TWI422376B - 用於炎症及免疫相關用途之化合物 - Google Patents

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TWI422376B
TWI422376B TW095102767A TW95102767A TWI422376B TW I422376 B TWI422376 B TW I422376B TW 095102767 A TW095102767 A TW 095102767A TW 95102767 A TW95102767 A TW 95102767A TW I422376 B TWI422376 B TW I422376B
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Lijun Sun
Shoujun Chen
Jun Jiang
Yu Xie
Chih Yi Yu
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Synta Pharmaceuticals Corp
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Description

用於炎症及免疫相關用途之化合物 相關申請案
本申請案主張2005年1月25日申請之美國臨時申請案第60/646,683號之優先權，其教示內容係以引用方式完全併入本文中。
本發明係關於具生物活性之化學化合物，亦即可用於免疫抑制或用於治療或預防炎症、過敏病症及免疫病症的吡、嘧啶與嗒類衍生物。
發炎是一種保護哺乳動物免於病原菌侵入的機制。然而，雖然暫時的發炎是保護哺乳動物免於感染所必須，但未經控制的發炎是造成組織受損與許多疾病的基本原因。發炎典型地係由抗原結合至T－細胞抗原受體所引發。抗原與T細胞結合，經由鈣離子通道例如Ca2 ＋ 釋放所活化之Ca2 ＋ 通道(CRAC)，引發鈣湧入細胞。鈣離子湧入進而引發訊號級聯反應(signaling cascade)，導致該些細胞的活化及以細胞激素生產為特徵的發炎反應。
介白素2(IL－2)係一種由T細胞感應到鈣離子湧入細胞時所分泌的細胞激素。IL－2調節免疫系統中許多細胞的免疫效應。例如，IL－2係T細胞增殖所需的有效T細胞裂殖原(mitogen)，用以促進細胞週期從G1期發展至S期；IL－2刺激NK細胞生長；以及IL－2作用為B細胞的生長因子，並刺激抗體合成。
IL－2雖有用於免疫反應，但仍會產生各種問題。IL－2損害血腦障壁與腦血管內皮細胞層。該些作用可能是用II－2治療時所觀察到的神經精神性副作用(例如，疲勞、定向感障礙、憂鬱)的基本原因。IL－2亦能改變神經元的電生理行為。
由於IL－2對T細胞與B細胞二者皆有作用，因此IL－2為免疫反應的主要中央調節劑。它參與了發炎反應、腫瘤監控與造血過程。它亦影響其他細胞激素的產生，誘發IL－1、TNF－α與TNF－β分泌，以及刺激周邊白血球中IFN－γ的合成。
不能產生IL－2的T細胞變得無活性(inactive)(無能力(anergic))。這使該些T細胞對以後可能接受的任何抗原刺激變得遲鈍。如此一來，抑制IL－2產生的藥劑能用於免疫抑制，或用於治療或預防發炎與免疫病症。此方法已藉由使用免疫抑制藥物諸如：環孢素(cyclosporin)、FK506與RS61443而證明在臨床上有效。雖然證明了此概念，然而抑制IL－2產生的藥劑仍舊不甚理想。其他的問題如功效限制及不期望的副作用(包括隨劑量變化之腎毒性與高血壓)阻礙了他們的應用。
除IL－2外，促炎細胞激素(proinflammatory cytokines)的過度產生亦和許多自體免疫疾病有關。例如，氣喘個體的介白素5(IL－5)增加，IL－5係一種增加嗜酸性白血球產生的細胞激素。IL－5過度產生和氣喘之支氣管黏膜(過敏性發炎的特徵)中嗜酸性白血球的聚積有關。因此，患有氣喘與其他和嗜酸性白血球聚積有關的發炎病症的病人，將從抑制IL－5產生的新藥物發展中受益。
介白素4(IL－4)與介白素13(IL－13)經證實係發炎性腸道疾病及氣喘中，平滑肌過度收縮的媒介體。因此，患有氣喘與發炎性腸道疾病的病人，將從抑制IL－4與IL－13產生的新藥物發展中受益。
顆粒細胞巨嗜細胞－群落刺激因子(GM－CSF)為顆粒細胞與巨嗜細胞系族群成熟的調節劑，且被認為係發炎及自體免疫疾病的重要因子。抗－GM－CSF的抗體阻斷劑已顯示改善了自體免疫疾病。因此，患有發炎性或自體免疫疾病的病人，將從抑制GM－CSF產生的新藥物發展中受益。
所以，對於新藥仍有持續的需求，以克服目前用於免疫抑制，或治療或預防發炎病症、過敏病症及自體免疫病症的藥物的一項或多項缺失。新藥所要的特性包括對抗目前無法治療或難以治療疾病或病症的功效、新作用機制、口服生物可用率及/或降低的副作用。
本發明藉由提供特定的吡與嗒類衍生物，以抑制CRAC離子通道之活性及抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α與IFN－γ之產生，而達到以上所述的需求。該些化合物特別有用於免疫抑制及/或用於治療或預防炎症、過敏病症及免疫病症。
一項具體例中，本發明係關於式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中，L為連接基(linker)，其係選自－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－C(S)－、－NR－C(S)－及－C(S)－NR－所構成的群組；各Z係獨立地選自低級烷基、低級鹵烷基、鹵基(halo)、低級烷氧基、低級烷硫基、氰基、硝基及低級鹵烷氧基所構成的群組；R於每次出現時，係獨立地選自－H、烷基、－C(O)R5 或－C(O)OR5 ；R1 為視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；R2 為視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；R5 於每次出現時，係獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；以及n為0、1或2。
另一具體例中，本發明係關於式(V)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中，R1 2 為芳基或雜芳基，其中，該芳基與雜芳基可視需要經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、－OR1 7 、－SR1 7 、－S(O)p R1 7 、－S(O)p OR1 7 、－OS(O)p R1 7 、－OS(O)p OR1 7 、－NR1 7 S(O)p R1 7 、－S(O)p NR1 5 R1 6 、－NR1 5 R1 6 、－C(X3 )R1 7 、－C(X3 )OR1 7 、－C(X3 )SR1 7 、－C(X3 )NR1 5 R1 6 、－NR1 7 C(X3 )R1 8 、－NR1 7 C(X3 )OR1 8 、－NR1 7 C(X3 )SR1 8 、－NR1 7 C(X3 )NR1 5 R1 6 、－OC(X3 )R1 7 、－OC(X3 )OR1 7 、－OC(X3 )SR1 7 、－SC(X3 )OR1 7 、－SC(X3 )SR1 7 、－OC(X3 )NR1 5 R1 6 、－SC(X3 )NR1 5 R1 6 、－P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－X5 P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )(X5 R1 7 )；R1 3 為環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中，該環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可視需要經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵烷基、－OR1 7 、－SR1 7 、－S(O)p R1 7 、－S(O)p OR1 7 、－OS(O)p R1 7 、－OS(O)p OR1 7 、－S(O)p NR1 5 R1 6 、－NR1 5 R1 6 、－C(X3 )R1 7 、－C(X3 )OR1 7 、－C(X3 )SR1 7 、－C(X3 )NR1 5 R1 6 、－NR1 7 C(X3 )R1 8 、－NR1 7 C(X3 )OR1 8 、－NR1 7 C(X3 )SR1 8 、－NR1 7 C(X3 )NR1 5 R1 6 、－OC(X3 )R1 7 、－OC(X3 )OR1 7 、－OC(X3 )SR1 7 、－SC(X3 )OR1 7 、－SC(X3 )SR1 7 、－OC(X3 )NR1 5 R1 6 、－SC(X3 )NR1 5 R1 6 、－P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－X5 P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )(X5 R1 7 )；R1 4 於每次出現時，係獨立地選自－H、烷基、－C(O)R2 0 或－C(O)OR2 0 ；R1 5 與R1 6 於每次出現時，係獨立地為H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基；或R1 5 與R1 6 和其附接的氮一起形成視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基；R1 7 與R1 8 於每次出現時，係獨立地為H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基；R1 9 於每次出現時，係獨立地為－H、鹵基、烷基、OR1 7 、－NR1 5 R1 6 、－C(O)R1 7 、－C(O)OR1 7 或－C(O)NR1 5 R1 6 ；R2 0 於每次出現時，係獨立地為H或烷基；X3 為＝O、＝S或＝N－R1 9 ；X4 為＝O或＝S；X5 為－O－或－S－；p為1或2；以及Z與n係如式(I)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(VI)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中，R、R1 、R2 、Z與n係如式(I)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(IX)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中，R2 1 為烷基，其可視需要經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基圍所構成的群組：視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵烷基、－OR1 7 、－SR1 7 、－S(O)p R1 7 、－S(O)p OR1 7 、－OS(O)p R1 7 、－OS(O)p OR1 7 、－S(O)p NR1 5 R1 6 、－NR1 5 R1 6 、－C(X3 )R1 7 、－C(X3 )OR1 7 、－C(X3 )SR1 7 、－C(X3 )NR1 5 R1 6 、－NR1 7 C(X3 )R1 8 、－NR1 7 C(X3 )OR1 8 、－NR1 7 C(X3 )SR1 8 、－NR1 7 C(X3 )NR1 5 R1 6 、－OC(X3 )R1 7 、－OC(X3 )OR1 7 、－OC(X3 )SR1 7 、－SC(X3 )OR1 7 、－SC(X3 )SR1 7 、－OC(X3 )NR1 5 R1 6 、－SC(X3 )NR1 5 R1 6 、－P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－X5 P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )(X5 R1 7 )；R1 、Z與n係如式(I)所定義；以及R1 5 、R1 6 、R1 7 、R1 8 、X3 、X4 、X5 與p係如式(V)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(XII)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中，X8 與X9 為N且X1 0 與X1 1 為CH或CZ；或X1 0 與X1 1 為N且X8 與X9 為CH或CZ；L、Z、R1 與R2 係如式(I)所定義。
本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥對抑制免疫細胞(例如，T細胞及/或B細胞)活化作用(例如，對抗原反應的活化作用)特別有用。尤其是，本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥能抑制該等調節免疫細胞活化的特定細胞激素的產生。例如，本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥能抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、IFN－γ或其組合的產生。再者，本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥能調節一種或多種與免疫細胞活化有關的離子通道，例如，CRAC離子通道。
一項具體例中，本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥對抑制肥胖細胞之去顆粒作用特別有用。肥胖細胞之去顆粒作用已被指出與過敏反應有關。
本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥對免疫抑制或對治療或預防炎症、過敏病症及免疫病症特別有用。
本發明亦包括醫藥組成物，該醫藥組成物包含本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，以及醫藥上可接受的載劑或媒劑。該些組成物得復包含其他的藥劑。該些組成物係有用於免疫抑制與治療或預防炎症、過敏病症及免疫病症。
本發明復包括治療或預防炎症、過敏病症及免疫病症的方法，該方法包括對有需求的個體投予有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，或投予包含本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥的醫藥組成物。該些方法亦得包括對個體以分開的方式，或以與本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥組合成組成物的方式，投予其他的藥劑。
