid, optionally with the addition of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a hydrocarbon such as toluene or xylene. The reaction temperature is preferably between 50 and 1600 ° C. and the reaction time can be between 5 minutes and 10 hours. Instead of an acid of the formula V, it is also possible, for example, to use reactive derivatives of this acid for the cyclization. Suitable reactive derivatives are, for example, acid halides or acid anhydrides or else lower alkyl esters of the acids of the formula V. The cyclization of acid halides or anhydrides can e.g. in a Friedel-Crafts reaction in the presence of a Friedel-Crafts catalyst such as e.g.
Aluminum trichloride can be carried out.
c) Compounds of the formula V can be obtained, for example, by hydrolysis of compounds of the formula VI in which X 'stands for the CN or a COOR3 group in which R3 is lower alkyl. The hydrolysis is preferably carried out in an alkaline medium, for example with potassium or sodium hydroxide, in higher boiling alcohols such as e.g. Diet ethyl glycol monoethyl ether, methyl isobutyl carbinol or n-butanol carried out at elevated temperature, for example at temperatures between 100 and 200 C, preferably 170 to 1900 C or the boiling point of the reaction mixture.
A mixture of compounds of the formula VI and compounds of the formula VIa contained therein as a by-product, in which Xl has the above meaning, can be used for the hydrolysis and the mixture of compounds of the formulas V and Va obtained therefrom in the hydrolysis can then be processed in a manner known per se Chromatography and / or fractional crystallization are separated. However, compounds of the formula V contaminated by compounds of the formula Va can also be used for the cyclization and the cyclization products of the formula III can then be isolated from the reaction mixture by chromatography.
d) Compounds of the formula VI or an isomer
Mixtures of compounds of the formula VI and VIa can be obtained, for example, by catalytically adding compounds of the formula VII, in which X 'has the above meaning, or an isomer mixture of compounds of the formulas VII and VIIa, in which Xl has the above meaning hydrogenated. The catalytic hydrogenation can e.g. in the presence of a solid catalyst, preferably a palladium catalyst, in a manner known per se in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alcohol or in dimethylformamide, at temperatures between preferably 30 and 1000 at 5-100 atmospheres hydrogen pressure or by introducing hydrogen into the reaction mixture.
e) Compounds of the formula VII can be obtained, for example, by adding the dialkyl (methyl-o-X'-benzyl) phosphonates of the formula VIII, in which X 'has the above meaning, or mixtures of compounds of the formula VIII and their positionally isomeric compounds of the formula VIIIa, in which Xl has the above meaning, R2 is lower alkyl, condensed with 2-thiophenaldehyde of the formula IX. The reaction can for example take place under the reaction conditions of a Wittig reaction modified according to Horner in an organic solvent which is inert under the reaction conditions in the presence of a strongly basic condensing agent. Suitable solvents are preferably dimethylformamide, optionally diluted with lower alcohols or ethers, for example 1,2-dimethoxyethane.
Alkali metal alcoholates or hydrides, for example sodium ethylate, methylate or hydride or potassium tert-butylate, are preferably suitable as basic condensing agents. The reaction temperature can be 20-150 ° C.
f) Compounds of the formula VIII or mixtures of compounds of the formula VIII and VIIIa can be obtained, for example, by brominating compounds of the formula X, in which Xl has the above meaning, and the mixture obtained from compounds of the formula XI, in which X 'has the above meaning and XIa, where X 'has the above meaning, reacts with trialkyl phosphite. The bromination of the compounds of the formula X can be carried out, for example, with N-bromosuccinimide in a solvent which is inert under the reaction conditions such as, for example, carbon tetrachloride at temperatures between about 40 and the boiling point of the reaction mixture, optionally with the addition of a catalyst such as e.g. Dibenzoyl peroxide can be carried out.
