KR20150041174A - Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제 - Google Patents

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루아 사라 하디다
매튜 해밀턴
마크 밀러
페터 데. 요트 그로텐후이스
브라이언 베어
제이슨 맥카티
징글란 추
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은, 낭성 섬유종 횡단막 전도 조절제("CFTR")를 포함하는, ATP-결합 카세트("ABC)" 수송체 또는 이의 단편의 조정제로서 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 사용하여 ABC 수송체 매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＡＴＰ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제{Heterocyclic modulators of ATP-binding cassette transporters}
본 발명은 낭성 섬유종 횡단막 전도 조절제("CFTR")를 포함하는, ATP-결합 카세트("ABC)" 수송체 또는 이의 단편의 조정제, 이의 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조정제를 사용하여 ABC 수송체 매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
ABC 수송체는 매우 다양한 약리학적 제제, 잠재적으로 독성인 약제 및 생체이물 뿐만 아니라, 음이온의 수송을 조절하는 막 수송체 단백질 부류이다. ABC 수송체는 이의 특정 활성에 대한 세포의 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 결합하고 사용하는 균질한 막 단백질이다. 이러한 수송체중 일부는 화학요법제에 대하여 악성 암세포를 방어하는, 다중 약제 저항성 단백질(MDR1-P 글리코프로테인 또는 다중 약제 저항성 단백질, MRP1과 같은)로서 발견되었다. 이제까지, 48개의 ABC 수송체가 확인되었으며, 이의 서열 확인 및 기능을 기본으로 하여 7개의 부류로 그룹지었다.
ABC 수송체는 체내에서 다양하고 중요한 생리학적 역할을 조절하고 해로운 환경적 화합물에 대한 방어를 제공한다. 이 때문에, 이는 수송체의 결함과 관련된 질환의 치료에 대한 중요한 잠재적 약제 표적, 표적 세포 외부로의 약제 수송 방지 및 ABC 수송체 활성 조정이 유리할 수 있는 기타 질환의 중재를 나타낸다.
일반적으로 질환과 관련된 ABC 수송체 부류의 한 구성원은 cAMP/ATP 매개된 음이온 채널, CFTR이다. CFTR은 흡수 및 분비 상피 세포(여기서, 이는 막을 가로지른 음이온 플럭스 뿐만 아니라, 기타 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절한다)를 포함하는 다양한 세포 유형으로 발현된다. 상피 세포에서, CFTR의 통상의 기능은 호흡 및 소화 조직을 포함한, 전신에 걸쳐 전해질 수송의 유지에 중요하다. CFTR은 각각 6개의 횡단막 나선 및 뉴클레오티드 결합 도메인을 함유하는, 횡단막 도메인의 일렬 반복으로 구성된 단백질을 코드화하는 약 1480개의 아미노산으로 구성된다. 2개의 횡단막 도메인은 채널 활성 및 세포 트래픽킹을 조절하는 다중 인산화 부위를 갖는 큰, 극성의 조절 (R)-도메인에 의해 연결된다.
유전자 코드화 CFTR은 확인되어 서열화되어 있다[참조: Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073]. 유전자 결함으로 CFTR에 돌연변이가 발생하여 사람의 가장 일반적인 치명적 유전자 질환인 낭성 섬유종("CF")이 발병한다. 낭성 섬유종은 미국에서 매년 영아 2,500명중 약 1명꼴로 발생한다. 일반적인 미국 인구 중에서, 천만명 이하의 사람들이 외관상의 악영향 없이 결함 유전자의 단일 복사체를 갖고 있다. 대조적으로, CF 관련 유전자의 두 복사체를 갖는 개인은 만성 폐 질환을 포함하는 CF의 치명적인 약화 작용으로 고통받고 있다.
낭성 섬유종 환자의 경우, 호흡기 상피에서 내인적으로 발현되는 CFTR 돌연변이는 감소된 첨단(apical) 음이온 분비를 유도하여 이온 및 유체 수송의 불균형을 초래한다. 결과적인 음이온 수송 감소는 폐에서의 점액 축적 강화와 함께 미생물 감염의 원인이 되어 궁극적으로 CF 환자의 사망을 초래한다. 호흡기 질환 외에, CF 환자는 통상적으로 위장 문제 및 이자 기능부전으로 고통받아서 치료받지 않는 경우, 사망에 이르게 된다. 또한, 낭성 섬유증을 앓는 대다수의 수컷은 불임이고 낭성 섬유증을 앓는 암컷 사이에서는 생식능력이 감소한다. CF 관련 유전자의 두 복사체의 심각한 작용과는 대조적으로, CF 관련 유전자의 단일 복사체를 갖는 개인은 콜레라 및 설사로 인한 탈수에 대한 증가된 저항성을 나타내며, 이는 인구 내의 CF 유전자의 상대적으로 높은 빈도수를 설명한다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석으로 다양한 질환 유발 돌연변이가 밝혀졌다(참조: Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; 및 Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). 이제까지, 1000개를 초과하는 CF 유전자의 질환 유발 돌연변이가 밝혀졌다(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). 가장 우세한 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 508위치에서의 페닐알라닌의 결손으로, 통상적으로 ΔF508-CFTR이라고 한다. 이러한 돌연변이는 낭성 섬유증의 원인의 약 70%에서 발생하며, 심각한 질환과 연관된다.
ΔF508-CFTR의 잔사 508의 결손은 초기 단백질이 올바르게 접히는 것을 방지한다. 이로 인하여 돌연변이 단백질이 ER로 진입할 수 없게 되고 혈장 막에 트래픽이 유발된다. 그 결과, 막에 존재하는 채널의 수는 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서 관찰되는 것보다 훨씬 적다. 손상된 트래픽킹 외에, 돌연변이는 결함 채널 게이팅을 발생시킨다. 이와 함께, 막 및 결함 게이팅의 채널의 감소된 수는 결함 이온 및 유체 수송을 유도하는 상피를 가로지른 감소된 음이온 수송을 유도한다(참조: Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). 그러나, 연구를 통하여, 막의 ΔF508-CFTR의 감소된 수는 야생형 CFTR보다 적기는 하지만 기능적이라는 것이 밝혀졌다(참조: Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk 및 Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). ΔF508-CFTR 외에, 결함 트래픽킹, 합성 및/또는 채널 게이팅을 유발하는 CFTR의 기타 질환 유발 돌연변이는 상향 또는 하향 조절되어 음이온 분비를 변경하고 질환 진행 및/또는 중증도를 개질시킬 수 있을 것이다.
CFTR이 음이온 외에 다양한 분자를 수송하지만, 이러한 역할(음이온 수송)은 상피를 가로지른 이온 및 물의 수송의 중요한 메카니즘의 하나의 요소를 나타낸다. 기타의 요소는 클로라이드를 세포로 흡수시키는 역할을 하는, 상피 Na+ 채널, ENaC, Na+/2Cl-/K+ 공수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측부 막 K+ 채널을 포함한다.
이들 요소는 함께 이의 선택적인 발현 및 세포 내에서의 위치를 통하여 상피를 가로질러 직접 수송을 달성하는 작용을 한다. 클로라이드 흡수는 첨단 막 위에 존재하는 ENaC 및 CFTR, 및 세포의 기저측부 표면 위에 발현된 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널의 협조 활성에 의해 발생한다. 구경 측면으로부터 클로라이드의 제2 활성 수송은 세포내 클로라이드의 축적을 유도하고, 이는 이어서 Cl- 채널을 통하여 세포를 수동적으로 방치하여 벡터 수송을 유발한다. 기저측부 표면상 Na+/2Cl-/K+ 공수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저측부 막 K+ 채널과 구경 측면상 CFTR의 배열은 구경 측면상 CFTR을 통한 클로라이드의 분비에 협조한다. 물은 대체로 활성적으로 자체 수송되지 않기 때문에, 상피를 가로지른 이의 유동은 나트륨 및 클로라이드의 벌크 유동에 의하여 발생된 작은 상피통과 삼투압 구배에 좌우된다.
낭성 섬유증 외에, CFTR 활성의 조정은 CFTR의 돌연변이에 의해 직접 유발되지 않은 기타 질환, 예를 들면, CFTR에 의해 매개된 분비 질환 및 기타 단백질 접힘 질환에 유리할 수 있다. 이들 질환은 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구 건조 질환 및 스외그렌 증후군(Sjogren's syndrome)을 포함한다.
COPD는 진행성이나 완전히 가역성은 아닌 기류 한계를 특징으로 한다. 기류 한계는 점액 과다분비, 공기종 및 세기관지염으로 인한 것이다. 돌연변이 또는 야생형 CFTR의 활성제는 COPD에서 공통적인 점액 과다분비 및 손상된 점액섬모청소의 잠재적 치료를 제공한다. 구체적으로, CFTR을 가로지른 음이온 분비를 증가시켜 기도 표면 액체로의 유체 수송을 용이하게 함으로써 점액 및 최적화된 섬모주위액 점도를 수화시킬 수 있다. 이는 강화된 점액섬모청소 및 COPD와 관련된 증상 감소를 유도할 것이다. 안구 건조 질환은 눈물 생성 감소 및 비정상적인 눈물막 지질, 단백질 및 점액소 프로파일을 특징으로 한다. 안구 건조의 원인은 다수 존재하며, 이중 일부는 연령, 라식 시술, 관절염, 투약, 화학적/열적 화상, 알레르기 및 질환, 예를 들면, 낭성 섬유증 및 스외렌 증후군을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비 증가는 안구를 둘러싼 각막 상피 세포 및 분비선으로부터의 유체 수송을 강화시켜 각막 수화를 증가시킬 것이다. 이는 안구 건조 질환과 관련된 증상을 완화시키는 데 도움이 될 것이다. 스외렌 증후군은 면역계가 눈, 입, 피부, 호흡기 조직, 간, 질 및 창자를 포함한 신체을 통하여 습기 생성선을 공격하는 자가면역 질환이다. 증상은 안구, 입 및 질 건조 뿐만 아니라 폐 질환을 포함한다. 질환은 또한 류머티스성 관절염, 전신 루푸스, 전신 경화증 및 다발성근염/피부근육염과 관련된다. 결함 단백질 트래픽킹이 질환을 유발한다고 여겨지며, 이 때문에 치료 선택이 제한된다. CFTR 활성의 조정제는 질환에 의해 고통받는 다양한 장기를 수화시키고 관련 증상을 상승시키는 데 도움이 될 수 있다.
위에서 논의한 바와 같이, ΔF508-CFTR의 508 잔기의 결손은 초기 단백질이 바르게 접히는 것을 방지하여 이러한 돌연변이 단백질이 ER로 진입하지 못하게 하고 혈장 막에 트래픽을 발생시키도록 한다고 여겨진다. 그 결과, 성숙 단백질의 불충분한 양이 혈장 막에 존재하게 되고, 상피 조직 내의 클로라이드 수송이 현저히 감소된다. 사실상, ER 기계에 의한 ABC 수송체의 결함 ER 처리의 이러한 세포내 현상은 CF 질환 뿐만 아니라 광범위한 기타 격리된 유전 질환에 대해서도 근본적인 기본인 것으로 나타났다. ER 기계가 기능부전될 수 있는 두 가지 방법은 단백질의 ER 전파에 대한 커플링의 손실로 분해를 유도하거나, 이러한 결함/기능부전된 단백질의 ER을 축적시키는 것이다[참조: Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745- 751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. ER 기능부전의 제1 부류와 관련된 질환은 낭성 섬유증(위에서 논의된 바와 같이 잘못접힌 ΔF508-CFTR로 인함), 유전성 폐기종(a1-안티트립신으로 인함; Piz 변종 아님), 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍, 1형 유전성 맥관부종, 지질 처리 결핍증, 예를 들면, 가족성 고콜레스테롤혈증, 1형 킬로미크론혈증, 무베타지방단백혈증, 리소솜 저장 질환, 예를 들면, I세포병/가성 헐러병, 점액다당질증(리소솜 처리 효소로 인한 것), 샌드호프/테이-사크스(Sandhof/Tay-Sachs)(β-헥소사미니다제로 인한 것), II형 크리글러-나자르(UDP-글루쿠로닐-시알릭-트랜스퍼라제로 인한 것), 다발생내분비장애/고인슐린혈증, 당뇨병(인슐린 수용체로 인한 것), 라론 왜소증(성장 호르몬 수용체로 인한 것), 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 일차성 부갑상선저하증(프레프로파라티로이드 호르몬으로 인한 것), 흑색종(티로시아제로 인한 것)이다. ER 기능부전의 후자의 부류와 관련된 질환은 1형 글리칸분해 CDG, 유전성 폐기종 (α1 안티트립신(Piz 변종)으로 인한 것), 선천성 갑상선기능항진증, 불완전골생성증(I, II, IV형 프로콜라겐으로 인한 것), 유전성 저섬유소원혈증(섬유소원으로 인한 것), ACT 결핍증(α1-안티키모트립신으로 인한 것), 요붕증(DI), 신경골단성 요붕증(바소프레신 호르몬/V2-수용체로 인한 것), 신원성 요붕증(아쿠아포린 II로 인한 것), 샤르코-마리 투쓰 증후군(말초 수초 단백질 22로 인한 것), 페리자에우스-메르츠바허 병, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머 병(βAPP 및 프레세닐린으로 인한 것), 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽크 병, 몇 가지 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅턴병, I형 척수소뇌실조증, 척추 및 구근 근위축증, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증 및 근긴장성 이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌증, 예를 들면, 유전성 크로이펠트-야곱 병(프리온 단백질 처리 결함으로 인한 것), 파브리 병(리소솜 α-갈락토시다제 A로 인한 것) 및 스트라우슬러-샤인커 증후군(Prp 처리 결함으로 인한 것)이다.
CFTR 활성의 상향 조절 외에, CFTR 조절제에 의한 음이온 분비를 감소시키는 것은 상피 물 수송이 분비촉진물 활성화 클로라이드 수송으로 인하여 크게 증가하는, 분비성 설사의 치료에 유리할 수 있다. 메카니즘은 cAMP의 상승 및 CFTR의 자극을 수반한다.
설사의 다수 원인이 존재하지만, 과도한 클로라이드 수송으로 발생된 설사 질환의 주요 결과는 모두에 대하여 공통적이고 탈수, 산성증, 손상된 성장 및 사망을 포함한다.
급성 및 만성 설사는 전세계 다수 지역에서 주요 의학적 문제를 나타낸다. 설사는 영양실조의 중요한 인자이자 5세 미만의 유아의 주요 사망 원인이다(한해 5,000,000명 사망).
분비성 설사는 또한 후천성 면역 결핍증(AIDS) 및 만성 염증성 장 질환(IBD) 환자의 위험한 상태이다. 산업화 국가로부터 개발 도상국에 이르기까지 매년 16백만의 여행자들이 설사를 나타내며, 설사의 중증도 및 증례 수는 여행국 및 지역에 따라 다양하다.
스코어(scour)로도 공지된, 축사 동물 및 애완동물, 예를 들면, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및 개의 설사 또한 이들 동물의 사망의 주요 원인이다. 설사는 이유 및 물리적 이동 뿐만 아니라, 다양한 박테리아 또는 바이러스성 감염에 대한 반응과 같은 어떠한 주요 전이로부터라도 발생될 수 있으며, 일반적으로 동물 일생의 처음 몇 시간 내에 발생한다.
대부분의 일반적인 설사를 유발하는 박테리아는 K99 필루스 항원을 갖는 장독소생성 대장균(enterotoxogenic E-coli; ETEC)이다. 설사의 일반적 바이러스성 원인은 로타바이러스 및 코로나바이러스를 포함한다. 기타 감염 인자는 특히 크립토스포리듐(cryptosporidium), 기아르디아 람블리아(giardia lamblia) 및 살모넬라(salmonella)를 포함한다.
로타바이러스 감염의 증상은 물변, 탈수 및 허약을 포함한다. 코로나바이러스는 신생 동물의 보다 심각한 질환을 유발하고, 로타바이러스 감염보다 사망률이 높다. 그러나, 종종 어린 동물은 한번에 1종이 넘는 바이러스 또는 바이러스와 박테리아성 미생물의 조합물로 감염될 수 있다. 이는 질환의 중증도를 크게 증가시킨다.
따라서, 포유동물의 세포막에서의 ABC 수송체의 활성을 조절하는 데 사용될 수 있는, ABC 수송체 활성의 조정제 및 이의 조성물이 요구된다.
ABC 수송체 활성의 이러한 조정제를 사용하는 ABC 수송체 매개 질환의 치료방법이 요구된다.
포유동물의 생체외 세포 막에서 ABC 수송체 활성을 조정하는 방법이 요구된다.
포유동물의 세포막에서 CFTR의 활성을 조정하는 데 사용될 수 있는 CFTR 활성의 조정제가 요구된다.
CFTR 활성의 이러한 조정제를 사용하는 CFTR 매개 질환의 치료방법이 요구된다.
포유동물의 생체외 세포막에서 CFTR 활성을 조정하는 방법이 요구된다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 ABC 수송체 활성의 조정제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 당해 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
Figure pat00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R'3, R4 및 n은 본원에서 정의한 바와 같다.
당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 낭성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 맥관부종, 지질 처리 결핍증, 예를 들면, 가족성 고콜레스테롤혈증, 1형 킬로미크론혈증, 무베타지방단백혈증, 리소솜 저장 질환, 예를 들면, I-세포병/가성 헐러병, 점액다당질증, 샌드호프/테이-사크스, II형 크리글러-나자르, 다발생내분비장애/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 일차성 부갑상선저하증, 흑색종, 1형 글리칸분해 CDG, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 불완전골생성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 신경골단성 요붕증, 신원성 요붕증, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 페리자에우스-메르츠바허 병, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽크 병, 몇 가지 폴리글루타민 신경계 장애 예를 들면, 헌팅톤 병, I형 척수소뇌실조증, 척추 및 구근 근위축증, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증 및 근긴장성 이양증 뿐만 아니라, 해면뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이펠트-야곱 병, 파브리 병, 스트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조증 및 스외그렌 병을 포함하는 다양한 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 치료하거나 완화시키기에 유용하다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다.
본원에서 사용된 용어 "ABC 수송체"는 하나 이상의 결합 도메인을 포함하는 ABC 수송체 단백질 또는 이의 단편(여기서, 단백질 또는 이의 단편은 생체내 또는 시험관내에서 존재한다)이다. 본원에서 사용된 용어 "결합 도메인"은 조정제를 결합할 수 있는 ABC 수송체상 도메인을 의미한다. 예를 들면, 문헌[Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90]을 참조한다.
본원에서 사용된 용어 "CFTR"은 이들로 제한하려는 것은 아니지만, ΔF508 CFTR 및 G551D CFTR을 포함하는, 조절제 활성을 가질 수 있는 낭성 섬유증 횡단막 전도도 조절제 또는 이의 돌연변이를 의미한다[CFTR 돌연변이에 대해서는, 예를 들면, 다음 참조: http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/).
본원에서 사용된 용어 "조정"은 측정 가능한 양에 의한 예를 들면, 활성의 증가 또는 감소를 의미한다. ABC 수송체, 예를 들면, CFTR 음이온 채널의 활성을 증가시켜 ABC 수송체 활성, 예를 들면, CFTR 활성을 조정하는 화합물을 효능제라고 한다. ABC 수송체, 예를 들면, CFTR 음이온 채널의 활성을 감소시켜 ABC 수송체 활성, 예를 들면, CFTR 활성을 조정하는 화합물을 길항제라고 한다. 효능제는 ABC 수송체, 예를 들면, CFTR 음이온 채널과 상호작용하여 수용체가 내인성 리간드 결합에 반응하여 세포내 신호를 변환시키는 능력을 증가시킨다. 길항제는 ABC 수송체, 예를 들면, CFTR과 상호작용하고 수용체 위의 결합 부위(들)에 대한 내인성 리간드(들) 또는 기질(들)과 경쟁하여 수용체가 내인성 리간드 결합에 반응하여 세포내 신호를 변환시키는 능력을 감소시킨다.
"ABC 수송체 매개 질환의 중증도를 치료 또는 감소시킴"이라는 자구는 ABC 수송체 및/또는 CFTR 활성에 의해 직접 유발된 질환에 대한 치료와 ABC 수송체 및/또는 CFTR 음이온 채널 활성에 의해 직접 유발되지 않은 질환 증상의 완화 둘 다를 말한다. 증상이 ABC 수송체 및/또는 CFTR 활성에 의해 영향받을 수 있는 질환의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 낭성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 맥관부종, 지질 처리 결핍증, 예를 들면, 가족성 고콜레스테롤혈증, 1형 킬로미크론혈증, 무베타지방단백혈증, 리소솜 저장 질환, 예를 들면, I-세포병/가성 헐러병, 점액다당질증, 샌드호프/테이-사크스, II형 크리글러-나자르, 다발생내분비장애/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 일차성 부갑상선저하증, 흑색종, 1형 글리칸분해 CDG, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 불완전골생성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 신경골단성 요붕증, 신원성 요붕증, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 페리자에우스-메르츠바허 병, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽크 병, 몇 가지 폴리글루타민 신경계 장애 예를 들면, 헌팅톤 병, I형 척수소뇌실조증, 척추 및 구근 근위축증, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증 및 근긴장성 이양증 뿐만 아니라, 해면뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이펠트-야곱 병, 파브리 병, 스트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조증 및 스외그렌 병을 포함한다.
본 발명의 목적에 대하여, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry 및 Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌[참조:"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999; "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 당해 문헌의 전체 내용은 이로써 참조로 인용된다.
본 발명의 목적에 대하여, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry 및 Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌[참조:"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999; "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지방족"은 용어 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하고, 이들 각각은 아래에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬" 그룹은 탄소수 1 내지 8(예: 1 내지 6 또는 1 내지 4)의 포화 지방족 탄화수소 그룹을 말한다. 알킬 그룹은 직쇄이거나 분지될 수 있다. 알킬 그룹의 예는 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실을 포함한다. 알킬 그룹은 할로, 지환족[예: 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], 복소지환족[예: 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실[예: (지방족)카보닐, (지환족)카보닐, 또는 (복소지환족)카보닐], 니트로, 시아노, 아미도[예: (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노], 아미노[예: 지방족아미노, 지환족아미노, 또는 복소지환족아미노], 설포닐[예: 지방족설포닐], 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카복시, 카바모일, 지환족옥시, 복소지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 또는 하이드록시와 같은, 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다(즉, 임의로 치환된다). 제한하려는 것은 아니지만, 치환된 알킬의 몇 가지 예는 카복시알킬(예: HOOC-알킬, 알콕시카보닐알킬 및 알킬카보닐옥시알킬), 시아노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (설포닐아미노)알킬(예: (알킬설포닐아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (지환족)알킬, 시아노알킬, 또는 할로알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐" 그룹은 탄소수가 2 내지 8이고(예: 2-6 또는 2-4) 하나 이상의 이중 결합을 함유한 지방족 탄소 그룹을 말한다. 알킬 그룹과 마찬가지로, 알케닐 그룹은 직쇄이거나 분지될 수 있다. 알케닐 그룹의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐을 포함한다. 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 할로, 지환족, 복소지환족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실[예: (지환족)카보닐 또는 (복소지환족)카보닐], 니트로, 시아노, 아실[예: 지방족카보닐, 지환족카보닐, 아릴카보닐, 복소지환족카보닐 또는 헤테로아릴카보닐], 아미도[예: (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 또는 헤테로아릴아미노카보닐], 아미노[예: 지방족아미노 또는 지방족설포닐아미노], 설포닐[예: 알킬설포닐, 지환족설포닐 또는 아릴설포닐], 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카복시, 카바모일, 지환족옥시, 복소지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 또는 하이드록시로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐" 그룹은 탄소수가 2 내지 8이고(예: 2-6 또는 2-4) 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄소 그룹을 말한다. 알키닐 그룹은 직쇄이거나 분지될 수 있다. 알키닐 그룹의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 프로파르길 및 부티닐을 포함한다. 알키닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카복시, 시아노, 할로, 하이드록시, 설포, 머캅토, 설파닐[예: 지방족설파닐 또는 지환족설파닐], 설피닐[예: 지방족설피닐 또는 지환족설피닐], 설포닐[예: 지방족설포닐, 지방족아미노설포닐, 또는 지환족설포닐], 아미도[예: 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카보닐], 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 지환족, 복소지환족, 아릴, 헤테로아릴, 아실[예: (지환족)카보닐 또는 (복소지환족)카보닐], 아미노[예: 지방족아미노], 설폭시, 옥소, 카복시, 카바모일, (지환족)옥시, (복소지환족)옥시, 또는 (헤테로아릴)알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미도"는 "아미노카보닐"과 "카보닐아미노" 둘 다를 포함한다. 이들 용어는 단독으로 또는 또 다른 그룹과 결합하여 사용되는 경우, 아미도 그룹, 예를 들면, 말단에 사용되는 경우, N(RXRY)-C(O)- 또는 RYC(O)-N(RX)-, 내부에 사용되는 경우, -C(O)-N(RX)- 또는 -N(RX)-C(O)-(여기서, RX 및 RY는 아래에 정의한 바와 같다)를 말한다. 아미도 그룹의 예는 알킬아미도(예: 알킬카보닐아미노 또는 알킬카보닐아미노), (복소지환족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로사이클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (사이클로알킬)알킬아미도, 또는 사이클로알킬아미도를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노" 그룹은 -NRXRY[여기서, RX 및 RY는 독립적으로 수소, 알킬, 지환족, (지환족)지방족, 아릴, 방향지방족, 복소지환족, (복소지환족)지방족, 헤테로아릴, 카복시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, (지방족)카보닐, (지환족)카보닐, ((지환족)지방족)카보닐, 아릴카보닐, (방향지방족)카보닐, (복소지환족)카보닐, ((복소지환족)지방족)카보닐, (헤테로아릴)카보닐, 또는 (헤테로방향지방족)카보닐이고, 이들 각각은 본원에서 정의되고 임의로 치환되다]를 말한다. 아미노 그룹의 예는 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아릴아미노를 포함한다. 용어 "아미노"가 말단 그룹이 아닌 경우, 이는 -NRX-(RX는 위에서 정의한 바와 같다)로 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 "아릴" 그룹은 일환식(예: 페닐), 이환식(예: 인데닐, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로인데닐) 및 삼환식(예: 플루오레닐, 테트라하이드로플루오레닐 또는 테트라하이드로안트라세닐, 안트라세닐) 환 시스템(여기서, 일환식 환 시스템은 방향족이거나 이환식 또는 삼환식 환 시스템의 하나 이상의 환은 방향족이다)을 말한다. 이환식 및 삼환식 환 시스템은 벤조 융합된 2-3원 카보사이클릭 환을 포함한다. 예를 들면, 벤조 융합된 그룹은 2개 이상의 C4 -8 카보사이클릭 잔기와 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 지방족[예: 알킬, 알케닐 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 복소지환족; (복소지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (복소지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (방향지방족)옥시; (헤테로방향지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소(벤조 융합된 이환식 또는 삼환식 아릴의 비방향족 카보사이클릭 환상); 니트로; 카복시; 아미도; 아실[예: 지방족카보닐; (지환족)카보닐; ((지환족)지방족)카보닐; (방향지방족)카보닐; (복소지환족)카보닐; ((복소지환족)지방족)카보닐; 또는 (헤테로방향지방족)카보닐]; 설포닐[예: 지방족설포닐 또는 아미노설포닐]; 설피닐[예: 지방족설피닐 또는 지환족설피닐]; 설파닐[예: 지방족설파닐]; 시아노; 할로; 하이드록시; 머캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카바모일을 포함하는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 또 다른 방법으로, 아릴은 치환되지 않을 수 있다.