本發明復包括抑制個體之免疫系統的方法，該方法包括對有需求的個體投予有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，或投予包含本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥的醫藥組成物。該些方法亦得包括對個體以分開的方式，或以與本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥組合成組成物的方式，投予其他的藥劑。
本發明復包括於體內或體外抑制免疫細胞活化，包括抑制T細胞及/或B細胞增殖的方法，該方法包括對細胞投予有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，或投予包含本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥的醫藥組成物。
本發明復包括於體內或體外抑制細胞中細胞激素產生(例如，IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及/或IFN－γ產生)的方法，該方法包括對細胞投予有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，或投予包含本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥的醫藥組成物。
本發明復包括於體內或體外調節離子通道活性(例如，CRAC)的方法，該方法包括投予有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，或投予包含本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥的醫藥組成物。
所有本發明方法得藉單獨使用本發明化合物而實施，或藉與其他藥劑(諸如其他免疫抑制劑、抗發炎劑、治療過敏病症的藥劑或治療免疫病症的藥劑)組合而實施。
 術語定義
除非另有指明，否則本說明書中所使用之下列術語定義如下：本文中所用「芳香族環」或「芳基」一詞，係指包含碳與氫原子的單環或多環芳香族環或環基。適合的芳基實例包括，但不限定為苯基、甲苯基、蒽基、茀基(fluorenyl)、茚基(indenyl)、薁基(azulenyl)或萘基，以及苯并稠合碳環部分如5,6,7,8－四氫萘基。芳基可為未經取代或經一個或多個取代基取代，該取代基包括但不限定為烷基(較佳為低級烷基或經一個或多個鹵基取代的烷基)、羥基、烷氧基(較佳為低級烷氧基)、烷硫基、氰基、鹵基、胺基及硝基。於特定具體例中，芳基為單環，其中該環包含6個碳原子。
本文中所用「烷基」一詞，係指典型地具1至10個碳原子的飽和直鏈或分支鏈非環狀烴。代表性的飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基；而飽和分支鏈烷基包括異丙基、二級丁基、異丁基、三級丁基、異戊基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、4－甲基戊基、2－甲基己基、3－甲基己基、4－甲基己基、5－甲基己基、2,3－二甲基丁基、2,3－二甲基戊基、2,4－二甲基戊基、2,3－二甲基己基、2,4－二甲基己基、2,5－二甲基己基、2,2－二甲基戊基、2,2－二甲基己基、3,3－二甲基戊基、3,3－二甲基己基、4,4－二甲基己基、2－乙基戊基、3－乙基戊基、2－乙基己基、3－乙基己基、4－乙基己基、2－甲基－2－乙基戊基、2－甲基－3－乙基戊基、2－甲基－4－乙基戊基、2－甲基－2－乙基己基、2－甲基－3－乙基己基、2－甲基－4－乙基己基、2,2－二乙基戊基、3,3－二乙基己基、2,2－二乙基己基、3,3－二乙基己基等。本發明化合物中所包括的烷基可視需要經一個或多個取代基取代。取代基的實例包括，但不限定為胺基、烷胺基、烷氧基、烷硫基、側氧基、鹵基、醯基、硝基、羥基、氰基、芳基、烷芳基、芳氧基、芳硫基、芳胺基、碳環基、碳環氧基、碳環硫基、碳環胺基、雜環基、雜環氧基、雜環胺基、雜環硫基等。此外，烷基部分的任何碳原子可用氧(＝O)、硫(＝S)或氮(＝NR2 2 ，其中R2 2 為－H、烷基、乙醯基或芳烷基)取代。本發明化合物典型地以低級烷為佳。
「伸烷基」一詞係指具有二個附接點以與二個部分基團連接的烷基或環烷基(例如，{－CH2 －}、－{CH2 CH2 －}、、等，其中大括號表附接點)。伸烷基可經或未經一個或多個取代基取代。
「芳烷基」係指以伸烷基為連接基而與另一部分基團附接的芳基。芳烷基可經或未經一個或多個取代基取代。
本文中所用「烷氧基」一詞，係指藉由氧原子而與另一部分基團連接的烷基。烷氧基可經或未經一個或多個取代基取代。
本文中所用「烷硫基」一詞，係指藉由二價的硫原子而與另一部分基團連接的烷基。烷硫基可經或未經一個或多個取代基取代。
本文中所用「芳硫基」一詞，係指藉由二價的硫原子而與另一部分基團連接的芳基。芳硫基可經或未經一個或多個取代基取代。
本文中所用「烷酯」一詞，係指以式－C(O)OR3 2 表示的基團，其中R3 2 為烷基。低級烷酯為以式－C(O)OR3 2 表示的基圍，其中R3 2 為低級烷基。
本文中所用「雜烷基」一詞，係指烷基鏈中的一個或多個碳原子以－O－、－S－或－NR2 7 置換的烷基，其中R2 7 為H或低級烷基。雜烷基可經或未經一個或多個取代基取代。
本文中所用「烷胺基」一詞，係指胺基中附接至氮原子的一個氫原子經烷基所置換。本文中所用「二烷胺基」一詞，係指胺基中附接至氮原子的二個氫原子經烷基所置換，其中該烷基可相同或不同。烷胺基與二烷胺基可經或未經一個或多個取代基取代。
本文中所用「烯基」一詞，係指直鏈或分支鏈烴基，典型地具2至10個碳原子及具至少一個碳－碳雙鍵。代表性的直鏈與分支鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、1－丁烯基、2－丁烯基、異丁烯基、1－戊烯基、2－戊烯基、3－甲基－1－丁烯基、1－甲基－2－丁烯基、2,3－二甲基－2－丁烯基、1－己烯基、2－己烯基、3－己烯基、1－庚烯基、2－庚烯基、3－庚烯基、1－辛烯基、2－辛烯基、3－辛烯基、1－壬烯基、2－壬烯基、3－壬烯基、1－癸烯基、2－癸烯基、3－癸烯基等。烯基可經或未經一個或多個取代基取代。
本文中所用「炔基」一詞，係指直鏈或分支鏈烴基，典型地具2至10個碳原子及具至少一個碳－碳參鍵。代表性的直鏈與分支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基、3－甲基－1－丁炔基、4－戊炔基、1－己炔基、2－己炔基、5－己炔基、1－庚炔基、2－庚炔基、6－庚炔基、1－辛炔基、2－辛炔基、7－辛炔基、1－壬炔基、2－壬炔基、8－壬炔基、1－癸炔基、2－癸炔基、9－癸炔基等。炔基可經或未經一個或多個取代基取代。
本文中所用「環烷基」一詞，係指飽和單環或多環烷基，典型地具3至14個碳原子。代表性的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基(adamantyl)、十氫萘基(decahydronaphthyl)、八氫并環戊二烯(octahydropentalene)、雙環[1.1.1]戊烷基等。環烷基可經或未經一個或多個取代基取代。
本文中所用「環烯基」一詞，係指環狀非芳香族烯基，其於環系中具至少一個碳－碳雙鍵且典型地具5至14個碳原子。代表性的環烯基包括環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三烯基、環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基、環壬烯基、環壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基等。環烯基可經或未經一或多個取代基取代。
本文中所用「雜環」或「雜環基」一詞，係指單環或多環的雜環(典型地具3至14個環員)，其為飽和環或者為不飽和非芳香族環。3員雜環可含有高達3個雜原子，而4至14員雜環可含有1至約8個雜原子。每一雜原子係獨立地選自氮(可經季胺化(quaternized))、氧及硫(包括亞碸(sulfoxide)與碸(sulfone))。雜環可藉由任何的雜原子或碳原子進行附接。代表性的雜環包括嗎福啉基(morpholinyl)、硫代嗎福啉基(thiomorpholinyl)、吡咯啶酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、六氫吡啶基、六氫吡基(piperazinyl)、乙內醯脲基(hydantoinyl)、戊內醯胺基(valerolactamyl)、氧基(oxiranyl)、氧呾基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)、4H－哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氫硫代哌喃基(tetrahydrothiopyranyl)等。雜原子可經本領域中具通常技藝者所習知的保護基取代，例如，氮上的氫原子可用三級丁氧羰基取代。再者，雜環可視需要經一個或多個取代基(包括，但不限定為鹵基、烷基、鹵烷基或芳基)取代。該定義中只考慮此等經取代的雜環基圍的安定異構物。
本文中所用「雜芳香族」或「雜芳基」一詞，係指包含碳原子環員與一個或多個雜原子環員(例如，氧、硫或氮)的單環或多環雜芳香族環(或雜芳香族環基)。雜芳香族環典型地具5至約14個環員，其中至少一個環員係選自氧、硫或氮的雜原子。另一項具體例中，雜芳香族環為具有5或6個環員的環，並可含有1至約4個雜原子。另一項具體例中，雜芳香族環系有7至14個環員，並可含有1至約7個雜原子。代表性的雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基(pyrrolyl)、唑基(oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、吲基(indolizinyl)、噻唑基(thiazolyl)、異唑基、吡唑基(pyrazolyl)、異噻唑基、嗒基(pyridazinyl)、嘧啶基、吡基、三基(triazinyl)、三唑基(triazolyl)、吡啶基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基(indazolyl)、苯并唑基(benzoxazolyl)、苯并呋喃基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基(azaindolyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基或苯并[b]噻吩基等。雜芳基可視需要經一個或多個取代基取代。
「雜芳烷基」係指以伸烷基作為連接基而附接至另一部分基團的雜芳基。雜芳烷基可經或未經一個或多個取代基取代。
本文中所用「鹵素」或「鹵基」一詞，係指－F、－Cl、－Br或－I。
本文中所用「鹵烷基」一詞，係指其中一個或多個－H經鹵基置換的烷基。鹵烷基的實例包括－CF3 、－CHF2 、－CCl3 、－CH2 CH2 Br、－CH2 CH(CH2 CH2 Br)CH3 、－CHICH3 等。
本文中所用「鹵烷氧基」一詞，係指其中一個或多個－H經鹵基置換的烷氧基。鹵烷氧基的實例包括－OCF3 與－OCHF2 。
「生物電子等排體(bioisostere)」與「生物電子等排置換」術語，具有如該些本領域中一般所認知的相同意義。生物電子等排體為原子、離子或分子，其中的外緣電子層可看作係實質上相同的。相對於整個分子本身，生物電子等排體一詞通常意指整個分子的一部分。生物電子等排置換包括用一個生物電子等排體去置換另一個生物電子等排體，以期望保持或稍微修飾該第一個生物電子等排體的生物活性。此情況中，生物電子等排體因而為具類似大小、形狀與電子密度的原子或原子團。酯、醯胺或羧酸的較佳生物電子等排體為含有二個氫鍵接受位置的化合物。一項具體例中，該酯、醯胺或羧酸的生物電子等排體為5員的單環雜芳基環，例如視需要經取代的1H－咪唑基、視需要經取代的唑基、1H－四唑基、[1,2,4]三唑基或視需要經取代的[1,2,4]二唑基。
本文中所用「個體」、「病人」與「動物」術語可互相交換使用，包括但不限定為牛、猴、馬、羊、豬、迷你豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、鼠、大鼠、兔、天竺鼠與人類。較佳的個體、病人或動物為人類。
本文中所用「低級」一詞，係指具有至多四個碳原子的基團。例如，「低級烷基」係指具有1至4個碳原子的烷基，而「低級烯基」或「低級炔基」分別指具有2至4個碳原子的烯基或炔基。「低級烷氧基」或「低級烷硫基」分別指具有1至4個碳原子的烷氧基或烷硫基。典型地以低級取代基為佳。
於給定的構造或部分基團中，特定的取代基(如烷基取代基)出現多次時，每一情況中的取代基之定義係各自獨立，且可與其他出現於該構造或部分基團中的該取代基相同或不相同。再者，較佳為本發明的特定具體例及例示性化合物中的各個取代基和本發明化合物中的其他此等取代基組合，即使此等各個取代基並未指明為較佳或未顯示與其他取代基進行組合。
本發明化合物係以其化學結構及/或化學名稱定義。當一化合物以化學結構與化學名稱二者進行說明，且化學結構與化學名稱相衝突時，則以化學構造決定該化合物之定義。
用於烷基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、二烷胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳烷基的適當取代基，包括能形成安定的本發明化合物的任何取代基。用於烷基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、二烷胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳烷基的取代基實例，包括烷基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、二烷胺基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR2 3 R2 4 、－NR2 5 C(O)R2 6 、鹵基、－OR2 5 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R2 5 、－NR2 3 R2 4 、－SR2 5 、－C(O)OR2 5 、－OC(O)R2 5 、－NR2 5 C(O)NR2 3 R2 4 、－OC(O)NR2 3 R2 4 、－NR2 5 C(O)OR2 6 、－S(O)p R2 5 或－S(O)p NR2 3 R2 4 ，其中R2 3 與R2 4 於每次出現時，係獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R2 3 與R2 4 和其附接的氮一起形成雜環基或雜芳基；而R2 5 與R2 6 於每次出現時，係獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。
