CN102775396A - Atp-结合弹夹转运蛋白的杂环调控剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可用作ATP-结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段的调控剂，包括囊性纤维化跨膜电导调节剂(“CFTR”)。本发明也涉及使用本发明化合物治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
Description
本申请是发明名称为“ATP-结合弹夹转运蛋白的杂环调控剂”的中国发明专利申请NO.200680050521.1的分案申请，其申请日是2006年11月08日，优先权日是2005年11月08日。
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119要求2005年11月8日提交的美国临时申请No.60/734,506、2005年12月27日提交的美国临时申请No.60/754,086和2006年5月22日提交的美国临时申请No.60/802,458的权益，每份上述在先申请的完整内容引用在此作为参考。
技术领域
本发明涉及ATP-结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维化跨膜电导调节剂(“CFTR”)、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
背景技术
ABC转运蛋白是膜转运蛋白家族，调节多种药理成分、潜在毒性药物和异生素以及阴离子的转运。ABC转运蛋白是同源性膜蛋白，它们结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)供它们的特异性活性。这些转运蛋白中有些被发现是多药耐受性蛋白（象MDR1-P糖蛋白或多药耐受性蛋白MRP1），为恶性癌细胞防御化学治疗剂。迄今已经鉴别了48种ABC转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7个家族。
ABC转运蛋白在体内调节多种重要的生理角色，并且提供对有害环境化合物的防御。因为如此，它们代表重要的潜在药物靶，用于治疗与该转运蛋白缺陷有关的疾病，防止药物从靶细胞中转运除去，和干预其他其中ABC转运蛋白活性的调控可能是有益的疾病。
一般与疾病有关的一种ABC转运蛋白家族成员是cAMP/ATP-介导的阴离子通道CFTR。CFTR在多种细胞类型中被表达，包括吸收性和分泌性上皮细胞，在那里它调节阴离子的跨膜流动以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能发挥是维持电解质在体内各处转运的关键，包括呼吸和消化组织。CFTR由大约1480个氨基酸组成，它们编码由跨膜结构域的串联重复要素所构成的蛋白质，各自含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大型极性调节性(R)-结构域连接，具有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点。
编码CFTR的基因已被鉴别和测序(参见Gregory,R.J.等人(1990)Nature 347:382-386；Rich,D.P.等人(1990)Nature 347:358-362；Riordan,J.R.等人(1989)Science 245:1066-1073)。这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)，这是人类最常见的致命性遗传疾病。囊性纤维化影响大约两千五百分之一的美国新生儿。在全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷基因的单一副本，没有明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关基因副本的个体患有CF的衰弱与致命性效应，包括慢性肺疾病。
在囊性纤维化患者中，在呼吸道上皮中被内源性表达的CFTR的突变引起顶端阴离子分泌减少，导致离子和体液转运的失衡。所致阴离子转运疾病对肺中粘液蓄积增强和伴随微生物感染有贡献，最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常患有胃肠问题和胰腺机能不全，如果不加治疗则导致死亡。另外，大多数囊性纤维化男性是不育的，囊性纤维化女性的生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有单一CF相关基因副本的个体表现对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加——这也许解释了人群内相对高频率的CF基因的原因。
CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting,G.R.等人(1990)Nature 346:366-369；Dean,M.等人(1990)Cell 61:863:870；and Kerem,B-S.等人(1989)Science 245:1073-1080；Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8447-8451)。迄今已经鉴别了1000种以上致病性CF基因突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最常见的突变是CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失，普遍被称为△F508-CFTR。这种突变发生在大约70%的囊性纤维化病例中，与严重的疾病有关。
△F508-CFTR中508残基的缺失防止初生蛋白正确地折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，膜中通道数量远远少于表达野生型CFTR的细胞。除了运输减低以外，突变还导致有缺陷的通道门控。总之，膜中通道数量减少和有缺陷的门控引起跨越上皮的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4:2709-2727)。不过，研究已经显示，膜中△F508-CFTR的数量减少是功能性的，尽管少于野生型CFTR(Dalemans等人(1991),Nature Lond.354:526-528；Denning等人,supra；Pasyk and Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除了△F508-CFTR以外，其他导致有缺陷的运输、合成和/或通道门控的致病性CFTR突变可能被增量或减量调节，以改变阴离子分泌和修改疾病进展和/或严重性。
尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种角色（阴离子的转运）代表了跨越上皮转运离子和水的重要机理中的一种要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+共同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责摄取氯化物进入细胞。
这些要素一起发挥作用，经由它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨越上皮的定向转运。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵与Cl-通道的协调活性，发生氯化物的吸收。氯化物从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯化物的蓄积，然后可以被动地经由Cl-通道离开细胞，导致向量转运。Na+/2Cl-/K+共同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯化物经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运自己，它跨越上皮的流动依赖于由钠和氯化物的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。
除了囊性纤维化以外，CFTR活性的调控也可以有益于其他不直接由CFTR突变所导致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。
COPD是以气流受限为特征的，它是进行性的，不是完全可逆的。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变或野生型CFTR的活化剂提供COPD常见的粘液分泌过多和粘液纤毛廓清率减低的潜在治疗。具体而言，增加跨越CFTR的阴离子分泌可以有利于体液转运进入气道表面液体，以水化粘液，优化纤毛周围的体液粘度。这将引起粘液纤毛廓清率增强和与COPD有关的症状减少。干眼病是以泪水产生降低和异常泪膜脂质、蛋白质与粘蛋白行为为特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年龄、Lasik眼手术、关节炎、药物治疗、化学/热灼伤、变态反应和疾病，例如囊性纤维化和斯耶格伦氏综合征。增加经由CFTR的阴离子分泌将增强体液从角膜内皮细胞和眼周围分泌腺体的转运，以增加角膜的水化作用。这将有助于缓解与干眼病有关的症状。斯耶格伦氏综合征是一种自身免疫疾病，其中免疫系统攻击体内各处产生水分的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括眼、口和阴道干燥以及肺疾病。该疾病也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化和多肌炎/皮肤肌炎有关。有缺陷的蛋白质运输据信会导致该疾病，治疗选择是有限的。CFTR活性调控剂可以水化各种受疾病影响的器官，帮助改善有关症状。
正如上文所讨论的，据信△F508-CFTR中508残基的缺失防止初生蛋白正确地折叠，导致这种突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，存在于质膜的成熟蛋白数量不足，上皮组织内氯化物的转运显著减少。事实上，这种ABC转运蛋白被ER机构有缺陷的ER加工的细胞现象已被显示不仅是CF疾病的基础，而且是广泛的其他孤立性与遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是与蛋白质的ER输出的偶联丧失，引起降解，要么是这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M,等人,Nature Med.,5(7),pp745-751(1999)；Shastry,B.S.,等人,Neurochem.International,43,pp 1-7(2003)；Rutishauser,J.,等人,Swiss Med Wkly,132,pp 211-222(2002)；Morello,JP等人,TIPS,21,pp.466-469(2000)；Bross P.,等人,Human Mut.,14,pp.186-198(1999)]。与前一类ER故障有关的疾病有囊性纤维化（由误折叠的△F508-CFTR引起，正如上文所讨论的）、遗传性肺气肿（由α1-抗胰蛋白酶非Piz变体引起）、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷（例如C蛋白缺陷）、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷（例如家族性高胆固醇血）、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病（例如I-细胞疾病/伪Hurler）、粘多糖病（由溶酶体加工酶引起）、Sandhof/Tay-Sachs（由β-己糖胺酶引起）、Crigler-Najjar II型（由UDP-葡糖醛基-sialyc-转移酶引起）、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病（由胰岛素受体引起）、Laron侏儒（由生长激素受体引起）、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退（由前促甲状旁腺激素引起）、黑素瘤（由酪氨酸酶引起）。与后一类ER故障有关的疾病有聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿（由α1-抗胰蛋白酶PiZ变体引起）、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全（由I、II、IV型前胶原引起）、遗传性低纤维蛋白原血（由纤维蛋白原引起）、ACT缺陷（由α1-抗凝乳蛋白酶引起）、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI（由后叶加压素/V2-受体引起）、肾原性DI（由水通道蛋白II引起）、夏-马二氏牙综合征（由外周髓磷脂蛋白22引起）、佩-梅二氏病、神经变性疾病（例如阿尔茨海默氏病（由βAPP和早老蛋白引起）、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病）、若干聚谷氨酰胺神经病学疾患（例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良）以及海绵状脑病（例如遗传性克-雅二氏病（由朊病毒蛋白加工缺陷引起）、法布里氏病（由溶酶体α-半乳糖苷酶A引起）和斯-施二氏综合征（由Prp加工缺陷引起））。
除了CFTR活性的增量调节以外，减少CFTR分泌阴离子也可以有益于分泌性腹泻的治疗，其中作为促分泌性活化的氯化物转运的结果，上皮水转运戏剧性地增加。该机理牵涉cAMP的升高和CFTR的刺激。
尽管腹泻有大量原因，不过由过量氯化物转运所致腹泻性疾病的主要后果是共同的，包括脱水、酸中毒、生长减退和死亡。
急性与慢性腹泻在世界很多地区代表了主要的医学问题。腹泻在不到五岁的儿童中既是营养不良的显著因素，又是死亡的主导原因（5,000,000例死亡/年）。
分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎性肠疾病(IBD)患者中的危险病症。每年从工业化国家到发展中国家旅行的人中有一千六百万人患上腹泻，腹泻病例的严重性和数量因旅行的国家和地区而异。
牲畜和宠物、例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和狗的腹泻也称为家畜腹泻病，是这些动物死亡的主要原因。腹泻可以由任何重大转变所致，例如断奶或身体运动，以及响应于多种细菌或病毒感染，一般发生在动物寿命的前几个小时内。
最常见的致腹泻性细菌是肠毒原性大肠杆菌(ETEC)，具有K99毛发抗原。腹泻的常见病毒原因包括轮状病毒和冠形病毒。其他感染性成分包括隐孢子虫、兰伯氏贾第虫和沙门氏菌等等。
轮状病毒感染的症状包括水样便的排泄、脱水和虚弱。冠形病毒导致更严重的新生动物疾病，具有比轮状病毒感染更高的死亡率。不过经常是年幼动物可能同时感染有一种以上病毒或者病毒与细菌微生物的组合。这戏剧性地增加疾病的严重性。
因此，需要ABC转运蛋白活性的调控剂及其组合物，它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白的活性。
需要使用这类ABC转运蛋白活性调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
需要调控来自体内的哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白活性的方法。
需要CFTR活性的调控剂，它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中CFTR的活性。
需要使用这类CFTR活性调控剂治疗CFTR介导的疾病的方法。
需要调控来自体内的哺乳动物细胞膜中CFTR活性的方法。
发明简要内容
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用作ABC转运蛋白活性的调控剂。这些化合物具有通式(I)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R'3、R4和n是如本文所述的。
这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、疾患或病症或者减轻其严重性，包括但不限于囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷（例如C蛋白缺陷）、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷（例如家族性高胆固醇血）、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病（例如I-细胞疾病/伪Hurler）、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马二氏牙综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病（例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病）、若干聚谷氨酰胺神经病学疾患（例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核苍白萎缩症（dentatorubal pallidoluysian）和肌强直性营养不良）以及海绵状脑病（例如遗传性克-雅二氏病、法布里氏病和斯-施二氏综合征）、COPD、干眼病和斯耶格伦氏病。
发明详细内容
定义
本文所用的下列定义应当适用，另有指示除外。
本文所用的术语“ABC-转运蛋白”表示包含至少一个结合结构域的ABC-转运蛋白或其片段，其中所述蛋白质或其片段是体内或体外存在的。本文所用的术语“结合结构域”表示ABC-转运蛋白上能够与调控剂结合的结构域。例如参见Hwang,T.C.等人,J.Gen.Physiol.(1998):111(3),477-90。
本文所用的术语“CFTR”表示囊性纤维化跨膜调节剂或其有其调节剂活性的部分或完整突变体，包括但不限于△F508-CFTR和G551D-CFTR（例如参见http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/关于CFTR突变）。
本文所用的术语“调控”表示增加或降低例如活性达到可测量的量。通过增加ABC转运蛋白、例如CFTR阴离子通道的活性来调控ABC转运蛋白活性、例如CFTR活性的化合物被称为激动剂。通过降低ABC转运蛋白、例如CFTR阴离子通道的活性来调控ABC转运蛋白活性、例如CFTR活性的化合物被称为拮抗剂。激动剂作用于ABC转运蛋白、例如CFTR阴离子通道，增加受体转导响应于内源性配体结合的细胞内信号的能力。拮抗剂作用于ABC转运蛋白、例如CFTR，并且与内源性配体或底物竞争受体上的结合位点，降低受体转导响应于内源性配体结合的细胞内信号的能力。
措辞“治疗或减少ABC转运蛋白介导疾病的严重性”表示治疗直接由ABC转运蛋白和/或CFTR活性所导致的疾病和减轻不直接由ABC转运蛋白和/或CFTR阴离子通道活性所导致的疾病的症状。其症状可能受到ABC转运蛋白和/或CFTR活性影响的疾病的实例包括但不限于囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷（例如C蛋白缺陷）、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷（例如家族性高胆固醇血）、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病（例如I-细胞疾病/伪Hurler）、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-NajjarII型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马二氏牙综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病（例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病）、若干聚谷氨酰胺神经病学疾患（例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核苍白萎缩症和肌强直性营养不良）以及海绵状脑病（例如遗传性克-雅二氏病、法布里氏病和斯-施二氏综合征）、COPD、干眼病和斯耶格伦氏病。
[00100]出于本发明的目的，化学元素符合Periodic Table ofthe Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed。另外，有机化学的一般原理参见"Organic Chemistry″,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausolito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry",5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，其完整内容引用在此作为参考。
出于本发明的目的，化学元素符合Periodic Table of theElements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75thEd。另外，有机化学的一般原理参见"Organic Chemistry″,ThomasSorrell,University Science Books,Sausolito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry",5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001。
本文所用的术语“脂族基”涵盖术语烷基、链烯基和炔基，它们各自可选地如下所述被取代。
本文所用的“烷基”表示含有1－8个（例如1－6或1－4个）碳原子的饱和脂族烃基团。烷基可以是直链或支链的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基可以（即可选地）被一个或多个取代基取代，例如卤代基、环脂族基（例如环烷基或环烯基）、杂环脂族基（例如杂环烷基或杂环烯基）、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基（例如(脂族基)羰基、(环脂族基)羰基或(杂环脂族基)羰基）、硝基、氰基、酰氨基（例如(环烷基烷基)碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(杂环烷基)碳酰氨基、(杂环烷基烷基)碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳烷基碳酰氨基）、氨基（例如脂族基氨基、环脂族基氨基或杂环脂族基氨基）、磺酰基（例如脂族基磺酰基）、亚磺酰基、硫烷基、硫酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺、氧代基、羧基、氨甲酰基、环脂族基氧基、杂环脂族基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基或羟基。一些取代的烷基的实例非限制性地包括羧基烷基（例如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基碳酰氧基烷基）、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰氨基)烷基（例如(烷基磺酰氨基)烷基）、氨基烷基、酰氨基烷基、(环脂族基)烷基、氰基烷基或卤代烷基。
本文所用的“链烯基”表示含有2－8个（例如2－6个或2－4个）碳原子和至少一条双键的脂族碳基团。象烷基一样，链烯基可以是直链或支链的。链烯基的实例包括但不限于烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基和2-己烯基。链烯基可以可选地被一个或多个取代基取代，例如卤代基、环脂族基、杂环脂族基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基（例如(环脂族基)羰基或(杂环脂族基)羰基）、硝基、氰基、酰基（例如脂族基羰基、环脂族基羰基芳基羰基、杂环脂族基羰基或杂芳基羰基）、酰氨基（例如(环烷基烷基)碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(杂环烷基)碳酰氨基、(杂环烷基烷基)碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳烷基碳酰氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基）、氨基（例如脂族基氨基或脂族基磺酰氨基）、磺酰基（例如烷基磺酰基、环脂族基磺酰基或芳基磺酰基）、亚磺酰基、硫烷基、硫酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺、氧代基、羧基、氨甲酰基、环脂族氧基、杂环脂族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基或羟基。
本文所用的“炔基”表示含有2－8个（例如2－6个或2－4个）碳原子和至少一条叁键的脂族碳基团。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以可选地被一个或多个取代基取代，例如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、卤代基、羟基、磺基、巯基、硫烷基（例如脂族基硫烷基或环脂族基硫烷基）、亚磺酰基（例如脂族基亚磺酰基或环脂族基亚磺酰基）、磺酰基（例如脂族基磺酰基、脂族基氨基磺酰基或环脂族基磺酰基）、酰氨基（例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基碳酰氨基、芳基氨基羰基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(杂环烷基)碳酰氨基、(环烷基烷基)碳酰氨基、杂芳烷基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基或杂芳基氨基羰基）、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、环脂族基、杂环脂族基、芳基、杂芳基、酰基（例如(环脂族基)羰基或(杂环脂族基)羰基）、氨基（例如脂族基氨基）、硫酰氧基、氧代基、羧基、氨甲酰基、(环脂族基)氧基、(杂环脂族基)氧基或(杂芳基)烷氧基。
本文所用的“酰氨基”涵盖“氨基羰基”和“碳酰氨基”。这些术语在单独或者与另一基团结合使用时表示酰氨基，例如用于末端时的N(RXRY)-C(O)-或RYC(O)-N(RX)-和用于内部时的-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY是如下所定义的。酰氨基的实例包括烷基酰氨基（例如烷基碳酰氨基或烷基氨基羰基）、(杂环脂族基)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
本文所用的“氨基”表示-NRXRY，其中每个RX和RY独立地是氢、烷基、环脂族基、(环脂族基)脂族基、芳基、芳脂族基、杂环脂族基、(杂环脂族基)脂族基、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基)羰基、(环脂族基)羰基、((环脂族基)脂族基)羰基、芳基羰基、(芳脂族基)羰基、(杂环脂族基)羰基、((杂环脂族基)脂族基)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族基)羰基，它们各自是如本文所定义的和可选被取代的。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不是末端基团时（例如烷基碳酰氨基），它是由-NRX-所代表的。RX具有与上述定义相同的含义。
本文所用的单独或者作为更大基团“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的“芳基”表示单环（例如苯基）、二环（例如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基）和三环（例如芴基、四氢芴基、四氢蒽基、蒽基）的环系，其中单环的环系是芳族的或者二环或三环环系中的至少一个环是芳族的。二环和三环的基团包括苯并稠合的2－3元碳环的环。例如，苯并稠合的基团包括与两个或多个C4-8碳环基团稠合的苯基。芳基可选地被一个或多个取代基取代，包括脂族基（例如烷基、烯基或炔基）；环脂族基；(环脂族基)脂族基；杂环脂族基；(杂环脂族基)脂族基；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基)氧基；(杂环脂族基)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族基)氧基；(杂芳脂族基)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代基（在苯并稠合的二环或三环芳基的非芳族碳环上）；硝基；羧基；酰氨基；酰基（例如脂族基羰基；(环脂族基)羰基；((环脂族基)脂族基)羰基；(芳脂族基)羰基；(杂环脂族基)羰基；((杂环脂族基)脂族基)羰基；或(杂芳脂族基)羰基）；磺酰基（例如脂族基磺酰基或氨基磺酰基）；亚磺酰基（例如脂族基亚磺酰基或环脂族基亚磺酰基）；硫烷基（例如脂族基硫烷基）；氰基；卤代基；羟基；巯基；硫酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；硫酰胺；或氨甲酰基。作为替代选择，芳基可以是未取代的。
取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基（例如单-、二（例如对,间-二卤代芳基）和(三卤代)芳基）；(羧基)芳基（例如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)碳酰氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基）；(酰氨基)芳基（例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基）；氨基芳基（例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基）；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基（例如(氨基磺酰基)芳基）；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂族基)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对-氨基-间-烷氧基羰基芳基；对-氨基-间-氰基芳基；对-卤代-间-氨基芳基；或(间-(杂环脂族基)-邻-(烷基))芳基。
