NO309425B1 - Prokinetiske oksadiazoler - Google Patents
Prokinetiske oksadiazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO309425B1 NO309425B1 NO973808A NO973808A NO309425B1 NO 309425 B1 NO309425 B1 NO 309425B1 NO 973808 A NO973808 A NO 973808A NO 973808 A NO973808 A NO 973808A NO 309425 B1 NO309425 B1 NO 309425B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- radical
- compounds
- chloro
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- -1 sulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- RUIOTASIGVZASR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-4-[3-[1-(oxolan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]aniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C1=NC(C2CCN(CC3OCCC3)CC2)=NO1 RUIOTASIGVZASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCO1 RZZIKHSWRWWPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 230000004600 colonic motility Effects 0.000 description 4
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(O)=O KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNOQIGNUIUKVDJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCO1 NNOQIGNUIUKVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropane Chemical compound COCCCCl BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBXXWTZWLALGR-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbenzofuran Chemical class C1=CC=C2C(C)=C(C)OC2=C1 YGBXXWTZWLALGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLCAHSPIBBYHTP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-4-(3-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)aniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C1=NC(C2CCNCC2)=NO1 PLCAHSPIBBYHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEHRPIPWUVBHE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)(C)C2 ALEHRPIPWUVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFAMQHXZRCJNR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C#N IRFAMQHXZRCJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXYQIWSECQYHAK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 LXYQIWSECQYHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIIOKZIXRMTZFR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n'-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O\N=C(/N)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 VIIOKZIXRMTZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEOEAZFDMCCPM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(5-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(N=1)=NOC=1C1CCNCC1 VMEOEAZFDMCCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEEDBTIONXNMJF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-[3-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1C1=NOC(C=2C=3OCCC=3C(N)=C(Cl)C=2)=N1 DEEDBTIONXNMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFEZPRVAKDLWEZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-[3-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCOC)CCC1C1=NOC(C=2C=3OCCC=3C(N)=C(Cl)C=2)=N1 OFEZPRVAKDLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNEIDGWJPYYCOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-[5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amine Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1C1=NC(C=2C=3OCCC=3C(N)=C(Cl)C=2)=NO1 BNEIDGWJPYYCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MPGOGUUYMBFYCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)piperidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)N1CCC(C(N)=NO)CC1 MPGOGUUYMBFYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHQOZQABIKTEFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(e)-n'-hydroxycarbamimidoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(C(N)=NO)CC1 OHQOZQABIKTEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFOFWITOGFNHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-(4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C1=NOC(C=2C=3OCCC=3C(N)=C(Cl)C=2)=N1 YPFOFWITOGFNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNADHFGKHRAQRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-chloro-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)(C)C2 PNADHFGKHRAQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPWNLVBWKCSLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(C#N)CC1 HAPWNLVBWKCSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSPVHAUJXLGZHP-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCCC1 YSPVHAUJXLGZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003767 ileocecal valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VIKJMUYUUPEQNN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 VIKJMUYUUPEQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ITNXJLXLFAFOHO-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-1-ylbenzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NN1CCCCC1 ITNXJLXLFAFOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Inorganic materials [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye prokinetiske oksadi-azolderivater. Oppfinnelsen vedrører ytterligere farmasøy-tiske sammensetninger innbefattende disse, fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene og anvendelse av disse for fremstilling av en medisin, spesielt for tilstander som innbefatter en redusert colonmontilitet.
EP 0.076.530^EP-0.389.037 og EP.0.445.862 vedlegg beskriver N-(piperdinyl)benzamidderivater med gastrointestinal motilitet stimulerende egenskaper. W0-94/12494 beskriver anvendelsen av dimetylbenzofuraner og dimetylbenzopyraner som 5-HT3-antagonister. WO93/02677 beskriver oksadiozoler som 5-HT4-reseptorantagonister. WO94/08994 beskriver en rekke 1-butyl-4-piperidinylmetylsubstituerte bicykliske benzoesterderivater som 5-HT4-reseptorantagonister.
WO94/08995 beskriver noen andre l-butyl-4-piperidinylmetyl-substituerte bicykliske benzoesterderivater som 5-HT4 reseptorantagonister. WO94/10174 beskriver N-piperidinyl (benzodioksolan og l,4-benzodioksan)karboksamidderivater som 5-HT4-reseptorantagonister.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg ut
fra de tidligere kjente forbindelser ved tilstedeværelse av en oksadiazolgruppe som er direkte bundet til piperidinyl-ringen. De foreliggende forbindelser utviser uventet fordelaktig intestinalmotalitets-stimulerende egenskaper.