此外，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基，以及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基的任何飽和部份亦可經＝O、＝S、＝N－R2 2 取代。
當雜環基、雜芳基或雜芳烷基含有氮原子時，氮原子可經取代或未經取代。當雜芳基的芳香族環中的氮原子有取代基時，該氮原子可為四級氮(quaternary nitrogen)。
本發明取代基與變數的選擇與組合，只考慮該些形成安定化合物者。本文中所用「安定」一詞，係指可用於本文所詳述之目的(例如，給予個體治療性或預防性投藥)而於一足夠期間內，具有足夠安定性以便製造與保持化合物完整性的化合物。典型地，於缺乏過量水氣下，此等化合物於40℃或更低溫度保持安定達至少一週。對本領域具通常技藝者而言，此等選擇與組合將係顯而易知的，並且可不須過度實驗而加以決定。
除非另有指明，否則含有反應性官能基(例如，但不限定為羧基、羥基與胺基部分)的本發明化合物亦包括其經保護的衍生物。「經保護的衍生物」為該些反應性位置用一個或多個保護基加以封阻的化合物。適合於羧基部分的保護基包括苯甲基、三級丁基等。適合於胺基與醯胺基的保護基包括乙醯基、三級丁氧羰基、苯甲氧基羰基等。適合於羥基的保護基包括苯甲基、三甲基矽烷基(TMS)等。其他適合的保護基為本領域具通常技藝之人士所習知者，以及包括該些見於格林(T.W.Greene)所著的有機合成的保護基 (Protecting Groups in Organic Synthesis)(John Wiley & Sons公司出版，1981年)中者，其全部教示內容係併入本說明書中作為參考。
本文中所用「本發明化合物」一詞與類似的術語，係指式(I)至(XIV)或表1中任何一者的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，亦包括其經保護的衍生物。
除非另有指明，否則本文中所用「前驅藥」一詞，係指於生物條件下(體外或體內)能夠水解、氧化或進行其他反應以提供本發明化合物的化合物衍生物。前驅藥可於生物條件下只對此等反應呈現活性，但前驅藥的未反應形式可能具有活性。本發明的前驅藥實例包括，但不限定為式(I)至(XIV)或表1中任何一者的化合物之類似物或衍生物，其包含有生物可水解部分，如生物可水解醯胺、生物可水解酯、生物可水解胺甲酸酯(carbamate)、生物可水解碳酸酯、生物可水解醯脲(ureide)與生物可水解磷酸酯類似物。前驅藥的其他實例包括式(I)至(XIV)或表1中任何一者的化合物之衍生物，其包含有－NO、－NO2 、－ONO或－ONO2 部分。前驅藥典型地能以習知的方法製備，例如該些於伍爾夫(Manfred E.Wolff)所編著的1 BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY第5版172－178、949－982頁(1995年)所說明者，其全部教示內容係併入本說明書中作為參考。
除非另有指明，否則本文中所用「生物可水解醯胺」、「生物可水解酯」、「生物可水解胺甲酸酯」、「生物可水解碳酸酯」、「生物可水解醯脲」與「生物可水解磷酸酯類似物」術語，係分別指醯胺、酯、胺甲酸酯、碳酸酯、醯脲或磷酸酯類似物，其1)不破壞化合物的生物活性並於體內給予該化合物有利的特性，例如，吸收、作用持續性或開始作用性；或者2)本身為無生物活性但於體內轉化成具生物活性的化合物。生物可水解醯胺的實例包括，但不限定為低級烷基醯胺、α－胺基酸醯胺、烷氧醯基醯胺與烷胺基烷羰基醯胺。生物可水解酯的實例包括，但不限定為低級烷基酯、烷氧基醯氧基酯、烷基醯胺基烷基酯與膽鹼酯。生物可水解胺甲酸酯的實例包括，但不限定為低級烷基胺、經取代的乙二胺、胺基酸、羥烷基胺、雜環與雜芳香胺以及多醚胺。
本文中所用「醫藥上可接受的鹽」一詞，係指由式(I)至(XIV)或表1中任一者之化合物的酸性與鹼性基團所形成的鹽。鹽的實例包括，但不限定為硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、碘化鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽(pantothenate)、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaronate)、蔗糖酸鹽(saccharate)、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽與雙羥萘酸鹽(pamoate)(即1,1’－亞甲基－雙(2－羥基－3－萘甲酸鹽))。「醫藥上可接受的鹽」一詞，亦指由具酸性官能基(如羧酸官能基)的式(I)至(XIV)或表1中任一者之化合物，與醫藥上可接受的無機或有機鹼所製備的鹽。適合的鹼包括，但不限定為鹼金屬(如鈉、鉀與鋰)氫氧化物；鹼土金屬(如鈣與鎂)氫氧化物；其他金屬(如鋁與鋅)氫氧化物；氨以及有機胺，有機胺例如為未經取代或經羥基取代的單、二或三烷胺；二環己胺；三丁胺；吡啶；N－甲基、N－乙基胺；二乙胺；三乙胺；單、雙或參(2－羥基－低級烷基)胺，如單、雙或參(2－羥乙基)胺、2－羥基－三級丁胺或參－(羥甲基)甲胺；N,N－二低級烷基－N－(羥基低級烷基)胺，如N,N－二甲基－N－(2－羥乙基)胺或參－(2－羥乙基)胺；N－甲基－D－葡糖胺；以及胺基酸，如精胺酸、離胺酸等。「醫藥上可接受的鹽」一詞，亦指由具鹼性官能基(如胺基官能基)的式(I)至(XIV)或表1中任一者之化合物，與醫藥上可接受的無機或有機酸所製備的鹽。適合的酸包括，但不限定為硫酸、檸檬酸、乙酸、草酸、鹽酸、溴化氫、碘化氫、硝酸、磷酸、異菸鹼酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、順丁烯二酸、苯磺酸(besylic acid)、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸(glucaronic acid)、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸與對甲苯磺酸。
本文中所用「醫藥上可接受的溶劑合物」一詞，係指一個或多個溶劑分子與式(I)至(XIV)或表1中任一者之化合物的一個或多個分子結合所形成的溶劑合物。溶劑合物一詞包括水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
本文中所用「晶籠化合物」一詞，係指本發明化合物或其鹽以含有空隙(例如，通道)的晶格形式存在，空隙中捕捉有外來分子(例如，溶劑或水)。
本文中所用「氣喘」一詞，意指肺部疾病、病症或症狀，特徵為可逆的呼吸道阻塞、呼吸道發炎以及呼吸道對各種刺激的反應增加。
「免疫抑制」係指免疫系統任何成分的損害，導致降低免疫功能。該損害可以任何慣用的方法檢測，包括淋巴細胞功能全血分析、淋巴細胞增殖測定以及T細胞表面抗原表現評估。抗羊紅血球(SRBC)一級(IgM)抗體反應分析(通常指溶菌斑分析)為一種專一性方法。該方法與其他方法於下列文獻中有敘述：Luster,M.I.、Portier,C.、Pait,D.G.、White,K.L.、Jr.,Gennings,C.、Munson,A.E.與Rosenthal,G.J.所著“Risk Assessment in Immunotoxicology I：Sensitivity and Predictability of Immune Tests”， Fundam.Appl.Toxicol. ，第18卷，200－210頁(1992年)。測定對T細胞有關的免疫原的免疫反應為另一種特別有用的方法，見A.W.Hayes，編著Principles and Methods of Toxicology( 第4版)中Dean,J.H.、House,R.V.與Luster,M.I.所著的Immunotoxicology：Effects of,and Responses to,Drugs and Chemicals， 1415－1450頁(賓州費城Taylor & Francis公司出版，2001年)。
本發明化合物能用於治療患有免疫病症的個體。本文中所用「免疫病症」一詞及相似術語，意指由動物免疫系統所造成的疾病、病症或症狀，包括自體免疫病症。免疫病症包括該些具有免疫成分的疾病、病症或症狀，以及該些實質上或完全為免疫系統所媒介的疾病、病症或症狀。自體免疫病症為該些動物自身的免疫系統錯誤地攻擊其自身，因而以動物自身的細胞、組織及/或器官為目標的病症。例如，自體免疫反應於多發性硬化症中係對抗神經系統，於克隆氏(Crohn’s)症中係對抗腸道。其他的自體免疫病症(如全身性紅斑狼瘡)中，對有相同疾病的個體而言，受影響的組織與器官可能因個體而不同。一位紅斑狼瘡個體可能影響皮膚與關節，而另一位個體則可能影響皮膚、腎與肺。最後，免疫系統可能對特定組織造成永久損害，如第一型糖尿病中胰臟的胰島素產生細胞受到破壞。可用本發明化合物與方法來改善的特定自體免疫病症包括，但不限定為神經系統的自體免疫病症(例如，多發性硬化症、重症肌無力、諸如格蘭－巴雷氏症侯群(Guillain－Barr)之自體免疫神經病變、與自體免疫葡萄膜炎)、血液的自體免疫病症(例如，自體免疫溶血性貧血、惡性貧血與自體免疫血小板減少症)、血管的自體免疫病症(例如，顳動脈炎、抗磷脂質症候群、諸如韋格納氏(Wegener’s)肉芽腫之血管炎、與貝賽特氏(Behcet’s)症)、皮膚的自體免疫病症(例如，牛皮癬、疱疹樣皮膚炎、尋常性天疱瘡與白斑)、胃腸道系統的自體免疫病症(例如，克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、原發性膽道性肝硬化與自體免疫肝炎)、內分泌腺的自體免疫病症(例如，第一型或免疫媒介的糖尿病、格瑞夫氏(Grave’s)症、橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎、自體免疫卵巢炎與睪丸炎及腎上腺的自體免疫病症)；以及多重器官的自體免疫病症(包括結締組織與肌肉骨骼系統的疾病)(例如，類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、多發性肌炎、皮肌炎、諸如僵直性脊椎炎之脊椎關節病變、與修格蘭氏(Sjogren’s)症候群)。此外，其他免疫系統媒介的疾病，例如移植體對抗宿主的疾病與過敏性病症，亦包括於本文免疫病症的定義中。因為許多免疫病症是由發炎所引起，故在免疫病症與發炎病症間有些重疊。於此病症重疊的情況下，為了本發明的目的，可考慮為免疫病症或者為發炎病症。本文中的「免疫病症之治療」，係指對患有免疫病症、此等疾病之症候或可能罹患此等疾病的個體，投予本發明化合物或組成物，以便治療、減輕、改變、影響或預防該免疫病症、其症候或患病傾向。
本文中所用「過敏病症」一詞，意指對一般無害物質起過敏反應的疾病、症狀或病症。該些物質可存在於環境中(例如，室內空氣污染物與空氣過敏原)或非來自於環境(例如，該些引起皮膚或食物過敏者)。過敏原能經由許多的途徑進入身體，包括經由呼吸、攝取、皮膚接觸或注射(包括昆蟲螫)。許多過敏病症與具有產生過敏抗體IgE傾向的異位性體質有關。因為IgE能敏化身體內任何處的肥胖細胞，異位性體質的個體經常在多於一種的器官表現出疾病。為了本發明的目的，過敏病症包括任何當再次暴露於敏化過敏原中所發生的過敏反應，其進而造成發炎媒介體的釋放。過敏病症包括但不限定為：過敏性鼻炎(例如，花粉熱)、竇炎(sinusitis)、鼻竇炎(rhinosinusitis)、慢性或復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲螫傷反應、乳膠反應、結膜炎、蕁麻疹、全身性過敏反應與類過敏反應、異位性皮膚炎、氣喘以及食物過敏。
本發明化合物能用於預防或治療患有發炎病症的病患。本文中所用的「發炎病症」，意指以身體組織發炎或具有發炎成分為特徵的疾病、病症或症狀。其包括局部發炎反應與全身性發炎。此等發炎病症的實例包括：移植排斥，包括皮膚移植體排斥；關節的慢性發炎病症，包括關節炎、類風濕性關節炎、骨性關節炎及與增加骨質流失有關的骨骼疾病；發炎性腸道疾病，例如迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏(Barrett’s)症候群與克隆氏症；發炎性肺部病症，例如氣喘、成人呼吸窘迫症候群與慢性阻塞性呼吸道疾病；眼部發炎病症，包括角膜失養症、砂眼、盤尾絲蟲病(onchocerciasis)、葡萄膜炎、交感性眼炎(sympathetic ophthalmitis)與眼內炎；慢性牙齦發炎病症，包括牙齦炎與牙周炎；肺結核；痲瘋；腎臟發炎疾病，包括尿毒併發症、腎絲球腎炎與腎臟病變；皮膚發炎病症，包括硬皮病(sclerodermatitis)、牛皮癬與濕疹；中樞神經系統發炎疾病，包括神經系統之慢性脫髓鞘症、多發性硬化症、愛滋病相關的神經退化症與阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、杭丁頓氏(Huntington’s)舞蹈症、肌萎縮側索硬化症、與病毒或自體免疫性腦炎；自體免疫病症、免疫複合體血管炎、全身性狼瘡與紅斑；全身性紅斑狼瘡(SLE)；以及心臟發炎疾病，諸如心肌病變、缺血性心臟疾病(高膽固醇血症、動脈粥狀硬化)；以及各種其他具顯著發炎成分的疾病包括子癇前症、慢性肝衰竭、腦與脊髓創傷、癌症。亦可能有全身性的發炎例如革蘭氏(Gram)陽性或革蘭氏陰性休克、出血性或過敏性休克，或者對促炎細胞激素反應而由癌症化療誘發的休克，例如與促炎細胞激素有關的休克。此休克例如能由用於癌症化療的化療藥劑誘發。本文中「發炎病症之治療」係指對患有發炎病症、具此等病症之症候或可能罹患此等疾病的個體投予本發明化合物或組成物，以便治療、減緩、改變、影響或預防該發炎病症、其症候或患病傾向。
「有效量」係投予化合物至個體時達到有效結果的化合物量，或者是，於體內或體外擁有所需活性的化合物量。於發炎病症與自體免疫病症的情況中，與未治療比較，有效的臨床結果包括與疾病或病症有關之症候的程度或嚴重性減緩、及/或延長個體壽命、及/或提高個體生活品質。投予至個體的精確化合物量將視疾病或症狀的類型與嚴重性以及個體特性來決定，個體特性例如個體的一般健康狀況、年齡、性別、體重與對藥物的耐受性。亦視發炎病症、自體免疫病症、過敏病症的程度、嚴重性與類型或所求免疫抑制效果來決定。熟悉本領域之技藝者依據該些及其他因素將能夠決定適當的劑量。所揭示化合物的典型有效量範圍在約每日1毫克/毫米2 與約每日10克/毫米2 之間，而以每日10毫克/毫米2 與約每日1克/毫米2 之間為佳。
本發明化合物可含有一個或多個對掌中心及/或雙鍵，因此可能存在立體異構物，諸如雙鍵異構物(即幾何異構物)、鏡像異構物或非鏡像異構物。根據本發明，包括本發明化合物的本文所述之化合物結構包含所有相對應化合物的鏡像異構物與立體異構物，亦即，純立體異構物(例如，純幾何異構物、純鏡像異構物或純非鏡像異構物)與鏡像異構物、非鏡像異構物、及幾何異構物的混合物皆包含在內。某些情況中，相較於其他的異構物，某一鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物具有極佳的活性、或改善的毒性或動力學圖形。於該些情況中，以本發明化合物的鏡像異構物、非鏡像異構物與幾何異構物為佳。