치환된 아릴의 비제한적인 예는 할로아릴[예: 모노-, 디(예: p,m-디할로아릴) 및 (트리할로)아릴]; (카복시)아릴[예: (알콕시카보닐)아릴, ((아르알킬)카보닐옥시)아릴 및 (알콕시카보닐)아릴]; (아미도)아릴[예: (아미노카보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카보닐)아릴, (알킬카보닐)아미노아릴, (아릴아미노카보닐)아릴 및 (((헤테로아릴)아미노)카보닐)아릴]; 아미노아릴[예: ((알킬설포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (설파모일)아릴[예: (아미노설포닐)아릴]; (알킬설포닐)아릴; (시아노)아릴; (하이드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (하이드록시)아릴, ((카복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)아릴; ((복소지환족)카보닐)아릴; ((알킬설포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (하이드록시알킬)아릴; (알킬카보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(복소지환족)-o-(알킬))아릴을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "방향지방족", 예를 들면, "아르알킬" 그룹은 아릴 그룹으로 치환된 지방족(예: C1 -4 알킬 그룹)을 말한다. "지방족", "알킬" 및 "아릴"은 본원에 정의되어 있다. 방향지방족, 예를 들면, 아르알킬 그룹의 예는 벤질이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아르알킬"그룹은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹(예: C1 -4 알킬 그룹)을 말한다. "알킬"과 "아릴" 모두 위에서 정의되었다. 아르알킬 그룹의 예는 벤질이다. 아르알킬은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 지방족[예: 카복시알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 지환족[예: 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미도[예: 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 또는 헤테로아르알킬카보닐아미노], 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이환식 환 시스템"은 2개의 환을 형성하는 8-12원(예: 9, 10 또는 11) 구조[여기서, 2개의 환은 하나 이상의 원자를 공통으로 갖는다(예: 공통으로 2개의 원자]를 포함한다. 이환식 환 시스템은 이지환족(예: 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐), 비사이클로헤테로지방족, 이환식 아릴 및 이환식 헤테로아릴을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지환족" 그룹은 "사이클로알킬" 그룹 및 "사이클로알케닐" 그룹을 포함하며, 이들 각각은 아래에 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬" 그룹은 탄소수 3 내지 10(예: 5 내지 10)의 포화 카보사이클릭 일환식 또는 이환식(융합 또는 브릿징된) 환을 말한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌, 옥타하이드로-인데닐, 데카하이드로-나프틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[3.3.2.]데실, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 아자사이클로알킬 또는 ((아미노카보닐)사이클로알킬)사이클로알킬을 포함한다. 본원에서 사용된 "사이클로알케닐" 그룹은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 10(예: 4 내지 8)의 비방향족 카보사이클릭 환을 말한다. 사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로펜테닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 헥사하이드로-인데닐, 옥타하이드로-나프틸, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 비사이클로[2.2.2]옥테닐 또는 비사이클로[3.3.1]노네닐을 포함한다. 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 지방족[예: 알킬, 알케닐 또는 알키닐], 지환족, (지환족) 지방족, 복소지환족, (복소지환족) 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (복소지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (방향지방족)옥시, (헤테로방향지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예: (지방족)카보닐아미노, (지환족)카보닐아미노, ((지환족)지방족)카보닐아미노, (아릴)카보닐아미노, (방향지방족)카보닐아미노, (복소지환족)카보닐아미노, ((복소지환족)지방족)카보닐아미노, (헤테로아릴)카보닐아미노 또는 (헤테로방향지방족)카보닐아미노], 니트로, 카복시[예: HOOC-, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐옥시], 아실[예: (지환족)카보닐, ((지환족) 지방족)카보닐, (방향지방족)카보닐, (복소지환족)카보닐, ((복소지환족)지방족)카보닐 또는 (헤테로방향지방족)카보닐], 시아노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 설포닐[예: 알킬설포닐 및 아릴설포닐], 설피닐[예: 알킬설피닐], 설파닐[예: 알킬설파닐], 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소 또는 카바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클릭 잔기"는 지환족, 복소지환족, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하며, 이들 각각은 위에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "복소지환족"은 헤테로사이클로알킬 그룹 및 헤테로사이클로알케닐 그룹을 포함하며, 이들 각각은 아래에 기술한 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬" 그룹은 3 내지 10원 일환식 또는 이환식(융합 또는 브릿징된)(예를 들면, 5 내지 10원 일환식 또는 이환식) 포화 환 구조(여기서, 하나 이상의 환 원자는 헤테로원자(예: N, O, S 또는 이들의 조합)이다)를 말한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 피페리딜, 피페라질, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이소옥사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타하이드로벤조푸릴, 옥타하이드로크로메닐, 옥타하이드로티오크로메닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로피리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로벤조[b]티오펜에틸, 2-옥사-비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 일환식 헤테로사이클로알킬 그룹은 테트라하이드로이소퀴놀린과 같이 페닐 잔기로 융합될 수 있다. "헤테로사이클로알케닐" 그룹은, 본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 일환식 또는 이환식(예: 5원 내지 10원 일환식 또는 이환식) 비방향족 환 구조를 말하며, 환 원자 중의 하나 이상은 헤테로원자(예: N, O 또는 S)이다. 모노사이클릭 및 비사이클로헤테로지방족은 표준 화학 명명법에 따라 번호를 정한다.
헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 지방족[예: 알킬, 알케닐 또는 알키닐], 지환족, (지환족)지방족, 복소지환족, (복소지환족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (복소지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (방향지방족)옥시, (헤테로방향지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예: (지방족)카보닐아미노, (지환족)카보닐아미노, ((지환족) 지방족)카보닐아미노, (아릴)카보닐아미노, (방향지방족)카보닐아미노, (복소지환족)카보닐아미노, ((복소지환족) 지방족)카보닐아미노, (헤테로아릴)카보닐아미노 또는 (헤테로방향지방족)카보닐아미노], 니트로, 카복시[예: HOOC-, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐옥시], 아실[예: (지환족)카보닐, ((지환족) 지방족)카보닐, (방향지방족)카보닐, (복소지환족)카보닐, ((복소지환족)지방족)카보닐 또는 (헤테로방향지방족)카보닐], 니트로, 시아노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 설포닐[예: 알킬설포닐 또는 아릴설포닐], 설피닐[예: 알킬설피닐], 설파닐[예: 알킬설파닐], 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소 또는 카바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "헤테로아릴" 그룹은 환 원자를 4 내지 15개 갖는 일환식, 이환식 또는 삼환식 환 시스템[여기서, 하나 이상의 환 원자는 헤테로원자(예: N, O, S 또는 이들의 조합)이고, 일환식 환 시스템은 방향족이거나 이환식 또는 삼환식 환 시스템의 하나 이상의 환은 방향족이다]을 말한다. 헤테로아릴 그룹은 2 또는 3개의 환을 갖는 벤조 융합된 환 시스템을 포함한다. 예를 들면, 벤조 융합된 그룹은 4 내지 8원 복소지환족 잔기(예: 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐) 1 또는 2개와 융합된 벤조를 포함한다. 헤테로아릴의 몇 가지 예는 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디하이드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴 또는 1,8-나프티리딜이다.
제한하려는 것은 아니지만, 일환식 헤테로아릴은 푸릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 타졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4-H-피라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질 또는 1,3,5-트리아질을 포함한다. 일환식 헤테로아릴은 표준 화하 명명법에 따라 번호를 정한다.
제한하려는 것은 아니지만, 이환식 헤테로아릴은 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벡소[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜 또는 프테리딜을 포함한다. 이환식 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호를 정한다.
헤테로아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 지방족[예: 알킬, 알케닐 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 복소지환족; (복소지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (복소지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (방향지방족)옥시; (헤테로방향지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소(이환식 또는 삼환식 헤테로아릴의 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환상); 카복시; 아미도; 아실[예: 지방족카보닐; (지환족)카보닐; ((지환족)지방족)카보닐; (방향지방족)카보닐; (복소지환족)카보닐; ((복소지환족)지방족)카보닐; 또는 (헤테로방향지방족)카보닐]; 설포닐[예: 지방족설포닐 또는 아미노설포닐]; 설피닐[예: 지방족설피닐]; 설파닐[예: 지방족설파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 하이드록시; 머캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카바모일로 임의로 치환된다. 또 다른 방법으로, 헤테로아릴은 치환되지 않을 수있다.
치환된 헤테로아릴의 비제한적 예는, (할로)헤테로아릴[예: 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카복시)헤테로아릴[예: (알콕시카보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴[예: ((알킬설포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴[예: 아미노카보닐헤테로아릴, ((알킬카보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카보닐)헤테로아릴, ((복소지환족)카보닐)헤테로아릴, 및 ((알킬카보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (설파모일)헤테로아릴[예: (아미노설포닐)헤테로아릴]; (설포닐)헤테로아릴[예: (알킬설포닐)헤테로아릴]; (하이드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (하이드록시)헤테로아릴; ((카복시)알킬)헤테로아릴; [((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (복소지환족)헤테로아릴; (지환족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬설포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴[예: (알킬카보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴, 및 (할로알킬)헤테로아릴[예: 트리할로알킬헤테로아릴]을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "헤테로방향지방족"(예: 헤테로아르알킬 그룹)은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 지방족(예: C1 -4 알킬 그룹)을 말한다. "지방족", "알킬" 및 "헤테로아릴"은 위에서 정의되었다.
"헤테로아르알킬" 그룹은, 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹(예: C1 -4 알킬 그룹)을 말한다. "알킬" 및 "헤테로아릴" 둘 다 위에서 정의되었다. 헤테로아르알킬은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 알킬(카복시알킬, 하이드록시알킬 및 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소 또는 카바모일로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "환형 잔기"는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고, 이들 각각은 위에서 정의되었다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실" 그룹은 포르밀 그룹 또는 RX-C(O)-(예: -알킬-C(O)-, "알킬카보닐"이라고도 함)(여기서, RX 및 "알킬"은 위에서 정의한 바와 같다)를 마란다. 아세틸 및 피발로일은 아실 그룹의 예이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-을 말한다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 위에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시" 그룹은 알킬-O- 그룹(여기서, "알킬"은 위에서 정의한 바와 같다)을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카바모일" 그룹은 화학식 -O-CO-NRxRy 또는 -NRx-CO-O-Rz의 구조(여기서, Rx 및 RY는 위에서 정의한 바와 같고, RZ는 지방족, 아릴, 방향지방족, 복소지환족, 헤테로아릴 또는 헤테로방향지방족일 수 있다)를 갖는 그룹을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카복시"그룹은 말단 그룹으로서 사용되는 경우, -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX를 말하거나, 내부 그룹으로서 사용되는 경우, -OC(O)- 또는 -C(O)O-를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로지방족" 그룹은 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 지방족 그룹을 말한다. 예를 들면, 용어 할로알킬은 -CF3 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "머캅토" 그룹은 -SH를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "설포" 그룹은 말단에 사용되는 경우 -SO3H 또는 -SO3RX, 내부에 사용되는 경우 -S(O)3-을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "설파미드" 그룹은 말단에 사용되는 경우 화학식 -NRX-S(O)2-NRYRZ의 구조를, 내부에 사용되는 경우 화학식 -NRX-S(O)2-NRY-의 구조(여기서, RX, RY 및 RZ는 위에서 정의한 바와 같다)를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "설파모일" 그룹은 말단에 사용되는 경우 화학식 -S(O)2-NRxRy 또는 -NRx-S(O)2-Rz의 구조를, 내부에 사용되는 경우 화학식 -S(O)2-NRx- 또는 -NRx-S(O)2-의 구조(여기서, Rx, Ry 및 RZ는 위에서 정의한 바와 같다)를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "설파닐" 그룹은 말단에 사용되는 경우 -S-RX를(여기서, RX는 위에서 정의한 바와 같다), 내부에 사용되는 경우, -S-를 말한다. 설파닐의 예는 알킬설파닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "설피닐" 그룹은 말단에 사용되는 경우 -S(O)-RX를(여기서, RX는 위에서 정의한 바와 같다), 내부에 사용되는 경우 -S(O)-를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "설포닐" 그룹은 말단에 사용되는 경우 -S(O)2-RX를(여기서, RX는 위에서 정의한 바와 같다), 내부에 사용되는 경우 -S(O)2-를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "설폭시" 그룹은 말단에 사용되는 경우 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX를(여기서, RX는 위에서 정의한 바와 같다), 내부에 사용되는 경우 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O-를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로" 그룹은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 카복시에 의해 포함되는 "알콕시카보닐"은 단독으로 사용되거나 또 다른 그룹과 연결되어 알킬-O-C(O)-와 같은 그룹을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시알킬"은 알킬-O-알킬-과 같은 알킬 그룹(여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다)을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카보닐"은 -C(O)-를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "옥소"는 =O를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노알킬"은 화학식 (RX RY)N-알킬-의 구조를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시아노알킬"은 (NC)-알킬-을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "우레아" 그룹은 화학식 -NRX-CO-NRYRZ의 구조를 말하고, "티오우레아" 그룹은 말단에 사용되는 경우 화학식 -NRX-CS-NRYRZ의 그룹을, 내부에 사용되는 경우 화학식 -NRX-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY-의 그룹(여기서, RX, RY 및 RZ는 위에서 정의한 바와 같다)을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "구아니디노" 그룹은 화학식 -N=C(N(RX RY))N(RXRY)의 구조(여기서, RX 및 RY는 위에서 정의한 바와 같다)를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미디노" 그룹은 화학식 -C=(NRX)N(RXRY)의 구조(여기서, RX 및 RY는 위에서 정의한 바와 같다)를 말한다.
일반적으로, 용어 "인접 위치의(vicinal)"는 탄소수 2 이상의 그룹상 치환체의 배치(여기서, 치환체는 인접한 탄소원자에 결합된다)을 말한다.
일반적으로, 용어 "동일 위치의(geminal)"는 탄소수 2 이상의 그룹상 치환체의 배치(여기서, 치환체는 동일한 탄소원자에 결합된다)를 말한다.
용어 "말단에" 및 "내부에"는 치환체 내의 그룹의 위치를 말한다. 그룹이 화학 구조의 나머지에 추가로 결합되지 않은 치환체의 말단에 존재하는 경우, 그룹은 말단에 있다. 카복시알킬, 즉 RXO(O)C-알킬은 말단에 사용된 카복시 그룹의 예이다. 그룹이 화학 구조의 나머지에 결합된 치환체의 말단에 대한 치환체의 중간에 존재하는 경우, 그룹은 내부에 있다. 알킬카복시(예: 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카복시아릴(예: 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)이 내부에 사용된 카복시 그룹의 예이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미디노" 그룹은 화학식 -C=(NRX)N(RXRY)의 구조(여기서, RX 및 RY는 위에서 정의한 바와 같다)를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "환형 그룹"은 지환족, 복소지환족, 아릴 또는 헤테로아릴(각각 위에서 정의한 바와 같음)을 포함하는 일환식, 이환식 및 삼환식 환 시스템을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "브릿징된 이환식 환 시스템"은 환이 브릿징된, 이환식 복소지환족 환 시스템 또는 이환식 지환족 환 시스템을 말한다. 브릿징된 이환식 환 시스템의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 아다만타닐, 노르보르나닐, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[3.2.3]노닐, 2-옥사-비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 브릿징된 이환식 환 시스템은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 알킬(카복시알킬, 하이드록시알킬 및 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소 또는 카바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지방족 쇄"는 분지되거나 선형인 지방족 그룹(예: 알킬 그룹, 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹)을 말한다. 선형 지방족 쇄는 화학식 -[CH2]v-의 구조(여기서, v는 1 내지 6이다)를 갖는다. 분지된 지방족 쇄는 하나 이상의 지방족 그룹으로 치환된 선형 지방족 쇄이다. 분지된 지방족 쇄는 화학식 -[CHQ]v-의 구조(여기서, Q는 수소 또는 지방족이다)를 갖지만, Q는 하나 이상의 예에서 지방족이다. 용어 지방족 쇄는 알킬 쇄, 알케닐 쇄 및 알키닐 쇄(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 위에서 정의한 바와 같다)를 포함한다.
"임의로 치환된"이라는 자구는 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 자구와 상호 교환적으로 사용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 설명하거나, 본 발명의 특정한 종류, 하위종류 및 화학종으로 예시한 바와 같이, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 I에서 R1, R2, R3 및 R4 및 이에 함유된 기타 변수는 특정 그룹, 예를 들면, 알킬 및 아릴을 포함한다. 달리 주목되지 않는 한, 변수 R1, R2, R3 및 R4에 대한 특정 그룹 각각 및 그 속에 함유된 기타 변수는 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 특정 그룹의 각각의 치환체는 할로, 시아노, 옥소알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬중 1 내지 3개로 추가로 임의로 치환된다. 예를 들면, 알킬 그룹은 알킬설파닐로 치환될 수 있고, 알킬설파닐은 할로, 시아노, 옥소알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬중 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. 추가의 예로서, (사이클로알킬)카보닐아미노의 사이클로알킬 부분은 할로, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 니트로, 할로알킬 및 알킬중 1 내지 3개로 임의로 치환될 수 있다. 2개의 알콕시 그룹이 동일 원자 또는 인접 원자에 결합되는 경우, 2개의 알콕시 그룹은 이들이 결합된 원자(들)와 함께 환을 형성할 수 있다.
일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되는지의 여부에 관계 없이, 명시된 치환체의 라디칼을 갖는 주어진 구조에서의 수소 라디칼의 대체를 말한다. 특정한 치환체는 위의 정의 및 아래의 화합물 및 이의 예의 설명에 기재되어 있다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있고, 어떠한 주어진 구조에서라도 하나 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 환 치환체, 예를 들면, 헤테로사이클로알킬은 또 다른 환, 예를 들면, 사이클로알킬에 결합되어 예를 들면, 두 환이 모두 하나의 공통 원자를 공유하는, 스피로-이환식 환 시스템을 형성할 수 있다. 당업자라면 본 발명에 의하여 계획된 치환체의 조합이 안정하거나 화학적으로 실행 가능한 화합물을 형성시키는 조합임을 인지할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "이하"는 0 또는 당해 용어에 후속하는 숫자와 동일하거나 미만인 정수를 말한다. 예를 들면, "3 이하"는 0, 1, 2 및 3 중의 어느 것이라도 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "안정하거나 화학적으로 실행 가능한"은 화합물의 제조, 검출 및 바람직하게는 이의 회수, 정제 및 본원에 기재된 목적들 중의 하나 이상에 대한 사용을 가능하게 하는 조건으로 처리하는 경우, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 말한다. 몇 가지 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 습기 또는 기타 화학적 반응성 조건의 부재하에 1주 이상 동안 유지되는 경우, 실질적으로 변경되지 않는 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 유효량은 치료된 환자에 대한 치료 효과를 부여하는 데 요구되는 양으로서 정의되며, 통상적으로 환자의 연령, 표면적, 체중 및 상태를 기준으로 하여 측정한다. 동물 및 사람에 대한 용량의 상관관계(신체 표면 1㎡당 밀리그램을 기준으로 함)는 문헌[참조: Freireich et al., Cancer Chemother. Rep ., 50: 219 (1966)]에 기재되어 있다. 신체 표면적은 환자의 키 및 체중으로부터 대략적으로 측정할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]을 참조한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "환자"는 사람을 포함한 포유동물을 말한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 구조의 모든 이성체 형태(예: 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태이성체)), 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 형태, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체도 포함하는 것으로 의미된다. 그러므로, 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태 이성체) 혼합물은 본 발명의 영역 내에 있다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 영역 내에 있다. 추가로, 달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원소의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들면, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 대체, 또는 탄소의 13C- 또는 14C -풍부 탄소로의 대체를 제외한 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 영역 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들면, 생물학적 검정에서 분석 기구 또는 탐침으로서 유용하다.
화합물
본 발명의 화합물은 ABC 수송체의 유용한 조정제이고, ABC 수송 매개 질환의 치료에 유용하다.
A. 일반적 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 I
Figure pat00002
위의 화학식 I에서,
R1은 각각 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -10 지환족, 임의로 치환된 3원 내지 10원 복소지환족, 카복시[예: 하이드록시카보닐 또는 알콕시카보닐], 아미도[예: 아미노카보닐], 아미노, 할로, 또는 하이드록시이며, 단 하나 이상의 R1은 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 복소지환족, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
R2는 각각 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 C3 -6 지환족, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
R3과 R'3은, 각각 이들이 결합한 탄소원자와 함께, 임의로 치환된 C3 -7 지환족 또는 임의로 치환된 복소지환족을 형성하고,
R4는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며,
n은 각각 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 Ia
Figure pat00003
위의 화학식 Ia에서,
G1 및 G2 중의 하나는 질소이고, 다른 하나는 탄소이고,
R1, R2, R3, R'3, R4 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
특정 양태
A. 치환체 R 1
R1은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3 -10원 지환족, 임의로 치환된 3원 내지 10원 복소지환족, 카복시[예: 하이드록시카보닐 또는 알콕시카보닐], 아미도[예: 아미노카보닐] 아미노, 할로, 또는 하이드록시이다.
몇 가지 양태에서, 하나의 R1은 임의로 치환된 C1 -6 지방족이다. 몇 가지 예에서, 하나의 R1은 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐 또는 임의로 치환된 C2 -6 알키닐이다. 몇 가지 예에서, 하나의 R1은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이다.
몇 가지 양태에서, 하나의 R1은 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇 가지 예에서, 하나의 R1은 일환식 아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇 가지 양태에서, R1은 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇 가지 예에서, R1은 일환식 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇 가지 양태에서, 하나 이상의 R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R1은 피리딘 환의 6위치에서 코어 구조에 결합된다.
몇 가지 양태에서, 하나 이상의 R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, R1은 피리딘 환의 5위치에서 코어 구조에 결합된다.
몇 가지 양태에서, 하나의 R1은 3개 이하의 치환체를 갖는 페닐이다. 몇 가지 양태에서, R1은 3개 이하의 치환체를 갖는 페닐이다.
몇 가지 양태에서, 하나의 R1은 3개 이하의 치환체를 갖는 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 하나의 R1은 3개 이하의 치환체를 갖는 일환식 헤테로아릴 환이다. 다른 양태에서, 하나의 R1은 3개 이하의 치환체를 갖는 이환식 헤테로아릴 환이다. 몇 가지 양태에서, R1은 3개 이하의 치환체를 갖는 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, R1은 3개 이하의 치환체를 갖는 일환식 헤테로아릴 환이다. 다른 양태에서, R1은 3개 이하의 치환체를 갖는 이환식 헤테로아릴 환이다.
몇 가지 양태에서, 하나의 R1은 카복시[예: 하이드록시카보닐 또는 알콕시카보닐]이다. 또는, 하나의 R1은 아미도[예: 아미노카보닐]이다. 또는, 하나의 R1은 아미노이다. 또는, 할로이다. 또는, 시아노이다. 또는, 하이드록실이다.
어떤 양태에서는, R1은 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, F, Cl, 메톡시, 에톡시, i-프로폭시, t-부톡시, CF3, OCF3, CN, 하이드록실, 또는 아미노이다. 몇 가지 예에서, R1은 수소, 메틸, 메톡시, F, CF3 또는 OCF3이다. 몇 가지 예에서, R1은 수소일 수 있다. 또는, R1은 메틸일 수 있다. 또는, R1은 CF3일 수 있다. 또는, R1은 메톡시일 수 있다.
몇 가지 양태에서, R1은 할로, 옥소, 또는 임의로 치환된 지방족, 지환족, 복소지환족, 아미노[예: (지방족)아미노], 아미도[예: 아미노카보닐, ((지방족)아미노)카보닐, 및 ((지방족)2아미노)카보닐], 카복시[예: 알콕시카보닐 및 하이드록시카보닐], 설파모일[예: 아미노설포닐, ((지방족)2아미노)설포닐, ((지환족)지방족)아미노설포닐, 및 ((지환족)아미노)설포닐], 시아노, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴[예: 일환식 헤테로아릴 및 비사이클로헤테로아릴], 설포닐[예: 지방족설포닐 또는 (복소지환족)설포닐], 설피닐[예: 지방족설피닐], 아로일, 헤테로아로일, 또는 복소지환족카보닐로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된다.
몇 가지 양태에서, R1은 할로로 치환된다. R1 치환체의 예는 F, Cl 및 Br을 포함한다. 몇 가지 예에서, R1은 F로 치환된다.
몇 가지 양태에서, R1은 임의로 치환된 지방족으로 치환된다. R1 치환체의 예는 임의로 치환된 알콕시지방족, 복소지환족, 아미노알킬, 하이드록시알킬, (헤테로사이클로알킬)지방족, 알킬설포닐지방족, 알킬설포닐아미노지방족, 알킬카보닐아미노지방족, 알킬아미노지방족, 또는 알킬카보닐지방족을 포함한다.
몇 가지 양태에서, R1은 임의로 치환된 아미노로 치환된다. R1 치환체의 예는 지방족카보닐아미노, 지방족아미노, 아릴아미노, 또는 지방족설포닐아미노를 포함한다.
몇 가지 양태에서, R1은 설포닐로 치환된다. R1 치환체의 예는 복소지환족설포닐, 지방족 설포닐, 지방족아미노설포닐, 아미노설포닐, 지방족카보닐아미노설포닐, 알콕시알킬헤테로사이클로알킬설포닐, 알킬헤테로사이클로알킬설포닐, 알킬아미노설포닐, 사이클로알킬아미노설포닐, (헤테로사이클로알킬)알킬아미노설포닐, 및 헤테로사이클로알킬설포닐을 포함한다.
몇 가지 양태에서, R1은 카복시로 치환된다. R1 치환체의 예는 알콕시카보닐 및 하이드록시카보닐을 포함한다.
몇 가지 양태에서, R1은 아미도로 치환된다. R1 치환체의 예는 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, ((지방족)2아미노)카보닐 및 [((지방족)아미노지방족)아미노]카보닐을 포함한다.
몇 가지 양태에서, R1은 카보닐로 치환된다. R1 치환체의 예는 아릴카보닐, 지환족카보닐, 복소지환족카보닐, 및 헤테로아릴카보닐을 포함한다.
일부 양태에서는, R1은 수소이다. 일부 양태에서는, R1은 -ZAR5[여기서, ZA는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄(여기서, ZA의 2개 이하의 탄소단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -CO2-, -OCO-, -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA-, -NRASO2-, 또는 -NRASO2NRA-에 의해 대체된다)이다]이다. R5는 각각 독립적으로 RA, 할로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이다. RA는 각각 독립적으로 C1 -8 지방족, 지환족, 복소지환족, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 RD로 임의로 치환된다. 각각의 RD는 -ZDR9[여기서, ZD는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1-6 지방족 쇄(여기서, ZD의 2개 이하의 탄소 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2-, 또는 -NRESO2NRE-에 의해 대체된다)이다]이다. R9는 각각 독립적으로 RE, 할로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이다. RE는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -8 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 복소지환족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
어떤 양태에서는, RD는 각각 독립적으로 -ZDR9[여기서, ZD는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄(여기서, ZD의 2개 이하의 탄소 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -NHC(O)-, -C(O)NRE-, -SO2-, -NHSO2-, -NHC(O)-, -NRESO2-, -SO2NH-, -SO2NRE-, -NH-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체된다)이다]이다. 일부 양태에서는, ZD의 하나의 탄소 단위는 -O-에 의해 대체된다. 또는, -NHC(O)-에 대체된다. 또는, -C(O)NRE-에 의해 대체된다. 또는, -SO2-에 의해 대체된다. 또는, -NHSO2-에 의해 대체된다. 또는, -NHC(O)-에 의해 대체된다. 또는, -SO-에 의해 대체된다. 또는, -NRESO2-에 의해 대체된다. 또는, -SO2NH-에 의해 대체된다. 또는, -SO2NRE-에 의해 대체된다. 또는, -NH-에 의해 대체된다. 또는, -C(O)O-에 의해 대체된다.
일부 양태에서는, R9는 수소이다. 일부 양태에서는, R9는 독립적으로 임의로 치환된 지방족이다. 일부 양태에서는, R9는 임의로 치환된 지환족이다. 또는, 임의로 치환된 복소지환족이다. 또는, 임의로 치환된 아릴이다. 또는, 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 또는, 할로이다.
일부 양태에서는, 하나의 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각 1, 2 또는 3개의 RD로 임의로 치환된다(여기서, RD는 위에서 정의한 바와 같다).
몇 가지 양태에서, 하나의 R1은 카복시[예: 하이드록시카보닐 또는 알콕시카보닐]이다. 또는, 하나의 R1은 아미도[예: 아미노카보닐]이다. 또는, 하나의 R1은 아미노이다. 또는, 할로이다. 또는, 시아노이다. 또는, 하이드록실이다.
일부 양태에서는, 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 하나의 R1은 각각 1, 2 또는 3개의 RD로 임의로 치환된(여기서, RD는 위에서 정의한 바와 같다) 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 양태에서는, 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 하나의 R1은 1, 2 또는 3개의 RD로 임의로 치환된(여기서, RD는 위에서 정의한 바와 같다) 페닐이다. 일부 양태에서는, 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 하나의 R1은 1, 2 또는 3개의 RD로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 몇 가지 양태에서, 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 하나의 R1은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 양태에서, 5원 또는 6원 헤테로아릴은 하나의 RD로 치환된다.
일부 양태에서는, 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 하나의 R1은 하나의 RD로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서는, 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 하나의 R1은 2개의 RD로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서는, 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 하나의 R1은 3개의 RD로 치환된 페닐이다.
몇 가지 양태에서, R1은 화학식
Figure pat00004
(Z-1) 또는
Figure pat00005
(Z-2)[여기서, W1은 -C(O)-, -SO2-, 또는 -CH2-이고; D는 H, 하이드록실, 또는 지방족, 지환족, 알콕시 및 아미노로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이며; RD는 위에서 정의한 바와 같다]으로 나타낸다.
몇 가지 양태에서, W1은 -C(O)-이다. 또는, W1은 -SO2-이다. 또는, W1은 -CH2-이다.
몇 가지 양태에서, D는 OH이다. 또는, D는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 또는 임의로 치환된 C3-C8 지환족이다. 또는, D는 임의로 치환된 알콕시이다. 또는, D는 임의로 치환된 아미노이다.
몇 가지 예에서, D는
Figure pat00006
(여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 C3-C8 지환족이거나; A와 B는 함께 임의로 치환된 3-7원 복소지환족 환을 형성한다)이다.
몇 가지 양태에서, A는 H이고, B는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이다. 몇 가지 양태에서, B는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 또는, A 및 B는 둘 다 H이다. 예시적인 치환체는 옥소, 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 또는 지환족, 복소지환족, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹을 포함한다.
몇 가지 양태에서, A는 H이고, B는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이다. 또는, A 및 B는 둘 다 H이다. 예시적인 치환체는 옥소, 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 및 임의로 치환된 복소지환족을 포함한다.
몇 가지 양태에서, B는 옥소, 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 지환족, 복소지환족, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇 가지 양태에서, B는 옥소, C1 -6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-(C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알콕시(C1 -6)알킬, C3 -8 지환족, 3-8원 복소지환족, 페닐, 및 5-10원 헤테로아릴로 치환된다. 하나의 예에서, B는 임의로 치환된 페닐로 치환된 C1 -6 알킬이다.
몇 가지 양태에서, A와 B는 함께, 임의로 치환된 3-7원 복소지환족 환을 형성한다. 몇 가지 예에서, 복소지환족 환은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 예시적인 이러한 환은 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함한다. 이러한 환에 대한 예시적인 치환체는 할로, 옥소, 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아실(예: 알킬카보닐), 아미노, 아미도 및 카복시를 포함한다. 일부 양태에서, 치환체는 할로, 옥소, 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 아미도, 또는 카복시이다.
몇 가지 양태에서, RD는 수소, 할로, 또는 지방족, 지환족, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 아미도, 카보닐, 시아노, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇 가지 예에서, RD는 수소, 할로, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 또는 임의로 치환된 알콕시이다. 몇 가지 예에서, RD는 수소, F, Cl, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 임의로 치환된 -O(C1 -6 알킬)이다. RD의 예는 수소, F, Cl, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, -OMe, -OEt, i-프로폭시, t-부톡시, CF3, 또는 -OCF3이다. 일부 예에서, RD는 수소, F, 메틸, 메톡시, CF3, 또는 -OCF3이다. RD는 수소일 수 있다. RD는 F일 수 있다. RD는 메틸일 수 있다. RD는 메톡시일 수 있다.
몇 가지 양태에서, R1 화학식
Figure pat00007
(Z)[여기서, W1는 -C(O)-, -SO2-, 또는 -CH2-이고; A 및 B 각각은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 C3-C8 지환족이거나; A와 B는 함께 임의로 치환된 3-7원 복소지환족 환을 형성한다]으로 나타낸다.
일부 양태에서는, 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 하나의 R1은 각각 1, 2 또는 3개의 RD로 임의로 치환된 지환족 또는 복소지환족[여기서, RD는 -ZDR9(여기서, ZD는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄이고, ZD의 2개 이하의 탄소 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2-, 또는 -NRESO2NRE-로 대체되고, R9는 독립적으로 RE, 할로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이고, RE는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -8 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 복소지환족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴)이다]이다.
몇 가지 예에서, 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 하나의 R1은 임의로 치환된 C3-C8 지환족이다.
일부 양태에서는, 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 하나의 R1은 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알케닐이다.
몇 가지 양태에서, 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 하나의 R1은 C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 사이클로알케닐이다. 사이클로알킬 및 사이클로알케의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
일부 양태에서는, R1은 다음 화학식이다:
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
몇 가지 예에서, R1은 다음 화학식으로부터 선택된 것이다:
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023

B. 치환체 R 2
R2는 각각 수소일 수 있다. R2는 각각 C1 -6 지방족, C3 -6 지환족, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있다.
몇 가지 양태에서, R2는 1, 2 또는 3개의 할로, C1 -2 지방족 또는 알콕시로 임의로 치환된 C1 -6 지방족이다. 몇 가지 예에서, R2는 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸일 수 있다. 몇 가지 예에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸일 수 있다.
몇 가지 양태에서, R2는 수소이다.
C. 치환체 R 3 및 R' 3
R3과 R'3은 각각 이들이 결합한 탄소원자와 함께, C3 -7 지환족 또는 복소지환족(이들 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다)을 형성한다. 몇 가지 양태에서, R3과 R'3은 이들이 결합한 탄소원자와 함께, C3 -7 지환족 또는 C3 -7 복소지환족[이들 각각은 1, 2 또는 3개의 -ZBR7(여기서, 각각의 ZB는 독립적으로 결합, 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -4 지방족 쇄이고, ZB의 2개 이하의 탄소 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2- 또는 -NRBSO2NRB-로 대체되고; R7은 각각 독립적으로 RB, 할로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이고; RB는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -8 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 복소지환족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다)로 임의로 치환된다]을 형성한다.
몇 가지 양태에서, R3과 R'3은 이들이 결합한 탄소원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 3, 4, 5, 또는 6원 지환족을 형성한다. 몇 가지 예에서, R3, R'3 및 이들이 결합한 탄소원자는 임의로 치환된 사이클로프로필 그룹을 형성한다. 몇 가지 대체 실시예에서, R3, R'3 및 이들이 결합한 탄소원자는 임의로 치환된 사이클로부틸 그룹을 형성한다. 몇 가지 기타 실시예에서, R3, R'3, 및 이들이 결합한 탄소원자는 임의로 치환된 사이클로펜틸 그룹을 형성한다. 기타 실시예에서, R3, R'3 및 이들이 결합한 탄소원자는 임의로 치환된 사이클로헥실 그룹을 형성한다. 추가의 실시예에서, R3, R'3 및 이들이 결합한 탄소원자는 치환되지 않은 사이클로프로필을 형성한다.
몇 가지 양태에서, R3과 R'3은 이들이 결합한 탄소원자와 함께, 임의로 치환된 5, 6, 또는 7원 복소지환족을 형성한다. 다른 실시예에서, R3과 R'3은 이들이 결합한 탄소원자와 함께, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐 그룹을 형성한다.
일부 양태에서는, R3과 R'3은 이들이 결합한 탄소원자와 함께, 치환되지 않은 C3-7 지환족 또는 치환되지 않은 복소지환족을 형성한다. 몇 가지 예에서, R3과 R'3은 이들이 결합한 탄소원자와 함께, 치환되지 않은 사이클로프로필, 치환되지 않은 사이클로펜틸, 또는 치환되지 않은 사이클로헥실을 형성한다.
D. 치환체 R 4
R4는 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇 가지 양태에서, R4는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 내지 10원(예: 7원 내지 10원) 아릴이다. R4의 예는 임의로 치환된 벤젠, 나프탈렌, 또는 인덴을 포함한다. 또는, R4의 예는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 또는 임의로 치환된 인데닐일 수 있다.
몇 가지 양태에서, R4는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. R4의 예는 일환식 및 이환식 헤테로아릴, 예를 들면, 벤조 융합된 환 시스템(여기서, 페닐은 1 또는 2개의 4-8원 복소지환족으로 융합된다)을 포함한다.
일부 양태에서, R4는 각각 1, 2 또는 3개의 -ZCR8로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 양태에서는, R4는 1, 2 또는 3개의 -ZCR8로 임의로 치환된 아릴이다. 일부 양태에서는, R4는 1, 2 또는 3개의 -ZCR8로 임의로 치환된 페닐이다. 또는, R4는 1, 2 또는 3개의 -ZCR8로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. ZC는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄[여기서, ZC의 2개 이하의탄소 원자는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRCCO2-, -O-, -NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2-, 또는 -NRCSO2NRC-에 의해 대체된다]이다. R8은 각각 독립적으로 RC, 할로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이다. RC는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -8 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 복소지환족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 양태에서는, 2개의 -ZCR8은 이들이 결합한 탄소와 함께, 독립적으로 O, NH, NRC 및 S로 이루어진 그룹(여기서, RC는 본원에서 정의한 바와 같다)으로부터 선택된 3개 이하의 환 원자를 갖는 4-8원 포화, 부분 포화 또는 방향족 환을 형성한다.
몇 가지 양태에서, R4는 다음 화학식으로부터 선택된 것이다:
Figure pat00024

E. 예시적인 화합물 부류
몇 가지 양태에서, R1은 피리딘 환의 5위치 또는 6위치의 코어 구조에 결합된 임의로 치환된 사이클릭 그룹이다.
몇 가지 예에서, R1은 피리딘 환의 5위치에 결합된 임의로 치환된 아릴이다. 다른 예에서, R1은 피리딘 환의 6위치에 결합된 임의로 치환된 아릴이다.
추가의 예에서, R1은 피리딘 환의 5위치에 결합된 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 실시예에서, R1은 피리딘 환의 6위치에 결합된 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, R1은 피리딘 환의 5위치 또는 6위치에 결합된 임의로 치환된 지환족 또는 임의로 치환된 복소지환족이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 II
Figure pat00025
위의 화학식 II에서,
R1, R2, R3, R'3, 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
일부 양태에서는, R1은 각각 1, 2 또는 3개의 RD로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, RD는 ZDR9{여기서, ZD는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄이고 ZD의 2개 이하의 탄소 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2-, 또는 -NRESO2NRE-로 대체되고; R9는 각각 독립적으로 RE, 할로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이고; RE는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -8 지방족 그룹, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 복소지환족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다}이다]이다.
일부 양태에서는, R1은 각각 1, 2 또는 3개의 RD로 임의로 치환된 지환족 또는 복소지환족(여기서, RD는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 III
Figure pat00026
위의 화학식 III에서,
R1, R2, R3, R'3, 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
일부 양태에서는, R1은 각각 1, 2 또는 3개의 RD로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, RD는 -ZDR9{여기서, ZD는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄이고, ZD의 2개 이하의 탄소 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2-, 또는 -NRESO2NRE-에 의해 대체되고; R9는 각각 독립적으로 RE, 할로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이고; RE는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-8 지방족 그룹, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 복소지환족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다}이다]이다.
일부 양태에서는, R1은 각각 1, 2 또는 3개의 RD로 임의로 치환된 지환족 또는 복소지환족(여기서, RD는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 IV
Figure pat00027
위의 화학식 IV에서,
R2, R3, R'3, 및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
RD는 -ZDR9[여기서, ZD는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄이고, ZD의 2개 이하의 탄소 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2-, 또는 -NRESO2NRE-에 의해 대체된다]이다.
R9는 독립적으로 RE, 할로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이다.
RE는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -8 지방족 그룹, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 복소지환족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
몇 가지 양태에서, ZD는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄이고, ZD의 하나의 탄소 단위는 -SO2-, -CONRE-, - NRESO2-, 또는 -SO2NRE-에 의해 임의로 대체된다. 예를 들면, ZD는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄이고, ZD의 하나의 탄소 단위는 -SO2-에 의해 임의로 대체된다. 다른 예에서, R9는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 복소지환족이다. 추가의 예에서, R9는 1 내지 2개의 질소원자를 갖는 임의로 치환된 복소지환족이고, R9는 환 질소를 통하여 -SO2-에 직접 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Va 또는 Vb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 Va
Figure pat00028
화학식 Vb
Figure pat00029
위의 화학식 Va 및 Vb에서,
T는 임의로 치환된 C1 -2 지방족 쇄[여기서, 각각의 탄소 단위는 -CO-, -CS-, -COCO-, -SO2-, -B(OH)-, 또는 -B(O(C1 -6 알킬))-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다]이고,
R1' 및 R1"은 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 3원 내지 10원 지환족, 임의로 치환된 3원 내지 10원 복소지환족, 카복시, 아미도, 아미노, 할로, 또는 하이드록시이고,
RD1은 3" 또는 4" 탄소에 결합되고,
RD1 및 RD2는 각각 -ZDR9[여기서, ZD는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄이고, ZD 의 2개 이하의 탄소 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2-, 또는 -NRESO2NRE-에 의해 대체된다]이고,
R9는 독립적으로 RE, 할로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이거나,
RD1와 RD2는, 이들이 결합한 원자와 함께, O, NH, NRE 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 환 구성원을 갖는, 3-8원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고,
RE는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -8 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 복소지환족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 양태에서는, T는 임의로 치환된 -CH2-이다. 일부 기타 양태에서는, T는 임의로 치환된 -CH2CH2-이다.
일부 양태에서는, T는 -ZER10[여기서, ZE는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄이고, ZE의 2개 이하의 탄소 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRF-, -CONRFNRF-, -CO2-, -OCO-, -NRFCO2-, -O-, -NRFCONRF-, -OCONRF-, -NRFNRF-, -NRFCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRF-, -SO2NRF-, -NRFSO2-, 또는 -NRFSO2NRF-에 의해 대체되고; R10은 독립적으로 RF, 할로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이고; RF는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -8 지방족, 임의로 치환된 지환족, 임의로 치환된 복소지환족, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다]에 의해 임의로 치환된다. 일례에서, ZE는 -O-이다.
일부 양태에서는, R10은 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C3 -7 지환족, 또는 임의로 치환된 C6 -10 아릴일 수 있다. 하나의 양태에서, R10은 메틸, 에틸, i-프로필, 또는 t-부틸이다.
일부 양태에서는, T의 2개 이하의 탄소 단위는 -CO-, -CS-, -B(OH)-, 또는 -B(O(C1-6 알킬)-에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서는, T는 -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-, -C(O)-,
Figure pat00030
, -C(페닐)2-, -B(OH)-, 및 -CH(OEt)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서는, T는 -CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-,
Figure pat00031
또는 -C(페닐)2-이다. 다른 양태에서는, T is -CH2H2-, -C(O)-, -B(OH)-, 및 -CH(OEt)-이다. 몇 가지 양태에서, T는 -CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-,
Figure pat00032
이다. 보다 바람직하게는, T는 -CH2-, -CF2-, 또는 -C(CH3)2-이다. 몇 가지 양태에서, T는 -CH2-이다. 또는, T는 -CF2-이다. 또는, T는 -C(CH3)2-이다.
일부 양태에서는, R1' 및 R1"은 각각 수소이다. 일부 양태에서는, R1' 및 R1"은 각각 독립적으로 -ZAR5[여기서, ZA는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄이고, ZA의 2개 이하의 탄소 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -CO2-, -OCO-, -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA-, -NRASO2-, 또는 -NRASO2NRA-에 의해 대체된다]이다. R5는 각각 독립적으로 RA, 할로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이다. RA는 각각 독립적으로 C1 -8 지방족 그룹, 지환족, 복소지환족, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 양태에서는, R1'은 H, C1 -6 지방족, 할로, CF3, CHF2, -O(C1 -6 지방족), C3-C5 사이클로알킬, 또는 1개의 산소원자를 함유하는 C4-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서는, R1'은 H, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, F, Cl, CF3, CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(i-프로필) 및 -O-(t-부틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R1'은 H이다. 또는, R1'은 메틸이다. 또는, 에틸이다. 또는, CF3이다.
일부 양태에서는, R1"은 H, C1 -6 지방족, 할로, CF3, CHF2, 및 -O(C1 -6 지방족)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서는, R1"은 H, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, F, Cl, CF3, CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(i-프로필) 및 -O-(t-부틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R1"은 H이다. 또는, R1"은 메틸이다. 또는, 에틸이다. 또는, CF3이다.
일부 양태에서는, RD1은 3" 또는 4" 탄소에 결합되고, -ZDR9[여기서, ZD는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄이고, ZD의 2개 이하의 탄소 단위는 임의로 독립적으로 -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2-, 또는 -NRESO2NRE-에 의해 대체된다]이다. 일부 양태에서는, ZD는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 분지되거나 선형인 C1 -6 지방족 쇄이고, ZD의 하나의 탄소 단위는 -CO-, -SO-, -SO2-, -COO-, -OCO-, -CONRE-, -NRECO-, NRECO2-, -O-, -NRESO2-, 또는 -SO2NRE-에 의해 임의로 대체된다. 일부 양태에서는, ZD의 하나의 탄소 단위는 -CO-에 의해 임의로 대체된다. 또는, -SO-에 의해 임의로 대체된다. 또는, -SO2-에 의해 임의로 대체된다. 또는, -COO-에 의해 임의로 대체된다. 또는, -OCO-에 의해 임의로 대체된다. 또는, -CONRE-에 의해 임의로 대체된다. 또는, -NRECO-에 의해 임의로 대체된다. 또는, -NRECO2-에 의해 임의로 대체된다. 또는, -O-에 의해 임의로 대체된다. 또는, -NRESO2-에 의해 임의로 대체된다. 또는, -SO2NRE-에 의해 임의로 대체된다.
몇 가지 양태에서, R9는 수소, 할로, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -OCF3, 또는 C1 -6 지방족, C3 -8 지환족, 3-8원 복소지환족, C6 -10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇 가지 예에서, R9는 수소, F, Cl, -OH, -CN, -CF3, 또는 -OCF3이다. 일부 양태에서는, R9는 C1 -6 지방족, C3 -8 지환족, 3-8원 복소지환족, C6 -10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴[이들 각각은 RE, 옥소, 할로, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE, 및 -CONRERE로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이다. 몇 가지 예에서, R9는 옥소, F, Cl, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -C(O)NH2, -CH2O(C1-6 알킬), -CH2CH2O(C1 -6 알킬) 및 -C(O)(C1 -6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R9는 수소이다. 일부 양태에서는, R9는 C1 -6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2 -6 직쇄 또는 측쇄 알케닐로 이루어진 그룹[여기서, 알킬 또는 알케닐은 RE, 옥소, 할로, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE, 및 -CONRERE로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]으로부터 선택된다.
다른 양태에서, R9는 RE, 옥소, 할로, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE, 및 -CONRERE로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3 -8 지환족이다. 지환족의 예는 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다.
다른 양태에서, R9는 O, NH, NRE 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3-8원 헤테로사이클릭[여기서, 헤테로사이클릭은 RE, 옥소, 할로, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE, 및 -CONRERE 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이다. 3-8원 헤테로사이클릭은 이들로 제한하려는 것은 아니지만,
Figure pat00033
를 포함한다.
일부 다른 양태에서는, R9는 O, S, 및 NRE로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 환 원자를 갖는 임의로 치환된 5-8원 헤테로아릴이다. 5-8원 헤테로아릴의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만,
Figure pat00034
Figure pat00035
를 포함한다.
일부 양태에서는, RD1과 RD2는, 이들이 결합된 탄소와 함께, O, NH, NRE 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 환 원자를 갖는 임의로 치환된 4-8원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성한다.
3" 및 4" 탄소원자를 함유하는 페닐과 함께 형성된 RD1 및 RD2의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만,
Figure pat00036
을 포함한다.
일부 양태에서는, RD2는 H, RE, 할로, -OH, -(CH2)rNRERE, -(CH2)r-ORE, -SO2-RE, -NRE-SO2-RE, -SO2NRERE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -OC(O)ORE, -NREC(O)ORE 및 -C(O)NRERE로 이루어진 그룹(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)으로부터 선택된다. 다른 양태에서, RD2는 H, C1 -6 지방족, 할로, -CN, -NH2, -NH(C1 -6 지방족), -N(C1 -6 지방족)2, -CH2-N(C1-6 지방족)2, -CH2-NH(C1 -6 지방족), -CH2NH2, -OH, -O(C1 -6 지방족), -CH2OH, -CH2-O(C1-6 지방족), -SO2(C1 -6 지방족), -N(C1 -6 지방족)-SO2(C1 -6 지방족), -NH-SO2(C1 -6 지방족), -SO2NH2, -SO2NH(C1 -6 지방족), -SO2N(C1 -6 지방족)2, -C(O)(C1 -6 지방족), -C(O)O(C1-6 지방족), -C(O)OH, -OC(O)O(C1-6 지방족), -NHC(O)(C1 -6 지방족), -NHC(O)O(C1-6 지방족), -N(C1 -6 지방족)C(O)O(C1 -6 지방족), -C(O)NH2, 및 -C(O)N(C1-6 지방족)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇 가지 예에서, RD2는 H, C1 -6 지방족, 할로, -CN, -NH2, -CH2NH2, -OH, -O(C1 -6 지방족), -CH2OH, -SO2(C1 -6 지방족), -NH-SO2(C1-6 지방족), -C(O)O(C1-6 지방족), -C(O)OH, -NHC(O)(C1 -6 지방족), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 지방족), 및 -C(O)N(C1-6 지방족)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예를 들면, RD2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, F, Cl, CN, -NH2, -CH2NH2, -OH, -OCH3, -O-에틸, -O-(i-프로필), -O-(n-프로필), -CH2OH, -SO2CH3, -NH-SO2CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OH, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, 및 -C(O)N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, RD2는 수소이다. 또 다른 양태에서, RD2는 메틸이다. 또는, RD2는 에틸이다. 또는, RD2는 F이다. 또는, RD2는 Cl이다. 또는, -OCH3이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 VIaa 또는 VIab의 화합물을 제공한다.
화학식 VIaa
Figure pat00037
화학식 VIab
Figure pat00038
위의 화학식 VIaa 및 VIab에서,
T, RD1, RD2 및 R1'은 위에서 정의한 바와 같다.
하나의 양태에서, T는 -CH2-, -CF2-, 또는 -C(CH3)2-이다.
하나의 양태에서, R1'은 H, C1 -6 지방족, 할로, CF3, CHF2, -O(C1 -6 지방족), C3-C5 사이클로알킬, 또는 하나의 산소원자를 함유하는 C4-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 예시적인 양태는 H, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, F, Cl, CF3, CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(i-프로필), -O-(t-부틸), 사이클로프로필, 또는 옥세타닐을 포함한다. 보다 바람직하게는, R1'은 H이다. 또는, R1'은 메틸이다. 또는, 에틸이다. 또는, CF3이다. 또는, 옥세타닐이다.
하나의 양태에서, RD1은 ZDR9[여기서, ZD는 CONH, NHCO, SO2NH, SO2N(C1 -6 알킬), NHSO2, CH2NHSO2, CH2N(CH3)SO2, CH2NHCO, COO, SO2, 또는 CO로부터 선택된다]이다. 하나의 양태에서, RD1은 ZDR9[여기서, ZD는 CONH, SO2NH, SO2N(C1 -6 알킬), CH2NHSO2, CH2N(CH3)SO2, CH2NHCO, COO, SO2, 또는 CO로부터 선택된다]이다.
하나의 양태에서, ZD는 COO이고, R9는 H이다. 하나의 양태에서, ZD는 COO이고, R9는 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 지방족이다. 하나의 양태에서, ZD는 COO이고, R9는 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 알킬이다. 하나의 양태에서, ZD는 COO이고, R9는 C1 -6 알킬이다. 하나의 양태에서, ZD는 COO이고, R9는 메틸이다.
하나의 양태에서, ZD는 CONH이고, R9는 H이다. 하나의 양태에서, ZD는 CONH이고, R9는 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 지방족이다. 하나의 양태에서, ZD는 CONH이고, R9는 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 알킬이다. 하나의 양태에서, ZD는 CONH이고, R9는 메틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 CONH이고, R9는 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 알킬이다. 하나의 양태에서, ZD는 CONH이고, R9는 2-(디메틸아미노)-에틸이다.
일부 양태에서는, ZD는 CH2NHCO이고, R9는 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 지방족 또는 임의로 치환된 알콕시이다. 일부 양태에서는, ZD는 CH2NHCO이고, R9는 할로, 옥소, 하이드록실로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 알킬, 또는 지방족, 사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미노, 카복실, 또는 카보닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 하나의 양태에서, ZD는 CH2NHCO이고, R9는 메틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 CH2NHCO이고, R9는 CF3이다. 하나의 양태에서, ZD는 CH2NHCO이고, R9는 t-부톡시이다.
하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 H이다. 일부 양태에서는, ZD는 SO2NH이고, R9는 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 지방족이다. 일부 양태에서는, ZD는 SO2NH이고, R9는 할로, 옥소, 하이드록실로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 지방족, 3-8원 사이클릭, C6 -10 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 알콕시, 아미노, 아미도, 카복실 및 카보닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 메틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 에틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 i-프로필이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 t-부틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 3,3-디메틸부틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH2CH2OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH(CH3)CH2OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH2CH(CH3)OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH(CH2OH)2이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH2CH(OH)CH2OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH2CH(OH)CH2CH3이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 C(CH3)2CH2OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH(CH2CH3)CH2OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH2CH2OCH2CH2OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 C(CH3)(CH2OH)2이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH2CH(OH)CH2C(O)OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH2CH2N(CH3)2이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH2CH2NHC(O)CH3이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH(CH(CH3)2)CH2OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 CH(CH2CH2CH3)CH2OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 1-테트라하이드로푸릴-메틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 푸릴메틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 (5-메틸푸릴)-메틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 2-피롤리디닐에틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 2-(1-메틸피롤리디닐)-에틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 2-(4-모르폴리닐)-에틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 3-(4-모르폴리닐)-프로필이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 C(CH2CH3)(CH2OH)2이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 2-(1H-이미다졸-4-일)에틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 3-(1H-이미다졸-1-일)-프로필이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 2-(2-피리디닐)-에틸이다.
일부 양태에서는, ZD는 SO2NH이고, R9는 임의로 치환된 C1 -6 지환족이다. 몇 가지 예에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 임의로 치환된 C1 -6 사이클로알킬이다. 몇 가지 예에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 C1 -6 사이클로알킬이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 사이클로부틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 사이클로펜틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2NH이고, R9는 사이클로헥실이다.
일부 양태에서는, ZD는 SO2N(C1 -6 알킬)이고, R9는 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 지방족 또는 임의로 치환된 지환족이다. 일부 양태에서는, ZD는 SO2N(C1 -6 알킬)이고, R9는 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 지방족이다. 일부 양태에서는, ZD는 SO2N(C1 -6 알킬)이고, R9는 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 알킬 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 알케닐이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2N(CH3)이고, R9는 메틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2N(CH3)이고, R9는 n-프로필이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2N(CH3)이고, R9는 n-부틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2N(CH3)이고, R9는 사이클로헥실이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2N(CH3)이고, R9는 알릴이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2N(CH3)이고, R9는 CH2CH2OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2N(CH3)이고, R9는 CH2CH(OH)CH2OH이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2N(CH2CH2CH3)이고, R9는 사이클로프로필메틸이다.
하나의 양태에서, ZD는 CH2NHSO2이고, R9는 메틸이다. 하나의 양태에서, ZD는 CH2N(CH3)SO2이고, R9는 메틸이다.
일부 양태에서는, ZD는 SO2이고, R9는 임의로 치환된 C1 -6 선형 또는 분지형 지방족 또는 질소, 산소, 황, SO 및 SO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 환 구성원을 갖는, 임의로 치환된 3-8원 헤테로사이클릭이다. 일부 양태에서는, ZD는 SO2이고, R9는 직쇄 또는 측쇄 C1 -6 알킬 또는 각각 1, 2 또는 3개의 옥소, 할로, 하이드록실로 임의로 치환된 3-8원 복소지환족, 또는 C1 -6 지방족, 카보닐, 아미노, 및 카복시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 하나의 양태에서, ZD는 SO2이고, R9는 메틸이다. 일부 양태에서는, ZD는 SO2이고, R9의 예는
Figure pat00039
을 포함한다.
일부 양태에서는, RD2는 H, 하이드록실, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알킬 또는 NH2이다. 몇 가지 예에서, RD2는 H, 할로, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이다. RD2의 예는 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 및 메톡시를 포함한다.
일부 양태에서는, 본 발명은 화학식 Iaa 또는 Iab의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 Iaa
Figure pat00040
화학식 Iab
Figure pat00041
위의 화학식 Iaa 및 Iab에서,
R1, R2, R3, R'3, R4 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
일부 양태에서는, R1은 임의로 치환된 아릴이다. 몇 가지 예에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 할로, OH, -O(C1 -6 지방족), 아미노, C1 -6 지방족, C3 -7 지환족, 3-8원 복소지환족, C6 -10 아릴, 또는 5-8원 헤테로아릴로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서는, R1은 알콕시, 할로, 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 양태에서, R1은 페닐이다. 하나의 양태에서, R1은 Cl, 메톡시, 에톡시, 또는 디메틸아미노로 치환된 페닐이다.
일부 양태에서는, R2는 수소이다. 일부 양태에서는, R2는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이다.
일부 양태에서는, R3, R'3 및 이들이 결합한 탄소원자는 임의로 치환된 C3 -8 지환족 또는 임의로 치환된 3-8원 복소지환족을 형성한다. 일부 양태에서는, R3, R'3 및 이들이 결합한 탄소원자는 임의로 치환된 C3 -8 사이클로알킬을 형성한다. 일례에서, R3, R'3 및 이들이 결합한 탄소원자는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸(이들 각각은 임의로 치환된다)이다. 일례에서, R3, R'3 및 이들이 결합한 탄소원자는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 몇 가지 예에서, R3, R'3 및 이들이 결합한 탄소원자는 사이클로프로필이다.
일부 양태에서는, R4는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 양태에서는, R4는 임의로 치환된 페닐이다. 몇 가지 양태에서, R4는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 환을 갖는 3, 4, 5 또는 6원 헤테로사이클릭으로 융합된 페닐이다. 몇 가지 양태에서, R4는
Figure pat00042
(여기서, T는 위에서 정의한 바와 같다)이다. 몇 가지 예에서, T는 -CH2-이다.
화학식 Iaa 또는 Iab에서 R1, R2, R3, R'3, R4 및 n의 대체 양태는 화학식 I, Ia 및 이의 양태에 대하여 정의한 바와 같다.
본 발명의 예시적 화합물은, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 아래의 표 1에 예시된 것을 포함한다.
Figure pat00043
Figure pat00044
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Figure pat00079

합성 도식
본 발명의 화합물은 공지된 방법으로, 또는 실시예에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 하나의 예에서, 본 발명의 화합물은 반응식 I에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 I
Figure pat00080
a) 50% NaOH, X-R3-R'3-Y, BTEAC; X, Y= 이탈 그룹; b) SOCl2, DMF; c) 피리딘; d) R1-B(OR)2, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, DMF, H2O
반응식 II
Figure pat00081
a) Pd(PPh3)4, CO, MeOH; b) LiAlH4, THF; c) SOCl2; d) NaCN; e) NBS 또는 NCS, AIBN, CX4 (X = Br 또는 Cl)
반응식 III
Figure pat00082
a) 피리딘, DCM; b) R1-B(OR)2, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, DMF, H2O
반응식 IV
Figure pat00083
a) 피리딘, DCM; b) R1-B(OR)2, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, DMF, H2O
반응식 I을 참조하면, 니트릴(i)을 염기, 예를 들면, 50% 수산화나트륨과 임의로, 상 전이제, 예를 들면, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC)의 존재하에 디할로-지방족으로 알킬화시켜 가수분해시 산(ii)을 생성하는 상응하는 알킬화 니트릴(나타내지 않음)을 생성한다(단계 a). 화합물(ii)을 적합한 제제, 예를 들면, 티오닐 클로라이드/DMF로 산 클로라이드(iii)로 전환시킨다. 산 클로라이드(iii)와 아미노피리딘(iv)(여기서, X는 할로이다)과의 반응으로 아미드(v)를 생성한다(단계 c). 아미드(v)를 임의로 치환된 보론산 유도체와 촉매, 예를 들면, 아세트산팔라듐 또는 디클로로-[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2)의 존재하에 반응시켜 R1이 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알케닐인 본 발명의 화합물을 제공한다(단계 d). 보론산 유도체(vi)는 시판중이거나 예를 들면, 실시예에 기재된 바와 같은 아세트산파라듐과 같은 커플링제의 존재하에 아릴 브로마이드와 디보란 에스테르와의 반응과 같은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
하나의 R1이 아릴이고, 또 다른 R1이 지방족, 알콕시, 지환족, 또는 복소지환족인 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물을 아미노피리딘(iv)에 대한 치환체로서
Figure pat00084
(여기서, X는 할로이고, Q는 C1 -6 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 지환족 또는 복소지환족이다)과 같은 적합하게 치환된 아미노피리딘을 사용하여 반응식 I의 단계 a, b 및 c에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
제형, 투여 및 용도
약제학적으로 허용되는 조성물
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물 중의 어느 것이라도 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 당해 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 치료를 위한 유리 형태, 또는 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 프로드럭으로 존재할 수 있음이 또한 인지될 것이다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭은, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 필요한 환자에게 투여시 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 대사 산물 또는 잔사를 직접적 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 당해 에스테르의 염, 기타 부가물 또는 유도체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단 영역 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비에 상응하는 염을 말한다. 약제학적으로 허용되는 염은 수용체에 투여시 본 발명의 화합물, 또는 이의 억제적으로 활성인 대사 산물 또는 잔사를 직접적 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 어떠한 비독성 염 또는 에스테르의 염이라도 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에서 참조로 인용된 문헌[S. M. Berge, et al ., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성된 아미노 그룹의 염이거나, 이온 교환법과 같은 당해 기술분야에서 사용된 기타 방법을 사용하여 형성한다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 어떠한 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 계획한다. 물- 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물이 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 필요한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트 등의 대이온을 사용하여 형성된, 비독성 암모늄, 4급화 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
위에서 기재한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 본원에서 사용된 바와 같이, 목적하는 특정 투여 형태에 적합한, 임의의 그리고 전체의 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산액 또는 현탁액 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 문헌[참조: Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, 각각의 이의 내용은 본원에서 참조로 인용됨]에는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화시키는 데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 기재되어 있다. 예를 들면, 어떠한 불필요한 생물학적 작용을 생성함으로써, 또는 그 밖에 약제학적으로 허용되는 조성물의 어느 기타 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써, 어떠한 통상의 담체 매질이 본 발명의 화합물과 불혼화성인 경우를 제외하고는, 이의 사용은 본 발명의 영역 내에 있다고 고려된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈정 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 모 지방, 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 말트; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실류; 잇꽃유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 제거 증류수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라, 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산 마그네슘을 포함하고, 뿐만 아니라, 착색제, 방출제, 피복제, 감미료, 풍미제 및 향료, 보존제 및 산화방지제 또한 제형업자의 판단에 따라, 조성물에 존재할 수도 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또 다른 측면에서, 본 발명은 ABC 수송체 활성에 관련된 상태, 질환 또는 장애의 치료방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Va, Vb, Ia, Iaa 및 Iab의 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 피검체, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는, ABC 수송체 활성의 결핍에 관련된 상태, 질환 또는 장애의 치료방법을 제공한다.
특정한 바람직한 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I, II, III, IV, Va, Vb, Ia, Iaa 및 Iab의 화합물, 또는 위에서 기술한 이의 바람직한 양태를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 맥관부종, 지질 처리 결핍증, 예를 들면, 가족성 고콜레스테롤혈증, 1형 킬로미크론혈증, 무베타지방단백혈증, 리소솜 저장 질환, 예를 들면, I-세포병/가성 헐러병, 점액다당질증, 샌드호프/테이-사크스, II형 크리글러-나자르, 다발생내분비장애/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 일차성 부갑상선저하증, 흑색종, 1형 글리칸분해 CDG, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 불완전골생성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 신경골단성 요붕증, 신원성 요붕증, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 페리자에우스-메르츠바허 병, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽크 병, 몇 가지 폴리글루타민 신경계 장애 예를 들면, 헌팅톤 병, I형 척수소뇌실조증, 척추 및 구근 근위축증, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 및 근긴장성 이양증, 뿐만 아니라 해면뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이펠트-야곱 병(프리온 단백질 처리 결함으로 인한 것), 파브리 병, 스트라우슬러-샤인커 병, 분비성 설사, 다낭성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구 건조증, 및 스외그렌 증후군의 치료방법을 제공한다.
바람직한 대체 양태에 따라, 본 발명은 유효량의 화학식 I, II, III, IV, Va, Vb, Ia, Iaa 및 Iab의 화합물, 또는 위에서 기술한 이의 바람직한 양태를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭성 섬유증의 치료방법을 제공한다.
본 발명에 따라, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 낭성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 맥관부종, 지질 처리 결핍증, 예를 들면, 가족성 고콜레스테롤혈증, 1형 킬로미크론혈증, 무베타지방단백혈증, 리소솜 저장 질환, 예를 들면, I-세포병/가성 헐러병, 점액다당질증, 샌드호프/테이-사크스, II형 크리글러-나자르(Crigler-Najjar type II), 다발생내분비장애/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 일차성 부갑상선저하증, 흑색종, 1형 글리칸분해 CDG, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 불완전골생성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 신경골단성 요붕증, 신원성 요붕증, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 페리자에우스-메르츠바허 병, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽크 병, 몇 가지 폴리글루타민 신경계 장애 예를 들면, 헌팅톤 병, I형 척수소뇌실조증, 척추 및 구근 근위축증, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 및 근긴장성 이양증, 예를 들면, 해면뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이펠트-야곱 병, 파브리 병, 스트라우슬러-샤인커 병, 분비성 설사, 다낭성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구 건조증, 및 스외그렌 증후군 중의 하나 이상의 중증도를 치료하거나 완화시키기에 유효한 양이다.
본 발명의 방법에 따르는 화합물 및 조성물은 낭성 섬유증, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예를 들면, 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 맥관부종, 지질 처리 결핍증, 예를 들면, 가족성 고콜레스테롤혈증, 1형 킬로미크론혈증, 무베타지방단백혈증, 리소솜 저장 질환, 예를 들면, I-세포병/가성 헐러병, 점액다당질증, 샌드호프/테이-사크스, II형 크리글러-나자르, 다발생내분비장애/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 일차성 부갑상선저하증, 흑색종, 1형 글리칸분해 CDG, 유전성 폐기종, 선천성 갑상선기능항진증, 불완전골생성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 신경골단성 요붕증, 신원성 요붕증, 샤르코-마리 투쓰 증후군, 페리자에우스-메르츠바허 병, 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽크 병, 몇 가지 폴리글루타민 신경계 장애 예를 들면, 헌팅톤 병, I형 척수소뇌실조증, 척추 및 구근 근위축증, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 및 근긴장성 이양증, 뿐만 아니라 해면뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이펠트-야곱 병, 파브리 병, 스트라우슬러-샤인커 병, 분비성 설사, 다낭성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구 건조증, 및 스외그렌 증후군 중의 하나 이상의 중증도를 치료 또는 완화시키기에 유효한 어떠한 양 및 어떠한 투여 경로라도 사용하여 투여할 수 있다.
정확한 필요량은 피검체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 피검체마다 다양하다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 용량 균일성을 위하여 투여 단위 형태로 제형화시킨다. 본원에서 사용된 "투여 단위 형태"라는 표현은 치료되는 환자에 적합한 제제의 물리적으로 개별적인 단위를 말한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량이 안전한 의학적 판단 영역 내에서 전문의의 참석하에 결정되리라는 것을 이해할 것이다. 어떠한 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 배합하여 또는 동시에 사용되는 약제, 및 의료 기술분야에 익히 공지된 인자들을 포함한, 다양한 인자에 좌우된다. 본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료되는 감염의 중증도에 따라, 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소(분말, 연고 또는 점적제로서), 구강, 경구 또는 비용 스프레이 등으로 투여할 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 일일 1회 또는 1회 이상 피검체 체중의 약 0.01 내지 약 50㎎/㎏, 바람직하게는 약 1 내지 약 25㎎/㎏의 투여 수준으로 경구 또는 비경구 투여하여 목적하는 치료 효과를 수득할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 투여 형태는 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 담체 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유질 현탁제는 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 블랜드 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시켜 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주입으로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 수 난용성을 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁물을 이용하여 달성될 수 있다. 이때 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 좌우되며, 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 또 다른 방법으로, 비경구적으로 투여되는 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사용 디포우 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드 중의 화합물의 마이크로엔캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 디포우 주입형 제형물은 또한 화합물을 신체 조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포획시켜 제조한다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 강에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고형 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예로 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토니트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고형 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 임의로, 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 유일하게 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 유당 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
또한, 활성 화합물은 하나 이상의 상술된 부형제와 함께 마이크로캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형 분야에서 널리 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예로 수크로스, 락토스 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 통상의 실시에서 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예로 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예로 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 유일하게 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고제, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되고, 임의 방부제 또는 완충제가 요구될 수 있다. 또한, 안과용 제형, 귀점액 및 안점액이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 신체에 조절 수송하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시켜 제조된다. 또한, 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유속을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
위에서 일반적으로 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ABC 수송체의 조정제로서 유용하다. 따라서, 특정 이론으로 제약하려는 것은 아니지만, 화합물 및 조성물은 ABC 수송체의 과다활성 또는 불활성이 질환, 상태 또는 장애에 관련된 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료하거나 완화시키는데 특히 유용하다. ABC 수송체의 과다활성 또는 불활성이 특정 질환, 상태 또는 장애와 관련되는 경우, 질환, 상태 또는 장애는 또한 "ABC 수송체 매개된 질환, 상태 또는 장애"로 언급될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 ABC 수송체의 과다활성 또는 불활성이 질환 상태에 관련되는 경우의 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
ABC 수송체의 조정제로서 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은 당해 기술 분야에서 일반적으로 기술되고 하기 실시예에서 기술되는 방법에 따라 검정될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물이 배합 치료에 사용될 수 있다는 것, 즉 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물이 하나 이상의 다른 목적하는 치료제 또는 의학적 절차와 동시에, 절차의 수행 전 또는 수행 후, 투여될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 병용 요법에 사용하기 위한 치료(치료제 또는 절차)의 특정 조합은 목적하는 치료제 및/또는 절차와 달성하고자 하는 치료 효과의 조화를 고려한다. 또한, 이용되는 치료가 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성하거나(예를 들어 본 발명의 화합물이 동일한 장애를 치료하기 위해 사용되는 또 다른 제제와 동시에 투여될 수 있다), 이들이 상이한 효과를 달성(예를 들어 부작용의 조절)할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한"으로 공지되어 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 그러한 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양보다 많지 않다. 바람직하게는, 조성물 중의 추가의 치료제의 양은, 추가 치료제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 이식용 의학 장치, 예를 들면, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터 피복용 조성물로 혼입시킬 수 있다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기에서 기술된 본 발명의 화합물을 포함하는 이식용 장치의 피복용 조성물 및 상기 이식용 장치를 피복하기에 적합한 담체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기에서 기술된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 피복된 이식용 장치 및 당해 이식용 장치를 피복하기에 적합한 담체를 포함한다. 피복된 이식용 장치의 적합한 도료 및 일반적인 제조방법은 U.S. 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 5,304,121에 기술되어 있다. 도료는 통상적으로 생혼화성 중합체 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸실디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 피막은 조성물에 조절 방출 특성을 부여하기 위해 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 배합물의 적합한 탑코트에 의해 임의로 추가로 커버될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하거나 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플 또는 환자(예: 시험관내 또는 생체내)의 ABC 수송체 활성을 조절하는 것에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 제한하려는 것은 아니지만, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 배설물, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 ABC 수송체 활성의 조정은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이들로 제한하려는 것은 아니지만, 생물학적 및 병리학적 현상에서 ABC 수송체의 연구 및 ABC 수송체에 대한 새로운 조정제의 비교 평가를 포함한다.
또 다른 양태에서, 음이온 채널을 화학식 I, II, III, IV, Va, Vb, Ia, Iaa 및 Iab의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 시험관 내 또는 생체 내에서 음이온 채널의 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 바람직한 양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널 또는 비카보네이트 채널이다. 다른 바람직한 양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널이다.
대체 양태에 따라, 본 발명은 기능성 ABC 수송체의 수의 증가가 필요한 세포를 화학식 I, II, III, IV, Va, Vb, Ia, Iaa 및 Iab의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여 세포의 막에서 기능성 ABC 수송체의 수를 증가시키는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "기능성 ABC 수송체"는 활성을 수송할 수 있는 ABC 수송체를 의미한다. 바람직한 양태에서, 기능성 ABC 수송체는 CFTR이다.
또 다른 바람직한 양태에서, ABC 수송체의 활성은 횡단막 전압 전위를 측정하여 결정된다. 생물학적 샘플에서 막을 가로지른 전압 전위를 측정하는 수단은 당해 기술분야에 공지된 방법, 예로 광학적 막 전위 검정 또는 다른 전기생리학적 방법을 이용하는 것이다.
광학적 막 전위 검정은 전압/철 탐침 판독기(VIPR)와 같은 형광 변화의 측정 기구[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets "Drug Discov Today 4(9): 431-439]와 함께 문헌[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80; Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]에 기재된 전압 감응성 FRET 센서를 사용한다.
이러한 전압 감응성 검정은 막 가용성, 전압 감응성 염료인 DiSBAC2(3)와 형광 인지질인 CC2-DMPE(혈장 막의 외부 리플릿에 부착되고 FTET 공여자로서 작용한다) 사이의 형광 공명 에너지 전달(FRET) 변화를 기초로 한다. 막 전위(Vm)의 변화는 음으로 하전된 DiSBAC2(3)를 혈장 막을 가로질러 재분배시키고 CC2-DMPE로부터의 에너지 전달 양이 변화하게 한다. 형광 방사의 변화를, 96-웰 또는 384-웰 마이크로역가 플레이트에서 세포-기초된 스크린을 수행하도록 고안된 통합된 액체 핸들러 및 형광 검출기인 VIPRTM II를 사용하여 모니터링할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, Va, Vb, Ia, Iaa 및 Iab의 화합물 또는 위의 양태 중의 어느 하나를 포함하는 조성물(i)과 a) 상기 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고, b) ABC 수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정하기 위한 설명서(ii)를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플 중의 ABC 수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 하나의 양태에서, 키트는 a) 추가의 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고, b) 추가의 화합물의 존재 하에서 ABC 수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정하며, c) 추가의 화합물의 존재하에 ABC 수송체의 활성을 화학식 I, II, III, IV, Va, Vb, Ia, Iaa 및 Iab의 화합물의 조성물의 존재하에 ABC 수송체의 밀도와 비교하기 위한 설명서를 추가로 포함한다. 바람직한 양태에서, 키트는 CFTR의 밀도를 측정하는데 사용된다.
본원 발명은 ATP-결합 카세트 (ABC) 수송체로서 작용할 수 있는 신규 화합물을 제공하여, 상기 신규 화합물을 이용하여 ABC 수송체 활성을 조정할 수 있고, 상기 신규 화합물을 사용하여 유전성 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 안구 건조 질환 치료하거나 완화시킬 수 있다.
제조 및 실시예
일반 공정 I: 카복실산 구성 블록
Figure pat00085
벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.025당량)와 적합한 디할로 화합물(2.5당량)을 치환된 페닐 아세토니트릴에 가하였다. 혼합물을 70℃에서 가열한 다음, 50% 수산화나트륨(10당량)을 혼합물에 서서히 가하였다. 반응물을 70℃에서 12 내지 24시간 동안 교반하여 사이클로알킬 잔기를 완전히 형성시킨 다음, 130℃에서 24 내지 48시간 동안 가열하여 니트릴로부터 카복실산으로 완전히 전환되도록 하였다. 암갈색/흑색 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 및 이어서 디클로로메탄으로 각각 3회 추출하여 부생성물을 제거하였다. 염기성 수용액을 농축 염산으로 pH 1 미만으로 산성화시키고 pH 4에서 형성되기 시작한 침전물을 여과하고, 1M 염산으로 2회 세척하였다. 고체 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 1M 염산으로 2회, 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 건조 상태로 증발시켜 사이클로알킬카복실산을 수득하였다.
A. 1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 사이클로프로판카복실산
Figure pat00086
벤조[1,3]디옥솔-5-아세토니트릴(5.10g, 31.7mmol), 1-브로모-2-클로로-에탄(9.00㎖, 109mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.181g, 0.795mmol)의 혼합물을 70℃에서 가열한 다음, 50%(wt./wt.) 수성 수산화나트륨(26㎖)을 혼합물에 서서히 가하였다. 반응물을 70℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 130℃에서 24시간 동안 가열하였다. 암갈색 반응 혼합물을 물(400㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트의 동일 용적으로 1회, 디클로로메탄의 동일 용적으로 1회 추출하였다. 염기성 수용액을 농축 염산으로 pH 1 미만으로 산성화시키고, 침전물을 여과하고, 1M 염산으로 세척하였다. 고형 물질을 디클로로메탄(400㎖)에 용해시키고, 1M 염산의 동일 용적으로 2회, 염화나트륨의 포화 수용액으로 1회 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 백색 내지 약간 회백색의 고체(5.23g, 80%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치: 206.1, 실측치: 207.1 (M+1)+. 보유 시간 2.37분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.11 (m, 2H), 1.38-1.42 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 12.26 (s, 1H).
일반 공정 II : 카복실산 구성 블록
Figure pat00087
수산화나트륨(50% 수용액, 7.4당량)을 적합한 페닐 아세토니트릴, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(1.1당량) 및 적합한 디할로 화합물(2.3당량)의 혼합물에 70℃에서 서서히 가하였다. 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 조 사이클로프로판카보니트릴을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
조 사이클로프로판카보니트릴을 10% 수성 수산화나트륨(7.4당량) 중에서 2.5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에테르(100㎖)로 세척하고, 수성 상을 2M 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하여 백색 고체로서 사이클로프로판카복실산을 수득하였다.
일반 공정 III : 카복실산 구성 블록
Figure pat00088
B. 1-(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)- 사이클로프로판카복실산
Figure pat00089
단계 a: 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 메틸 에스테르
아세토니트릴(30㎖) 및 트리에틸아민(10㎖)을 함유하는 메탄올(20㎖) 중의 5-브로모-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔(11.8g, 50.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[Pd(PPh3)4, 5.78g, 5.00mmol]의 용액을 75℃에서 일산화탄소 대기하에(55PSI) 15시간 동안 교반하였다(유욕 온도). 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 2,2-디플루오로-벤조 [1,3] 디옥솔-5-카복실산 메틸 에스테르(11.5g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 b: (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-메탄올
무수 테트라하이드로푸란(THF) 20㎖에 용해된 조 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 메틸 에스테르(11.5g)를 0℃에서 무수 THF(100㎖) 중의 수소화리튬 알루미늄(4.10g, 106mmol)의 현탁액에 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(4.1g)에 이어서 수산화나트륨(10% 수용액, 4.1㎖)으로 처리하였다. 수득한 슬러리를 여과하고, THF로 세척하였다. 합한 여액을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-메탄올(7.2g, 38mmol, 두 단계에 대하여 76%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 c: 5-클로로메틸-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔
티오닐 클로라이드(45g, 38mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(200㎖) 중의 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-메탄올(7.2g, 38mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨의 수용액(100㎖)과 디클로로메탄(100㎖) 사이에서 분별하였다. 분리한 수성 층을 디클로로메탄(150㎖)으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켜 조 5-클로로메틸-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔(4.4g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 d: (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세토니트릴
디메틸설폭사이드(50㎖) 중의 조 5-클로로메틸-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔(4.4g)과 나트륨 시아나이드(1.36g, 27.8mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 투입하고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 조 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세토니트릴(3.3g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 e: 1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴
수산화나트륨(50% 수용액, 10㎖)을 70℃에서 조 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세토니트릴, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(3.00g, 15.3mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄(4.9g, 38mmol)의 혼합물에 서서히 가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 조 1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 f: 1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산
1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴(마지막 단계로부터의 조 화합물)을 10% 수성 수산화나트륨(50㎖) 중에서 2.5시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에테르(100㎖)로 세척하고, 수성 상을 2M 염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과시켜 1-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산을 백색 고체(0.15g, 네 단계에 대하여 1.6%)로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 242.2, 실측치 243.3 (M+1)+; 1H NMR (CDCl3) δ 7.14-7.04 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.26-1.08 (m, 2H).
C. 2-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 ) 아세토니트릴
Figure pat00090
단계 a: 1-클로로-2-메톡시-4-메틸-벤젠
CH3CN(700㎖) 중의 2-클로로-5-메틸-페놀(93g, 0.65mol)의 용액에 CH3I(111g, 0.78mol) 및 K2CO3(180g, 1.3mol)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켜 1-클로로-2-메톡시-4-메틸-벤젠(90g, 89%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.74-6.69 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H).
단계 b: 4-브로모메틸-1-클로로-2-메톡시-벤젠
CCl4(350㎖) 중의 1-클로로-2-메톡시-4-메틸-벤젠(50g, 0.32mol)의 용액에 NBS(57.2g, 0.32mol) 및 AIBN(10g, 60mmol)을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20:1)로 정제하여 4-브로모메틸-1-클로로-2-메톡시-벤젠(69g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.31 (m, 1 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H).
단계 c: 2-(4-클로로-3-메톡시페닐)아세토니트릴
C2H5OH(90%, 500㎖) 중의 4-브로모메틸-1-클로로-2-메톡시-벤젠(68.5g, 0.29mol)의 용액에 NaCN(28.5g, 0.58mol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 증발시키고 잔사를 H2O에 용해시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 30:1)로 정제하여 2-(4-클로로-3-메톡시페닐)아세토니트릴(25g, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.88-6.84 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.4, 130.8, 129.7, 122.4, 120.7, 117.5, 111.5, 56.2, 23.5.
D. (4- 클로로 -3- 하이드록시 - 페닐 )- 아세토니트릴
Figure pat00091
BBr3(16.6g, 66mmol)을 -78℃에서 N2하에 DCM(120㎖) 중의 2-(4-클로로-3- 메톡시페닐)아세토니트릴(12g, 66mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 반응 온도를 실온으로 서서히 상승시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 빙수로 투입하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(40㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 (4-클로로-3-하이드록시-페닐)-아세토니트릴(9.3g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1 H), 5.15 (brs, 1H), 3.72 (s, 2 H).
E. 1-(3-( 하이드록시메틸 )-4- 메톡시페닐 ) 사이클로프로판카복실산
Figure pat00092
단계 a: 1-(4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르
MeOH(500㎖) 중의 1-(4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산(50.0g, 0.26mol)의 용액에 실온에서 톨루엔-4-설폰산 일수화물(2.5g, 13mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 가열하였다. 진공하에 증발시켜 MeOH를 제거하고, EtOAc(200㎖)를 가하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(100㎖) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 증발시켜 1-(4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(53.5g, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.25-7.27 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 1.58 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H).
단계 b: 1-(3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르
CS2(300㎖) 중의 1-(4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(30.0g, 146mmol)와 MOMCl(29.1g, 364mmol)의 용액에 5℃에서 TiCl4(8.30g, 43.5mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1일 동안 가열하고, 빙수로 투입하였다. 혼합물을 CH2Cl2(150㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에 증발시켜 조 1-(3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(38.0g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: 1-(3-하이드록시메틸-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르
수중(350㎖) 조 1-(3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(20.0g)의 현탁액에 실온에서 Bu4NBr(4.0g) 및 Na2CO3(90.0g, 0.85mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 수득한 용액을 수성 HCl(2mol/ℓ)로 산성화시키고, EtOAc(200㎖×3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼으로 정제하여(석유 에테르/EtOAc 15:1) 1-(3-하이드록시메틸-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(8.0g, 39%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.23-7.26 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 1.58 (q, J = 3.6 Hz, 2 H), 1.14-1.17 (m, 2 H).
단계 d: 1-[3-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-메톡시-페닐]사이클로프로판-카복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2(100㎖) 중의 1-(3-하이드록시메틸-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(8.0g, 34mmol)의 용액에 실온에서 이미다졸(5.8g, 85mmol) 및 TBSCl(7.6g, 51mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼으로 정제하여(석유 에테르/EtOAc 30:1) 1-[3-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-메톡시-페닐]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(6.7g, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.44-7.45 (m, 1 H), 7.19 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 1.57-1.60 (m, 2 H), 1.15- 1.18 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H).
단계 e: 1-(3-하이드록시메틸-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산
MeOH(75㎖) 중의 1-[3-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-메톡시-페닐]- 사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(6.2g, 18mmol)의 용액에 0℃에서 수중(10㎖) LiOH.H2O(1.50g, 35.7mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 진공하에 증발시켜 MeOH를 제거하였다. AcOH(1mol/ℓ, 40㎖) 및 EtOAc(200㎖)를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 1-(3-하이드록시메틸-4-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산(5.3g)을 수득하였다.
F. 2-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 아세토니트릴
Figure pat00093
THF(150㎖) 중의 t-BuOK(25.3g, 0.207mol)의 현탁액에 -78℃에서 THF(50㎖) 중의 TosMIC(20.3g, 0.104mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, THF(50㎖) 중의 3-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드(8.00g, 51.9mmol)의 용액을 적가하여 처리하고, -78℃에서 1.5시간 동안 계속해서 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물에 메탄올(50㎖)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물의 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 물(200㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 10:1)로 정제하여 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세토니트릴(5.0g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02-7.05 (m, 2 H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.67 (s, 2 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.3, 147.5, 123.7, 122.5, 117.7, 115.8, 113.8, 56.3, 22.6.
G. 2-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 ) 아세토니트릴
Figure pat00094
THF(30㎖) 중의 t-BuOK(4.8g, 40mmol)의 현탁액에 -78℃에서 THF(10㎖) 중의 TosMIC(3.9g, 20mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, THF(10㎖) 중의 3-클로로-4-메톡시-벤즈알데히드(1.65g, 10mmo )의 용액으로 적가 처리하고, -78℃에서 1.5시간 동안 계속해서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물에 메탄올(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물의 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 물(20㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 10:1)로 정제하여 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)아세토니트릴(1.5g, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 129.8, 127.3, 123.0, 122.7, 117.60, 112.4, 56.2, 22.4.
H. 1-(3,3-디메틸-2,3- 디하이드로벤조푸란 -5-일) 사이클로프로판카복실산
Figure pat00095
단계 a: 1-(4-하이드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르
DCM(80㎖) 중의 메틸 1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판카복실레이트(10.0g, 48.5mmol)의 용액에 빙수욕하에 EtSH(16㎖)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, AlCl3(19.5g, 0.15mmol)을 0℃에서 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 투입하고, 유기 층을 분리하고, 수성 상을 DCM(50㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 1-(4-하이드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(8.9g, 95%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.17 (m, 2 H), 6.75-6.72 (m, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 1.60-1.57 (m, 2 H), 1.17-1.15 (m, 2 H).
단계 b: 1-(4-하이드록시-3,5-디요오도-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르
CH3CN(80㎖) 중의 1-(4-하이드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(8.9g, 46mmol)의 용액에 NIS(15.6g, 69mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 10:1)로 정제하여 1-(4-하이드록시-3,5-디요오도-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(3.5g, 18%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 2 H), 5.71 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 1.59-1.56 (m, 2 H), 1.15-1.12 (m, 2 H).
단계 c: 1-[3,5-디요오도-4-(2-메틸-알릴옥시)-페닐]-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르
아세톤(20㎖) 중의 1-(4-하이드록시-3,5-디요오도-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(3.2g, 7.2mmol), 3-클로로-2-메틸-프로펜(1.0g, 11mmol), K2CO3(1.2g, 8.6mmol), NaI(0.1g, 0.7mmol)의 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 1-[3,5-디요오도-4-(2-메틸-알릴옥시)-페닐]-사이클로프로판-카복실산 메틸 에스테르(3.5g, 97%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 1.98 (s, 3H), 1.62-1.58 (m, 2 H), 1.18-1.15 (m, 2 H).
단계 d: 1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르
톨루엔(15㎖) 중의 1-[3,5-디요오도-4-(2-메틸-알릴옥시)-페닐]-사이클로프로판-카복실산 메틸 에스테르(3.5g, 7.0mmol)의 용액에 Bu3SnH(2.4g, 8.4mmol) 및 AIBN(0.1g, 0.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 20:1)로 정제하여 1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(1.05g, 62%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.07 (m, 2 H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 1.58-1.54 (m, 2 H), 1.34 (s, 6 H), 1.17-1.12 (m, 2 H).
단계 e: 1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)사이클로프로판카복실산
MeOH(10㎖) 중의 1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(1g, 4mmol)의 용액에 LiOH(0.40g, 9.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. HCl(10%)을 서서히 가하여 pH를 5로 조절하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 제조 HPLC로 정제하여 1-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)사이클로프로판카복실산(0.37g, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.07 (m, 2 H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.32 (s, 6 H), 1.26-1.23 (m, 2 H).
I. 2-(7- 메톡시벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 아세토니트릴
Figure pat00096
단계 a: 3,4-디하이드록시-5-메톡시벤조에이트
수중(1000㎖) 3,4,5-트리하이드록시-벤조산 메틸 에스테르(50g, 0.27mol) 및 Na2B4O7(50g)의 용액에 Me2SO4(120㎖)와 수성 NaOH 용액(25%, 200㎖)을 실온에서 연속적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 이를 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 농축 H2SO4를 가하여 pH ~2로 산성화시킨 다음, 여과하였다. 여액을 EtOAc(500㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 메틸 3,4-디하이드록시-5-메톡시벤조에이트(15.3g 47%)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b: 메틸 7-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트
아세톤(500㎖) 중의 메틸 3,4-디하이드록시-5-메톡시벤조에이트(15.3g, 0.078mol)의 용액에 80℃에서 CH2BrCl(34.4g, 0.27mol) 및 K2CO3(75g, 0.54mol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 K2CO3을 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 EtOAc(100㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 메틸 7-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트(12.6g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H).
단계 c: (7-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄올
THF(100㎖) 중의 메틸 7-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트(13.9g, 0.040mol)의 용액에 실온에서 LiAlH4(3.1g, 0.080mol)를 나누어 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(3.1g) 및 NaOH(10%, 3.1㎖)로 연속적으로 처리하였다. 슬러리를 여과시키고, THF로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 증발시켜 (7-메톡시-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄올(7.2g, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.96 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H).
단계 d: 6-(클로로메틸)-4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔
SOCl2(150㎖)의 용액에 0℃에서 (7-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄올(9.0g, 54mmol)을 나누어 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 과량의 SoCl2를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH ~7로 염기성화시켰다. 수성 상을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 6-(클로로메틸)-4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔(10.2g 94%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단게에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H).
단계 e: 2-(7-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세토니트릴
DMSO(100㎖) 중의 6-(클로로메틸)-4-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔(10.2g, 40mmol)의 용액에 실온에서 NaCN(2.43g, 50mmol)을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물(500㎖)로 투입하였다. 수성 상을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에테르로 세척하여 2-(7-메톡시벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세토니트릴(4.6g, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.65 (s, 2 H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 148.9, 143.4, 134.6, 123.4, 117.3, 107.2, 101.8, 101.3, 56.3, 23.1.
J. 1-( 벤조푸란 -5-일) 사이클로프로판카복실산
Figure pat00097
단계 a: 1-[4-(2,2-디에톡시-에톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산
DMF(50㎖) 중의 1-(4-하이드록시-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르(15.0g, 84.3mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화나트륨(6.7g, 170mmol, 광유중 60%)을 가하였다. 수소 방출이 중단된 후, 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄(16.5g, 84.3mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 160℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(100g)으로 투입하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 조 1-[4-(2,2-디에톡시-에톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산(10g)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 b: 1-벤조푸란-5-일-사이클로프로판카복실산
크실렌(100㎖) 중의 조 1-[4-(2,2-디에톡시-에톡시)-페닐]-사이클로프로판카복실산(20g, ~65mmol)의 현탁액에 실온에서 PPA(22.2g, 64.9mmol)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 다음(140℃), 이를 실온에서 냉각시키고, PPA로부터 경사 분리하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 제조 HPLC로 정제하여 1-(벤조푸란-5-일)사이클로프로판카복실산(1.5g, 5%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.25 (br s, 1 H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 2.4, 11.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 1.47-1.44 (m, 2 H), 1.17-1.14 (m, 2 H).
K. 1-(2,3- 디하이드로벤조푸란 -5-일) 사이클로프로판카복실산
Figure pat00098
MeOH(10㎖) 중의 1-(벤조푸란-5-일)사이클로프로판카복실산(700㎎, 3.47mmol)의 용액에 실온에서 PtO2(140㎎, 20%)를 가하였다. 교반된 반응 혼합물을 수소하에(1 atm) 10℃에서 3일 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 제조 HPLC로 정제하여 1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)사이클로프로판카복실산(330㎎, 47%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.20 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.67-1.63 (m, 2 H), 1.25-1.21 (m, 2 H).
L. 2-(2,2- 디메틸벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 아세토니트릴
Figure pat00099
단계 a: (3,4-디하이드록시-페닐)-아세토니트릴
CH2Cl2(15㎖) 중의 벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세토니트릴(0.50g, 3.1mmol)의 용액에 -78℃에서 N2하에 BBr3(0.78g, 3.1mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. H2O(10㎖)를 가하여 반응을 중단시키고, CH2Cl2 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2×7㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 5:1)로 정제하여 백색 고체로서 (3,4-디하이드록시-페닐)-아세토니트릴(0.25g, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.07 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 6.68-6.70 (m, 2 H), 6.55 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 3.32 (s, 2 H).
단계 b: 2-(2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세토니트릴
톨루엔(4㎖) 중의 (3,4-디하이드록시-페닐)-아세토니트릴(0.2g, 1.3mmol)의 용액에 2,2-디메톡시-프로판(0.28g, 2.6mmol) 및 TsOH(0.010g, 0.065mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 NaHCO3 용액, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 10:1)로 정제하여 2-(2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세토니트릴(40㎎, 20%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.68-6.71 (m, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 1.67 (s, 6 H).
M. 2-(3-( 벤질옥시 )-4- 클로로페닐 ) 아세토니트릴
Figure pat00100
단계 a: (4-클로로-3-하이드록시-페닐)아세토니트릴
BBr3(16.6g, 66mmol)을 -78℃에서 N2하에 DCM(120㎖) 중의 2-(4-클로로-3-메톡시페닐)아세토니트릴(12g, 66mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 반응 온도를 실온으로 서서히 상승시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 빙수로 투입하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(40㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 (4-클로로-3-하이드록시-페닐)-아세토니트릴(9.3g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1 H), 5.15 (brs, 1H), 3.72 (s, 2 H).
단계 b: 2-(3-(벤질옥시)-4-클로로페닐)아세토니트릴
CH3CN(80㎖) 중의 (4-클로로-3-하이드록시-페닐)아세토니트릴(6.2g, 37mmol)의 용액에 K2CO3(10.2g, 74mmol) 및 BnBr(7.6g, 44mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 50:1)로 정제하여 2-(3-(벤질옥시)-4-클로로페닐)아세토니트릴(5.6g, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.32 (m, 6 H), 6.94 (d, J = 2 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 3.71 (s, 2 H).
N. 2-( 퀴녹살린 -6-일) 아세토니트릴
Figure pat00101
단계 a: 6-메틸퀴녹살린
이소프로판올(300㎖) 중의 4-메틸벤젠-1,2-디아민(50.0g, 0.41mol)의 용액에 실온에서 글리옥살(수중 40%, 65.3g, 0.45mol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 진공하에 증발시켜 6-메틸퀴녹살린(55g, 93%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.60 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3 H).
단계 b: 6-브로모메틸퀴녹살린
CCl4(80㎖) 중의 6-메틸퀴녹살린(10.0g, 69.4mmol)의 용액에 실온에서 NBS(13.5g, 76.3mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(BP, 1.7g, 6.9mmol)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공하에 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르(50㎖×5)로 추출하였다. 추출물을 진공하에 농축시켰다. 유기물을 합하고 농축시켜 조 6-브로모메틸퀴녹살린(12.0g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85-8.87 (m, 2 H), 8.10-8.13 (m, 2 H), 7.82 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H).
단계 c: 2-(퀴녹살린-6-일)아세토니트릴
95% 에탄올(200㎖) 중의 조 6-브로모메틸퀴녹살린(36.0g)의 용액에 실온에서 NaCN(30.9g, 0.63mol)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 진공하에 농축하였다. 물(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc 10:1)으로 정제하여 2-(퀴녹살린-6-일)아세토니트릴(7.9g, 두 단계에 대하여 23%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88-8.90 (m, 2 H), 8.12-8.18 (m, 2 H), 7.74 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1 H), 4.02 (s, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 170.0.
O. 2-(퀴놀린-6-일) 아세토니트릴
Figure pat00102
단계 a: 6-브로모메틸퀴놀린
CCl4(30㎖) 중의 6-메틸퀴놀린(2.15g, 15.0mmol)의 용액에 실온에서 NBS(2.92g, 16.5mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(BP, 0.36g, 1.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공하에 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르(30㎖×5)로 추출하였다. 추출물을 진공하에 농축시켜 조 6-브로모메틸퀴놀린(1.8g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 b: 2-(퀴놀린-6-일)아세토니트릴
95% 에탄올(30㎖) 중의 조 6-브로모메틸퀴놀린(1.8g)의 용액에 실온에서 NaCN(2.0g, 40.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 진공하에 농축하였다. 물(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 합한 조 생성물을 컬럼(석유 에테르 /EtOAc 5:1)으로 정제하여 2-(퀴놀린-6-일)아세토니트릴(0.25g, 두 단계에 대하여 8%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 1 H), 8.12-8.19 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (q, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 2 H). MS (ESI) m/e (M+H)+ 169.0.
P. 2-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일) 아세토니트릴
Figure pat00103
단계 a: 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 에틸 에스테르
DMF(1000㎖) 중의 Cs2CO3(270g, 1.49mol)의 현탁액에 실온에서 3,4-디하이드록시벤조산 에틸 에스테르(54.6g, 0.3mol) 및 1,2-디브로모에탄(54.3g, 0.29mol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 빙수로 투입하였다. 혼합물을 EtOAc(200㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200㎖×3) 및 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조 상태로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼(석유 에테르 /에틸 아세테이트 50:1)으로 정제하여 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 에틸 에스테르(18g, 29%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 1.8, 7.2 Hz, 2 H), 6.84-6.87 (m, 1 H), 4.22-4.34 (m, 6 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 b: (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메탄올
THF(20㎖) 중의 LAH(2.8g, 74mmol)의 현탁액에 0℃에서 N2하에 THF(10ml) 중의 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 에틸 에스테르(15g, 72mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각하면서 물(2.8㎖) 및 NaOH(10%, 28㎖)를 가하여 조심스럽게 급냉시켰다. 침전된 고체를 여과시키고, 여액을 건조 상태로 증발시켜 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메탄올(10.6g)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.73-6.78 (m, 3 H), 5.02 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.17-4.20 (m, 4 H).
단계 c: 6-클로로메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신
SOCl2(10㎖) 중의 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)메탄올(10.6g)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 빙수로 투입하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(50㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3(포화 용액), 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조 상태로 농축시켜 6-클로로메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신(12g, 두 단계에 대하여 88%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 d: 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세토니트릴
DMSO(50㎖) 중의 6-클로로메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신(12.5g, 67.7mmol)과 NaCN(4.30g, 87.8mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(150㎖)로 투입한 다음, 디클로로메탄(50㎖×4)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50㎖×2) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조 상태로 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 위에서 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 50:1)으로 정제하여 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세토니트릴을 황색 오일(10.2g, 86%)로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78-6.86 (m, 3 H), 4.25 (s, 4 H), 3.63 (s, 2 H).
Q. 2-(2,2,4,4- 테트라플루오로 -4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -6-일) 아세토니트릴
Figure pat00104
단계 a: 2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-6-카복실산 메틸 에스테르
MeOH(20㎖), MeCN(30㎖) 및 Et3N(10㎖) 중의 6-브로모-2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신(4.75g, 16.6mmol) 및 Pd(PPh3)4(950㎎, 8.23mmol)의 현탁액을 일산화탄소 대기(55psi)하에 75℃에서(유욕 온도) 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(석유 에테르)으로 정제하여 2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-6-카복실산 메틸 에스테르(3.75g, 85%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (s, 1 H), 8.26 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H).
단계 b: (2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)메탄올
무수 THF(200㎖) 중의 LAH(2.14g, 56.4mmol)의 현탁액에 0℃에서 무수 THF(50㎖) 중의 2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-6-카복실산 메틸 에스테르(7.50g, 28.2mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물(2.14g) 및 10% NaOH(2.14㎖)로 처리하였다. 슬러리를 여과하고, THF로 세척하였다. 합한 여액을 건조 상태로 증발시켜 조 (2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)-메탄올(6.5g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.64 (s, 1 H), 7.57-7.60 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H).
단계 c: 6-클로로메틸-2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신
티오닐 클로라이드(75㎖) 중의 (2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)-메탄올(6.5g)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 수득한 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 수성 포화 NaHCO3으로 염기성화시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(50㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 6-클로로메틸-2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신(6.2g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.65 (s, 1 H), 7.61 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H).
단계 d: (2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)-아세토니트릴
DMSO(50㎖) 중의 6-클로로메틸-2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신 (6.2g)과 NaCN(2.07g, 42.3mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 투입하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수드하고, 이를 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc 10:1)으로 정제하여 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세토니트릴(4.5g, 세 단계에 대하여 68%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57-7.60 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H).
R. 2-(4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -7-일) 아세토니트릴
Figure pat00105
단계 a: (3-하이드록시페닐)아세토니트릴
CH2Cl2(1000㎖) 중의 (3-메톡시페닐)아세토니트릴(150g, 1.03mol)의 용액에 -70℃에서 BBr3(774g, 3.09mol)을 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 실온으로 서서히 가온시켰다. 물(300㎖)을 0℃에서 가하였다. 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼으로 정제하여(석유 에테르 /EtOAc 10:1) (3-하이드록시페닐)아세토니트릴(75.0g, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 7.18-7.24 (m, 1 H), 6.79-6.84 (m, 3 H), 3.69 (s, 2 H).
단계 b: 2-(4H-벤조[d][1,3]디옥신-7-일)아세토니트릴
톨루엔 (750㎖) 중의 (3-하이드록시페닐)아세토니트릴(75.0g, 0.56mol)의 용액에 실온에서 파라포름알데히드(84.0g, 2.80mol) 및 톨루엔-4-설폰산 일수화물(10.7g, 56.0mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 환류 가열하였다. 증발시켜 톨루엔을 제거하였다. 물(150㎖) 및 에틸 아세테이트(150㎖)를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 분리하여 2-(4H-벤조[d][1,3]디옥신-7-일)아세토니트릴(4.7g, 5%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.85-6.98 (m, 3 H), 5.25 (d, J = 3.0 Hz, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H).
S. 2-(4H- 벤조[d][1,3]디옥신 -6-일) 아세토니트릴
Figure pat00106
톨루엔(350㎖) 중의 (4-하이드록시페닐)아세토니트릴(17.3g, 0.13mol)의 용액에 실온에서 파라포름알데히드(39.0g, 0.43mmol) 및 톨루엔-4-설폰산 일수화물(2.5g, 13mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 증발시켜 톨루엔을 제거하였다. 물(150㎖) 및 에틸 아세테이트(150㎖)를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 제조 HPLC로 분리하여 2-(4H-벤조[d][1,3]디옥신-6-일)아세토니트릴(7.35g, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07-7.11 (m, 1 H), 6.95-6.95 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H).
T. 2-(3-( 벤질옥시 )-4- 메톡시페닐 ) 아세토니트릴
Figure pat00107
THF(250㎖) 중의 t-BuOK(20.15g, 0.165mol)의 현탁액에 -78℃에서 THF(100㎖) 중의 TosMIC (16.1g, 82.6mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, THF(50㎖) 중의 3-벤질옥시-4-메톡시-벤즈알데히드(10.0g, 51.9mmol)의 용액으로 적가 처리하고, -78℃에서 1.5시간 동안 계속해서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물에 메탄올(50㎖)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물의 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 물(300㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 10:1)로 정제하여 2-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)아세토니트릴(5.0g, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.33 (m, 5 H), 6.89-6.86 (m, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.6, 148.6, 136.8, 128.8, 128.8, 128.2, 127.5, 127.5, 122.1, 120.9, 118.2, 113.8, 112.2, 71.2, 56.2, 23.3.
다음 표 2는 시판중이거나 위에서 기재한 방법들 중의 하나로 제조한, 카복실산 구성 블록의 목록을 포함하고 있다.
Figure pat00108
U. 6- 클로로 -5- 메틸피리딘 -2-아민
Figure pat00109
단계 a: 2,2-디메틸-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드
무수 CH2Cl2(1000㎖) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(200g, 1.85mol)의 교반 용액에 0℃에서 N2하에 Et3N(513㎖, 3.70mol) 및 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드(274㎖, 2.22mol)의 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에서 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응물을 얼음(2000g)으로 투입하였다. 유기 층을 분리하고, 잔여 수성 층을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 2,2-디메틸-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드(350g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 2.27 (s, 1 H), 1.30 (s, 9 H).
단계 b: 2,2-디메틸-N-(5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-프로피온아미드
AcOH(500㎖) 중의 2,2-디메틸-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-프로피온아미드(100g, 0.52mol)의 교반 용액에 실온에서 30% H2O2(80㎖, 2.6mol)를 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 2,2-디메틸-N-(5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-프로피온아미드(80g, 순도 85%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.26 (br s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1 H), 2.28 (s, 1 H), 1.34 (s, 9 H).
단계 c: N-(6-클로로-5-메틸-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드
무수 CH2Cl2(50㎖) 중의 2,2-디메틸-N-(5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-프로피온아미드(10g, 48mmol)의 교반 용액에 실온에서 Et3N(60㎖, 240mmol)을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, POCl3(20㎖)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(200g)으로 투입하였다. 유기 층을 분리하고, 잔여 수성 층을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 100:1)로 정제하여 N-(6-클로로-5-메틸-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드(0.5g, 5%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.33 (s, 1 H), 1.30 (s, 9 H).
단계 d: 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-일아민
N-(6-클로로-5-메틸-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드(4.00g, 17.7mmol)에 실온에서 6N HCl(20㎖)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3의 적가로 pH 8-9로 염기성화시킨 다음, 혼합물을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-일아민(900㎎, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.39 (br s, 2 H), 2.22 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 143 (M+H+).
V. 6- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민
Figure pat00110
2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(5.00g, 23.2mmol) 및 28% 수성 암모니아(150㎖)를 250㎖ 오토클래이브에 넣었다. 혼합물을 93℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 석유 에테르 중의 2-20% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(2.1g, 46% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (br s, 2 H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M + H)+ 197.2
일반 공정 IV : 커플링 반응
Figure pat00111
적합한 카복실산 1당량을 질소하에 오븐 건조된 플라스크에 넣었다. 티오닐 클로라이드(3당량) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 수득한 고체를 최소량의 무수 피리딘에 현탁시켰다. 당해 용액을 최소량의 무수 피리딘에 용해시킨 적합한 아미노헤테로사이클 1당량의 교반 용액에 가하였다. 수득한 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄에 현탁시킨 다음, 1N NaOH로 3회 추출하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
W. 1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)- N -(5- 브로모피리딘 -2-일)사이클로프로판- 카복스아미드(B-1)
Figure pat00112
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-사이클로프로판카복실산(2.38g, 11.5mmol)을 질소하에 오븐 건조된 플라스크에 넣었다. 티오닐 클로라이드(2.5㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.3㎖)를 가하고, 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 수득한 고체를 무수 피리딘 7㎖에 현탁시켰다. 이어서, 당해 용액을 무수 피리딘 10㎖에 현탁시킨 5-브로모-피리딘-2-일아민(2.00g, 11.6mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 수득한 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄 100㎖에 현탁시키고, 1N NaOH 25㎖ 세 부분으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 거의 건조 상태로 증발시킨 다음, 용출제로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물(3.46g, 83%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 361.2, 실측치 362.1 (M+1)+; 보유 시간 3.40분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.06-1.21 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
X. 1-( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -6-일)- N -(6- 브로모피리딘 -2-일)사이클로프로판- 카복스아미드(B-2)
Figure pat00113
(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-사이클로프로판카복실산(1.2g, 5.8mmol)을 질소하에 오븐 건조된 플라스크에 넣었다. 티오닐 클로라이드(2.5㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.3㎖)를 가하고, 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 수득한 고체를 무수 피리딘 5㎖에 현탁시켰다. 이어서, 당해 용액을 무수 피리딘 10㎖에 현탁시킨 6-브로모피리딘-2-아민(1.0g, 5.8mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 수득한 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄 50㎖에 현탁시키고, 1N NaOH 20㎖ 세 부분으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 거의 건조 상태로 증발시킨 다음, 용출제로서 2.5% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 361.2, 실측치 362.1 (M+1)+; 보유 시간 3.43분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.10-1.17 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
다음 표 3의 화합물은 위에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pat00114
Figure pat00115
Figure pat00116

일반 공정 V: 화학식 I의 화합물
Figure pat00117
적합한 아릴 할라이드(1당량)를 반응 관 속의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 1㎖에 용해시켰다. 적합한 보론산(1.3당량), 수성 2M 탄산칼륨 용액 0.1㎖(2당량) 및 촉매량의 Pd(dppf)Cl2(0.09당량)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안, 또는 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 속에서 가열하였다. 수득한 물질을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 역상 제조 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
Y. 1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 사이클로프로판카복실산 [5-(2,4- 디메톡시 - 페닐)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pat00118
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-사이클로프로판카복실산(5-브로모-피리딘-2-일)-아미드(36.1㎎, 0.10mmol)를 반응 관 속의 N,N-디메틸포름아미드 1㎖에 용해시켰다. 2,4-디메톡시벤젠보론산(24㎎, 0.13mmol), 2M 탄산칼륨 수용액 0.1㎖ 및 촉매량의 Pd(dppf)Cl2(6.6㎎, 0.0090mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 수득한 물질을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 역상 제조 액체 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 418.2, 실측치 419.0 (M+1)+. 보유 시간 3.18분. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.25-1.29 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 6.64-6.68 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
Z. 1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 사이클로프로판카복실산 [6-(4-디메틸아미노- 페닐)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pat00119
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-사이클로프로판카복실산(6-브로모-피리딘-2-일)-아미드(36㎎, 0.10mmol)를 반응 관 속의 N,N-디메틸포름아미드 1㎖에 용해시켰다. 4-(디메틸아미노)페닐보론산(21㎎, 0.13mmol), 2M 탄산칼륨 수용액 0.1㎖ 및 (Pd(dppf)Cl2(6.6㎎, 0.0090mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 수득한 물질을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 역상 제조 액체 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 401.2, 실측치 402.5 (M+1)+. 보유 시간 2.96분. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.23-1.27 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 6.06 (s, 2H), 6.88-6.90 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 3H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.34 (s, 1H).
다음 반응 도식을 이용하여 시판중이지 않은 추가의 보론산 에스테르를 제조하였다.
AA. 1- 메틸 -4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]- 설포닐피페라진
Figure pat00120
단계 a: 1-(4-브로모페닐설포닐)-4-메틸피페라진
디클로로메탄 1㎖ 중의 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(256㎎, 1.00mmol)의 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액 5㎖, 디클로로메탄(5㎖) 및 1-메틸피페라진(100㎎, 1.00mmol)를 함유하는 바이얼(40㎖)에 서서히 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 필요 생성물을 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 318.0, 실측치 318.9 (M+1)+. 보유 시간 1.30분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H).
단계 b: 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]설포닐-피페라진
50㎖ 환저 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 중의 1-(4-브로모페닐-설포닐)-4-메틸피페라진 (110㎎, 0.350mmol), 비스-(피나콜레이토)-디보론(93㎎, 0.37mmol), 아세트산팔라듐(6㎎, 0.02mmol) 및 아세트산칼륨(103㎎, 1.05mmol)을 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 용액을 통하여 아르곤을 약하게 버블링시켜 탈기시켰다. 이어서, 반응이 완료될 때까지(4시간) 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 가열하였다. 목적하는 생성물, 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-설포닐-피페라진 및 비아릴 생성물, 4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)-페닐-페닐설포닐-4-메틸피페라진을 LC/MS 분석으로 나타난 바와 같이, 1:2의 비로 수득하였다. 혼합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
BB. 4,4,5,5- 테트라메틸 -2-(4-(2-( 메틸설포닐 )에틸) 페닐 )-1,3,2- 디옥사보롤란
Figure pat00121
단계 a: 4-브로모펜에틸-4-메틸벤젠설포네이트
50㎖ 환저 플라스크에 p-브로모펜에틸 알코올(1.0g, 4.9mmol)을 가한 다음, 피리딘(15㎖)을 가하였다. 당해 투명 용액에, 아르곤하에, 고체로서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl)(1.4g, 7.5mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 1N HCl(20㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(5×25㎖)로 추출하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 액체로서 4-브로모펜에틸-4-메틸벤젠설포네이트(0.60g, 35%)를 수득하였다. 1H-NMR (아세톤-d 6 , 300 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.37 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 b: (4-브로모펜에틸)(메틸)설판
20㎖ 환저 플라스크에 4-브로모펜에틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.354g, 0.996mmol) 및 CH3SNa(0.10g, 1.5mmol)를 가한 다음, THF(1.5㎖) 및 N-메틸-2-피롤리디논(1.0㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨(10㎖)의 포화 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4×10㎖)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (4-브로모펜에틸)(메틸)설판(0.30g, 조 생성물)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
단계 c: 1-브로모-4-(2-메틸설포닐)-에틸벤젠
20㎖ 환저 플라스크에 (4-브로모펜에틸)-(메틸)설판 (0.311g, 1.34mmol) 및 옥손(3.1g, 0.020mol)을 가한 다음, 아세톤/물(10㎖)의 1:1 혼합물을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 농축하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×15㎖) 및 디클로로메탄(3×10㎖)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 백색 반고체를 수득하였다. 섬광 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 1-브로모-4-(2-메틸설포닐)-에틸벤젠(0.283g, 80%)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.97 (s, 3H).
단계 d: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)-페닐)-1,3,2-디옥사보롤란
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]설포닐-피페라진에 대하여 위에서 기재한 것과 동일한 방식으로(제조 AA) 제조하였다.
CC. 3급 부틸 메틸(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤질)카바메이트
Figure pat00122
단계 a: 3급 부틸-4-브로모벤질카바메이트
시판중인 p-브로모벤질아민 하이드로클로라이드(1g, 4mmol)를 10% 수성 NaOH(5㎖)로 처리하였다. 투명한 용액에 디옥산(10㎖)에 용해된 (Boc)2O(1.1g, 4.9mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수득한 잔사를 농축하고, 물(20㎖)에 현탁시키고, 에틸 아세테이트(4×20㎖)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 3급 부틸-4-브로모벤질카바메이트(1.23g, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 b: 3급 부틸-4-브로모벤질(메틸)카바메이트
60㎖ 바이얼 속에서, 3급 부틸-4-브로모벤질카바메이트(1.25g, 4.37mmol)를 DMF(12㎖)에 용해시켰다. 당해 용액에 Ag2O(4.0g, 17mmol)를 가한 다음, CH3I(0.68㎖, 11mmol)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통하여 여과하고, 셀라이트를 메탄올(2×20㎖) 및 디클로로메탄 (2×20㎖)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 대부분의 DMF를 제거하였다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 백색 에멀젼이 형성된다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트(4×25㎖)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 3급 부틸-4-브로모벤질(메틸)카바메이트(1.3g, 98%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
단계 c: 3급 부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질메틸카바메이트
1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]설포닐-피페라진(제조 AA)에 대하여 위에서 기재한 것과 동일한 방식으로 커플링 반응을 달성하였다. 커플링 반응후 조 반응 혼합물을 디에틸 에테르 중의 1N HCl 0.5㎖로 18시간 동안 처리함으로써 Boc 보호 그룹을 제거한 다음, HPLC로 정제하였다.
표 4에 제시된 아릴 보론산을 사용함을 제외하고는, 사실상의 변화를 주지 않고 위의 공정에 따라서 본 발명의 추가의 예를 제조하였다.
Figure pat00123
Figure pat00124
Figure pat00125
Figure pat00126
Figure pat00127
Figure pat00128
Figure pat00129
Figure pat00130
(a) 조반응 혼합물을 18시간 동안 디에틸 에테르 중의 1N HCl 0.5㎖로 처리하여 커플링 반응 후 Boc 보호 그룹을 제거한 다음 HPLC로 정제하였다.
본 발명의 추가의 실시예를 위에서 설명한 중간체를 개질시켜 제조할 수 있다.
커플링 후의 화합물 유도체화 :
DD. 1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-N-(6-(4-(2- 메틸피롤리딘 -1- 일설포닐 ) 페닐)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pat00131
Figure pat00132
단계 a: 4-(4,4'-디메톡시벤즈하이드릴)-티오페닐 보론산
4,4'-디메톡시벤즈하이드롤(2.7g, 11mmol)과 4-머캅토페닐보론산(1.54g, 10mmol)을 AcOH 20㎖에 용해시키고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 추가로 정제하지 않고 당해 물질을 사용하였다.
단계 b: 6-(4-(비스(4-메톡시페닐)메틸티오)페닐)피리딘-2-아민
4-(4,4'-디메톡시벤즈하이드릴)-티오페닐 보론산(10mmol) 및 2-아미노-6-브로모피리딘(1.73g, 10mmol)을 MeCN(40㎖)에 용해시킨 다음, Pd(PPh3)4 (~50㎎) 및 수성 K2CO3(1M, 22㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(160℃, 400초) 속에서 나누어 가열하였다. 생성물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 휘발물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 428.0, 실측치 429.1 (M+1).
단계 c: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(6-(4-(비스(4-메톡시페닐)메틸티오)페닐)-피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
6-[(4,4'-디메톡시벤즈하이드릴)-4-티오페닐]피리딘-2-일아민(~10mmol) 및 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-사이클로프로판카복실산(2.28g, 11mmol)을 클로로포름(25㎖)에 용해시킨 다음, TCPH(4.1g, 12mmol) 및 DIEA(5㎖, 30mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 가열한 후, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 분리 깔때기로 옮기고, 물(200㎖)과 에틸 아세테이트(150㎖) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 5% NaHCO3(2×150㎖), 물(1×150㎖), 염수(1×150㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(6-(4-(비스(4-메톡시페닐)-메틸티오)페닐)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드를 옅은 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 616.0, 실측치 617.0 (M+1) (HPLC 순도 ~85%, UV254 nm).
단계 d: 4-(6-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판-카복스아미도)피리딘-2-일)벤젠설폰산
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(6-(4-(비스(4-메톡시페닐)메틸티오)-페닐)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드(~8.5mmol)를 AcOH(75㎖)에 용해시킨 다음, 30% H2O2(10㎖)를 가하였다. 추가의 과산화수소(10㎖)를 2시간 후에 가하였다. 반응 혼합물을 35-45℃에서 밤새 교반하였다(~90% 전환율, HPLC). 반응 혼합물의 용적을 증발에 의해 3분의 1로 감소시켰다(욕 온도 40℃ 미만). 반응 혼합물을 제조 HPLC 컬럼(C-18)으로 직접 가중시키고 정제하였다. 4-(6-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)피리딘-2-일)벤젠설폰산을 갖는 분획을 회수하고, 증발시켰다(1.9g, 43%, 4-머캅토-페닐보론산을 기준으로 계산). ESI-MS m/z 계산치 438.0, 실측치 438.9 (M+1).
단계 e: 4-(6-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판-카복스아미도)피리딘-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
4-(6-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)피리딘-2-일)벤젠설폰산(1.9g, 4.3mmol)을 POCl3(30㎖)에 용해시킨 다음, SOCl2(3㎖) 및 DMF(100㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 70-80℃에서 15분 동안 가열하였다. 휘발물을 증발시킨 다음, 클로로포름-톨루엔으로 재증발시켰다. 잔여 갈색 오일을 클로로포름(22㎖)으로 희석하고, 설포닐화에 대하여 즉시 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 456.0, 실측치 457.1 (M+1).
단계 f: 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(6-(4-(2-메틸피롤리딘-1-일설포닐)페닐)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(6-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)피리딘-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(~35μmol, 클로로포름 중의 400㎕ 용액)를 2-메틸피롤리딘으로 처리한 다음, DIEA(100㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시키고, 농축한 다음, DMSO(400㎕)로 희석하였다. 수득한 용액을 HPLC 정제로 처리하였다. 목적하는 물질을 함유하는 분획을 합하고, 진공 원심분리기에서 40℃에서 농축시켜 표적 물질의 트리플루오로아세트산 염을 제공하였다(ESI-MS m/z 계산치 505.0, 실측치 505.9 (M+1), 보유 시간 4.06 min). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15 (m. 2H), δ 1.22 (d, 3H, J=6.3 Hz), δ 1.41-1.47 (m, 2H), δ 1.51 (m, 2H), δ 1.52-1.59 (m, 2H), δ 3.12 (m, 1H), δ 3.33 (m, 1H), δ 3.64 (m, 1H), δ 6.07 (s, 2H), δ 6.96-7.06 (m, 2H), δ 7.13 (d, 1H, J=1.3 Hz), δ 7.78 (d, 1H, J=8.2 Hz), δ 7.88 (d, 2H, J=8.5 Hz), δ 7.94 (t, 1H, J=8.2 Hz), δ 8.08 (d, 1H, J=8.2 Hz), δ 8.16 (d, 2H, J=8.5 Hz), δ 8.53 (s, 1H).
다음 표의 화합물을 시판중인 아민을 사용하여 위에서 기재한 바와 같이 합성하였다. 본 발명의 추가의 예를 표 5에 제시된 아민을 사용함을 제외하고는 사실상 변화시키지 않고 위의 공정에 따라서 제조하였다.
Figure pat00133
Figure pat00134

EE. 1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- N -[6-[4-[( 메틸 - 메틸설포닐 -아미노) 메틸 ] 페닐]-2-피리딜]-사이클로프로판-1-카복스아미드(화합물 번호 292)
Figure pat00135
출발 아민(갈색 반고체, 0.100g, ~ 0.2mmol, 에테르 중의 1N HCl로 처리하여 상응하는 t-부틸옥시카보닐 유도체를 처리함으로써 수득함)에 디클로로에탄(DCE)(1.5㎖)을 가한 다음, 피리딘(0.063㎖, 0.78mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.03㎖, 0.4mmol)를 가하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, LC/MS 분석은 목적하는 생성물로의 50% 전환율을 나타내었다. 추가의 피리딘 2당량 및 메탄설포닐 클로라이드 1.5당량을 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 잔사를 농축하고, HPLC로 정제하여 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-[6-[4-[(메틸-메틸설포닐-아미노)메틸]페닐]-2-피리딜]-사이클로프로판-1-카복스아미드(0.020g, 수율 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치 479.2, 실측치 480.1 (M+1)+.
FF. ( R )-1-(3- 하이드록시 -4- 메톡시페닐 )- N -(6-(4-(2-( 하이드록시메틸 )- 피롤리딘-1-일설포닐)페닐)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
Figure pat00136
(R)-1-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-N-(6-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일설포닐)페닐)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드(28㎎, 0.046mmol)를 에탄올(3㎖)에 용해시켰다. 목탄상 팔라듐(10%, 20㎎)을 가하고, 반응물을 수소 1기압하에 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 50-80% EtOAc)로 생성물을 분리하여 (R)-1-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-N-(6-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일설포닐)페닐)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드(8㎎, 34%)를 제공하였다. ESI-MS m/z 계산치 523.4, 실측치 524.3 (M+1)+. 보유 시간 3.17분.
2-아미노-5-페닐피리딘(CAS [33421-40-8])은 C-1이다.
GG. ( R )-(1-(4-(6- 아미노피리딘 -2-일) 페닐설포닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메탄올 하이드로클로라이드(C-2)
Figure pat00137
단계 a: (R)-(1-(4-브로모페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올
포화 수성 NaHCO3(44g, 0.53mol), CH2Cl2(400㎖) 및 피롤리딘-2-일-메탄올(53g, 0.53mol)의 혼합물에 CH2Cl2(100㎖) 중의 4-브로모-벤젠설포닐 클로라이드(127g, 0.50mol)의 용액을 가하였다. 반응물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 (R)-(1-(4-브로모페닐설포닐)피롤리딘-2-일)메탄올(145g, 조 생성물)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 7.66-7.73 (m, 4 H), 3.59-3.71 (m, 3 H), 3.43-3.51 (m, 1 H), 3.18-3.26 (m, 1 H), 1.680-1.88 (m, 3 H), 1.45-1.53 (m, 1 H).
단계 b: (R)-1-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸) 피롤리딘
CH2Cl2(500㎖) 중의 [1-(4-브로모-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(50.0g, 0.16mol) 및 1H-이미다졸(21.3g, 0.31mol)의 용액에 3급 부틸클로로디메틸실란(35.5g, 0.24mol)을 나누어 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(200㎖)로 급냉시키고, 분리된 수성 층을 CH2Cl2(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 1-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-(3급 부틸디메틸실라닐옥시메틸)피롤리딘(68.0g, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.71 (m, 4 H), 3.77-3.81 (m, 1 H), 3.51-3.63 (m, 2 H), 3.37-3.43 (m, 1 H), 3.02-3.07 (m, 1 H), 1.77-1.91 (m, 2 H), 1.49-1.57 (m, 2 H), 0.87 (s, 9 H), 0.06 (d, J= 1.8 Hz, 6 H).
단계 c: (R)-4-(2-((3급 부틸디메틸실릴옥시)메틸)피롤리딘-1-일설포닐) 페닐보론산
무수 THF(100㎖) 중의 1-(4-브로모-벤젠설포닐)-2-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)피롤리딘(12.9g, 29.7mmol) 및 B(OiPr)3(8.4g, 45mmol)의 용액에 -70℃에서 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 29.7㎖)를 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 -10℃로 서서히 가온시키고, HCl(1M, 50㎖)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 유기물을 합하여 조 (R)-4-(2-((3급 부틸디메틸실릴옥시)메틸) 피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산(15.0g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 d: (6-{4-[2-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-1-설포닐] 페닐}피리딘-2-일)카밤산 3급 부틸 에스테르
DMF(250㎖) 중의 (6-브로모-피리딘-2-일)카밤산 3급 부틸 에스테르(24.6g, 90.0mmol)의 용액에 (R)-4-(2-((3급 부틸디메틸실릴옥시)-메틸) 피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산(45.0g), Pd(PPh3)4 (10.4g, 9.0mmol), 탄산칼륨(18.6g, 135mol) 및 물(200㎖)을 가하였다. 수득한 혼합물을 20℃에서 5분 동안 용액을 통하여 아르곤을 약하게 버블링시켜 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 진공하에 DMF를 제거하였다. 잔사에 EtOAc(300㎖)를 가하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통하여 여과시키고, 이를 EtOAc(50㎖×3)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에 증발시켰다. 조 잔사를 컬럼(석유 에테르/EtOAc 20:1)으로 정제하여 (6-{4-[2-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)피롤리딘-1-설포닐] 페닐}피리딘-2-일)카밤산 3급 부틸 에스테르(22.2g, 두 단계에 대하여 45%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.88-7.96 (m, 3 H), 8.09 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43-7.46 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 3.83-3.88 (m, 1 H), 3.64-3.67 (m, 1 H), 3.53-3.59 (m, 1 H), 3.41-3.47 (m, 1 H), 3.08-3.16 (m, 1 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 1.67-1.69 (m, 1 H), 1.53-1.56 (m, 10 H), 0.89 (s, 9 H), 0.08 (d, J= 2.4 Hz, 6 H).
단계 e: {6-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-설포닐)-페닐]피리딘-2-일 카밤산 3급 부틸 에스테르
DCM(300㎖) 중의 조 (6-{4-[2-(3급 부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피롤리딘-1-설포닐]페닐}-피리딘-2-일)카밤산 3급 부틸 에스테르(22.2g, 40.5mmol) 및 TBAF(21.2g, 81.0mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수(100㎖×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 {6-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-설포닐)-페닐]피리딘-2-일}카밤산 3급 부틸 에스테르(15.0g, 86%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 f: (R)-(1-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐설포닐)-피롤리딘-2-일) 메탄올 하이드로클로라이드(C-2)
HCl/MeOH(50㎖, 2M) 중의 {6-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-설포닐)-페닐]피리딘-2-일}카밤산 3급 부틸 에스테르(15.0g, 34.6mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, EtOAc로 세척하여 (R)-(1-(4-(6-아미노피리딘-2-일)페닐설포닐)피롤리딘-2-일) 메탄올 하이드로클로라이드(C-2; 11.0g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.93-7.99 (m, 3 H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.53-3.57 (m, 2 H), 3.29-35 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 1 H), 1.77-1.78 (m, 2 H), 1.40-1.45 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334.2.
HH. N -(4-(6- 아미노피리딘 -2-일)벤질) 메탄설폰아미드 (C-3)
Figure pat00138
단계 a: [6-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일]카밤산 3급 부틸 에스테르
DMF/H2O(1:1, 250㎖) 중의 4-시아노벤젠보론산(7.35g, 50mmol), (6-브로모-피리딘-2-일)카밤산 3급 부틸 에스테르(13.8g, 50mmol), Pd(Ph3P)4(5.8g, 0.15mmol) 및 K2CO3(10.4g, 75mmol)의 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 감압하에 DMF를 증발시키고, 잔사를 EtOAc(200㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼(석유 에테르/EtOAc 50:1)으로 정제하여 [6-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일]카밤산 3급 부틸 에스테르(7.0g, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02-8.07 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71-7.79 (m, 3 H), 7.37-7.44 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H).
단계 b: [6-(4-아미노메틸-페닐)-피리딘-2-일]-카밤산 3급 부틸 에스테르
EtOH(500㎖) 및 NH3.H2O(10㎖) 중의 [6-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일]카밤산 3급 부틸 에스테르(7.0g, 24mmol), 라니 Ni(1.0g)의 현탁액을 50℃에서 6시간 동안 H2(50 psi.)하에 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 여액을 건조 상태로 농축시켜 [6-(4-아미노메틸-페닐)-피리딘-2-일]-카밤산 3급 부틸 에스테르를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.92 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33-7.40 (m, 4 H), 3.92 (brs, 2 H), 1.53 (s, 9 H).
단계 c: {6-[4-(메탄설포닐아미노-메틸)-페닐]-피리딘-2-일}카밤산 3급 부틸 에스테르
디클로로메탄(50㎖) 중의 [6-(4-아미노메틸-페닐)-피리딘-2-일]-카밤산 3급 부틸 에스테르(5.7g 19mmol) 및 Et3N(2.88g, 29mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl(2.7g, 19mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DCM/석유 에테르(1:3)로 재결정화시켜 {6-[4-(메탄설포닐아미노-메틸)-페닐]-피리딘-2-일}카밤산 3급 부틸 에스테르(4.0g, 두 단계에 대하여 44%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.97 (m, 3 H), 7.75 (t, J = 8.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.54-7.59 (m, 1 H), 7.38-7.44 (m, 3 H), 4.73 (br ,1 H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 1.54 (s, 9 H).
단계 d: N-(4-(6-아미노피리딘-2-일)벤질)메탄-설폰아미드(C-3)
HCl/MeOH(4M, 300㎖) 중의 {6-[4-(메탄설포닐아미노-메틸)-페닐]-피리딘-2-일} 카밤산 3급 부틸 에스테르(11g, 29mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 여과하고, 에테르로 세척하여 N-(4-(6-아미노피리딘-2-일)벤질)메탄 설폰아미드(C-3)(7.6g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.05 (br s, 1 H), 8.24 (br s, 2 H), 7.91-7.98 (m, 3 H), 7.70 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+: 278.0,
II. 4-(6- 아미노피리딘 -2-일)- N - 메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드 (C-4)
Figure pat00139
단계 a: 4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드
포화 수성 NaHCO3(42g, 0.5mol), CH2Cl2(400㎖) 및 메틸아민(51.7g, 0.5mol, 메탄올중 30%)의 혼합물에 CH2Cl2(100㎖) 중의 4-브로모-벤젠설포닐 클로라이드(127g, 0.5mol)의 용액을 가하였다. 반응물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 4-브로모-N-메틸-벤젠설폰아미드(121g, 조 생성물)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 7.64-7.74 (m, 4 H), 4.62-4.78 (m, 1 H), 2.65 (d, J = 5.4 Hz, 3 H).
단계 b: 4-(N-메틸설파모일)페닐보론산
THF(200㎖) 중의 4-브로모-N-메틸-벤젠 설폰아미드(24.9g, 0.1mol) 및 B(OiPr)3(28.2g, 0.15mol)의 용액에 -70℃에서 n-BuLi(100㎖, 0.25mol)를 가하였다. 혼합물을 0℃로 서서히 가온시킨 다음, 10% HCl 용액을 pH 3~4까지 가하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 4-(N-메틸설파모일)페닐보론산(22.5g, 96%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8.29 (s, 2 H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.36 (d, J = 5.1 Hz, 3 H).
단계 c: 3급 부틸 6-(4-(N-메틸설파모일)페닐)피리딘-2-일카바메이트
DMF(125㎖)와 H2O(125㎖) 중의 4-(N-메틸설파모일)페닐보론산(17.2g, 0.08mol)과 (6-브로모-피리딘-2-일)카밤산 3급 부틸 에스테르(21.9g, 0.08mol)의 용액에 Pd(PPh3)4(9.2g, 0.008mol) 및 K2CO3(16.6g, 0.12mol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 20℃에서 5분 동안 용액을 통하여 아르곤을 약하게 버블링하여 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시킨 다음, H2O로 투입하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 3급 부틸 6-(4-(N-메틸설파모일)페닐)피리딘-2-일카바메이트(21g, 58%)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 d: 4-(6-아미노피리딘-2-일)-N-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
MeOH(10㎖) 중의 3급 부틸 6-(4-(N-메틸설파모일)페닐)피리딘-2-일카바메이트(8.5g, 23.4mmol)의 용액에 실온에서 HCl/MeOH(2M, 50㎖)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 생성물을 여과시켜 회수하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 4-(6-아미노피리딘-2-일)-N-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(5.0g, 71%)를 수득하였다. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.91-7.96 (m, 3 H), 7.58-7.66 (m, 1 H), 7.31-7.53 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 6.6, 1 H), 6.97 (d, J = 9.0, 1 H), 2.43 (d, J = 4.8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 264.0.
다음 표의 화합물을 시판중이거나 위에서 기재한 카복실산 및 아민을 사용하여 위에서 기재한 바와 같이 합성하였다.
Figure pat00140
Figure pat00141
본 발명의 실시예에 대한 물리적 데이터를 표 7에 제시한다.
표 1에 나타낸, 추가의 예시 화합물 164-388 또한 위에서 기재한 화합물에 대하여 예시한 적합한 출발 물질 및 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pat00142
Figure pat00143
Figure pat00144
Figure pat00145
Figure pat00146
Figure pat00147
Figure pat00148
Figure pat00149
Figure pat00150
Figure pat00151
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
Figure pat00155
Figure pat00156

검정
화합물의 ΔF508- CFTR 보정 특성의 검출 및 측정에 대한 검정
JJ. 화합물의 ΔF508- CFTR 조정 특성을 검정하기 위한 막 전위 광학법
광학적 막 전위 검정은 전압/철 탐침 판독기(VIPR)와 같은 형광 변화 측정 기구[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets "Drug Discov Today 4(9): 431-439]와 함께 문헌[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, 및 Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]에 기재된 전압 감응성 FRET 센서를 사용하였다.
이러한 전압 감응성 검정은 막 가용성, 전압 감응성 염료인 DiSBAC2(3)와 형광 인지질인 CC2-DMPE(혈장 막의 외부 리플릿에 부착되고 FTET 공여자로서 작용한다) 사이의 형광 공명 에너지 전달(FRET) 변화를 기초로 한다. 막 전위(Vm)의 변화는 음으로 하전된 DiSBAC2(3)를 혈장 막을 가로질러 재분배시키고 CC2-DMPE로부터의 에너지 전달 양이 변화하게 한다. 형광 방사의 변화를, 96-웰 또는 384-웰 마이크로역가 플레이트에서 세포-기초된 스크린을 수행하도록 고안된 통합된 액체 핸들러 및 형광 검출기인 VIPRTM II를 사용하여 모니터링하였다.
1. 보정 화합물의 확인
ΔF508-CFTR과 관련된 트래픽킹 결함을 보정하는 소분자를 확인하기 위해, 단일-첨가 HTS 검정 포맷을 개발하였다. 세포를 시험 화합물의 존재 또는 부재(음성 대조군) 하에 37℃에서 16시간 동안 혈청 비함유 배지에서 배양하였다. 양성 대조군으로서, 384-웰 플레이트에 도말된 세포를 ΔF508-CFTR을 "온도-보정"하기 위해 27℃에서 16시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 용액(Krebs Ringers)으로 3회 세정하고, 전압 감응성 염료와 함께 로딩하였다. ΔF508-CFTR를 활성화시키기 위해, 10 μM 포르스콜린 및 CFTR 포텐시에이터(potentiator), 제니스테인(20 μM)을 각각의 웰에 Cl- 비함유 배지와 함께 가하였다. Cl- 비함유 배지의 첨가는 ΔF508-CFTR 활성화에 반응하여 Cl- 유출을 증진시켰으며, 생성된 막 탈분극을 FRET-기초된 전압-센서 염료를 사용해 광학적으로 모니터링하였다.
2. 포텐시에이터 화합물의 확인
ΔF508-CFTR의 포텐시에이터를 확인하기 위해, 이중-첨가 HTS 검정 포맷을 개발하였다. 제 1 첨가 동안 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 Cl- 비함유 배지를 각각의 웰에 가하였다. 22초 후, 2 내지 10 μM 포르스콜린을 포함하는 Cl- 비함유 배지의 제 2 첨가물을 첨가해 ΔF508-CFTR를 활성화시켰다. 상기한 첨가 후 세포외 Cl- 농도는 28 mM이었으며, 이는 ΔF508-CFTR 활성화에 반응하여 Cl- 유출을 증진시켰으며, 생성된 막 탈분극화는 FRET-기초된 전압-센서 염료를 사용하여 광학적으로 모니터링하였다.
3. 용액
욕액 #1: (mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4(NaOH 사용).
클로라이드 비함유 욕액: 욕액 #1 중의 클로라이드 염을 글루코네이트 염으로 치환.
CC2-DMPE: DMSO 중에 10mM 스톡 용액으로 제조하여 -20℃에서 저장.
DiSBAC2(3): DMSO 중에 10mM 스톡으로 제조하여 -20℃에서 저장.
4. 세포 배양
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 막 전위의 광학 측정에 사용하였다. 세포를 175㎠ 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1×NEAA, β-ME, 1×pen/strep 및 25mM HEPES으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 유지하였다. 모든 광학 검정을 위해, 세포를 384-웰 마트리겔-코팅된 플레이트에 30,000/웰로 시딩하고, 2시간 동안 37℃에서 배양한 후, 포텐시에이터 검정을 위해 24시간 동안 27℃에서 배양하였다. 보정 검정을 위해, 세포를 16 내지 24 시간 동안 화합물의 존재 또는 부재 하에 27℃ 또는 37℃에서 배양하였다.
화합물의 ΔF508- CPTR 조절 특성을 검정하기 위한 전기생리학적 검정
1. 유씽 ( Ussing ) 챔버 검정
광학 검정에서 확인된 챔버 실험은 ΔF508-CFTR 조정제를 더욱 특징짓기 위해 ΔF508-CFTR를 발현하는 분극화된 상피 세포에서 유씽 챔버 실험을 수행하였다. 코스타 스냅웰(Costar Snapwell) 세포 배양 삽입물에서 성장된 FRTΔF508- CFTR 상피 세포를 유씽 챔버(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)에 놓고, 전압-클램프 시스템(Voltage-clamp System: Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)을 사용하여 단층을 연속해서 단락-순환시켰다. 경피 저항을 2-mV 펄스를 인가하여 측정하였다. 이러한 조건 하에서, FRT 상피는 4KΩ/CM2 이상의 저항을 나타내었다. 이 용액을 27℃로 유지시키고, 공기로 버블링하였다. 전극 오프셋 전위 및 유체 저항을 세포 비함유 삽입물을 사용하여 보정하였다. 이러한 조건하에서, 전류는 첨단 막에서 발현된 ΔF508-CFTR을 통한 Cl-의 유동을 반영한다. MP100A-CE 인터페이스 및 AcqKnowledge 소프트웨어(v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA)를 사용하여 Isc를 디지털화하여 수득하였다.
2. 보정 화합물의 확인
통상의 프로토콜에 따라 첨막 Cl- 농도 구배에 대해 기저측부를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 기저측 막에 정상 링거를 사용하고, 정점 NaCl을 등몰량의 나트륨 글루코네이트(NaOH로 pH 7.4로 적정)로 대체하여 상피를 가로질러 큰 Cl- 농도 구배를 만들었다. 모든 실험은 온전한 단층으로 수행하였다. ΔF508-CFTR을 완전히 활성화시키기 위해, 포르스콜린(10μM) 및 PDE 억제제 IBMX(100μM)을 가하고, CFTR 포텐시에이터, 제니스테인(50μM)을 첨가하였다.
다른 세포 유형에서 관측되는 바와 같이, ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 FRT 세포를 저온에서 배양하면 혈장 막에서의 CFTR의 기능적 밀도가 증가한다. 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해서, 세포를 37℃에서 24시간 동안 10μM 시험 화합물과 배양하고, 기록하기 전에 3회 세척하였다. 화합물 처리된 세포에서의 cAMP- 및 제니스테이 매개된 Isc를 27℃ 및 37℃ 대조군에 대해 표준화하고, 활성%로 나타내었다. 보정 화합물과 함께 세포를 예비배양한 결과 37℃ 대조군과 비교하여 cAMP- 및 제니스테이 매개된 Isc가 상당히 증가하였다.
3. 포텐시에이터 화합물의 확인
통상의 프로토콜에 따라 첨막 Cl- 농도 구배에 대해 기저측부를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 기저측 막에 정상 링거를 사용하고, 니스타틴(360㎍/㎖)으로 투과적이도록 하며, 정점 NaCl을 등몰량의 나트륨 글루코네이트(NaOH로 pH 7.4로 적정)로 대체하여 상피를 가로질러 큰 Cl- 농도 구배를 만들었다. 모든 실험은 니스타틴 투과처리 30분 후에 수행하였다. 포르스콜린(10μM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 삽입물의 양측에 가하였다. 추정 ΔF508-CFTR 포텐시에이터의 효능을 공지된 포텐시에이터인 제니스테인의 효능과 비교하였다.
4. 용액
기저측 용액(mM): NaCl(135), CaCl2(1.2), MgCl2(1.2), K2HPO4(2.4), KHPO4(0.6), N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(HEPES)(10), 및 덱스트로즈(10). 당해 용액을 NaOH로 pH 7.4로 적정하였다.
정점 용액 (mM): NaCl을 Na 글루코네이트(135)로 대체하는 것을 제외하고는 기저측 용액과 동일.
5. 세포 배양물
ΔF508-CFTR (FRTΔF509- CFTR)를 발현하는 FRT(Fisher rat epithelial) 세포를 광학 검정으로부터 확인된 추정된 ΔF508-CFTR 조정제에 대한 유씽 챔버 시험에 사용하였다. 세포를 코스타 스냅웰 세포 배양 삽입물 상에서 배양하고 5% 태아 송아지 혈청, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신으로 보충된 쿤 변형 햄 F-12 배지(Coon's modified Ham's F-12 medium)에서 37℃ 및 5% CO2 하에 5일 동안 배양하였다. 화합물의 포텐시에이터 활성을 특징짓는데 사용하기 전에, 세포를 16 내지 48시간 동안 27℃에서 배양하여 ΔF508-CFTR를 보정하였다. 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 세포를 24시간 동안 화합물의 존재 또는 부재 하에 27℃ 또는 37℃에서 배양하였다.
6. 전체 세포 기록
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 온도- 및 시험 화합물-보정된 NIH3T3 세포에서의 거시적 ΔF508-CFTR 전류 (IΔF508)를 구멍난-패치, 전체 세포 기록을 이용하여 모니터링하였다. 간단히 설명하면, IΔF508의 전압-클램프 기록를 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록은 10kHz의 샘플링 주파수 및 1kHz에서 여과되는 낮은 통과(low-pass)에서 얻었다. 피펫은 세포 내 용액으로 충전되었을 때 5 내지 6MΩ의 저항을 나타내었다. 이러한 기록 조건 하에서, 실온에서 Cl-(Ecl)에 대해 계산된 역전위는 -28mV였다. 모든 기록은 20GΩ 초과의 실 저항(seal resistance) 및 15MΩ 미만의 시리즈 저항을 가졌다. 펄스 발생, 자료 축적 및 분석은 Clampex 8 (Axon Instruments Inc.)과 함께 Digidata 1320 A/D 인터페이스를 갖춘 PC를 사용하여 수행하였다. 욕(bath)은 염수를 250㎕ 미만으로 포함하며 중력-구동 관류 시스템을 이용하여 2㎖/min의 속도로 연속적으로 관류시켰다.
7. 보정 화합물의 확인
혈장 막에서 기능성 ΔF508-CFTR의 밀도를 증가시키기 위한 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 본 발명자들은 상술된 천공 패치 기록 기술을 사용하여 보정 화합물로 24시간 처리한 후 전류 밀도를 측정하였다. ΔF508-CFTR를 완전히 활성화시키기 위해, 10μM 포르스콜린 및 20μM 제니스테인을 세포에 가하였다. 본 발명자의 기록 조건 하에서, 27℃에서 24시간 배양한 후 전류 밀도는 37℃에서 24시간 배양한 후 관측된 전류 밀도보다 높았다. 이러한 결과는 혈장 막에서 ΔF508-CFTR의 밀도에 대한 저온 배양의 공지된 영향과 일치한다. CFTR 전류 밀도에 대한 보정 화합물의 영향을 측정하기 위해서, 세포를 37℃에서 24시간 동안 10μM시험 화합물과 함께 배양하고, 전류 밀도를 27℃ 및 37℃ 대조군(활성%)과 비교하였다. 기록하기 전에, 세포를 세포 외 기록 배지로 3회 세척하여 잔류하는 시험 화합물을 제거하였다. 10μM 보정 화합물과 예비배양한 결과 37℃ 대조군에 비해 cAMP- 및 제니스테인 의존적 전류가 상당히 증가하였다.
8. 포텐시에이터 화합물의 확인
ΔF508-CFTR 포텐시에이터가 ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3 세포에서 거시적 ΔF508-CFTR Cl- 전류(IΔF508)를 증가시키는 능력을 천공 패치 기록 기술을 이용하여 조사하였다. 광학 검정으로부터 확인된 포텐시에이터는 광학 검정에서 관측된 것과 유사한 효능 및 효율로 IΔF5O8을 용량 의존적으로 증가시켰다. 조사된 모든 세포에서, 포텐시에이터 적용 전 및 동안 역전위가 약 -30mV(계산된 ECl: -28 mV)이었다.
9. 용액
세포 내 용액(mM): Cs-아스파테이트(90), CsCl(50), MgCl2(1), HEPES(10) 및 240㎍/㎖ 암포테리신-B(pH 7.35: CsOH로 조절).
세포 외 용액(mM): N-메틸-D-글루카민(NMDG)-Cl(150), MgCl2(2), CaCl2(2), HEPES(10)(pH 7.35: HCl로 조절).
10. 세포 배양
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 전체 세포 기록에 사용하였다. 세포를 175㎤ 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1×NEAA, β-ME, 1×pen/strep 및 25mM HEPES으로 보충된 듈베코 변형 이글 배지에서 5% CO2 및 90% 습도하에 37℃에서 유지하였다. 전체 세포 기록을 위해, 2,500 내지 5,000개의 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립에 시딩하고, 포텐시에이터의 활성을 시험하기 전에 27℃에서 24 내지 48시간 동안 배양하고; 37℃에서 보정제의 활성을 측정하기 위하여 보정 화합물의 존재 또는 부재하에 배양하였다.
11. 단일 채널 기록
NIH3T3 세포에서 안정적으로 발현되는 온도 보정된 ΔF508-CFTR의 단일-채널 활성 및 포텐시에이터 화합물의 활성을 절개된 역 (inside-out) 막 패치를 사용하여 관찰하였다. 간단히 설명하면, 단일-채널 활성의 전압-클램프 기록을 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc.)를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록은 10kHz의 샘플링 주파수 및 400Hz에서 여과된 낮은 통과에서 얻었다. 패치 피펫은 Corning Kovar Sealing #7052 유리(World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)로부터 제작되었으며, 세포외 용액으로 충전시 저항이 5 내지 8MΩ이었다. 절개 후, 1mM Mg-ATP, 및 75nM cAMP 의존적 단백질 키나제, 촉매적 아단위(PKA; Promega Corp. Madison, WI)를 가해 ΔF508-CFTR를 활성화시켰다. 채널 활성을 안정화시킨 후, 패치를 중력-구동 마이크로관류 시스템을 이용하여 관류시켰다. 유입물을 패치에 인접하게 위치시켜 1 내지 2초 내에 완전히 용액을 교환시켰다. 신속한 관류 동안 ΔF508-CFTR 활성을 유지시키기 위해, 비특이적 포스파타제 억제제 F-(10mM NaF)를 욕액에 가하였다. 이러한 기록 조건 하에서, 채널 활성은 패치 기록(60분 이하) 동안 내내 일정하게 유지되었다. 세포내 용액으로부터 세포외 용액으로 이동하는 양전하(반대 방향으로 음이온 이동)에 의해 생성된 전류는 포지티브 전류로 나타낸다. 피펫 전위(Vp)는 80mV로 유지되었다.
2개 이하의 활성 채널을 포함하는 막 패치로부터 채널 활성을 분석하였다. 실험 과정 동안 동시 개방의 최대 수가 능동 채널의 수를 결정하였다. 단일-채널 전류 크기를 측정하기 위해, 120초의 ΔF508-CFTR 활성으로부터 기록된 자료를 100 Hz에서 "오프-라인" 여과하고, Bio-Patch Analysis software(Bio-Logic Comp. France)을 사용하여 멀티가우시안(multigaussian) 함수로 피팅되는 전체-포인트 크기 히스토그램을 제작하는데 사용하였다. 총 미시적 전류 및 Po (open probability)를 120초의 채널 활성으로부터 측정하였다. Po는 Bio-Patch software을 이용하거나 관계식 Po = I/i (N)[I: 평균 전류, i: 단일-채널 전류 크기, N: 패치내 활성 채널의 수]로부터 결정되었다.
12. 용액
세포외 용액(mM): NMDG(150), 아스파트산(150), CaCl2(5), MgCl2(2) 및 HEPES(10)(pH 7.35: 트리스 염기로 조절).
세포내 용액(mM): NMDG-Cl(150), MgCl2(2), EGTA(5), TES(10) 및 트리스 염기(14)(pH 7.35: HCl로 조절).
13. 세포 배양
ΔF508-CFTR를 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 절개된-막 패치-클램프 기록에 사용하였다. 세포를 175㎠ 배양 플라스크 중의 2mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1×NEAA, β-ME, 1×pen/strep 및 25mM HEPES으로 보충된 듈베코 변형 이글 배지에서 5% CO2 및 90% 습도 하에 37℃에서 유지하였다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500 내지 5,000개의 세포를 폴리-L-리신-코팅된 커버슬립에 시딩하고, 사용 전에 27℃에서 24 내지 48시간 동안 배양하였다.
표 1의 예시된 화합물은 위에서 기재한 검정을 사용하여 측정한 바와 같이 약 100nM 내지 20μM의 범위의 활성을 갖는다. 표 1의 예시된 화합물은 위에서 기재한 검정을 사용하여 측정한 바와 같이 충분히 유효한 것으로 밝혀진다.
기타 양태
본 발명을 이의 상세한 설명과 관련하여 설명하였지만, 선행 기재 사항은 본 발명을 예시하려는 것이고 본 발명의 영역을 제한하려는 것이 아니며, 이는 첨부한 청구의 범위로 한정됨을 이해하여야 한다. 기타 측면, 이점 및 개질은 다음 청구의 범위 내에 존재한다.

Claims (5)

  1. ABC 수송체를 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, ABC 수송체 활성을 조정하는 시험관내 방법.
    화학식 I
    Figure pat00157

    화학식 Ia
    Figure pat00158

    위의 화학식 I 및 Ia에서,
    G1 및 G2 중의 하나는 질소이고, 다른 하나는 탄소이고,
    R1은 각각 C1 -6 알칸, 치환되거나 비치환된 6 내지 10원의 아릴, 치환되거나 비치환되고 하나 이상의 환 원자가 N 또는 O인 4 내지 15원의 헤테로아릴, C3 -10 사이클로알칸이며, 단 하나 이상의 R1은 피리딜 환의 5위치 또는 6위치에 결합한, C3 -10 사이클로알칸, 6 내지 10원의 아릴 또는 하나 이상의 환 원자가 N 또는 O인 4 내지 15원의 헤테로아릴이고, 상기 치환되거나 비치환된 6 내지 10원의 아릴 또는 4원 내지 15원의 헤테로아릴은 아미노, 하나 이상의 환 원자가 N 또는 O인 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알칸, 할로, 설파모일, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 플루오로알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, OH, 하이드록시메틸, CO2H, CO2CH3, CN 또는 아미도로 치환되거나 비치환되며,
    R2는 각각 수소이고,
    R3과 R'3은, 각각 이들이 결합한 탄소원자와 함께, C3 -8 사이클로알칸 또는 하나 이상의 환 원자가 O인 3 내지 10원의 헤테로사이클로알칸을 형성하고,
    R4는 각각 6 내지 10원의 아릴 또는 하나 이상의 환 원자가 N 또는 O인 4 내지 15원의 헤테로아릴이며,상기 6 내지 10원의 아릴 또는 4 내지 15원의 헤테로아릴은 할로, OH, 하이드록시메틸, C1-C6 알콕시, 벤질옥시 또는 C1-C6 플루오로알콕시로 치환되거나 비치환되며,
    n은 각각 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, ABC 수송체가 낭성 섬유종 횡단막 전도 조절제(CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)인, ABC 수송체 활성을 조정하는 시험관내 방법.
  3. 제1항에 기재된 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함하는 조성물(i) 및
    a) 상기 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고, b) ABC 수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정하기 위한 설명서(ii)
    를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플 중의 ABC 수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정하는데 사용하기 위한 키트.
  4. 제3항에 있어서,
    a) 추가의 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키고,
    b) 추가의 화합물의 존재 하에서 ABC 수송체 또는 이의 단편의 활성을 측정하며,
    c) 추가의 화합물의 존재하에 ABC 수송체의 활성을 제3항에 기재된 조성물의 존재하의 ABC 수송체의 밀도와 비교하기 위한 설명서를 추가로 포함하는 키트.
  5. 제4항에 있어서, CFTR의 밀도를 측정하는 데 사용되는 키트.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
EP1664006A2 (en) 2003-09-06 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
CA2545719A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
FR2864083B1 (fr) * 2003-12-18 2007-04-13 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acides phenyl-boroniques et leurs procedes de preparation.
AU2005210474B2 (en) * 2004-01-30 2011-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
LT2489659T (lt) 2004-06-24 2018-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp rišančios kasetės transporterių moduliatoriai
TWI422376B (zh) * 2005-01-25 2014-01-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於炎症及免疫相關用途之化合物
EP1912983B1 (en) 2005-08-11 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20120232059A1 (en) * 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
HUE032640T2 (en) * 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
RS60205B1 (sr) 2005-12-28 2020-06-30 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7691902B2 (en) * 2005-12-28 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
HUE055205T2 (hu) 2006-04-07 2021-11-29 Vertex Pharma ATP-kötõ kazetta transzporterek modulátorainak elõállítása
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
BRPI0810202A2 (pt) 2007-05-03 2014-10-21 Pfizer Ltd Derivados de piridina
AU2013231028B2 (en) * 2007-05-09 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US8969386B2 (en) * 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
AU2008256937A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
ES2578735T3 (es) 2007-08-24 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística
US8507524B2 (en) 2007-11-16 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette-transporters
AU2013231151B2 (en) * 2007-11-16 2015-06-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AU2008326381B2 (en) * 2007-11-21 2014-10-23 Decode Genetics Ehf Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
US8507534B2 (en) * 2007-12-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
BRPI0820681A2 (pt) * 2007-12-07 2019-09-24 Vertex Pharma formulações de ácido 3-(6-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilperidin-2-il)benzoico
AU2016200431B2 (en) * 2007-12-07 2017-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
AU2016204422B2 (en) * 2007-12-07 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
AU2013231109B2 (en) * 2007-12-07 2015-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
AU2013205160B2 (en) * 2007-12-07 2016-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CN101910134B (zh) * 2007-12-07 2014-03-19 沃泰克斯药物股份有限公司 环烷基甲酰氨基-吡啶苯甲酸类的生产方法
AU2015228930B2 (en) * 2008-02-28 2017-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
CN103382201B (zh) 2008-02-28 2016-12-28 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
AU2013205162B2 (en) * 2008-02-28 2015-07-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
US8227615B2 (en) 2008-03-31 2012-07-24 Vertex Pharmaceutical Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
AU2013270464B2 (en) * 2008-03-31 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
PL2659904T3 (pl) 2008-06-26 2016-01-29 Orphazyme Aps Zastosowanie Hsp70 jako regulatora aktywności enzymatycznej
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP5606913B2 (ja) * 2008-08-11 2014-10-15 独立行政法人科学技術振興機構 蛋白質架橋阻害剤
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
MX2011003249A (es) 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
AR074060A1 (es) * 2008-10-23 2010-12-22 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica
WO2010068863A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
LT2821400T (lt) 2009-03-20 2018-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatorių gamybos būdas
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
WO2011056477A2 (en) * 2009-10-26 2011-05-12 Zhe Lu Methods for treating inflammation and oxidative stress related diseases
PE20121640A1 (es) * 2009-12-31 2012-12-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de bace
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
AR081069A1 (es) 2010-04-07 2012-06-06 Vertex Pharma Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
EP2560650A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
CA2796642A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796646A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) * 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2011139489A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US8334292B1 (en) 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
US9079891B2 (en) 2010-08-27 2015-07-14 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
PL2646044T3 (pl) 2010-11-30 2020-03-31 Orphazyme A/S Sposoby zwiększenia aktywności wewnątrzkomórkowej Hsp70
CN102133402B (zh) * 2011-03-24 2013-06-12 首都医科大学附属北京同仁医院 囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用
WO2012170931A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
MX364378B (es) 2011-08-30 2019-01-21 Chdi Foundation Inc Inhibidores de la quinurenina-3-monooxigenasa, sus composiciones farmaceuticas y metodos para uso.
EP2751086A4 (en) 2011-08-30 2015-09-16 Chdi Foundation Inc KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF AND METHOD OF USE THEREOF
WO2013059677A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2776427B1 (en) 2011-11-08 2017-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
TWI640519B (zh) * 2011-11-29 2018-11-11 泰緯生命科技股份有限公司 Ｈｅｃ１活性調控因子及其調節方法
CA3128556A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
AU2013304133B2 (en) 2012-08-17 2017-02-23 Bayer Cropscience Ag Azaindole carboxylic acid amides and azaindole thiocarboxylic acid amides for use as insecticides and acaricides
SG10201703452PA (en) 2012-11-02 2017-06-29 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
US9944700B2 (en) 2013-03-13 2018-04-17 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
WO2014160478A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Flatley Discovery Lab Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
JP6545148B2 (ja) 2013-03-13 2019-07-17 フラットリー ディスカバリー ラブ，エルエルシー ピリダジノン化合物及び嚢胞性線維症の治療のための方法
WO2014186704A2 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 N30 Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds for the treatment of cystic fibrosis
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
WO2015073231A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
CN103664796A (zh) * 2013-12-06 2014-03-26 辽宁师范大学 5-[2-(5-羧基-嘧啶基)]-1,3-苯二羧酸的合成方法
WO2015143376A1 (en) * 2014-03-21 2015-09-24 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel compounds for the treatment of cystic fibrosis
KR102447581B1 (ko) 2014-04-15 2022-09-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
MX2017000779A (es) 2014-07-17 2017-07-27 Chdi Foundation Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con el vih.
JP6678676B2 (ja) 2014-09-15 2020-04-08 オーファザイム エー／エス アリモクロモル製剤
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
WO2016058544A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
SI3212189T1 (sl) 2014-10-31 2020-11-30 Abbvie Overseas S.A R.L. Substituirani kromani in postopki uporabe
SI3221692T1 (sl) 2014-11-18 2021-11-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Postopek za izvajanje testov visoke prepustnosti z visoko zmogljivostno tekočinsko kromatografijo
HUE057569T2 (hu) 2014-12-17 2022-05-28 Pimco 2664 Ltd N-(4-hidroxi-4-metil-ciklohexil)-4-fenil-benzolszulfonamid és N-(4-hidroxi-4-metil-ciklohexil)-4-(2-piridil)-benzolszulfonamid vegyületek és terápiás alkalmazásuk
DK3778595T3 (da) 2015-02-27 2021-10-18 Calcimedica Inc Pancreatitisbehandling
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
FR3035105A1 (fr) * 2015-04-16 2016-10-21 Metabrain Res Derives utiles dans le traitement de l'atrophie musculaire
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
LT3319959T (lt) 2015-07-06 2021-12-27 Alkermes, Inc. Histono deacetilazės hetero-halogeno inhibitoriai
EP3331525B1 (en) 2015-08-07 2020-10-07 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
CN106432209A (zh) * 2015-08-11 2017-02-22 苏州晶云药物科技有限公司 Lumacaftor的新晶型及其制备方法
CA3000600A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Mylan Laboratories Limited Novel forms of lumacaftor and processes for the preparation thereof
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
TWI744256B (zh) 2015-11-06 2021-11-01 美商英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
WO2017118915A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous and crystalline solid forms of lumacaftor or its complex and preparative processes thereof
ES2833955T3 (es) 2016-01-05 2021-06-16 Incyte Corp Piridinas sustituidas con pirazol/imidazol como inhibidores de PI3K-Gamma
CN107033120B (zh) * 2016-02-03 2020-03-17 苏州旺山旺水生物医药有限公司 2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法
WO2017137900A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Lupin Limited Amorphous lumacaftor and its solid dispersion
SG11201806354SA (en) * 2016-02-15 2018-08-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Azole-substituted pyridine compound
WO2017175161A1 (en) * 2016-04-07 2017-10-12 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Solid forms of lumacaftor, its salts and processes thereof
US10898476B2 (en) 2016-04-13 2021-01-26 Orphazyme A/S Heat shock proteins and cholesterol homeostasis
KR101683011B1 (ko) 2016-04-20 2016-12-07 에스텍전자 주식회사 플렉시블 필름히터를 적용한 온수모듈장치 및 이를 구비하는 온수매트
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
EP3448382B1 (en) 2016-04-29 2020-10-14 Orphazyme A/S Arimoclomol for treating glucocerebrosidase associated disorders
WO2018107100A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2018127846A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Laurus Labs Limited Process and crystalline forms of lumacaftor
SG11201906164RA (en) 2017-01-11 2019-08-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CN108658851B (zh) * 2017-03-27 2023-06-06 山东特珐曼药业有限公司 2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制备方法和用途
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
CA3020592A1 (en) 2017-10-17 2019-04-17 Apotex Inc. Novel crystalline form of lumacaftor
US20190210973A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 The Curators Of The University Of Missouri Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis
EP3746105A4 (en) 2018-01-29 2022-05-18 Ohio State Innovation Foundation CAL-PDZ BINDING DOMAIN CYCLIC PEPTIDYL INHIBITORS
CN110950807B (zh) * 2018-09-26 2023-03-03 中国科学院上海药物研究所 联芳基类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
US11465982B2 (en) * 2019-07-22 2022-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazines
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
WO2021030552A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
EP4013759A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP3970718A1 (en) 2020-09-18 2022-03-23 Charité - Universitätsmedizin Berlin New medical use of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cftr) modulators
EP4225446A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076629A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076628A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230365587A1 (en) 2020-10-07 2023-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225765A2 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197173A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225763A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197857A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230416224A1 (en) 2020-11-19 2023-12-28 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof
TW202333699A (zh) 2022-02-03 2023-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化之治療方法
WO2023150236A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023196429A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (260)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758475A (en) 1971-07-20 1973-09-11 Sandoz Ag Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones
EP0081756B1 (en) 1981-12-14 1985-05-15 MEDEA RESEARCH S.r.l. New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
IT1226048B (it) * 1981-12-14 1990-12-10 Medea Res Srl Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
EP0278374A3 (de) 1987-02-06 1989-03-01 Pharmatest Apparatebau Gmbh Vorrichtung zur Bestimmung der Wirkstoff-Freigabe von pharmazeutischen Produkten
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5981714A (en) 1990-03-05 1999-11-09 Genzyme Corporation Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor
JP3167762B2 (ja) 1990-11-27 2001-05-21 武田薬品工業株式会社 ピリドピリダジン誘導体およびその用途
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CA2107196A1 (en) 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
US6060024A (en) 1993-07-14 2000-05-09 Zymark Corporation Automatic dissolution testing system
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5854234A (en) 1993-10-21 1998-12-29 G. D. Searle & Co. Amidino dervatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
DE4405712A1 (de) 1994-02-23 1995-08-24 Basf Ag Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung
CA2146701A1 (en) 1994-04-11 1995-10-12 Takashi Fujita Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use
PT784620E (pt) 1994-09-27 2000-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de banzoato biciclicos de piperidinilo n-substituido
ES2171542T3 (es) 1994-10-28 2002-09-16 Sophion Bioscience As Aparato y tecnica de patch-clamp que tienen alta produccion y que requieren un pequeño volumen de fluido.
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
CA2249615A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Robert Gomez Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE69713402T2 (de) 1996-08-23 2002-11-07 Agouron Pharma Liganden des neuropeptids y
JP2002511054A (ja) 1996-12-30 2002-04-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
CO4920215A1 (es) 1997-02-14 2000-05-29 Novartis Ag Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
EP1026149A4 (en) 1997-10-02 2004-12-01 Sankyo Co AMIDOCARBONSÄUREDERIVATE
JP2003517266A (ja) 1998-02-17 2003-05-27 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー ラクタムの酵素分割方法
EP1086078B1 (en) 1998-06-08 2003-02-05 Schering Corporation Neuropeptide y5 receptor antagonists
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
CA2347770A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CZ20013047A3 (cs) 1999-02-24 2002-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-Fenylpyridinové deriváty a jejich pouľití jako antagonisty NK-1 receptorů
ES2226622T3 (es) 1999-02-24 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1.
JP4070957B2 (ja) 1999-02-24 2008-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルおよびピリジニル誘導体
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
BR0012291A (pt) 1999-06-18 2002-03-26 Bayer Ag Fenoxifluorpirimidinas
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
WO2001046165A2 (en) 1999-12-16 2001-06-28 Novartis Ag N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides
WO2001051919A2 (en) 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
WO2001054690A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
WO2001056989A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
WO2001081317A1 (en) 2000-04-26 2001-11-01 Gliatech, Inc. Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives
WO2001083517A1 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
CA2379445C (en) 2000-06-01 2007-08-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a.beta. protein production
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AU2001292670A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US20020115619A1 (en) 2000-10-04 2002-08-22 Rubenstein Ronald C. Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
DE60104014T2 (de) 2000-10-20 2005-08-11 Merck Patent Gmbh Chirale binaphtol-verbindungen
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
EP1339402B1 (en) 2000-12-01 2010-08-25 Eisai Inc. Azaphenanthridone derivatives and their use as parp inhibitors
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20100074949A1 (en) * 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US6962674B2 (en) 2001-02-28 2005-11-08 Varian, Inc. Dissolution test apparatus
CA2442654A1 (en) 2001-04-10 2002-10-10 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems, and methods for drug discovery
AU2002250876B2 (en) 2001-04-23 2005-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of NK-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
PL367153A1 (en) 2001-05-22 2005-02-21 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyridines as crf1 modulators
US20030083345A1 (en) 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
AU2002322585A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
JP2003221386A (ja) 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
FR2840807B1 (fr) 2002-06-12 2005-03-11 Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
JP2006505571A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
AU2003284188B2 (en) 2002-10-30 2010-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
US6976384B2 (en) 2002-10-31 2005-12-20 Nanostream, Inc. Parallel detection chromatography systems
ES2379075T3 (es) 2002-11-26 2012-04-20 Universiteit Gent Proceso y aparato para granulación húmeda continua de material en polvo
CA2508780A1 (en) 2002-12-12 2004-07-01 Pharmacia Corporation Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
DK1585739T3 (da) 2003-01-06 2011-06-20 Lilly Co Eli Substituerede arylcyclopropylacetamider som glucokinaseaktivatorer
CA2755297A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for the preparation of n-heteroaryl-n-aryl-amines by reacting an n-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2004080972A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
CN1812977A (zh) 2003-04-30 2006-08-02 药物研发有限责任公司 取代羧酸
WO2004111014A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
AU2004253541B2 (en) * 2003-06-27 2010-10-28 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2005053902A (ja) 2003-07-18 2005-03-03 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
EP1680424A2 (en) 2003-09-05 2006-07-19 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
EP1664006A2 (en) * 2003-09-06 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
KR100528925B1 (ko) * 2003-09-09 2005-11-15 삼성에스디아이 주식회사 방열시트 및 이를 구비한 플라즈마 디스플레이 장치
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
CN1886393A (zh) * 2003-10-08 2006-12-27 沃泰克斯药物股份有限公司 含有环烷基或吡喃基基团的atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂
US20070078120A1 (en) 2003-10-21 2007-04-05 Hitoshi Ban Novel piperidine derivative
FR2861304B1 (fr) 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CA2545719A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
WO2005049034A2 (en) 2003-11-19 2005-06-02 Glaxo Group Limited Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders
JP3746062B2 (ja) 2003-12-05 2006-02-15 第一製薬株式会社 固形製剤およびその製造方法
ES2238001B1 (es) 2004-01-21 2006-11-01 Vita Cientifica, S.L. Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005074535A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders
AU2005210474B2 (en) 2004-01-30 2011-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
US7691860B2 (en) 2004-02-19 2010-04-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
ES2241496B1 (es) 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
WO2005115399A2 (en) 2004-04-16 2005-12-08 Neurogen Corporation Imidazopyrazines, imidazopyridines, ans imidazopyrimidines as crf1 receptor ligands
JP2007533740A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 イーライ リリー アンド カンパニー Ｂａｃｅ阻害剤としてのアミド
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
AU2005249154B2 (en) 2004-06-01 2011-02-10 Luminex Molecular Diagnostics, Inc. Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
TWI428271B (zh) 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
LT2489659T (lt) 2004-06-24 2018-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp rišančios kasetės transporterių moduliatoriai
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX2007000308A (es) 2004-07-01 2007-04-10 Warner Lambert Co Preparacion de composiciones farmaceuticas que contienen nanoparticulas.
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
MX2007001215A (es) 2004-08-06 2007-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos aromaticos.
AU2005289426A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
ATE540935T1 (de) 2004-10-12 2012-01-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
JP5036126B2 (ja) 2004-10-19 2012-09-26 日医工株式会社 エバスチン経口投与用製剤
JP2008519818A (ja) 2004-11-15 2008-06-12 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｎｓ障害の治療のためのアザベンゾオキサゾール
ATE423760T1 (de) 2004-12-15 2009-03-15 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg 2-arylpropionsäurederivate und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten
JP4790260B2 (ja) 2004-12-22 2011-10-12 出光興産株式会社 アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
JP2008528580A (ja) 2005-01-27 2008-07-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体の阻害剤である新規二環式芳香族化合物
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
EP1845081A4 (en) 2005-02-01 2009-03-25 Takeda Pharmaceutical amide
EP1865949B1 (en) 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
TWI377206B (en) 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
CA2606288A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
US20090215780A1 (en) 2005-04-19 2009-08-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and Use of Aryl Alkyl Acid Derivatives for the Treatment of Obesity
WO2006115834A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii receptor antagonists
PE20061319A1 (es) 2005-04-22 2006-12-28 Wyeth Corp Cristales formados de clorhidrato de {[(2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2-3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP1891018B1 (en) * 2005-05-24 2011-11-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of atp-binding cassette transporters
AU2006252768A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Bayer Cropscience Ag Phenylalkyl substituted heteroaryl devivatives
EP1919875A2 (en) 2005-06-21 2008-05-14 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives and their use as pka and pkb modulators
US7316624B2 (en) * 2005-07-29 2008-01-08 Karsten Manufacturing Corporation Golf club head for a hybrid golf club
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
EP1912983B1 (en) * 2005-08-11 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2006289281B2 (en) 2005-09-09 2012-05-17 KaNDy Therapeutics Ltd. Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
MY143784A (en) 2005-09-23 2011-07-15 Hoffmann La Roche Novel dosage formulation
US8314256B2 (en) * 2005-10-06 2012-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ593684A (en) 2005-10-19 2012-11-30 Gruenenthal Chemie Novel vanilloid receptor ligands and their use for producing medicaments
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
HUE032640T2 (en) * 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
CN101326182B (zh) 2005-12-05 2011-09-28 史密丝克莱恩比彻姆公司 2-嘧啶基吡唑并吡啶ErbB激酶抑制剂
CN101374849A (zh) * 2005-12-24 2009-02-25 沃泰克斯药物股份有限公司 作为abc转运蛋白调控剂的喹啉-4-酮衍生物
WO2007075946A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
RS60205B1 (sr) * 2005-12-28 2020-06-30 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida
US7691902B2 (en) 2005-12-28 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP1966585A2 (en) 2005-12-30 2008-09-10 Caliper Life Sciences, Inc. Integrated dissolution processing and sample transfer system
US10022352B2 (en) * 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
HUE055205T2 (hu) * 2006-04-07 2021-11-29 Vertex Pharma ATP-kötõ kazetta transzporterek modulátorainak elõállítása
US7645789B2 (en) * 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2652072A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
MX2009004702A (es) 2006-11-03 2009-06-19 Vertex Pharma Derivados de azaindol como moduladores del regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica.
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
JP5318400B2 (ja) 2006-11-20 2013-10-16 第一三共株式会社 レボフロキサシン含有錠剤
CN101541759A (zh) 2006-11-27 2009-09-23 诺瓦提斯公司 取代的二氢咪唑类及其在治疗肿瘤中的用途
CN101206205B (zh) 2006-12-22 2011-08-10 中国科学院大连化学物理研究所 微流量液相色谱在线大体积进样的方法和专用装置
CN101209399B (zh) 2006-12-27 2010-07-28 中国科学院沈阳应用生态研究所 一种往复式振荡机样品安放与固定装置
CN101210906A (zh) 2006-12-29 2008-07-02 电子科技大学 高通量自动化药物筛选实验检测系统
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
NZ581324A (en) 2007-05-02 2012-05-25 Portola Pharm Inc Combination therapy with a compound acting as a platelet adp receptor inhibitor
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
AU2008256717B2 (en) * 2007-05-25 2013-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110177999A1 (en) * 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
ES2578735T3 (es) 2007-08-24 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
JP2010540417A (ja) 2007-09-14 2010-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
AU2008298545B2 (en) 2007-09-14 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
FR2921657A1 (fr) 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US8507524B2 (en) * 2007-11-16 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette-transporters
DE102007058718A1 (de) 2007-12-06 2009-06-10 Erweka Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur automatischen Freisetzung und Messung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung
US20100036130A1 (en) * 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
BRPI0820681A2 (pt) 2007-12-07 2019-09-24 Vertex Pharma formulações de ácido 3-(6-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilperidin-2-il)benzoico
CN101910134B (zh) 2007-12-07 2014-03-19 沃泰克斯药物股份有限公司 环烷基甲酰氨基-吡啶苯甲酸类的生产方法
US8507534B2 (en) 2007-12-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
JP5637859B2 (ja) 2007-12-13 2014-12-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
CN103382201B (zh) 2008-02-28 2016-12-28 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
WO2009111228A2 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Waters Technologies Corporation Chromatography-based monitoring and control of multiple process streams
US8227615B2 (en) 2008-03-31 2012-07-24 Vertex Pharmaceutical Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
GB0813709D0 (en) 2008-07-26 2008-09-03 Univ Dundee Method and product
ES2857152T3 (es) 2008-08-13 2021-09-28 Vertex Pharma Composición farmacéutica y administraciones de la misma
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
MX2011003249A (es) * 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
AR074060A1 (es) * 2008-10-23 2010-12-22 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica
EP2358721B1 (en) 2008-10-23 2014-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110257223A1 (en) * 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
DK2358680T3 (da) * 2008-10-23 2013-06-24 Vertex Pharma Faste former af n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormethyl)phenyl)-3-oxo-5-(trifluormethyl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid
CN102203588B (zh) 2008-10-31 2015-03-18 生物梅里埃公司 利用光谱分离,表征和/或标识微生物的方法
EP2940016A1 (en) 2008-11-06 2015-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
US8367660B2 (en) * 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
RU2518897C2 (ru) 2009-03-20 2014-06-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза
LT2821400T (lt) * 2009-03-20 2018-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatorių gamybos būdas
US9713575B2 (en) 2009-05-07 2017-07-25 Gea Process Engineering Limited Tablet production module and method for continuous production of tablets
AU2010295461B2 (en) 2009-09-17 2016-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
UA108087C2 (uk) * 2009-10-23 2015-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Тверді форми n-(4-(7-азабіцикло[2.2.1]гептан-7-іл)-2-(трифторметил)феніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксаміду
CN102648182A (zh) * 2009-10-23 2012-08-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
AU2011227021A1 (en) 2010-03-19 2012-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RU2711481C2 (ru) * 2010-03-25 2020-01-17 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (R)-1-(2, 2-ДИФТОРБЕНЗО[d][1, 3]ДИОКСОЛ-5-ИЛ)-N-(1-(2, 3-ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)-6-ФТОР-2-(1-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛПРОПАН-2-ИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДА
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
AR081069A1 (es) * 2010-04-07 2012-06-06 Vertex Pharma Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
CA2796642A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560650A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
AR081920A1 (es) * 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
NZ603386A (en) * 2010-05-20 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US20120046330A1 (en) 2010-08-23 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
RU2013113627A (ru) * 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
KR101719699B1 (ko) * 2010-10-05 2017-03-27 삼성전자주식회사 메모리 모듈 및 이의 제조 방법
CN102058889A (zh) 2010-11-05 2011-05-18 王定豪 包含抗凝血类药物的分散片及其应用
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN102507770A (zh) 2011-10-25 2012-06-20 中国检验检疫科学研究院 检测化妆品中六氯酚的高效液相色谱法
CA2853299A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide) for treating cftr mediated diseases
EP2776427B1 (en) 2011-11-08 2017-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
CA3128556A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US8798308B2 (en) * 2012-02-21 2014-08-05 Bose Corporation Convective airflow using a passive radiator
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8674108B2 (en) * 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP2013253790A (ja) 2012-06-05 2013-12-19 Chube Univ ニバレノールの分析法
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
BR112015002380B1 (pt) * 2012-08-06 2021-09-28 Firmenich Incorporated Composto, composições ingeríveis, processos para aumentar o sabor doce de composição e formulação flavorizante concentrada
US20140092376A1 (en) 2012-10-01 2014-04-03 Momentive Performance Materials, Inc. Container and method for in-line analysis of protein compositions
SG10201703452PA (en) * 2012-11-02 2017-06-29 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
WO2014089216A1 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Tekmira Pharmaceuticals Corporation In vitro release assay for liposome encapsulated vincristine
US20140221424A1 (en) * 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
CN103743826B (zh) 2013-08-28 2015-12-02 合肥久诺医药科技有限公司 一种阿齐沙坦的高效液相色谱分析方法
CN103822976B (zh) 2013-10-15 2015-05-27 辽宁省食品药品检验所 一种测定化妆品中4-甲氧基水杨酸钾的方法
WO2015073231A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
KR102447581B1 (ko) 2014-04-15 2022-09-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물
CN104090038B (zh) 2014-07-07 2015-09-30 黄宏南 一种直接测定冬虫夏草产品中冬虫夏草多糖肽含量的方法
CN104122345B (zh) 2014-07-31 2015-08-12 国家烟草质量监督检验中心 烟用纸中1,1,1-三羟甲基丙烷的测定方法
CN104122346B (zh) 2014-07-31 2016-03-16 国家烟草质量监督检验中心 一种水基胶中尿素含量的测定方法
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
SI3221692T1 (sl) 2014-11-18 2021-11-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Postopek za izvajanje testov visoke prepustnosti z visoko zmogljivostno tekočinsko kromatografijo
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
CA2969587A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
EP3250565B1 (en) 2015-01-26 2019-07-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as carboxylic acid bioisosteres
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
CN105890945A (zh) 2016-04-01 2016-08-24 中国热带农业科学院分析测试中心 超声离心渗液进样快速测定土壤中速效钾的方法
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

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