Mer spesielt viser de motilitetsfremmende effekter på
colonen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsen med formel
en N-oksidform, en farmasøytisk akseptabel syreaddisjons-form , hvori
R<1> er halogen
R<2> er C-L.galkyl,
R<3> er hydrogen,
eller R<2> og R<3> danner sammen et C2_3alkandiylradikal hvori en eller to hydrogenatomer kan erstattes med C1_4alkyl,
R<4> er hydrogen
X er et bivalent radikal med formelen
L er et radikal med formel
Alk er C1.12alkandiyl
R<5> er cyano, tetrahydrofuran
R<6> er C-L.galkyl, eller fenyl substituert med opp til tre substituenter valgt fra halogen.
Som anvendt i de foregående definisjoner er halogen gene-risk for fluor, klor, brom og jod. C1_4alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med 1-4 karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; C^.galkyl definerer C1_4alkyl og de høyere homologer med 5 eller 6 karbonatomer så som pentyl, heksyl og lignende; C2_3alkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende 2-3 karbonatomer så som 1,2-etandiyl, 1, 3-propandiyl og lignende; C-^-^alkandiyl definerer C2_3alkandiyl, den lavere homolog, det vil si 1,1-metandiyl, og de høyere homologer med 4-12 karbonatomer så som 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-udekandiyl, 1,12-dodekandiyl og forgrenede isomere derav.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt over, er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelse med formel (I) evner å danne. Sistnevnte kan hensiktsmessig erholdes ved å behandle baseformen med en således egnet syre. Egnede syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer så som hydrohaliske syrer, for eksempel salt-eller hydrobromsyrer; svovel-; salpeter-; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer så som eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyro-drue-, oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pa-moinsyre og lignende syrer. Benevnelsen addisjonssalt, som anvendt heri, omfatter også solvatene som forbindelser med formel (I) samt salter derav evner å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med alkaler.
Benevnelsen "stereokjetniske isomere former" som anvendt heri, definerer alle de mulige isomere former som forbindelser med formel (I) kan besitte. Dersom ikke annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemiske for-me, hvilke blandinger inneholder alle diastereomere og enantiomere med den grunnleggende molekylstruktur. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente cykliske mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon. Stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart tilsiktet å være omfattet innen rammen av oppfinnelsen.
N-oksid formene av forbindelsene med formel (I), er ment å omfatte de forbindelse med formel (I), hvori en eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid, spesielt de N-oksider hvori piperidin-nitrogenet er N-oksidert.
Når benevnelsen "forbindelse med formel (I)" anvendes i det følgende, er den ment å omfatte også N-oksidformene, de farmasøytiske akseptable syreadisjonssalter og alle stereo-kj emiske former derav.
Interessante forbindelser med formel (I) er de hvori R<1 >fortrinnsvis er klor.
Spesielle forbindelser er de hvori R<2> og R<3> sammen danner et C2.3alkandiylradikal, fortrinnsvis et etandiylradikal, hvori en eller to hydrogenatomer kan være erstattet med C1_4alkyl.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<1> er klor, R<2> er metyl, R<3> og R<4> er hydrogen, L er radikal med formel (b) hvori R<5> er tetrahydrofuran, eller et radikal med formel (c) hvori R<6> er 4-fluorfenyl.
Også foretrukne forbindelser ér de forbindelser med formel (I) hvori R<1> er klor, R<2> og R<3> danner sammen et etandiylradikal geminalt bisubstituert med metyl, R<4> er hydrogen, og L er et radikal med formel (b) hvori R<5> er cyano.
Andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<1> er klor, R<2> og R<3> danner sammen et etandiylradikal, R<4> er hydrogen og L er et radikal med formel (c) hvori R<6> er metyl.
Mest foretrukne forbindelser er: 2-klor-5-metoksy-4-[3-[1-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl]benzenamin; 5-klor-2,3-dihydro-7-[3-[1-(3-metoksypropyl)-4-piperidinyl] -1,2,4-oksadiazol-5-yl]-4-benzofuranamin; 5-klor-2,3-dihydro-7-[5-[1-(3-metoksypropyl)-4-piperidinyl]-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-4-benzofuranamin; de farma-søytiske akseptable syreaddisjonssalter og de stereo-kj emiske isomere former derav. For å lette de strukturelle representasjoner av forbindelsene med formel (I) og visse utgangsmaterialer og intereme-diater derav, vil radikalet
heretter være representert ved symbolet D.