「抑制IL－2產生」一詞及類似術語，意指於具產生及/或分泌IL－2能力的細胞(例如，T淋巴細胞)中，抑制IL－2合成(例如，藉抑制轉錄(信使核糖核酸(mRNA)表現)或轉譯(蛋白質表現))及/或抑制IL－2分泌。同樣地，「抑制IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α或INF－γ產生」術語，意指於具產生及/或分泌該些細胞激素能力的細胞中，抑制該些細胞激素合成(例如，藉抑制轉錄或轉譯)及/或分泌。
本文中使用的「實質上」包含化合物的組成物，意指該組成物含有以該化合物重量計約高於80%，較佳為約高於90%，甚至更佳為約高於95%，最佳為約高於97%的該化合物。
本文中使用的「實質上不含」化合物的組成物，意指該組成物含有以該化合物重量計約少於20%，較佳為約少於10%，甚至更佳為約少於5%，最佳為約少於3%的該化合物。
本文中使用的「實質上完全」的反應，意指該反應含有以所欲產物之重量計約高於80%，較佳為約高於90%，甚至更佳為約高於95%，最佳為約高於97%的所欲產物。
本文使用的「消旋混合物」，意指相對於分子中所有對掌中心，有約50%的一鏡像異構物與約50%的相對應鏡像異構物。本發明包含式(I)至(XIV)或表1中任一者之化合物的所有純鏡像異構性、富含鏡像異構性、純非鏡像異構性、富含非鏡像異構性與消旋性混合物。
鏡像異構物與非鏡像異構物的混合物能以習知的方法解析成其鏡像異構物或非鏡像異構物組分，該方法例如對掌相的氣相色層分析法、對掌相的高效液相色層分析法、使化合物結晶成對掌性的鹽複合物、或使化合物於對掌性溶劑中結晶。鏡像異構物與非鏡像異構物亦可由純非鏡像異構物或純鏡像異構物的中間物、反應試劑與催化劑，以習知的非對稱合成方法獲得。
當投藥給病患，例如投藥給非人類的動物作為獸醫用途或用於家畜改善，或者投藥給人類作為臨床用途時，本發明化合物典型地係以單離形式或以含於醫藥組成物中的單離形式投藥。本文中所用的「單離」，意指本發明化合物係由(a)天然來源(諸如植物或細胞，較佳為細菌培養物)，或由(b)合成的有機化學反應混合物中的其他成分分離。較佳地，係藉由習知技術來純化本發明化合物。本文中所用的「純化」，意指當單離時，以單離物重量計，單離物含有至少95%，較佳為至少98%的本發明單一化合物。
只考慮該些產生安定結構的取代基的選擇與組合。對該些本領域中具通常技藝者而言，此等選擇與組合係顯而易知的，且不需過度實驗即可決定。
參照以下詳細的說明與以例示方式闡述本發明而並非用以限制本發明的具體例，將能更完全地了解本發明。
詳細具體例
本發明係關於對免疫抑制，或對治療或預防炎症、免疫病症及過敏病症特別有用的化合物或醫藥組成物。
一項具體例中，本發明係關於式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中：L為連接基，其係選自－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－C(S)－、－NR－C(S)－、－C(S)－NR－所構成的群組；各Z係獨立地選自低級烷基、低級鹵烷基、鹵基、低級烷氧基、低級烷硫基、氰基、硝基或低級鹵烷氧基所構成的群組；R於每次出現時，係獨立地選自－H、烷基、－C(O)R5 或－C(O)OR5 ；R1 為視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；R2 為視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；R5 於每次出現時，係獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；以及n為0、1或2。
另一具體例中，本發明係關於式(II)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中，R、R1 、R2 、Z與n係如式(I)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(III)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中：X1 為CH、CR4 或N；X2 為CH、CR3 或N；R3 與R4 於每次出現時，係獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基、羥基、雜芳基、－NH2 、烷胺基、二烷胺基或－C(O)R6 ；R6 於每次出現時，係獨立地為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基、－OR7 、－SR7 或－NR7 R7 ；R7 於每次出現時，係獨立地為H、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；以及q與t於每次出現時，係獨立地為0或1至5的整數。
另一具體例中，本發明係關於式(IV)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中：X6 與X7 各自獨立地為CH或N；R8 與R9 各自獨立地為鹵基、低級烷基、低級烷氧基、鹵烷基或低級鹵烷氧基；以及R1 0 與R1 1 各自獨立地為鹵基、氰基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、低級鹵烷氧基、四唑基、1－烷基－四唑基、低級烷酯、－C(O)NH2 、呋喃基、唑基、二唑基、3－烷基二唑基或四唑基。
另一具體例中，本發明係關於式(V)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中：R1 2 為芳基或雜芳基，其中，該芳基與雜芳基可視需要經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、－OR1 7 、－SR1 7 、－S(O)p R1 7 、－S(O)p OR1 7 、－OS(O)p R1 7 、－OS(O)p OR1 7 、－NR1 7 S(O)p R1 7 、－S(O)p NR1 5 R1 6 、－NR1 5 R1 6 、－C(X3 )R1 7 、－C(X3 )OR1 7 、－C(X3 )SR1 7 、－C(X3 )NR1 5 R1 6 、－NR1 7 C(X3 )R1 8 、－NR1 7 C(X3 )OR1 8 、－NR1 7 C(X3 )SR1 8 、－NR1 7 C(X3 )NR1 5 R1 6 、－OC(X3 )R1 7 、－OC(X3 )OR1 7 、－OC(X3 )SR1 7 、－SC(X3 )OR1 7 、－SC(X3 )SR1 7 、－OC(X3 )NR1 5 R1 6 、－SC(X3 )NR1 5 R1 6 、－P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－X5 P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )(X5 R1 7 )；R1 3 為環烷基、環烯基、芳基或雜芳基，其中，該環烷基、環烯基、芳基或雜芳基可視需要經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵烷基、－OR1 7 、－SR1 7 、－S(O)p R1 7 、－S(O)p OR1 7 、－OS(O)p R1 7 、－OS(O)p OR1 7 、－S(O)p NR1 5 R1 6 、－NR1 5 R1 6 、－C(X3 )R1 7 、－C(X3 )OR1 7 、－C(X3 )SR1 7 、－C(X3 )NR1 5 R1 6 、－NR1 7 C(X3 )R1 8 、－NR1 7 C(X3 )OR1 8 、－NR1 7 C(X3 )SR1 8 、－NR1 7 C(X3 )NR1 5 R1 6 、－OC(X3 )R1 7 、－OC(X3 )OR1 7 、－OC(X3 )SR1 7 、－SC(X3 )OR1 7 、－SC(X3 )SR1 7 、－OC(X3 )NR1 5 R1 6 、－SC(X3 )NR1 5 R1 6 、－P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－X5 P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )(X5 R1 7 )；R1 4 於每次出現時，係獨立地選自－H、烷基、－C(O)R2 0 或－C(O)OR2 0 ；R1 5 與R1 6 於每次出現時，係獨立地為H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基；或R1 5 與R1 6 和其附接的氮一起形成視需要經取代的雜環基或視需要經取代的雜芳基；R1 7 與R1 8 於每次出現時，係獨立地為H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基；R1 9 於每次出現時，係獨立地為－H、鹵基、烷基、－OR1 7 、－NR1 5 R1 6 、－C(O)R1 7 、－C(O)OR1 7 或－C(O)NR1 5 R1 6 ；R2 0 於每次出現時，係獨立地為H或烷基；X3 為＝O、＝S或＝N－R1 9 ；X4 為＝O或＝S；X5 為－O－或－S－；p為1或2；以及Z與n係如式(I)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(VI)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中，R、R1 、R2 、Z與n係如式(I)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(VII)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中，X1 、X2 、R3 、R4 、q與t係如式(III)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(VIII)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中，X6 、X7 、R8 、R9 、R1 0 與R1 1 係如式(IV)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(IX)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中：R2 1 為烷基，其可視需要經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵烷基、－OR1 7 、－SR1 7 、－S(O)p R1 7 、－S(O)p OR1 7 、－OS(O)p R1 7 、－OS(O)p OR1 7 、－S(O)p NR1 5 R1 6 、－NR1 5 R1 6 、－C(X3 )R1 7 、－C(X3 )OR1 7 、－C(X3 )SR1 7 、－C(X3 )NR1 5 R1 6 、－NR1 7 C(X3 )R1 8 、－NR1 7 C(X3 )OR1 8 、－NR1 7 C(X3 )SR1 8 、－NR1 7 C(X3 )NR1 5 R1 6 、－OC(X3 )R1 7 、－OC(X3 )OR1 7 、－OC(X3 )SR1 7 、－SC(X3 )OR1 7 、－SC(X3 )SR1 7 、－OC(X3 )NR1 5 R1 6 、－SC(X3 )NR1 5 R1 6 、－P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－X5 P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )(X5 R1 7 )；R1 、Z與n係如式(I)所定義；以及R1 5 、R1 6 、R1 7 、R1 8 、X3 、X4 、X5 與p係如式(V)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(X)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中：R、R1 、Z與n係如式(I)所定義；以及R2 1 係如式(IX)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(XI)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中：X6 、R1 0 與R1 1 係如式(IV)所定義；以及R2 1 係如式(IX)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(XII)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中：X8 與X9 為N且X1 0 與X1 1 為CH或CZ；或X1 0 與X1 1 為N且X8 與X9 為CH或CZ；L、Z、R1 與R2 係如式(I)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(XIII)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中：X8 、X9 、X1 0 與X1 1 係如式(XII)所定義；以及R、R1 、與R2 係如式(I)所定義。
另一具體例中，本發明係關於式(XIV)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥： 式中：X8 、X9 、X1 0 與X1 1 係如式(XII)所定義；R2 係如式(I)所定義；以及X6 、R1 0 與R1 1 係如式(IV)所定義。
一項具體例中，式(I)、(IX)或(XII)所示化合物的L為－NH－C(O)－或－C(O)－NH－。
另一具體例中，式(I)、(IX)、或(XII)所示化合物的L為－NH－CH2 －或－CH2 －NH－。
另一具體例中，式(I)、(II)、(V)、(VI)、(IX)或(X)所示化合物的n為0。
