CS207619B2

CS207619B2 - Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on

Info

Publication number: CS207619B2
Application number: CS783473A
Authority: CS
Inventors: Guenther Schmidt; Matyas Leitold
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1978-05-29
Publication date: 1981-08-31
Also published as: FR2392992A1; BG28714A4; BG28713A3; DD137105A5; HK13681A; NO149037B; IE781072L; NO149037C; GR64236B; ZA783085B; DK239478A; ES470271A1; JPS543097A; FI63029B; ES473464A1; IE46908B1; PL113623B1; PT68113A; FR2392992B1; PH14613A

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů 5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onu

Vynález se týká nových derivátů 5,11-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b ] · [ 1,4 ] benzodlazepin-6-oniu, obecného vzorce I

I /~\ (I) a jejich fyziologicky snášitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků sestávajících z jedné nebo· několika shora uvedených sloučenin a obvyklých nosných a/nebo pomocných látek.

Ve shora uvedeném obecném· vzorci I

Ri znamená atom· vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, 2-rnethylallylovou skupinu, 3-methyl-2-bute.nylovou skupinu, farnesylovou skupinu, fytylovou skupinu, benzylovou skupinu nelo 2-fe.nylethylovou skupinu,

R2 představuje atom · vodíku nebo methylovou skupinu, a

A znamená přímou .nebo· rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.

Shora uvedené nové sloučeniny se podle vynálezu připravují tak, že se 11-halogenacyl-SAl-dihydro^H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-on obecného vzorce II

0=С~А-1Ы (II) ve kterém

R.2 a· A mají shora uvedený význam, a

Hal představuje atom. halogenu, nechá reagovat s .piperazinem obecného vzorce III /“λ n

H-N__p-fy (lil) ve kterém

Ri má shora uvedený význam.

Reakce se s výhodou provádí v indiferentním rozpouštědle, popřípadě za přídavku činidla vázajícího kyselinu, při zvýšené teplotě, s výhodou za varu použitého· rozpouštědla. Jako- rozpouštědla se s výhodou používají alkoholy, jako ethanol, n-propanol, popřípadě isopropanol, ketony, jako aceton, nebo· ethery, -jako· -dioxan nebo tetrahydrofuran, lze však používat i aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen. Je účelné používat piperazin obecného vzorce III v dostatečném nadbytku sloužícím k · vázání uvolňujícího se halogenovodíku, je však možno· používat i jiná činidla vázající halegenovodík, jako například uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo terciární organické aminy, jako triethylamin, pyridin nebo dimethylanilin.

Reakce může probíhat, za -odštěpení halogenovodíku, přes sloučeninu -odpovídající obecnému vzorci II, v němž se namísto· seskupení —A—Hal nachází- odpovídající alkenylová skupina. Na tuto alkenylovou skupinu se pak aduje piperazin obecného vzorce III.

V -souhlase s tímto· postupem je tedy možno· získat sloučeniny -obecného- vzorce I také •tiak, že se nejprve ze sloučeniny obecného vzorce II, rozpuštěné v inertním rozpouštědle, odštěpí za záhřevu, s výhodou za varu reakční směsi pod zpětným chladičem, působením činidla vázajícího halogenovodík příslušný halogenovodík, vzniklá sloučenina odpovídající obecnému vzorci II, v němž se namísto- seskupení —A—Hal nachází alkenylová skupina, se izoluje a tentomeziprodukt se pak ve vhodném rozpouštědle - nechá - reagovat s piperazinem obecného· vzorce III při teplotě -až do- varu reakční směsi.

Jako rozpouštědla při odštěpování halogenovodíku slouží například výševroucí ethery, jako dioxan nebo tetrthydrortuiran, nebo také - aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, a jako činidla -odštěpující halogenovodík -například uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů netto terciární organické aminy, jako triethylamin, pyridin nebo dimethylanilin. Reakce takto vzniklého· meziproduktu s piperazinem obecného vzorce III se provádí v rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu, n-propanolu či isopropanolu, v ketonu, j-ako acetonu, nebo v etheru, jako v dioxanu či tetrahydrofuranu, nebo i v aromatickém uhlovodíku, jako v benzenu či toluenu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ' Ri znamená -atom vodíku, je sice možno připravit i tak, že se sloučenina obecného· vzorce II nechá reagovat s větším nadbytkem piperazinu, přičemž používá-li se činidlo vázající kyselinu v některém z výše zmíněných rozpouštědel, má být nadbytek -piperazinu nejméně dv-oumolární. Výtěžky dosahované při tomto postupu nejsou však vždy zcela uspokojivé, a. proto- se pro- přípravu takovýchto sloučenin doporučuje připravit nejprve 4-benzylpípeirazinoderivát odpovídající obecnému vzorci I, v němž Ri znamená benzylovou skupinu, a z něj pak známým způsobem, například působením vodíku v přítomnosti paládia na aktivním uhlí, odštěpit benzylovou skupinu.

Získané sloučeniny obecného- vzorce I je možno reakcí -s anorganickými nebo- organickými kyselinami -o sobě známými - metodami převádět na fyziologicky snášitelné soli. Jako vhodné kyseliny se uvádějí například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina vinná, kyselina- fumarová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina· jantarová nebo kyselina štavelová.

Výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit tak, že se 5,ll-dihydro-6H-pyr ido [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on obecného vzorce IV

ve kterém

Rz má shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenacylhalogenidem obecného vzorce V

O

II

Hal—C—A—Hal , [V] ve kterém

A má shora uvedený význam, a každý ze symbolů Hal a Hal‘, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom halogenu, jako- chloru, bromu- nebo jodu.

Reakce -se účelně provádí v inertním rozpouštědle, v přítomnosti činidla vázajícího halogenovodík, při zvýšené teplotě, s výhodou za varu reakční směsi. Jako rozpouštědla je možno používat aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen či xylen, ethery, jako- diethylether nebo dipropylether, nebo s výhodou cyklické- ethery, jako dioxan. Jako činidla vázající halogenovodík se hodí terciární organické aminy, jako triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin - a pyridin, neb-o· také anorganické báze, jako uhličitany alkalických kovů nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů. Zpracování reakční směsi se provádí -obvyklým způsobem ta. výtěžky se pohybují do- 90 % teorie. Vznik lé halogenacylderiváty Obecného vzorce II jsou většinou dobře krystalovatelné látky, které je možno používat k následující reakci i bez dalšího· čištění, tedy v surovém stavu. Tak například reakcí sloučenin obecného vzorce IV s následujícími sloučeninami se získají níže uvedené látky obecného vzorce · II:

a) eeakc í s 2-chlorpropionylchloridem v dioxanu jako· rozpouštědle se získá

11- (2-chlorpropíonyl )-5,И-Ш11у d г o-6 - H-pyridoj 2,3-b ] [ l,4]benzodiazepin-6-on tající po· krystalizaci z ethanolu při 215 až 218 ^C'C a

11— 2-chlorpropionyl )-5-methyl-5,11-dihydro'-6H-ípyirido· [ 2,3-b ][ 1,4 jbenzodiazepin-6-on tající po krystalizaci z acetonitrilu při 210 až 212 °C, reakcí s 3-chlorpropionylchloridem. v dioxanu jako· rozpouštědle se získá

11- (3-chlorpropionyl) -5,11-dihydr o-6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on, tající za rozkladu při 216 až 218 °C;

b) reakcí s 4-chlorbutyrylchloridem v xylenu jako rozpouštědle se získá ll-[ 4chlorbutyrylJ-5,ll-(:iihydгo-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepm-6-on, tající po krystalizaci z ethylacetátu při 205 až 207 °C;

c) reakcí s chloridem 5-chlorvalerové kyseliny v · ·xylenu jako· rozpouštědle se získá l^l--,5c^Iio^]^v^c^j^€^iyll]-5,l-^^^^^^^^(ro3-(^H^-pyrido^^-bni^jbenzodlazepin-G-onL, tající po krystalizaci z n-propanolu· při 170 až 172° Celsia;

d) reakcí s 6-chlorkaproylchloridem v xylenu se získá

11- (6-chlorkaproyl ] -5,ll-dihydro-6H-pyrido· [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on o teplotě tání 128 až 130 °C [viz rovněž patentní spis DE č. 1 936 670).

Z takto získaných 11-(halogenacyl )-5,11-dihydro-6H-pyrido· [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-onů se snadno· připraví, jak je uvedeno· výše, · meziprodukty pro· další reakci s· piperazinem obecného· vzorce III, obsahující v poloze 11 alkenylacylovou skupinu. Tak například se z 11-(3-chlorpropiQnyl )-5,11-dihydro-6H-pyrido«[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-onu v dioxanu jako rozpouštědle získá jednohodinovým varem pod zpětným chladičem, v přítomnosti nadbytku triethylamlnu v dobrém· výtěžku 11- [akryloyl )-5,11-dihydro-6H-pyrido [ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodia zepiu-6-on tající po krystalizaci z acetonitrilu za rozkladu při 235 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé z. literatury (viz například patentní spisy DE č. 1 179 943 a 1 204 680).

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají cenné terapeutické vlastnosti. Zmíněné látky působí zejména jako činidla k inhibici tvorby vředů a k potlačování sekrece.

Níže uvedené sloučeniny byly testovány s ohledem na svoji účinnost co· do· inhibice tvorby vředů vyvolaných u krys stresem a na svůj spasmolytický účinek, vztaženo¹ na atropin, s přihlédnutím k akutní toxicitě:

11- [ 3- - 4-benzy 1-1-piper aziny 1) propionyl ] [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-ou (A);

5,ll-dihyd-ro-ll-í3-[ 4-(2-fenylethyl)-l-piperaziny ] propionyl)-6H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepin-6-on (B).

Inhibiční účinek na tvorbu stresem·, vyvolaných vředů u krys se zjišťuje postupem, který popsali K. Tagaki a· S. Okabe v Jap. Joiurn. Pharmac. 18, str. 9 · až 18 · (1968). Nakrmené krysí samice o· tělesné hmotnosti mezi 220 a 260 g se jednotlivě rozmístí do· malých drátěných klecí, které se pak na 16 hodin svisle . ponoří do vodní lázně o konstantní teplotě 23 °C tak, že krysám, vyčnívá nad povrch vody pouze hlava a hruď. Zhruba 5 až 10 minut před začátkem· pokusu se zvířatům orálně podá testovaná sloučenina. Každá látka se zkouší na 5 zvířatech. Kontrolní zvířata dostávají stejným způsobem, pouze 1 ml 0,90/0 fyziologického' solného· roztoku nebo 1 ml 1% roztoku tylózy. Po· 18 hodinách se krysy usmrtí vysokou dávkou chlorethylu, jejich žaludek se vyjme, rozřízne se podél velké kurVatury a napne se na korkový kotouč. Vyhodnocení pokusu se provádí postupem, který popsali Marazzi-Uberti a Turba v Med. Exp., 4, str. 284 až 292 [1961], a Takagi a Okabe ve shora citované práci.

Spasmolytický účinek · se stanovuje in vitro· na tlustém· střevu morčete za použití testu, který popsal R. Magnus v Pflůgers Archiv, 102, sir. 123 · (1904). K vyvolání křečí slouží acetylcholin, jako srovnávací látka atropinsulfát. · Spastický účinná látka se přidává · 1 minutu před přídavkem spasmolytika, doba působení spasmolytika činí ·1 minutu. Na pokusných krysách je rovněž možno pozorovat, že vedlejší účinky atropinového typu, jako· inhibice sekrece slin, při aplikaci látek A a B zcela · chybějí nebo· jsou značně nižší.

Akutní toxicita, se zjišťuje na lačných bílých · myších o tělesné hmotnosti- 18 až 20 g po orální aplikaci účinných látek. Doba, pozorování činí 14 dnů.

Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do· následujícího přehledu:

Testovaná Inhiblce tvorby vředů [v -°/o) látka u krys po orálním, podání dávky (mg/kg)

25 12,5

Spasmolytický účinek DLso v mg/kg po (acetylcholin) vztažený orální podání myším na -atropin = 1

A	90	68	58	1/43
B	87	56	34	1/700

>0000*)

-5500**)

Legenda: .

*) při dávce >000 mg/kg uhynulo- z 5 zvířat jedno *' při dávce 1500 mg/kg uhynula ze 6 zvířat tři 'Spasmoíytický účinek látek A a B je v porovnání s atropinsulfátem značně slabší, stejně jako vedlejší účinky atropinového· typu.

Látky A a B jsou prakticky netoxické.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném -směru neomezuje.

Příklad 1

5,ll-Dihydro-ll-(3-(4-prenyl-l.-piperazinyl Jpropionyl J -6H-py.rido[ 2,>-b )[ 1,4) benzodiazepni-6-oin

6,6 g ll-fS-chlorpropionylj^ll-dihydro-6H-pyrído[ 2,3-b ) [ 1,4 ) benzodiazepin-6-onu, 2,56 g uhličitanu sodného a 4,0 g 1-prenylpiperazinu se v 90 ml absolutníhoethanolu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným. chladičem·. Reakční-směs se za. horka odsaje a. filtrát se odpaří na objem cca 20 mililitrů. Vyloučená sraženina se odsaje a překrystaluje se z isopropanolu.

Produkt rezultující ve výtěžku 62 % teorie taje při 199 až 201^CC.

Příklad 2

11- (З-И-ВепгуЬХ-Яре'^п^ Jpropionyl )-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[ 2,>-b ) [ 1,4 ) benzodiazepin-6-on

8,0 g ll-^-chlo-rpropionyN^ll-dihydro-6H-pyrido[ 2,>-b ) [ 1,4 ) benzodiazepin-6-onu a >0 ml 1-benzylpipei’azinu se ve 100 ml isopropanolu 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným. chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu k suchu, k'zbytku se přidá louh sodný a báze se extrahuje chloroformem. Chloroform se cddestiluje a odparek se překrystaluje z xylenu. Získaný produkt má teplotu tání 205 až 207 °C. Dihydrochlorid taje po· krystalizaci z methanolu při 212 - až 214 °C. Výtěžek činí 78 % teorie.

Příklad З

5,11-Dihyd-o-ll- [ 3- (1-pipera'zinyl) propionyl- ) -6,H-pyrido[ 2,>-b )[ 1,4 ) benzodiazeρίη-6-οη

Titulní sloučenina se připraví následujícími dvěma postupy:

a) 8,5 g ll-[3-(4-benzyl-l.-piperazinyl)propionyl ) -5,11-dihydro-6H-pyrido [ 2,>-b ) - [1.4] benzodíazepin-6-onu se ve 100 ml absolutního ethanolu v přítomnosti -paládia nauhlí jako katalyzátoru hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku 5 MPa. Vypočtené množství vodíku se spotřebuje během· 5 hodin. Katalyzátor se - odfiltruje, alkohol se oddestiluje a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu.

Produkt rezultující ve výtěžku 54 % teorie taje při 280 až 282 °C.

b) K vroucímu roztoku 8,6 g piperazinu v 50 m.l ethanolu se za míchání přidá teplý roztok 6,0 g ll-[3-chlorpropionyl]-5,ll-dihydro-6.H-pyr.ido[2,3-b) [ 1,4)benzddiazepin-6-onu ve 12 ml dimethylacetamidu a 40 mililitrů ethanolu. Reakční směs se ještě 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu. Eluát se odpaří k suchu a odparek se překrystaluje z acetonitrilu.

Produkt -rezultující ve výtěžku 70 % teorie- taje za rozkladu při 280 až 282 °C.

Příklad 4

5,ll-Dihydro-l--(3- [ 4- (2-feny lethyl )-l-piperazinyl ) propionyl)-6H-pyrido [ 2,>-b ) - (1.4) benzodiazepin-6-on

5.4 g 11-[3-с111огргорЮ|ПУ-)-5,11^111у0г’'О-6H-pyrido{ 2,>-b) [l,4)benzodiazepin-6-onu s 3,8 g l-(2-fenylethyl) piperazinu se ve 25 mililitrech dioxanu 2,5 hodiny míchá při teplotě 80 °C. Červeně zbarvený roztok se odpaří k suchu, zbytek se rozpustí ve směsí chloroformu a roztoku kyselého- uhličitanu sodného, a chloroformová fáze se odpaří ve vakuu. Odparek se dvakrát překrystaluje z n-propanolu.

Produkt rezultující ve výtěžku 65 % teorie taje při 192 až 194 °C,

Příklad 5

5,ll-Dihydro-5-methyllll- [ 2- (4-methyl-l-piperaziny 1 ) propionyl ) -6H-pyrido[ 2,3-b) [ 1,4 ) benzodiazepin-6-on

9.5 g 5--116^)-5,11-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b )[ 1,4 ) benzodiazepin-6-onu, 3,2 g uhličitanu sodného a. 4 . ml 1-miethylpiperazinu se ve 120 ml ethanolu 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. - Reakční směs - se za horka - odsaje, filtrát se zahustí na -objem· cca 50 ml a krystalická sraženina se oddělí. Filtrát se· odpaří k suchu a odparek se překrystaluje z isopropanolu.

Produkt rezultující ve výtěžku 36 o/o teorie má teplotu tání 206 až 208 <C.

P ř í k 1 a d 6

5,11-Dihydro-ll- [ 4- (4-methyl-l-piperazinyl) butyryl ] -6H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepm-6-on-dihydrogenfumarát g ll-(4-chlorbutyryl)-5,l-dilihydro-6H-pyridof2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onu a 6 gramů 1-methylpiperazinu se ve 200 ml absolutního· dioxanu 10 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu k suchu, zbytek se promyje vodou a vyčistí se chromatografií na sloupci silikagelu. Získaná báze se 3 hodiny vaří s vypočteným množstvím: kyseliny fumarové v 60 ml ethanolu. Po ochlazení se vyloučí dihydrogenfumarát, který se překrystaluje z ethanolu.

Produkt rezultující ve výtěžku 31 % teorie taje za rozkladu při 199 až 201 °C.

Příklad 7

5,11-DÍoydro-ll- [5-(4-methy 1-1-piperaziny]l) valeryl ] -6H-pyrido [ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepín-6-on

5,0 g П-(5-сЫогуа1егу1]-5,1У-ЬН^го-6Н-pyrido[ 2,3-b] [1,4] benzodiazepm-6ronu, 1,6 gramu uhličitanu sodného· a 3 ml 1-m^thylpiperazinu se ve 100 ml ethanolu 20 hodin zahřívá · k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka odsaje, filtrát se odpaří k suchu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu.

Produkt rezultující ve výtěžku 37 % teorie· taje po· · překrystalování z ethylacetátu při 151 až 153 °C.

Chromatografické čištění surových produktů se ve všech příkladech provádí · chromatografií na sloupci silikagelu za· použití sm-ěsi chloroformu, methanolu, cyklohexanu a koncentrovaného amoniaku v poměru 65:15:15:2 jako· rozpouštědla, popřípadě elučního· činidla.

Analogickým· způsobem jako· v příkladech 1 až 7 se připraví rovněž sloučeniny v příkladech 8 až 14, shrnutých do následujícího přehledu:

см со со со ω

о гЧ

СТ)

IS (ethylacetát) см

	N	¢4	еч
£	á?		£
У	у	и	У

Sloučeniny obecného vzorce I -a jejich soli je možno o sobě známým- způsobem zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako- jsou například roztoky, čípky, tablety nebo- pro středky k přípravě čajů. Jednotková dávka pro- -dospělé při orální -aplikaci činí 5 až 50 mg, s výhodou 10 -až 30 mg, denní dávka 20 -až 100 mg, s výhodou 30 -až 100 mg.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových derivátů 5,11-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-b] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-onu, obecného vzorce I (I) ve kterém

Ri znamená -atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou skupinu, 2-methylallylovou skupinu, 3-methyl-2-butenylovou skupinu, farnesylovou skupinu, fytylovou -skupinu, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou -skupinu,

Rž představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a

A znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s anorganickými a organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se l^:lh^ak^{^í^i^<^(^yll-E^,ll^-d^ih;^<rro6^F^-^r^yr^í^d^o[2,3-bj [l^benzodiazepin-S-on obecného vzorce II

O=C-A-Hal ííí) ve kterém

R2 a A mají shora uvedený význam a

Hal představuje atom halogenu, nechá reagovat s piperazinem obecného vzorce III

Η-Ν_χ y-Rj (Hl) ve kterém

Ri má -shora uvedený význam, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na adiční sůl s anorganickou - nebo organickou kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí v indiferentním rozpouštědle při teplotě od 80 °C do teploty varu rozpouštědla.
3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího halogenovodík, přičemž jako činidlo vázající halogenovodík je možno použít i nadbytek piperazinu obecného vzorce III.
4. Způsob podle bodů 1, 2 a 3 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použijí -alkoholy, ketony, ethery nebo -aromatické uhlovodíky a jako činidla vázající halogenovodík uhličitany alkalických kovů, kyselé uhličitany alkalických kovů nebo terciární -organické aminy.