I de følgende fremgangsmåter, kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, dersom nødvending, ytterligere renses ifølge metoder som er generelt kjent innen faget, for eksempel ekstraksjon, destillasjon, krystallisasjon, triturering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å N-alkyl-ere et piperidin med formel (II), hvori D er definert over, med et intermediat med formel (III) , hvori W<1> er en passende utgående gruppe, så som halogen, f. eks klor, brom eller jod; eller en sulfonyloksygruppe, f. eks. metansulfonyl-oksy, 4-metylbenzensulfonyloksy, og lignende utgående grupper. N-alkyleringsreaksjonen mellom (II) og (III), utføres hensiktsmessig ifølge velkjente alkyleringsfrem-gangsmåter.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å omdanne forbindelsene med formel (I) til hverandre.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de korresponderende N-oksidformer i henhold til velkjente prosedyrer for omdanning av trivalent nitrogen til sin N-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske oksi-
der omfatter f. eks. hydrogenperoksid, alkalimetall-
eller jordalkalimetallperoksider, f. eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som benzenkarboperoksosyre eller halogen-substituert benzenkarboperoksosyre, f. eks. 3-klorbenzen-karboperoksosyre, peroksoalkansyre, f. eks. perokso-eddiksyre, alkylhydroperoksider, f. eks. t-butylhydroperok-sid. Egnede løsningsmidler er f. eks. vann, lavere alkanol-er, f. eks. etanol o.l., hydrokarboner, f. eks. toluen, ketoner, f. eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f. eks. diklormetan og blandinger av slike løsningsmidler.
Intermediatene med formel (II), hvori X er et radikal med formel (a-1), hvilke intermediater er representert ved HD<1 >(II-a-1), kan avledes fra et egnet substituert piperidin med formel (IV), med en intermediat karboksylester med formel (V) , hvori R<7> er C-^alkyl, i henhold til sykliser-ingsprosedyrer, og påfølgende fjerning av beskyttelses-gruppene P ifølge kjente prosedyrer.
P representerer en enkel fjernbar beskyttelsesgruppe, så som <C>1_4alkylkarbonyl, C1_4alkylkarbonyl, fenylmetyl og lignende velkjente N-beskyttelsesgrupper.
Intermediatene med formel (II), hvori X er et radikal med formel (a-2), hvilke intermediater er representert ved H-D<2 >(II-a-2),kan avledes fra et egnet substituert piperidin med formel (VI) , hvori R<7> er C^.galkyl, med et intermediat med formel (VII) i følge kjente cykliseringsprosedyrer og på-følgende fjerning av beskyttelsesgruppen P, definert som over, ifølge kjente prosedyrer.
Intermediater med formel (IV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VIII) med hydroksylamin i et reaksjons-inert løsningsmiddel og i nærvær av en sterk base, så som natriummetoksid.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles via oksa-diazoldannelse analogt med det som er beskrevet i intermediatene (II-a-1) og (II-a-2).
Intermediate karboksylestere med formel (V) kan fremstilles fra de korresponderende karboksylsyrer i henhold til velkjente esterdannelsesprosedyrer. De korresponderende karboksylsyrer er kjent fra f. eks. EP-0,076,530, EP-0.389.037 og EP-0,445,862.
Intermediatene med formel (VII) kan fremstilles ved de-hydrering av et intermediat med formel (VIII) ved anvendelse av et egnet hydreringsmiddel så som fosforpentoksid, fosforoksiklorid eller tionylklorid, og deretter reagerer den således dannede nitril med hydroksylamin i et reaksjons -inert løsningsmiddel og i nærvær av en sterk base så som natriummetoksid.
Racematene av forbindelsene med formel (I), eller ethvert av de andre intermediater, kan også oppløses til deres op-tiske isomerer ved anvendelse av velkjente metoder. Dia-stereoisomerer kan separeres ved fysikalske separasjons-metoder, så som selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker, f. eks. motstrømsdistribusjon, og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved den selektive krystallisasjon av deres diastereomere salter med enantiomere rene syrer eller deres enantiomere rene derivater.
Forbindelsene med formel (I), N-oksidformene, de farmasøy-tiske akseptable salter og stereoisomere former derav be-sitter fordelaktige intestinalmotilitetsstimulerende egenskaper. Spesielt viser de foreliggende forbindelser signi-fikante motilitetsfremmende effekter på tynn- og tykktarmen.
Den stimulerende effekt de foreliggende forbindelser (I) har på motilitet av det intestinale system, spesielt de motilitetsfremmende effekter på colonen, kan bevises ved "colonmotilitet i den beviste hund" forsøk som er beskrevet i det følgende avsnitt.
I lyset av deres anvendelige intestinalmotilitetsfremmende egenskaper, kan de foreliggende forbindelser formuleres i ulike former for administrasjonsformål.