另一具體例中，式(I)、(II)、(V)、(VI)、(IX)或(X)所示化合物的n為1。該具體例的一態様中，Z為鹵基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(V)、(VI)、(IX)或(X)所示化合物的n為2。該具體例的一態様中，Z於每次出現時，係獨立地為鹵基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示化合物的R為H。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示化合物的R為低級烷基，例如甲基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示化合物的R1 係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的苯基、視需要經取代的萘基、視需要經取代的蒽基(anthracenyl)、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的呋喃基、視需要經取代的噻吩基、視需要經取代的吡咯基、視需要經取代的唑基、視需要經取代的咪唑基、視需要經取代的吲基、視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的異唑基、視需要經取代的吡唑基、視需要經取代的異噻唑基、視需要經取代的嗒基、視需要經取代的嘧啶基、視需要經取代的吡基、視需要經取代的三基、視需要經取代的三唑基、視需要經取代的噻二唑基、視需要經取代的喹啉基、視需要經取代的異喹啉基、視需要經取代的吲唑基、視需要經取代的苯并唑基、視需要經取代的苯并呋喃基、視需要經取代的苯并噻唑基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的四唑基、視需要經取代的苯并噻二唑基、視需要經取代的苯并二唑基、視需要經取代的吲哚基、視需要經取代的四氫吲哚基、視需要經取代的氮雜吲哚基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的喹唑啉基、視需要經取代的嘌呤基、視需要經取代的吡咯并[2,3]嘧啶基、視需要經取代的吡啶并嘧啶基、視需要經取代的吡唑并[3,4]嘧啶基及視需要經取代的苯并[b]噻吩基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示化合物的R1 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的5－員雜芳基。該具體例之一態様中，R1 為視需要經取代的5－員雜芳基。視需要經取代的5－員雜芳基的實例，包括視需要經取代的呋喃基、視需要經取代的噻吩基、視需要經取代的吡咯基、視需要經取代的唑基、視需要經取代的咪唑基、視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的異唑基、視需要經取代的吡唑基、視需要經取代的異噻唑基、視需要經取代的吡基、視需要經取代的三基、視需要經取代的三唑基、視需要經取代的噻二唑基或視需要經取代的四唑基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示化合物的R1 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的6－員雜芳基。該具體例之一態様中，R1 為視需要經取代的6－員雜芳基。視需要經取代的6－員雜芳基之實例，包括視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的嗒基、視需要經取代的嘧啶基、視需要經取代的吡基或視需要經取代的三基。該具體例之另一態様中，R1 係未經取代。該具體例之另一態様中，R1 係經一個取代基取代，例如，R1 在相對於R1 與吡或嗒環所附接之點為鄰位的位置以一個取代基取代。該具體例之另一態様中，R1 係經二個取代基取代，例如，R1 在相對於R1 與吡或嗒環所附接之點為鄰位的位置以一個取代基取代，而在相對於第一取代基為對位的位置以另一個取代基取代。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示化合物的R1 為視需要經取代的雜芳基，係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的吲基、視需要經取代的喹啉基、視需要經取代的異喹啉基、視需要經取代的吲唑基、視需要經取代的苯并唑基、視需要經取代的苯并呋喃基、視需要經取代的苯并噻唑基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的苯并噻二唑基、視需要經取代的苯并二唑基、視需要經取代的吲哚基、視需要經取代的四氫吲哚基、視需要經取代的氮雜吲哚基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的喹唑啉基、視需要經取代的嘌呤基、視需要經取代的吡咯并[2,3]嘧啶基、視需要經取代的吡啶并密啶基、視需要經取代的吡唑并[3,4]嘧啶基及視需要經取代的苯并[b]噻吩基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示化合物的R1 為視需要經取代的苯基、視需要經取代的四唑基或視需要經取代的吡啶基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示化合物的R1 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的吡啶基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示化合物的R1 為經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵烷基、－OR1 7 、－SR1 7 、－S(O)p R1 7 、－S(O)p OR1 7 、－OS(O)p R1 7 、－OS(O)p OR1 7 、－S(O)p NR1 5 R1 6 、－NR1 5 R1 6 、－C(X3 )R1 7 、－C(X3 )OR1 7 、－C(X3 )SR1 7 、－C(X3 )NR1 5 R1 6 、－NR1 7 C(X3 )R1 8 、－NR1 7 C(X3 )OR1 8 、－NR1 7 C(X3 )SR1 8 、－NR1 7 C(X3 )NR1 5 R1 6 、－OC(X3 )R1 7 、－OC(X3 )OR1 7 、－OC(X3 )SR1 7 、－SC(X3 )OR1 7 、－SC(X3 )SR1 7 、－OC(X3 )NR1 5 R1 6 、－SC(X3 )NR1 5 R1 6 、－P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－X5 P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )2 及－P(X4 )(R1 7 )(X5 R1 7 )，其中R1 5 、R1 6 、R1 7 、R1 8 、X3 、X4 、X5 與p係如上所定義。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示化合物的R1 為經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：低級烷基、鹵基、氰基、硝基、低級鹵烷基、低級烷氧基、低級硫基烷基、－S(O)p R3 1 、－S(O)p NR2 9 R3 0 、－NR2 9 R3 0 、－C(O)R2 8 、－C(O)OR2 8 、－C(O)NR2 9 R3 0 、－NR2 9 C(O)R3 0 、－NR2 9 C(O)OR2 8 、－NR2 8 C(O)NR2 9 R3 0 、－OC(O)R2 8 、－OC(O)OR2 8 及－OC(O)NR2 9 R3 0 ，其中p係如上所定義；R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，係獨立地為H或低級烷基；以及R3 1 於每次出現時，係獨立地為低級烷基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(IX)、(X)、(XII)或(XIII)所示化合物的R1 為經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：鹵基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、5－員雜芳基(例如，四唑－5－基、1－甲基－四唑－5基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、唑－2－基與3－甲基－[1,2,4]二唑－5－基)、－C(O)H、－C(O)OR2 8 、－C(O)R2 8 及－C(O)NR2 9 R3 o ；其中R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，於獨立地為H或低級烷基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化合物的R2 為視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化合物的R2 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的5－員雜芳基。該具體例之一態様中，R2 為視需要經取代的5－員雜芳基。視需要經取代的5－員雜芳基的實例，包括視需要經取代的呋喃基、視需要經取代的噻吩基、視需要經取代的吡咯基、視需要經取代的唑基、視需要經取代的咪唑基、視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的異唑基、視需要經取代的吡唑基、視需要經取代的異噻唑基、視需要經取代的吡基、視需要經取代的三基、視需要經取代的三唑基、視需要經取代的噻二唑基或視需要經取代的四唑基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化合物的R2 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的6－員雜芳基。該具體例之一態様中，R2 為視需要經取代的6－員雜芳基。視需要經取代的6－員雜芳基之實例，包括視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的嗒基、視需要經取代的嘧啶基、視需要經取代的吡基或視需要經取代的三基。該具體例之另一態様中，R2 係未經取代。該具體例之另一態様中，R2 係經一個取代基取代，例如，R2 在相對於R2 與L或－NR－C(O)－所附接之點為鄰位的位置以一個取代基取代。該具體例之另一態様中，R2 係經二個取代基取代，例如，R2 在相對於R2 與L或－NR－C(O)－所附接之點為鄰位的位置以二個取代基取代。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化合物的R2 為視需要經取代的雜芳基，係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的吲基、視需要經取代的喹啉基、視需要經取代的異喹啉基、視需要經取代的吲唑基、視需要經取代的苯并唑基、視需要經取代的苯并呋喃基、視需要經取代的苯并噻唑基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的苯并噻二唑基、視需要經取代的苯并二唑基、視需要經取代的吲哚基、視需要經取代的四氫吲哚基、視需要經取代的氮雜吲哚基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的喹唑啉基、視需要經取代的嘌呤基、視需要經取代的吡咯并[2,3]嘧啶基、視需要經取代的吡啶并嘧啶基、視需要經取代的吡唑并[3,4]嘧啶基及視需要經取代的苯并[b]噻吩基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化合物的R2 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的吡啶基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化合物的R2 為視需要經取代的環烷基或視需要經取代的環烯基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化合物的R2 為經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基或視需要經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵烷基、－OR1 7 、－SR1 7 、－S(O)p R1 7 、－S(O)p OR1 7 、－OS(O)p R1 7 、－OS(O)p OR1 7 、－S(O)p NR1 5 R1 6 、－NR1 5 R1 6 、－C(X3 )R1 7 、－C(X3 )OR1 7 、－C(X3 )SR1 7 、－C(X3 )NR1 5 R1 6 、－NR1 7 C(X3 )R1 8 、－NR1 7 C(X3 )OR1 8 、－NR1 7 C(X3 )SR1 8 、－NR1 7 C(X3 )NR1 5 R1 6 、－OC(X3 )R1 7 、－OC(X3 )OR1 7 、－OC(X3 )SR1 7 、－SC(X3 )OR1 7 、－SC(X3 )SR1 7 、－OC(X3 )NR1 5 R1 6 、－SC(X3 )NR1 5 R1 6 、－P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－X5 P(X4 )(X5 R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )2 、－P(X4 )(R1 7 )(X5 R1 7 )；其中R1 5 、R1 6 、R1 7 、R1 8 、X3 、X4 、X5 與p係如上所定義。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化合物的R2 為為經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：低級烷基、鹵基、氰基、硝基、低級鹵烷基、低級烷氧基、低級硫基烷基、－S(O)p R3 1 、－S(O)p NR2 9 R3 0 、－NR2 9 R3 0 、－C(O)R2 8 、－C(O)OR2 8 、－C(O)NR2 9 R3 0 、－NR2 9 C(O)R3 0 、－NR2 9 C(O)OR2 8 、－NR2 8 C(O)NR2 9 R3 0 、－OC(O)R2 8 、－OC(O)OR2 8 及－OC(O)NR2 9 R3 0 ；其中p係如上所定義；R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，係獨立地為H或低級烷基；以及R3 1 於每次出現時，係獨立地為低級烷基。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化合物的R2 為經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自鹵基及低級烷基所構成的群組。
