JP2015134835A - Atp結合カセット輸送体モジュレータ - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書は、2005年11月8日に出願された米国仮出願番号60/734,506、2005年12月27日に出願された米国仮出願番号60/754,086、および2006年5月22日に出願された米国仮出願番号60/802,458の、米国特許法119条に基づく優先権を主張するものであり、上記出願はそれぞれ、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(「CFTR」)、その組成物およびその方法を含む、ATP結合カセット(「ABC」)輸送体モジュレータまたはそのフラグメントに関する。また、本発明は、かかるモジュレータを使用したABC輸送体の媒介する疾患の治療方法に関する。
ABC輸送体は、さまざまな薬剤、潜在的に毒性のある薬および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する膜輸送体タンパク質の一群である。ABC輸送体は、その比活性度に細胞アデノシン三リン酸(ATP)を結合し使用する相同の膜タンパク質である。これらの輸送体のいくつかは、悪性癌細胞を化学療法薬から防衛する多剤耐性タンパク質(MDR1−P糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、MRP1など)として発見された。これまでに48個のABC輸送体が同定され、配列同一性および作用に基づいて7群に分類されている。
連の遺伝子を2個持つ人々は、慢性肺疾患を含むCFの消耗性および致命性の影響に苦しんでいる。
胞内塩素イオンの蓄積を招き、これは次にCl−チャネルを経由して細胞から受動的に遊離し、ベクトル輸送をもたらす。Na+/2Cl−/K+共輸送体、Na+−K+−ATPaseポンプおよび側底面の側底膜K+チャネルと腔側のCFTRの配置は、腔側のCFTRを経由して塩素イオンの分泌を配位させる。水はおそらく自ら積極的に輸送されないため、その上皮組織間の流れは、ナトリウムおよび塩素イオンの大きな流れによって生じる微小な経上皮浸透勾配に依存する。
、原発性副甲状腺機能低下症(プレプロ副甲状腺ホルモンによる)、黒色腫(チロシナーゼによる)である。ER異常のその下の等級に関連する疾患は、グリカノシスCDG1型、遺伝性の肺気腫(α1−アンチトリプシン(PiZ変異)による)、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症(I型、II型、IV型プロコラーゲンによる)、遺伝性線維素原減少症(フィブリノゲンによる)、ACT異常(α1−抗キモトリプシンによる)、尿崩症(DI)、ニューロフィジアルDI(バソプレッシンホルモン/V2−受容体による)、腎性尿崩症DI(アクアポリンIIによる)、シャルコー・マリー・ツース病(末梢性ミエリンタンパク質22による)、ペリツェウス・メルツバッヘル病、アルツハイマー病などの神経変性疾患(βAPPおよびプレセニリンによる)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン、脊髄小脳失調1型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィー症などの各種のポリグルタミン神経障害、および遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング異常による)、ファブリー病(リソソームα−ガラクトシダーゼAによる)およびストロイスラー・シャインカー症候群(Prp制御欠陥による)などの海綿状脳症である。
パク血症、I−細胞病/偽ハーラー症候群などのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ秒/テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病II型、多腺内分泌障害/高インスリン血、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスCDG1型、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ACT異常、尿崩症(DI)、ニューロフィジアルDI、腎性尿崩症DI、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン、脊髄小脳失調1型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症などの各種のポリグルタミン神経障害、および遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ疾患などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、およびショーグレン病などを含むがこれに限定されない、さまざまな疾患、障害または病気の治療または重篤度の緩和に有効である。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
化学式(I)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩であって、
各R1は、少なくとも1個のR1が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または5位もしくは6位のピリジル環に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−10脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各R2は水素、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−6脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各R3および各R’3は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたC3−7脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各R4は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
各nは1、2、3、または4である、化合物。
(項目2)
ピリジル環の5位または6位に結合する1個のR1は、それぞれ1つ、2つ、または3つのRDで任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであって、RDは−ZDR9であり、各ZDは、個別の結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下の炭素ユニットは任意かつ独立して−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって代替され、各R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であって、各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールで
ある、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、1つ、2つ、または3つのRDで任意に置換されたフェニルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
前記ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、1つのRDで任意に置換されたフェニルであって、RDは−ZDR9であって、各ZDは、独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下のの炭素ユニットは、−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRE−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−NRESO2−、−SO2NH−、−SO2NRE−、−NH−、または−C(O)O−によって任意にかつ独立して代替される、項目3に記載の化合物。
(項目5)
ZDの1個の炭素ユニットは、−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRE−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−SO−、−NRESO2−、−SO2NH−、−SO2NRE−、−NH−、または−C(O)O−によって代替される、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R9は独立して、かつ任意に置換された脂肪族化合物、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、H、またはハロである、項目4に記載の化合物。
(項目7)
前記ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、1つ、2つ、または3つのRDで任意に置換されたヘテロアリールである、項目2に記載の化合物。
(項目8)
ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される、1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を有する5員環から6員環のヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは1つのRDで置換され、RDは−ZDR9であり、各ZDは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下の炭素ユニットは−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRE−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−NRESO2−、−SO2NH−、−SO2NRE−、−NH−、または−C(O)O−によって任意にかつ独立して代替される、項目7に記載の化合物。
(項目9)
ZDの1個の炭素ユニットは、−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRE−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−SO−、−NRESO2−、−SO2NH−、−SO2NRE−、−NH−、または−C(O)O−によって代替される、項目7に記載の化合物。
(項目10)
R9は独立して、任意に置換された脂肪族化合物、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、H、またはハロである、項目8に記載の化合物。
(項目11)
ピリジル環の5位または6位に結合したR1は、
であり、ここで、
W1は−C(O)−、−SO2−、または−CH2−であって、
DはH、ヒドロキシル、または脂肪族化合物、脂環式、アルコキシおよびアミノから選択される任意の置換基であって、
RDは上記に定義される、項目1に記載の化合物。
(項目12)
DはOH、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−C8脂環式、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアミノである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Dは、
であって、
AおよびBのそれぞれは、独立してH、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−C8脂環式であるか、
AおよびBはともに、任意に置換された3員環から7員環のヘテロ脂環式環を形成する、項目12に記載の化合物。
(項目14)
ピリジル環の5位または6位に結合したR1は、
であって、
W1は−C(O)−、−SO2−、または−CH2−であって、
AおよびBのそれぞれは独立してH、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−C8脂環式であるか、AおよびBはともに、任意に置換された3員環から
7員環のヘテロ脂環式環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目15)
AはHであり、Bは1つ、2つ、または3つのハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、および任意に置換されたヘテロ脂環式で任意に置換されるC1−6脂肪族化合物である、項目13に記載の化合物。
(項目16)
AおよびBは、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された3員環から7員環のヘテロ脂環式環を形成する、項目13に記載の化合物。
(項目17)
AおよびBは、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成する、項目16に記載の化合物。(項目18)
ヘテロ脂環式環は、1つ、2つ、または3つのハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミド、またはカルボキシで任意に置換される、項目16に記載の化合物。
(項目19)
ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、1つ、2つ、または3つのRDでそれぞれ任意に置換された脂環式またはヘテロ脂環式であって、RDは−ZDR9であって、各ZDは独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下のの炭素ユニットは、−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって任意にかつ独立して代替され、各R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であって、各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、任意に置換されたC3−C8脂環式である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、または任意に置換されたC3−C8シクロアルケニルである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
前記ピリジル環の5位または6位に結合した1個のR1は、以下からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目23)
R2は水素である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R3およびR’3は、それらが結合する炭素原子とともに、非置換のC3−7脂環式、または非置換のヘテロ脂環式を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目25)
R3およびR’3は、それらが結合する炭素原子とともに、非置換のシクロプロピル、非置換のシクロペンチル、または非置換のシクロヘキシルを形成する、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R4は、1つ、2つ、または3つの−ZCR8で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであって、各ZCは独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖の
C1−6脂肪族鎖であって、2個以下ののZCの炭素ユニットは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−によって代替され、各R8は独立してRC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3であって、各RCは独立して任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目27)
R4は、1つ、2つ、または3つの−ZCR8で任意に置換されるアリールである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R4は、任意に置換されたフェニルである、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R4は、1つ、2つ、または3つの−ZCR8で任意に置換されるヘテロアリールである、項目26に記載の化合物。
(項目30)
R4は、以下から選択される1つである、項目26に記載の化合物。
(項目31)
化学式(IV):
を有するか、または薬学的に許容されるその塩であって、
RDは−ZDR9であって、各ZDは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ZDの2個以下のの炭素ユニットは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって代替され、
R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、
各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
R2はC1−4脂肪族化合物、C3−6脂環式、フェニル、またはヘテロアリールであって、そのそれぞれは任意に置換される、またはR2は水素であり、
R3およびR’3は、それらが結合する炭素原子とともにC3−7脂環式またはC3−7ヘテロ脂環式を形成し、そのそれぞれは1つ、2つ、または3つの−ZBR7で任意に置換され、各ZBは独立して結合、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−4脂肪族鎖であり、2個以下の炭素ユニットZBは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−によって代替され、
各R7は独立してRB、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、
各RBは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各R4はアリールまたはヘテロアリールであって、そのそれぞれは1つ、2つ、または3つの−ZCR8で任意に置換され、各ZCは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、2個以下の炭素ユニットZCは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−によって代替され、
各R8は独立してRC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、
各RCは独立して任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目32)
ZDは、独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの1個の炭素ユニットは−SO2−、−CONRE−、−NRESO2−、または−SO2NRE−によって任意に代替される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