Som egnede farmasøytiske sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for systemisk ad-ministråsjon av medikamenter. For å fremstille de farma-søytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kombineres en terapeutisk mengde av den spesielle forbindelse, alternativt i syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediens ved tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan ha en rekke former avhengig av form av preparat ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er
ønskelige i enhentsdoseform som er egnet, fortrinnvis for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injek-sjon. For eksempel kan det ved fremstilling av sammensetninger i oral doseringsform anvendes ethvert av de alminne-lige farmasøytiske media, så som vann, glykoler, oljer, alkoholer og liknende i tilfelle av orale flytende prepara-ter så som suspensjoner, siruper, eliksirer og andre løs-ninger, eller faste bærere, så som stivelse, sukker, kaolin, lubrikanter, bindemidler, desintegreringsmidler og liknende i tilfelle av pulver, piller, kapsler og tabletter. På grunn av sin enkle administrasjon, representerer
tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren normalt omfatte sterilt vann, i hovedsak, selv om andre ingredienser kan innbefattes f. eks. for å bedre løselighet. For eksempel kan det fremstilles injiserbare løsninger hvori bæreren omfatter saltløsning, glukoseløs-ning eller blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles hvori egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende anvendes. I sammen-setningene som er egnet for perkutan administrasjon, omfatter bæreren alternativt et penetrasjonsfremmende middel og/eller et egnet fuktemiddel, alternativt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver natur i mindre andeler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Tilsetningsstoffene kan lette administrasjonen til huden og/eller være anvendelig ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på ulike måter, f. eks. som et transdermal plaster, som en "spot on", som en slave. Syreaddisjonssalter av forbindelse med formel (I) er grunnet deres økte vannløslighet med den korresponderende baseform, mer egnet ved fremstilling av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og enhetlighet av dosering. Doseringsenhetsform som anvendt i spesifikasjonen og kravene heri, refererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdoser, idet hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i forbindelse med den påkrevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsfor-mer er tabletter (innbefattende rissede eller belagte tabletter) , kapsler, piller, pulverpakker, dublater, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjemengder, spise-skjemengder og liknende, og segregerte multipler derav.
I lys av den evnen forbindelsen har, ifølge oppfinnelsen, til å stimulere intestinalsystemets motilitet, spesielt deres evne til å fremme motilitet av colonen, er de foreliggende forbindelser anvendelig ved normalisering eller forbedring av intestinal tømming i individer som lider av forstyrret motilitet, f. eks. en redusert peristaltikk i tynn- og/eller tykktarmen.
I lys av nytteverdien til forbindelsene med formel (I), følger det at foreliggende oppfinnelse kan benyttes ved behandling av varmblodige dyr som lider av motilitetsfor-styrrelser i det intesinale system, så som pseudobstruk-sjon, og spesielt hindret kolonisk transitt idet det administreres systemisk en effektiv intestinalstimulerende mengde av en forbindelse med formel (I) til varmblodige dyr. Følgelig tilveiebringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av en medisin, og spesielt anvendelsen av en forbindelse med formel (I) ved fremstilling av en medisin for behandlig av tilstander som involverer en redusert colonmotilitet.
En med kjennskap til behandling av slike motilitetsfor-styrrelser, vil kunne bestemme den effektive stimulerende mengde fra testresultatene som er presentert i det følgen-de. En effektiv mengde vil være i området 0,01-10 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket i området 0,1-5 mg/kg kroppsvekt. En fremgangsmåte ved behandling kan også innbefatte en administrering av aktive ingredienser og en kur som omfatter to til fire inntak pr. dag.
De følgende eksempler er ment å illustrere, og ikke begren-se omfanget av den foreliggende oppfinnelse. Heretter vil "DIPE" bety diisopropyleter, og "RT" bety romtemperatur.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av intermediate forbindelser
Eksempel 1
Svovelsyre (18 ml) ble tilsatt dråpevis til avkjølt metanol (90 ml). 4-Amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksyl-syre (20 g) ble tilsatt til blandingen som deretter ble omrørt og refluksert i 3 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og alkalysert med CH3OH/NH3. Løsningsmidlet ble dampet av, og resten omrørt i vann. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med vann og DIPE. Det gjenværende faststoff ble tørket, hvilket ga 17,2 g (81%) metyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat.
(intermediat 1; 5 smp. 135,4 °C).
Eksempel 2
Etanol (150 ml) ble tilsatt til en løsning av hydroksylaminhydroklorid (17,25 g) i vann (48 ml). Etyl 4-cyano-1-piperidinkarboksylat (45 g) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt. Natriummetoksid (44,4 g) ble dråpevis satt til ved RT, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet dam pet inn. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2CL2/CH3OH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 25 g (40%) etyl 4- [amino (hydroksyimino) metyl] -1-piperidinkarboksylat. Denne fraksjonen ble igjen løst i 2-propanon, og omsatt til hydrokloridsalt (1:1) med HCl/2-propanol. Bunnfallet ble filtrert fra og tørket, hvilket gav 22 g(35%) etyl 4-[amino (hydroksyimino) metyl] -1-piperidinkarboksylat hydroklorid (intermediat 2).
Eksempel 3
a) En blanding av intermediat 2 (10,07 g), natriumetoksid (5,42 g) og molsiv (45 g) i etanol (150 ml) ble rørt i 30
min. ved RT. Intermediat 1 (9.1 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 10 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet dampet inn. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent:CH2C12/CH30H 95/5). De rene fraksjoner ble samlet, løsningsmidlet dampet inn, hvilket gav 11,6 g (74%) etyl 4-[5- (4-amino-5-klor-2 , 3-dihydro-7-benzof uranyl) -1,2,4-oksa-diazol-3-yl]-1-piperidinkarboksylat (intermediat 3; smp. 162,4°C). b) En blanding av intermediat 3 (10 g) og kaliumhydroksid (14 g) i 2-propanol (200 ml) ble rørt og refluksert i 6 t.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet dampet inn. Vann ble satt til resten og dampet av igjen. Resten ble omrørt i vann, og det resulterede bunnfall ble filtrert fra og vasket med vann og renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10 . De rene fraksjoner ble sammlet opp, løsningsmidlet dampet inn, hvilket gav 5,14g (64%) 5-klor-2,3-dihydro-7-[3-(4-piperidinyl)-1,2,4-oksadiazol-S-yl]-4-benzofuranamin (intermediat 4; smp. 219,0°C).
På samme måte som intermediat 4 ble fremstilt fra intermediat 1, ble 1,5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-[3-(4-piperidinyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]-4-benzofuranamin (intermediat 5; smp. 198,8°C) fremstilt fra et etyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofurankarbok-sylat; og 2-klor-5-metoksy-4-[3-(4-piperidinyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]benzenamin(intermediat 6; smp. 160°C ble fremstilt fra etyl 4-[5-94-amino-5-klor-2-metyloksyfenyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1-piperidinkarboksylat.
Eksempel 4
a) Trietylamin (0,16 mol) ble satt til en løsning av 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylsyre
(0,16 mol) i kloroform (600 ml) ved en temperatur under 10°C. Etylklorformat (15,3 ml) ble satt til etterpå, reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 min. under avkjøling på et isbad. Gassformig ammoniakk fikk boble igjennom blandingen, reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 t ved RT. Bunnfallet ble filtrert fra og deretter vasket med vann, 5% NaOH-løsning, og igjen med vann, og så tørket, hvilket ga 23,5 g (69 %) 4 -amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksamid (intermediat 7).
b) Intermediat 7 (0,12 mol) ble satt til fosforoksyklorid (120 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 min ved 100
°C. Blandingen ble avkjølt og løsningsmidlet dampet inn. Resten ble tilsatt is, og blandingen ble ekstrahert med CH2CL2 og metanol. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og løsningmidlet dampet inn. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2C12/CH30H 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet dampet inn, hvilket gav 14,5 g (63%) 4-amino-5-kloro-2,3-dihydro-7-benzofurankarbonitril (intermediat 8).
c) En løsning av hydroksylaminhydroklorid (5,3 g) i metanol (80 ml) ble satt til en løsning av natrium (1,75 g) i metanol (80 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. ved RT. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med metanol
(80 ml). Intermediat 8 (14,5) ble satt dråpevis til filtratet. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 7 t. Blandingen ble avkjølt og løsningsmidlet dampet av.
Resten ble oppløst i 2-propanon og omsatt til hydrokloridsalt (1:1) med HCl/2-propanol. Blandingen fikk først koke og ble deretter avkjølt til 0°C. Bunnfallet ble filtrert fra og tørket, hvilket gav 14 g (70%) 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-N'-hydroksy-7-benzofurankarboksimidamid-monhydro-klorid (intermediat 9).
d) En blanding av intermediat 9 (13,5 g), natriumetoksid (7,5 g) og molsiv 4Å (30 g) i etanol (120 ml) ble rørt i 30
min. ved RT. Etylpiperidinkarboksylat (5,2 g) ble satt til, reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 6 t. Blandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet dampet inn. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet dampet inn. En prøve (1 g) ble krystallisert fra CH3CN. Bunnfallet ble filtrert fra og tørket, hvilket gav 0,5 g (19,4%) 5-klor-2,3-dihydro-7-[5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-4-benzofuranamin
(intermediat 10).
På samme måte som intermediat 10 ble fremstilt fra 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylsyre, ble 5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-[5-4-piperidinyl)-1,2,4-oksadia-zol-3-yl]-4-benzofuranamin (intermediat 11; smp. 230,8°) fremstilt fra 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofurankarboksylat.