另一具體例中，式(I)、(II)、(VI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示化合物的R2 為2,6－二氟苯基、3－氟吡啶－4－基或3－甲基－吡啶－4－基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 4 為H。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 4 為低級烷基，例如，甲基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 2 為選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的苯基、視需要經取代的萘基、視需要經取代的蒽基、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的呋喃基、視需要經取代的噻吩基、視需要經取代的吡咯基、視需要經取代的唑基、視需要經取代的咪唑基、視需要經取代的吲基、視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的異唑基、視需要經取代的吡唑基、視需要經取代的異噻唑基、視需要經取代的嗒基、視需要經取代的嘧啶基、視需要經取代的吡基、視需要經取代的三基、視需要經取代的三唑基、視需要經取代的噻二唑基、視需要經取代的喹啉基、視需要經取代的異喹啉基、視需要經取代的吲唑基、視需要經取代的苯并唑基、視需要經取代的苯并呋喃基、視需要經取代的苯并噻唑基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的四唑基、視需要經取代的苯并噻二唑基、視需要經取代的苯并二唑基、視需要經取代的吲哚基、視需要經取代的四氫吲哚基、視需要經取代的氮雜吲哚基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的喹唑啉基、視需要經取代的嘌呤基、視需要經取代的吡咯并[2,3]嘧啶基、視需要經取代的吡啶并嘧啶基、視需要經取代的吡唑并[3,4]嘧啶基及視需要經取代的苯并[b]噻吩基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 2 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的5－員雜芳基。該具體例之一態様中，R1 2 為視需要經取代的5－員雜芳基。視需要經取代的5－員雜芳基的實例，包括視需要經取代的呋喃基、視需要經取代的噻吩基、視需要經取代的吡咯基、視需要經取代的唑基、視需要經取代的咪唑基、視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的異唑基、視需要經取代的吡唑基、視需要經取代的異噻唑基、視需要經取代的吡基、視需要經取代的三基、視需要經取代的三唑基、視需要經取代的噻二唑基或視需要經取代的四唑基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 2 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的6－員雜芳基。該具體例一之態様中，R1 2 為視需要經取代的6－員雜芳基。視需要經取代的6－員雜芳基之實例，包括視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的嗒基、視需要經取代的嘧啶基、視需要經取代的吡基或視需要經取代的三基。該具體例之另一態様中，R1 2 係未經取代。該具體例之另一態様中，R1 2 係經一個取代基取代，例如，R1 2 在相對於R1 2 與吡或嗒環所附接之點為鄰位的位置以一個取代基取代。該具體例之另一態様中，R1 2 係經二個取代基取代，例如，R1 2 在相對於R1 2 與吡或嗒環所附接之點為鄰位的位置以一個取代基取代，而在相對於第一取代基為對位地位置以另一個取代基取代。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 2 為視需要經取代的雜芳基，係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的吲基、視需要經取代的喹啉基、視需要經取代的異喹啉基、視需要經取代的吲唑基、視需要經取代的苯并唑基、視需要經取代的苯并呋喃基、視需要經取代的苯并噻唑基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的苯并噻二唑基、視需要經取代的苯并二唑基、視需要經取代的吲哚基、視需要經取代的四氫吲哚基、視需要經取代的氮雜吲哚基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的喹唑啉基、視需要經取代的嘌呤基、視需要經取代的吡咯并[2,3]嘧啶基、視需要經取代的吡啶并嘧啶基、視需要經取代的吡唑并[3,4]嘧啶基及視需要經取代的苯并[b]噻吩基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 2 為視需要經取代的苯基、視需要經取代的四唑基或視需要經取代的吡啶基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 2 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的吡啶基。
另一具體例中，式(I)、(II)或(VI)所示化合物的R1 2 為經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：低級烷基、鹵基、氰基、硝基、低級鹵烷基、低級烷氧基、低級硫基烷基、－S(O)p R3 1 、－S(O)p NR2 9 R3 0 、－NR2 9 R3 0 、－C(O)R2 8 、－C(O)OR2 8 、－C(O)NR2 9 R3 0 、－NR2 9 C(O)R3 0 、－NR2 9 C(O)OR2 8 、－NR2 8 C(O)NR2 9 R3 0 、－OC(O)R2 8 、－OC(O)OR2 8 及－OC(O)NR2 9 R3 0 ；其中p係如上所定義；R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，係獨立地為H或低級烷基；以及R3 1 於每次出現時，係獨立地為低級烷基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 2 為經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：鹵基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、5－員雜芳基(例如，四唑－5－基、1－甲基－四唑－5－基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、唑－2－基與3－甲基－[1,2,4]二唑－5－基)、－C(O)H、－C(O)OR2 8 、－C(O)R2 8 及－C(O)NR2 9 R3 0 ；其中R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，係獨立地為H或低級烷基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 3 為視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 3 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的5－員雜芳基。該具體例之一態様中，R1 3 為視需要經取代的5－員雜芳基。視需要經取代的5－員雜芳基的實例，包括視需要經取代的呋喃基、視需要經取代的噻吩基、視需要經取代的吡咯基、視需要經取代的唑基、視需要經取代的咪唑基、視需要經取代的噻唑基、視需要經取代的異唑基、視需要經取代的吡唑基、視需要經取代的異噻唑基、視需要經取代的吡基、視需要經取代的三基、視需要經取代的三唑基、視需要經取代的噻二唑基或視需要經取代的四唑基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 3 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的6－員雜芳基。該具體例之一態様中，R1 3 為視需要經取代的6－員雜芳基。視需要經取代的6－員雜芳基之實例，包括視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的嗒基、視需要經取代的嘧啶基、視需要經取代的吡基或視需要經取代的三基。該具體例之另一態様中，R1 3 係未經取代。該具體例之另一態様中，R1 3 係經一個取代基取代，例如，R1 3 在相對於R1 3 與L或－NR－C(O)－所附接之點為鄰位的位置以一個取代基取代。該具體例之另一態様中，R1 3 係經二個取代基取代，例如，R1 3 在相對於R1 3 與L或－NR－C(O)－所附接之點為鄰位的位置以二個取代基取代。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 3 為視需要經取代的雜芳基，係選自下列基團所構成的群組：視需要經取代的吲基、視需要經取代的喹啉基、視需要經取代的異喹啉基、視需要經取代的吲唑基、視需要經取代的苯并唑基、視需要經取代的苯并呋喃基、視需要經取代的苯并噻唑基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的苯并噻二唑基、視需要經取代的苯并二唑基、視需要經取代的吲哚基、視需要經取代的四氫吲哚基、視需要經取代的氮雜吲哚基、視需要經取代的咪唑并吡啶基、視需要經取代的喹唑啉基、視需要經取代的嘌呤基、視需要經取代的吡咯并[2,3]嘧啶基、視需要經取代的吡啶并嘧啶基、視需要經取代的吡唑并[3,4]嘧啶基及視需要經取代的苯并[b]噻吩基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 3 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的吡啶基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 3 為視需要經取代的環烷基或視需要經取代的環烯基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 3 為經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自下列基團所構成的群組：低級烷基、鹵基、氰基、硝基、低級鹵烷基、低級烷氧基、低級硫基烷基、－S(O)p R3 1 、－S(O)p NR2 9 R3 0 、－NR2 9 R3 0 、－C(O)R2 8 、－C(O)OR2 8 、－C(O)NR2 9 R3 0 、－NR2 9 C(O)R3 0 、－NR2 9 C(O)OR2 8 、－NR2 8 C(O)NR2 9 R3 0 、－OC(O)R2 8 、－OC(O)OR2 8 及－OC(O)NR2 9 R3 0 ；其中p係如上所定義；R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，係獨立地為H或低級烷基；以及R3 1 係每次出現時，獨立地為低級烷基。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 3 為經一個或多個取代基取代，而該取代基係選自鹵基及低級烷基所構成的群組。
另一具體例中，式(V)所示化合物的R1 3 為2,6－二氟苯基、3－氟吡啶－4－基或3－甲基－吡啶－4－基。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的X1 與X2 為CH。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的X1 與X2 為N。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的X1 為CH且X2 為N。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的X1 為N且X2 為CH。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的q為0。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的q為1。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的q為2。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的q為2。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的t為0。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的t為1。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的t為2。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的q為1，及R4 為鹵基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、5－員雜芳基(例如，四唑－5－基、1－甲基－四唑－5－基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、唑－2－基與3－甲基－[l,2,4]二唑－5－基)、－C(O)H、－C(O)OR2 8 、－C(O)R2 8 及－C(O)NR2 9 R3 0 ；其中R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，係獨立地為H或低級烷基。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的q為2，及R4 於每次出現時，係獨立地為鹵基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、5－員雜芳基(例如，四唑－5－基、1－甲基－四唑－5－基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、唑－2－基與3－甲基－[1,2,4]二唑－5－基)、－C(O)H、－C(O)OR2 8 、－C(O)R2 8 及－C(O)NR2 9 R3 0 ；其中R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，係獨立地為H或低級烷基。