本文所用的“芳脂族基”例如“芳烷基”，表示被芳基取代的脂族基团（例如C1-4烷基）。“脂族基”、“烷基”和“芳基”是如本文所定义的。芳脂族基、例如芳烷基的实例是苄基。
本文所用的“芳烷基”表示被芳基取代的烷基（例如C1-4烷基）。“烷基”和“芳基”都已经如上所定义。芳烷基的实例是苄基。芳烷基可选地被一个或多个取代基取代，例如脂族基（例如烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基，例如三氟甲基）、环脂族基（例如环烷基或环烯基）、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、酰氨基（例如氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、(环烷基烷基)碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(杂环烷基)碳酰氨基、(杂环烷基烷基)碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基或杂芳烷基碳酰氨基）、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺、氧代基或氨甲酰基。
本文所用的“二环的环系”包括构成两个环的8－12（例如9、10或11）元结构，其中这两个环具有至少一个共用原子（例如共用2个原子）。二环的环系包括二环脂族基（例如二环烷基或二环烯基）、二环杂脂族基、二环芳基和二环杂芳基。
本文所用的“环脂族基”涵盖“环烷基”和“环烯基”，它们各自可选地如下所述被取代。
本文所用的“环烷基”表示3－10个（例如5－10个）碳原子的饱和碳环单或二环（稠合或桥连）环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷(cubyl)、八氢茚基、十氢萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2.]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。本文所用的“环烯基”表示具有一或多条双键的3－10个（例如4－8个）碳原子的非芳族碳环的环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢茚基、八氢萘基、环己烯基、环戊烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可以可选地被一个或多个取代基取代，例如脂族基（例如烷基、烯基或炔基）、环脂族基、(环脂族基)脂族基、杂环脂族基、(杂环脂族基)脂族基、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基)氧基、(杂环脂族基)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族基)氧基、(杂芳脂族基)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基（例如(脂族基)碳酰氨基、(环脂族基)碳酰氨基、((环脂族基)脂族基)碳酰氨基、(芳基)碳酰氨基、(芳脂族基)碳酰氨基、(杂环脂族基)碳酰氨基、((杂环脂族基)脂族基)碳酰氨基、(杂芳基)碳酰氨基或(杂芳脂族基)碳酰氨基）、硝基、羧基（例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基碳酰氧基）、酰基（例如(环脂族基)羰基、((环脂族基)脂族基)羰基、(芳脂族基)羰基、(杂环脂族基)羰基、((杂环脂族基)脂族基)羰基或(杂芳脂族基)羰基）、氰基、卤代基、羟基、巯基、磺酰基（例如烷基磺酰基和芳基磺酰基）、亚磺酰基（例如烷基亚磺酰基）、硫烷基（例如烷基硫烷基）、硫酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺、氧代基或氨甲酰基。
本文所用的“环状部分”包括环脂族基、杂环脂族基、芳基或杂芳基，它们各自已经如前文所定义。
本文所用的术语“杂环脂族基”涵盖杂环烷基和杂环烯基，它们各自可选地如下所述被取代。
本文所用的“杂环烷基”表示3－10元单或二环（稠合或桥连）（例如5-至10-元单或二环）饱和的环结构，其中一个或多个环原子是杂原子（例如N、O、S或其组合）。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并吡喃基、八氢苯并噻喃基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。单环的杂环烷基可以与苯基稠合，例如四氢异喹啉。本文所用的“杂环烯基”表示具有一条或多条双键的单或二环（例如5-至10-元单或二环）非芳族环结构，其中一个或多个环原子是杂原子（例如N、O或S）。单环和二环的杂脂族基团是按照标准化学命名加以编号的。
杂环烷基或杂环烯基可以可选地被一个或多个取代基取代，例如脂族基（例如烷基、烯基或炔基）、环脂族基、(环脂族基)脂族基、杂环脂族基、(杂环脂族基)脂族基、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族基)氧基、(杂环脂族基)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族基)氧基、(杂芳脂族基)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基（例如(脂族基)碳酰氨基、(环脂族基)碳酰氨基、((环脂族基)脂族基)碳酰氨基、(芳基)碳酰氨基、(芳脂族基)碳酰氨基、(杂环脂族基)碳酰氨基、((杂环脂族基)脂族基)碳酰氨基、(杂芳基)碳酰氨基或(杂芳脂族基)碳酰氨基）、硝基、羧基（例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基碳酰氧基）、酰基（例如(环脂族基)羰基、((环脂族基)脂族基)羰基、(芳脂族基)羰基、(杂环脂族基)羰基、((杂环脂族基)脂族基)羰基或(杂芳脂族基)羰基）、硝基、氰基、卤代基、羟基、巯基、磺酰基（例如烷基磺酰基或芳基磺酰基）、亚磺酰基（例如烷基亚磺酰基）、硫烷基（例如烷基硫烷基）、硫酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺、氧代基或氨甲酰基。
本文所用的“杂芳基”表示具有4至15个环原子的单环、二环或三环环系，其中一个或多个环原子是杂原子（例如N、O、S或其组合），其中单环环系是芳族的或者二环或三环环系中的至少一个环是芳族的。杂芳基包括具有2至3个环的苯并稠合环系。例如，苯并稠合的基团包括苯并稠合于一个或两个4至8元杂环脂族基团（例如吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基）。一些杂芳基的实例是氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、占吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基。
单环杂芳基非限制性地包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基。单环杂芳基是按照标准化学命名加以编号的。
二环杂芳基非限制性地包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基或蝶啶基。二环杂芳基是按照标准化学命名加以编号的。
杂芳基可选地被一个或多个取代基取代，例如脂族基（例如烷基、烯基或炔基）；环脂族基；(环脂族基)脂族基；杂环脂族基；(杂环脂族基)脂族基；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基)氧基；(杂环脂族基)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族基)氧基；(杂芳脂族基)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代基（在二环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环的环上）；羧基；酰氨基；酰基（例如脂族基羰基；(环脂族基)羰基；((环脂族基)脂族基)羰基；(芳脂族基)羰基；(杂环脂族基)羰基；((杂环脂族基)脂族基)羰基；或(杂芳脂族基)羰基）；磺酰基（例如脂族基磺酰基或氨基磺酰基）；亚磺酰基（例如脂族基亚磺酰基）；硫烷基（例如脂族基硫烷基）；硝基；氰基；卤代基；羟基；巯基；硫酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；硫酰胺；或氨甲酰基。作为替代选择，杂芳基可以是未取代的。
取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基（例如单-和二-(卤代)杂芳基）；(羧基)杂芳基（例如(烷氧基羰基)杂芳基）；氰基杂芳基；氨基杂芳基（例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基）；(酰氨基)杂芳基（例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂族基)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基）；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基（例如(氨基磺酰基)杂芳基）；(磺酰基)杂芳基（例如(烷基磺酰基)杂芳基）；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂环脂族基)杂芳基；(环脂族基)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基（例如(烷基羰基)杂芳基）；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基（例如三卤代烷基杂芳基）。
本文所用的“杂芳脂族基（例如杂芳烷基）”表示被杂芳基取代的脂族基团（例如C1-4烷基）。“脂族基”、“烷基”和“杂芳基”已经如上所定义。
本文所用的“杂芳烷基”表示被杂芳基取代的烷基（例如C1-4烷基）。“烷基”和“杂芳基”都已经如上所定义。杂芳烷基可选地被一个或多个取代基取代，例如烷基（包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基，例如三氟甲基),烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、(环烷基烷基)碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(杂环烷基)碳酰氨基、(杂环烷基烷基)碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳烷基碳酰氨基、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺、氧代基或氨甲酰基。
本文所用的“环状部分”包括环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，它们各自已经如前文所定义。
本文所用的“酰基”表示甲酰基或RX-C(O)-（例如烷基-C(O)-，也称之为“烷基羰基”），其中RX和“烷基”已经如前文所定义。乙酰基和新戊酰基是酰基的实例。
本文所用的“芳酰基”或“杂芳酰基”表示芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分可选地如前文所定义被取代。
本文所用的“烷氧基”表示烷基-O-，其中“烷基”已经如前文所定义。
本文所用的“氨甲酰基”表示具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY已经如上所定义，RZ可以是脂族基、芳基、芳脂族基、杂环脂族基、杂芳基或杂芳脂族基。
本文所用的“羧基”表示用作末端基团时的-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或者用作内部基团时的-OC(O)-或-C(O)O-。
本文所用的“卤代脂族基”表示被1、2或3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
本文所用的“巯基”表示-SH。
本文所用的“磺基”表示用于末端时的-SO3H或-SO3RX，或者用于内部时的-S(O)3-。
本文所用的“硫酰胺”基团表示用于内部时的结构-NRX-S(O)2-NRYRZ和用于内部时的结构-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ已经如上所定义。
本文所用的“氨磺酰基”基团表示用于内部时的结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或者用于内部时的结构-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ如上所定义。
本文所用的“硫烷基”表示用于末端时的-S-RX和用于内部时的-S-，其中RX已经如上所定义。硫烷基的实例包括烷基硫烷基。
本文所用的“亚磺酰基”表示用于末端时的-S(O)-RX和用于内部时的-S(O)-，其中RX已经如上所定义。
本文所用的“磺酰基”表示用于末端时的-S(O)2-RX和用于内部时的-S(O)2-，其中RX已经如上所定义。
本文所用的“硫酰氧基”表示用于末端时的-O-SO-RX或-SO-O-RX和用于内部时的-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已经如上所定义。
本文所用的“卤素”或“卤代基”表示氟、氯、溴或碘。
本文所用的“烷氧基羰基”被术语羧基所涵盖，单独或者与另一基团结合用于表示诸如烷基-O-C(O)-等基团。
本文所用的“烷氧基烷基”表示烷基，例如烷基-O-烷基，其中烷基已经如上所定义。
本文所用的“羰基”表示-C(O)-。
本文所用的“氧代基”表示=O。
本文所用的“氨基烷基”表示结构(RXRY)N-烷基-。
本文所用的“氰基烷基”表示结构(NC)-烷基-。
本文所用的“脲”基团表示结构-NRX-CO-NRYRZ，“硫脲”基团表示用于末端时的结构-NRX-CS-NRYRZ和用于内部时的结构-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ已经如上所定义。
本文所用的“胍”基团表示结构-N=C(N(RXRY))N(RXRY)，其中RX和RY已经如上所定义。
本文所用的术语“脒基”表示结构-C=(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY已经如上所定义。
一般而言，术语“连位”表示包括两个或多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基连接着于相邻的碳原子。
一般而言，术语“偕位”表示包括两个或多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基连接着于相同的碳原子。
术语“末端”和“内部”表示取代基内基团的位置。当基团存在于不进一步键合于化学结构其余部分的取代基末端时，该基团是末端的。羧基烷基、即RXO(O)C-烷基是用于末端的羧基的实例。当基团存在于键合于化学结构其余部分的取代基中间时，该基团是内部的。烷基羧基（例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-）和烷基羧基芳基（例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-）是用于内部的羧基的实例。
本文所用的术语“脒基”表示结构-C=(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY已经如上所定义。
本文所用的“环状基团”包括单-、二-和三-环的环系，包括环脂族基、杂环脂族基、芳基或杂芳基，它们各自已经如前文所定义。
本文所用的“桥连二环的环系”表示二环的杂环脂族环系或二环的环脂族环系，其中这些环是桥连的。桥连二环环系的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.2.3]壬基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。桥连二环环系可以可选地被一个或多个取代基取代，例如烷基（包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基，例如三氟甲基）、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基碳酰氧基、氨基羰基、烷基碳酰氨基、环烷基碳酰氨基、(环烷基烷基)碳酰氨基、芳基碳酰氨基、芳烷基碳酰氨基、(杂环烷基)碳酰氨基、(杂环烷基烷基)碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳烷基碳酰氨基、氰基、卤代基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、硫酰胺、氧代基或氨甲酰基。
本文所用的“脂族链”表示支链或直链脂族基团（例如烷基、烯基或炔基）。直链脂族链具有结构-[CH2]v-，其中v是1－6。支链脂族链是被一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构-[CHQ]v-，其中Q是氢或脂族基团；不过，Q应当在至少一种情形中是脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基如上所定义。
措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”可互换使用。如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文所一般性阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。如本文所述，变量R1、R2、R3和R4以及式I所含有的其他变量涵盖具体的基团，例如烷基和芳基。除非另有注解，就变量R1、R2、R3、R4和其中所含有的其他变量而言的每个具体基团可以可选地被一个或多个本文所述取代基取代。具体基团的每个取代基进一步可选地被一至三个卤代基、氰基、氧代基烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基取代。例如，烷基可以被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基可以可选地被一至三个卤代基、氰基、氧代基烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基取代。作为附加的实例，(环烷基)碳酰氨基的环烷基部分可以可选地被一至三个卤代基、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。当两个烷氧基键合于相同原子或相邻原子时，这两个烷氧基可以与它们所键合的原子一起构成一个环。
一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。具体的取代基是如上文定义和下文化合物说明及其实施例所述的。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。环取代基、例如杂环烷基可以键合于另一个环、例如环烷基，构成螺-二环的环系，例如两个环共享一个共用原子。正如本领域普通技术人员将认识到的，本发明所关注的取代基组合是形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。
本文所用的措辞“至多”表示零或者等于或小于该措辞后数字的整数。例如，“至多3”表示任意0、1、2和3之一。
本文所用的措辞“稳定的或化学上可行的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
本文所用的有效量被定义为赋予所治疗的患者以治疗效果所需的量，通常基于患者的年龄、体表面积、体重和条件加以确定。动物与人用剂量的相互关系（基于每平方米机体表面的毫克数）如Freireich等人,Cancer Chemother. Rep.,50:219(1966)所述。从患者的身高和体重可以近似地确定体表面积。例如参见Scientific Tables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)。本文所用的“患者”表示哺乳动物，包括人。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构（例如对映异构、非对映异构和几何异构（或构象异构））形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构（或构象异构）混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
化合物
本发明化合物是有用的ABC转运蛋白调控剂，可用于治疗ABC转运蛋白介导的疾病。
一般化合物
本发明包括式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1是可选被取代的C1-6脂族基、可选被取代的芳基、可选被取代的杂芳基、可选被取代的C3-10环脂族基、可选被取代的3至10元杂环脂族基、羧基（例如羟基羰基或烷氧基羰基）、酰氨基（例如氨基羰基）、氨基、卤代基或羟基；
其条件是至少一个R1是可选被取代的环脂族基、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，连接于吡啶环的5-或6-位；
每个R2是氢、可选被取代的C1-6脂族基、可选被取代的C3-6环脂族基、可选被取代的苯基或可选被取代的杂芳基；
每个R3和R'3与它们所连接的碳原子一起构成可选被取代的C3-7环脂族基或可选被取代的杂环脂族基；
每个R4是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基；和
每个n是1、2、3或4。
另一方面，本发明包括式(I')化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
G1和G2之一是氮，另一个是碳；和
R1、R2、R3、R'3、R4和n如上所定义。
具体实施方式
取代基R
1
每个R1独立地是可选被取代的C1-6脂族基、可选被取代的芳基、可选被取代的杂芳基、可选被取代的C3-10元环脂族基、可选被取代的3至10元杂环脂族基、羧基（例如羟基羰基或烷氧基羰基）、酰氨基（例如氨基羰基）、氨基、卤代基或羟基。
在一些实施方式中，一个R1是可选被取代的C1-6脂族基。在若干实例中，一个R1是可选被取代的C1-6烷基、可选被取代的C2-6链烯基或可选被取代的C2-6炔基。在若干实例中，一个R1是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基。
在若干实施方式中，一个R1是具有1、2或3个取代基的芳基或杂芳基。在若干实例中，一个R1是单环芳基或杂芳基。在若干实施方式中，R1是具有1、2或3个取代基的芳基或杂芳基。在若干实例中，R1是单环芳基或杂芳基。
在若干实施方式中，至少一个R1是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，R1键合于吡啶环上6位的核心结构。
在若干实施方式中，至少一个R1是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，R1键合于吡啶环上5位的核心结构。
在若干实施方式中，一个R1是具有至多3个取代基的苯基。在若干实施方式中，R1是具有至多3个取代基的苯基。
在若干实施方式中，一个R1是具有至多3个取代基的杂芳基环。在某些实施方式中，一个R1是具有至多3个取代基的单环杂芳基环。在其他实施方式中，一个R1是具有至多3个取代基的二环杂芳基环。在若干实施方式中，R1是具有至多3个取代基的杂芳基环。在某些实施方式中，R1是具有至多3个取代基的单环杂芳基环。在其他实施方式中，R1是具有至多3个取代基的二环杂芳基环。
在若干实施方式中，一个R1是羧基（例如羟基羰基或烷氧基羰基）。或者，一个R1是酰氨基（例如氨基羰基）。或者，一个R1是氨基。或者是卤代基。或者是氰基。或者是羟基。
在一些实施方式中，R1是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、烯丙基、F、Cl、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、CF3、OCF3、CN、羟基或氨基。在若干实例中，R1是氢、甲基、甲氧基、F、CF3或OCF3。在若干实例中，R1可以是氢。或者，R1可以是甲基。或者，R1可以是CF3。或者，R1可以是甲氧基。
在若干实施方式中，R1被不多于三个选自如下的取代基取代：卤代基、氧代基或者可选被取代的脂族基、环脂族基、杂环脂族基、氨基（例如(脂族基)氨基）、酰氨基（例如氨基羰基、((脂族基)氨基)羰基和((脂族基)2氨基)羰基）、羧基（例如烷氧基羰基和羟基羰基）、氨磺酰基（例如氨基磺酰基、((脂族基)2氨基)磺酰基、((环脂族基)脂族基)氨基磺酰基和((环脂族基)氨基)磺酰基）、氰基、烷氧基、芳基、杂芳基（例如单环杂芳基和二环杂芳基）、磺酰基（例如脂族基磺酰基或(杂环脂族基)磺酰基）、亚磺酰基（例如脂族基亚磺酰基）、芳酰基、杂芳酰基或杂环脂族基羰基。
在若干实施方式中，R1被卤代基取代。R1取代基的实例包括F、Cl和Br。在若干实例中，R1被F取代。
在若干实施方式中，R1被可选被取代的脂族基取代。R1取代基的实例包括可选被取代的烷氧基脂族基、杂环脂族基、氨基烷基、羟基烷基、(杂环烷基)脂族基、烷基磺酰基脂族基、烷基磺酰氨基脂族基、烷基碳酰氨基脂族基、烷基氨基脂族基或烷基羰基脂族基。
在若干实施方式中，R1被可选被取代的氨基取代。R1取代基的实例包括脂族基碳酰氨基、脂族基氨基、芳基氨基或脂族基磺酰氨基。
在若干实施方式中，R1被磺酰基取代。R1取代基的实例包括杂环脂族基磺酰基、脂族基磺酰基、脂族基氨基磺酰基、氨基磺酰基、脂族基碳酰氨基磺酰基、烷氧基烷基杂环烷基磺酰基、烷基杂环烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、(杂环烷基)烷基氨基磺酰基和杂环烷基磺酰基。
在若干实施方式中，R1被羧基取代。R1取代基的实例包括烷氧基羰基和羟基羰基。
在若干实施方式中，R1被酰氨基取代。R1取代基的实例包括烷基氨基羰基、氨基羰基、((脂族基)2氨基)羰基和[((脂族基)氨基脂族基)氨基]羰基。
在若干实施方式中，R1被羰基取代。R1取代基的实例包括芳基羰基、环脂族基羰基、杂环脂族基羰基和杂芳基羰基。
在一些实施方式中，R1是氢。在一些实施方式中，R1是-ZAR5，其中每个ZA独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZA的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-代替。每个R5独立地是RA、卤代基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。每个RA独立地是C1-8脂族基团、环脂族基、杂环脂族基、芳基或杂芳基，它们各自可选地被1、2或3个RD取代。每个RD是-ZDR9，其中每个ZD独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZD的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRE-、-CONRENRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRENRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE-、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2NRE-代替。每个R9独立地是RE、卤代基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。每个RE独立地是氢、可选被取代的C1-8脂族基团、可选被取代的环脂族基、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基。
在一些实施方式中，每个RD独立地是-ZDR9；其中每个ZD可以独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZD的至多两个碳单元可选地和独立地被-O-、-NHC(O)-、-C(O)NRE-、-SO2-、-NHSO2-、-NHC(O)-、-NRESO2-、-SO2NH-、-SO2NRE-、-NH-或-C(O)O-代替。在一些实施方式中，ZD的一个碳单元被-O-代替。或者被-NHC(O)-代替。或者被-C(O)NRE-代替。或者被-SO2-代替。或者被-NHSO2-代替。或者被-NHC(O)-代替。或者被-SO-代替。或者被-NRESO2-代替。或者被-SO2NH-代替。或者被-SO2NRE-代替。或者被-NH-代替。或者被-C(O)O-代替。
在一些实施方式中，R9是氢。在一些实施方式中，R9独立地是可选被取代的脂族基。在一些实施方式中，R9是可选被取代的环脂族基。或者是可选被取代的杂环脂族基。或者是可选被取代的芳基。或者是可选被取代的杂芳基。或者是卤代基。
在一些实施方式中，一个R1是芳基或杂芳基，各自可选地被1、2或3个RD取代，其中RD如上所定义。
在若干实施方式中，一个R1是羧基（例如羟基羰基或烷氧基羰基）。或者，一个R1是酰氨基（例如氨基羰基）。或者，一个R1是氨基。或者是卤代基。或者是氰基。或者是羟基。
在一些实施方式中，连接于吡啶基环5-或6-位的一个R1是芳基或杂芳基，各自可选地被1、2或3个RD取代，其中RD如上所定义。在一些实施方式中，连接于吡啶基环5-或6-位的一个R1是苯基，可选地被1、2或3个RD取代，其中RD如上所定义。在一些实施方式中，连接于吡啶环5-或6-位的一个R1是杂芳基，可选地被1、2或3个RD取代。在若干实施方式中，连接于吡啶环5-或6-位的一个R1是5或6元杂芳基，具有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子。在其他实施方式中，该5或6元杂芳基被1个RD取代。
在一些实施方式中，连接于吡啶环5-或6-位的一个R1是被1个RD取代的苯基。在一些实施方式中，连接于吡啶环5-或6-位的一个R1是被2个RD取代的苯基。在一些实施方式中，连接于吡啶环5-或6-位的一个R1是被3个RD取代的苯基。
在若干实施方式中，R1是：
其中
W1是-C(O)-、-SO2-或-CH2-；
D是H、羟基或者选自如下的可选被取代的基团：脂族基、环脂族基、烷氧基和氨基；和
RD如上所定义。
在若干实施方式中，W1是-C(O)-。或者，W1是-SO2-。或者，W1是-CH2-。
在若干实施方式中，D是OH。或者，D是可选被取代的C1-6脂族基或可选被取代的C3-C8环脂族基。或者，D是可选被取代的烷氧基。或者，D是可选被取代的氨基。
在若干实例中，D是
其中每个A和B独立地是H、可选被取代的C1-6脂族基、可选被取代的C3-C8环脂族基，或者
A和B一起构成可选被取代的3－7元杂环脂族基环。
在若干实施方式中，A是H，B是可选被取代的C1-6脂族基。在若干实施方式中，B被1、2或3个取代基取代。或者，A和B都是H。示范性取代基包括氧代基、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基或者选自如下的可选被取代的基团：环脂族基、杂环脂族基、芳基和杂芳基。
在若干实施方式中，A是H，B是可选被取代的C1-6脂族基。或者，A和B都是H。示范性取代基包括氧代基、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基和可选被取代的杂环脂族基。
在若干实施方式中，B是C1-6烷基，可选地被氧代基、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基或者选自如下的可选被取代的基团取代：环脂族基、杂环脂族基、芳基和杂芳基。在若干实施方式中，B被氧代基、C1-6烷基、羟基、羟基-(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、C3-8环脂族基、3－8元杂环脂族基、苯基和5－10元杂芳基取代。在一种实例中，B是C1-6烷基，被可选被取代的苯基取代。
在若干实施方式中，A和B一起构成可选被取代的3－7元杂环脂族基环。在若干实例中，该杂环脂族基环可选地被1、2或3个取代基取代。示范性的这类环包括可选被取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。这类环上的示范性取代基包括卤代基、氧代基、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、酰基（例如烷基羰基）、氨基、酰氨基和羧基。在一些实施方式中，该取代基是卤代基、氧代基、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、酰氨基或羧基。
在若干实施方式中，RD是氢、卤代基或者选自如下的可选被取代的基团：脂族基、环脂族基、氨基、羟基、烷氧基、羧基、酰氨基、羰基、氰基、芳基或杂芳基。在若干实例中，RD是氢、卤代基、可选被取代的C1-6脂族基或可选被取代的烷氧基。在若干实例中，RD是氢、F、Cl、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的-O(C1-6烷基)。RD的实例包括氢、F、Cl、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-OMe、-OEt、异丙氧基、叔丁氧基、CF3或-OCF3。在一些实例中，RD是氢、F、甲基、甲氧基、CF3或-OCF3。RD可以是氢。RD可以是F。RD可以是甲基。RD可以是甲氧基。
在若干实施方式中，R1是：
其中：
W1是-C(O)-、-SO2-或-CH2-；
每个A和B独立地是H、可选被取代的C1-6脂族基、可选被取代的C3-C8环脂族基；或者
A和B一起构成可选被取代的3－7元杂环脂族基环。
在一些实施方式中，连接于吡啶环5-或6-位的一个R1是环脂族基或杂环脂族基，各自可选地被1、2或3个RD取代；其中RD是-ZDR9；其中每个ZD独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZD的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRE-、-CONRENRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRENRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE-、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2NRE-代替；每个R9独立地是RE、卤代基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；每个RE独立地是氢、可选被取代的C1-8脂族基团、可选被取代的环脂族基、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基。
在若干实例中，连接于吡啶环5-或6-位的一个R1是可选被取代的C3-C8环脂族基。
在一些实施方式中，连接于吡啶环5-或6-位的一个R1是可选被取代的C3-C8环烷基或可选被取代的C3-C8环烯基。
在若干实施方式中，连接于吡啶环5-或6-位的一个R1是C3-C8环烷基或C3-C8环烯基。环烷基和环烯基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
在一些实施方式中，R1是：
在若干实例中，R1选自：
A.取代基R 2
每个R2可以是氢。每个R2可以是可选被取代的基团，选自C1-6脂族基、C3-6环脂族基、苯基和杂芳基。
在若干实施方式中，R2是C1-6脂族基，可选地被1、2或3个卤代基、C1-2脂族基或烷氧基取代。在若干实例中，R2可以是被取代的甲基、乙基、丙基或丁基。在若干实例中，R2可以是甲基、乙基、丙基或丁基。
在若干实施方式中，R2是氢。
取代基R
3
和R'
3
每个R3和R'3与它们所连接的碳原子一起构成C3-7环脂族基或杂环脂族基，它们各自可选地被1、2或3个取代基取代。
在若干实施方式中，R3和R'3与它们所连接的碳原子一起构成C3-7环脂族基或C3-7杂环脂族基，它们各自可选地被1、2或3个-ZBR7取代，其中每个ZB独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-4脂族基链，其中ZB的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-代替；每个R7独立地是RB、卤代基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；每个RB独立地是氢、可选被取代的C1-8脂族基团、可选被取代的环脂族基、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基。
在若干实施方式中，R3和R'3与它们所连接的碳原子一起构成3、4、5或6元环脂族基，它可选地被1、2或3个取代基取代。在若干实例中，R3、R'3和它们所连接的碳原子构成可选被取代的环丙基。在若干替代实例中，R3、R'3和它们所连接的碳原子构成可选被取代的环丁基。在若干其他实例中，R3、R'3和它们所连接的碳原子构成可选被取代的环戊基。在其他实例中，R3、R'3和它们所连接的碳原子构成可选被取代的环己基。在更多的实例中，R3和R'3与它们所连接的碳原子一起构成未取代的环丙基。
在若干实施方式中，R3和R'3与它们所连接的碳原子一起构成5、6或7元可选被取代的杂环脂族基。在其他实例中，R3、R'3和它们所连接的碳原子构成可选被取代的四氢吡喃基。
在一些实施方式中，R3和R'3与它们所连接的碳原子一起构成未取代的C3-7环脂族基或未取代的杂环脂族基。在若干实例中，R3和R'3与它们所连接的碳原子一起构成未取代的环丙基、未取代的环戊基或未取代的环己基。
取代基R
4
每个R4独立地是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基。
在若干实施方式中，R4是具有6至10个成员（例如7至10个成员）的芳基，可选地被1、2或3个取代基取代。R4的实例包括可选被取代的苯、萘或茚。或者，R4的实例可以是可选被取代的苯基、可选被取代的萘基或可选被取代的茚基。
在若干实施方式中，R4是可选被取代的杂芳基。R4的实例包括单环与二环杂芳基和这样一种苯并稠合的环系，其中该苯基稠合于一个或两个4－8元杂环脂族基团。
在一些实施方式中，R4是芳基或杂芳基，各自可选地被1、2或3个-ZCR8取代。在一些实施方式中，R4是芳基，可选地被1、2或3个-ZCR8取代。在一些实施方式中，R4是苯基，可选地被1、2或3个-ZCR8取代。或者，R4是杂芳基，可选地被1、2或3个-ZCR8取代。每个ZC独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZC的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-,-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-代替。每个R8独立地是RC、卤代基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。每个RC独立地是氢、可选被取代的C1-8脂族基团、可选被取代的环脂族基、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基。
在一些实施方式中，两次出现的-ZCR8与它们所连接的碳一起构成4－8元饱和、部分饱和或芳族的环，具有至多3个独立选自O、NH、NRC和S的环原子；其中RC如本文所定义。
在若干实施方式中，R4选自：
B.示范性化合物家族
在若干实施方式中，R1是可选被取代的环状基团，它连接于吡啶环5或6位的核心结构。
在若干实例中，R1是可选被取代的芳基，它连接于吡啶环的5位。在其他实例中，R1是可选被取代的芳基，它连接于吡啶环的6位。
在更多的实例中，R1是可选被取代的杂芳基，它连接于吡啶环的5位。在其他实例中，R1是可选被取代的杂芳基，它连接于吡啶环的6位。
在其他实施方式中，R1是可选被取代的环脂族基或可选被取代的杂环脂族基，它在5或6位连接于吡啶环。
因此，本发明的另一方面提供式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R'3和R4如式I所定义。
在一些实施方式中，每个R1是芳基或杂芳基，可选地被1、2或3个RD取代，其中RD是-ZDR9，其中每个ZD独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZD的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRE-、-CONRENRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRENRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE-、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2NRE-代替；每个R9独立地是RE、卤代基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；每个RE独立地是氢、可选被取代的C1-8脂族基团、可选被取代的环脂族基、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基。
在一些实施方式中，每个R1是环脂族基或杂环脂族基，可选地被1、2或3个RD取代；其中RD如上所定义。
本发明的另一方面提供式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R'3和R4如式I所定义。
在一些实施方式中，每个R1是芳基或杂芳基，可选地被1、2或3个RD取代，其中RD是-ZDR9，其中每个ZD独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZD的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRE-、-CONRENRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRENRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2NRE-代替；每个R9独立地是RE、卤代基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；每个RE独立地是氢、可选被取代的C1-8脂族基团、可选被取代的环脂族基、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基。
在一些实施方式中，每个R1是环脂族基或杂环脂族基，可选地被1、2或3个RD取代；其中RD如上所定义。
另一方面，本发明包括式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R'3和R4如式I所定义。
RD是-ZDR9；其中每个ZD独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZD的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRE-、-CONRENRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRENRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE-、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2NRE-代替。
R9独立地是RE、卤代基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。
每个RE独立地是氢、可选被取代的C1-8脂族基团、可选被取代的环脂族基、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基。
在若干实施方式中，ZD独立地是价键或者是可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZD的一个碳单元可选地被-SO2-、-CONRE-、-NRESO2-或-SO2NRE-代替。例如，ZD是可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZD的一个碳单元可选地被-SO2-代替。在其他实例中，R9是可选被取代的杂芳基或可选被取代的杂环脂族基。在额外的实例中，R9是可选被取代的具有1－2个氮原子的杂环脂族基，R9经由环氮直接连接于-SO2-。
另一方面，本发明包括式V-A或式V-B化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
T是可选被取代的C1-2脂族基链，其中每个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-SO2-、-B(OH)-或-B(O(C1-6烷基))-代替；
每个R1'和R1"独立地是价键或者可选被取代的C1-6脂族基、可选被取代的芳基、可选被取代的杂芳基、可选被取代的3至10元环脂族基、可选被取代的3至10元杂环脂族基、羧基、酰氨基、氨基、卤代基或羟基；
RD1连接于碳3"或4"；
每个RD1和RD2是-ZDR9，其中每个ZD独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZD的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRE-、-CONRENRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRENRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE-、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2NRE-代替；
R9独立地是RE、卤代基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；
或者RD1和RD2与它们所连接的原子一起构成3－8元饱和、部分不饱和或芳族的环，具有至多3个独立选自O、NH、NRE和S的环成员；
每个RE独立地是氢、可选被取代的C1-8脂族基团、可选被取代的环脂族基、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基。
在一些实施方式中，T是可选被取代的-CH2-。在一些其他实施方式中，T是可选被取代的-CH2CH2-。
在一些实施方式中，T可选地被-ZER10取代；其中每个ZE独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZE的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRF-、-CONRFNRF-、-CO2-、-OCO-、-NRFCO2-、-O-、-NRFCONRF-、-OCONRF-、-NRFNRF-、-NRFCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRF-、-SO2NRF-、-NRFSO2-或-NRFSO2NRF-代替；R10独立地是RF、卤代基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3；每个RF独立地是氢、可选被取代的C1-8脂族基团、可选被取代的环脂族基、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基。在一种实例中，ZE是-O-。
在一些实施方式中，R10可以是可选被取代的C1-6烷基、可选被取代的C2-6链烯基、可选被取代的C3-7环脂族基或可选被取代的C6-10芳基。在一种实施方式中，R10是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施方式中，T的至多两个碳单元可选地被-CO-、-CS-、-B(OH)-或-B(O(C1-6烷基)-取代。
在一些实施方式中，选自-CH2-、-CH2CH2-、-CF2-、-C(CH3)2-、-C(O)-、
-C(苯基)2-、-B(OH)-和-CH(OEt)-。在一些实施方式中，T是-CH2-、-CF2-、-C(CH3)2-、
或-C(苯基)2-。在其他实施方式中，T是-CH2H2-、-C(O)-、-B(OH)-和-CH(OEt)-。在若干实施方式中，T是-CH2-、-CF2-、-C(CH3)2-、
或
更优选地，T是-CH2-、-CF2-或-C(CH3)2-。在若干实施方式中，T是-CH2-。或者，T是-CF2-。或者，T是-C(CH3)2-。
在一些实施方式中，每个R1'和R1"是氢。在一些实施方式中，每个R1'和R1"独立地是-ZAR5，其中每个ZA独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZA的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-代替。每个R5独立地是RA、卤代基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。每个RA独立地是可选被取代的基团，选自C1-8脂族基团、环脂族基、杂环脂族基、芳基和杂芳基。
在一些实施方式中，R1'选自H、C1-6脂族基、卤代基、CF3、CHF2、-O(C1-6脂族基)、C3-C5环烷基或者含有一个氧原子的C4-C6杂环烷基。在一些实施方式中，R1'选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、F、Cl、CF3、CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-(异丙基)或-O-(叔丁基)。更优选地，R1'是H。或者，R1'是甲基。或者是乙基。或者是CF3。
在一些实施方式中，R1"选自H、C1-6脂族基、卤代基、CF3、CHF2和-O(C1-6脂族基)。在一些实施方式中，R1"选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、F、Cl、CF3、CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-(异丙基)或-O-(叔丁基)。更优选地，R1"是H。或者，R1"是甲基。或者是乙基。或者是CF3。
在一些实施方式中，RD1连接于碳3"或4"，是-ZDR9，其中每个ZD独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZD的至多两个碳单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-CONRE-、-CONRENRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRENRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE-、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2NRE-代替。在一些实施方式中，ZD独立地是价键或者可选被取代的直链或支链C1-6脂族基链，其中ZD的一个碳单元可选地被-CO-、-SO-、-SO2-、-COO-、-OCO-、-CONRE-、-NRECO-,NRECO2-、-O-、-NRESO2-或-SO2NRE-代替。在一些实施方式中，ZD的一个碳单元可选地被-CO-代替。或者被-SO-代替。或者被-SO2-代替。或者被-COO-代替。或者被-OCO-代替。或者被-CONRE-代替。或者被-NRECO-代替。或者被-NRECO2-代替。或者被-O-代替。或者被-NRESO2-代替。或者被-SO2NRE-代替。
在若干实施方式中，R9是氢、卤代基、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-OCF3或者选自如下的可选被取代的基团：C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3－8元杂环脂族基、C6-10芳基和5－10元杂芳基。在若干实例中，R9是氢、F、Cl、-OH、-CN、-CF3或-OCF3。在一些实施方式中，R9是C1-6脂族基、C3-8环脂族基、3－8元杂环脂族基、C6-10芳基和5－10元杂芳基，它们各自可选地被1或2个独立选自如下的取代基取代：RE、氧代基、卤代基、-OH、-NRERE、-ORE、-COORE和-CONRERE。在若干实例中，R9可选地被1或2个独立选自如下的取代基取代：氧代基、F、Cl、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-CH2O(C1-6烷基)、-CH2CH2O(C1-6烷基)和-C(O)(C1-6烷基)。
在一种实施方式中，R9是氢。在一些实施方式中，R9选自C1-6直链或支链烷基或者C2-6直链或支链链烯基；其中所述烷基或链烯基可选地被1或2个独立选自如下的取代基取代：RE、氧代基、卤代基、-OH、-NRERE、-ORE、-COORE和-CONRERE。
在其他实施方式中，R9是C3-8环脂族基，可选地被1或2个独立选自如下的取代基取代：RE、氧代基、卤代基、-OH、-NRERE、-ORE、-COORE和-CONRERE。环脂族基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在其他实施方式中，R9是3－8元杂环基，具有1或2个独立选自O、NH、NRE和S的杂原子；其中所述杂环基可选地被1或2个独立选自如下的取代基取代：RE、氧代基、卤代基、-OH、-NRERE、-ORE、-COORE和-CONRERE。3－8元杂环基的实例包括但不限于
在一些其他实施方式中，R9是可选被取代的5－8元杂芳基，具有一个或两个独立选自O、S和NRE的环原子。5－8元杂芳基的实例包括但不限于
在一些实施方式中，RD1和RD2与它们所连接的碳一起构成可选被取代的4－8元饱和、部分不饱和或芳族的环具有0－2个独立选自O、NH、NRE和S的环原子。RD1和RD2与含有碳原子3"和4"的苯基一起的实例包括但不限于
在一些实施方式中，RD2选自H、RE、卤代基、-OH、-(CH2)rNRERE、-(CH2)r-ORE、-SO2-RE、-NRE-SO2-RE、-SO2NRERE、-C(O)RE、-C(O)ORE、-OC(O)ORE、-NREC(O)ORE和-C(O)NRERE；其中r是0、1或2。在其他实施方式中，RD2选自H、C1-6脂族基、卤代基、-CN、-NH2、-NH(C1-6脂族基)、-N(C1-6脂族基)2、-CH2-N(C1-6脂族基)2、-CH2-NH(C1-6脂族基)、-CH2NH2、-OH、-O(C1-6脂族基)、-CH2OH、-CH2-O(C1-6脂族基)、-SO2(C1-6脂族基)、-N(C1-6脂族基)-SO2(C1-6脂族基)、-NH-SO2(C1-6脂族基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6脂族基)、-SO2N(C1-6脂族基)2、-C(O)(C1-6脂族基)、-C(O)O(C1-6脂族基)、-C(O)OH、-OC(O)O(C1-6脂族基)、-NHC(O)(C1-6脂族基)、-NHC(O)O(C1-6脂族基)、-N(C1-6脂族基)C(O)O(C1-6脂族基)、-C(O)NH2和-C(O)N(C1-6脂族基)2。在若干实例中，RD2选自H、C1-6脂族基、卤代基、-CN、-NH2、-CH2NH2、-OH、-O(C1-6脂族基)、-CH2OH、-SO2(C1-6脂族基)、-NH-SO2(C1-6脂族基)、-C(O)O(C1-6脂族基)、-C(O)OH、-NHC(O)(C1-6脂族基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6脂族基)和-C(O)N(C1-6脂族基)2。例如，RD2选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、F、Cl、CN、-NH2、-CH2NH2、-OH、-OCH3、-O-乙基、-O-(异丙基)、-O-(正丙基)、-CH2OH、-SO2CH3、-NH-SO2CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OH、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2和-C(O)N(CH3)2。在一种实施方式中，RD2是氢。在另一种实施方式中，RD2是甲基。或者，RD2是乙基。或者，RD2是F。或者，RD2是Cl。或者是-OCH3。
在一种实施方式中，本发明提供式VI-A-i或式VI-A-ii化合物：
其中T、RD1、RD2和R1'如上所定义。
在一种实施方式中，T是-CH2-、-CF2-或-C(CH3)2-。
在一种实施方式中，R1'选自H、C1-6脂族基、卤代基、CF3、CHF2、-O(C1-6脂族基)、C3-C5环烷基或者含有一个氧原子的C4-C6杂环烷基。示范性实施方式包括H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、F、Cl、CF3、CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-(异丙基)、-O-(叔丁基)、环丙基或氧杂环丁烷基。更优选地，R1'是H。或者，R1'是甲基。或者是乙基。或者是CF3。或者是氧杂环丁烷基。
在一种实施方式中，RD1是ZDR9，其中ZD选自CONH、NHCO、SO2NH、SO2N(C1-6烷基)、NHSO2、CH2NHSO2、CH2N(CH3)SO2、CH2NHCO、COO、SO2或CO。在一种实施方式中，RD1是ZDR9，其中ZD选自CONH、SO2NH、SO2N(C1-6烷基)、CH2NHSO2、CH2N(CH3)SO2、CH2NHCO、COO、SO2或CO。
在一种实施方式中，ZD是COO，R9是H。在一种实施方式中，ZD是COO，R9是可选被取代的直链或支链C1-6脂族基。在一种实施方式中，ZD是COO，R9是可选被取代的直链或支链C1-6烷基。在一种实施方式中，ZD是COO，R9是C1-6烷基。在一种实施方式中，ZD是COO，R9是甲基。
在一种实施方式中，ZD是CONH，R9是H。在一种实施方式中，ZD是CONH，R9是可选被取代的直链或支链C1-6脂族基。在一种实施方式中，ZD是CONH，R9是直链或支链C1-6烷基。在一种实施方式中，ZD是CONH，R9是甲基。在一种实施方式中，ZD是CONH，R9是可选被取代的直链或支链C1-6烷基。在一种实施方式中，ZD是CONH，R9是2-(二甲氨基)-乙基。
在一些实施方式中，ZD是CH2NHCO，R9是可选被取代的直链或支链C1-6脂族基或可选被取代的烷氧基。在一些实施方式中，ZD是CH2NHCO，R9是直链或支链C1-6烷基，可选地被被卤代基、氧代基、羟基或者选自如下的可选被取代的基团取代：脂族基、环状基团、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基、羧基或羰基。在一种实施方式中，ZD是CH2NHCO，R9是甲基。在一种实施方式中，ZD是CH2NHCO，R9是CF3。在一种实施方式中，ZD是CH2NHCO，R9是叔丁氧基。
在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是H。在一些实施方式中，ZD是SO2NH，R9是可选被取代的直链或支链C1-6脂族基。在一些实施方式中，ZD是SO2NH，R9是直链或支链C1-6烷基，可选地被卤代基、氧代基、羟基或者选自如下的可选被取代的基团取代：C1-6脂族基、3－8元环状基团、C6-10芳基、5－8元杂芳基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基或羰基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是甲基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是乙基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是异丙基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是叔丁基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是3,3-二甲基丁基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH2CH2OH。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH(CH3)CH2OH。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH2CH(CH3)OH。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH(CH2OH)2。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH2CH(OH)CH2OH。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH2CH(OH)CH2CH3。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是C(CH3)2CH2OH。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH(CH2CH3)CH2OH。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH2CH2OCH2CH2OH。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是C(CH3)(CH2OH)2。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH2CH(OH)CH2C(O)OH。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH2CH2N(CH3)2。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH2CH2NHC(O)CH3。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH(CH(CH3)2)CH2OH。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是CH(CH2CH2CH3)CH2OH。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是1-四氢呋喃基-甲基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是呋喃基甲基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是(5-甲基呋喃基)-甲基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是2-吡咯烷基乙基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是2-(1-甲基吡咯烷基)-乙基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是2-(4-吗啉基)-乙基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是3-(4-吗啉基)-丙基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是C(CH2CH3)(CH2OH)2。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是2-(1H-咪唑-4-基)乙基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是3-(1H-咪唑-1-基)-丙基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是2-(2-吡啶基)-乙基。
在一些实施方式中，ZD是SO2NH，R9是可选被取代的C1-6环脂族基。在若干实例中，ZD是SO2NH，R9是可选被取代的C1-6环烷基。在若干实例中，ZD是SO2NH，R9是C1-6环烷基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是环丁基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是环戊基。在一种实施方式中，ZD是SO2NH，R9是环己基。
在一些实施方式中，ZD是SO2N(C1-6烷基)，R9是可选被取代的直链或支链C1-6脂族基或可选被取代的环脂族基。在一些实施方式中，ZD是SO2N(C1-6烷基)，R9是可选被取代的直链或支链C1-6脂族基。在一些实施方式中，ZD是SO2N(C1-6烷基)，R9是可选被取代的直链或支链C1-6烷基或者可选被取代的直链或支链C1-6链烯基。在一种实施方式中，ZD是SO2N(CH3)，R9是甲基。在一种实施方式中，ZD是SO2N(CH3)，R9是正丙基。在一种实施方式中，ZD是SO2N(CH3)，R9是正丁基。在一种实施方式中，ZD是SO2N(CH3)，R9是环己基。在一种实施方式中，ZD是SO2N(CH3)，R9是烯丙基。在一种实施方式中，ZD是SO2N(CH3)，R9是CH2CH2OH。在一种实施方式中，ZD是SO2N(CH3)，R9是CH2CH(OH)CH2OH。在一种实施方式中，ZD是SO2N(CH2CH2CH3)，R9是环丙基甲基。
在一种实施方式中，ZD是CH2NHSO2，R9是甲基。在一种实施方式中，ZD是CH2N(CH3)SO2，R9是甲基。
在一些实施方式中，ZD是SO2，R9是可选被取代的C1-6直链或支链脂族基或者可选被取代的3－8元杂环基，具有1、2或3个选自氮、氧、硫、SO或SO2的环成员。在一些实施方式中，ZD是SO2，R9是直链或支链C1-6烷基或者3－8元杂环脂族基，它们各自可选地被1、2或3个氧代基、卤代基、羟基或者选自如下的可选被取代的基团取代：C1-6脂族基、羰基、氨基和羧基。在一种实施方式中，ZD是SO2，R9是甲基。在一些实施方式中，ZD是SO2，R9的实例包括
在一些实施方式中，RD2是H、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或NH2。在若干实例中，RD2是H、卤代基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。RD2的实例包括H、F、Cl、甲基、乙基和甲氧基。
在一些实施方式中，本发明提供式(I'-A)或式(I'-B)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R'3、R4和n如上所定义。
在一些实施方式中，R1是可选被取代的芳基。在若干实例中，R1是苯基，可选地被1、2或3个卤代基、OH、-O(C1-6脂族基)、氨基、C1-6脂族基、C3-7环脂族基、3－8元杂环脂族基、C6-10芳基或5－8元杂芳基取代。在一些实施方式中，R1是苯基，可选地被烷氧基、卤代基或氨基取代。在一种实施方式中，R1是苯基。在一种实施方式中，R1是被Cl、甲氧基、乙氧基或二甲氨基取代的苯基。
在一些实施方式中，R2是氢。在一些实施方式中，R2是可选被取代的C1-6脂族基。
在一些实施方式中，R3、R'3和它们所连接的碳原子构成可选被取代的C3-8环脂族基或可选被取代的3－8元杂环脂族基。在一些实施方式中，R3、R'3和它们所连接的碳原子构成可选被取代的C3-8环烷基。在一种实例中，R3、R'3和它们所连接的碳原子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们各自是可选被取代的。在一种实例中，R3、R'3和它们所连接的碳原子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在若干实例中，R3、R'3和它们所连接的碳原子是环丙基。
在一些实施方式中，R4是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基。在一些实施方式中，R4是可选被取代的苯基。在若干实施方式中，R4是稠合于3、4、5或6元杂环基的苯基，所述杂环基具有1、2或3个选自氧、硫和氮的环成员。在若干实施方式中，R4是
其中T如上所定义。在若干实例中，T是-CH2-。
式(I'-A)或式(I'-B)中R1、R2、R3、R'3、R4和n的替代实施方式如式(I)、式(I')及其实施方式所定义。
本发明的示范性化合物包括但不限于下表1所述那些。
表1：本发明的示范性化合物
合成流程
本发明化合物可以借助已知方法或者如实施例所述加以制备。在其中R1是芳基或杂芳基的一种情形中，本发明化合物可以如流程I所述制备。
流程I
a)50%NaOH,X-R3-R'3-Y,BTEAC；X,Y=离去基团；b)SOCl2,DMF；c)吡啶；d)R1-B(OR)2,Pd(dppf)Cl2,K2CO3,DMF,H2O
流程II
a)Pd(PPh3)4,CO,MeOH；b) LiAlH4,THF；c)SOCl2；d)NaCN；e)NBS或NCS,AIBN,CX4(X=Br或Cl)
流程III
a)吡啶,DCM；b)R1-B(OR)2,Pd(dppf)Cl2,K2CO3,DMF,H2O
流程IV
a)吡啶,DCM；b)R1-B(OR)2,Pd(dppf)Cl2,K2CO3,DMF,H2O
参照流程I，在碱的存在下，例如50%氢氧化钠，并且可选地在相转移试剂的存在下，例如苄基三乙基氯化铵(BTEAC)，式i的腈被二卤代-脂族基所烷基化（步骤a），生成相应的烷基化腈（未显示），它水解生成酸ii。将式ii化合物用适合的试剂转化为酰氯iii，例如亚硫酰氯/DMF。酰氯iii与其中X是卤代基的式iv的氨基吡啶反应（步骤c）生成式v的酰胺。在催化剂的存在下，例如乙酸钯或二氯-[1,1-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)(Pd(dppf)Cl2)，酰胺v与可选被取代的代硼酸衍生物的反应（步骤d）提供本发明化合物，其中R1是芳基、杂芳基或环烯基。代硼酸衍生物vi是可商购的或者可以借助已知方法制备，例如在偶联试剂的存在下，例如乙酸钯，芳基溴化物与二硼烷酯反应，如实施例所述。
在另一种情形中，其中一个R1是芳基，另一个R1是脂族基、烷氧基、环脂族基或杂环脂族基，本发明化合物可以如流程I的步骤a、b和c所述制备，使用适当取代的氨基吡啶，例如其中X是卤代基，Q是C1-6脂族基、芳基、杂芳基或者3至10元环脂族基或杂环脂族基，代替式iv的氨基吡啶。
制剂、给药和用途
药学上可接受的组合物
因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。
也将被领会的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds,J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York，公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
另一方面，本发明提供治疗牵涉ABC转运蛋白活性的病症、疾病或疾患的方法。在某些实施方式中，本发明提供治疗牵涉ABC转运蛋白活性缺陷的病症、疾病或疾患的方法，该方法包含对有需要的受治疗者、优选哺乳动物给予包含式(I、II、III、IV、V-A、V-B、I'、I'-A和I'-B)化合物的组合物。
在某些优选的实施方式中，本发明提供治疗如下疾病的方法：囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷（例如C蛋白缺陷）、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷（例如家族性高胆固醇血）、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病（例如I-细胞疾病/伪Hurler）、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马二氏牙综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病（例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病）、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍（例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核苍白萎缩症和肌强直性营养不良）以及海绵状脑病（例如遗传性克-雅二氏病（由朊病毒蛋白加工缺陷引起）、法布里氏病和斯-施二氏综合征）、分泌性腹泻、多囊性肾疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦综合征，包含对所述哺乳动物给予有效量的包含式(I、II、III、IV、V-A、V-B、I'、I'-A和I'-B)化合物或其上述优选实施方式的组合物的步骤。
按照替代的优选实施方式，本发明提供治疗囊性纤维化的方法，包含对所述哺乳动物给予有效量的包含式(I、II、III、IV、V-A、V-B、I'、I'-A和I'-B)化合物或其上述优选实施方式的组合物的步骤。
按照本发明，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是有效治疗一种或多种如下疾病或者减轻其严重性的量：囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷（例如C蛋白缺陷）、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷（例如家族性高胆固醇血）、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病（例如I-细胞疾病/伪Hurler）、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马二氏牙综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病（例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病）、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍（例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核苍白萎缩症和肌强直性营养不良）以及海绵状脑病（例如遗传性克-雅二氏病、法布里氏病和斯-施二氏综合征）、分泌性腹泻、多囊性肾疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦综合征。
按照本发明的方法，化合物和组合物可以使用就治疗一种或多种如下疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径给药：囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷（例如C蛋白缺陷）、1型遗传性血管水肿、脂质加工缺陷（例如家族性高胆固醇血）、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病（例如I-细胞疾病/伪Hurler）、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马二氏牙综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病（例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病）、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍（例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核苍白萎缩症和肌强直性营养不良）以及海绵状脑病（例如遗传性克-雅二氏病、法布里氏病和斯-施二氏综合征）、分泌性腹泻、多囊性肾疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦综合征。
所需确切的量将因受治疗者而异，取决于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部（以粉剂、软膏剂或滴剂）、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油（特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作ABC转运蛋白的调控剂。因而，不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中ABC转运蛋白的活性过高或无活性在该疾病、病症或疾患中有牵连。当ABC转运蛋白的活性过高或无活性在特定疾病、病症或疾患中有牵连时，该疾病、病症或疾患也可以被称为“ABC转运蛋白-介导的疾病、病症或疾患”。因此，在另一方面，本发明提供治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中ABC转运蛋白的活性过高或无活性在该疾病状态中有牵连。
在本发明中用作ABC转运蛋白调控剂的化合物的活性可以按照本领域和本文实施例所一般描述的方法加以测定。
也将被领会的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合（治疗剂或程序）将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果（例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药），或者它们可以达到不同的效果（例如控制任何副作用）。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，附加治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50%至100%。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂覆料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂覆料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中调控ABC转运蛋白活性（例如体外或体内），该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中调控ABC转运蛋白活性，可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于生物与病理现象中的ABC转运蛋白研究；和新的ABC转运蛋白调控剂的对比评价。
在另一种实施方式中，提供了体外或体内调控阴离子通道活性的方法，包含使所述通道与式(I、II、III、IV、V-A、V-B、I'、I'-A和I'-B)化合物接触的步骤。在优选的实施方式中，该阴离子通道是氯化物通道或碳酸氢盐通道。在其他优选的实施方式中，该阴离子通道是氯化物通道。
按照替代的实施方式，本发明提供增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，包含使所述细胞与式(I、II、III、IV、V-A、V-B、I'、I'-A和I'-B)化合物接触的步骤。本文所用的术语“功能性ABC转运蛋白”表示能够发挥转运活性的ABC转运蛋白。在优选的实施方式中，所述功能性ABC转运蛋白是CFTR。
按照另一种优选的实施方式，通过测量跨膜电位来测量ABC转运蛋白的活性。测量生物样品中跨膜电位的手段可以采用本领域已知的任意已知方法，例如光学膜电位测定法或其他电生理方法。
光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器(参见Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1995)"Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells"Biophys J 69(4):1272-80,and Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)"Improved indicators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer"Chem Biol 4(4):269-77)与测量荧光变化的仪器的组合，例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见Gonzalez,J.E.,K.Oades,等人(1999)"Cell-basedassays and instrumentation for screening ion-channel targets"Drug Discov Today 4(9):431-439)。
这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化，所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶，充当FRET供体。膜电位(Vm)的变化导致带负电的DiSBAC2(3)跨越质膜重新分布，从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIPRTMII监测，它是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行细胞类筛选。
另一方面，本发明提供药盒，用于体外或体内测量生物样品中ABC转运蛋白或其片段的活性，包含：(i)包含式(I、II、III、IV、V-A、V-B、I'、I'-A和I'-B)化合物或任意上述实施方式的组合物；和(ii)关于如下内容的指导：a)使组合物与生物样品接触；和b)测量所述ABC转运蛋白或其片段的活性。在一种实施方式中，药盒进一步包含关于如下内容的指导：a)使附加组合物与生物样品接触；b)在所述附加化合物的存在下测量所述ABC转运蛋白或其片段的活性；和c)比较在附加化合物存在下的ABC转运蛋白活性与在式(I、II、III、IV、V-A、V-B、I'、I'-A和I'-B)组合物存在下的ABC转运蛋白密度。在优选的实施方式中，药盒用于测量CFTR的密度。
制备例和实施例
通用工艺I:羧酸构建单元
向取代的苯基乙腈加入苄基三乙基氯化铵(0.025当量)和适当的二卤代化合物(2.5当量)。在70℃下加热混合物，然后向混合物缓慢加入50%氢氧化钠(10当量)。将反应在70℃下搅拌12－24小时，以确保环烷基部分的完全生成，然后在130℃下加热24－48小时，以确保腈向羧酸的完全转化。将深褐色/黑色反应混合物用水稀释，各用乙酸乙酯、再用二氯甲烷萃取三次，以除去副产物。将碱性水溶液用浓盐酸酸化至pH小于一，过滤在pH 4下开始生成的沉淀，用1M盐酸洗涤两次。将固体产物溶于二氯甲烷，用1M盐酸萃取两次，用饱和氯化钠水溶液萃取一次。有机溶液经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到环烷基羧酸。
A.1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸
在70℃下加热苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-乙腈(5.10g,31.7mmol)、1-溴-2-氯-乙烷(9.00mL,109mmol)与苄基三乙基氯化铵(0.181g,0.795mmol)的混合物，然后向混合物缓慢加入50%(wt./wt.)氢氧化钠水溶液(26mL)。将反应在70℃下搅拌18小时，然后在130℃下加热24小时。将深褐色反应混合物用水(400mL)稀释，用等体积乙酸乙酯萃取一次，用等体积二氯甲烷萃取一次。将碱性水溶液用浓盐酸酸化至pH小于一，过滤沉淀，用1M盐酸洗涤。将固体产物溶于二氯甲烷(400mL)，用等体积1M盐酸萃取两次，用饱和氯化钠水溶液萃取一次。有机溶液经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到白色至轻微灰白色固体(5.23g,80%)ESI-MSm/z计算206.1,实测207.1(M+1)+.保留时间2.37分钟.1H NMR(400MHz,DMSO-d6δ1.07-1.11(m,2H),1.38-1.42(m,2H),5.98(s,2H),6.79(m,2H),6.88(m,1H),12.26(s,1H)。
通用工艺II:羧酸构建单元
在70℃下，向适当的苯基乙腈、苄基三乙基氯化铵(1.1当量)与适当的二卤代化合物(2.3当量)的混合物缓慢加入氢氧化钠(50%水溶液,7.4当量)。将混合物在70℃下搅拌过夜，反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到粗的环丙烷甲腈，直接用于下一步。
在10%氢氧化钠水溶液(7.4当量)中，将粗的环丙烷甲腈在回流下加热2.5小时。冷却反应混合物，用乙醚(100mL)洗涤，水相用2M盐酸酸化至pH2。过滤所沉淀的固体，得到环丙烷羧酸，为白色固体。
通用工艺III:羧酸构建单元
B.1-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸
步骤a:2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯
将5-溴-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯(11.8g,50.0mmol)与四(三苯膦)钯(0)[Pd(PPh3)4,5.78g,5.00mmol]在甲醇(20mL)、乙腈(30mL)与三乙胺(10mL)中的溶液在一氧化碳气氛(55PSI)和75℃（油浴温度）下搅拌15小时。冷却反应混合物，过滤，蒸发滤液至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到粗的2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯(11.5g)，直接用于下一步。
步骤b:(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇
将粗的2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯(11.5g)溶于20mL无水四氢呋喃(THF)，在0℃下缓慢加入到氢化铝锂(4.10g,106mmol)的无水THF(100mL)悬液中。然后使混合物升温至室温。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃，用水(4.1g)、继之以氢氧化钠(10%水溶液,4.1mL)处理。过滤所得浆液，用THF洗涤。合并滤液，蒸发至干，残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(7.2g,38mmol,76%两步收率)，为无色的油。
步骤c:5-氯甲基-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯
在0℃下，将亚硫酰氯(45g,38mmol)缓慢加入到(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(7.2g,38mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干。使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)与二氯甲烷(100mL)之间分配。分离水层，用二氯甲烷(150mL)萃取，有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到粗的5-氯甲基-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯(4.4g)，直接用于下一步。
步骤d:(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈
将粗的5-氯甲基-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯(4.4g)与氰化钠(1.36g,27.8mmol)在二甲基亚砜(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到粗的(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(3.3g)，直接用于下一步。
步骤e:1-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈
在70℃下，向粗的(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈、苄基三乙基氯化铵(3.00g,15.3mmol)与1-溴-2-氯乙烷(4.9g,38mmol)的混合物缓慢加入氢氧化钠(50%水溶液,10mL)。将混合物在70℃下搅拌过夜，然后用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到粗的1-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈，直接用于下一步。
步骤f:1-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸
使1-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈（上步粗产物）在10%氢氧化钠水溶液(50mL)中回流2.5小时。冷却反应混合物，用乙醚(100mL)洗涤，水相用2M盐酸酸化至pH 2。过滤所沉淀的固体，得到1-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸，为白色固体(0.15g,1.6%四步收率)。ESI-MS m/z计算242.2,实测243.3(M+1)+；1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.04(m,2H),6.98-6.96(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.26-1.08(m,2H)。
C.2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈
步骤a:1-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯
向2-氯-5-甲基-苯酚(93g,0.65mol)的CH3CN(700mL)溶液加入CH3I(111g,0.78mol)和K2CO3(180g,1.3mol)。将混合物在25℃下搅拌过夜。滤出固体，在真空下蒸发滤液，得到1-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯(90g,89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.22(d,J=7.8Hz,1H),6.74-6.69(m,2H),3.88(s,3H),2.33(s,3H)。
步骤b:4-溴甲基-1-氯-2-甲氧基-苯
向1-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯(50g,0.32mol)的CCl4(350mL)溶液加入NBS(57.2g,0.32mol)和AIBN(10g,60mmol)。将混合物在回流下加热3小时。在真空下蒸发溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc=20:1)，得到4-溴甲基-1-氯-2-甲氧基-苯(69g,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.31(m,1H),6.95-6.91(m,2H),4.46(s,2H),3.92(s,3H)。
步骤c:2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈
向4-溴甲基-1-氯-2-甲氧基-苯(68.5g,0.29mol)的C2H5OH(90%,500mL)溶液加入NaCN(28.5g,0.58mol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。蒸发乙醇，将残余物溶于H2O。混合物用乙酸乙酯萃取(300mL x3)。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，经过硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 30:1)，得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(25g,48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8Hz,1H),6.88-6.84(m,2H),3.92(s,3H),3.74(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.4,130.8,129.7,122.4,120.7,117.5,111.5,56.2,23.5。
D.(4-氯-3-羟基-苯基)-乙腈
在-78℃和N2下，将BBr3(16.6g,66mmol)缓慢加入到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(12g,66mmol)的DCM(120mL)溶液中。缓慢增加反应温度至室温。将反应混合物搅拌过夜，然后倒入冰水中。分离有机层，水层用DCM萃取(40mLx3)。合并有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到(4-氯-3-羟基-苯基)-乙腈(9.3g,85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),6.87(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),5.15(brs,1H),3.72(s,2H)。
E.1-(3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸
步骤a:1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
在室温下，向1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(50.0g,0.26mol)的MeOH(500mL)溶液加入甲苯-4-磺酸一水合物(2.5g,13mmol)。将反应混合物在回流下加热20小时。在真空下蒸发除去MeOH，加入EtOAc(200mL)。将有机层用sat.aq.NaHCO3(100mL)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(53.5g,99%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25-7.27(m,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.62(s,3H),1.58(m,2H),1.15(m,2H)。
步骤b:1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
在5℃下，向1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(30.0g,146mmol)与MOMCl(29.1g,364mmol)的CS2(300mL)溶液加入TiCl4(8.30g,43.5mmol)。将反应混合物在30℃下加热1天，倒入冰水中。混合物用CH2Cl2萃取(150mLx3)。合并有机萃取液，在真空下蒸发，得到粗的1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(38.0g)，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤c:1-(3-羟甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
在室温下，向粗的1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(20.0g)的水(350mL)悬液加入Bu4NBr(4.0g)和Na2CO3(90.0g,0.85mol)。将反应混合物在65℃下加热过夜。所得溶液用aq.HCl(2mol/L)酸化，用EtOAc萃取(200mLx3)。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到粗产物，经过柱纯化(石油醚/EtOAc 15:1)，得到1-(3-羟甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.0g,39%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.23-7.26(m,2H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),4.67(s,2H),3.86(s,3H),3.62(s,3H),1.58(q,J=3.6Hz,2H),1.14-1.17(m,2H)。
步骤d:1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]环丙烷-羧酸甲基酯
在室温下，向1-(3-羟甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.0g,34mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液加入咪唑(5.8g,85mmol)和TBSCl(7.6g,51mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到粗产物，经过柱纯化(石油醚/EtOAc 30:1)，得到1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(6.7g,56%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44-7.45(m,1H),7.19(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),4.75(s,2H),3.81(s,3H),3.62(s,3H),1.57-1.60(m,2H),1.15-1.18(m,2H),0.96(s,9H),0.11(s,6H)。
步骤e:1-(3-羟甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸
在0℃下，向1-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(6.2g,18mmol)的MeOH(75mL)溶液加入LiOH.H2O(1.50g,35.7mmol)的水(10mL)溶液。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。在真空下蒸发除去MeOH。加入AcOH(1mol/L,40mL)和EtOAc(200mL)。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到1-(3-羟甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(5.3g)。
F.2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙腈
在-78℃下，向t-BuOK(25.3g,0.207mol)的THF(150mL)悬液加入TosMI C(20.3g,0.104mol)的THF(50mL)溶液。将混合物搅拌15分钟，逐滴用3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(8.00g,51.9mmol)的THF(50mL)溶液处理，继续在-78℃下搅拌1.5小时。向冷却了的反应混合物加入甲醇(50mL)。将混合物在回流下加热30分钟。除去反应混合物的溶剂，得到粗产物，溶于水(200mL)。水相用EtOAc萃取(100mLx3)。合并有机层，干燥，在减压下蒸发，得到粗产物，经过柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 10:1)，得到2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙腈(5.0g,58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02-7.05(m,2H),6.94(t,J=8.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.67(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.3,147.5,123.7,122.5,117.7,115.8,113.8,56.3,22.6。
G.2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙腈
在-78℃下，向t-BuOK(4.8g,40mmol)的THF(30mL)悬液加入TosMIC(3.9g,20mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物搅拌10分钟，逐滴用3-氯-4-甲氧基-苯甲醛(1.65g,10mmol)的THF(10mL)溶液处理，继续在-78℃下搅拌1.5小时。向冷却了的反应混合物加入甲醇(10mL)。将混合物在回流下加热30分钟。除去反应混合物的溶剂，得到粗产物，溶于水(20mL)。水相用EtOAc萃取(20mLx3)。合并有机层，干燥，在减压下蒸发，得到粗产物，经过柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 10:1)，得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙腈(1.5g,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.20(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.68(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.8,129.8,127.3,123.0,122.7,117.60,112.4,56.2,22.4。
H.1-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸
步骤a:1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
在冰水浴下，向甲基1-(4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸酯(10.0g,48.5mmol)的DCM(80mL)溶液加入EtSH(16mL)。将混合物在0℃下搅拌20min，然后在0℃下缓慢加入AlCl3(19.5g,0.15mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物倒入冰水中，分离有机层，水相用DCM萃取(50mLx3)。合并有机层，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.9g,95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.17(m,2H),6.75-6.72(m,2H),5.56(s,1H),3.63(s,3H),1.60-1.57(m,2H),1.17-1.15(m,2H)。
步骤b:1-(4-羟基-3,5-二碘-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
向1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.9g,46mmol)的CH3CN(80mL)溶液加入NIS(15.6g,69mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，残余物经过硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc10:1)，得到1-(4-羟基-3,5-二碘-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(3.5g,18%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,2H),5.71(s,1H),3.63(s,3H),1.59-1.56(m,2H),1.15-1.12(m,2H)。
步骤c:1-[3,5-二碘-4-(2-甲基-烯丙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯
将1-(4-羟基-3,5-二碘-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(3.2g,7.2mmol)、3-氯-2-甲基-丙烯(1.0g,11mmol)、K2CO3(1.2g,8.6mmol)、NaI(0.1g,0.7mmol)在丙酮(20mL)中的混合物在20℃下搅拌过夜。滤出固体，在真空下浓缩滤液，得到1-[3,5-二碘-4-(2-甲基-烯丙氧基)-苯基]-环丙烷-羧酸甲基酯(3.5g,97%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H),5.26(s,1H),5.06(s,1H),4.38(s,2H),3.65(s,3H),1.98(s,3H),1.62-1.58(m,2H),1.18-1.15(m,2H)。
步骤d:1-(3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯
向1-[3,5-二碘-4-(2-甲基-烯丙氧基)-苯基]-环丙烷-羧酸甲基酯(3.5g,7.0mmol)的甲苯(15mL)溶液加入Bu3SnH(2.4g,8.4mmol)和AIBN(0.1g,0.7mmol)。将混合物在回流下加热过夜。在真空下浓缩反应混合物，残余物经过硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 20:1)，得到1-(3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯(1.05g,62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.07(m,2H),6.71(d,J=8Hz,1H),4.23(s,2H),3.62(s,3H),1.58-1.54(m,2H),1.34(s,6H),1.17-1.12(m,2H)。
步骤e:1-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸
向1-(3,3-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯(1g,4mmol)的MeOH(10mL)溶液加入LiOH(0.40g,9.5mmol)。将混合物在40℃下搅拌过夜。缓慢加入HCl(10%)，以调节pH至5。所得混合物用乙酸乙酯萃取(10mLx3)。将萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，粗产物经过制备型HPLC纯化，得到1-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸(0.37g,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.07(m,2H),6.71(d,J=8Hz,1H),4.23(s,2H),1.66-1.63(m,2H),1.32(s,6H),1.26-1.23(m,2H)。
I.2-(7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
步骤a:3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯
在室温下，向3,4,5-三羟基-苯甲酸甲基酯(50g,0.27mol)与Na2B4O7(50g)的水(1000mL)溶液连续加入Me2SO4(120mL)和NaOH水溶液(25%,200mL)。将混合物在室温下搅拌6h，然后冷却至0℃。加入conc.H2SO4酸化混合物至pH～2，然后过滤。滤液用EtOAc萃取(500mLx3)。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发，得到甲基3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯(15.3g 47%)，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤b:7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯
在80℃下，向甲基3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯(15.3g,0.078mol)的丙酮(500mL)溶液加入CH2BrCl(34.4g,0.27mol)和K2CO3(75g,0.54mol)。将所得混合物在回流下加热4h。冷却混合物至室温，滤出固体K2CO3。在减压下浓缩滤液，将残余物溶于EtOAc(100mL)。将有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发，得到粗产物，经过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯=10:1)，得到7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(12.6g,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(s,1H),7.21(s,1H),6.05(s,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H)。
步骤c:(7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲醇
在室温下，向7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(13.9g,0.040mol)的THF(100mL)溶液逐份加入LiAlH4(3.1g,0.080mol)。将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃，连续用水(3.1g)和NaOH(10%,3.1mL)处理。滤出浆液，用THF洗涤。合并滤液，在减压下蒸发，得到(7-甲氧基-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(7.2g,52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.55(s,1H),6.54(s,1H),5.96(s,2H),4.57(s,2H),3.90(s,3H)。
步骤d:6-(氯甲基)-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯
在0℃下，向SOCl2溶液(150mL)逐份加入(7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(9.0g,54mmol)。将混合物搅拌0.5h。在减压下蒸发过量的SOCl2，得到粗产物，用sat.aq.NaHCO3碱化至pH～7。水相用EtOAc萃取(100mLx3)。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到6-(氯甲基)-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(10.2g94%)，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),6.57(s,1H),5.98(s,2H),4.51(s,2H),3.90(s,3H)。
步骤e:2-(7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
在室温下，向6-(氯甲基)-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(10.2g,40mmol)的DMSO(100mL)溶液加入NaCN(2.43g,50mmol)。将混合物搅拌3h，倒入水(500mL)中。水相用EtOAc萃取(100mLx3)。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，用乙醚洗涤，得到2-(7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(4.6g,45%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,2H),5.98(s,2H),3.91(s,3H),3.65(s,2H).13CNMR(400MHz,CDCl3)δ148.9,143.4,134.6,123.4,117.3,107.2,101.8,101.3,56.3,23.1。
J.1-(苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸
步骤a:1-[4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸
在0℃下，向经过搅拌的1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(15.0g,84.3mmol)的DMF(50mL)溶液加入氢化钠(6.7g,170mmol,60%矿物油悬液)。氢的放出停止后，向反应混合物滴加2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(16.5g,84.3mmol)。将反应在160℃下搅拌15小时。将反应混合物倒在冰(100g)上，用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥。在真空下蒸发溶剂，得到粗的1-[4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸(10g)，无需纯化即可用于下一步。
步骤b:1-苯并呋喃-5-基-环丙烷羧酸
在室温下，向粗的1-[4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸(20g,～65mmol)的二甲苯(100mL)悬液加入PPA(22.2g,64.9mmol)。将混合物在回流(140℃)下加热1小时，然后冷却至室温，从PPA中滗出。在真空下蒸发溶剂，得到粗产物，经过制备型HPLC纯化，得到1-(苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸(1.5g,5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(br s,1H),7.95(d,J=2.8Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=11.6Hz,1H),7.25(dd,J=2.4,11.2Hz,1H),6.89(d,J=1.6Hz,1H),1.47-1.44(m,2H),1.17-1.14(m,2H)。
K.1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸
在室温下，向1-(苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸(700mg,3.47mmol)的MeOH(10mL)溶液加入PtO2(140mg,20%)。使经过搅拌的反应混合物在氢(1atm)和10℃下氢化3天。过滤反应混合物。在真空下蒸发溶剂，得到粗产物，经过制备型HPLC纯化，得到1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸(330mg,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),7.10(d,J=10.8Hz,1H),6.73(d,J=11.2Hz,1H),4.57(t,J=11.6Hz,2H),3.20(t,J=11.6Hz,2H),1.67-1.63(m,2H),1.25-1.21(m,2H)。
L.2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
步骤a:(3,4-二羟基-苯基)-乙腈
在-78℃和N2下，向苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-乙腈(0.50g,3.1mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液滴加BBr3(0.78g,3.1mmol)。使混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。加入H2O(10mL)以淬灭反应，分离CH2Cl2层。水相用CH2Cl2萃取(2x7mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，经过硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 5:1)，得到(3,4-二羟基-苯基)-乙腈(0.25g,54%)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.07(s,1H),8.95(s,1H),6.68-6.70(m,2H),6.55(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.32(s,2H)。
步骤b:2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
向(3,4-二羟基-苯基)-乙腈(0.2g,1.3mmol)的甲苯(4mL)溶液加入2,2-二甲氧基-丙烷(0.28g,2.6mmol)和TsOH(0.010g,0.065mmol)。将混合物在回流下加热过夜。蒸发反应混合物以除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机层用NaHCO3溶液、H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到残余物，经过硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 10:1)，得到2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(40mg,20%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.68-6.71(m,3H),3.64(s,2H),1.67(s,6H)。
M.2-(3-(苄氧基)-4-氯苯基)乙腈
步骤a:(4-氯-3-羟基-苯基)乙腈
在-78℃和N2下，将BBr3(16.6g,66mmol)缓慢加入到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(12g,66mmol)的DCM(120mL)溶液中。缓慢增加反应温度至室温。将反应混合物搅拌过夜，然后倒入冰水中。分离有机层，水层用DCM萃取(40mLx3)。合并有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到(4-氯-3-羟基-苯基)-乙腈(9.3g,85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),6.87(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),5.15(brs,1H),3.72(s,2H)。
步骤b:2-(3-(苄氧基)-4-氯苯基)乙腈
向(4-氯-3-羟基-苯基)乙腈(6.2g,37mmol)的CH3CN(80mL)溶液加入K2CO3(10.2g,74mmol)和BnBr(7.6g,44mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。滤出固体，在真空下蒸发滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2-(3-(苄氧基)-4-氯苯基)乙腈(5.6g,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.32(m,6H),6.94(d,J=2Hz,2H),6.86(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.71(s,2H)。
N.2-(喹喔啉-6-基)乙腈
步骤a:6-甲基喹喔啉
在室温下，向4-甲基苯-1,2-二胺(50.0g,0.41mol)的异丙醇(300mL)溶液加入乙二醛溶液(40%水溶液,65.3g,0.45mol)。将反应混合物在80℃下加热2小时，在真空下蒸发，得到6-甲基喹喔啉(55g,93%)，直接用于下一步。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(dd,J=1.5,7.2Hz,2H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.60(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),2.59(s,3H)。
步骤b:6-溴甲基喹喔啉
在室温下，向6-甲基喹喔啉(10.0g,69.4mmol)的CCl4(80mL)溶液加入NBS(13.5g,76.3mmol)和过氧化苯甲酰(BP,1.7g,6.9mmol)。将混合物在回流下加热2小时。冷却后，在真空下蒸发混合物，得到黄色固体，用石油醚萃取(50mLx5)。在真空下浓缩萃取液。合并有机层，浓缩，得到粗的6-溴甲基喹喔啉(12.0g)，直接用于下一步。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85-8.87(m,2H),8.10-8.13(m,2H),7.82(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),4.70(s,2H)。
步骤c:2-(喹喔啉-6-基)乙腈
在室温下，向粗的6-溴甲基喹喔啉(36.0g)的95%乙醇(200mL)溶液加入NaCN(30.9g,0.63mol)。将混合物在50℃下加热3小时，然后在真空下浓缩。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过硅胶柱纯化(石油醚/EtOAc 10:1)，得到2-(喹喔啉-6-基)乙腈(7.9g,23%两步收率).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.88-8.90(m,2H),8.12-8.18(m,2H),7.74(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),4.02(s,2H).MS (ESI)m/z (M+H)+170.0。
O.2-(喹啉-6-基)乙腈
步骤a:6-溴甲基喹啉
在室温下，向6-甲基喹啉(2.15g,15.0mmol)的CCl4(30mL)溶液加入NBS(2.92g,16.5mmol)和过氧化苯甲酰(BP,0.36g,1.5mmol)。将混合物在回流下加热2小时。冷却后，在真空下蒸发混合物，得到黄色固体，用石油醚萃取(30mLx5)。在真空下浓缩萃取液，得到粗的6-溴甲基喹啉(1.8g)，直接用于下一步。
步骤b:2-(喹啉-6-基)乙腈
在室温下，向粗的6-溴甲基喹啉(1.8g)的95%乙醇(30mL)溶液加入NaCN(2.0g,40.8mmol)。将混合物在50℃下加热3小时，然后在真空下浓缩。加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。合并粗产物，经过柱纯化(石油醚/EtOAc 5:1)，得到2-(喹啉-6-基)乙腈(0.25g,8%两步收率).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.95(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.12-8.19(m,2H),7.85(s,1H),7.62(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.46(q,J=4.2Hz,1H),3.96(s,2H).MS (ESI)m/e (M+H)+169.0。
P.2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)乙腈
步骤a:2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-羧酸乙基酯
在室温下，向Cs2CO3(270g,1.49mol)的DMF(1000mL)悬液加入3,4-二羟基苯甲酸乙基酯(54.6g,0.3mol)和1,2-二溴乙烷(54.3g,0.29mol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜，然后倒入冰水中。混合物用EtOAc萃取(200mLx3)。合并有机层，用水(200mLx3)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干。残余物经过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-羧酸乙基酯(18g,29%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J=1.8,7.2Hz,2H),6.84-6.87(m,1H),4.22-4.34(m,6H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤b:(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-基)-甲醇
在0℃和N2下，向LAH(2.8g,74mmol)的THF(20mL)悬液滴加2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-羧酸乙基酯(15g,72mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后小心地加入水(2.8mL)和NaOH(10%,28mL)淬灭，同时冷却。滤出所沉淀的固体，蒸发滤液至干，得到(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-基)-甲醇(10.6g).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.73-6.78(m,3H),5.02(t,J=5.7Hz,1H),4.34(d,J=6.0Hz,2H),4.17-4.20(m,4H)。
步骤c:6-氯甲基-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯
将(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-基)甲醇(10.6g)在SOCl2(10mL)中的混合物在室温下搅拌10min，然后倒入冰水中。分离有机层，水相用二氯甲烷萃取(50mLx3)。合并有机层，用NaHCO3（饱和溶液）、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到6-氯甲基-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯(12g,88%两步收率)，直接用于下一步。
步骤d:2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)乙腈
将6-氯甲基-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯(12.5g,67.7mmol)与NaCN(4.30g,87.8mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在rt下搅拌1h。将混合物倒入水(150mL)中，然后用二氯甲烷萃取(50mLx4)。合并有机层，用水(50mLx2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干。残余物经过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)乙腈，为黄色的油(10.2g,86%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.78-6.86(m,3H),4.25(s,4H),3.63(s,2H)。
Q.2-(2,2,4,4-四氟-4H-苯并[d][1,3]二噁烯-6-基)乙腈
步骤a:2,2,4,4-四氟-4H-苯并[1,3]二噁烯-6-羧酸甲基酯
将6-溴-2,2,4,4-四氟-4H-苯并[1,3]二噁烯(4.75g,16.6mmol)与Pd(PPh3)4(950mg,8.23mmol)在MeOH(20mL)、MeCN(30mL)与Et3N(10mL)中的悬液在一氧化碳气氛(55psi)和75℃（油浴温度）下搅拌过夜。冷却反应混合物，过滤，浓缩滤液。残余物经过硅胶柱纯化（石油醚），得到2,2,4,4-四氟-4H-苯并[1,3]二噁烯-6-羧酸甲基酯(3.75g,85%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.34(s,1H),8.26(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),3.96(s,3H)。
步骤b:(2,2,4,4-四氟-4H-苯并[1,3]二噁烯-6-基)甲醇
在0℃下，向LAH(2.14g,56.4mmol)的无水THF(200mL)悬液滴加2,2,4,4-四氟-4H-苯并[1,3]二噁烯-6-羧酸甲基酯(7.50g,28.2mmol)的无水THF(50mL)溶液。在0℃下搅拌1h后，反应混合物用水(2.14g)和10%NaOH(2.14mL)处理。过滤浆液，用THF洗涤。合并滤液，蒸发至干，得到粗的(2,2,4,4-四氟-4H-苯并[1,3]二噁烯-6-基)-甲醇(6.5g)，直接用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.64(s,1H),7.57-7.60(m,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),4.75(s,2H)。
步骤c:6-氯甲基-2,2,4,4-四氟-4H-苯并[1,3]二噁烯
将(2,2,4,4-四氟-4H-苯并[1,3]二噁烯-6-基)-甲醇(6.5g)在亚硫酰氯(75mL)中的混合物在回流下加热过夜。在真空下浓缩所得混合物。残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化。水层用二氯甲烷萃取(50mLx3)。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到6-氯甲基-2,2,4,4-四氟-4H-苯并[1,3]二噁烯(6.2g)，直接用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.65(s,1H),7.61(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),4.60(s,2H)。
步骤d:(2,2,4,4-四氟-4H-苯并[1,3]二噁烯-6-基)-乙腈
将6-氯甲基-2,2,4,4-四氟-4H-苯并[1,3]二噁烯(6.2g)与NaCN(2.07g,42.3mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入冰中，用EtOAc萃取(50mLx3)。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，经过硅胶柱纯化(石油醚/EtOAc 10:1)，得到(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(4.5g,68%三步收率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.57-7.60(m,2H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),3.82(s,2H)。
R.2-(4H-苯并[d][1,3]二噁烯-7-基)乙腈
步骤a:(3-羟基苯基)乙腈
在-70℃下，向(3-甲氧基苯基)乙腈(150g,1.03mol)的CH2Cl2(1000mL)溶液滴加BBr3(774g,3.09mol)。搅拌混合物，缓慢升温至室温。在0℃下加入水(300mL)。所得混合物用CH2Cl2萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空下蒸发。粗残余物经过柱纯化(石油醚/EtOAc 10:1)，得到(3-羟基苯基)乙腈(75.0g,55%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.18-7.24(m,1H),6.79-6.84(m,3H),3.69(s,2H)。
步骤b:2-(4H-苯并[d][1,3]二噁烯-7-基)乙腈
在室温下，向(3-羟基苯基)乙腈(75.0g,0.56mol)的甲苯(750mL)溶液加入低聚甲醛(84.0g,2.80mol)和甲苯-4-磺酸一水合物(10.7g,56.0mmol)。将反应混合物在回流下加热40分钟。蒸发除去甲苯。加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下蒸发。借助制备型HPLC分离残余物，得到2-(4H-苯并[d][1,3]二噁烯-7-基)乙腈(4.7g,5%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.85-6.98(m,3H),5.25(d,J=3.0Hz,2H),4.89(s,2H),3.69(s,2H)。
S.2-(4H-苯并[d][1,3]二噁烯-6-基)乙腈
在室温下，向(4-羟基苯基)乙腈(17.3g,0.13mol)的甲苯(350mL)溶液加入低聚甲醛(39.0g,0.43mmol)和甲苯-4-磺酸一水合物(2.5g,13mmol)。将反应混合物在回流下加热1小时。蒸发除去甲苯。加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下蒸发。借助制备型HPLC分离残余物，得到2-(4H-苯并[d][1,3]二噁烯-6-基)乙腈(7.35g,32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-7.11(m,1H),6.95-6.95(m,1H),6.88(d,J=11.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.89(s,2H),3.67(s,2H)。
T.2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈
在-78℃下，向t-BuOK(20.15g,0.165mol)的THF(250mL)悬液加入TosMIC(16.1g,82.6mmol)的THF(100mL)溶液。将混合物搅拌15分钟，逐滴用3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g,51.9mmol)的THF(50mL)溶液处理，继续在-78℃下搅拌1.5小时。向冷却了的反应混合物加入甲醇(50mL)。将混合物在回流下加热30分钟。除去反应混合物的溶剂，得到粗产物，将其溶于水(300mL)。水相用EtOAc萃取(100mLx3)。合并有机层，干燥，在减压下蒸发，得到粗产物，经过柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 10:1)，得到2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈(5.0g,48%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48-7.33(m,5H),6.89-6.86(m,3H),5.17(s,2H),3.90(s,3H),3.66(s,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ149.6,148.6,136.8,128.8,128.8,128.2,127.5,127.5,122.1,120.9,118.2,113.8,112.2,71.2,56.2,23.3。
下表2含有可商购的或者借助上述方法之一制备的羧酸构建单元的列表：
表2：羧酸构件
| 化合物 | 名称 |
| A-1 | 1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基环丙烷-1-羧酸 |
| A-2 | 1-(2,2-二氟苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-羧酸 |
| A-3 | 1-(3,4-二甲氧基苯基)环丙烷-1-羧酸 |
| A-4 | 1-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1-羧酸 |
| A-5 | 1-(2-甲氧基苯基)环丙烷-1-羧酸 |
| A-6 | 1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷-1-羧酸 |
| A-8 | 四氢-4-(4-甲氧基苯基)-2H-吡喃-4-羧酸 |
| A-9 | 1-苯基环丙烷-1-羧酸 |
| A-10 | 1-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-羧酸 |
| A-11 | 1-(4-氯苯基)环丙烷-1-羧酸 |
| A-13 | 1-苯基环戊烷羧酸 |
| A-14 | 1-苯基环己烷羧酸 |
| A-15 | 1-(4-甲氧基苯基)环戊烷羧酸 |
| A-16 | 1-(4-甲氧基苯基)环己烷羧酸 |
| A-17 | 1-(4-氯苯基)环己烷羧酸 |
| A-18 | 1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)环丙烷羧酸 |
| A-19 | 1-(4H-苯并[d][1,3]二噁烯-7-基)环丙烷羧酸 |
| A-20 | 1-(2,2,4,4-四氟-4H-苯并[d][1,3]二噁烯-6-基)环丙烷羧酸 |
| A-21 | 1-(4H-苯并[d][1,3]二噁烯-6-基)环丙烷羧酸 |
| A-22 | 1-(喹喔啉-6-基)环丙烷羧酸 |
| A-23 | 1-(喹啉-6-基)环丙烷羧酸 |
| A-24 | 1-(4-氯苯基)环戊烷羧酸 |
| A-25 | 1-(苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸 |
| A-26 | 1-(4-氯-3-甲氧基苯基)环丙烷羧酸 |
| A-27 | 1-(3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸 |
| A-28 | 1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸 |
| A-29 | 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸 |
| A-30 | 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸 |
| A-31 | 1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸 |
| A-32 | 1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)环丙烷羧酸 |
| A-33 | 1-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸 |
| A-34 | 1-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸 |
| A-35 | 1-(7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸 |
| A-36 | 1-(4-氯-3-羟基苯基)环丙烷羧酸 |
| A-37 | 1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙烷羧酸 |
| A-38 | 1-(3-(苄氧基)-4-氯苯基)环丙烷羧酸 |
| A-45 | 1-(4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)苯基)环丙烷羧酸 |
U.6-氯-5-甲基吡啶-2-胺
步骤a:2,2-二甲基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
在0℃和N2下，向经过搅拌的5-甲基吡啶-2-胺(200g,1.85mol)的无水CH2Cl2(1000mL)溶液滴加Et3N(513mL,3.70mol)与2,2-二甲基-丙酰氯(274mL,2.22mol)的溶液。除去冰浴，继续在室温下搅拌2小时。将反应倒入冰(2000g)中。分离有机层，其余水层用CH2Cl2萃取(3x)。合并有机层，经Na2SO4干燥，蒸发，得到2,2-二甲基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(350g)，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.06(d,J=1.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.49(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),2.27(s,1H),1.30(s,9H)。
步骤b:2,2-二甲基-N-(5-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺
在室温下，向经过搅拌的2,2-二甲基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(100g,0.52mol)的AcOH(500mL)溶液滴加30%H2O2(80mL,2.6mol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在真空下蒸发反应混合物，得到2,2-二甲基-N-(5-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺(80g,85%纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(brs,1H),8.33(d,J=8.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.17(dd,J=0.8,8.8Hz,1H),2.28(s,1H),1.34(s,9H)。
步骤c:N-(6-氯-5-甲基-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺
在室温下，向经过搅拌的2,2-二甲基-N-(5-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺(10g,48mmol)的无水CH2Cl2(50mL)溶液加入Et3N(60mL,240mmol)。搅拌30min后，向反应混合物滴加POCl3(20mL)。将反应在50℃下搅拌15小时。将反应混合物倒入冰(200g)中。分离有机层，其余水层用CH2Cl2萃取(3x)。合并有机层，经Na2SO4干燥。在真空下蒸发溶剂，得到粗产物，经过色谱纯化(石油醚/EtOAc 100:1)，得到N-(6-氯-5-甲基-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺(0.5g,5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.94(br s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),2.33(s,1H),1.30(s,9H)。
步骤d:6-氯-5-甲基-吡啶-2-基胺
在室温下，向N-(6-氯-5-甲基-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺(4.00g,17.7mmol)加入6N HCl(20mL)。将混合物在80℃下搅拌12小时。滴加sat.NaHCO3碱化反应混合物至pH8－9，混合物然后用CH2Cl2萃取(3x)。有机相经Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到6-氯-5-甲基-吡啶-2-基胺(900mg,36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.35(d,J=8.0Hz,1H),4.39(br s,2H),2.22(s,3H).MS (ESI)m/z:143(M+H+)。
V.6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(5.00g,23.2mmol)和28%氨水(150mL)置于250mL高压釜中。将混合物在93℃下加热21h。冷却反应至rt，用EtOAc萃取(100mLx3)。合并有机萃取液，经无水Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到粗产物，经过硅胶柱色谱纯化(2-20%EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂)，得到6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.1g,46%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.13(br s,2H),6.43(d,J=8.4Hz,1H).MS (ESI)m/z(M+H)+197.2
通用工艺IV:偶联反应
在氮下，将一当量适当的羧酸置于经过烘箱干燥的烧瓶中。加入亚硫酰氯(3当量)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺，将溶液在60℃下搅拌30分钟。在真空下除去过量亚硫酰氯，将所得固体悬浮在少量无水吡啶中。将这种溶液缓慢加入到经过搅拌的一当量适当的氨基杂环在少量无水吡啶中的溶液中。将所得混合物在110℃下搅拌15小时。将混合物蒸发至干，悬浮在二氯甲烷中，然后用1N NaOH萃取三次。有机层然后经硫酸钠干燥，蒸发至干，然后经过柱色谱纯化。
W.1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(5-溴吡啶-2-基)环丙 烷-甲酰胺(B-1)
在氮下，将1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸(2.38g,11.5mmol)置于经过烘箱干燥的烧瓶中。加入亚硫酰氯(2.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，将溶液在60℃下搅拌30分钟。在真空下除去过量亚硫酰氯，将所得固体悬浮在7mL无水吡啶中。然后将这种溶液缓慢加入到5-溴-吡啶-2-基胺(2.00g,11.6mmol)在10mL无水吡啶中的悬液中。将所得混合物在110℃下搅拌15小时。然后将混合物蒸发至干，悬浮在100mL二氯甲烷中，用三份25mL的1N NaOH洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发至近干，然后经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到纯产物(3.46g,83%)ESI-MSm/z计算361.2,实测362.1(M+1)+；保留时间3.40分钟.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.06-1.21(m,2H),1.44-1.51(m,2H),6.07(s,2H),6.93-7.02(m,2H),7.10(d,J=1.6Hz,1H),8.02(d,J=1.6Hz,2H),8.34(s,1H),8.45(s,1H)。
X.1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)-N-(6-溴吡啶-2-基)环丙 烷-甲酰胺(B-2)
在氮下，将(1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸(1.2g,5.8mmol)置于经过烘箱干燥的烧瓶中。加入亚硫酰氯(2.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，将溶液在60℃下搅拌30分钟。在真空下除去过量亚硫酰氯，将所得固体悬浮在5mL无水吡啶中。然后将这种溶液缓慢加入到6-溴吡啶-2-胺(1.0g,5.8mmol)的10mL无水吡啶悬液中。将所得混合物在110℃下搅拌15小时。然后将混合物蒸发至干，悬浮在50mL二氯甲烷中，用三份20mL 1N NaOH洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发至近干，然后经过硅胶柱色谱纯化，使用含有2.5%三乙胺的二氯甲烷作为洗脱剂，得到纯产物。ESI-MS m/z计算361.2,实测362.1(M+1)+；保留时间3.43分钟.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.17(m,2H),1.42-1.55(m,2H),6.06(s,2H),6.92-7.02(m,2H),7.09(d,J=1.6Hz,1H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),8.78(s,1H)。
类似于上述方式制备下表3中的化合物：
表3：按照制备例W和X合成的示范性化合物
通用工艺V:式I化合物
在反应试管中，将适当的芳基卤化物(1当量)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。加入适当的代硼酸(1.3当量)、0.1mL 2M碳酸钾水溶液(2当量)和催化量的Pd(dppf)Cl2(0.09当量)，将反应混合物在80℃下加热3小时或者在150℃微波中加热5min。将所得产物冷却至室温，过滤，经过反相制备型液相色谱纯化。
Y.1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸[5-(2,4-二甲氧基- 苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
在反应试管中，将1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸(5-溴-吡啶-2-基)-酰胺(36.1mg,0.10mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺。加入2,4-二甲氧基苯代硼酸(24mg,0.13mmol)、0.1mL 2M碳酸钾水溶液和催化量的Pd(dppf)Cl2(6.6mg,0.0090mmol)，将反应混合物在80℃下加热3小时。将所得产物冷却至室温，过滤，经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物，为三氟乙酸盐。ESI-MS m/z计算418.2,实测419.0(M+1)+.保留时间3.18分钟.1H NMR(400MHz,CD3CN)δ1.25-1.29(m,2H),1.63-1.67(m,2H),3.83(s,3H),3.86(s,3H),6.04(s,2H),6.64-6.68(m,2H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.96(d,J=8.9Hz,1H),8.14(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),8.65(s,1H)。
Z.1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸[6-(4-二甲氨基-苯 基)-吡啶-2-基]-酰胺
在反应试管中，将1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺(36mg,0.10mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺。加入4-(二甲氨基)苯基代硼酸(21mg,0.13mmol)、0.1mL 2M碳酸钾水溶液和(Pd(dppf)Cl2(6.6mg,0.0090mmol)，将反应混合物在80℃下加热3小时。将所得产物冷却至室温，过滤，经过反相制备型液相色谱纯化，得到纯产物，为三氟乙酸盐。ES I-MS m/z计算401.2,实测402.5(M+1)+.保留时间2.96分钟.1H NMR(400MHz,CD3CN)δ1.23-1.27(m,2H),1.62-1.66(m,2H),3.04(s,6H),6.06(s,2H),6.88-6.90(m,2H),6.93-6.96(m,1H),7.05-7.07(m,2H),7.53-7.56(m,1H),7.77-7.81(m,3H),7.84-7.89(m,1H),8.34(s,1H)。
利用下列流程制备其他不可商购的代硼酸酯：
AA.1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯 基]-磺酰基哌嗪
步骤a:1-(4-溴苯基磺酰基)-4-甲基哌嗪
向含有5mL饱和碳酸氢钠水溶液、二氯甲烷(5mL)和1-甲基哌嗪(100mg,1.00mmol)的小瓶(40mL)缓慢加入4-溴苯-1-磺酰氯(256mg,1.00mmol)的1mL二氯甲烷溶液。将反应在室温下搅拌过夜。分离各相，有机层经硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到所需产物，无需进一步纯化即可用于下一步。ESI-MS m/z计算318.0,实测318.9(M+1)+.保留时间1.30分钟.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),3.03(t,J=4.2Hz,4H),2.48(t,J=4.2Hz,4H),2.26(s,3H)。
步骤b:1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]磺酰基-哌嗪
向50mL圆底烧瓶装入1-(4-溴苯基-磺酰基)-4-甲基哌嗪(110mg,0.350mmol)、双-(频哪醇代)-二硼(93mg,0.37mmol)、乙酸钯(6mg,0.02mmol)与乙酸钾(103mg,1.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液。在室温下向溶液温和通入氩达30分钟，使混合物脱气。然后将混合物在80℃和氩下加热，直至反应完全(4小时)。得到所需产物1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-磺酰基-哌嗪和联芳产物4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-苯基-苯基磺酰基-4-甲基哌嗪，根据LC/MS分析指示比例为1:2。混合物无需进一步纯化即可使用。
BB.4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)苯基)-1,3,2-二氧 硼杂环戊烷
步骤a:4-溴苯乙基-4-甲基苯磺酸酯
向50mL圆底烧瓶加入对-溴苯乙基醇(1.0g,4.9mmol)，继之以加入吡啶(15mL)。在氩下，向该澄清溶液加入固体对-甲苯磺酰氯(TsCl)(1.4g,7.5mmol)。将反应混合物用氩净化，在室温下搅拌18小时。将粗混合物用1N HCl(20mL)处理，用乙酸乙酯萃取(5x25mL)。有机级分经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到4-溴苯乙基-4-甲基苯磺酸酯(0.60g,35%)，为淡黄色液体。1H-NMR(丙酮-d6,300MHz)δ7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.37(d,J=8.7Hz,4H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),4.25(t,J=6.9Hz,2H),2.92(t,J=6.3Hz,2H),2.45(s,3H)。
步骤b:(4-溴苯乙基)(甲基)硫烷
向20mL圆底烧瓶加入4-溴苯乙基4-甲基苯磺酸酯(0.354g,0.996mmol)和CH3SNa(0.10g,1.5mmol)，继之以加入THF(1.5mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)。将混合物在室温下搅拌48小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理。混合物用乙酸乙酯萃取(4x10mL)，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到(4-溴苯乙基)(甲基)硫烷(0.30g粗产物)，为淡黄色油。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),2.89-2.81(m,2H),2.74-2.69(m,2H),2.10(s,3H)。
步骤c:1-溴-4-(2-甲基磺酰基)-乙基苯
向20mL圆底烧瓶加入(4-溴苯乙基)-(甲基)硫烷(0.311g,1.34mmol)和臭氧(3.1g,0.020mol)，继之以加入丙酮/水的1:1混合物(10mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌20小时，然后浓缩。水性混合物用乙酸乙酯(3x15mL)和二氯甲烷(3x10mL)萃取。合并有机级分，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到白色半固体。粗产物经过快速色谱纯化，得到1-溴-4-(2-甲基磺酰基)-乙基苯(0.283g,80%)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),3.43(m,2H),2.99(m,2H),2.97(s,3H)。
步骤d:4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-苯基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
按照上述1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]磺酰基-哌嗪、制备例AA相同的方式制备4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)苯基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。
CC.甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨 基甲酸叔丁基酯
步骤a:4-溴苄基氨基甲酸叔丁基酯
将可商购的对-溴苄基胺盐酸盐(1g,4mmol)用10%aq.NaOH(5mL)处理。向澄清的溶液加入(Boc)2O(1.1g,4.9mmol)的二噁烷(10mL)溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌18小时。浓缩所得残余物，悬浮在水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(4x20mL)，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到叔丁基-4-溴苄基氨基甲酸酯(1.23g,96%)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.40(t,J=6Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),4.07(d,J=6.3Hz,2H),1.38(s,9H)。
步骤b:4-溴苄基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
在60-mL小瓶中，将叔丁基-4-溴苄基氨基甲酸酯(1.25g,4.37mmol)溶于DMF(12mL)。向该溶液加入Ag2O(4.0g,17mmol)，继之以加入CH3I(0.68mL,11mmol)。将混合物在50℃下搅拌18小时。通过C盐床过滤反应混合物，C盐用甲醇(2x20mL)和二氯甲烷(2x20mL)洗涤。浓缩滤液以除去大多数DMF。残余物用水(50mL)处理，生成白色乳液。该混合物用乙酸乙酯萃取(4x25mL)，经Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到叔丁基-4-溴苄基(甲基)氨基甲酸酯(1.3g,98%)，为黄色的油。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),4.32(s,2H),2.74(s,3H),1.38(s,9H)。
步骤c:4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基甲基氨基甲酸叔丁基酯
按照上述1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]磺酰基-哌嗪、制备例AA相同的方式实现偶联反应。在偶联反应后，将粗反应混合物用0.5mL 1N HCl的乙醚溶液处理18小时，除去Boc保护基团，然后经过HPLC纯化。
遵循上述工艺制备本发明的其他实例，没有实质性变化，只是使用表4中给出的芳基代硼酸。
表4：其他示范性式I化合物
(a)在偶联反应后，将粗反应混合物用0.5mL 1N HCl的乙醚溶液处理18小时，除去Boc保护基团，然后经过HPLC纯化。
改变如上所述中间体，可以制备本发明的进一步实例。
偶联后的化合物衍生
DD.1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-(4-(2-甲基吡咯烷 -1-基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
步骤a:4-(4,4'-二甲氧基二苯甲基)-硫代苯基硼酸
将4,4'-二甲氧基二苯甲醇(2.7g,11mmol)和4-巯基苯基代硼酸(1.54g,10mmol)溶于20mL AcOH，在60℃下加热1h。蒸发溶剂，在高真空下干燥残余物。这种产物无需进一步纯化即可使用。
步骤b:6-(4-(双(4-甲氧基苯基)甲硫基)苯基)吡啶-2-胺
将4-(4,4'-二甲氧基二苯甲基)-硫代苯基硼酸(10mmol)和2-氨基-6-溴吡啶(1.73g,10mmol)溶于MeCN(40mL)，继之以加入Pd(PPh3)4(～50mg)和aq.K2CO3(1M,22mL)。在微波炉中逐份加热反应混合物(160℃,400sec)。使产物在乙酸乙酯与水之间分布。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发挥发物，得到油，无需纯化即可用于下一步。ESI-MS m/z计算428.0,实测429.1(M+1)。
步骤c:1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-(4-(双(4-甲氧基苯基)甲硫基)苯基)-吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
将6-[(4,4'-二甲氧基二苯甲基)-4-苯硫基]吡啶-2-基胺(～10mmol)和1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸(2.28g,11mmol)溶于氯仿(25mL)，继之以加入TCPH(4.1g,12mmol)和DIEA(5mL,30mmol)。将反应混合物在65℃下加热48h，然后在减压下除去挥发物。将残余物转移至分液漏斗，在水(200mL)与乙酸乙酯(150mL)之间分布。将有机层用5%NaHCO3(2x150mL)、水(1x150mL)、盐水(1x150mL)洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到粗的1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-(4-(双(4-甲氧基苯基)-甲硫基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，为苍白色油。ESI-MS m/z计算616.0,实测617.0(M+1)(HPLC纯度～85%,UV254nm)。
步骤d:4-(6-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰氨基)吡啶-2-基)苯磺酸
将1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-(4-(双(4-甲氧基苯基)甲硫基)-苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(～8.5mmol)溶于AcOH(75mL)，继之以加入30%H2O2(10mL)。2h后加入另外的过氧化氢(10ml)。将反应混合物在35－45℃下搅拌过夜(～90%转化率,HPLC)。蒸发（浴温低于40℃）减少反应混合物的体积至三分之一。将反应混合物直接装上制备型RP HPLC柱(C-18)，纯化。收集含有4-(6-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)吡啶-2-基)苯磺酸的级分，蒸发(1.9g,43%,基于4-巯基苯基代硼酸计算)。ESI-MS m/z计算438.0,实测438.9(M+1)。
步骤e:4-(6-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰氨基)吡啶-2-基)苯-1-磺酰氯
将4-(6-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)吡啶-2-基)苯磺酸(1.9g,4.3mmol)溶于POCl3(30mL)，继之以加入SOCl2(3mL)和DMF(100μl)。将反应混合物在70－80℃下加热15min。蒸发挥发物，然后用氯仿-甲苯重蒸发。残留的褐色油用氯仿(22mL)稀释，立即用于磺酰化。ESI-MS m/z计算456.0,实测457.1(M+1)。
步骤f:1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
将4-(6-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)吡啶-2-基)苯-1-磺酰氯(～35μmol,400μl氯仿溶液)用2-甲基吡咯烷处理，继之以加入DIEA(100μl)。将反应混合物在室温下保持1h，浓缩，然后用DMSO(400μl)稀释。所得溶液经过HPLC纯化。合并含有所需产物的级分，在40℃真空离心机中浓缩，得到目标产物的三氟乙酸盐(ESI-MSm/z计算505.0,实测505.9(M+1),保留时间4.06min).1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.15(m.2H),δ1.22(d,3H,J=6.3Hz),δ1.41-1.47(m,2H),δ1.51(m,2H),δ1.52-1.59(m,2H),δ3.12(m,1H),δ3.33(m,1H),δ3.64(m,1H),δ6.07(s,2H),δ6.96-7.06(m,2H),δ7.13(d,1H,J=1.3Hz),δ7.78(d,1H,J=8.2Hz),δ7.88(d,2H,J=8.5Hz),δ7.94(t,1H,J=8.2Hz),δ8.08(d,1H,J=8.2Hz),δ8.16(d,2H,J=8.5Hz),δ8.53(s,1H)。
使用可商购的胺，如上所述合成下表中的化合物。遵循上述工艺制备本发明的其他实例，非实质性变化，只是使用表5中给出的胺。
表5：其他示范性式I化合物
| 化合物No. | 胺 |
| 13 | 1-甲基哌嗪 |
| 22 | 2,6-二甲基吗啉 |
| 30 | 哌啶-3-基甲醇 |
| 34 | 2-(甲基氨基)乙醇 |
| 35 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 |
| 75 | 2-(吡咯烷-1-基)乙胺 |
| 76 | 吡咯烷 |
| 90 | 哌啶 |
| 103 | (四氢呋喃-2-基)甲胺 |
| 109 | 哌啶-4-醇 |
| 117 | 2-甲基丙烷-2-胺 |
| 118 | 环戊胺 |
| 125 | (S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷 |
| 133 | (R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷 |
| 141 | 哌啶-4-基甲醇 |
| 156 | N-甲基丙胺 |
| 163 | 吡咯烷-3-醇 |
| 168 | 2-(2-氨基乙氧基)乙醇 |
| 化合物No. | 胺 |
| 172 | 2-吗啉代乙胺 |
| 175 | 呋喃-2-基甲胺 |
| 176 | 哌啶-3-醇 |
| 178 | 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺 |
| 180 | 3-甲基哌啶 |
| 182 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 |
| 184 | (R)-1-氨基丙烷-2-醇 |
| 197 | 2-氨基丙烷-1,3-二醇 |
| 199 | 2-氨基-2-乙基丙烷-1,3-二醇 |
| 203 | N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺 |
| 205 | (R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇 |
| 208 | 环己胺 |
| 212 | 哌嗪-2-酮 |
| 232 | 2-氨基乙醇 |
| 233 | 哌啶-2-基甲醇 |
| 234 | 2-(哌嗪-1-基)乙醇 |
| 244 | N-(环丙基甲基)丙烷-1-胺 |
| 249 | 3-吗啉代丙烷-1-胺 |
| 261 | 1-(哌嗪-1-基)乙酮 |
| 267 | 2-(1H-咪唑-4-基)乙胺 |
| 268 | (R)-2-氨基丙烷-1-醇 |
| 270 | 2-甲基哌啶 |
| 273 | 2-(吡啶-2-基)乙胺 |
| 275 | 3,3-二氟吡咯烷 |
| 276 | 2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇 |
| 285 | 3-(1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺 |
| 304 | 哌啶-3-甲酰胺 |
| 306 | 环丁胺 |
| 307 | (S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇 |
| 311 | N-甲基环己胺 |
| 312 | N-甲基丙-2-烯-1-胺 |
| 316 | 2-氨基-2-甲基丙烷-1,3-二醇 |
| 325 | (5-甲基呋喃-2-基)甲胺 |
| 330 | 3,3-二甲基丁烷-1-胺 |
| 332 | 2-甲基吡咯烷 |
| 335 | 2,5-二甲基吡咯烷 |
| 336 | (R)-2-氨基丁烷-1-醇 |
| 338 | 丙烷-2-胺 |
| 339 | N-甲基丁烷-1-胺 |
| 342 | 4-氨基-3-羟基丁酸 |
| 344 | 3-(甲基氨基)丙烷-1,2-二醇 |
| 347 | N-(2-氨基乙基)乙酰胺 |
| 360 | 1-氨基丁烷-2-醇 |
| 化合物No. | 胺 |
| 364 | (S)-吡咯烷-2-羧酸 |
| 366 | 1-(2-甲氧基乙基)哌嗪 |
| 373 | (R)-2-氨基戊烷-1-醇 |
EE.1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-N-[6-[4-[(甲基-甲基磺酰基- 氨基)甲基]苯基]-2-吡啶基]-环丙烷-1-甲酰胺(化合物No.292)
向起始性胺（褐色半固体，0.100g，～0.2mmol，用1N HCl的乙醚溶液处理相应的叔丁氧羰基衍生物得到）加入二氯乙烷(DCE)(1.5mL)，继之以加入吡啶(0.063mL,0.78mmol)和甲磺酰氯(0.03mL,0.4mmol)。将混合物在65℃下搅拌3小时。此后，LC/MS分析显示～50%转化为所需产物。加入另外2当量吡啶和1.5当量甲磺酰氯，将反应搅拌2小时。浓缩残余物，经过HPLC纯化，得到1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-N-[6-[4-[(甲基-甲基磺酰基-氨基)甲基]苯基]-2-吡啶基]-环丙烷-1-甲酰胺(0.020g,21%收率)，为白色固体。ESI-MS m/z计算479.2,实测480.1(M+1)+。
FF.(R)-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-(6-(4-(2-(羟甲基)-吡咯烷 -1-基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
将(R)-1-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-N-(6-(4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(28mg,0.046mmol)溶于乙醇(3mL)。加入披钯碳(10%,20mg)，将反应在1atm氢下搅拌过夜。滤出催化剂，借助硅胶色谱分离产物(50-80%EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-(6-(4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(8mg,34%)。ESI-MSm/z计算523.4,实测524.3(M+1)+.保留时间3.17分钟。
2-氨基-5-苯基吡啶(CAS[33421-40-8])是C-1。
GG.(R)-(1-(4-(6-氨基吡啶-2-基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇盐 酸盐(C-2)
步骤a:(R)-(1-(4-溴苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇
向sat aq.NaHCO3(44g,0.53mol)、CH2Cl2(400mL)与吡咯烷-2-基-甲醇(53g,0.53mol)的混合物加入4-溴-苯磺酰氯(127g,0.50mol)的CH2Cl2(100mL)溶液。家逆光反应在20℃下搅拌过夜。分离有机相，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到(R)-(1-(4-溴苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(145g,粗产物)，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.66-7.73(m,4H),3.59-3.71(m,3H),3.43-3.51(m,1H),3.18-3.26(m,1H),1.680-1.88(m,3H),1.45-1.53(m,1H)。
步骤b:(R)-1-(4-溴-苯磺酰基)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)吡咯烷
向[1-(4-溴-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(50.0g,0.16mol)与1H-咪唑(21.3g,0.31mol)的CH2Cl2(500mL)溶液逐份加入叔丁基氯二甲基硅烷(35.5g,0.24mol)。加入后，将混合物在室温下搅拌1小时。用水(200mL)淬灭反应，分离水层，用CH2Cl2萃取(100mLx3)。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到1-(4-溴-苯磺酰基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡咯烷(68.0g,99%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63-7.71(m,4H),3.77-3.81(m,1H),3.51-3.63(m,2H),3.37-3.43(m,1H),3.02-3.07(m,1H),1.77-1.91(m,2H),1.49-1.57(m,2H),0.87(s,9H),0.06(d,J＝1.8Hz,6H)。
步骤c:(R)-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吡咯烷-1-基磺酰基)苯基代硼酸
在-70℃下，向1-(4-溴-苯磺酰基)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)吡咯烷(12.9g,29.7mmol)与B(OiPr)3(8.4g,45mmol)的无水THF(100mL)溶液滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液,29.7mL)。加入后，使混合物缓慢升温至-10℃，用HCl(1M,50mL)处理。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，在真空下蒸发。合并有机层，得到粗的(R)-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)吡咯烷-1-基磺酰基)苯基代硼酸(15.0g)，直接用于下一步。
步骤d:(6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基]苯基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
向(6-溴-吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(24.6g,90.0mmol)的DMF(250mL)溶液加入(R)-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-甲基)吡咯烷-1-基磺酰基)苯基代硼酸(45.0g)、Pd(PPh3)4(10.4g,9.0mmol)、碳酸钾(18.6g,135mol)和水(200mL)。在20℃下向溶液温和通入氩达5分钟，使反应混合物脱气。然后将反应混合物在80℃下加热过夜。在真空下除去DMF。向残余物加入EtOAc(300mL)。通过硅胶垫过滤混合物，垫子用EtOAc洗涤(50mLx3)。合并有机萃取液，在真空下蒸发。粗残余物经过柱纯化(石油醚/EtOAc 20:1)，得到(6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)吡咯烷-1-磺酰基]苯基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(22.2g,45%两步收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.88-7.96(m,3H),8.09(t,J=7.8Hz,1H),7.43-7.46(m,1H),7.38(s,1H),3.83-3.88(m,1H),3.64-3.67(m,1H),3.53-3.59(m,1H),3.41-3.47(m,1H),3.08-3.16(m,1H),1.82-1.91(m,2H),1.67-1.69(m,1H),1.53-1.56(m,10H),0.89(s,9H),0.08(d,J=2.4Hz,6H)。
步骤e:{6-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯
将粗的(6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-1-磺酰基]苯基}-吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(22.2g,40.5mmol)与TBAF(21.2g,81.0mmol)的DCM(300mL)溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤(100mLx3)，经Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到{6-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁基酯(15.0g,86%)，直接用于下一步。
步骤f:(R)-(1-(4-(6-氨基吡啶-2-基)苯基磺酰基)-吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(C-2)
将{6-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁基酯(15.0g,34.6mmol)的HCl/MeOH(50mL,2M)溶液在回流下加热2h。冷却至室温后，在真空下蒸发反应混合物，用EtOAc洗涤，得到(R)-(1-(4-(6-氨基吡啶-2-基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(C-2；11.0g,86%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J=8.7Hz,2H),7.93-7.99(m,3H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),3.53-3.57(m,2H),3.29-35(m,2H),3.05-3.13(m,1H),1.77-1.78(m,2H),1.40-1.45(m,2H).MS(ESI)m/z(M+H)+334.2。
HH.N-(4-(6-氨基吡啶-2-基)苄基)甲磺酰胺(C-3)
步骤a:[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯
将4-氰基苯代硼酸(7.35g,50mmol)、(6-溴-吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(13.8g,50mmol)、Pd(Ph3P)4(5.8g,0.15mmol)与K2CO3(10.4g,75mmol)在DMF/H2O(1:1,250mL)中的混合物在80℃和氩下搅拌过夜。在减压下蒸发除去DMF，将残余物溶于EtOAc(200mL)。将混合物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干。残余物经过硅胶柱纯化(石油醚/EtOAc 50:1)，得到[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(7.0g,60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02-8.07(m,2H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.71-7.79(m,3H),7.37-7.44(m,2H),1.53(s,9H)。
步骤b:[6-(4-氨基甲基-苯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯
使[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(7.0g,24mmol)、阮内镍(1.0g)在EtOH(500mL)与NH3.H2O(10mL)中的悬液在50℃和H2(50psi)下氢化6h。滤出催化剂，浓缩滤液至干，得到[6-(4-氨基甲基-苯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯，直接用于下一步。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83-7.92(m,3H),7.70(t,J=7.8Hz,1H),7.33-7.40(m,4H),3.92(brs,2H),1.53(s,9H)。
步骤c:{6-[4-(甲磺酰氨基-甲基)-苯基]-吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向[6-(4-氨基甲基-苯基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(5.7g 19mmol)与Et3N(2.88g,29mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加MsCl(2.7g,19mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30min，然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干。将残余物用DCM/石油醚(1:3)重结晶，得到{6-[4-(甲烷磺酰氨基-甲基)-苯基]-吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁基酯(4.0g,44%两步收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90-7.97(m,3H),7.75(t,J=8.4,8.4Hz,1H),7.54-7.59(m,1H),7.38-7.44(m,3H),4.73(br,1H),4.37(d,J=6.0Hz,2H),2.90(s,3H),1.54(s,9H)。
步骤d:N-(4-(6-氨基吡啶-2-基)苄基)甲磺酰胺(C-3)
将{6-[4-(甲烷磺酰氨基-甲基)-苯基]-吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁基酯(11g,29mmol)在HCl/MeOH(4M,300mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物至干。过滤残余物，用乙醚洗涤，得到N-(4-(6-氨基吡啶-2-基)苄基)甲烷磺酰胺(C-3)(7.6g,80%)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.05(br s,1H),8.24(br s,2H),7.91-7.98(m,3H),7.70(t,J=6.0Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.22(d,J=6.9Hz,1H),6.96(d,J=9Hz,1H),4.23(d,J=5.7Hz,2H),2.89(s,3H).MS (ESI)m/z (M+H)+:278.0，
II.4-(6-氨基吡啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐(C-4)
步骤a:4-溴-N-甲基-苯磺酰胺
向饱和盐水NaHCO3(42g,0.5mol)、CH2Cl2(400mL)与甲胺(51.7g,0.5mol,30%甲醇溶液)的混合物加入4-溴-苯磺酰氯(127g,0.5mol)的CH2Cl2(100mL)溶液。将反应在20℃下搅拌过夜。分离有机相，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到4-溴-N-甲基-苯磺酰胺(121g,粗产物)，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.64-7.74(m,4H),4.62-4.78(m,1H),2.65(d,J=5.4Hz,3H)。
步骤b:4-(N-甲基氨磺酰基)苯基代硼酸
在-70℃下，向4-溴-N-甲基-苯磺酰胺(24.9g,0.1mol)与B(OiPr)3(28.2g,0.15mol)的THF(200mL)溶液加入n-BuLi(100mL,0.25mol)。使混合物缓慢升温至0℃，然后加入10%HCl溶液直至pH3～4。所得混合物用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，在减压下蒸发，得到4-(N-甲基氨磺酰基)苯基代硼酸(22.5g,96%)，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.29(s,2H),7.92(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),2.36(d,J=5.1Hz,3H)。
步骤c:6-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向4-(N-甲基氨磺酰基)苯基代硼酸(17.2g,0.08mol)与(6-溴-吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(21.9g,0.08mol)在DMF(125mL)与H2O(125mL)中的溶液加入Pd(PPh3)4(9.2g,0.008mol)和K2CO3(16.6g,0.12mol)。在20℃下向溶液温和通入氩达5分钟，使所得混合物脱气。然后将反应混合物在80℃下加热16h。在减压下蒸发混合物，然后倒入H2O中，用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，在减压下蒸发，得到叔丁基6-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酸酯(21g,58%)，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤d:4-(6-氨基吡啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐
在室温下，向叔丁基6-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡啶-2-基氨基甲酸酯(8.5g,23.4mmol)的MeOH(10mL)溶液加入HCl/MeOH(2M,50mL)。将悬液在室温下搅拌过夜。过滤收集固体产物，用MeOH洗涤，干燥，得到4-(6-氨基吡啶-2-基)-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐(5.0g,71%)。1H NMR(300Hz,DMSO-d6)δ8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.91-7.96(m,3H),7.58-7.66(m,1H),7.31-7.53(m,1H),7.27(d,J=6.6,1H),6.97(d,J=9.0,1H),2.43(d,J=4.8Hz,3H).MS (ESI)m/z (M+H)+264.0。
使用可商购的或者前述羧酸和胺，如上所述合成下表中的化合物。
表6：其他示范性式I化合物
| 化合物No. | 羧酸 | 胺 |
| 164 | A-9 | C-1 |
| 165 | A-3 | C-2 |
| 169 | A-17 | C-3 |
| 170 | A-3 | C-4 |
| 177 | A-2 | C-3 |
| 183 | A-13 | C-4 |
| 192 | A-8 | C-2 |
| 200 | A-14 | C-2 |
| 201 | A-4 | C-3 |
| 202 | A-15 | C-2 |
| 211 | A-15 | C-3 |
| 214 | A-6 | C-2 |
| 218 | A-2 | C-4 |
| 220 | A-4 | C-2 |
| 221 | A-10 | C-2 |
| 223 | A-17 | C-4 |
| 226 | A-20 | C-2 |
| 228 | A-10 | C-3 |
| 236 | A-24 | C-2 |
| 237 | A-11 | C-3 |
| 239 | A-23 | C-2 |
| 240 | A-11 | C-4 |
| 242 | A-13 | C-2 |
| 245 | A-15 | C-4 |
| 246 | A-8 | C-3 |
| 248 | A-13 | C-3 |
| 250 | A-16 | C-4 |
| 253 | A-22 | C-2 |
| 256 | A-2 | C-2 |
| 259 | A-24 | C-4 |
| 262 | A-10 | C-4 |
| 271 | A-14 | C-4 |
| 279 | A-19 | C-2 |
| 281 | A-16 | C-2 |
| 282 | A-8 | C-4 |
| 284 | A-17 | C-2 |
| 302 | A-5 | C-2 |
| 化合物No. | 羧酸 | 胺 |
| 317 | A-10 | C-1 |
| 318 | A-21 | C-2 |
| 319 | A-6 | C-4 |
| 340 | A-11 | C-2 |
| 341 | A-5 | C-3 |
| 345 | A-9 | C-3 |
| 358 | A-18 | C-2 |
| 362 | A-16 | C-3 |
| 363 | A-5 | C-4 |
| 369 | A-9 | C-4 |
| 372 | A-9 | C-2 |
| 376 | A-35 | C-2 |
| 377 | A-32 | C-2 |
| 378 | A-27 | C-2 |
| 379 | A-36 | C-2 |
| 380 | A-34 | C-2 |
| 381 | A-29 | C-2 |
| 382 | A-28 | C-2 |
| 383 | A-25 | C-2 |
| 384 | A-30 | C-2 |
| 385 | A-33 | C-2 |
| 386 | A-31 | C-2 |
| 387 | A-37 | C-2 |
| 388 | A-26 | C-2 |
| 409 | A-38 | C-2 |
| 413 | A-45 | C-2 |
表7给出本发明实例的物理数据。
使用适当的原料和前述化合物所例证的方法，也可以制备其他示范性化合物164－388，如表1所示。
表7：示范性化合物的物理数据
测定法
检测和测量化合物的△F508-CFTR纠正性质的测定法
JJ.测定化合物△F508-CFTR调控性质的膜电位光学方法
光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器(参见Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1995)"Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells"Biophys J 69(4):1272-80,and Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)"Improved indicators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer"Chem Biol 4(4):269-77)与测量荧光变化的仪器的组合，例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见Gonzalez,J.E.,K.Oades,等人(1999)"Cell-basedassays and instrumentation for screening ion-channel targets"Drug Discov Today 4(9):431-439)。
这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化，所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶，充当FRET供体。膜电位(Vm)的变化导致带负电的DiSBAC2(3)跨越质膜重新分布，从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIPRTM II监测，它是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行细胞类筛选。
1.纠正化合物的鉴别
为了鉴别纠正与□F508-CFTR有关的运输缺陷的小分子，开发了单加入HTS测定格式。在有或没有（阴性对照）供试化合物的存在下，在37℃下将细胞在无血清培养基中温育16小时。作为阳性对照，将平板接种在384-孔平板中的细胞在27℃下温育16小时，以“温度-纠正”△F508-CFTR。随后将细胞用克雷布斯林格氏溶液冲洗3次，加载电压-敏感性染剂。为了活化△F508-CFTR，向每孔加入10μM福司扣林和CFTR强化剂染料木素(20μM)以及无Cl-培养基。无Cl-培养基的加入促进响应于△F508-CFTR活化的Cl-流出，使用FRET类电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。
2.强化化合物的鉴别
为了鉴别△F508-CFTR的强化剂，开发了双加入HTS测定格式。在第一加入期间，向每孔加入含有或没有供试化合物的无Cl-培养基。22秒后，进行含有2－10μM福司扣林的无Cl-培养基的第二加入，以活化△F508-CFTR。两次加入后的细胞外Cl-浓度为28mM，这促进响应于△F508-CFTR活化的Cl-流出，使用FRET类电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。
3.溶液
浴溶液#1(mM):NaCl 160,KCl 4.5,CaCl2 2,MgCl2 1,HEPES 10,pH7.4(NaOH)。
无氯浴溶液:浴溶液#1中的氯化物盐用葡糖酸盐取代。
CC2-DMPE:在DMSO中制成10mM储备溶液，贮存在-20℃下。
DiSBAC2 (3):在DMSO中制成10mM储备溶液，贮存在-20℃下。
4.细胞培养
使用稳定表达△F508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行膜电位的光学测量。在175cm2培养烧瓶中，将细胞供养在37℃下、在5%CO2和90%湿度中、和Dulbecco氏改性Eagle氏培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA,β-ME、1X青霉素/链霉素和25mMHEPES。就全部光学测定而言，将细胞按30,000/孔接种在384-孔涂有Matrigel的平板中，在37℃下培养2小时，然后在27℃下培养24小时，供强化剂测定。就纠正测定而言，在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物培养16－24小时。
KK.测定化合物的△F508-CFTR调控性质的电生理测定法
1.Using室测定法
对表达△F508-CFTR的极化上皮细胞进行Using室实验，以进一步鉴定在光学测定法中鉴别的△F508-CFTR调控剂。将生长在CostarSnapwell细胞培养插件上的FRT△F508-CFTR上皮细胞固定在Ussing室内(Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)，利用电压箝系统(Department of Bioengineering,University of Iowa,IA,and,Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)连续使单层短路。施加2mV脉冲测量跨上皮电阻。在这些条件下，FRT上皮证明有4KΩ/cm2或以上的电阻。将溶液维持在27℃下，通入空气。利用无电池插件纠正电极偏移电位和流体电阻。在这些条件下，电流反映顶端膜中Cl-通过△F508-CFTR的流动。利用MP100A-CE界面和AcqKnowledge软件(v3.2.6；BIOPAC Systems,Santa Barbara,CA)获取数字方式的ISC。
2.纠正化合物的鉴别
典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对基底外侧膜使用正常的套环，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替（用NaOH滴定至pH 7.4），得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。所有实验均是用完整单层进行的。为了充分活化△F508-CFTR，施加福司扣林(10μM)和PDE抑制剂IBMX(100μM)，继之以加入CFTR强化剂染料木素(50μM)。
正如在其他细胞类型中所观察到的，在低温下温育稳定表达△F508-CFTR的FRT细胞会增加CFTR在质膜中的功能密度。为了测定纠正化合物的活性，将细胞与10μM供试化合物在37℃下温育24小时，随后洗涤3次，然后记录。将cAMP-和染料木素-介导的化合物-处置细胞ISC正常化为27℃和37℃对照，以活性百分比表示。与37℃对照相比，细胞用纠正化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-介导的ISC。
3.强化化合物的鉴别
典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对基底外侧膜使用正常的套环，用制霉菌素(360μg/ml)可渗透化，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替（用NaOH滴定至pH 7.4），得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。所有实验均是在制霉菌素可渗透化后30分钟进行的。向细胞培养插件两侧加入福司扣林(10μM)和所有供试化合物。比较假定△F508-CFTR强化剂与已知强化剂染料木素的功效。
4.溶液
基底外侧溶液(mM):NaCl(135),CaCl2(1.2),MgCl2(1.2),K2HPO4(2.4),KHPO4(0.6),N-2-羟基乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)(10),葡萄糖(10)。用NaOH滴定溶液至pH 7.4。
顶端溶液(mM):与基底外侧溶液相同，NaCl用葡糖酸钠(135)代替。
5.细胞培养
使用表达△F508-CFTR（FRT△F508-CFTR）的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞，对从我们的光学测定法鉴别的假定△F508-CFTR调控剂进行Ussing室实验。在Costar Snapwell细胞培养插件上培养细胞，在37℃下和5%CO2中，在Coon氏改性Ham氏F-12培养基中培养5天，其中补充有5%胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。在用于鉴定化合物的强化性质之前，将细胞在27℃下温育16－48小时，以纠正△F508-CFTR。为了测定纠正化合物的活性，在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物温育24小时。
6.全细胞记录
利用开孔-碎片全细胞记录，监测经过温度和供试化合物纠正的稳定表达△F508-CFTR的NIH3T3细胞中的宏观△F508-CFTR电流(I△F508)。简而言之，利用Axopatch 200B碎片-箝放大器(Axon Instruments Inc.,Foster City,CA)，在室温下进行I△F508的电压箝记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录，在1kHz下低通滤波。吸移管在充满细胞内溶液时具有5－6MΩ的电阻。在这些记录条件下，计算室温下的Cl-反向电位(ECl)为-28mV。所有记录具有>20GΩ的密封电阻和<15MΩ的串联电阻。利用装有Digidata 1320A/D界面和Clampex 8(Axon InstrumentsInc.)的PC进行脉冲发生、数据获取和分析。浴液含有<250μL盐水，利用重力灌注系统连续灌注，速率2ml/min。
7.纠正化合物的鉴别
为了测定纠正化合物增加质膜中功能性△F508-CFTR密度的活性，我们利用上述开孔-碎片-记录技术测量纠正化合物处理24小时后的电流密度。为了充分活化△F508-CFTR，向细胞加入10μM福司扣林和20μM染料木素。在我们的记录条件下，在27℃下温育24小时后的电流密度高于在37℃下温育24小时后的观测值。这些结果与低温温育对质膜中△F508-CFTR密度的已知影响是一致的。为了测定纠正化合物对CFTR电流密度的影响，将细胞与10μM供试化合物在37℃下温育24小时，与27℃和37℃对照比较电流密度（活性%）。在记录之前，将细胞用细胞外记录介质洗涤3次，以除去任何剩余的供试化合物。与37℃对照相比，用10μM纠正化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-依赖性电流。
8.强化化合物的鉴别
也利用开孔-碎片-记录技术研究了△F508-CFTR强化剂增加稳定表达△F508-CFTR的NIH3T3细胞中宏观△F508-CFTR Cl-电流(I△F508)的能力。从光学测定法鉴别的强化剂引起I△F508的剂量-依赖性增加，效力和功效与光学测定法相似。在所有所检查的细胞中，强化剂施加之前和期间的反向电位为-30mV左右，它是所计算的ECl(-28mV)。
9.溶液
细胞内溶液(mM):Cs-天冬氨酸盐(90),CsCl(50),MgCl2(1),HEPES(10)和240μg/ml两性霉素-B（用CsOH调节pH至7.35）。
细胞外溶液(mM):N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150),MgCl2(2),CaCl2(2),HEPES(10)（用HCl调节pH至7.35）。
10.细胞培养
使用稳定表达△F508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行全细胞记录。在175cm2培养烧瓶中，将细胞供养在37℃下、在5%CO2和90%湿度中、和Dulbecco氏改性Eagle氏培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA,β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES。就全细胞记录而言，将2,500－5,000细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖片上，在27℃下培养24－48小时，然后用于测试强化剂活性；用或不用纠正化合物在37℃下温育，用于测量纠正剂的活性。
11.单通道记录
利用所切除的内侧外翻膜碎片观察在NIH3T3细胞中稳定表达的经过温度纠正的△F508-CFTR的单通道活动和强化化合物的活性。简而言之，利用Axopatch 200B碎片-箝放大器(Axon Instruments Inc.)，在室温下进行单通道活动的电压箝记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录，在400Hz下低通滤波。将碎片吸移管改造成Corning KovarSealing#7052玻璃(World Precision Instruments,Inc.,Sarasota,FL)，在充满细胞外溶液时具有5－8MΩ的电阻。在切除后加入1mMMg-ATP和75nM cAMP-依赖性蛋白激酶催化性亚单位(PKA；Promega Corp.Madison,WI)，活化△F508-CFTR。通道活动稳定后，利用重力微量灌注系统灌注碎片。将流入物置于碎片附近，导致1－2秒内溶液交换完全。为了维持迅速灌注期间的△F508-CFTR活性，向浴溶液加入非特异性磷酸酶抑制剂F-(10mM NaF)。在这些记录条件下，通道活动在整个碎片记录期间（长达60分钟）保持恒定。由正电荷从细胞内溶液向细胞外溶液运动（阴离子向相反方向运动）所产生的电流以正电流显示。吸移管电位(Vp)维持在80mV。
分析含有≤2个活动通道的膜碎片的通道活动。在实验过程期间同时开放的最大数量决定了活动通道的数量。为了测定单通道电流幅度，在100Hz下“离线”过滤从120秒△F508-CFTR活性记录的数据，然后用于构建全点幅度直方图，利用Bio-Patch分析软件(Bio-Logic Comp.France)带入多高斯函数。从120秒通道活动测定总微观电流和开放概率(P0)。P0是利用Bio-Patch软件或者从P0=I/i(N)测定的，其中I=平均电流，i=单通道电流幅度，N=碎片中活动通道的数量。
12.溶液
细胞外溶液(mM):NMDG(150),天冬氨酸(150),CaCl2(5),MgCl2(2)和HEPES(10)（用Tris碱调节pH至7.35）。
细胞内溶液(mM):NMDG-Cl(150),MgCl2(2),EGTA(5),TES(10)和Tris碱（用HCl调节pH至7.35）。
13.细胞培养
使用稳定表达△F508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行切除膜碎片箝记录。在175cm2培养烧瓶中，将细胞供养在37℃下、在5%CO2和90%湿度中、和Dulbecco氏改性Eagle培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10%胎牛血清、1X NEAA,β-ME、1X青霉素/链霉素和25mMHEPES。就单通道记录而言，将2,500－5,000细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖片上，在27℃下培养24－48小时备用。
利用上述测定法测量，所例证的表1化合物具有约100nM至20μM的活性范围。利用上述测定法发现，所例证的表1化合物是充分有效的。
其他实施方式
不言而喻，尽管已经结合详细的说明描述了发明，不过上述说明仅供举例说明，并不限制发明的范围，发明范围受到权利要求范围的限定。其他方面、优点和修改也在下列权利要求的范围内。
Claims (5)
1.下式化合物
或其药学上可接受的盐
在制备用于治疗患者囊性纤维化或者减轻其严重性的药物中的用途，其中所述患者具有缺陷基因，导致在囊性纤维化垮膜电导调节剂氨基酸序列508位苯丙氨酸缺失。
2.权利要求1中所述的用途，其中所述患者具有两个所述缺陷基因副本。
3.包含i)下式化合物
或其药学上可接受的盐，以及ii）药学上可接受的载体的组合物
在制备用于治疗患者囊性纤维化或者减轻其严重性的药物中的用途，其中所述患者具有缺陷基因，导致在囊性纤维化垮膜电导调节剂氨基酸序列508位苯丙氨酸缺失。
4.权利要求3中所述的用途，其中所述患者具有两个所述缺陷基因副本。
5.权利要求3或4中所述的用途，其中所述组合物进一步包含粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR调控剂或营养剂。
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