The bromination can also be carried out with bromine in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene, at temperatures between about 50 and the boiling point of the reaction mixture, optionally with the addition of a catalyst such as, for example, a, a'-azoisobutyronitrile. The subsequent reaction of the bromination product with a trialkyl phosphite can be carried out at temperatures between 70 and 1400, optionally with the addition of a solvent which is inert under the reaction conditions, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, the reaction time being between 1 and 10 hours.
g) Compounds of the formula VII or mixtures of compounds of the formula VII and VIIa can also be effected by direct reaction of compounds of the formula X with 2-thiophenaldehyde in the presence of a basic condensing agent, for example an alkali metal alcoholate such as sodium methylate or potassium tert-butoxide . The reaction can be carried out, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Hexamethylphosphoric triamide can be carried out at temperatures between about 20 and 80 ", the reaction time being between 1/2 and 8 hours.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their physiologically acceptable acid addition salts are distinguished by interesting pharmacological properties and can therefore be used as medicaments.
In particular, the substances have more pronounced analgesic effects than can be expected for compounds of this structure type, as shown in standard tests on animals. For example, the substances inhibit in mice in doses of 0.5-20 mg / kg p.o. phenylbenzoquinone syndrome and are tested on mice in the tail-flick test in doses of 3-50 mg / kg body weight p.o. or s.c. analgesic effective.
Because of their analgesic properties, the compounds can be used for the treatment of acute or chronic pain conditions of various origins.
Daily doses of 10 to 100 mg can be suitable for treating pain, depending on the type of condition to be treated, the substance used and the form of its application.
In addition, the compounds have histaminolytic and serotonin- and acetylcholine-antagonistic properties, as shown in standard tests on animals, e.g. in histamine, serotonin and acetylcholine toxicity tests on guinea pigs in doses of 0.1-20 mg / kg body weight s.c. shows.
Because of their antagonistic properties towards biogenic amines, the compounds can be used as antamines, e.g. used as antihistamines and to treat migraines. Daily doses of 10 to 100 mg may be suitable for this, depending on the type of condition to be treated, the substance used and the application.
The compounds of the formula I and their physiologically tolerable acid addition salts can be contained as medicaments together with suitable pharmaceutical auxiliaries in solid or liquid pharmaceutical preparations suitable for enteral, preferably oral or parenteral administration, if desired with delayed release of active ingredient. Examples of such preparations for enteral application are i.a. Powders, granules, tablets, capsules, coated tablets, syrups, drops, suppositories, etc. Examples of preparations for parenteral administration are injection solutions or injectable aqueous or oily suspensions. For oral application, e.g. Tablets with 0.5, 1, 2 or 5 mg active ingredient / dose are suitable.
The pharmaceutical preparations can be produced according to processes customary in pharmaceutical technology using customary solid or liquid carriers and auxiliaries. Physiologically inert solids such as mannitol, lactose, starch, organic or inorganic calcium salts, etc. can be used as solid carriers.
If it is desired to delay the release of the active substance, fillers such as e.g. Physiologically neutral polymers such as cellulose derivatives or synthetic polymers, fatty alcohols and other waxy substances are added. For the preparation of suppositories, substances customary for this purpose can be used. Suitable liquid carriers are e.g. Water, ethanol or physiologically compatible oils. Furthermore, further pharmaceutically customary auxiliaries can be added to the preparations, for example tablet fillers such as binders, e.g. Polyvinylpyrrolidones, disintegrants, lubricants, e.g. Magnesium stearate, among others, also preservatives, buffer substances, flavor correctors, etc.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 4- (9,1 O-Dihydro-6-methyl-4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2b] thiophen-4-ylidene) -1-methylpipendin
A solution of 19.6 g of 9,10-dihydro-6-methyl-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4, cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol in 150 ml Isopropanol is mixed with 150 ml of 7N isopropanolic hydrogen chloride solution, heated to boiling for 4 hours and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 200 ml of water, adjusted to pH 14 with sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The organic solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound which remains as an oil is converted into the hydrogen fumarate in methanol and recrystallized from methanol. M.p .: dec. from 2000.
The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 65.6 g of 2,5-dimethylbenzonitrile, 89.0 g of N-bromosuccinimide and 0.1 g of dibenzoyl peroxide in 650 ml of anhydrous carbon tetrachloride is heated to boiling for 4 hours while stirring. After cooling to room temperature, the precipitated succinimide is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is dissolved in 150 ml of anhydrous benzene. 87.0 g of triethyl phosphite are added dropwise to this solution at 70 ", the temperature is increased to 115-120", the ethyl bromide and benzene formed slowly distilling off, and the mixture is stirred at this temperature for 3 hours.
The volatile components are removed at 14 Torr and the residue is fractionated in a bulb tube, the mixture of (2-cyano-4-methylbenzyl) and (3-cyano-4-methylbenzyl) phosphonic acid diethyl ester at 210-230 / 0.05 Torr transforms.
b) A solution of 94.6 g of the above isomer mixture and 40.0 g of 2-thiophenaldehyde is added at 35-40 to a suspension of 22.0 g of sodium methylate in 200 ml of N, N-dimethylformamide within approx Add dropwise minutes, the reaction mixture is stirred for a further 1 hour at 40, cooled to 20 and poured into 21 ice water. The organic products are extracted with ether, the extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The easily volatile components are removed in a high vacuum at 100-110 and the mixture of 5-methyl-2- [2- (2-thienyl) vinyl] ben zonitrile and 2-methyl-5- [2- (2-thienyl) vinyl ] benzonitrile is hydrogenated without further purification.
c) A solution of 56.8 g of the above mixture in 600 ml of anhydrous ethanol is hydrogenated in the presence of 15 g of 5% palladium on carbon at 100 "and 25 atmospheres for 24 hours. After the filtrate has been filtered clear and the filtrate is evaporated Hydrogenation product distilled in a high vacuum, the mixture of 5-methyl-2- [2- (2-thienyl) ethyl] - benzonitrile and 2-methyl-5- [2- (2-thienyl) ethyl) benzonitrile at 180- 185 / 0.15 Torr passes.
d) To a solution of 96 g of potassium hydroxide in 200 ml of diethylene glycol monoethyl ether, a solution of 48.2 g of the above mixture in 50 ml of diethylene glycol monoethyl ether is added dropwise at 1800 within 30 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 3 hours at the same temperature, it is cooled to 1000, poured into 1 l of water and the resulting solution is washed out with ether (after cooling to room temperature). The aqueous solution is then adjusted to pH 1 with 4 N sulfuric acid while cooling and extracted several times with ether. The extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 1 liter of methylene chloride, filtered through silica gel and evaporated. The 5-methyl-2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid crystallizes from the evaporation residue from ether / petroleum ether.
M.p .: 130-1330. (The 2-methyl-5-12- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid remains in the mother liquor).
e) A mixture of 10.0 g of 5-methyl-2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid and 30 g of polyphosphoric acid is stirred for 20 minutes at 1200, cooled, poured into 300 ml of water and extracted several times with ether . The ethereal solutions are washed with water, with 5% ammonia solution and again with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The residue is distilled in a high vacuum, the 9,10-dihydro-6-methyl-4H-benzo [4,5] cycloheptate1,2-b] thiophen-4-one passing over at 215-230 "/ 0.05 torr.
f) 2.9 g of magnesium shavings are covered with 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, etched with iodine and 1-2 drops of ethylene bromide and after starting the reaction with a solution of 16.5 g of 4-chloro-1-methylpiperidine in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran offset so that the reaction always remains in motion. After the dropwise addition, the reaction mixture is stirred for 2 hours at boiling temperature, cooled to 20 and at this temperature with a solution of 14.0 g of 9,10-dihydro-6-methyl-4H-benzo [4.5] cyclohepta [1.2 - b] thiophen-4-one in 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran added dropwise. The reaction mixture is then stirred for 2 hours at room temperature, poured into 300 ml of 20% ammonium chloride solution and the whole thing extracted several times with ether.
The ethereal solutions are washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The 9,10-dihydro-6-methyl-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol which remains as a solid residue is used for dehydration without further purification.
Example 2
4- (9,1 0-Dihydro-8-methyl-4H-benzof4,5] -cyclohepta [1,2-c] thiophen-4-ylidene) -1 -methylpiperidine
Analogously to Example 1, 10.9 g of 9,10-dihydro-8-methyl 4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cycloheptall, 2-b] thiophene-4- ol and 150 ml of 3.5 N isopropanolic hydrogen chloride solution, the hydrochloride of the title compound is obtained and this is then converted into the hydrogen fumarate. M.p .: dec. from 231 (from methanol / isopropanol).
The starting material can be prepared as follows: a) To a boiling solution of 175 g of 2,3-dimethylbenzonitrile in 500 ml of anhydrous benzene, a solution of 69 ml of bromine in 170 ml of benzene and a solution of 6.7 ga, a 'Azoisobutyronitrile in 250 ml of benzene is added dropwise over the course of 40 minutes, and the reaction mixture is stirred for a further 3.5 hours at boiling temperature and for 12 hours at room temperature. At 70 ", 244 ml of triethyl phosphite are now added dropwise over the course of 30 minutes while stirring, the temperature is slowly increased to 115-120", the ethyl bromide formed is distilled off with benzene, and stirring is continued at this temperature for 3 hours.
The reaction mixture is fractionated in a high vacuum, the mixture of (2-cyano-6methylbenzyl) and (3-cyano-2-methylbenzyl) phosphonic acid diethyl ester passing over at 160-170 / 0.1-0.05 Torr.
b) Analogously to Example lb), the mixture of 3-methyl-2- [2 (2-thienyl) vinyl] benzonitrile and 2-methyl is made from 220 g of the above mixture, 50 g of sodium methylate and 92 g of 2-thiophenaldehyde in 1550 ml of dimethylformamide -3- [2- (2-thienyl) vinyl] benzonitrile. It was purified by column chromatography over silica gel with methylene chloride (thick sol).
c) Analogously to Example 1c), 120 g of the above mixture are hydrogenated in the presence of 40 g of 5% palladium on carbon in 2400 ml of anhydrous ethanol at 100 "and 25 atmospheres for 24 hours. A mixture of 3 is isolated by distillation in a high vacuum -Methyl-2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzonitrile and 2-methyl-3- [2- (2-thienyl) ethyl] benzonitrile of boiling point 0.1 = 155-160 (colorless oil).
d) After hydrolysis as in Example ld), 98 g of the above mixture and 196 g of potassium hydroxide in 450 ml of diethylene glycol monoethyl ether give a mixture of 3-methyl-2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid (melting point 78 "from petroleum ether) and 2-methyl-3- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid (m.p .: 80-82 from ether / petroleum ether). The mixture is used for the next stage without separating the positional isomers.
e) 20 g of the mixture obtained above are cyclized with 80 g of polyphosphoric acid analogously to Example le) at 100 ".
The mixture obtained is purified by column chromatography over 250 g of silica gel with methylene chloride as the eluent and the main fraction containing 9,10-dihydro-8-methyl-4H-benzo [4,5] cyclo hepta- [1,2-bjthiophen-4-one crystallized from ether. M.p .: 77-78 (from ether / hexane).
f) Analogously to Example lf), the Grignard reagent is prepared from 1.45 g of magnesium and 8.75 g of 4-chloro-1-methylpiperidine in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran and treated with a solution of 7.0 g of 9, 10-dihydro-8- methyl-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-one in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added. After work-up, the remaining as a solid residue 9,1 0-dihydro-8-methyl-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene 4-ol used for dehydration without further purification.
Example 3 4- (9,1 0-Dihydro-7-methyl-4H-benzo [4,5] -cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ylidene) -1 -methylpiperidine
A solution of 21.5 g of 9,10-dihydro-7-methyl-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4, cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ol in 210 ml Acetic anhydride is heated to boiling for 18 hours, evaporated under reduced pressure and the residue is poured into 1 l of ice water. The resulting solution is adjusted to pH 14 with sodium hydroxide solution, stirred for 30 minutes at room temperature and extracted with methylene chloride.
The extracts are washed neutral with water, dried over potassium carbonate, evaporated, the residue obtained is dissolved in 500 ml of methylene chloride and filtered over 200 g of aluminum oxide of activity level 11-111. After the solvent has been evaporated off, the title compound which remains as a residue is converted into its fumarate in methanol and recrystallized once. M.p .: 200-201 ".
The starting material can be prepared as follows: a) Analogously to Example 2a), the mixture of 131 g of 2,4-dimethylbenzonitrile, 52 ml of bromine and 5.0 ga, a'-azoisobutyronitrile in 800 ml of benzene and 183 ml of triethyl phosphite (2-Cyano-5-methylbenzyl) and (4-cyano-3-methylbenzyl) phosphonic acid diethyl ester prepared and distilled in a high vacuum. Bp: 165-172 / 0.1 torr.
b) Analogously to Example lb), the mixture of 4-methyl-2- [2 (2-thienyl) vinyl] benzonitrile and 2-methyl is made from 157 g of the above mixture, 37 g of sodium methylate and 65 g of 2-thiophenaldehyde in 1100 ml of dimethylformamide -4- [2- (2-thienyl) vinyl] benzonitrile. The 2-methyl isomer is separated from the mixture by crystallization from ethanol and the enriched 4-methyl-2- [2- (2-thienyl) vinyl] benzonitrile is distilled in a high vacuum. 210-220 "/ 0.1 Torr Torr (spherical tube).
c) Analogously to Example lc) 45 g of the above distillate are hydrogenated in the presence of 15 g of 5% palladium on carbon in 500 ml of anhydrous ethanol at 100 "and 25 atmospheres for 24 hours. The with a little 2-methyl-4- [ 2- (2-thienyl) ethyl] benzonitrile-contaminated 4-methyl-2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzonitrile is used for the next stage without purification.
d) After hydrolysis as in Example 1d, the slightly contaminated 4-methyl-2- [2- (2-thienyl) ethyl] benzoic acid is obtained from 38 g of the above product and 74 g of potassium hydroxide in 200 ml of diethylene glycol monoethyl ether -78 (from ether / petroleum ether).
e) 22 g of the above acid are cyclized with 110 g of polyphosphoric acid as in Example le) at 90 ". The mixture obtained is purified by column chromatography over 600 g of neutral aluminum oxide activity level II-III with methylene chloride as the eluent, and the 9,10-dihydro- 7methyl-4H-benzo [4,5] cydlohepta [1, 2-b] thiophen-4-one used for the next stage.
f) Analogously to Example lf), the Grignard reagent is prepared from 3.1 g of magnesium and 17.4 g of 4-chloro-1-methylpiperidine in 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran and treated with a solution of 15.6 g of 9, 10-dihydro-7- methyl-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] -thiophen-4-one in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added. After working up, the 9,10-dihydro 7-methyl-4- (1-methyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclo hepta [1,2-b] thiophen-4-ol obtained is removed Ether / petroleum ether recrystallized. M.p .: 151-154 (sint.).
Analogously to Example 1, the following 4- (9,10 dihydro-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ylidene) -1-alkylpiperidine derivatives can also be prepared by splitting off water from the corresponding 4- (9, 10-dihydro-4- (1-alkyl-4-piperidyl) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-ols are obtained: 4- (9,1 0-dihydro- 7-methyl-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] -thiophen-4-ylidene) -1-ethylpiperidine
4- (9,10-Dihydro-7-methyl-4H-benzo [4.5] cyclohepta [1,2-b] -thiophen-4-ylidene) -1 -n -butylpiperidine
EMI4.1
EMI5.1