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的t為1，及R3 為鹵基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、5－員雜芳基(例如，四唑－5－基、1－甲基－四唑－5－基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、唑－2－基與3－甲基－[1,2,4]二唑－5－基)、－C(O)H、－C(O)OR2 8 、－C(O)R2 8 及－C(O)NR2 9 R3 0 ；其中R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，係獨立地為H或低級烷基。該具體例之一態様中，R3 係位在附接於吡或嗒環的附接點的鄰位位置。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的t為1，及R3 為鹵基或低級烷基。該具體例之一態様中，R3 係位在附接於吡或嗒環的附接點的鄰位位置。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的t為2，及R3 於每次出現時，係獨立地為鹵基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、5－員雜芳基(例如，四唑－5－基、1－甲基－四唑－5－基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、唑－2－基與3－甲基－[1,2,4]二唑－5－基)、－C(O)H、－C(O)OR2 8 、－C(O)R2 8 及－C(O)NR2 9 R3 0 ；其中R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，係獨立地為H或低級烷基。該具體例之一態様中，R3 基團皆位在附接於吡或嗒環的附接點的鄰位位置。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的t為2，及R3 於每次出現時，係獨立地為鹵基或低級烷基。該具體例之一態様中，R3 基團皆位在附接於吡或嗒環的附接點的鄰位位置。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的q為1，及R4 為鹵基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、5－員雜芳基(例如，四唑－5－基、1－甲基－四唑－5－基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、唑－2－基與3－甲基－[1,2,4]二唑－5－基)、－C(O)H、－C(O)OR2 8 、－C(O)R2 8 及－C(O)NR2 9 R3 0 ；其中R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，係獨立地為H或低級烷基。該具體例之一態様中，R4 係位在附接於吡或嗒環的附接點的鄰位位置。
另一具體例中，式(III)或(VII)所示化合物的q為2，及R4 於每次出現時，係獨立地為鹵基、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、5－員雜芳基(例如，四唑－5－基、1－甲基－四唑－5－基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、唑－2－基與3－甲基－[1,2,4]二唑－5－基)、－C(O)H、－C(O)OR2 8 、－C(O)R2 8 及－C(O)NR2 9 R3 0 ；其中R2 8 、R2 9 、R3 0 於每次出現時，係獨立地為H或低級烷基。該具體例之一態様中，兩個R4 基團係位於互相為對位的位置。
另一具體例中，式(IV)或(VIII)所示化合物的X6 與X7 為CH。
另一具體例中，式(XI)或(XIV)所示化合物的X6 為CH。
另一具體例中，式(IV)或(VIII)所示化合物的X6 與X7 為N。
另一具體例中，式(XI)或(XIV)所示化合物的X6 為N。
另一具體例中，式(IV)或(VIII)所示化合物的X6 為CH且X7 為N。
另一具體例中，式(IV)或(VIII)所示化合物的X6 為N且X7 為CH。
另一具體例中，式(IV)或(VIII)所示化合物的R8 與R9 各自獨立地為鹵基或低級烷基。
另一具體例中，式(IV)或(VIII)所示化合物的R8 與R9 各為氟。
另一具體例中，式(IV)、(VIII)、(XI)或(XIV)所示化合物的R1 0 與R1 1 各自獨立地為鹵基、氰基、－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 CH3 、－OCH3 、－CF3 、四唑－5－基、1－甲基－四唑－5－基、－C(O)OCH3 、－C(O)OCH2 CH3 、－C(O)OCH2 CH2 CH3 、－C(O)NH2 、呋喃－2－基、呋喃－3－基、唑－2－基、[1,2,4]二唑－5－基、或3－甲基－二唑－5－基。
另一具體例中，本發明係關於該些選自下列化合物所構成群組的化合物，以及其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥：N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺、N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺鹽酸鹽、2,6－二氟－N－{5－[2－甲基－5－(1－甲基－1H－四唑－5－基)－苯基]－吡－2－基}－苯甲醯胺、3－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]－4－甲基－苯甲酸甲酯、4－甲基－3－{5－[(3－甲基－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－苯甲酸甲酯、3－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)吡－2－基]－4－甲基－苯甲酸丙酯、3－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]－4－甲基－苯甲酸2－甲氧基－乙酯、4－氯－3－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]苯甲酸甲酯、4－氯－3－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]苯甲酸乙酯、4－氯－3－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]－苯甲酸2－甲氧基乙酯、2,6－二氟－N－[5－(5－呋喃2－基－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－苯甲醯胺、2,6－二氟－N－[5－(5－呋喃－3－基－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－苯甲醯胺、N－[5－(5－氯－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺、N－[5－(5－溴－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺、N－[5－(2－乙基－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺、3－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]－4－甲基－苯甲醯胺、4－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]－3－甲基－苯甲酸甲酯、4－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]－3－甲基－苯甲酸乙酯、4－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]－3－甲基－苯甲酸2－甲氧基－乙酯、3－氯－4－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]－苯甲酸甲酯、3－氯－4－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]－苯甲酸乙酯、3－氯－4－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]－苯甲酸2－甲氧基－乙酯、3－氟－N－[5－(5－呋喃－2－基－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3－氟－N－[5－(5－呋喃－3－基－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－氯－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－溴－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺、3－氟－N－[5－(2－甲基－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－胺甲醯基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－氰基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺、3－{5－[(3,5－二氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－4－甲基－苯甲酸甲酯、3－{5－[(3,5－二氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－4－甲基－苯甲酸乙酯、3－{5－[(3,5－二氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－4－甲基－苯甲酸2－甲氧基－乙酯、4－氯－3－{5－[(3,5－二氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－苯甲酸甲酯、4－氯－3－{5－[(3,5－二氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－苯甲酸乙酯、4－氯－3－{5－[(3,5－二氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－苯甲酸2－甲氧基－乙酯、3,5－二氟－N－[5－(5－呋喃－2－基－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3,5－二氟－N－[5－(5－呋喃－3－基－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－氯－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－溴－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－乙基－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－胺甲醯基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺、3,5－二氟－N－[5－(5－異氰基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、4－甲基－3－{5－[(3－甲基－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－苯甲酸乙酯、4－甲基－3－{5－[(3－甲基－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－苯甲酸2－甲氧基－乙酯、4－氯－3－{5－[(3－甲基－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－苯甲酸甲酯、4－氯－3－{5－[(3－甲基－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－苯甲酸乙酯、4－氯－3－{5－[(3－甲基－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－苯甲酸2－甲氧基－乙酯、N－[5－(2－氯－5－呋喃－2－基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－呋喃－3－基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－氯－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－溴－2－甲氧基－吡啶－3－基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－乙基－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－胺甲醯基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－氰基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、2,6－二氟－N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－苯甲醯胺、2,6－二氟－N－{5－[2－甲基－5－(3－甲基－[1,2,4]二唑－5－基)－苯基]－吡－2－基}－苯甲醯胺、2,6－二氟－N－{5－[2－甲基－5－(1H－四唑－5－基)－苯基]－吡－2－基}－苯甲醯胺、3－氟－N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3－甲基－N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3,5－二氟－N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、3－氟－N－[5－(2－甲基－5－噻唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3－甲基－N－[5－(2－甲基－5－噻唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3,5－二氟－N－[5－(2－甲基－5－噻唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－甲基－5－噻唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、N－[5－