ZDは、任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの1個の炭素ユニットは−SO2−によって任意に代替される、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R9は、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロ脂環式である、項目31に記載の化合物。
(項目35)
R9は、1個または2個の窒素原子を持ち、R9は、1個の環窒素を介して−SO2−に直接結合し、任意に置換されたヘテロ脂環式である、項目33に記載の化合物。
(項目36)
化学式V−Aまたは化学式V−B:
を有する化合物であるか、または薬学的に許容されるであって、
Tは任意に置換されたC1−2脂肪族鎖であって、各炭素ユニットは、任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−SO2−、-B(OH)−、または−B(O(
C1−6アルキル))−によって代替され、
R1’およびR1”はそれぞれ、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された3員環から10員環の脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロまたはヒドロキシであり、
RD1は、炭素番号3”または4”に結合し、
RD1およびRD2はそれぞれ、−ZDR9であって、各ZDは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下のの炭素ユニットは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって代替され、
R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、
または、RD1およびRD2は、それらが結合する原子とともに、O、NH、NRE、およびSからなる群より独立して選択される3員環から8員環の飽和、部分的に非飽和、または3員環以下の芳香族環を形成し、
各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目37)
Tの2個以下のメチレン単位は、任意に−CO−、−CS−、−B(OH)−、または−B(O(C1−6アルキル)で置換される、項目36に記載の化合物。
(項目38)
Tは、−CH2−および−CH2CH2−からなる群より選択される、任意に置換された鎖である、項目36に記載の化合物。
(項目39)
Tは、−ZER10によって任意に置換される化合物であって、各ZEは、独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、2個以下の炭素ユニットZEは、任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRF−、−CONRFNRF−、−CO2−、−OCO−、−NRFCO2−、−O−、−NRFCONRF
−、−OCONRF−、−NRFNRF−、−NRFCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRF−、−SO2NRF−、−NRFSO2−、または-NRFSO2NRF
−によって代替され、R10は独立してRF、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、各RFは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目36に記載の化合物。
(項目40)
Tは、F、Cl、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、−O−(C1−6アルキル)、−O−(C3−8シクロアルキル)、−O−フェニル、またはC3−8スピロ脂肪族化合物によって任意に置換される、項目39に記載の化合物。
(項目41)
Tは、−CH2−、−CH2CH2−、−CF2−、−C(CH3)2−、−C(O)−、
−C(フェニル)2−、−B(OH)−、および−CH(OEt)−からなる群から選択される、項目36に記載の化合物。
(項目42)
Tは、−CH2−、−CF2−および−C(CH3)2−からなる群から選択される、項目41に記載の化合物。
(項目43)
ZDは、独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ZDの1個の炭素ユニットは、−CO−、−SO−、−SO2−、−COO−、−OCO−、−CONRE−、−NRECO−、NRECO2−、−O−、−NRESO2−、または−SO2NRE−によって任意に代替される、項目36に記載の化合物。
(項目44)
RD1は−ZDR9であり、R9はハロ、−OH、−NH2、−CN、−CF3、−OCF3、またはC1−6脂肪族化合物、C3−8脂環式、3員環から8員環のヘテロ脂環式、C6−10アリールおよび5から10員のヘテロアリールからなる群から選択された任意の置換された基である、項目36に記載の化合物。
(項目45)
R9は、F、Cl、−OH、−CN、−CF3、または−OCF3である、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R9は、C1−6直鎖または分岐鎖のアルキルまたはC2−6直鎖または分岐鎖のアルケニルからなる群から選択され、前記アルキルまたはアルケニルは、RE、オキソ、ハロ、−OH、−NRERE、−ORE、−COOREおよび−CONREREからなる群から独立して選択される、1個または2個の置換基によって任意に置換される、項目44に記載の化合物。
(項目47)
R9は、RE、オキソ、ハロ、−OH、−NRERE、−ORE、−COOREおよび−CONREREからなる群から独立して選択された1個または2個の置換基によって任意に置換されるC3−8脂環式である、項目44に記載の化合物。
(項目48)
R9は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R9は、O、NH、NREおよびSからなる群から独立して選択された1個または2個のヘテロ原子を持つ3員環から8員環の複素環式であり、前記複素環式は、RE、オキソ、ハロ、−OH、−NRERE、−ORE、−COOREおよび−CONREREの基から独立して選択された1個または2個の置換基によって任意に置換される、項目44に記載の化合物。
(項目50)
R9は、任意に置換された3員環から8員環の複素環式であり、以下である、項目49に記載の化合物。
(項目51)
R9は、オキソ、F、Cl、メチル、エチル、i−プロピル、t−ブチル、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(O)OH、−C(O)NH2、−CH2O(C1−6アルキル)、−CH2CH2O(C1−6アルキル)および−C(O)(C1−6アルキル)からなる群から独立して選択された1個または2個の置換基によって任意に置換された5員環から8員環のヘテロアリールである、項目49に記載の化合物。
(項目52)
R9は、O、SおよびNREからなる群から独立して選択された、1個または2個の環原子を持つ5員環から8員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、RE、オキソ、ハロ、−OH、−NRERE、−ORE、−COOREおよび−CONREREの基から独立して選択された、1個または2個の置換基によって任意に置換される、項目44に記載の化合物。
(項目53)
R9は、以下である、項目52に記載の化合物。
(項目54)
R9は、F、Cl、メチル、エチル、i−プロピル、t−ブチル、−CH2OH、−CH2CH2OH、−C(O)OH、−C(O)NH2、−CH2O(C1−6アルキル)、−CH2CH2O(C1−6アルキル)、および−C(O)(C1−6アルキル)からなる群から独立して選択された1個または2個の置換基によって任意に置換される、項目52に記載の化合物。
(項目55)
RD1およびRD2は、それらが結合する炭素とともに、任意に置換された、3員環から8員環の、飽和、部分的に非飽和の、または0個〜2個の環原子がO、NH、NREおよびSからなる群から独立して選択される芳香族環を形成する、項目36に記載の化合物。(項目56)
RD1およびRD2は、炭素原子3”および4”を含むフェニルとともに、以下である、項目55に記載の化合物。
(項目57)
RD1およびRD2は、炭素原子3”および4”を含むフェニルとともに、RE、オキソ、ハロ、−OH、−NRERE、−ORE、−COOREおよび−CONREREからなる群から独立して選択された、1個または2個の置換基によって任意に置換される、項目55に記載の化合物。
(項目58)
RD2は、H、C1−6脂肪族化合物、ハロ、−CN、−NH2、−CH2NH2、−OH、−O(C1−6脂肪族化合物)、−CH2OH、−SO2(C1−6脂肪族化合物)、−NH−SO2(C1−6脂肪族化合物)、−C(O)O(C1−6脂肪族化合物)、−C(O)OH、−NHC(O)(C1−6脂肪族化合物)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−6脂肪族化合物)および−C(O)N(C1−6脂肪族化合物)2からなる群から選択される、項目36に記載の化合物。
(項目59)
化学式(I’)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩であって、
G1およびG2のうちの1つはNであり、G1およびG2のうちのもう1つは、CHであり、
各R1は、少なくとも1個のR1が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、またはピリジル環の5位または6位に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された3員環から10員環の脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カル
ボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各R2は水素、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−6脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各R3および各R’3は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたC3−7脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各R4は任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
各nは1、2、3または4である、化合物。
(項目60)
化学式(I’−A)または化学式(I’−B)
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
R1、R2、R3、R’3、R4およびnは上記に定義される、項目59に記載の化合物。
(項目61)
表1から選択される、項目1〜59のいずれかに記載の化合物。
(項目62)
(i)項目1〜61のいずれかに記載の化合物と、
(ii)薬学的に許容されるキャリア
とを含む、医薬組成物。
(項目63)
粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生剤、抗感染症薬、抗炎症薬、CFTRモジュレータ、または栄養剤を任意にさらに含む、項目62に記載の組成物。
(項目64)
ABC輸送体を、化学式(I)または化学式(I’)の化合物:
と接触させるステップを含む、ABC輸送体活性をモジュレートする方法であって、
G1およびG2のうちの一方は窒素であり、他方は炭素であり、
各R1は、少なくとも1個のR1が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、またはピリジル環の5位または6位に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−10脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各R2は水素、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−6脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各R3および各R’3は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたC3−7脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各R4は任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、各nは1〜4である、方法。
(項目65)
前記ABC輸送体は、CFTRである、項目64に記載の方法。
(項目66)
患者の疾患の治療または重篤度を緩和する方法であって、前記疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、プロテインC欠乏症などの凝固・繊維素溶解欠乏、1型遺伝性血管浮腫などの脂質プロセシング異常、家族性高コレステロール血症、1型乳糜血症、無βリポタンパク血症、I−細胞病/偽ハーラー症候群などのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ秒/テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病II型、多腺内分泌障害/高インスリン血、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスCDG1型、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ACT異常、尿崩症(DI)、神経成長DI、腎性尿崩症DI、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン、脊髄小脳失調1型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症などの各種のポリグルタミン神経障害および筋緊張性ジストロフィー症、また遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング異常による)などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、またはショーグレン病、から選択され、前記方法は、項目1〜61のいずれかに記載の効果的な量の化学式Iまたは化学式I’の化合物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目67)
生体サンプル内のABC輸送体の活性またはそのフラグメントの生体外または生体内での測定に使用するキットであって、
(i)項目1〜61のいずれかに記載の化学式(I)または化学式化学式(I’)の化合物を含む組成物と、
(ii)
a)前記組成物の生体サンプルとの接触と、
b)前記ABC輸送体の活性またはそのフラグメントの測定のための指示
とを含む、キット。
(項目68)
a)さらなる組成物の生体サンプルとの接触と
b)前記さらなる組成物の存在下での、前記ABC輸送体の活性またはそのフラグメントの測定と、
c)前記さらなる組成物の存在下での、前記ABC輸送体の活性と、化学式(I)または化学式(I’)の組成物の存在下での、前記ABC輸送体の密度の比較と、
のための指示とをさらに含む、項目67に記載のキット。
(項目69)
CFTRの濃度を測定するために使用される、項目68に記載のキット。
本願において使用される場合、別様に指示がない限り以下の定義が適用される。
してもよい。本願において使用される「結合ドメイン」という用語は、モジュレータに結合することができるABC−輸送体上のドメインを意味する。例:Hwang,T.C.et al.,J.Gen.Physiol.(1998):111(3)、477−90参照。
y and Physics,75版の元素周期表に従って識別される。また、有機化学の一般原則は、「Organic Chemistry」Thomas Sorrell,University Science Books,Sausolito:1999,および「March’s Advanced Organic Chemistry」5版、Ed.:Smith,M.BおよびMarch、J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載される。
化合物スルホンイルアミノ]、スルホニル[例:アルキルスルホニル脂環式スルホニル、またはアリールスルホニル]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシル、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの1個以上の置換基で任意に置換されることができる。
義されている。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、脂肪族化合物[例:アルキル、アルケニル、またはカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含むアルキニル、]脂環式[例:シクロアルキルまたはシクロアルケニル]、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド[例:アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシル、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの1個以上の置換基で任意に置換される。
、((ヘテロ脂環式)脂肪族化合物)カルボニル、または(ヘテロアルアリファチック)カルボニル]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例:アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル]、スルフィニル[例:アルキルスルフィニル]、スルファニル[例:アルキルスルファニル]、スルホキシル、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの1個以上の置換基で任意に置換されることができる。
(アミド)ヘテロアリール[例:アミノカルボニルヘテロアリール、((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール、((((アルキル)アミノ)アルキル)アミノカルボニル)ヘテロアリール、(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)ヘテロアリール、((ヘテロ脂環式)カルボニル)ヘテロアリール、および((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール];(シアノアルキル)ヘテロアリール;(アルコキシ)ヘテロアリール;(スルファモイル)ヘテロアリール[例:(アミノスルホニル)ヘテロアリール];(スルホニル)ヘテロアリール[例:(アルキルスルホニル)ヘテロアリール];(ヒドロキシアルキル)ヘテロアリール;(アルコキシアルキル)ヘテロアリール;(ヒドロキシ)ヘテロアリール;((カルボキシ)アルキル)ヘテロアリール;[((ジアルキル)アミノ)アルキル]ヘテロアリール;(ヘテロ脂環式)ヘテロアリール;(脂環式)ヘテロアリール;(ニトロアルキル)ヘテロアリール;(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール;((アルキルスルホニル)アルキル)ヘテロアリール;(シアノアルキル)ヘテロアリール;(アシル)ヘテロアリール[例:(アルキルカルボニル)ヘテロアリール];(アルキル)ヘテロアリール、および(ハロアルキル)ヘテロアリール[例:トリハロアルキルヘテロアリール]を含む。
はすでに定義されている。
.2.1]オクチルおよび2,6−ジオキサ−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルを含むがこれに限定されない。架橋二環式環系は、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシル、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの1個以上の置換基で任意に置換されることができる。
子を共有して、スピロ−二環式環系を形成してもよい。当業者であれば認識するように、本発明において描かれている置換基の組み合わせは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。
本発明の化合物は、ABC輸送体の有効なモジュレータであって、ABC輸送体媒介の疾患の治療に有効である。
本発明は、化学式(I)の化合物、
各R1は、少なくとも1個のR1が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または5位もしくは6位のピリジル環に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−10脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ(例:ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル)、アミド(例:アミノカルボニル)、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各R2は水素、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたC3−6脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各R3および各R’3は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたC3−7脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各R4は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
各nは1、2、3、または4である、化学式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
置換基R1
各R1は、独立して任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3−10員環の脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ[例:ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アミド[例:アミノカルボニル]、アミノ、ハロまたはヒドロキシである。
3である。各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
W1は−C(O)−、−SO2−、または−CH2−であり、
DはH、ヒドロキシル、または脂肪族化合物、脂環式、アルコキシおよびアミノから選択される任意に置換された群であり、
RDは上記で定義される。
AおよびBはともに、任意に置換された3員環から7員環のヘテロ脂環式環を形成する。
員環のヘテロアリールで置換される。一実施例において、Bは任意に置換されたフェニルで置換されるC1−6アルキルである。
W1は−C(O)−、−SO2−、または−CH2−であり、
AおよびBはそれぞれ独立してH、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意
に置換されたC3−C8脂環式であるか、または、
AおよびBはともに、任意に置換された3員環から7員環のヘテロ脂環式環を形成
する。
−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって代替され、各R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
各R2は、水素であり得る。各R2は、C1−6脂肪族化合物、C3−6脂環式、フェニル、およびヘテロアリールから任意の置換された基であり得る。
R3およびR’3はそれぞれ、それらが結合する炭素原子とともに、C3−7脂環式またはヘテロ脂環式を形成し、これらはそれぞれ1個、2個、または3個の置換基で任意に置換される。
換されたシクロペンチル群を形成する。他の例において、R3、R’3、およびそれらが結合する炭素原子は、任意に置換されたシクロヘキシル基を形成する。さらなる例において、R3およびR’3は、それらが結合する炭素原子とともに、非置換のシクロプロピルを形成する。
各R4は、独立して任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。
から選択される1つである。
複数の実施形態において、R1は、5位または6位のピリジン環のコア構造に結合した任意に置換された環状基である。
るアリールまたはヘテロアリールであり、RDは−ZDR9であり、各ZDは独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ZDの2個以下の炭素ユニットは、任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって代替され、各R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
R9は、環窒素を介して−SO2−に直接結合する。
Tは任意に置換されたC1−2脂肪族鎖であり、それぞれの炭素ユニットは、任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−SO2−、−B(OH)−、または−B(O(C1−6アルキル))−によって代替され、
R1’およびR1”はそれぞれ結合であるか、任意に置換されたC1−6脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された3員環から10員環の脂環式、任意に置換された3員環から10員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロまたはヒドロキシであり、
RD1は、炭素3”または4”に結合し、
RD1およびRD2はそれぞれ、−ZDR9であって、各ZDは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であって、ZDの2個以下のの炭素ユニットは任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−によって代替され、
R9は独立してRE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、
または、RD1およびRD2は、それらが結合する原子とともに、O、NH、NRE、およびSからなる群より独立して選択される3員環から8員環の飽和、部分的に非飽和、または3員環以下の芳香族環を形成し、
各REは独立して水素、任意に置換されたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、2個以下の炭素ユニットZEは、任意にかつ独立して−CO−、−CS−、−CONRF−、−CONRFNRF−、−CO2−、−OCO−、−NRFCO2−、−O−、−NRFCONRF−、−OCONRF−、−NRFNRF−、−NRFCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRF−、−SO2NRF−、−NRFSO2−、または-NRFSO
2NRF−によって代替され、R10は独立してRF、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、各RFは独立して水素、任意に置換さ
れたC1−8脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。一実施例において、ZEは−O−である。
直鎖または分岐鎖のアルキルまたはC2−6直鎖または分岐鎖のアルケニルからなる群から選択され、このアルキルまたはアルケニルは、独立してRE、オキソ、ハロ、−OH、−NRERE、−ORE、−COOREおよび−CONREREからなる群から選択された、1個または2個の置換基によって任意に置換される。
鎖のC1−6アルキルである。一実施形態において、ZDはCH2NHCOであり、R9はメチルである。一実施形態において、ZDはCH2NHCOであり、R9はCF3である。一実施形態において、ZDはCH2NHCOであり、R9はt−ブトキシである。
ペンチルである。一実施形態において、ZDはSO2NHであり、R9はシクロヘキシルである。
R1、R2、R3、R’3、R4、およびnは上記で定義されている。
本発明の化合物は、周知の方法または例に記載のとおりに調製されることができる。R1はアリールまたはヘテロアリールである1つの場合において、本発明の化合物は、図式Iに記載の通りに調製されることができる。
薬学的に許容される組成物
それゆえ、本発明の別の側面において、薬学的に許容される組成が提供され、これらの組成は、本願に記載の任意の化合物を含み、薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤を任意に含む。特定の実施形態において、これらの組成は、さらに1個以上のさらなる治療薬を任意に含む。
.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988−1999,Marcel Dekker,New York,これらの内容はそれぞれ、参照によって本願に組み込まれ、薬学的に許容される組成物の生成およびその調製のための周知の技術において使用される、さまざまなキャリアを開示する。任意の従来のキャリア媒体が、任意の望ましくない生物学的影響を生じるか、または別様に有害な態様で薬学的に許容される組成の任意の他の成分と相互作用することによって、本発明の化合物と混合できない場合を除き、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容されるキャリアの働きをすることのできる材料の例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸1水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、ラクトース、ブドウ糖や蔗糖などの糖、コーンスターチおよびジャガイモでんぷんなどのでんぷん、セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバターや座薬ワックスなどの賦形剤、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆湯などの油、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチルおよびエチルラウリン酸塩などのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、ピロゲンを含有しない水、等張性食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の毒性のない混合可能な潤滑剤を含むがこれに限定されず、ならびに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤、防腐剤および酸化防止剤も、考案者の判断により、組成中に存在することができる。
また別の側面において、本発明は、ABC輸送体活性にかかわる病気、疾患、または障害の治療方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ABC輸送体活性の異常にかかわる病気、疾患、または障害の治療法法を提供し、この方法は、化学式(I、II、III、IV、V−A、V−B、I’、I’−A、およびI’−B)の化合物を含む組成の、好ましくはこれを必要とする哺乳動物である対象者への投与を含む。
の各種のポリグルタミン神経障害、および遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング異常による)などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多発性嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群の治療方法を提供する。
特定の患者または有機体に対する具体的な効果的な投薬レベルは、治療される障害およびその障害の重篤度、用いられる化合物の具体的な活性、用いられる具体的な組成、年齢、体重、全体的な健康、性別およびその患者の食生活、投薬の時期、投薬の経路、および用いられる具体的な化合物の排出速度、治療期間、用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時進行的に使用される薬、および医療分野において周知の同様の要素を含むさまざまな要因によって異なる。本願において使用される「患者」という用語は動物を意味し、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトである。
ることができる。その他の生分解性高分子の例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポ注射製剤は、化合物を体内組織と混合可能なリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによっても調製される。
ーション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入または貼布剤を含む。有効成分は、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要な防腐剤または必要であれば緩衝剤と、無菌状態で混ぜられる。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると想定される。また、本発明は、化合物の身体への到達を制御することができるという追加的な利点を有する、経皮貼布剤の使用を想定する。かかる投薬形態は、化合物を妥当な媒体に溶解または分散することによって調製される。化合物の皮膚間の流量を増加させるため、吸収促進薬が使用されてもよい。速度は、律速膜の提供または化合物をポリマーマトリクスまたはジェルに分散することによって制御されることができる。
のポリマー材料である。コーティング剤は、組成物に制御された放出特性を与えるため、任意に、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われることができる。
fluorescence resonance energy transfer in single cells」Biophys J 69(4):1272−80,およびGonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4(4):269−77参照)によって説明される電位感受性FRETセンサーを、Voltage/Ion Probe Reader(VIPR)(Gonzalez,J.E.,K.Oades et al.(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today 4(9):431−439参照)などの蛍光変化を測定する機器と組み合わせて利用する。
帯電したDiSBAC2(3)を原形質膜間に再分配させ、CC2−DMPEからのエネルギーの伝達量は、これにともなって変化する。蛍光放射の変化は、96穴または384穴マイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングをおこなうために設計された統合液体ハンドラーおよび蛍光検出器であるVIPRTMIIを使用して監視することができる。
基本手順I:カルボン酸ビルディングブロック
チル塩化アンモニウム(0.181g、0.795mmol)の混合物を70℃で加熱し、50%(wt./wt.)水酸化ナトリウム溶液(26mL)をこの混合物にゆっくりと加えた。反応物を70℃で18時間で攪拌し、130℃で24時間加熱した。この濃褐色の反応混合物を水で希釈し(400mL)、同量のエチル酢酸で1回、同量のジクロロメタンで1回抽出した。この塩基性水溶液を濃塩酸で1pH未満に酸性化し、沈殿をろ過し、1M塩酸で洗浄した。この固形物をジクロロメタン(400mL)に溶解し、同量の1M塩酸で2回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回抽出した。この有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固すると、白色〜やや灰白色の固体(5.23g、80%)を生じた。ESI−MS m/z 計算値206.1、実測値207.1(M+1)+。保持期間2.37分間。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 1.07−1.11(m,2H)、1.38−1.42(m,2H)、5.98(s,2H)、6.79(m,2H)、6.88(m,1H)、12.26(s,1H)。
メタノール(20mL)中の、アセトニトリル(30mL)およびトリエチルアミン(10mL)を含む5−ブロモ−2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール(11.8g、50.0mmol)の溶液とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh3)4、5.78g、5.00mmol]を、一酸化炭素気圧(55PSI)下で75℃(油浴温度)で15時間攪拌した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、粗2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
20mLの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解した粗2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を、無水THF(100mL)中の水素化アルミニウムリチウム(4.10g、106mmol)懸濁液に0℃でゆっくりと加えた。次に混合物を室温に温めた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(4.1g)、次に水酸化ナトリウム(10%水溶液、4.1mL)で処理し、得られたスラリーをろ過し、THFで洗浄した。混合したろ液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol、76%、2つのステップにわたって)を無色の油として生じた。
塩化チオニル(45g、38mmol)をジクロロメタン(200mL)中の(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38
mmol)の溶液に0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次に蒸発乾固した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム(100mL)水溶液とジクロロメタン(100mL)との間で分割し、この分離した水層をジクロロメタンで抽出し(150mL)、有機を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固すると、粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
ジメチルスルホキシド(50mL)中の粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)とシアン化ナトリウム(1.36g、27.8mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷に注入し、エチル酢酸(300mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発乾固すると、粗(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(3.3g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
水酸化ナトリウム(50%水溶液、10mL)を、粗(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(3.00g、15.3mmol)と1−ブロモ−2−クロロエタン(4.9g、38mmol)の混合物に70℃でゆっくりと加えた。この混合物を70℃で一晩攪拌し、次に反応混合物を水で希釈し(30mL)、エチル酢酸で抽出した。混合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発乾固すると、粗1−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリルを生じ、これを次のステップで直接使用した。
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(前のステップからの粗製品)を、10%水酸化ナトリウム溶液(50mL)中で2.5時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル(100mL)で洗浄し、この水相を2M塩酸でpH2に酸性化した。沈殿した固形物をろ過すると、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色の固体として生じた(0.15g、1.6%、4つのステップにわたって)。ESI−MS m/z 計算値:242.2、実測値243.3(M+1)+;1H NMR(CDCl3) δ 7.14−7.04(m,2H)、6.98−6.96(m,1H)、1.74−1.64(m,2H)、1.26−1.08(m,2H)。
C.2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)アセトニトリル
CH3CN(700mL)中の2−クロロ−5−メチル−フェノール(93g、0.65mol)の溶液に、CH3I(111g、0.78mol)およびK2CO3(180g、1.3mol)を加えた。混合物を25℃で一晩攪拌した。この固形物をろ過し、ろ
液を真空下で蒸発させると、1−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−ベンゼン(90g、89%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.22(d,J=7.8Hz,1H)、6.74−6.69(m,2H)、3.88(s,3H)、2.33(s,3H)。
CCl4(350mL)中の1−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−ベンゼン(50g、0.32mol)の溶液に、NBS(57.2g、0.32mol)およびAIBN(10g、60mmol)を加えた。混合物を還流で3時間加熱した。この溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製すると(石油エーテル/EtOAc=20:1)、4−ブロモメチル−1−クロロ−2−メトキシ−ベンゼン(69g、92%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.33−7.31(m,1H)、6.95−6.91(m,2H)、4.46(s,2H)、3.92(s,3H)。
C2H5OH(90%、500mL)中の4−ブロモメチル−1−クロロ−2−メトキシ−ベンゼン(68.5g、0.29mol)の溶液に、NaCN(28.5g、0.58mol)を加えた。この混合物を60℃で一晩攪拌した。エタノールを蒸発させ、残渣をH2Oに溶解した。この混合物をエチル酢酸(300mL×3)で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(石油エーテル/EtOAc30:1)2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)アセトニトリル(25g、48%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.36(d,J=8Hz,1H)、6.88−6.84(m,2H)、3.92(s,3H)、3.74(s,2H)。13C NMR(100MHz、CDCl3) δ 155.4、130.8、129.7、122.4、120.7、117.5、111.5、56.2、23.5。
でN2下でゆっくりと加えた。反応温度をゆっくりと室温まで上昇させた。反応混合物を一晩攪拌し、次に氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をDCM(40mL×3)で抽出した。混合された有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮すると、(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(9.3g、85%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.34(d,J=8.4Hz,1H)、7.02(d,J=2.1Hz,1H)、6.87(dd,J=2.1,8.4Hz,1H)、5.15(brs,1H)、3.72(s,2H)。
MeOH(500mL)中の1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(50.0g,0.26mol)の溶液に、トルエン−4−スルホン酸一水和物(2.5g,13mmol)を室温で加えた。反応混合物を還流で20時間加熱した。MeOHを真空下で蒸発させて除去し、EtOAc(200mL)を加えた。有機層をNaHCO3(100mL)飽和水溶液、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(53.5g、99%)を生じた。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ
7.25−7.27(m,2H)、6.85(d,J=8.8Hz,2H)、3.80(s,3H)、3.62(s,3H)、1.58(m,2H)、1.15(m,2H)
ステップb:1−(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
CS2(300mL)中の1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(30.0g,146mmol)とMOMCl(29.1g,364mmol)の溶液に、TiCl4(8.30g,43.5mmol)を5℃で加えた。反応混合物を30℃で1日加熱し、氷水に注いだ。この混合物をCH2Cl2(150mL×3)で抽出した。混合した有機抽出液を真空下で蒸発させると粗1−(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(38.0g)を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。
水中(350mL)の粗1−(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(20.0g)の懸濁に、Bu4NBr(4.0g)およびNa2CO3(90.0g、0.85mol)を室温で加えた。反応混合物を65℃で一晩加熱した。得られた溶液をHCl(2mol/L)水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した(200mL×3)。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラム(石油エーテル/EtOAc15:1)で精製すると、1−(3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.0g、39%)を生じた。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 7.23−7.26(m,2H)、6.83(d,J=8.0Hz,1H)、4.67(s,2H)、3.86(s,3H)、3.62(s,3H)、1.58(q,J=3.6Hz,2H)、1.14−1.17(m,2H)。
CH2Cl2(100mL)中の1−(3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.0g、34mmol)の溶液に、イミダゾール(5.8g、85mmol)およびTBSCl(7.6g、51mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩水で洗浄し、無水Na2
SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラム(石油エーテル/EtOAc30:1)で精製すると、1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−メトキシ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(6.7g,56%)を生じた。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 7.44−7.45(m,1H)、7.19(dd,J=2.0,8.4Hz,1H)、6.76(d,J=8.4Hz,1H)、4.75(s,2H)、3.81(s,3H)、3.62(s,3H)、1.57−1.60(m,2H)、1.15−1.18(m,2H)、0.96(s,9H)、0.11(s,6H)
ステップe:1−(3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
MeOH(75mL)中の1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−メトキシ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(6.2g,18mmol)の溶液に、水中の(10mL)LiOH.H2O(1.50g,35.7mmol)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を40℃で一晩攪拌した。MeOHは、真空下で蒸発させて除去した。AcOH(1mol/L,40mL)とEtOAc(200mL)を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると、1−(3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(5.3g)が提供された。
℃で加えた。混合物を15分間攪拌し、THF(50mL)中の3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(8.00g、51.9mmol)の溶液で滴下で処理し、攪拌を-78℃で1.5時間継続した。冷却した反応混合物に、メタノール(50mL)を加
えた。混合物を還流で30分間加熱した。反応混合物の溶剤を除去すると粗生成物を生じ、これを水に溶解した(200mL)。水相をEtOAc(100mL×3)で抽出した。混合された有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィで精製(石油エーテル/EtOAc10:1)すると、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(5.0g、58%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.02−7.05(m,2H)、6.94(t,J=8.4Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.67(s,2H)。13C NMR(100MHz、CDCl3) δ 152.3、147.5、123.7、122.5、117.7、115.8、113.8、56.3、22.6。
合物を10分間攪拌し、THF(10mL)中の3−クロロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(1.65g、10mmol)の溶液で滴下で処理し、攪拌を-78℃で1.5時
間継続した。冷却した反応混合物にメタノール(10mL)を加えた。混合物を還流で30分間加熱した。反応混合物の溶剤を除去すると粗生成物を生じ、これを水に溶解した(20mL)。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。混合された有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィで精製(石油エーテル/EtOAc10:1)すると、2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(1.5g、83%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.33(d,J=2.4Hz,1H)、7.20(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、6.92(d,J=8.4Hz,1H)、3.91(s,3H)、3.68(s,2H)。13C NMR(100MHz、CDCl3) δ 154.8、129.8、127.3、123.0、122.7、117.60、112.4、56.2、22.4。
ステップa:1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
DCM(80mL)中のメチル1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸塩(10.0g、48.5mmol)の溶液に、EtSH(16mL)を氷水浴下で加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、次にAlCl3(19.5g、0.15mmol)を0℃でゆっくり加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷水に注入し、この有機層を分離し、この水相をDCM(50mL×3)で抽出した。混合された有機層をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.9g、95%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.20−7.17(m,2H)、6.75−6.72(m,2H)、5.56(s,1H)、3.63(s,3H)、1.60−1.57(m,2H)、1.17−1.15(m,2H)。
CH3CN(80mL)中の1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.9g,46mmol)の溶液に、NIS(15.6g,69mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/EtOAc10:1)で精製すると、1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(3.5g、18%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.65(s,2H)、5.71(s,1H)、3.63(s,3H)、1.59−1.56(m,2H)、1.15−1.12(m,2H)。
アセトン(20mL)中の1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(3.2g、7.2mmol)、3−クロロ−2−メチル−プロペン(1.0g、11mmol)、K2CO3(1.2g、8.6mmol)、NaI(0.1g、0.7mmol)の混合物を、20℃で一晩攪拌した。この固形物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、1−[3,5−ジヨード4−(2−メチル−アリールオキシ)−フェニル]−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル(3.5g、97%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.75(s,2H)、5.26(s,1H)、5.06(s,1H)、4.38(s,2H)、3.65(s,3H)、1.98(s,3H)、1.62−1.58(m,2H)、1.18−1.15(m,2H)。
MeOH(10mL)中の1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1g、4mmol)の溶液に、LiOH(0.40g、9.5mmol)を加えた。混合物を、40℃で一晩攪拌した。HCl(10%)をゆっくりと加え、pHを5に調整した。得られた混合物をエチル酢酸(10mL×3)で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この溶剤を真空下で除去し、粗生成物を調製HPLCで精製すると、1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(0.37g、41%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.11−7.07(m,2H)、6.71(d,J=8Hz,1H)、4.23(s,2H)、1.66−1.63(m,2H)、1.32(s,6H)、1.26−1.23(m,2H)。
水(1000mL)中の3,4,5−トリヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(50g、0.27mol)とNa2B4O7(50g)の溶液に、Me2SO4(120mL)およびNaOH水溶液(25%、200mL)を続けて室温で加えた。この混合物を室温で6時間攪拌し、つぎにこれを0℃で冷却した。濃縮H2SO4を加えて混合物を約pH2に酸性化し、次にろ過した。ろ液をEtOAc(500mL×3)で抽出した。混合された有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させると、メチル3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸(15.3g、47%)を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。
アセトン(500mL)中のメチル3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸(15.3g、0.078mol)の溶液に、CH2BrCl(34.4g、0.27mol)とK2CO3(75g、0.54mol)を80℃で加えた。得られた混合物を還流で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固形K2CO3をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/エチル酢酸=10:1)で精製すると、メチル7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボン酸塩(12.6g、80%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.32(s,1H)、7.21(s,1H)、6.05(s,2H)、3.93(s,3H)、3.88(s,3H)。
THF(100mL)中のメチル7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボン酸塩(13.9g、0.040mol)の溶液に、LiAlH4(3.1g、0.080mol)を少量ずつ室温で加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を0℃で冷却し、水(3.1g)、続けてNaOH(10%、3.1mL)で処理した。スラリーをろ過し、THFで洗浄した。混合したろ液を減圧下で蒸発させると、(7−メトキシ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノール(7.2g、52%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 6.55(s,1H)、6.54(s,1H)、5.96(s,2H)、4.57(s,2H)、3.90(s,3H)。
SOCl2(150mL)の溶液に、(7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノール(9.0g、54mmol)を少量ずつ0℃で加えた。混合物を0.5時間攪拌した。余剰SOCl2を減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをNaHCO3飽和水溶液で約pH7まで塩基性化した。水相をEtOAc(100mL
×3)で抽出した。混合された有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発させると6−(クロロメチル)−4−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール(10.2g、4%)を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 6.58(s,1H)、6.57(s,1H)、5.98(s,2H)、4.51(s,2H)、3.90(s,3H)。
DMSO(100mL)中の6−(クロロメチル)−4−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール(10.2g、40mmol)の溶液に、NaCN(2.43g、50mmol)を室温で加えた。混合物を3時間攪拌し、水(500mL)に注いだ。水相をEtOAc(100mL×3)で抽出した。混合された有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発させると粗生成物を生じ、これをエーテルで洗浄すると2−(7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル(4.6g、45%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 6.49(s,2H)、5.98(s,2H)、3.91(s,3H)、3.65(s,2H)。13C NMR(400MHz、CDCl3) δ 148.9、143.4、134.6、123.4、117.3、107.2、101.8、101.3、56.3、23.1。
DMF(50mL)中の攪拌溶液に、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(15.0g、84.3mmol)水酸化ナトリウム(6.7g、170mmol、鉱物油中60%)を0℃で加えた。水素放出の終了後、反応混合物に2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−エタン(16.5g、84.3mmol)を滴下で加えた。反応物を160℃で15時間攪拌した。反応混合物を氷(100g)の上に注入し、CH2Cl2で抽出した。混合した有機物をNa2SO4上で乾燥した。この溶剤を真空下で蒸発させると粗1−[4−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(10g)を生じ、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
キシレン(100mL)中の粗1−[4−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(20g、65mmol未満)の懸濁に、PPA(22.2g、64.9mmol)を室温で加えた。混合物を還流で1時間加熱(140℃)し、次にこれを室温で冷却し、PPAからデカントした。この溶剤を真空下で蒸発させると粗生成物を得、これを調製HPLCで精製すると、1−(ベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(1.5g、5%)が提供された。1H NMR(400MHz、
DMSO−d6) δ 12.25(br s,1H)、7.95(d,J=2.8Hz,1H)、7.56(d,J=2.0Hz,1H)、7.47(d,J=11.6Hz,1H)、7.25(dd,J=2.4,11.2Hz,1H)、6.89(d,J=1.6Hz,1H)、1.47−1.44(m,2H)、1.17−1.14(m,2H)。
CH2Cl2(15mL)中のベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセトニトリル(0.50g、3.1mmol)の溶液に、BBr3(0.78g、3.1mmol)を滴下で-78℃でN2下で加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。
H2O(10mL)を加えて反応物を急冷し、CH2Cl2層を分離した。水相をCH2Cl2(2×7mL)で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/EtOAc5:1)で精製してを生じ(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(0.25g、54%)白色固形物として。1H NMR(DMSO−d6、400MHz) δ 9.07(s,1H)、8.95(s,1H)、6.68−6.70(m,2H)、6.55(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、3.32(s,2H)。
トルエン(4mL)中の(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(0.2g、1.3mmol)の溶液に、2,2−ジメトキシ−プロパン(0.28g、2.6mmol)とTsOH(0.010g、0.065mmol)を加えた。混合物を還流で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させて溶剤を除去し、残渣をエチル酢酸に溶解した。有機層をNaHCO3溶液、H2O、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この溶剤を減圧下で蒸発させると残渣を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エ
ーテル/EtOAc10:1)で精製すると、2−(2,2−ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル(40mg、20%)を生じた。1H NMR(CDCl3、400MHz) δ 6.68−6.71(m,3H)、3.64(s,2H)、1.67(s,6H)。
BBr3(16.6g、66mmol)をDCM(120mL)中の2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)アセトニトリル(12g、66mmol)の溶液にN2下で-
78℃でゆっくりと加えた。反応温度をゆっくりと室温に上昇させた。反応混合物を一晩攪拌し、次に氷と水に注いだ。有機層を分離し、水層をDCM(40mL×3)で抽出した。混合された有機層と水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮すると、(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(9.3g、85%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.34(d,J=8.4Hz,1H)、7.02(d,J=2.1Hz,1H)、6.87(dd,J=2.1,8.4Hz,1H)、5.15(brs,1H)、3.72(s,2H)。
CH3CN(80mL)中の(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)アセトニトリル(6.2g、37mmol)の溶液に、K2CO3(10.2g、74mmol)とBnBr(7.6g、44mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。固形物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/エチル酢酸50:1)で精製すると、2−(3−(ベンジルオキシ)−4−クロロフェニル)アセトニトリル(5.6g、60%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.48−7.32(m,6H)、6.94(d,J=2Hz,2H)、6.86(dd,J=2.0,8.4Hz,1H)、5.18(s,2H)、3.71(s,2H)。
イソプロパノール(300mL)中の4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(50.0g、0.41mol)の溶液に、グリオキサル(水中40%、65.3g、0.45mol)の溶液を室温で加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱し、真空下で蒸発させて
6−メチルキノキサリン(55g、93%)を生じ、これを次のステップで直接使用した。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.77(dd,J=1.5,7.2Hz,2H)、7.99(d,J=8.7Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.60(dd,J=1.5、8.4Hz,1H)、2.59(s,3H)。
CCl4(80mL)中の6−メチルキノキサリン(10.0g、69.4mmol)の溶液に、NBS(13.5g、76.3mmol)と過酸化ベンゾイル(BP、1.7g、6.9mmol)を室温で加えた。混合物を還流で2時間加熱した。冷却した後、この混合物を真空下で蒸発させると黄色固形物を生じ、これを石油エーテル(50mL×5)で抽出した。抽出物を真空下で濃縮した。有機物を混ぜて濃縮すると、粗6−ブロモメチルキノキサリン(12.0g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.85−8.87(m,2H)、8.10−8.13(m,2H)、7.82(dd,J=2.1,8.7Hz,1H)、4.70(s,2H)。
95%エタノール(200mL)中の粗6−ブロモメチルキノキサリン(36.0g)の溶液に、NaCN(30.9g、0.63mol)を室温で加えた。混合物を50℃で3時間加熱し、次に真空下で濃縮した。水(100mL)とエチル酢酸(100mL)を加えた。有機層を分離し、水層をエチル酢酸で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc10:1)で精製すると2−(キノキサリン−6−イル)アセトニトリル(7.9g、23%、2つのステップにわたって)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.88−8.90(m,2H)、8.12−8.18(m,2H)、7.74(dd,J=2.1,8.7Hz,1H)、4.02(s,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+170.0。
CCl4(30mL)中の6−メチルキノリン(2.15g、15.0mmol)の溶液に、NBS(2.92g、16.5mmol)と過酸化ベンゾイル(BP、0.36g、1.5mmol)を室温でを加えた。混合物を還流で2時間加熱した。冷却した後、この混合物を真空下で蒸発させると黄色固形物を生じ、これを石油エーテル(30mL×5)で抽出した。抽出物を真空下で濃縮すると、粗6−ブロモメチルキノリン(1.8g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
95%エタノール(30mL)中の粗6−ブロモメチルキノリン(1.8g)の溶液に、NaCN(2.0g、40.8mmol)を室温でを加えた。混合物を50℃で3時間加熱し、次に真空下で濃縮した。水(50mL)とエチル酢酸(50mL)を加えた。有機層を分離し、水層をエチル酢酸で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。混合した粗生成物をカラム(石油エーテル/EtOAc5:1)で精製すると、2−(キノリン−6−イル)アセトニトリル(0.25g、8
%、2つのステップにわたって)生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.95(dd,J=1.5,4.2Hz,1H)、8.12−8.19(m,2H)、7.85(s,1H)、7.62(dd,J=2.1,8.7Hz,1H)、7.46(q,J=4.2Hz,1H)、3.96(s,2H)。MS(ESI)m/e(M+H)+169.0。
DMF(1000mL)中のCs2CO3(270g、1.49mol)の懸濁に、3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル(54.6g、0.3mol)と1,2-d
iブロモエタン(54.3g、0.29mol)を室温で加えた。得られた混合物を80℃で一晩攪拌し、氷水に注いだ。この混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。混合された有機層を水(200mL×3)と塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/エチル酢酸50:1)で精製すると、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−カルボン酸エチルエステル(18g、29%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.53(dd,J=1.8,7.2Hz,2H)、6.84−6.87(m,1H)、4.22−4.34(m,6H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)
ステップb:(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−メタノール THF(20mL)中のLAH(2.8g、74mmol)の懸濁に、THF(10mL)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−カルボン酸エチルエステル(15g、72mmol)の溶液を滴下で0℃でN2下で加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次に水(2.8mL)とNaOH(10%、28mL)を冷やしながら加えて注意深く急冷した。沈殿した固形物をろ過し、ろ液を蒸発乾固すると(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−メタノール(10.6g)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 6.73−6.78(m,3H)、5.02(t,J=5.7Hz,1H)、4.34(d,J=6.0Hz,2H)、4.17−4.20(m,4H)。
メタノール(10.6g)中の(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)の混合物SOCl2(10mL)を室温で10分間攪拌し、次に氷水に注いだ。有機層を分離し、この水相をジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。混合された有機層をNaHCO3(飽和水溶液)、水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固すると、6−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン(12g、88%2つのステップにわたって)を得、これを次のステップで直接使用した。
)アセトニトリル
DMSO(50mL)中の6−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン(12.5g、67.7mmol)とNaCN(4.30g、87.8mmol)の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水(150mL)に注入し、次にジクロロメタン(50mL×4)で抽出した。混合された有機層を水(50mL×2)と塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/エチル酢酸50:1)で精製すると、2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)アセトニトリルを黄色油(10.2g、86%)として得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3) δ 6.78−6.86(m,3H)、4.25(s,4H)、3.63(s,2H)。
MeOH(20mL)、MeCN(30mL)およびEt3N(10mL)中の6−ブロモ−2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン(4.75g、16.6mmol)とPd(PPh3)4(950mg、8.23mmol)の懸濁を、一酸化炭素気圧下で(55psi)75℃(油浴温度)で一晩攪拌した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル)で精製すると、2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン−6−カルボン酸メチルエステル(3.75g、85%)を生じた。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 8.34(s,1H)、8.26(dd,J=2.1,8.7Hz,1H)、7.22(d,J=8.7Hz,1H)、3.96(s,3H)。
乾燥THF(200mL)中のLAH(2.14g、56.4mmol)の懸濁に、乾燥THF(50mL)中の2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン−6−カルボン酸メチルエステル(7.50g、28.2mmol)の溶液を滴下で0℃で加えた。0℃で1時間攪拌された後、反応混合物を水(2.14g)と10%NaOH(2.14mL)で処理した。スラリーをろ過し、THFで洗浄した。混合したろ液を蒸発乾固すると、粗(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン−6−イル)−メタノール(6.5g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.64(s,1H)、7.57−7.60(m,1H)、7.58(d,J=8.7Hz,1H)、4.75(s,2H)。
,3]ダイオキシン
塩化チオニル(75mL)中の(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン−6−イル)−メタノール(6.5g)の混合物を還流で一晩加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。混合された有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、6−クロロメチル−2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン(6.2g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.65(s,1H)、7.61(dd,J=2.1,8.7Hz,1H)、7.15(d,J=8.4Hz,1H)、4.60(s,2H)。
DMSO(50mL)中の6−クロロメチル−2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン(6.2g)とNaCN(2.07g、42.3mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷に注入し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。混合された有機層を乾燥し無水Na2SO4上で、蒸発させると粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc10:1)で精製すると、(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(4.5g、68%3つのステップにわたって)を生じた。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.57−7.60(m,2H)、7.20(d,J=8.7Hz,1H)、3.82(s,2H)。
CH2Cl2(1000mL)中の(3−メトキシフェニル)アセトニトリル(150g、1.03mol)の溶液に、BBr3(774g、3.09mol)を滴下で-70
℃で加えた。混合物を攪拌し、ゆっくりと室温に温めた。水(300mL)を0℃で加えた。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、混合された有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発した。粗残渣をカラム(石油エーテル/EtOAc10:1)で精製すると、(3−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(75.0g、55%)を生じた。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.18−7.24(m,1H)、6.79−6.84(m,3H)、3.69(s,2H)。
トルエン(750mL)中の(3−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(75.0g、0.56mol)の溶液に、パラホルムアルデヒド(84.0g、2.80mol)とトルエン−4−スルホン酸一水和物(10.7g、56.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を還流で40分間加熱した。トルエンを蒸発させて除去した。水(150mL)とエチル酢酸(150mL)を加えた。有機層を分離し、水層をエチル酢酸で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発した。残渣を調製HPLCで分離すると、2−(4H−ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン−7−イル)アセトニトリル(4.7g、5%)を生じた。1H NMR(300MHz、C
DCl3) δ 6.85−6.98(m,3H)、5.25(d,J=3.0Hz,2H)、4.89(s,2H)、3.69(s,2H)。
表2:カルボン酸ビルディングブロック
無水CH2Cl2(1000mL)中の5−メチルピリジン−2−アミン(200g、1.85mol)の攪拌溶液に、Et3N(513mL、3.70mol)と2,2−ジメチル−プロピオン酸クロライド(274mL、2.22mol)の溶液を滴下で0℃でN2下で加えた。氷浴を除去し、攪拌を室温で2時間継続した。反応物を氷(2000g)に注いだ。有機層を分離し、残った水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させると、2,2−ジメチル−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(350g)を得、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.06(d,J=1.2Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.49(dd,J=1.6,8.4Hz,1H)、2.27(s,1H)、1.30(s,9H)。
AcOH(500mL)中の2,2−ジメチル−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(100g、0.52mol)攪拌溶液に、30%H2O2(80mL、2.6mol)を滴下で室温で加えた。混合物を80℃で12時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させると、2,2−ジメチル−N−(5−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(80g、85%純度)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 10.26(br s、1H)、8.33(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.17(dd,J=0.8,8.8Hz,1H)、2.28(s,1H)、1.34(s,9H)。
無水CH2Cl2(50mL)中の2,2−ジメチル−N−(5−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(10g、48mmol)攪拌溶液に、Et3N(60mL、240mmol)を室温で加えた。30分間攪拌した後、POCl3(20mL)を反応混合物に滴下で加えた。反応物を50℃で15時間攪拌した。反応混合物を氷(200g)に注いだ。有機層を分離し、残った水層をCH2Cl2(3x)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4上で乾燥した。この溶剤を真空下で蒸発させると、粗生成物を得、これをクロマトグラフィ(石油エーテル/EtOAc100:1)で精製すると、N−(6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(0.5g、5%)が提供された。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.09(d,J=8.0Hz,1H)、7.94(br s,1H)、7.55(d,J=8.4Hz,1H)、2.33(s,1H)、1.30(s,9H)。
N−(6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(4.00g、17.7mmol)に、6N HCl(20mL)を室温で加えた。混合物を80℃で12時間攪拌した。飽和NaHCO3を滴下で加えて反応混合物をpH8〜9に塩基性化し、次に混合物をCH2Cl2(3x)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると、6−クロロ−5−メチル−ピリジン−2−イルアミン(900mg、36%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δ 7.28(d,J=8.0Hz,1H)、6.35(d,J=8.0Hz,1H)、4.39(br s,2H)、2.22(s,3H).MS(ESI)m/z:143(M+H+)。
20%EtOAc、溶離剤として)で精製すると、6−クロロ−5−(トリフルオロメチ
ル)ピリジン−2−アミン(2.1g、収率46%)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.69(d,J=8.4Hz,1H)、7.13(br
s、2H)、6.43(d,J=8.4Hz,1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+197.2。
1当量の適したカルボン酸を、窒素下で炉乾フラスコに入れた。塩化チオニル(3当量)と触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、溶液を静置し、60℃で30分間攪拌した。余剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られた固形物を最小限の無水ピリジンで懸濁した。この溶液を最小限の無水ピリジンに溶解した、攪拌した適したアミノ複素環1当量溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を静置し、110℃で15時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン中で懸濁し、1N NaOHで3回抽出した。有機層を次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、次にカラムクロマトグラフィで精製した。
ジン−2−イル)シクロプロパン−カルボキサミド(B−2)
MF)に反応チューブ中で溶解した。適したボロン酸(1.3当量)、0.1mLの2M炭酸カリウム(2当量)水溶液、および触媒量のPd(dppf)Cl2(0.09当量)を加えた。反応混合物を80℃で3時間または150℃で5分間電子レンジ加熱した。得られた材料を室温に冷却し、ろ過し、逆相調製液体クロマトグラフィで精製した。
Y.1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−アミド
NMR(400MHz、CD3CN) δ 1.23−1.27(m,2H)、1.62−1.66(m,2H)、3.04(s,6H)、6.06(s,2H)、6.88−6.90(m,2H)、6.93−6.96(m,1H)、7.05−7.07(m,2H)、7.53−7.56(m,1H)、7.77−7.81(m,3H)、7.84−
7.89(m,1H)、8.34(s,1H)。
1mLジクロロメタン中の4−ブロモベンゼン−1−塩化スルホニル(256mg、1.00mmol)の溶液を、バイアル(40mL)を含む5mLの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ジクロロメタン(5mL)および1−メチルピペリジン(100mg、1.00mmol)にゆっくりと加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。これらの相を分離し、有機層をマグネシウム硫酸上で乾燥した。減圧下で溶剤を蒸発させると、求めた生成物が提供され、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。ESI−MS m/z 計算値318.0、実測値318.9(M+1)+。保持期間1.30分間。1H
NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.65(d,J=8.7Hz,2H)、7.58(d,J=8.7Hz,2H)、3.03(t,J=4.2Hz,4H)、2.48(t,J=4.2Hz,4H)、2.26(s,3H)。
50mLの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の1−(4−ブロモフェニル−スルホニル)−4−メチルピペリジン(110mg、0.350mmol)、ビス−(ピナコラート)−ジボロン(93mg、0.37mmol)、パラジウム酢酸(6mg、0.02mmol)、およびカリウム酢酸(103mg、1.05mmol)を装填した。混合物を、アルゴンを液体中で静かにバブリングして30分間室温で脱気した。混合物を、反応が終了するまで(4時間)アルゴン下で80℃で加熱した。所望の生成物1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−スルホニル−ピペリジン、およびビ−アリール生成物、4−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−フェニル−フェニルスルホニル−4−メチルピペリジンを、LC/MS分析が示したとおり1:2の割合で得た。混合物は、さらなる精製を経ずに使用された。
50mL丸底フラスコに、p−ブロモフェネチルアルコール(1.0g、4.9mmol)を、次にさらにピリジン(15mL)を加えた。この透明溶液に、をp−トルエン塩化スルホニル(TsCl)(1.4g、7.5mmol)を固形物としてアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴンで浄化し、室温で18時間攪拌した。粗混合物を1N HCl(20mL)で処理し、エチル酢酸(5x25mL)で抽出した。有機留分をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、4−ブロモフェネチル−4−メチルベンゼンスルホナート(0.60g、35%)を帯黄色の液体として得た。1H−NMR(アセトン−d6、300MHz) δ 7.64(d,J=8.4Hz,2H)、7.40−7.37(d,J=8.7Hz,4H)、7.09(d,J=8.5Hz,2H)、4.25(t,J=6.9Hz,2H)、2.92(t,J=6.3Hz,2H)、2.45(s,3H)。
20mL丸底フラスコに、4−ブロモフェネチル4−メチルベンゼンスルホナート(0.354g、0.996mmol)とCH3SNa(0.10g、1.5mmol)を、次にさらにTHF(1.5mL)とN−メチル−2−ピロリジノン(1.0mL)を加えた。この混合物を室温で48時間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム(10mL)の飽和水溶液で処理した。この混合物をエチル酢酸(4x10mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、(4−ブロモフェネチル)(メチル)スルファン(0.30g粗)を帯黄色の油として得た。1H−NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.40(d,J=8.4Hz,2H)、7.06(d,J=8.4Hz,2H)、2.89−2.81(m,2H)、2.74−2.69(m,2H)、2.10(s,3H)。
20mL丸底フラスコに、(4−ブロモフェネチル)−(メチル)スルファン(0.311g、1.34mmol)とオキソン(3.1g、0.020mol)を、次にさらに1:1のアセトン/水の混合物(10mL)を加えた。混合物を室温で20時間勢いよく攪拌し、次に濃縮した。この水性混合溶媒を、エチル酢酸(3x15mL)とジクロロメタン(3x10mL)で抽出した。有機留分を混ぜ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、白色の半固体を産した。フラッシュクロマトグラフィによりこの粗製品を精製すると、1−ブロモ−4−(2−メチルスルホニル)−エチルベンゼン(0.283g、80%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6、300MHz) δ 7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.25(d,J=8.7Hz,2H)、3.43(m,2H)、2.99(m,2H)、2.97(s,3H)。
エチル)−フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランを、1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]スルホニル−ピペリジンの調製AAにおける説明と同一の態様で調製した。
市販のp−ブロモベンジルアミン塩酸塩(1g、4mmol)を10%水溶液NaOH(5mL)で処理した。透明な液に、ジオキサン(10mL)中に溶解した(Boc)2O(1.1g、4.9mmol)を加えた。混合物を室温で18時間勢いよく攪拌した。得られた残渣を濃縮し、水(20mL)で懸濁し、エチル酢酸(4x20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、tert−ブチル−4−ブロモベンジルカルバメート(1.23g、96%)を白色固形物として産した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 7.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.40(t,J=6Hz,1H)、7.17(d,J=8.4Hz,2H)、4.07(d,J=6.3Hz,2H)、1.38(s,9H)。
60−mLのバイアルに、tert−ブチル−4−ブロモベンジルカルバメート(1.25g、4.37mmol)をDMF(12mL)に溶解した。この溶液に、Ag2O(4.0g、17mmol)を、次にさらにCH3I(0.68mL、11mmol)を加えた。混合物を50℃で18時間攪拌した。反応混合物をセリットの層でろ過し、セリットをエタノール(2x20mL)とジクロロメタン(2x20mL)で洗浄した。ろ液を濃縮してDMFの大部分を除去した。残渣を水(50mL)で処理すると、白色の乳剤が生成された。この混合物をエチル酢酸(4x25mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、溶剤を蒸発させると、tert−ブチル−4−ブロモベンジル(メチル)カルバメート(1.3g、98%)を黄色油として産した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 7.53(d,J=8.1Hz,2H)、7.15(d,J=8.4Hz,2H)、4.32(s,2H)、2.74(s,3H)、1.38(s,9H)。
カップリング反応は、1−メチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]スルホニル−ピペリジン、調製AAにおける上記の記載と同一の態様で達成された。カップリング反応後、粗反応混合物をジエチルエーテル中の0.5mLの1N HClで18時間処理してBoc保護基を除去し、
次にHPLCによって精製した。
0.5mLの1N HClで18時間処理してBoc保護基を除去し、次にHPLCによって精製した。
DD.1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−(4−(2−メチルピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプ、ロパンカルボキサミド
4,4’−ジメトキシベンズヒドロール(2.7g、11mmol)と4−メルカプトフェニルボロン酸(1.54g、10mmol)を20mLのAcOHに溶解し、60℃で1時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥した。この材料は、さらなる精製を経ずに使用された。
4−(4,4’−ジメトキシベンゾヒドリル)−チオフェニルボロン酸(10mmol)と2−アミノ−6−ブロモピリジン(1.73g、10mmol)をMeCN(40mL)に溶解し、次にPd(PPh3)4(約50mg)と水溶液K2CO3(1M、22mL)を加えた。反応混合物を少量ずつ電子レンジ(160℃、400秒)で加熱した。この生成物をエチル酢酸と水の間で配分した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。揮発性物質を蒸発させると、油を得、これを精製せずに次のステップで使用した。ESI−MS m/z 計算値428.0、実測値429.1(M+1)。
6−[(4,4’−ジメトキシベンゾヒドリル)−4−チオフェニル]ピリジン−2−イルアミン(約10mmol)と1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(2.28g、11mmol)を、クロロホルム(25mL)に、次にさらにTCPH(4.1g、12mmol)とDIEA(5mL、30mmol)に溶
解した。反応混合物を65℃で48時間加熱し、次に揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を分液漏斗に移し、水(200mL)とエチル酢酸(150mL)との間で分配した。有機層を5%NaHCO3(2x150mL)、水(1x150mL)、塩水(1x150mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶剤を蒸発させると、粗1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−(4−(ビス(4−メトキシフェニル)−メチルチオ)フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを淡色の油として得た。ESI−MS m/z 計算値616.0、実測値617.0(M+1)(HPLC純度約85%、UV254nm)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−(4−(ビス(4−メトキシフェニル)メチルチオ)−フェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(約8.5mmol)をAcOH(75mL)に、次にさらに30%H2O2(10mL)溶解した。さらなる過酸化水素(10mL)を2時間後に加えた。反応混合物を35〜45℃で一晩攪拌した。(約90%変換、HPLC)反応混合物の体積を蒸発により3分の1にした(浴温40℃未満)。反応混合物を直接調製RP HPLCカラム(C−18)に装填し、精製した。4−(6−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−2−イル)ベンゼンスルホン酸を有する留分を回収し、蒸発させた(1.9g、43%、4−メルカプト-フェ
ニルボロン酸に基づいて計算)。ESI−MS m/z 計算値438.0、実測値438.9(M+1)。
4−(6−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−2−イル)ベンゼンスルホン酸(1.9g、4.3mmol)を、POCl3(30mL)に、次にさらにSOCl2(3mL)とDMF(100μl)溶解した。反応混合物をで70〜80℃で15分間加熱した。揮発物を蒸発させ、次にクロロホルム−トルエンで再度蒸発させた。残留した茶色の油をクロロホルム(22mL)で希釈し、ただちにスルホニル化に使用した。ESI−MS m/z 計算値456.0、実測値457.1(M+1)。
4−(6−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−2−イル)ベンゼン−1−塩化スルホニル(約35μmol、クロロホルム中、400μl溶液)を2−メチルピロリジンで、次にさらにDIEA(100μl)で処理した。反応混合物を室温で1時間保存し、濃縮し、次にDMSO(400μl)で希釈した。得られた溶液をHPLC精製した。所望の材料を含む留分を混ぜ、真空遠心分離機内で40℃で濃縮すると、目的物質のトリフルオロ酢酸塩(ESI−MS m/z 計算値505.0、実測値505.9(M+1)、保持期間4.06分)が提供された。1H NMR(250MHz、DMSO−d6) δ 1.15(m.2H)、 δ 1.22(d,3H,J=6.3Hz)、 δ 1.41−1.47(m,2H)、 δ 1.51(m,2H)、 δ 1.52−1.59(m,2H)、 δ 3.12(m,1H)、 δ 3.33(m,1H)、 δ 3.64(m,1H)、 δ
6.07(s,2H)、 δ 6.96−7.06(m,2H)、 δ 7.13(d,1H,J=1.3Hz)、 δ 7.78(d,1H,J=8.2Hz)、 δ 7.88(d,2H,J=8.5Hz)、 δ 7.94(t,1H,J=8.2Hz)、
δ 8.08(d,1H,J=8.2Hz)、 δ 8.16(d,2H,J=8.5Hz)、 δ 8.53(s,1H)。
表5:さらなる例示的な化学式Iの化合物
lによる処理による、対応するt−ブチルオキシカルボニル誘導体の処理によって得た)に、ジクロロエタン(DCE)(1.5mL)を、次にさらにピリジン(0.063mL、0.78mmol)とメタン塩化スルホニル(0.03mL、0.4mmol)を加えた。混合物を65℃で3時間攪拌した。この後、LC/MS分析は約50%の所望の生成物への変換を示した。さらに二当量のピリジンと1.5当量のメタン塩化スルホニルを加え、反応物を2時間攪拌した。残渣を濃縮し、HPLCで精製すると、1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−[6−[4−[(メチル−メチルスルホニル−アミノ)メチル]フェニル]−2−ピリジル]−シクロプロパン−1−カルボキサミド(0.020g、収率21%)を白色固形物として得た。ESI−MS m/z 計算値479.2、実測値480.1(M+1)+。
飽和水溶液NaHCO3(44g、0.53mol)、CH2Cl2(400mL)およびピロリジン−2−イル−メタノール(53g、0.53mol)の混合物に、4−ブロモ−ベンゼン塩化スルホニル(127g、0.50mol)中のCH2Cl2(100mL)の溶液を加えた。反応物を20℃で一晩攪拌した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を蒸発させると、(R)−(1−(4−ブロモフェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノール(145g、粗)が提供され、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.66−7.73(m,4H)、3.59−3.71(m,3H)、3.43−3.51(m,1H)、3.18−3.26(m,1H)、1.680−1.88(m,3H)、1.45−1.53(m,1H)
ステップb:(R)−1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)ピロリジン
CH2Cl2(500mL)中の[1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール(50.0g、0.16mol)と1H−イミダゾール(21.3g、0.31mol)の溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(35.5g、0.24mol)を少量ずつ加えた。加えた後、この混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を水で急冷し(200mL)分離した水層をCH2Cl2(100mL×3)で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると、1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ピロリジン(68.0g、99%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.63−7.71(m,4H)、3.77−3.81(m,1H)、3.51−3.63(m,2H)、3.37−3.43(m,1H)、3.02−3.07(m,1H)、1.77−1.91(m,2H)、1.49−1.57(m,2H)、0.87(s,9H)、0.06(d,J=1.8Hz,6H)
ステップc:(R)−4−(2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル
)ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸
乾燥THF(100mL)中の1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)ピロリジン(12.9g、29.7mmol)とB(OiPr)3(8.4g、45mmol)の溶液に、n−BuLi(2.5Mヘキサン中、29.7mL)を滴下で-70℃で加えた。加えた後、この混合物をゆ
っくりと-10℃に暖め、HCl(1M、50mL)で処理した。有機層を分離し、水層
をエチル酢酸で抽出した。混合された有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発した。有機物を混ぜると、粗(R)−4−(2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸(15.0g)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
DMF(250mL)中の(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(24.6g、90.0mmol)の溶液に、(R)−4−(2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−メチル)ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸(45.0g)、Pd(PPh3)4(10.4g、9.0mmol)、炭酸カリウム(18.6g、135mol)および水(200mL)を加えた。得られた混合物を、アルゴンを液体中で静かにバブリングして5分間20℃で脱気した。反応混合物を次に80℃で一晩加熱した。DMFを真空下で除去した。この残渣にEtOAc(300mL)を加えた。混合物をシリカゲルのパッドを通してろ過し、これをEtOAc(50mL×3)で洗浄した。混合した有機抽出液を真空下で蒸発した。粗残渣をカラム(石油エーテル/EtOAc20:1)で精製すると(6−{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)ピロリジン−1−スルホニル]フェニル}ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22.2g、45%、2つのステップにわたって)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.09(d,J=8.4Hz,2H)、7.88−7.96(m,3H)、8.09(t,J=7.8Hz,1H)、7.43−7.46(m,1H)、7.38(s,1H)、3.83−3.88(m,1H)、3.64−3.67(m,1H)、3.53−3.59(m,1H)、3.41−3.47(m,1H)、3.08−3.16(m,1H)、1.82−1.91(m,2H)、1.67−1.69(m,1H)、1.53−1.56(m,10H)、0.89(s,9H)、0.08(d,J=2.4Hz,6H)。
DCM(300mL)中の粗(6−{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−1−スルホニル]フェニル}−ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22.2g、40.5mmol)とTBAF(21.2g、81.0mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。混合物を塩水(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させると{6−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(15.0g、86%)を生じ、これを次のステップで直接使用した。
HCl/MeOH(50mL、2M)中の{6−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(15.0g、34.6mmol)の溶液を、還流で2時間加熱した。室温
に冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、EtOAcで洗浄すると、(R)−(1−(4−(6−アミノピリジン−2−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)塩酸メタノール(C−2;11.0g、86%)を生じた。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 8.18(d,J=8.7Hz,2H)、7.93−7.99(m,3H)、7.31(d,J=7.2Hz,1H)、7.03(d,J=8.7Hz,1H)、3.53−3.57(m,2H)、3.29−35(m,2H)、3.05−3.13(m,1H)、1.77−1.78(m,2H)、1.40−1.45(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+334.2。
DMF/H2O(1:1、250mL)中の4−シアノベンゼンボロン酸(7.35g、50mmol)、(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(13.8g、50mmol)、Pd(Ph3P)4(5.8g、0.15mmol)とK2CO3(10.4g、75mmol)の混合物を、アルゴン下で80℃で一晩攪拌した。DMFを減圧下ですべて蒸発させ、残渣をEtOAc(200mL)に溶解した。混合物を水と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc50:1)で精製すると[6−(4−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.0g、60%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.02−8.07(m,2H)、7.95(d,J=8.4Hz,1H)、7.71−7.79(m,3H)、7.37−7.44(m,2H)、1.53(s,9H)。
[6−(4−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.0g、24mmol)、EtOH(500mL)中のラネーニッケル(1.0g)およびNH3.H2O(10mL)の懸濁を、H2(50psi.)下で50℃で6時間水素化した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固すると[6−(4−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを生じ、これを次のステップで直接使用した。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.83−7.92(m,3H)、7.70(t,J=7.8Hz,1H)、7.33−7.40(m,4H)、3.92(brs,2H)、1.53(s,9H)。
ジクロロメタン(50mL)中の[6−(4−アミノメチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.7g、19mmol)とEt3N(2.88g、29mmol)の溶液に、MsCl(2.7g、19mmol)を滴下0℃でで加えた。反応混合物をこの温度で30分間攪拌し、次に水と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をDCM/石油エーテル(1:3)で再結晶化すると{6−[4−(メタンスルホンイルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.0g、44%、2つのステップにわたって)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.90−7.97(m,3H)、7.75(t,J=8.4,8.4Hz,1H)、7.54−7.59(m,1H)、7.38−7.44(m,3H)、4.73(br,1H)、4.37(d,J=6.0Hz,2H)、2.90(s,3H)、1.54(s,9H)
ステップd:N−(4−(6−アミノピリジン−2−イル)ベンジル)メタン−スルホンアミド(C−3)
HCl/MeOH(4M、300mL)中の{6−[4−(メタンスルホンイルアミノ−メチル)−フェニル]−ピリジン−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(11g、29mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣をろ過し、エーテルで洗浄するとN−(4−(6−アミノピリジン−2−イル)ベンジル)メタンスルホンアミド(C−3)(7.6g、80%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 14.05(br s,1H)、8.24(br s,2H)、7.91−7.98(m,3H)、7.70(t,J=6.0Hz,1H)、7.53(d,J=8.1Hz,2H)、7.22(d,J=6.9Hz,1H)、6.96(d,J=9Hz,1H)、4.23(d,J=5.7Hz,2H)、2.89(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+:278.0。
ステップa:4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
飽和水溶液NaHCO3(42g、0.5mol)、CH2Cl2(400mL)およびメチルアミン(51.7g、0.5mol、30%メタノール中)の混合物に、CH2Cl2(100mL)中の4−ブロモ−ベンゼン塩化スルホニル(127g、0.5mol)の溶液を加えた。反応物を20℃で一晩攪拌した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発させると、4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンア
ミド(121g、粗)が提供され、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。1H NMR(CDCl3、300MHz) δ 7.64−7.74(m,4H)、4.62−4.78(m,1H)、2.65(d,J=5.4Hz,3H)。
THF(200mL)中の4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(24.9g、0.1mol)とB(OiPr)3(28.2g、0.15mol)の溶液に、n−BuLi(100mL、0.25mol)を-70℃で加えた。混合物をゆっくりと0
℃に暖め、次に10%HCl溶液をpH3〜4まで加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させると、4−(N−メチルスルファモイル)フェニルボロン酸(22.5g、96%)を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。1H NMR(DMSO−d6、300MHz) δ 8.29(s,2H)、7.92(d,J=8.1Hz,2H)、7.69(d,J=8.4Hz,2H)、2.36(d,J=5.1Hz,3H)。
DMF(125mL)とH2O(125mL)中の4−(N−メチルスルファモイル)フェニルボロン酸(17.2g、0.08mol)と(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(21.9g、0.08mol)の溶液に、Pd(PPh3)4(9.2g、0.008mol)とK2CO3(16.6g、0.12mol)を加えた。得られた混合物を、アルゴンを液体中で静かにバブリングして5分間20℃で脱気した。反応混合物を次に80℃で16時間加熱した。混合物を減圧下で、蒸発させ、次にH2Oに注入し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させるとtert−ブチル6−(4−(N−メチルスルファモイル)フェニル)ピリジン−2−イルカルバメート(21g、58%)を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。
MeOH中の(10mL)tert−ブチル6−(4−(N−メチルスルファモイル)フェニル)ピリジン−2−イルカルバメート(8.5g、23.4mmol)の溶液に、HCl/MeOH(2M、50mL)を室温で加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌した。固形生成物をろ過によって回収し、MeOHで洗浄し、次に乾燥すると、4−(6−アミノピリジン−2−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(5.0g、71%)を生じた。1H NMR(300Hz、DMSO−d6) δ 8.12(d,J=8.4Hz,2H)、7.91−7.96(m,3H)、7.58−7.66(m,1H)、7.31−7.53(m,1H)、7.27(d,J=6.6,1H)、6.97(d,J=9.0,1H)、2.43(d,J=4.8Hz,3H)MS(ESI)m/z(M+H)+264.0。
本発明の例の物理データは表7に示す。
よび前述の化合物に例示されたを使用して精製することができる。
化合物のΔF508−CFTR補正特性を検出および計測する分析試験
JJ.化合物のΔF508−CFTR変調特性を分析する膜電位の光学的方法
この光学膜電位測定は、GonzalezおよびTsien(Gonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」Biophys J 69(4):1272−80、お
よびGonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4(4):269−77参照)によって説明される電位感受性FRETセンサーを、Voltage/Ion Probe Reader(VIPR)(Gonzalez,J.E.,K.Oades et al.(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today 4(9):431−439参照)などの蛍光変化を測定する機器と組み合わせて利用する。
ΔF508−CFTRに関連する輸送障害を補正する低分子を特定するため、単一添加HTSアッセイ形式を開発した。細胞を、試験化合物の存在下または非存在下(陰性対照)で、無血清培地で37°Cで16時間培養した。陽性対照として、384穴プレートに入れた細胞を、27°Cで16時間培養し、ΔF508−CFTRを「温度補正」した。続いてこれらの細胞をKrebs Ringers液で3回洗浄し、電位感受性染料とともに装填した。ΔF508−CFTRを活性化させるため、10μMホルスコリンとCFTR増強剤であるゲニステイン(20μM)を、Cl−−を含まない媒体とともにそれぞれの穴に加えた。Cl−を含まない媒体を加えると、ΔF508−CFTR活性に対応してCl−の排出が促進され、得られた膜の脱分極を、FRET−ベースの電圧検知染料を使用して光学的に監視した。
ΔF508−CFTRの増強剤を特定するため、2回添加HTSアッセイ形式を開発した。1回目の添加時、試験化合物を含んでいるか、または含んでいない、Cl−を含まない媒体をそれぞれの穴に加えた。22秒後、2−10μMホルスコリンを含む、Cl−を含まない媒体の2回目の添加をおこない、ΔF508−CFTRを活性化した。2回の添加後の細胞外Cl−濃度は28mMであり、これはΔF508−CFTR活性に対応してCl−排出を促進し、得られた膜の脱分極を、FRET−ベースの電圧検知染料を使用して光学的に監視した。
浴1:(mM) NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2
1、HEPES 10、pHはNaOHで7.4
塩化物を含まない浴:浴1の塩化物をグルコン酸塩で置換
CC2−DMPE:DMSO中の10mMの原液として調製され、−20°Cで保管された。
DiSBAC2(3):DMSO中の10mMの原液として調製され、−20°Cで保管された。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞が膜電位の光学的測定に使用された。これらの細胞を、175cm2培養瓶中で、37℃、5%CO2、湿度90%にて、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1XNEAA、β−ME、1Xペニシリン/ストレプトマイシン、およびの25mMのHEPESを補充したDulbecco改変Eagle培地中に保持した。すべての光学アッセイにおいて、細胞を384穴マトリゲルでコーティングしたプレートに30,000/穴で播種し、37℃で2時間培養し、次いで増強剤アッセイを27℃で24時間おこなった。補正アッセイについて、27℃または37℃で、化合物を含んだ細胞と含まない細胞を6〜24時間培養した。
1.Ussingチャンバーアッセイ
光学アッセイで特定されたΔF508−CFTRモジュレータの特性をさらに明らかにするため、ΔF508−CFTRを発現する極性化された上皮細胞のUssingチャンバー実験をおこなった。Costar Snapwell細胞培養インサート上で生育したFRTΔF508−CFTR上皮細胞をUssingチャンバー(San Diego、CAのPhysiologic Instruments, Inc.製)に取り付け、電圧固定システム(Department of Bioengineering,University of Iowa,IAおよびSan Diego、CAのPhysiologic Instruments,Inc.製)を使用して単分子層を継続的に短絡した。2−mVパルスを加えて経上皮抵抗を測定した。これらの条件下において、FRT上皮組織は4KΩ/cm2またはそれ以上の抵抗を示した。溶液を27℃で保持し、空気でバブリングした。無細胞のインサートを使用して、電極オフセット電位と流体抵抗を補正した。これらの条件下において、電流は、頂端膜に発現されたΔF508−CFTRを通るCl−の流れを反映した。ISCを、MP100A−CEインターフェースとAcqKnowledgeソフトウェア(Santa Barbara、CAのBIOPAC Systems製、v3.2.6)を使用してデジタル取得した。
一般的なプロトコルは、測底膜から頂端膜のCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、標準リンガー液を側底膜に使用し、一方、頂端部NaClを同モルのグルコン酸ナトリウム(pH7.4に滴定NaOHで)によって代替し、上皮組織に大きなCl−濃度勾配を得た。すべての実験は無傷の単分子層を用いておこなった。ΔF508−CFTRを完全に活性化するため、ホルスコリン(10μM)と、PDE抑制剤であるIBMX(100μM)を、次にさらにCFTR増強剤であるゲニステイン(50μM)を加えた。
一般的なプロトコルは、測底膜から頂端膜のCl−濃度勾配を利用した。この勾配の設定のために、標準リンガー液を側底膜に使用し、ナイスタチン(360μg/ml)で透過し、一方頂端部NaClを同モルのグルコン酸ナトリウム(pH7.4に滴定NaOHで)によって代替し、上皮組織に大きなCl−濃度勾配を得た。すべての実験は、ナイス
タチン透過化の30分後におこなった。ホルスコリン(10μM)とすべての試験化合物は、細胞培養インサートの両側に加えられた。推定ΔF508−CFTR増強剤の有効性を、周知の増強剤、ゲニステインの有効性と比較した。
測底液(mM):NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペリジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)およびデキストロース(10)。溶液はNaOHでpH7.4に滴定。
ΔF508−CFTR(FRTΔF508−CFTR)を発現するフィッシャーラット上皮(FRT)細胞を、今回の光学アッセイで特定された推定ΔF508−CFTRモジュレータのUssingチャンバー実験に使用した。細胞をCostar Snapwell細胞培養インサート上で培養し、5%ウシ胎仔血清、100U/mlのペニシリン、および100μg/mlのストレプトマイシンを補充したCoon改変Ham’s F−12培地中で、37℃および5%CO2で5日間培養した。化合物の増強剤の活性の特定化に使用するのに先立ち、これらの細胞を27℃で16〜48時間培養し、ΔF508−CFTRを補正した。補正化合物の活性を判定するため、27℃または37℃で、化合物を含んだ細胞と含まない細胞を24時間培養した。
ΔF508−CFTRで安定発現する温度および試験化合物で補正されたNIH3T3細胞における、巨視的ΔF508−CFTR電流(IΔF508)を、有孔パッチ、全細胞記録を使用して監視した。簡潔に、IΔF508の電圧固定記録を、Axopatch
200Bパッチクランプ増幅器(Foster City,CA,Axon Instruments Inc.製)を使用して室温でおこなった。すべての記録は10kHzのサンプリング周波数で取得し、1kHzで低域フィルターした。細胞内液で満たされた場合、ピペットは5〜6MWの抵抗を有した。これらの記録条件下において、計算された
Cl−(ECl)の室温での逆転電位は−28mVであった。すべての記録は、シール抵抗>20gWおよび直列抵抗<15MWを有した。パルス発生、データ収集および分析は、Digidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPCとClampex 8(Axon Instruments Inc.製)とを併用しておこなった。<250μlの生理食塩水を含む浴を、重力駆動かん流システムを使用して2mL/分の速度で継続的にかん流した。
原形質膜中における機能的ΔF508−CFTRの密度を増加させる補正化合物の活性を判定するため、補正化合物による24時間処理に続いて上述の有孔パッチ記録技術を用いて電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを完全に活性化するため、10μMのホルスコリンと20μMのゲニステインをこれらの細胞に加えた。今回の記録条件下において、27°Cでの24時間培養に続く電流密度は、37℃での24時間培養に続くそれよりも高かった。これらの結果は、原形質膜中におけるΔF508−CFTR密度の低温培養の周知の効果と一貫している。補正化合物のCFTR電圧密度における効果を判定するため、細胞を10μMの試験化合物で37°Cで4時間培養し、電圧密度を27°Cおよび37°Cの対照(%活性度)と比較した。記録に先立ち、これらの細胞を細胞外記録媒体で3回洗浄してすべての残った試験化合物を除去した。10μMの補正化合物での前培
養は、37℃の対照と比較して、cAMPおよびゲニステイン依存の電流を顕著に増加させた。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3細胞中の巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増加させるΔF508−CFTR増強剤の能力もまた、有孔パッチ記録技術を用いて調べた。光学アッセイから特定された増強剤は、光学アッセイで観測されたものと類似の効力および有効性を有する、IΔF508における容量依存の増加を引き起こした。調べたすべての細胞において、増強剤の添加前および添加中の逆転電位は約−30mVであり、これはECl(−28mV)の計算である。
細胞内液(mM):Cs−アスパラギン酸塩、(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)、および240μg/mlアンフォテリシン−B(pHをCsOHで7.35に調整)
細胞外液(mM):N−メチル−d−グルカミン(NMDG)−Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(pHをHClで7.35に調整)
10.細胞培養
ΔF508−CFTRで安定発現するNIH3T3マウス線維芽細胞が全細胞記録に使用された。細胞は、175cm2培養瓶中で、37℃、5%CO2、90%湿度で、2mMのグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1XNEAA、β−ME、1Xペニシリン/ストレプトマイシン、および25mMのHEPESを補充したDulbecco改変Eagle培地中に保持した。全細胞記録のために、ポリLリジンでコーティングされたガラスのカバースリップ上に2,500〜5,000個の細胞を播種し、増強剤の活性を試験するために使用する前に27℃で24時間〜48時間培養し、補正活性を測定するため、補正化合物を含んだものと含まないものとを37℃で培養した。
NIH3T3細胞に安定発現した温度補正されたΔF508−CFTRのシングルチャネル活性および増強剤化合物の活性を、切り出した裏返し膜パッチを使用して観察した。短期間、シングルチャネル活性の電圧固定記録を、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.製)を使用して室温でおこなった。すべての記録は10kHzのサンプリング周波数で取得し、400Hzで低域フィルターした。パッチピペットはCorning Kovar Sealing #7052 glass(Sarasota、FL,World Precision Instruments、Inc.製)で加工され、細胞外液で満たされた場合、5〜8MWの
抵抗を有した。ΔF508−CFTRは切り出しの後に、1mMmg−ATPおよび触媒サブユニットの75nMのcAMP依存タンパク質キナーゼ(Madison、WI、PKA;Promega Corp製)を加えて活性化した。チャネル活性が安定になった後、重力駆動ミクロかん流システムを使用してパッチをかん流した。流入をパッチに隣接させたため、1〜2秒以内の完全な溶液交換をもたらした。急速かん流中におけるΔF508−CFTR活性を維持するため、非特異ホスファターゼ抑制剤F−(10mM NaF)を浴液に加えた。これらの条件下において、チャネル活性はパッチ記録(60分以内)の期間中において一貫した。細胞内液から細胞外液へと(逆方向に移動時はアニオン)移動する正電荷から生じた電流は、正の電流として示された。ピペットの電位(Vp)は80mVに維持した。
定するため、ΔF508−CFTR活性の120秒から記録されたデータは「オフライン」で100Hzでフィルタリングされ、次にBio−Patch Analysisソフトウェア(France,Bio−Logic Comp製)を使用したマルチガウス機能付きの全点振幅ヒストグラムの組み立てに使用された。合計微視的電流と開確率(Po)は、120秒のチャネル活性から判定された。PoはBio−Patchソフトウェア、を使用して、またはPo=I/i(N)の関係(I=平均電流、i=シングルチャネル電流振幅、N=パッチ内の活性チャネル数)から判定された。
細胞外液(mM):NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)、およびHEPES(10)(pHをトリス塩基で7.35に調整)
細胞内液(mM):NMDG−Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)、およびトリス塩基(14)(pHをでHClで7.35に調整)
13.細胞培養
ΔF508−CFTRを安定発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切り出した膜パッチクランプ記録に使用された。細胞は、175cm2培養瓶中で、37℃、5%CO2、90%湿度で、2mMのグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1XNEAA、β−ME、1Xペニシリン/ストレプトマイシン、および25mMのHEPESを補充したDulbecco改変Eagle培地中に保持された。シングルチャネル記録のために、ポリLリジンでコーティングされたガラスのカバースリップ上に2,500〜5,000個の細胞を播種し、増強剤の活性を試験するために使用する前に27℃で24時間〜48時間培養した。
本発明はその詳細な説明とあわせて記述されたが、この記述は解説を意図したものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、これは添付の請求項の範囲に定義されるものであることを理解されたい。他の側面、利点および変更は、以下の請求項の範囲内である。
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