NO149037B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO149037B NO149037B NO781879A NO781879A NO149037B NO 149037 B NO149037 B NO 149037B NO 781879 A NO781879 A NO 781879A NO 781879 A NO781879 A NO 781879A NO 149037 B NO149037 B NO 149037B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- pyrido
- dihydro
- benzodiazepine
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 13
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- JIIBGIJSDBKGAU-UHFFFAOYSA-N 11-[3-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CCN(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 JIIBGIJSDBKGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C12 MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- LGZOSKMLOODXAV-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 LGZOSKMLOODXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 5
- HZZVQSVIIKFUJQ-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propanoyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 HZZVQSVIIKFUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBUQHIHLVQRCTN-UHFFFAOYSA-N 11-(3-piperazin-1-ylpropanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CCN1CCNCC1 PBUQHIHLVQRCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUANOWWXEBXLQN-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloropropanoyl)-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(C(=O)C(Cl)C)C2=CC=CC=C21 LUANOWWXEBXLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUXRBYBHYPKEKD-UHFFFAOYSA-N 11-(4-chlorobutanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCCl)C2=CC=CC=C21 WUXRBYBHYPKEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YPDZZCMFONPQOS-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;11-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butanoyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCN1CCCC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 YPDZZCMFONPQOS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDANHXSGXGFND-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbut-2-enyl)piperazine Chemical compound CC(C)=CCN1CCNCC1 PMDANHXSGXGFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQSWCYCWMNSIQ-UHFFFAOYSA-N 11-(5-chloropentanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCCCl)C2=CC=CC=C21 MDQSWCYCWMNSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPCCKLSLZBAOO-UHFFFAOYSA-N 11-(6-chlorohexanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCCCCl)C2=CC=CC=C21 RSPCCKLSLZBAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYUXWMVUCTYLLQ-UHFFFAOYSA-N 11-prop-2-enoyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)C=C)C2=CC=CC=C21 HYUXWMVUCTYLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIXYKZFHMXCSU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-11-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanoyl]pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(C)C2=CC=CN=C2N1C(=O)C(C)N1CCN(C)CC1 QWIXYKZFHMXCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanoyl chloride Chemical compound ClCCCCCC(Cl)=O WZILXAPNPKMOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMGYNSSWEUQWAS-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 Chemical compound Cl.Cl.N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 MMGYNSSWEUQWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical group CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000001189 phytyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivater med den generelle formel
og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske syrer.
I den ovenstående generelle formel I betyr
et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer,
en lineær eller forgrenet, enkelt- eller flerumettet alifatisk hydrokarbonrest med 3 til 20 karbonatomer eller en fenylalkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylenresten,
1*2 et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe, og A en lineær eller forgrenet alkylenrest med 2 til 5 karbonatomer.
R1 kan særlig være en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, tert.butyl-, neopentyl-, iso-pentyl-, n-pentyl- eller n-heksylgruppe, og dessuten kan R-^ bl.a.
være en allyl-, 2-metylallyl-, 3-metylbut-2-enyl- (eller prenyl-),
1-metyl-allyl-, pent-4-enyl-, n-heks-5-enyl-, n-hept-6-enyl-, farnesyl-, neryl-, geranyl-, citronellyl- eller fytylgruppe,
og dessuten også en benzyl-, 2-fenyletyl-, en 1- eller 2- eller 3-fenylpropyl- eller en fenylbutylgruppe, eller et hydrogenatom.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger: a) Ved omsetning av et li-halogenacyl-5,ll-dihydro-6H-
pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on med den generelle formel
hvor R- og A er som ovenfor angitt og Hal er et halogenatom, med et piperazin med den generelle formel
hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger.
Omsetningen foretas fordelaktig i et indifferent opp-løsningsmiddel, eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Som oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis alkoholer så som etanol,n-propanol eller isopropanol, ketoner så som aceton eller etere så som dioksan eller tetrahydrofuran, men man kan også anvende aromatiske hydrokarboner så som benzen eller toluen. Det er hensiktsmessig å anvende piperazinet med den generelle formel III i et tilstrekkelig overskudd til å binde det frigjorte hydrogenhalogenid. Man kan imidlertid også tilsette andre hydrogenhalogenid-bindende midler, f.eks. alkalikarbonater, alkalihydrogenkarbonater eller tertiære organiske aminer så som trietylamin, pyridin eller dimetylanilin.
Omsetningen kan forløpe under avspaltning av hydrogenhalogenid over en forbindelse med den generelle formel II som istedenfor gruppen -A-Hal inneholder en tilsvarende alkenylgruppe. Piperazinet med den generelle formel III tilleirer seg da denne alkenylgruppe.
I henhold til denne reaksjonsform kan forbindelsene med den generelle formel I også fremstilles ved at man først fjerner hydrogenhalogenid fra en forbindelse med den generelle formel II, som er oppløst i et inert oppløsningsmiddel, ved oppvarmning, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur,
ved hjelp av et hydrogenhalogenid-bindende middel, den derved dannende forbindelse med den generelle formel II hvor det istedenfor gruppen -A-Hal står en alkenylgruppe, isoleres, og denne mellomforbindelse omsettes deretter i et egnet oppløsningsmiddel med et piperazin med den generelle formel III ved temperaturer opp til reaksjonsblandingens kokepunkt.
Som oppløsningsmidler ved avspaltning av hydrogenhalogenid tjener f.eks. høyerekokende etere så som dioksan eller tetrahydrofuran, men også aromatiske hydrokarboner så som benzen eller toluen, som hydrogenhalogenid-avspaltende midler anvendes hensiktsmessig f.eks. alkalikarbonater, alkalihydrogenkarbonater eller tertiære organiske aminer så som trietylamin, pyridin eller dimetylanilin. Omsetningen av det således dannede mellomprodukt med piperazinet med den generelle formel III foretas i et oppløsningsmiddel,
f.eks. i en alkohol så som etanol, n-propanol eller isopropanol, eller i et keton så som aceton, eller i en eter så som dioksan eller tetrahydrofuran, eller i et aromatisk hydrokarbon så som benzen eller toluen.
Fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I hvor R-^ betyr et hydrogenatom, er riktignok mulig ved at man om-setter en forbindelse med den generelle formel II med et større overskudd av piperazin. Hvis man anvender et hydrogenhalogenid-bindende middel i et av de ovenfor angitte oppløsningsmidler, bør piperazinoverskuddet være minst 2-molart. De derved oppnådde ut-bytter er imidlertid ikke alltid tilfredsstillende, og for fremstilling av en slik forbindelse anbefales det derfor først å fremstille den tilsvarende 4-benzylpiperazinoforbindelse med den generelle formel I, hvor R^ således er en benzylgruppe, og derefter avspalte benzylresten ved kjente metoder, f.eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av palladium på aktivt kull.
b) Ved omsetning av et 5,11-dihydro-ll-[(1-piperazinyl)-acyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med den generelle
formel
hvor R_ og A er som ovenfor angitt, med et halogenid med den generelle formel
hvor har de ovenfor angitte betydninger og Hal betyr et halogenatom.
Omsetningen foretas i et indifferent oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en alkohol så som etanol, n-propanol eller isopropanol, i en eter så som dioksan eller tetrahydrofuran, eller i et keton så som aceton, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Det anbefales at det frigjorte hydrogenhalogenid bindes ved hjelp av hydrogenhalogenid-bindende midler, f.eks. alkalikarbonater, alkalihydrogenkarbonater eller tertiære organiske aminer så som trietylamin, pyridin eller dimetylanilin.
De erholdte forbindelser med den generelle formel I kan ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer ved kjente metoder overføres til sine fysiologisk forlikelige salter. Egnede syrer for dette formål er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, fumarsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre eller oksalsyre.
Utgangs forbindelsene med den generelle formel II kan fremstilles som følger: Ved omsetning av et 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on med den generelle formel
hvor R 2 er som ovenfor angitt, med et halogenacylhalogenid med den generelle formel
hvor A er som ovenfor angitt og Hal og Hal', som kan være like eller forskjellige, betyr halogenatomer så som klor, brom eller jod. Omsetningen foretas fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av et hydrogenhalogenid-bindende middel ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Som oppløsningsmidler kan anvendes aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen eller xylen, eller etere, så som dietyleter, di-propyleter eller fortrinnsvis cykliske etere så som dioksan. Egnede hydrogenhalogenid-bindende midler er tertiære organiske aminer så som trietylamin, N,N-dimetylanilin og pyridin eller også uorganiske baser så som alkalikarbonater eller alkalihydrogenkarbonater. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen foretas på vanlig måte, og utbyttene er opptil 90% av det teoretiske. De dannede halogenacylforbindelser med den generelle formel II er for det meste godt krystalliserbare forbindelser som også uten videre rensning kan anvendes som råprodukter for den videre omsetning. Det ble f.eks. fremstilt ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med den generelle formel VI a) med 2-klorpropionylklorid i dioksan som oppløsningsmiddel: 11-(2-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4] -
benzodiazepin-6-on
Sm.p. 215-218°C (fra etanolj
og
11-(2-klorpropionyl)-5-mety1-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on
Sm.p. 210-212°C (fra acetonitril),
med 3-klorpropionylklorid i dioksan som oppløsningsmiddel: 11-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on
Sm.p. 216-218°C (spaltn.)f
b) med 4-klorbutyrylklorid i xylen som oppløsningsmiddel: 11-(4-klorbutyryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-on,
Sm.p. 205-207°C (fra etylacetat),
c) med 5-klorvaleriansyreklorid i xylen: 11-(5-klorvaleryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on,
Sm.p. 170-172°C (fra n-propanol) og
d) med 6-klorkaproylklorid i xylen: 11-(6-klorkaproyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on,
Sm.p. 128-130°C.
(se også tysk patent 1.9 36.6 70)
Fra de således erholdte 11-(halogenacyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-oner får man lett, som angitt ovenfor, mellomproduktene som i 11-stilling inneholder en alkenyl-acylgruppe, for den videre omsetning med et piperazin med den generelle formel III. Således får man f.eks. fra 11-(3-klor-propionyl )-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on i dioksan som oppløsningsmiddel efter 1 times kokning ved tilbakeløpstemperatur i nærvær av et overskudd av trietylamin,
et godt utbytte av 11-(akryloyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on med smeltepunkt 235°C (spaltning)
(fra acetonitril).
Forbindelsene med den generelle formel VI er kjent fra litteraturen (se tysk patent 1.179.943 og 1.204.680).
Utgangsforbindelsene med den generelle formel IV får
man mest hensiktsmessig fra forbindelsene med den generelle formel II ved omsetning med N-benzylpiperazin i et oppløsningsmiddel så som eter, dioksan, etanol, propanol eller benzen ved tilbakeløps-temperatur. Derved dannes efter fjernelse av oppløsningsmidlet et krystallinsk bunnfall som består av en forbindelse med den
generelle formel
hvor R_ og A er som ovenfor angitt. Denne forbindelse oppløses derefter i en alkohol, f.eks. metanol eller etanol og hydrogeneres ved hjelp av palladium-kull ved 20 til 80°C, fortrinnsvis ved 50°C og et hydrogentrykk på 1 til 100 atmosfærer, fortrinnsvis 50 atmosfærer. Fra reaksjonsblandingen isoleres derefter den tilsvarende forbindelse med den generelle formel IV.
De nye forbindelser og deres salter oppviser verdifulle terapeutiske egenskaper, og spesielt virker de ulcus-hemmende og sekresjonshemmende.
Forbindelsene
A = 11- [3- (4-benzyl-l-piperazinyl)propionyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
og
B = 5,11-dihydro-ll-(3-[4-(2-fenyletyl)-1-piperazinyl]-propionyl)-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
ble undersøkt med hensyn til deres hemmende virkning på dannelse av stress-sår hos rotter og deres spasmolytiske virkning, i forhold til atropin, under hensyntagen til den akutte toksisitet.
På tilsvarende måte ble de følgende kjente forbindelser undersøkt
C = 5,11-dihydro-ll-[(4'-metyl-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on-dihydroklorid (NP 124.073, eksempel 8),
D = 5,11-dihydro-ll-[ (4'-etyl-11-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on (NP 124.073,
eksempel 23), og
E = 5,11-dihydro-ll-[(4'-benzyl-1'-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on (NP 124.073,
eksempel 13)
Den hemmende virkning på dannelsen av stress-sår hos rotter ble undersøkt ved metoden ifølge K. Takagi og S. Okabe, Jap. Journ. Pharmac. 1J3, s. 9 til 18 (1969 ). Forte hunnrotter med en kroppsvekt mellom 220 og 260 g ble satt enkeltvis i små trådbur og derefter anbragt loddrett i et vannbad, som ble holdt ved en konstant temperatur på 23°C, i 16 timer, slik at bare hodet og brystbenet raget over vannoverflaten. De aktive stoffer ble administrert peroralt til dyrene ca. 5 til 10 minutter på forhånd. Pr. forbindelse ble 5 dyr anvendt. Kontrolldyrene fikk på samme måte 1 ml av en 0,9%ig fysiologisk koksaltoppløsning eller 1 ml av en l%ig tyloseoppløsning. Efter 18 timer ble rottene avlivet ved hjelp av en overdose av kloretyl, mavesekkene ble tatt ut, snittet opp langs den store kurvatur og utspent på en korkskive. Bedømmelsen ble foretatt ved den fremgangsmåte ifølge Marazzi-Uberti og Turba som er beskrevet i Med. Exp. 4_,
s. 284 til 292 (1961) og ved fremgangsmåten beskrevet av Takagi og Okabe i det ovenfor angitte litteratursted.
Den spasmolytiske virkning ble bestemt in vitro på marsvin-kolon ved forsøksanordningen ifølge R. Magnus, Pflugers Archiv. 102, s. 123 (1904). Som middel til å frembringe krampe, ble anvendt acetylcholin, som sammenligningsforbindelse atropinsulfat. Spastikumet ble tilsatt 1 minutt før tilsetningen av spasmolytikumet, og spasmolytikumets innvirkningstid var 1 minutt. På rotter kunne det også iakttas at de atropinaktige bivirkninger, så som hemning av spyttsekresjonen, mangler fullstendig eller er tydelig redusert for forbindelsene A til E.
Den akutte toksisitet ble bestemt efter peroral administrering av de aktive stoffer til fastende, hvite mus med kroppsvekt 18-20 g. Observasjonstiden var 14 dager.
Den spasmolytiske virkning av forbindelsene A og B er betydelig svakere enn virkningen av atropinsulfat, og dermed også de atropinaktige bivirkninger.
Forbindelsene A og B er praktisk talt ugiftige.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
5, 11- dihydro- ll-[ 3- ( 4- pgenyl- l- piperazinyl) propionyl]- 6H- pyrido-[ 2, 3- b] [ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
6,6 g 11-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on, 2,56 g natriumkarbonat og 4,0 g 1-prenyl-piperazin ble oppvarmet i 90 ml absolutt etanol i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Avsugning ble foretatt i varm tilstand,
og filtratet ble inndampet til ca. 20 ml. Det utkrystalliserte bunnfall ble avsuget og omkrystallisert fra isopropanol. Smeltepunkt: 199-20l°C,
Utbytte: 62% av det teoretiske.
Eksempel 2
1 1-[ 3-( 4- benzyl- l- piperazinyl) propionyl]- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
8,0 g 11-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b] t1,4]benzodiazepin-6-on og 30 ml 1-benzylpiperazin ble oppvarmet i"100 ml isopropanol i 1 time under tilbakeløpskjøling. Man inndampet reaksjonsblandingen til tørrhet i vakuum, satte natronlut til residuet og ekstraherte basen med kloroform. Kloroformen ble avdestillert, og residuet ble omkrystallisert fra xylen.
Sm.p. = 205-207°C. Smeltepunkt for dihydrokloridet: 212-214°C (metanol).
Utbytte: 78% av det teoretiske.
E ksempel 3
5, 11- dihydro- ll-[ 3-( 1- piperazinyl) propionyl]- 6H- pyrido[ 2, 3- b]-[ l, 4] benzodiazepin- 6- on
Forbindelsen ble fremstilt på følgende 2 måter:
a) 8,5 g 11-[3-(4-benzyl-l-piperazinyl)propionyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on ble hydrogenert
i 100 ml absolutt etanol ved 60°C og 50 atmosfærer med palladium-kull som katalysator. Efter 5 timer var den beregnede mengde hydrogen tatt opp. Efter filtrering av katalysatoren ble alkoholen avdestillert, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril, Sm.p. = 280-282°C.
Utbytte: 54% av det teoretiske.
b) Til en kokende oppløsning av 8,6 g piperazin i 50 ml etanol ble under omrøring satt dråpevis en varm oppløsning av
6,0 g 11- (3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on i 12 ml dimetylacetamid og 40 ml etanol. Derefter ble reaksjonsblandingen kokt i 1 time under tilbakeløps-kjøling. Man inndampet til tørrhet i vakuum og renset residuet over en silikagelkolonne. Eluatet ble inndampet til tørrhet,
og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril,
Sm.p.: 280-282°C (spaltning).
Utbytte: 70% av det teoretiske.
Eksempel 4
5, 11- dihydro- ll-[ 3-( 4- preny1- 1- piperazinyl)- propionyl]- 6H- pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
3,5 g 5,11-dihydro-ll-[3-(1-piperazinyl)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 1,1 g trietylamin og 2 g prenylbromid ble oppvarmet i 50 ml n-propanol i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Man inndampet til tørrhet i vakuum, utrørte med vann og omkrystalliserte det uoppløste materiale fra isopropanol.
Smeltepunkt: 199-201°C.
Utbytte: 38% av det teoretiske.
Eksempel 5
5, 11- dihydro- ll-( 3-[ 4-( 2- fenyletyl)- 1- piperazinyl] propionyl)-6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
5,4 g 11-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on og 3,8 g 1-(2-fenyletyl)-piperazin ble
omrørt i 25 ml dioksan i 2,5 timer ved 80°C. Den røde oppløsning ble inndampet til tørrhet, residuet ble oppløst i en blanding av kloroform og natriumhydrogenkarbonat, og kloroformfasen ble inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert to ganger fra n-propanol.
Sm.p.= 192-194°C,
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 6
5, 11- dihydro- ll-[ 3-( 4- benzyl- l- piperazinyl) propionyl]- 6H- pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
2,65 g ll-akryloyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]-
benzodiazepin-6-on ble oppvarmet i 90 ml absolutt dioksan efter tilsetning av 5,4 g 1-benzylpiperazin i 2 timer under tilbakeløps-kjøling. Efter inndampning i vakuum ble residuet omkrystallisert fra isopropanol.
Sm.p. = 205-207°C.
Utbytte: 54% av det teoretiske.
Eksempel 7
5, ll- dihydro- 5- metyl- ll-[ 2-( 4- metyl- l- piperazinyl) propionyl]-6H- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
9,5 g 5-metyl-ll-(2-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 3,2 g natriumkarbonat og 4 ml 1-metylpiperazin ble oppvarmet i 7 timer i 120 ml etanol under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avsuget i varm tilstand, filtratet ble konsentrert til ca. 50 ml, og det krystallinske bunnfall ble fraskilt. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra isopropanol. Sm.p. = 206-208°C.
Utbytte: 36% av det teoretiske.
Eksempel 8
5, 11- dihydro- ll-[ 4-( 4- metyl- l- piperazinyl) butyryl]- 6H- pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on- dihydrogenfumarat 6 g 11-(4-klorbutyryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on og 6 g 1-metylpiperazin ble oppvarmet i 10 timer i 200 ml absolutt dioksan under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avsuget i varm tilstand, filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum, residuet ble vasket med vann og renset over en silikagelkolonne. Den erholdte base ble kokt med den beregnede mengde fumarsyre i 60 ml etanol i 3 timer. Ved avkjøling ble dihydrogenfumaratet utskilt. Det ble omkrystallisert fra etanol.
Sm.p. = 199-201°C (under spaltning).
Utbytte: 31% av det teoretiske.
Eksempel 9
5, 11- dihydro- ll-[ 5-( 4- metyl- l- piperazinyl) valeryi]- 6H- pyrido-[ 2, 3- b] [ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
5,0 g 11-(5-klorvaleryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-
[1,4]benzodiazepin-6-on, 1,6 g natriumkarbonat og 3 ml 1-metylpiperazin ble oppvarmet i 100 ml etanol i 20 timer under tilbakeløps-kjøling. Reaksjonsblandingen ble avsuget i varm tilstand,
filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble renset over en silikagelkolonne.
Sm.p. = 151-153°C (efter omkrystallisering fra etylacetat).
Utbytte: 37% av det teoretiske.
Eksempel 10
11-[ 3-( 4- benzyl- l- piperazinyl) propionyl]- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido-[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin- 6- on
3,51 g 5,11-dihydro-ll-[3-(1-piperazinyl)propionyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 1,6 g natriumkarbonat i 100 ml absolutt etanol ble tilsatt 2,14 g benzylbromid og kokt i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Man avsugde reaksjonsblandingen i varm tilstand, inndampet filtratet til tørrhet og renset over en silikagelkolonne. Eluat-residuet ble omkrystallisert fra xylen.
Sm.p. = 205-207°C.
Utbytte: 42% av det teoretiske.
Den kolonnekromatografiske rensning av råproduktene ble
i alle eksemplene foretatt på silikagelkolonner under anvendelse av et oppløsningsmiddel resp. elueringsmiddel med følgende sammensetning: kloroform:metanol:cykloheksan:kons. ammoniakk = 68:15:15:2.
I overensstemmelse med eksempelen 1 til 10 ble de i
tabellen angitte forbindelser ifølge eksemplene 11 til 17 fremstilt:
Forbindelsene med den generelle formel I kan på i og for
seg kjent måte innarbeides i de vanlige farmasøytiske til-beredelsesformer, f.eks. i oppløsninger, suppositorier, tabletter eller te-preparater. Enkeltdosen utgjør for voksne ved peroral administrering 5 til 50 mg, fortrinnsvis 10 til 30 mg, og den daglige dose er 20 til 100 mg, fortrinnsvis 30 til 100 mg.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivater med den generelle formel
hvor er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer,
en lineær eller forgrenet, enkelt- eller flerumettet alifatisk hydrokarbonrest med 3 til 20 karbonatomer eller
en fenylalkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkyl-
delen, R2 er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, og A er en lineær eller forgrenet alkylenrest med 2 til 5 karbon
atomer , og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer,karakterisert ved at a) et ll-halogenacyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]- benzodiazepin-6-on med den generelle formel
hvor og A er som ovenfor angitt, og Hal betyr et halogenatom, omsettes med et piperazin med den generelle formel
hvor R-^ har de ovenfor angitte betydninger,
idet forbindelsen med formel II eventuelt først omsettes med et hydrogenhalogenid-bindende middel for å danne en forbindelse med formel II som istedenfor gruppen -A-Hal inneholder en alkenylgruppe, og en slik mellomforbindelse omsettes derefter med et piperazin med den generelle formel III,
og idet en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom eventuelt fremstilles ved først å fremstille den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ betyr en benzylgruppe, og derefter å avspalte denne benzylgruppe,
eller b) et 5,11-dihydro-ll-[(1-piperazinyl)acyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med den generelle formel hvor IL, og A er som ovenfor angitt, omsettes med et halogenid med den generelle formel hvor R1 har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom, i et indifferent oppløsningsmiddel, og eventuelt overføres derefter en således erholdt forbindelse med den generelle formel I til sine syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5,11-dihydro-ll- (3— [4— (2-fenyletyl)-1-piperazinyl]propionyl)-6H-pyrido [ 2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er 2-fenyletyl, A er etylen og R2 er hydrogen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772724501 DE2724501A1 (de) | 1977-05-31 | 1977-05-31 | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781879L NO781879L (no) | 1978-12-01 |
| NO149037B true NO149037B (no) | 1983-10-24 |
| NO149037C NO149037C (no) | 1984-02-01 |
Family
ID=6010292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781879A NO149037C (no) | 1977-05-31 | 1978-05-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4213985A (no) |
| JP (1) | JPS543097A (no) |
| AT (1) | AT361930B (no) |
| AU (1) | AU516856B2 (no) |
| BE (1) | BE867640A (no) |
| BG (2) | BG28714A4 (no) |
| CA (1) | CA1084918A (no) |
| CH (1) | CH637653A5 (no) |
| CS (1) | CS207619B2 (no) |
| DD (1) | DD137105A5 (no) |
| DE (1) | DE2724501A1 (no) |
| DK (1) | DK239478A (no) |
| ES (2) | ES470271A1 (no) |
| FI (1) | FI63029C (no) |
| FR (1) | FR2392992A1 (no) |
| GB (1) | GB1569251A (no) |
| GR (1) | GR64236B (no) |
| HK (1) | HK13681A (no) |
| HU (1) | HU180998B (no) |
| IE (1) | IE46908B1 (no) |
| IL (1) | IL54814A (no) |
| MY (1) | MY8100361A (no) |
| NL (1) | NL7805849A (no) |
| NO (1) | NO149037C (no) |
| NZ (1) | NZ187427A (no) |
| PH (1) | PH14613A (no) |
| PL (2) | PL114573B1 (no) |
| PT (1) | PT68113A (no) |
| RO (1) | RO79048A (no) |
| SE (1) | SE7806289L (no) |
| ZA (1) | ZA783085B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053187A (en) * | 1979-07-09 | 1981-02-04 | Grissmann Chem Ltd | Process for preparing pyrenzepine |
| IT1130973B (it) * | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
| DE3113094A1 (de) * | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3212794A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| DE3802334A1 (de) * | 1988-01-27 | 1989-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| US5264432A (en) * | 1989-07-31 | 1993-11-23 | Arzneimittelwerk Dresden G.M.B.H | 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones |
| US5324832A (en) * | 1991-07-03 | 1994-06-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
| WO1997037667A1 (en) | 1996-04-10 | 1997-10-16 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of an a1 adenosine receptor agonist to treat cerebral ischaemia |
| GB0006337D0 (en) | 2000-03-16 | 2000-05-03 | Hopkinsons Ltd | Fluid energy reduction valve |
| WO2010081823A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Proteosys Ag | Pirenzepine as otoprotective agent |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| FI50242C (fi) * | 1969-07-18 | 1976-01-12 | Thomae Gmbh Dr K | Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia uusia diallyyliaminoal kanoyylidibenso- tai pyridobenso-diatsepiineja ja niiden happoadditios uoloja. |
-
1977
- 1977-05-31 DE DE19772724501 patent/DE2724501A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-05-19 US US05/907,889 patent/US4213985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-22 AT AT367978A patent/AT361930B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 DD DD78205554A patent/DD137105A5/xx unknown
- 1978-05-24 GR GR56315A patent/GR64236B/el unknown
- 1978-05-25 FI FI781667A patent/FI63029C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-26 GB GB23187/78A patent/GB1569251A/en not_active Expired
- 1978-05-29 CH CH586278A patent/CH637653A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-29 ES ES470271A patent/ES470271A1/es not_active Expired
- 1978-05-29 CS CS783473A patent/CS207619B2/cs unknown
- 1978-05-29 IE IE1072/78A patent/IE46908B1/en unknown
- 1978-05-30 SE SE7806289A patent/SE7806289L/xx unknown
- 1978-05-30 BG BG040631A patent/BG28714A4/xx unknown
- 1978-05-30 CA CA304,394A patent/CA1084918A/en not_active Expired
- 1978-05-30 HU HU78TO1080A patent/HU180998B/hu unknown
- 1978-05-30 NL NL7805849A patent/NL7805849A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 PT PT68113A patent/PT68113A/pt unknown
- 1978-05-30 JP JP6484578A patent/JPS543097A/ja active Pending
- 1978-05-30 NZ NZ187427A patent/NZ187427A/xx unknown
- 1978-05-30 PL PL1978207190A patent/PL114573B1/pl unknown
- 1978-05-30 IL IL54814A patent/IL54814A/xx unknown
- 1978-05-30 PL PL1978214168A patent/PL113623B1/pl unknown
- 1978-05-30 ZA ZA783085A patent/ZA783085B/xx unknown
- 1978-05-30 RO RO7893488A patent/RO79048A/ro unknown
- 1978-05-30 BG BG039911A patent/BG28713A3/xx unknown
- 1978-05-30 AU AU36623/78A patent/AU516856B2/en not_active Expired
- 1978-05-30 BE BE188181A patent/BE867640A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 DK DK239478A patent/DK239478A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-30 NO NO781879A patent/NO149037C/no unknown
- 1978-05-31 PH PH21216A patent/PH14613A/en unknown
- 1978-05-31 FR FR7816249A patent/FR2392992A1/fr active Granted
- 1978-09-19 ES ES473464A patent/ES473464A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-04-09 HK HK136/81A patent/HK13681A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY361/81A patent/MY8100361A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| AU592348B2 (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic N-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| US4788191A (en) | 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use | |
| NO124073B (no) | ||
| NO118710B (no) | ||
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| US3192204A (en) | Trifluoromethylthiaxanthene and -xanthene derivatives | |
| NO149037B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner | |
| NO149065B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater | |
| NO149313B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner | |
| NO884008L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser. | |
| AU593844B2 (en) | N-substituted diphenylpiperidines | |
| NO803453L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater | |
| NO812529L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater | |
| NO147150B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner. | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| NO159090B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater. | |
| PL69663B1 (no) | ||
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| DK153843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf | |
| IE904434A1 (en) | "New thiophene derivatives, the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them" | |
| KR810000811B1 (ko) | 11-위치 치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온의 제조방법 | |
| US3644376A (en) | 1-(beta-hydroxyethoxy-ethyl) - 4 - parachlorobenzylpiperidine and its lower alkanoyl derivatives | |
| US3591595A (en) | Certain 2 - hydroxyloweralkyl-tetrahydro-2-h-indeno(1,2-c) pyridines and 2-hydroxy loweralkyl-hexahydro-2-h-indeno(1,2-c) pyridin 5-ols |