2-klor-5-metoksy-4-[5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oksadialzol-3-yl]benzoamin (intermediat 12; smp. 174,2°C) ble fremstilt fra 4-amino-5-klor-2-metoksy-Nx-hydroksy-7-benzenkarboksi-midamidmonhydroklorid, vist i WO 93/02677, ifølge samme prosedyrer som i eksempel 4 d).
B. Fremstilling av intermediatforbindelsene med formel ( I) Eksempel 5
En blanding av metyl (3-klorpropyl)eter (1,6 g), intermediat 4 (3,9 g), trietylamin (5 ml) og kaliumjodin (en katalytisk mengde) i dimetylformamid (60 ml) ble omrørt i
4 8 t. ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løs-ningsmidlet dampet av. Resten ble delt mellom CH2C12
og en mettet vandig NaCl løsning. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent:CH2C12/CH30H 90/10). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet dampet av. Resten ble solidifisert i DIPE, filtrert av, løst i 2-propanol og omsatt til salt (1:1) med HCl/2-propanol. Bunnfallet ble filtrert fra og tørket, hvilket gav 1,14 g (22,1%) 5-klor-2,3-dihydro-7-[3-[1-(-metoksypropyl)-4-piperidinyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl]-4-benzofuranaminmonohydroklorid-hemihydrat (forbindelse 1; smp. 244,3°C)
Eksempel 6
En blanding av intermediat (4 g), 4-brombutannitril (2,2 g) og trietylamin (4,2 ml) i dimetylformamid (70 ml) ble rørt i 2 t. ved 70°C. Blandingen ble avkjølt og løsningsmidlet dampet inn. Resten ble delt mellom CH2C12 og NH3/H20. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet dampet av. Resten ble renset ved kolonne-kromatograf i på kiselgel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet dampet av. Resten ble solidifisert i DIPE ved 0°C, filtrert og tørket, hvilket gav 1,89 g (38%) 4-[5-(4-amino-4-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofuranyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1-piper-idinbutannitril (forbindelse 3; smp. 151,4°C.)
Eksempel 7
En blanding av tetrahydrofurfurylmesylat (2,34 g), intermediat 12 (2,7 g) og natriumkarbonat (2.8 g) i 4-metyl-2-pentanon (180 ml) ble omrørt og refluksert i 24 t. Mer tetrahydrofurfuryl-mesylat (1 g) ble satt til, reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 24 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert, og filtratet dampet inn. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent:CH2Cl2/CH3OH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet dampet av. Resten ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket gav 1,34 g (39%) 2-klor-5-metoksy-4-[5-[1- [ (tetrahydro-2-furanyl]-1,2,4-oksadiasol-3-yl]benzamin (forbindelse 7;mp. 148,5°C).
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel 8: Colonmotilitet i den beviste hund
Hunn beagelhunder med en vekt på 7-17 kg, ble implantert med isometriske krafttransdusere under generell anestesi og aseptiske betingelser. For å studere den coloniske motilitet, ble transdusere suturert på colonen 8, 16, 24 og 32 cm fra ilecøkam-valva. Hundene fikk en rekonvalesensperiode på to uker. Eksperimentene ble startet etter en fasteperi-ode på + 20 t hvorunder vann var tilgjengelig ad libitum. Under eksperimentene fikk hundene bevege seg fritt i burene sine takket være det telemetriske (wierløse) system. Burene ble bygget i et spesialrom forsynt med glass gjennomtren-gelig for lys i en retning, det vil si at observatøren kan se hundene mens hundene ikke kan se observatøren. Via dette systemet var det mulig å observere hundene for å se om det fant sted adferdsendringer og for å bestemme avføringshen-delser. Informasjonen fra transduserne ble overført i digi-talisert form ved en liten, spesialbygget transmitterboks. Boksen ble plassert i en jakke som hunden bar. Signalene ble mottatt via en mikrofon over hvert bur, og ble trans-mittert til et sentralt computersystem. En av parametrene i dette forsøk er hundenes avføring. I løpet av de første tre timene etter administrasjon av testforbindelsen, ble hundene observert for å bestemme om avføring fant sted. Forbindelsene 1,2 og 8 induserte avføring fra 60% eller mer av forsøksdyrene, ved en administrert dose på 0,31 mg/kg i løpet av disse første tre timer.
D. Samensetningseksempler
De følgende formuleringer, eksemplifiserer typiske farma-søytiske sammensetninger i doseringsenhetsform egnet for systemisk eller topisk administrasjon til varmblodige dyr ifølge den foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt i disse eksempler, vedrører en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt eller en stereokjemisk isomer-form derav.
Eksempel 9: Orale løsninger.
9 g metyl 4-hydroksybenzoat og 1 g av propyl 4-hydroksybenzoat ble oppløst i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsning ble det først oppløst 10 g 2,3-dihydroksy-butandionsyre og deretter 20 g A.I. Den sistnevnte løsning kombineres med den gjenværende part av den første løsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning settes dertil. 40 g natriumsakkarin løses i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær-og 2 ml stikkelsbæressens settes til. Sistnevnte løsning kombineres med den førstnevnte, vann tilsettes q.s til et volum på 20 1 hvilket tilveiebringer en oral løsning omfattende 5 mg av A.I. per teskje mengde (5 ml). Resulterende løsning fylles på egnede beholdere.
Eksempel 10: kapsler
20 g A.I, 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kollodialt silisiumdioksid og 1,2 g magnesi-umstearat blandes godt sammen. Den resulterende blanding fylles deretter på 1000 passende herdede gelatinkapsler, hver omfattende 20 mg A.I.
Eksempel 11: filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettkierne.
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes deretter med løsning av 5 g natri-umdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i omlag 200 ml vann. Våtpulverblandingen siles, tørkes og siles igjen. Deretter tilsettes 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele blandes godt, og presses til tabletter, hvilket gir 10.000 tabletter, hver omfattende 10 mg av aktiv ingrediens.
Belegg
En løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol smeltes og løses i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte løsning settes til den førstnevnte, og deretter settes det til 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 3 0 ml av en konsentrert fargeløsning, og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.
Claims (9)
1. Forbindelsen karakterisert ved formelen
en N-oksid form, en farmasøytisk akseptabel syreaddisjons-form, hvori
R<1> er halogen
R<2> er C1_6alkyl,
R<3> er hydrogen,
eller R<2> og R<3> danner sammen et C2.3alkandiylradikal hvori en eller to hydrogenatomer kan erstattes med C1.4alkyl,
R<4> er hydrogen,
X er et bivalent radikal med formelen
L er et radikal med formel
Alk er C^.-^alkandiyl i
R<5> er cyano, tetrahydrofuran,
R<6> er C^.galkyl, eller fenyl substituert med opp til tre substituenter valgt fra halogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er klor.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er klor, R<2> er metyl, R<3> og R<4> er hydrogen og L er et radikal med formel (b) hvori R<5> er tetrahydrofuran eller et radikal med formel (c) hvori R<6> er 4-fluorfenyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er klor, R<2> og R<3> danner sammen et etandiylradikal, R<4> er hydrogen, og L er et radikal med formel (c) hvori R<6> er metyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsene er valgt fra 2-klor-5-metoksy-4-[3-[1-[(tetrahydro-2-furanyl)-metyl]-4-piperidinyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl]benzenamin, 5-klor-2,3-dihydro-7-[3-[1-(-metoksypropyl)-4-piperidinyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl]-4-benzofuranamin,5-klor-2,3-dihydro-7-[5-[1-(3-metoksypropyl)-4-piperidinyl]-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-4-benzofuranamin, N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.
6. Samensetting,
karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-5 som den aktive ingrediens.
7. Anvendelse av forbindelsene ifølge ethvert av kravene 1-5 for fremstilling av en medisin.
8. Intermediater,
karakterisert ved formel en stereokjemisk form eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og X er som definert i krav 1.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at et intermediat med formel (II) alkyleres med et intermediat med formel (III),
hvor L er et radikal med formel -Alk-R<5> eller -Alk-O-R<6> og W<1> er en utgående gruppe slik som f.eks. halogen eller sulfonyloksy, og alternativ omsetting av forbindelsene med formel (I) til hverandre ved en funksjonell gruppetrans-formasjonsreaksjon, og, dersom ønskelig, omsetting av en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller motsatt omsetting av et syreaddisjonssalt til en fri baseform med alkali, og/eller fremstilling av stereokjemiske isomere former derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95200501 | 1995-03-01 | ||
| PCT/EP1996/000784 WO1996026937A1 (en) | 1995-03-01 | 1996-02-21 | Prokinetic oxadiazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO973808L NO973808L (no) | 1997-08-19 |
| NO973808D0 NO973808D0 (no) | 1997-08-19 |
| NO309425B1 true NO309425B1 (no) | 2001-01-29 |
Family
ID=8220055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO973808A NO309425B1 (no) | 1995-03-01 | 1997-08-19 | Prokinetiske oksadiazoler |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5854261A (no) |
| EP (1) | EP0812321B1 (no) |
| JP (1) | JP3980056B2 (no) |
| KR (1) | KR100443554B1 (no) |
| CN (1) | CN1092656C (no) |
| AR (1) | AR003932A1 (no) |
| AT (1) | ATE384716T1 (no) |
| AU (1) | AU702932B2 (no) |
| BR (1) | BR9607316A (no) |
| CA (1) | CA2212893C (no) |
| CZ (1) | CZ286992B6 (no) |
| DE (1) | DE69637412T2 (no) |
| EA (1) | EA001084B1 (no) |
| ES (1) | ES2301166T3 (no) |
| FI (1) | FI973562A0 (no) |
| HU (1) | HUP9702395A3 (no) |
| IL (1) | IL117315A (no) |
| MY (1) | MY113584A (no) |
| NO (1) | NO309425B1 (no) |
| NZ (1) | NZ301699A (no) |
| PL (1) | PL183712B1 (no) |
| TR (1) | TR199700876T1 (no) |
| TW (1) | TW360653B (no) |
| WO (1) | WO1996026937A1 (no) |
| ZA (1) | ZA961652B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9603755D0 (en) * | 1996-02-22 | 1996-04-24 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US6107313A (en) * | 1998-10-02 | 2000-08-22 | Combichem, Inc. | Dopamine receptor antagonists |
| US7332508B2 (en) * | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
| GB0910667D0 (en) * | 2009-06-19 | 2009-08-05 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
| EA022374B1 (ru) * | 2011-09-19 | 2015-12-30 | Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед | Гетероарильные соединения в качестве лигандов 5-htрецептора |
| EP3529245A4 (en) * | 2016-10-24 | 2020-12-23 | Yumanity Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS AND USES OF THE LATEST |
| CA3083000A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Yumanity Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| WO1993002677A1 (en) * | 1991-08-03 | 1993-02-18 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
| GB9202797D0 (en) * | 1992-02-11 | 1992-03-25 | Milsom Jonathan | Glazed units |
| JPH08502273A (ja) * | 1992-10-13 | 1996-03-12 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式エステルまたはアミド |
| MX9306311A (es) * | 1992-10-13 | 1994-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP0667867A1 (en) * | 1992-11-05 | 1995-08-23 | Smithkline Beecham Plc | Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
| JPH06157518A (ja) * | 1992-11-27 | 1994-06-03 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩 |
| WO1995032965A1 (fr) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Derive de l'oxadiazole et composition medicinale a base de ce dernier |
-
1996
- 1996-02-15 TW TW085101860A patent/TW360653B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 JP JP52601096A patent/JP3980056B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 CZ CZ19972723A patent/CZ286992B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 CN CN96192300A patent/CN1092656C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-21 EA EA199700205A patent/EA001084B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 HU HU9702395A patent/HUP9702395A3/hu unknown
- 1996-02-21 WO PCT/EP1996/000784 patent/WO1996026937A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-21 AU AU47188/96A patent/AU702932B2/en not_active Ceased
- 1996-02-21 CA CA002212893A patent/CA2212893C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 KR KR1019970705701A patent/KR100443554B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 BR BR9607316A patent/BR9607316A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-21 ES ES96903000T patent/ES2301166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 NZ NZ301699A patent/NZ301699A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 TR TR97/00876T patent/TR199700876T1/xx unknown
- 1996-02-21 EP EP96903000A patent/EP0812321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 US US08/894,340 patent/US5854261A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 DE DE69637412T patent/DE69637412T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 AT AT96903000T patent/ATE384716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 PL PL96322019A patent/PL183712B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-29 IL IL11731596A patent/IL117315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-29 AR ARP960101592A patent/AR003932A1/es unknown
- 1996-02-29 ZA ZA9601652A patent/ZA961652B/xx unknown
- 1996-02-29 MY MYPI96000748A patent/MY113584A/en unknown
-
1997
- 1997-08-19 NO NO973808A patent/NO309425B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 FI FI973562A patent/FI973562A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101799007B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP1076055B1 (en) | 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| EP2183245B1 (en) | Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors | |
| EP1987019B1 (en) | Benzoyl-piperidine derivatives as 5ht2/d3 modulators | |
| US6498170B2 (en) | Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists | |
| US8623859B2 (en) | Bradykinin B1 antagonists | |
| NO310232B1 (no) | 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperazinderivater | |
| EP1501803A2 (en) | Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity | |
| EP1863763A1 (en) | 3,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors | |
| CA2954209A1 (en) | 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl derivatives | |
| NO309425B1 (no) | Prokinetiske oksadiazoler | |
| NO313238B1 (no) | N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater | |
| ES2222735T3 (es) | Piperidinas delta-3 triciclicas como productos farmaceuticos. | |
| CA2751239A1 (en) | Azetidines as histamine h3 receptor antagonists | |
| MXPA97006622A (en) | Oxadiazoles procineti | |
| Gobbi et al. | Dual modulators of 5HT 2A and D 3 receptors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |