NO313238B1 - N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater - Google Patents
N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO313238B1 NO313238B1 NO19971376A NO971376A NO313238B1 NO 313238 B1 NO313238 B1 NO 313238B1 NO 19971376 A NO19971376 A NO 19971376A NO 971376 A NO971376 A NO 971376A NO 313238 B1 NO313238 B1 NO 313238B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- hydrogen
- dihydro
- amino
- Prior art date
Links
- -1 N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives Chemical class 0.000 title claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims abstract description 10
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 150000003216 pyrazines Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PLHITFPQZHRAPH-UHFFFAOYSA-N [1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1OC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 PLHITFPQZHRAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSPHKSKMYOYDSX-UHFFFAOYSA-N [1-(3-propan-2-yloxypropyl)piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCOC(C)C)CCC1OC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 GSPHKSKMYOYDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZNLEVQIPNYDBO-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(oxolan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(=O)OC(CC1)CCN1CCC1CCCO1 YZNLEVQIPNYDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHDXPLRZBZCTHD-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound C1CC(OC(=O)C=2C=3OCCC=3C(N)=C(Cl)C=2)CCN1CCCC1(C)OCCO1 GHDXPLRZBZCTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDTATSXIGGOPRB-UHFFFAOYSA-N [1-[3-(3-chloro-6-oxopyridazin-1-yl)propyl]piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(=O)OC(CC1)CCN1CCCN1N=C(Cl)C=CC1=O SDTATSXIGGOPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- JQKYZSMPURPSAL-UHFFFAOYSA-N [1-(oxolan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(=O)OC(CC1)CCN1CC1CCCO1 JQKYZSMPURPSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JHKIXWJKBAJABQ-UHFFFAOYSA-N [1-(oxolan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl] 5-amino-6-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-8-carboxylate Chemical compound C=12OC(C)(C)CCC2=C(N)C(Cl)=CC=1C(=O)OC(CC1)CCN1CC1CCCO1 JHKIXWJKBAJABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARTXRUAOYDHRDZ-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(=O)OC1CCN(CCOCCO)CC1 ARTXRUAOYDHRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical class O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000008641 benzimidazolones Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002012 dioxanes Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- WZHWPZQQPWKEAV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylpyrazine Chemical compound CC1=NC=CN=C1Cl WZHWPZQQPWKEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWIYFMRUNPWAM-UHFFFAOYSA-N [1-(4-oxopentyl)piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)C)CCC1OC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 NAWIYFMRUNPWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000004600 colonic motility Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFFNNFVSYWPUIX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-propan-2-yloxypropyl)piperidin-4-ol Chemical compound CC(C)OCCCN1CCC(O)CC1 LFFNNFVSYWPUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHILIQFOBNARN-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2 QMHILIQFOBNARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZJUOSKBRSTXDV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-methoxypiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)C(OC)CN1CC1=CC=CC=C1 BZJUOSKBRSTXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1(C)OCCO1 OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- KESNYCKCLIGEBX-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)O KESNYCKCLIGEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWDGINNXSAYSSN-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)C)=C2CCOC2=C1C(Cl)=O OWDGINNXSAYSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEHRPIPWUVBHE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OC(C)(C)C2 ALEHRPIPWUVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTUHVSYRZKKMK-UONOGXRCSA-N [(3R,4S)-1-(2-aminoethyl)-3-methoxypiperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound NC1=C(C=C(C2=C1CCO2)C(=O)O[C@@H]1[C@@H](CN(CC1)CCN)OC)Cl UOTUHVSYRZKKMK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- XMGZCZXXQCAQIN-JKSUJKDBSA-N [(3R,4S)-1-(2-cyanoethyl)-3-methoxypiperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,2-dimethyl-3H-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound NC1=C(C=C(C2=C1CC(O2)(C)C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H](CN(CC2)CCC#N)OC)Cl XMGZCZXXQCAQIN-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- KWKOZAXTPGRKHX-ZWKOTPCHSA-N [(3R,4S)-3-methoxy-1-[2-[(3-methylpyrazin-2-yl)amino]ethyl]piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound NC1=C(C=C(C2=C1CCO2)C(=O)O[C@@H]1[C@@H](CN(CC1)CCNC1=NC=CN=C1C)OC)Cl KWKOZAXTPGRKHX-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- GVNSIEGKXJPNOJ-QWHCGFSZSA-N [(3R,4S)-3-methoxypiperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,2-dimethyl-3H-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound NC1=C(C=C(C2=C1CC(O2)(C)C)C(=O)O[C@@H]1[C@@H](CNCC1)OC)Cl GVNSIEGKXJPNOJ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- JFGAILAZNLJFTM-UHFFFAOYSA-N [1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound O1C(C)(C)CC(C(=C(Cl)C=2)N)=C1C=2C(=O)OC1CCN(CCO)CC1 JFGAILAZNLJFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZZBLMFJQEJFB-UHFFFAOYSA-N [1-(3-propan-2-yloxypropyl)piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCOC(C)C)CCC1OC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 MUZZBLMFJQEJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQYRRVBDSQABDY-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[(3-methylpyrazin-2-yl)amino]ethyl]piperidin-4-yl] 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound CC1=NC=CN=C1NCCN1CCC(OC(=O)C=2C=3OCCC=3C(N)=C(Cl)C=2)CC1 NQYRRVBDSQABDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QDPOHAYYMHVFMI-UHFFFAOYSA-N boron;hydrate Chemical class [B].O QDPOHAYYMHVFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003767 ileocecal valve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003692 ilium Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N lidamidine Chemical compound CN=C(N)NC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005045 lidamidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XDWQKWIPHSWBSO-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl 4-amino-5-chloro-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound O1C(C)(C)CC(C(=C(Cl)C=2)N)=C1C=2C(=O)OC1CCNCC1 XDWQKWIPHSWBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZISRJKCINDOBH-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(=O)OC1CCNCC1 YZISRJKCINDOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzoatderivater, farmasøytiske sammensetninger omfattende de nye forbindelser, fremgangsmåter ved fremstillinger av forbindelser og sammensetninger og anvendelse derav innen medisin, spesielt ved behandling av sykdomstilfeller som innbefatter en redusert kolonmotilitet.
I vår EP-0,389,037-A, publisert 26. september 1990, er det beskrevet N- (3-hydroksy-4-piperidinyl) (dihydrobenzofuran eller dihydro-2H-benzopyran)karboksamidderivater med gastrointestinale motilitesstimulerende egenskaper. I vår EP-0,445,862-A, publisert 11. september 1991, er beskrevet N- (4-piperidinyl) (dihydrobenzofuran eller dihydro-2H-benz-opyran)karboksamidderivater som også har gastrointestinale motilitetsstimulerende egenskaper. WO93/03725 (SmithKline Beecham), publisert 4. mars 1993, beskriver generisk anvendelsen av 5HT4-reseptorantagonister av estere med generell X-CO-Y-Z, hvori X kan være en substituert fenyl, Y kan være oksygen og Z kan være en substituert piperidin-gruppe. WO 94/08995 (SmithKline Beecham) publisert 28. april 1994, viser generisk f.eks. substituerte 7-benzo-furankarboksylater som også har 5HT4-antagonistisk aktivitet. De to siste patentsøknader beskriver anvendelser av de 5HT4-antagonistiske forbindelser ved behandling av irritabel tarmsyndrom (IBS), spesielt diaréaspektene av
IBS.
Det er overraskende funnet at de foreliggende nye forbindelser viser intestinal prokinetisk aktivitet. Følgelig viser de foreliggende forbindelser anvendelighet ved behandling av sykdomstilfeller som innbefatter en redusert motilitet i tarmen, spesielt kolonen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzoatderivater med formelen:
de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori: R<1> er halogen eller C-^alkylsulfonylamino;
A representerer et bivalent radikal med formel:
-CH2-CH2- (a) ,
-CH2-CH2-CH2- (b) ,
i radikalene (a) og (b) kan ett eller to hydrogenatomer være erstattet med et C^alkyl;
R<2> er hydrogen eller C-^alkyloksy;
Ij er et radikal med formel:
-Alk-R<4> (d) ,
-Alk-O-R<5> (e) ,
-Alk-NR<6>R<7> (f) ,
Alk er C^^alkandiyl ;
R<4> er hydrogen; cyano; C^alkylkarbonyl; C3.7sykloalkyl; tetrahydrofuran; dioksolan; dioksolan substituert med C^alkyl; pyridazin; pyridazin substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, C-^alkyl, hydroksy; eller et radikal med formel:
hvor R<8> er hydrogen eller C^alkyl;
R<5> er C^alkyl; hydroksyC^alkyl ;
R6 er hydrogen;
R<7> er pyrazin; pyrazin substituert med en substituent valgt fra C^alkyl.
Som anvendt i de ovenfornevnte definisjoner, er halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; C^alkyl definerer rettkjedede forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med 1-4 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; Cj^alkyl er ment å innbefatte C^alkyl og de høyere homologer derav med 5 eller 6 karbonatomer som f.eks. 2-metylbutyl, pentyl, heksyl og lignende; C3.7sykloalkyl er generisk overfor syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl; C^-^alkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende 1-2 karbonatomer som for eksempel 1,2-etandiyl, 1, 3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl, 1,7-heptan-diyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-undekandiyl, 1,12-dodekandiyl og de forgrenede isomerer derav.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt ovenfor, er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) evner å danne. Sistnevnte, kan hensiktsmessig erholdes ved å behandle en baseform med dertil egnede syrer. Egnede syrer omfatter f.eks. uorganiske syrer som hydrohalosyrer, for eksempel salt- eller hydrobromsyre, svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer så som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav-, malein-, furaar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, syklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoasyre og lignende syrer. Benevnelsen addisjonssalt som anvendt ovenfor, omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, evner å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende. Motsatt kan saltformen konverteres til den frie baseform ved behandling med alkali.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i tautomer form. Selv om slike former ikke er eksplisitt indikert i formlene ovenfor, er de tilsiktet å være om-fattet av rammen for den foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan forbindelse med formel (I) hvori R<4> er 3-eller 6-hydroksypyridazin, eller en radikal med formel (g) eller (h) hvori R<8> er hydrogen, eksistere i sine korre-sponderende tautomere form.
R<1> er fortrinnsvis halogen, foretrukket klor;
R<2> er hydrogen eller C^alkyloksy, foretrukket hydrogen eller metoksy,
A er et bivalent radikal med formel (a) eller (b),
når A er substituert, er metylsubstitusjon foretrukket; når A er et bivalent radikal med formel (a) og (b), er geminal dimetylsubstitusjon foretrukket, spesielt på karbonatomet som tilstøter oksygenatomet;
når L er en radikal med formel (d) , er R<4> fortrinnsvis hydrogen, cyano, C^alkylkarbonyl, C3.7sykloalkyl, tetrahydrofuran, dioksalan substituert med C^alkyl, et radikal med formel (g) hvori R<8> er C^alkyl;
når L er en radikal med formel (e) , er R<5> C^alkyl eller hydroksyCi.galkyl,
når L er en radikal med formel (f) , er R<6> hydrogen, og R<7 >er pyridazin substituert med C^alkyl.
Interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R-l er klor.
Ytterligere interessante forbindelser, er de forbindelser med formel (I) hvori R2 er hydrogen eller metoksy.
Mer interessante forbindelser med (I) er de interessante forbindelser hvori A er en bivalent radikal med formel (a) eller (b).
Foretrukne forbindelser med (I) er:
1-(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat 1-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl 5-amino-6-klor-3,4-dihydro-2,2-dimetyl, 2H-l-benzopyran-8-karb-oksylat; 1-(3-metoksypropyl)-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofuran-karboksylat; 1-[3-(2-metyl-l,3-dioksalan-2-yl)]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat; 1-[3-(1-metyletoksy)propyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat; 1[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat] ; 1-[3-(3-klor-6-okso-l( 6H) -pyridazinyl)propyl] -4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat; 1-(4-oksopentyl)-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3 dihydro-7-benzofurankarboksylat; etyl 4-[[(4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)-karboksyl] -1-piperidinbutanoat, og 1-[2-(tetrahydro-2-furanyl)etyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat; de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. For å forenkle den strukturelle fremstillingen av forbindelsene med formel (I) og visse utgangsmaterialer og intermediater derav, vil radikalet
heretter være representert ved symbolet D.
I de følgende fremstillinger, kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, dersom nødvendig, renses videre i henhold til kjente metoder, for eksempel ekstraksjon, destillasjon, krystallisasjon, triturering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved N-alky-lering av et piperidin med formel (II) med et intermediat med formel (III), hvori W<1> er en passende utgående gruppe så som halogen, for eksempel klor, brom, jod, eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel metansulfonyloksy, toluensulfonyloksy og lignende utgående grupper. N-alkyleringsreaksjonen mellom (II) og (III) utføres hensiktsmessig ifølge kjente alkyleringsprosedyrer.
Forbindelsene med (I) kan også fremstilles ved esterdannelse av en alkohol med formel (IV) med en karboksylsyre med formel (V) eller et funksjonelt derivat derav, så som et acylalid, et symmetrisk eller blandet anhydrid eller en ester, fortrinnsvis en aktivert ester, i henhold til kjente prosedyrer.
Det kan være tilrådelig å beskytte amino- eller hydroksy-gruppen, dvs. andre enn de reagerende hydroksygrupper, under reaksjonsforløpet slik at en unngår uønskede bireak-sjoner. Nevnte amino- eller hydroksybeskyttende gruppe fjernes etter fullførelse av esterdannelse. Egnede beskyttende grupper omfatter lett fjernbare grupper så som Cx_ 4alkylkarbonyl, C1.4alkyloksykarbonyl, fenylmetyl og
lignende beskyttende grupper.
Forbindelsene med (I) kan også fremstilles ved å konvertere forbindelser av formel (I) til hverandre.
Forbindelsene med (I), hvori L er et radikal for formel (f), hvori R<7> er forskjellig fra hydrogen, nevnte forbindelser er representert ved formel (I-f-2), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I) , hvori R<7> er hydrogen, og nevnte forbindelse er representert ved formel (I-f-1) med en reagens med formel (VI) , hvori W<2> er en passende utgående gruppe så som halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. metanyl-sulfonyloksy, toluensulfonyloksy og lignende utgående grupper, i henhold til kjente reaksjonsprosedyrer.
Forbindelsene med formel (I), hvori L er et radikal med formel (d) , Alk er et 1,2-etandiyl og R<4> er cyano, kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med akrylnitril i henhold til kjente prosedyrer.
Forbindelsen med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende itf-oksidformene i henhold til kjente teknikker for konversjon av trivalent nitrogen til sin N-oksidform. N-oksidasjonreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I)(med et passende organisk eller uorganisk peroksid). Egnede uorganiske peroksider omfatter for eksempel hydroperoksid, alkalimetall, eller jordalkalimetallperoksider, for eksempel natriumperoksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksisyrer så som benzenkarboperoksisyre eller halo-gensubstituert benzenkarboperoksisyre, for eksempel klorbenzenkarboperoksisyre, peroksoalkansyrer, for eksempel peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, for eksempel t-butyl hydroperoksid. Egnede løsningsmidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, for eksempel etanol og lignende, hydrokarboner, for eksempel metylbenzen, ketoner, for eksempel 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, for.eksempel diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Intermediatene med formel (II) kan avledes fra et egnet substituert piperidin med formel (VII) med en intermediat-syre med formel (V) eller et funksjonelt derivat derav i henhold til kjente esterdannelsesprosedyrer og deretter fjerning av beskyttelsesgruppen P, i henhold til kjente prosedyrer. P representerer en enkelt fjernbar beskyttende gruppe så som C1.4alkylkarbonyl, C^alkyloksykarbonyl, fenylmetyl og lignende beskyttende grupper.
Fremstilling av intermediate syrer med formel (V) er vist i EP-0,389,037-A.
Intermediatene med formel (VII'), hvori P<1> representerer P samt hydrogen, kan fremstilles ved reduksjon av et intermediat med formel (VIII) i henhold til kjente metoder.
Intermediatene med formel (VII1 ) hvori R<2> er C1.6alkyloksy, og nevnte intermediater er representert ved formel (VII1 -
a) , og hvori R<2> og 4 - hydroksy 1 gruppen har en cis-konfi-gurasjon, kan fremstilles ved reduksjon at et intermediat med formel (VIII-a) ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som substituerte borhydrater, for eksempel litium-tris-sec-butylborhydrid, kalium-tris-sec-butylborhydrid, substituert aluminiumhydrider, litium-tri-tert-butoksyaluminium-hydrid og lignende. Ved anvendelse av stereokjemiske rene reagenser, kan reduksjonen utføres på stereospesifikt vist.
Cis- og trans diastereomere racemater av forbindelsene med formel (I) eller enhver av de andre intermediatene,.kan også spaltes til sine optiske isomerer, cis(+), cis(-), trans( + ) og trans(-) ved anvendelse av kjente metoder. Diestereomerer kan separeres ved fysiske separasjonsmetoder så som selektiv krystallisering, ved kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved den selektive krystallisasjon av deres diastereomere salter med enantiomert rene syrer og deres enantiomert rene derivater.
Forbindelsene med (I) og intermediatene med formel (II), og de farmasøytisk akseptable salter, besitter fordelaktige intestinalmotilitetsstimulerende egenskaper. Spesielt viser de foreliggende forbindelser vesentlig motilitets-forbedrende effekt i tynn- og tykktarmen. De sistnevnte egenskaper er dokumentert ved resultatet erholdt i "Marsvin illeum koaksialstimulering" og "Kolonmotilitet i bevisste hunder" test. Begge testene er beskrevet i det følgende. Noen av forbindelsene viser også aktivitet i "Lidamidintest i hunder".
I lys av deres anvendelige intestinal motilitetsfremmende egenskaper, kan de foreliggende forbindelser formuleres til en rekke former for administrasjonsegenskaper.
For å fremstille farmasøytiske sammensetninger ifølge opp-finnelsen, kombineres den effektive mengde av spesielle forbindelser i base eller syreaddisjonssaltform, som en aktiv ingrediens, i tett blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, hvilket bærestoff kan anta en rekke former avhengig av type preparat som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er fortrinnsvis i en doseenhetsform egnet fortrinnsvis for oral eller rektal administrasjon eller parenteral injeksjon. For eksempel, kan en ved fremstilling av sammensetninger i oral doseringsform, anvende enhver av de alminnelige farmasøytiske media, så som vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av oral flytende preparasjoner så som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærerstoff så som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i form av pulvere, piller, kapsler og tabletter. Grunnet deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøy-tiske bærerstoff anvendes. For parenterale sammensetninger, vil bærerstoffet normalt omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å bedre løselighet, kan innbefattes. For eksempel kan injiserbare oppløsninger fremstilles hvori bærerstoffet omfatter en saltoppløsning, glukoseoppløsning ved blanding av salt- og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles hvori passende flytende bærerstoffer, suspenderende midler og lignende, kan anvendes. I sammensetningene som er egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærerstoffet eventuelt et penetrasjonsfremmende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med mindre deler av egnede additiver av enhver natur, hvilke additiver ikke forårsaker en vesentlig skadelig effekt på huden. Disse additivene kan lette administrasjon til huden og/eller være anvendelige for de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på ulike måter, for eksempel som et transdermal plaster, "spot-on", salve. Syreaddisjonssalter av (I) eller (II) er grunnet deres økte vannløselighet i forhold til den tilsvarende baseform mer egnet ved fremstilling av vandige sammensetninger. Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseenhetsform for å lette administrasjon og enhetlighet av dose. Doseenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri, refererer til fysisk diskrete enheter som er egnet for enhetsdosering, idet hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet til å skulle frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med det påkrevde farmasøytiske bærerstoff. Eksempler på slike doseenhetsformer er tabletter (innbefattende skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskjemengder, spiseskjemengder og lignende, og segregerte multipler derav.
I lys av deres evne til å stimulere motilitet i det intestinale system og spesielt deres kapasitet til å øke motilitet i kolonen, er de foreliggende forbindelser anvendelig ved normalisering eller forbedring av den intestinale transitt i individer som lider av symptomer eller av forstyrret motilitet, for eksempel en redusert peristaltikk i tynn- og tykktarm alene eller i kombinasjon med forsinket gastrisk
tømming.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandling av varmblodige dyr som lider av motilitetsfor-styrrelser i det intestinale system så som konstipasjon, pseudo-obstruksjon, intestinal atoni, postoperativ intestinal atoni, irritert tarmsyndrom (IBS), medikamentindusert forsinket transitt og spesielt hindret kolonisk transitt. En effektiv intestinalstimulerende mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav administreres systemisk til varmblodige dyr. Følgelig tilveiebringes en anvendelse av en forbindelse med formel (I) som medisin, og spesielt anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av et medikament for behandling av tilstander som involverer en redusert motilitet i kolonen.
Generelt er det forventet at en terapeutisk effektiv mengde vil være fra 0,001-10 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,02-5 mg/kg kroppsvekt. Ved behandling kan også den aktive ingrediens administreres som en kur på mellom to og fire inntak pr. dag.
Følgende eksempler er ment å illustrere og ikke begrense rammen av den foreliggende oppfinnelse. Heretter vil "THF" bety tetrahydrofuran og "DIPE" diisopropyleter.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av intermediater
Eksempel 1
a) En oppløsning av 3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinon (4,4 g) i THF ble avkjølt til -75°C. Litium-tris-sec-butylborhydrid ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblåndingen ble omrørt i 2 t ved -70°C. Eddiksyre 10% (100 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Det organiske løsningsmiddel ble dampet av, den vandige rest ble alkalisert med NH4OH, deretter ekstrahert to ganger med DIPE.
Det separerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved kort kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5 oppgradert til 98/2), hvilket ga 1,3 g (29,4%) cis-3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinol (intermediat 1) .
b) En blanding av intermediat (1)(11,5 g) og metanol (150 ml) ble hydrogenert ved normalt trykk og ved romtemperatur
med 2 g palladium-på-tjærekull-katalysator 10%. Etter at den kalkulerte mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble dampet inn. Resten ble renset ved kolonnekronratografi på kiselgel (eluent: CHC13/-(CH3OH/NH3) 85/15) . De rene fraksjoner ble samlet opp og eluenten ble dampet inn, hvilket ga 3,6 g (53%) cis-3-metoksy-4-piperidinol i form av en oljerest (intermediat 2) .
c) En løsning av bis(1,1<1->dimetyletyl)dikarbonat(65,5 g) i CHCI3 (100 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av
intermediat (2) (34 g) i CHC13 (350 ml) , reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med ammoniakk, deretter med vann. Det separerte organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet avdampet. Resten (79 g) ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/- NH3)97/3, oppgradert til 95/5). De rene fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 58 g (±)-1,1-dimetyletyl cis-4-hydroksy-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat (96,4% rå rest) (intermediat 3).
d) Natriumhydrid (6,2 g) ble satt til en løsning av intermediat (3) (30 g) i THF (1000 ml). Blandingen ble omrørt
og refluksert under nitrogenstrøm i 3 t, deretter avkjølt
(løsning I). 1,1'-karbonylbis-lH-imidazol (21 g) ble satt til en løsning av 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofurankarboksylisk (31,4 g) i acetonitril (1000 ml), og denne blandingen ble omrørt i 2 t i romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn, resten ble oppløst i THF (1000 ml), hvilket ga løsning II. Ved romtemperatur ble løsningen (II) helt i løsning (I), og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 t ved romtemperatur. Løsningsmiddel ble dampet inn. Resten ble separert mellom CH2C12 og H20. Det organiske sjikt ble separert, og det vandige sjikt ekstra-
hert to ganger med CH2C12. Det separerte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi og på kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98,2) . De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 50 g (±)-1,1-dimetyletyl (cis-4 [ [(4-amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofuranyl)-karbonyl]oksy]-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat (85%) (intermediat 4) . e) En blanding av intermediat (4) (50 g) i THF (600 ml) og saltsyre (60 ml) ble omrørt og refluksert i 3 0 min.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og alkalisert med NH4OH. Det separerte vandige sjikt ble ekstrahert med THF. Det ekstraherte sjikt ble dampet inn, og resten ble renset ved kolonnekromatograf i på kiselgel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) - 93/7). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmidlet ble dampet inn. Resten ble omrørt i kokende DIPE. Blandingen ble avkjølt og resulterende bunnfall filtrert av, oppløst i 2-propanol og omsatt til et etandiosyresalt (1:1) med etandiosyre (0,6 g). Blandingen ble kokt, av-kjølt, og det resulterende bunnfall ble filtrert av og tør-ket, hvilket ga 16 g (±)-cis-3-metoksy-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofuran-karbok-sylat etandioat(1:1) (33%); smp. 193,2°C(intermediat 5).
På lignende måte ble også følgende fremstilt: 4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofurankarboksylat; smp. 161,0°C (intermediat 6).
( + )-cis-3-metoksy-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2, 3-dihydro-2,2dimetyl-7-benzofurankarboksylat; (intermediat 7) 4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankar-boksylat; smp. 161°C (intermediat 8).
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel 2
En blanding av 1-[3-(1-metyletoksy)propyl]-4-piperidinol (2,5 g) og N, W-dimetyl-4-pyridinamin (2 g) i diklormetan (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur. 4-(acetylamino)-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarbonylklorid (2,7 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 72 t ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: Ch2Cl2/CH3/CH3OH 95/5) . De ønskede fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet dampet inn. Resten (3,2 g) ble oppløst i THF (100 ml) og behandlet med saltsyre (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 2 t. Blandingen ble avkjølt og alkalisert NH4OH. Det organiske løsningsmiddel ble dampet inn, og den vandige rest ble ekstrahert to ganger med CH2C12. Det separerte organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet inndampet. Resten ble renset ved kort kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3) . De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmidlet dampet inn. Resten (2,9 g) ble renset ved høyytelses væskekromatografi (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3)/CH3OH 97/1/2). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmidlet dampet inn. Resten ble oppløst i 2-propanol og omsatt til saltsyresalt (1:1) med HCl/2-propanol. Blandingen ble kokt, og deretter av-kjølt. Bunnfallet ble filtrert av og tørket (vakuum; 80°C), hvilket ga 0,50 g 1-[3-(1-metyletoksy)propyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarbok-sylat monohydroklorid (12%); smp. 208,6°C (forbindelse 4).
Eksempel 3
En blanding av intermediat (8) (3 g), 2-(3-klorpropyl)-2-metyl-1,3-dioksolan (2,5 g), natriumkarbonat (2,1 g) og kaliumjodid (katalytisk kvantitet) i 4-metyl-2-pentanon (150 ml) ble omrørt og refluksert over natten. Blandingen ble avkjølt, vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i på kiselgel (eluent: CH2C12, oppgradert til CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3). De rene fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet ble dampet inn. Resten ble omrørt i kokende DIPE, avkjølt, omrørt, filtrert og omkrystallisert fra CH3CN/DIPE. Bunnfallet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,00 g 1-[3-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)propyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankar-boksylat (24%); smp. 128,1°C (forbindelse 6).
Eksempel 4
En blanding av intermediat (5) (10 g) og 2-propennitril (2 ml) i 2-propanol (150 ml) ble omrørt og refluksert over natten. Ytterligere 2-propennitril (1 ml) ble satt til, og reaksjonsblåndingen ble omrørt og tilbakeløpt i 20 t. Løsningsmidlet ble dampet inn, resten ble renset ved kolonnekromatograf i over kiselgel (eluent: CH2C12/-(CH3OH/NH3) 97/3). De rene fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmid-let ble dampet inn. Resten ble rørt i kokende DIPE, av-kjølt, rørt og resulterende bunnfall filtrert av og tørket (vakuum; 80°C) , hvilket ga 10,7 g (±)-cis-1-(2-cyanoetyl)-3- metoksy-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofurankarboksylat (94%); smp. 180, 3°C (forbindelse 27) .
Eksempel 5
Ved romtemperatur ble oksyran (gass) boble gjennom en løsning av intermediat (6) (3,3 g) i metanol (80 ml) i 3 t, mens temperaturen ble holdt under 30°C. Løsningsmidlet ble dampet inn, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2C12/-(CH3OH/NH3) 97/3. De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmidlet ble dampet inn. Resten ble omrørt i kokende DIPE, avkjølt til romtemperatur, og bunnfallet ble filtrert fra og tørket (vakuum;
80°C), hvilket ga 1,66 g 1-(2-hydroksyetyl)-4-piperidinyl 4- amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofurankarbok-sylat (45%); smp. 166,3°C (forbindelse 21).
Eksempel 6
En blanding av forbindelse (6) (2 g) i THF (50 ml)og saltsyre (5 ml) ble rørt og refluksert i 3 0 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og alkalisert med NH40H. Det separerte vandige sjikt ble ekstrahert med THF. De kom-binerte organiske sjikt ble dampet inn, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3). De rene fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet ble dampet inn. Resten ble omrørt i DIPE. Bunnfallet ble filtrert av og tørket og ytterligere renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2C12/CH30H 90/10) . De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 0,90 g 1-(4-oksopentyl)-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofuran-karboksylat (47%); smp. 104,8°C (forbindelse 8).
Eksempel 7
En blanding av forbindelse (9) (8,5 g) i THF (500 ml) ble hydrogenert med Raney-nikkel-katalysator (katalytiske kvantitet) som en katalysator. Etter opptak av H2 (2 ekviv.), ble katalysatoren filtrert av, filtratet ble dampet inn. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). De rene fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet ble dampet inn. Resten ble omrørt i kokende DIPE, avkjølt og det resulterende bunnfall filtrert av og tørket, hvilket ga 5,2 g (±)-cis-1-(2-aminoetyl)-3-metoksy-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat (61%); smp. 133,9°C (forbindelse 11).
Eksempel 8
En blanding av forbindelsen (11) (4 g), 2-klor-3-metyl-pyrazin (2,8 g) og N, itf-dietyl-etanamin (2,8 ml) ble omrørt i 24 t ved 12 0°C. Blandingen ble avkjølt og oppløst i CH2C12. Den organiske løsning ble renset to ganger ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/- NH3)95/5). De rene fraksjoner ble samlet opp, og løsnings-midlet ble dampet inn. Resten ble rørt i kokende DIPE, avkjølt og det resulterende bunnfall filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 0,53 g ( + )-cis-3-metoksy-1-[2-[(3-metyl-2-pyrazinyl)amino]etyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat (11,5%); smp. 124,1°C
(forbindelse 12) .
Eksempel 9
En blanding av forbindelse (38) (4,5 g), 2-klor-3-metyl-pyrazin (3,3 g) og N,JV-dietyl-etanamin (2,1 ml) ble omrørt i 20 t ved 12 0°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og renset ved kolonnekromatograf i på kiselgel (eluent: CH2C12/-
(CH3OH/NH3) 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet dampet inn. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i på kiselgel (eluent: CH2C12/CH30H 90/10). De ønskede fraksjoner ble samlet opp, og løsningsmidlet dampet inn. Resten ble solidifisert i DIPE. Bunnfallet ble filtrert av og tørket, hvilket ga 2,10 g 1-[2-[(3-metyl-2-pyrazinyl)amino]etyl] -4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat (38%); smp. 108,6°C (forbindelse 39).
Tabellene 1-3, listeforbindelsene som ble fremstilt ved de samme metoder som ligner de beskrevet i de ovenfornevnte eksempler.
C. Farmakologiske eksempler
Eksempel 10: Marsvin ilieum koaksial stimulering
Dunkin Hartley marsvin av begge kjønn (kroppsvekt ± 500 g) ble avlivet ved dekapitasjon. Ilieumen ble fjernet og renset med oppvarmet og oksygenert Krebs-Henseleit opp-løsning. Ikke-terminal, inntakte ileumsegmenter, 4,5 cm lange, fra marsvinet ble suspendert vertikalt med en forhåndsbelastning på 1 g i 100 ml Krebs-Henseleit løsning (37,5°C), gasset med en blanding av 95% 02 og 5% C02. Transmural eksitasjon ble påført over hele lengden av ileumsegmentet ved hjelp av to platinaelektroder, og anoden ble trædd igjennom ileumens lumen, katoden i badløsningen. Preparatet ble eksitert med enkle rektangulære stimuli [1 msek; p,l Hz; submaksimal respons (strøm som ga 80% av maksimal respons)] fra en programmerbar stimulator. Kontraksjoner ble målt isometrisk. I løpet av stabili-seringsperiden på 3 0 min., ble stripene gjentatte ganger strukket til en spenning på 2 g for å oppnå en likevekts-spenning på 1 g. Før oppstart av den elektriske stimu-leringen, ble det gitt en kumulativ doseresponskurve for acetylcholin. Den elektriske stimulering ble startet ved supermaksimal strøm for å bestemme den maksimale amplitude av rykkeresponsene. Da disse responser var etablert, ble det gitt en submaksimal stimulering for å oppnå 80% maksimale responser inntil rykkere sponsene var konstante i minst 15 min., hvoretter en enkelt dose av testforbindelsene ble satt til badefluidiumet. Amplituden for rykkeresponsen 5 min., etter administrasjon av forbindelsen ble sammenlignet med amplituden før administrasjon av testforbindelsen. Forbindelsene med 1,4,6-8,14-16, 32-36, 39,46 og 50 viste en økning i amplituden av rykkeresponsen på mer enn 5% ved en konsentrasjon på 3,10<9> M.
Eksempel 11: Motilitet i kolonen i den bevisste hund
Hunn Beaglehunder med en vekt på 7-17 kg ble implantert med isometriske krafttransdusere, under generell anestesi og aseptiske betingelser. For å studere kolonmotiliteten, ble trandusere festet til kolonen ved avstander på 8,16,24 og 32 cm fra ileo-blindtarmsklaffen. Hunnene ble gitt en rekonvalesensperiode på minst to uker. Eksperimentene ble startet etter en fasteperiode på ± 20 timer, vann var til-gjengelig ad libitum under fasteperioden. Under eksperimentene fikk hundene bevege seg fritt i sine bur, takket være det telemetriske (trådløst) system. Burene var bygget i et spesialrom utstyrt med glass som var gjennomtrengelig for lys i en retning, dvs. observatøren kan se hundene, mens hundene ikke kan se observatøren. Via dette system, var det mulig å observere hundene for adferdsendringer, og således fastslå avføringstendenser. Informasjon fra trans-duseren ble sendt i digitalisert form til en liten spesial-bygget senderboks. Denne boksen var plassert i en jakke som ble båret av hunden. Signalene ble mottat via en mikrofon over hvert bur, og ble sendt til et sentralt komputersystem. En av parametrene i denne testen, er hundenes avføring. I løpet av de første 3 t etter administrasjon av testforbindelsene, ble hundene observert for å bestemme hvorvidt og når avføring inntraff. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse induserte avføring i dyrene i løpet av de første 3 t.
D. Sammensetningseksempler
De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farma-søytiske sammensetninger i doseringsform egnet for systemisk eller topisk administrasjon til varmblodige dyr i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt i disse eksemplene, refererer til en forbindelse med formel (I), et N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer derav.
Eksempel 12: Orale løsninger
9 g metyl 4-hydroksybenzoat og 1 g propyl 4-hydroksybenzoat, løses opp i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsning, oppløses første 10 g 2,3-dihydroksybutan-dionsyre og deretter 7 g A.I. Den sistnevnte løsning kombineres med den gjenværende del av den førstnevnte løsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning settes til. 40 g natriumsakkarin oppløses i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæressens settes til. Den sistnevnte løsning kombineres med den førstnevn-te, vann settes til q.s. til et volum på 20 1, hvilket gir en oral løsning inneholdende 5 mg A. I. pr. teskjefull (5 ml). Den resulterende løsning fylles på egnede beholdere.
Eksempel 13: Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kollodial silisiumdioksid, og 1,2 g magne-siumstearat røres kraftig sammen. Den resulterende blanding fylles deretter på 1000 egnede herdede gelatin-kapsler, hver inneholdende 20 mg A. I.
Eksempel 14 Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettens kjerne
En blanding av 100 g A. I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktes deretter med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i omlag 200 ml vann. Den våte pulverblandingen siktes, tørkes, siktes igjen. Deretter settes 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje til. Det hele blandes godt og komprimeres til tabletter, hvilket gir 10000 tabletter, hver inneholdende 10 mg av den aktive ingrediens.
Coating
En løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol, tilsettes en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter settes 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol til. 10 g polyetylenglykol smeltes og oppløses i 75 ml dillormetan. Den sistnevnte løsning settes til den førstnevnte, og deretter settes 2,5 g mag-nesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrrolidon og 3 0 ml kon-sentrert fargesuspensjon til, og det hele homogeniseres. Tablettkjernene belegges med den således erholdte blanding i en belegningsapparatur.
Eksempel 15: Injiserbare løsninger
1,8 g metyl 4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl 4-hydroksybenzoat ble oppløst i omlag 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til omlag 50°C, ble det under omrøring satt til 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og supple-mentert med vann for injeksjon q.s. ad 1 1 volum, hvilket gir en løsning på 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811) og fylt på sterile beholdere.
Eksempel 16: Suppositorier
3 g A.I. ble oppløst i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksy-butandionsyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g surfak-tant og triglyserider q.s. ad 3 00 g, ble smeltet sammen. Den sistnevnte blanding ble blandet godt med den først-nevnte løsning. Den således erholdte blanding ble helt på støpeformer ved en temperatur på 37-38°C for å danne 100 suppositorier som hver inneholdt 30 mg av den aktive ingrediens .
Claims (10)
1. Forbindelse med formelen
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvori
R<1> er halogen eller C-^alkylsulfonylamino;
A representerer et bivalent radikal med formel: -CH2-CH2- (a) , -CH2-CH2-CH2- (b) ,
i radikalene (a) og (b) kan ett eller to hydrogenatomer være erstattet med et Cj^alkyl;
R2 er hydrogen eller C^alkyloksy;
L er et radikal med formel: -Alk-R<4> (d) , -Alk-O-R<5> (e) , -Alk-NR<6>R<7> (f) ,
Alk er C1.12alkandiyl ;
R4 er hydrogen; cyano; C^alkylkarbonyl; C3.7sykloalkyl; tetrahydrofuran; dioksolan; dioksolan substituert med C^alkyl; pyridazin; pyridazin substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, C1.6alkyl, hydroksy; eller et radikal med formel:
hvor R<8> er hydrogen eller C^alkyl;
R<5> er C^alkyl; hydroksyC^alkyl;
R6 er hydrogen;
R<7> er pyrazin; pyrazin substituert med en substituent valgt fra C^alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<4> er hydrogen; cyano; C^alkylkarbonyl; tetrahydrofuran; dioksolan; dioksolan substituert med C^alkyl; pyridazin; pyridazin substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen, C^alkyl, hydroksy; eller et radikal med formel:
hvori R<8> er hydrogen eller C^alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1> er klor.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<2> er hydrogen eller metoksy.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra 1-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzo-furankarboksylat; 1-[(tetrahy-dro-2 -f uranyl) metyl] -4-piperidinyl 5-amino-6-klor-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-8-karboksylat; 1-(3-metoksypropyl)-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat; 1-[3- (2-metyl-1,3-dioksolan-2-yl)-propyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzo-furankarboksylat; 1-[3-(1-metyletoksy)propyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat; 1-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat; 1-[3-(3-klor-6-okso-l( 6H) - pyridazinyl)propyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihy-dro-7-benzofurankarboksylat; 1- [4-oksopentyl) -4-piperidinyl
4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylat; etyl 4-[[(4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)karbonyl]-oksy]-1-piperidinbutanoat; og 1-[2-(tetrahydro-2-furanyl)-etyl]-4-piperidinyl 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzo-furankarboksylat; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, hvori forbindelsen ifølge krav 1 blandes godt med en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse som et medikament .
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av redusert motilitet i kolon.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse iføl-ge krav 1,
karakterisert ved at a) et piperidin med formel (II) .W-alkyleres med et inter-
mediat med formel (III),
hvori L er som definert i krav 1, W<1> er en passende utgående gruppe og D er et radikal med formel hvori R<1>, R2 og A er som definert i krav 1; b) en alkohol med formel (IV) reageres med en karboksylsyre med formel (V) eller et funksjonelt derivat derav, så som et acylhalid, et symmetrisk eller blandet anhydrid eller en ester;
hvori R<1>, R<2>, L og A er definert som i krav 1;
og eventuell omsetning av forbindelsene med formel (I) til hverandre ved en funksjonell gruppetransformasjonsreaksjon,• og, om ønsket, omsetting av en forbindelse med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt, eller omvendt, omsetning av et syreaddisjonssalt til en fri baseform med alkali.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94202792 | 1994-09-27 | ||
| US45548695A | 1995-05-31 | 1995-05-31 | |
| PCT/EP1995/003691 WO1996010027A1 (en) | 1994-09-27 | 1995-09-19 | N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO971376D0 NO971376D0 (no) | 1997-03-24 |
| NO971376L NO971376L (no) | 1997-05-05 |
| NO313238B1 true NO313238B1 (no) | 2002-09-02 |
Family
ID=26136613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19971376A NO313238B1 (no) | 1994-09-27 | 1997-03-24 | N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0784620B1 (no) |
| JP (1) | JP3953097B2 (no) |
| CN (1) | CN1068880C (no) |
| AT (1) | ATE187453T1 (no) |
| AU (1) | AU699152B2 (no) |
| BR (1) | BR9509036A (no) |
| CA (1) | CA2200578C (no) |
| CZ (1) | CZ289031B6 (no) |
| DE (1) | DE69513846T2 (no) |
| DK (1) | DK0784620T3 (no) |
| ES (1) | ES2141383T3 (no) |
| FI (1) | FI119640B (no) |
| GR (1) | GR3032646T3 (no) |
| HU (1) | HU218698B (no) |
| IL (1) | IL115413A (no) |
| MY (1) | MY113202A (no) |
| NO (1) | NO313238B1 (no) |
| NZ (1) | NZ293605A (no) |
| PL (1) | PL182502B1 (no) |
| PT (1) | PT784620E (no) |
| RU (1) | RU2154064C2 (no) |
| WO (1) | WO1996010027A1 (no) |
| ZA (1) | ZA958081B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1077973A2 (en) * | 1998-05-14 | 2001-02-28 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient |
| ATE295845T1 (de) * | 2002-01-16 | 2005-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Prucaloprid-n-oxid |
| US7834010B2 (en) | 2003-12-23 | 2010-11-16 | Serodus As | Modulators of peripheral 5-HT receptors |
| MXPA06014574A (es) | 2004-06-24 | 2007-03-12 | Incyte Corp | Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos. |
| KR20150041174A (ko) | 2005-11-08 | 2015-04-15 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제 |
| AU2008251504B2 (en) | 2007-05-09 | 2013-07-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
| EP3170818B1 (en) | 2007-12-07 | 2020-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid |
| DK2639224T3 (en) | 2007-12-07 | 2016-10-17 | Vertex Pharma | A process for the preparation of cycloalkylcarboxiamido-pyridinbenzoesyrer |
| WO2009108657A2 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl derivatives as cftr modulators |
| CN105037334A (zh) * | 2010-04-07 | 2015-11-11 | 弗特克斯药品有限公司 | 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式 |
| HUE056525T2 (hu) | 2010-04-07 | 2022-02-28 | Vertex Pharma | 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoesav gyógyszerészeti készítményei és azok adagolása |
| US10231932B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases |
| DK3221692T3 (da) | 2014-11-18 | 2021-08-23 | Vertex Pharma | Fremgangsmåde til udførsel af tests med høj kapacitet ved hjælp af højtryksvæskekromatografi |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1317940C (en) * | 1987-09-25 | 1993-05-18 | Georges H. P. Van Daele | Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| DE3810552A1 (de) * | 1988-03-29 | 1989-10-19 | Sandoz Ag | Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| NZ243993A (en) * | 1991-08-20 | 1994-10-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity |
| MX9306311A (es) * | 1992-10-13 | 1994-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
-
1995
- 1995-09-19 BR BR9509036A patent/BR9509036A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 CZ CZ1997918A patent/CZ289031B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 PT PT95933400T patent/PT784620E/pt unknown
- 1995-09-19 DK DK95933400T patent/DK0784620T3/da active
- 1995-09-19 AU AU36081/95A patent/AU699152B2/en not_active Ceased
- 1995-09-19 DE DE69513846T patent/DE69513846T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-19 PL PL95319997A patent/PL182502B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 RU RU97107464/04A patent/RU2154064C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 ES ES95933400T patent/ES2141383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-19 AT AT95933400T patent/ATE187453T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 CN CN95195300A patent/CN1068880C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 WO PCT/EP1995/003691 patent/WO1996010027A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-19 EP EP95933400A patent/EP0784620B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-19 NZ NZ293605A patent/NZ293605A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 JP JP51133896A patent/JP3953097B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 HU HU9701944A patent/HU218698B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 CA CA002200578A patent/CA2200578C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 IL IL11541395A patent/IL115413A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-26 MY MYPI95002870A patent/MY113202A/en unknown
- 1995-09-26 ZA ZA958081A patent/ZA958081B/xx unknown
-
1997
- 1997-03-24 NO NO19971376A patent/NO313238B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 FI FI971274A patent/FI119640B/fi active
-
2000
- 2000-02-11 GR GR20000400344T patent/GR3032646T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2037492C1 (ru) | Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы | |
| RU2070884C1 (ru) | Производные n-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2н-бензопиран)-карбоксиамида или их соли, или их стереоизомеры, способы их получения, промежуточные соединения для них, фармацевтическая композиция на основе производных n-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2н-бензопиран)карбоксиамида | |
| KR0124054B1 (ko) | 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드 | |
| US20040058958A1 (en) | Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives | |
| US6800628B2 (en) | N-substituted 4-((-4′-aminobenzoyl)-oxymethyl)-piperidines having gastric prokinetic properties | |
| NO313238B1 (no) | N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater | |
| US5854261A (en) | Prokinetic compounds | |
| KR100388253B1 (ko) | N-치환된피페리디닐바이사이클릭벤조에이트유도체 | |
| US5872131A (en) | Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives | |
| EP0880500B1 (en) | Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives | |
| MXPA97002363A (es) | Derivados biciclicos de benzoato de piperidinilon-substituidos | |
| NO311673B1 (no) | Fenyl-okso-alkyl-(4-piperidinyl)benzoatderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |