CH440321A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen

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CH440321A
CH440321A CH127564A CH127564A CH440321A CH 440321 A CH440321 A CH 440321A CH 127564 A CH127564 A CH 127564A CH 127564 A CH127564 A CH 127564A CH 440321 A CH440321 A CH 440321A
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cyclohepta
benzo
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thiophene
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Ernst Dr Jucker
Anton Dr Ebnoether
Jean-Michel Dr Bastian
Erwin Dr Rissi
Andre Dr Stoll
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Sandoz Ag
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Description


  



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4H-Benzol    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-Derivaten der allgemeinen   Formel I    Schwefelatom bedeutet, umsetzt, in der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel IV
EMI1.1     

EMI1.2     
 und ihren Säureadditionssalzen, worin eines von   Rl    und   R2    ein Wasserstoffatom, das andere ein Wasserstoff-, ein Halogenatom oder die Methoxygruppe und Z die   Gruppierung-CH=CH-oder-CHg-CH2-    bedeutet.



     Erfindungsgemäss    gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein 4- (3'-Dimethylamino  propyl. iden)-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1,   2-b]-thiophen-    Derivat der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3, Z und X obige Bedeutung haben, die CO-X-R3-Gruppe durch ein Wasserstoffatom er setzt. Erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze   iiberführen.   



   Als Ausgangsmaterialien der Formel II sind erfindungsgemäss zu verwenden : 4- (3'-Dimethylamino-prop  yliden)-9,      10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1,   2-b]    thiophen oder   4-(3'-Vimethylamino-propyliden)-4H-    benzo [4, 5]   cycloheptal      [1,      2-b]    thiophen, sowie ihre in 6oder 7-Stellung durch Chlor, Brom, Jod oder   Methoxv   
EMI1.3     
 worin   R1, R2    und Z obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III    Cl-CO-X-Rs    worin   R8    eine niedere Alkyl-, eine   Aryl-,

      Aralkyloder Alkarylgruppe und X ein   Sauerstoff-oder    ein substituierten Derivate.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhaf    terweise    so ausgeführt werden, dass man die Lösung eines   Chlorameisensäureesters    oder eines Chloramei sensäurethioesters, wie z. B.   Chlorameisensäureäthyl-    ester,   Chlorameisensäurebenzylester    oder   Chlorameisen-    sÏurethiomethylester, in einem indifferenten organischen wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol, Heptan, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetra  hydrofuran,    mit der im gleichen Lösungsmittel gelösten Verbindung der Formel 1I bei Raumtemperatur versetzt. Zur   Vervollstmdligung    der Reaktion erhitzt man das Gemisch noch 1-3 Stunden zum Sieden am Rückfluss.

   Die als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der Formal IV wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt. 



   In der nächsten Verfahrensstufe wird die Gruppierung   CO-X-R3    durch ein Wasserstoffatom ersetzt.



  Kommen Verbindungen der Formel IV zur Anwen  dung, worin    X ein Sauerstoffatom bedeutet, so verfährt man in der Weise, dass man die Verbindung in einem    m    niederen Alkanol, vorzugsweise n-Butanol, mit Kali  umhydroxyd    in einer Stickstoffatmosphäre mehrere Stunden erhitzt.



   Verwendet man hingegen Verbindungen der Formel IV, worin X ein Schwefelatom bedeutet, so wird die Verbindung vorerst mit einem   Oxydationsmittel,    wie z. B. Wasserstoffperoxyd in Eisessig, mehrere Stunden bei Raumtemperatur oxydiert, und das Oxy  dationsprodukt    anschliessend mit Natronlauge behandelt.



   Das Endprodukt wird in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Kristallisation oder durch Überführung in ein geeignetes   Salz gerei-      nigt.   



   Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate,   Malate,    Hexahydrobenzoate oder   p-Toluolsulfonate.   



   Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch starke, für Antidepressiva typische Wirkungen aus, die sich am Tier u. a. in einer Hemmung der durch Reserpin oder Tetrabenazin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome, einer Poten  zierung !    der   Noradrenalinwirkung    und gewissen   sedati-    ven und anticholinergischen Effekten   äussert.    Die antidepressive Wirkung ist spezifisch ausgeprägt, indem   neuroleptische    Eigenschaften eher zurücktreten. Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist   verhältnismässig    schwach.

   Sie können daher zur Behandlung   neuroti-    scher und psychotischer Störungen, vor allem des   de-    pressiven   Formenkreises,    Verwendung finden ; ebenso finden sie Verwendung zur Therapie psychosomatischer Störungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht.



   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 4H-Benzo [4, 5]   cyclohepta- [1, 2-b] thiophen-Derivate    der allgemeinen Formel II sind neu und können nach   folgen-    dem Verfahren hergestellt werden :
Man kondensiert   2-Thenyl-diäthyl-phosphonat    in einem geeigneten wasserfreien organischen   Lösungs-    mittel und in   Gegenwarteinesalkalischen    Kondensa  tionsmittels    mit einer gegebenenfalls in 4-oder 5-Stel  lung durch Halogenatome oder    durch eine Methoxygruppe substituierten   o-Phthalaldehydsäur,    reduziert die so erhaltene 2- [ss- (2'-Thienyl)-äthyliden] benzoesäure resp.

   ihre Halogen-oder   Methoxy-Derivate    zur   2-[ss-(2'-Thienyl)-äthyl] benzoesäure    resp. ihren Derivaten und unterwirft diese einem intramolekularen Ringschluss, wobei 9,   10-Dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta  [1,      2-b] thiophen-4-on    resp. seine in 6-oder   7-Stellung    durch Halogen oder Methoxy substituierten Derivate erhalten werden.



   Als Reduktionsmittel kann beispielsweise   Natri-      umamalgam    in wässerigem Alkohol, als Kondensationsmittel für den Ringschluss   Polyphosphorsäure    verwendet werden.



   Die Dehydrierung in 9,   10-Stellung    kann   zweckmäs-    sig, falls erwünscht, wie folgt ausgeführt werden :
Das oben erhaltene 9,   10-Dihydro-4H-benzo    [4, 5]cyclohepta   [1,      2-b]-thiophen-4-on,    oder seine in 6-oder   7-Stellung    durch Halogen oder   Methoxy    substituierten Derivate, werden mit   N-Bromsuccinimid    in abs. Tetra  chlorkohlenstoff    und in Gegenwart katalytischer Mengen Dibenzoylperoxyd erhitzt, und das entstandene Reaktionsprodukt anschliessend mit einem Trialkylamin erhitzt.



   Die so erhaltenen 4H-Benza [4,   5]-cycloheptal      [1,      2-b]    thiophen-4-on-Derivate der allgemeinen Formel V
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 worin   Rt, R2    und Z obige Bedeutung besitzen, werden sodann mit einem   Dimethylaminopropyl-magnesium-    halogenid umgesetzt, das Reaktionsprodukt   hydroly-    siert und das entstandene   4H-Benzo- [4,    5] cyclohepta [1,   2-b] thiophen-4-ol-Derivat anschliessend    mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt, wobei die ge  wünschten    Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II erhalten werden.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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      Bei. Ypiel 1
4-(3'-Methylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-   
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen. a) Zu einer Lösung von 6, 5 g   Chlorameisensäure-      äthylester    in 25 ccm abs. Benzol lässt man innert 30 Min. bei Raumtemperatur eine Lösung von 5, 7 g 4- (3'  Dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4,    5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen in 25 ccm abs. Benzol zutropfen. Anschliessend erhitzt man das Gemisch unter   Rüh-    ren noch 2 Std. zum Sieden, wäscht es nach dem Abkühlen dreimal mit 2-n. Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet die   Benzollösung    über Magnesiumsulfat.

   Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das reine   4- (3'-Methyl-3'-äthoxycarbonylamino-    propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2b] thiophen.   nD25 = 1, 57701.    b) Man erhitzt eine Lösung von 6, 2 g   4- (3'-Methyl-3'-      äthoxycarbonyl-amino-propyliden)-9,    10-dihydro-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen und 5 g Kaliumhydroxyd in 55 ccm n-Butanol unter Rühren während 6 Std. in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ein, löst den Rückstand bei 60  in einem Gemisch von 65 ccm 2-n.



  Schwefelsäure und 55 ccm Wasser und kühlt die Lösung ab. Die saure Lösung wird mit 55 ccm Hexan ausgeschüttelt, wobei drei Schichten erhalten werden. Man trennt die zwei unteren Schichten ab und wäscht die obere   Hexanschicht    nochmals mit 20 ccm n. Schwefelsäure. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und dreimal mit Ather extrahiert. Die vereinigten, mit Wasser gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten ätherischen Extrakte werden anschliessend eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird darauf in Isopropanol gelöst und die entstandene Lösung mit einer isopropanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt.

   Nach einigen Stunden filtriert man das   4- (3'-Methylamino-propyliden)-9,    10dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen-hydro-    chlorid ab und kristallisiert es   aus Äthanol/Isopropanol    um. Smp. 236, 5 bis 238,   5     (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   4- (3'-Dime-    thylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen wird wie folgt hergestellt :    o-[2-Thienyl-(2')-äthyliden]-benzoesäure.   



   Zu einer Lösung von 117 g   Thenyl-diäthyl-phos-    phonat (Sdp.   120-124 /0,      06 mm Hg)    in 200 ccm frisch destilliertem Dimethylformamid gibt man 30 g pulverisiertes gut getrocknetes Natriummethylat, wobei sich die Lösung auf 45-50  erwärmt. Dann stellt man den Kolben in ein Eisbad und lässt eine Lösung von 80 g   o-Phthalaldehydsäure    in 200 ccm Dimethylformamid so zutropfen, dass die Temperatur zwischen   35-40  bleibt,    und rührt dann noch   30-60       0    Min. bei Raumtemperatur weiter. Die Reaktionslösung wird nun unter gutem Kühlen mit 1600 ccm Wasser (Temperatur   10-15 )    versetzt, wobei sich ein rotes Öl abscheidet.

   Man stellt dann mit Kaliumcarbonat alkalisch, wobei sich das Öl wieder löst, schüttelt die rotbraune Lösung dreimal mit Benzol aus und stellt die wässerige Lösung vorsichtig bei   10-15  mit Salzsäure    auf pH 4. Nach einigen Stunden im Kühlschrank wird die ausgefallene Säure abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Smp. der   o      [2-Thienyl]- (2')-äth-    yliden]-benzoesäure   133-135 .    Die Mutterlauge wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei 15 mm Hg eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei noch eine weitere Portion Säure vom Smp.   133-135'erhalten wird.    o-   [2-Thienyl-(2')-äthyl]-benzoesäure.   



   7, 5 g Natrium werden unter wasserfreiem Toluol geschmolzen, worauf man unter   öfterem    Schütteln 375 g reines Quecksilber so zutropft, dass das Toluol siedet. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren auf 120-140  und kühlt, sobald alles Toluol   abdestil-    liert ist, auf   50  ab.    Das homogene   Amalgam      über-      giesst    man nun mit einer Lösung von 20 g o- [2-Thienyl- (2')-äthyliden]-benzoesäure in 150 ccm 95-proz.



  Äthanol und schüttelt die Mischung während 30 Min.



  Darauf trennt man das Quecksilber ab, wäscht es zweimal mit Äthanol und verdünnt die vereinigten   äthano-    lischen Lösungen mit   1200    ccm Wasser. Die Lösung wird durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert, mit Salzsäure angesäuert und auf   5  abgekühlt.    Nach   eini-    gen Stunden filtriert man die ausgefallene Säure ab und kristallisiert sie aus Chloroform/Hexan. Smp.



     110-111  C.   



   9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thio   phen-4-on.   



   59 ccm 84-proz. Phosphorsäure und 86 g Phos  phorpentoxyd    werden zuerst bei 125-130  C während   30 Min. gerührt.    Dann werden bei dieser Temperatur 20 g pulverisierte   o- [2-Thienyl- (2')-äthyl] benzoesäure    während 30 Min. eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei   125-130 ,      giesst    es in 1000 ccm Wasser, filtriert die Lösung durch   hochgerei-      nigte    Diatomeenerde und extrahiert sie dreimal mit   Methylenchlofid.    Die organische Phase wird mit   2-n.

   Natriumcarbonatlösung gewaschen, über    Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 9,   lO ; Dihydro-4H-benzo [4,    5] cyclohepta [1,   2-b] thio-    phen-4-on bei 125-140 /0,   05 mm Hg als grünes 01    übergeht.   nD"= 1,    6559.



   4- (3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H benzo [4, 5]   cyclohepat1,    2-b]   thiophen-4-ol.   



   2, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen   Äthylenbromid versetzt.    Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 10, 8 g   3-Dime-      thylaminopropylchlorid    in 20 ccm Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet, und erhitzt anschliessend noch 2 Std. zum Sieden. Man lässt nun innert 10 Min. eine Lösung von 8, 2 g 9, 10-Dihydro4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen-4-on    in   30ccm    Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere 10 Min. zum Sieden.



   Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 200 ccm Wasser gegossen, 200 ccm   Methylenchlonid zugesetzt und    das ganze durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.



  Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird der wässerige Teil noch zweimal mit Methylchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten   Methylenchloridlösungen mit    Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 15   mmHg eingedampft. Der ölige Rückstand    wird aus Äther/Petroläther kristallisiert. Das   4- (3'-Di-      methylaminopropyl)-9,      10-dihydroo 4H-benzo ! [4,    5] cyclohepta   [1,    2-b]   thiophen-4-ol      schmilzt bei 101 .    



      4- (3'-Dimethylamino-propyliden)-9, 10-dihydro-   
4H-benzo [4, 5]   cyclohepta [1,    2-b] thiophen
8 g   4- (3'-Dimethylaminopropyl)-9, 10-dihydro-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-ol, 80 ccm Eisessig und 32 ccm konz. Salzsäure werden   30 Minuten    unter   Rückfluss    erhitzt, das Reaktionsgemisch bei 15 mm Hg eingedampft und der Rückstand mit Ätha  nol/Ather    (1 : 1) verrieben. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Das 4- (3'-Dimethylamino-propyliden)-9, 10-di  hydro-4H-be-nzo    [4, 5]   cyclohepta [1, 2-b] thiophen-hydro-    chlorid schmilzt bei 222-224  (Zers.).



   Beispiel 2    6-Chlor-4- (3'-methylamino-propyliden)-9,    10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen. a) In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 a) beschrieben, erhält man aus 2   g      6-Chlor-4- (3'-dimethyl-    amino-propyliden)-9,   10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen und 2, 1 g   Chlorameisensäureäthyl-    ester in 25 ccm abs.

   Benzol das   6-Chlor-4- (3'-methyl-      3'-äthoxycarbonylamino-propyliden)-9,    10-dihydro-4Hbenzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen.   nid25-1,    6274. b) Die Verbindung wird durch Erhitzen einer Lösung von 2g 6-Chlor-4-   (3'-methyl-3'-äthoxycarbonyl-    propyliden)-9,   10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [l,    2b] thiophen und 1, 45 g Kaliumhydroxyd in 16 ccm n Butanol analog Beispiel 1 b) erhalten.



   Zur Herstellung des Hydrochlorids versetzt man die ätherische Lösung der Base mit einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung. Das ausgefallene    6-Chlor-4-      (3'-methylaminoWpropyliden)-9,    10-dihydro4H-benzo [4,   5]    cyclohepta [1, 2-b] thiophen-hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei   225-227     (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   6-Chlor-4- (3'-       dimethylamino-propyliden)-9, l Odihydro4H-benzo [4, 5]    cyclohepta [1,   2-b] thiophen    wird wie folgt hergestellt :    5-Chlor-2-[ss-(2'-thienyl)-äthylidenl]-benzoesäure.   



   Zu einer Suspension von 45, 6 g Natriummethylat in 135 ccm Dimethylformamid lässt man 1 bis 2 ccm einer Lösung von 70 g   5-Chlor-phthalaldehydsäure    (Smp.   136-138 )    und   89g Thenyl-diäthylphosphonat    in 135 ccm Dimethylformamid zutropfen, wobei sich das Gemisch auf   35-40  erwärmt.    Dann stellt man den Kolben ins Eisbad und lässt die ganze Lösung von   6-Chlor-phthalaldehydsäure und Thenyl-diäthylphos-    phonat so rasch wie möglich so zutropfen, dass die innere Temperatur bei   35-40  bleibt.    Dann rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur noch 30 Min.

   Unter gutem Kühlen versetzt man die Reak  tionslösung    bei 10-15  langsam mit 4300 ccm Wasser und schüttelt diese wässerige L¯sung mit 300 ccm Benzol aus. Die wässerige L¯sung wird dann vorsichtig bei 10-15¯ mit 2-n. Salzsäure auf ein pH von 3 bis 4 gestellt. Nach einigen Stunden wird die ausgefallene Säure abfiltriert und getrocknet. Smp.   152-153  aus    Benzol.



      5-Chlor-2- [- (2'-thienyl)-äthyl]-benzoesäure.   



  Smp. 134-135¯ aus ¯thanol. Die Säure wird analog hergestellt wie die   2-[ss-(2'-Thienyl)-äthyl]-benzoesäure    (Beispiel 1).



   6-Chlor-9,   10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclo hepta,   [1,    2-b]   thiophen-4-on.   



   Smp.   107-108  aus Ather. Die    Verbindung wird analog hergestellt wie das 9,   10-Dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [l, 2-b]   thiophen-4-on    (Beispiel 1).



     6-Chlor-4- (3'-dimethylamino-propyl)-9,    10-dihydro
4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]   thiophen-4-ol.   



   Smp. 140, 5-141,   5     aus Äthanol, analog hergestellt wie die   entsprechende chlorfreie Verbindung von Bei-    spiel 1.



   6-Chlor-4-   (3'-dimethylamino-propyl)-9,    10-dihydro
4H-benzo [4,   5jcyclohepta      [1,    2-b] thiophen.



   5 g der oben beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch von 75 ccm Eisessig und 30 ccm konz.



  Salzsäure während   I    Std. unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch darauf bei 15 mm Hg zur Hälfte eingedampft, mit   600    ccm Wasser verdünnt und mit Natronlauge stark alkalisch gestellt. Die wÏsserig-alkalische Lösung wird anschliessend dreimal mit Methy  lenchlorid    extrahiert, die vereinigten   Methylenchlorid-    Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des   Lösungsmit-    tels wird der ölige Rückstand aus Ligroin (Sdp.



     70-80 )    kristallisiert. Das   6-Chlor-4- (3'-dimethylamino-      propyliden)-9, 10-dihydro-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2b]thiophen schmilzt bei 106-107 .



   Beispiel 3    4- (3'-Methylamino-propyliden)-   
4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen a) In der gleichen Weise wie in Beispiel la) beschrieben, erhält man aus 4, 46 g   4- (3'-Dimethylamino-      propyliden)-4H-benzo    [4,   5]    cyclohepta [1,   2-b]    thiophen und   5,    1 g   Chlorameisensäureäthylester    in 40 ccm abs.



  Benzol das   4- (3'-Methyl-3'-äthoxycarbonylamino-pro-      pyliden)-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen.   nD"= 1, 6075.       b)    Das   4- (3'-Methylamino-propyliden)-4H-benzo    [4, 5]   cycloheptafl,    2-b] thiophen wird durch Erhitzen von 4, 2 g 4-(3'-Methyl-3'-Ïthoxycarbonyl-aminio-propyliden)4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen und 3, 40 g Kaliumhydroxyd in 40 ccm n-Butanol erhalten.



   Hydrochlorid : Die Lösung der Base in Isopropanol wird mit einer isopropanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Das nach einigen Stunden ausgefallene Hydrochlorid wird aus   Äthanol/Isopropanol    umkristal  lisier.    Smp.   219-220     (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   4- (3'-Dime-      thylamino-propyliden)-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen wird wie folgt hergestellt :
9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thio  phen-4-on    (Sdp.   125-140 /0,    05 mm Hg ;   nD24=    1, 6559), dessen Herstellung in Beispiel 1 beschrieben ist, wird in 9,   10-Stellung    dehydriert. Man verfährt dabei in folgender Weise :
4H-Benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-on
Ein Gemisch von 32, 1   g    der   Dihydroverbindung,    26, 7 g N-Bromsuccinimid und 0,   3 g Benzoylperoxyd    in 250 ccm abs. Tetrachlorkohlenstoff wird während 4 Std. zum Sieden erhitzt.

   Nach Abkühlen auf   50  fil-    triert man das Reaktionsgemisch durch hochgereinigte Diatomeenerde und dampft das Lösungsmittel bei 15 mm   Hg    ein. Der erhaltene ölige Rückstand wird darauf während 2 Std. mit 200 ccm Triäthylamin unter  Rühren erhitzt. Nach Verdampfen von unverändertem Triäthylamin wird der Rückstand mit 250 ccm Methylenchlorid versetzt, und die erhaltene Lösung dreimal mit 2-n. Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen.



  Nach Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird darauf im Hochvakuum destilliert, wobei das   4H-Benzol    [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b]-      thiophen-4-on    bei   173-180 /0,    1 mm Hg als öl übergeht und beim Erkalten kristallisiert. Smp.   109-110     nach   Umknistallisieren    aus Äthanol.



      4- (3'-Dünethylanüno-propyl)-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen-4-ol
Smp.   121-122     aus Äthanol oder   Athanol/Hexan.   



  Die Verbindung wird analog hergestellt wie die   ent-    sprechende   9, 10-Dihydroverbindung    in Beispiel 1.



      4- (3'-Dimethylamino-propyliden)-   
4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen
Man erhitzt die L¯sung von 4 g der oben erhaltenen Verbindung in 250 ccm   Essigsäureanhydrid wähW    rend 6 Std. zum Sieden. Nach Abdestillieren von ca.



  200 ccm   Lösungsmittel giesst    man den Rückstand unter Rühren in 1200 ccm Wasser, filtriert die wässerige Lösung durch hochgereinigte Diatomeenerde, stellt sie mit 20-proz. Natronlauge stark alkalisch und extrahiert die alkalische Lösung dreimal mit Äther. Die vereinigten, mit Wasser gewaschenen und über   Magnesiumsul-    fat getrockneten   Ätherextrakte    werden sodann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das   4- (3'-Dimethylamino-pro-      pyliden)-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen bei    160-165 /0,    1 mm Hg übergeht.



   Beispiel 4    6-Chlor-4- (3-methylamino-propyliden)-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen a) Zu einer Lösung von 5, 25 g   Chlorameisensäu-      reäthylester    in 30 ccm abs. Benzol lässt man innert
30 Min. bei 15-20  eine Lösung von 5,   0 g    6-Chlor  4- (3-dimethylamino-propyliden)-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen in   40 ccm    abs. Benzol zutropfen.



  Anschliessend erhitzt man das Gemisch unter Rühren noch 2 Std. zum Sieden, wäscht es nach dem Abkühlen dreimal mit 2-n. Salzsäure, dann noch zweimal mit Wasser und trocknet die   Benzollösung    mit Magnesium sulfat. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das reine   6-Chlor-4- (3-methyl-3-äthoxycarbonyl-       amino-propyliden)-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen.   nid2'=    1, 6095. b) Man erhitzt eine Lösung von 5, 4 g   6-Chlor-4- (3-       methyl-3-äthoxycarbonylamino)-propyliden-4H-benzo     [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen und 3, 7 g Kaliumhydr oxyd in 40 ccm n-Butanol unter Rühren während 5 Std. in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden.

   Anschliessend dampft man das Lösungsmittel bei 15 mm Hg ein, löst den Rückstand bei 60  in einem Gemisch von 65 ccm
2-n. Schwefelsäure und 55 ccm Wasser und kühlt die
Lösung ab. Die saure Lösung wird dann mit 55 ccm
Hexan ausgeschüttelt, wobei drei Schichten erhalten werden. Man trennt die zwei unteren Schichten ab und wäscht die obere Hexanschicht nochmals mit   20    ccm
2-n. Schwefelsäure. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und dreimal mit Ather ausgeschüttelt. Die vereinigten, mit
Wasser gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrock  neten    ätherischen Extrakte werden anschliessend eingedampft.



   Der erhaltene Rückstand wird darauf in Isopropanol gelöst und die entstandene Lösung mit einer isopropanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Nach einigen Stunden bei Raumtemperatur filtriert man das 6-Chlor4-   (3-methylamin-propyliden)-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta [1,   2-b] thiophen-hydrochlorid    ab und kristallisiert es aus Isopropanol um. Smp.   253-255     (Zers.).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor4-   (3-dimethylamino-propyliden)-4H-benzo    [4, 5] cyclohepta   [1,    2-b] thiophen wird wie folgt hergestellt :
1, 0 g mit Jod aktiviertes Magnesium wird mit Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Tropfen   Athylenbromid    versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 4, 5 g   3-Dimethylamino-pro-    pylchlorid in 10 ccm Tetrahydrofuran so zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet und erhitzt anschliessend noch   2 Std.    zum Sieden.

   Man lässt nun bei 20  während 5 Min. eine Lösung von 3, 8 g   6-Chlor-4H-benzo-     [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]   thiophen-4-on in    15 ccm Tetra  hydrofuran    zutropfen und erhitzt unter Rühren noch weitere   30    Min. zum Sieden.



   Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ccm   20 proz. Ammoniumchlorlidlösung gogossen    und die wässerige Lösung dreimal mit Ather ausgeschüttelt.   Die vereinigten Ätherextrakte werden    noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei 15 mm Hg   abge-    dampft. Der ölige Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Das   6-Chlor-4- (3-dimethylamino-propyl)-4H-    benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-4-ol schmilzt bei
164-165 .



   Eine Lösung von 8, 0 g   6-Chlor-4- (3-dimethylami-    no-propyl)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen4-ol in 10 ccm Isopropanol, 50 ccm   Athanol    und
10 ccm 6-n. isopropanolischer Salzsäure wird 30 Min. bei   80     gerührt. Man dampft das Lösungsmittel bei
15 mm   Hg    ab und löst den Rückstand in 3 ccm Aceton. Nach Stehen fällt das 6-Chlor-4- (3-dimethylamino-propyliden)-4H-benzo [4, 5] cyclohepta   [1,      2-b] thiophen-    hydrochlorid aus ; es wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp.   183-186     (Zers.).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-Derivaten der allgemei nen Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, worin eines von Rt und R2 ein Wasserstoffatom, das andere ein Wasserstoff-, ein Halogenatom oder die Methoxy- gruppe und Z die Gruppierung-CH=CH-oder -CH2-CH2-bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4- (3'-Dimethylamino-propyliden)-4H-benzo- [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen-Derivat der algemeinen Formel II, worin Rt, R2 und Z obige Bedeutung besit zen, mit einer Verbindung der alLgemeinen Formel III, worin R,
    eine niedere Alkyl-, eine Aryl-, Aralkyl oder Alkarylgruppe und X ein Sauerstoff-oder ein Schwefelatom bedeutet, umsetzt und in der entstande- nen Verbindung der allgemeinen Formel IV die CO-X-R3-Gruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X ein Sauerstoff atom bedeutet,, einer Hydrolyse unterwirft.
    2. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X ein Schwefelatom bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt und anschliessend einer Hydrolyse unterwirft.
    3. Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ihre Säureadditionssalze überführt.
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