(2－氯－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、3－氟－N－[5－(2－甲基－5－[1,3,4]二唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3－甲基－N－[5－(2－甲基－5－[1,3,4]二唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3,5－二氟－N－[5－(2－甲基－5－[1,3,4]二唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－甲基－5－[1,3,4]二唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、3－氟－N－[5－(2－甲基－5－[1,3,4]噻二唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3－甲基－N－[5－(2－甲基－5－[1,3,4]噻二唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3,5－二氟－N－[5－(2－甲基－5－[1,3,4]噻二唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－甲基－5－[1,3,4]噻二唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、N－[5－(2－氯－5－[1,3,4]二唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－[1,3,4]二唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－[1,3,4]二唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－[1,3,4]二唑－2－基－苯基)吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、3－氟－N－[5－(2－甲基－5－唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3－甲基－N－[5－(2－甲基－5－唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3,5－二氟－N－[5－(2－甲基－5－唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－甲基－5－唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、3－氟－N－[5－(2－甲基－5－噻唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3－甲基－N－[5－(2－甲基－5－噻唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、3,5－二氟－N－[5－(2－甲基－5－噻唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－甲基－5－噻唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、N－[5－(2－氯－5－唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、3－氟－N－[5－(5－異唑－5－基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－異唑－5－基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、3,5－二氟－N－[5－(5－異唑－5－基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－異唑－5－基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、3－氟－N－[5－(5－異噻唑－5－基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－異噻唑－5－基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、3,5－二氟－N－[5－(5－異噻唑－5－基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺、N－[5－(5－異噻唑－5－基－2－甲基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、N－[5－(2－氯－5－異唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－異唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－異唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－異唑－5－基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、3－{5－[(3－氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－4－甲基－苯甲酸甲酯、N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺、N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－2－甲基－菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－環己甲醯胺、N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺、N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺、N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺、N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－環己甲醯胺、N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－環己甲醯胺。
另一具體例中，本發明係關於N－[6－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－嗒－3－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺及其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥。
另一具體例中，本發明係關於N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－嘧啶－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺、N－[2－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－嘧啶－5－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺，以及其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥。
所有本文所揭示的特徵、詳細具體例與特定的取代基可以任何的組合方式加以組合。本說明書中所揭示的各特徵、具體例或取代基，皆可用替換性的特徵、具體例或取代基加以置換，而達到相同、等同或類似的目的。對於化學化合物，本文所揭示的任何化學式中的特定變數數值(例如，本文所揭示的例示性化合物所顯示的數值)，可以產生安定結構的任何組合方式加以組合。再者，於一化學結構型態中，取代基的特定數值(不管是否為較佳)，可與和該化學結構相同或不同型態中的其他取代基的數值(不管是否為較佳)相組合。因此，除非另有說明，否則所揭示的各特徵、具體例或取代基，僅只是等同或類似特徵、具體例或取代基的總括系列的實例。
另一具體例中，本發明係關於醫藥組成物，其包含式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物，或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥作為活性成分；以及醫藥上可接受的載劑或媒劑。該組成物可用於免疫抑制或用於治療或預防炎症、過敏症狀與免疫病症。
另一具體例中，本發明係關於對有需求之病患進行免疫抑制或治療或預防炎症、免疫病症或過敏病症的方法，該方法包括投予有效量的式(I)至(XIV)或表1中任一者所示之化合物，或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥。
另一具體例中，本發明係關於對有需求之病患進行免疫抑制或治療或預防炎症、免疫病症或過敏病症的方法，該方法包括投予有效量的醫藥組成物，而該醫藥組成物係包含式(I)至(XIV)或表1中任一者所示之化合物，或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥。
另一具體例中，式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥對抑制免疫細胞(例如，T細胞及/或B細胞)之活化作用(例如，對抗原反應的活化作用)及/或T細胞與/或B細胞增殖特別有用。免疫細胞活化的指標包括T細胞的IL－2分泌、T細胞及/或B細胞的增殖等。一項具體例中，藉由對哺乳動物(例如，人類)投予式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，而使哺乳動物(例如，人類)的免疫細胞活化作用及/或T細胞與/或B細胞的增殖受到抑制。
另一具體例中，式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物，或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥能抑制該調節免疫細胞活化的特定細胞激素產生。例如，式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物，或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，能抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、IFN－γ、TNF－α與其組合的產生。一項具體例中，藉由對哺乳動物(例如，人類)投予式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，而使哺乳動物(例如，人類)的細胞激素產生受到抑制。
另一具體例中，式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物，或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥能調節一種或多種與免疫細胞活化有關的離子通道(如CRAC離子通道)的活性。一項具體例中，式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物藉抑制CRAC離子通道的作用而能抑制鈣離子湧入免疫細胞(例如，T細胞、B細胞及/或肥胖細胞)中。通常，當化合物與細胞接觸而使IC R A C 流量(IC R A C current)減少時，此即為該化合物抑制CRAC離子通道的一項指標。IC R A C 流量例如能應用膜片箝制技術(patch clamp technique)(詳述於以下實施例)進行測定。一項具體例中，式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物調節哺乳動物(例如，人類)的離子通道。一項具體例中，藉由投予式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物，或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥至哺乳動物(例如，人類)，而抑制哺乳動物(例如，人類)的一種或多種離子通道活性。
另一具體例中，式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物，或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥能抑制肥胖細胞的去顆粒作用。肥胖細胞去顆粒作用的抑制能以本文實驗部分所述的方法，或以熟悉本領域之技藝者所知的任何方法進行測定。一項具體例中，藉由投予式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥至哺乳動物(例如，人類)，而抑制哺乳動物(例如，人類)的肥胖細胞之去顆粒作用。
本發明例示性化合物
本發明的例示性化合物如以下表1所述。
作用機制
T淋巴細胞對抗原反應的活化作用係視鈣離子振盪而定。T淋巴細胞的鈣離子振盪係藉由T細胞抗原受體的刺激而引起，且涉及藉由儲存－運行(stored－operated)的Ca2 ＋ 釋放所活化Ca2 ＋ (CRAC)通道的鈣離子湧入。此外，引發肥胖細胞去顆粒作用的抗原亦顯示受鈣離子的湧入而啟動。雖然CRAC離子通道的分子結構尚未鑑定出，但已有詳細的通道電生理圖形。因此，CRAC離子通道的抑制作用能藉測定IC R A C 電流之抑制作用而加以測定。T細胞的鈣離子振盪與數種基因轉錄因子(例如，NFAT、Oct/Oap與NF κ B)的活化有關，該些轉錄因子為T細胞活化的關鍵(參見Lewis，Biochemical Society Transactions (2003)，31 ：925－929，其教示內容完全併入本文中作為參考)。因為本發明化合物抑制CRAC離子通道，因此，希望不受任何理論所拘束而咸信本發明化合物能抑制免疫細胞的活化。
治療與預防方法
依照本發明，對有免疫抑制需求或有治療或預防炎症、免疫病症或過敏病症需求的病患投予有效量的式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物、或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，或投予包含有式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物、該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥的醫藥組成物。該等病患可能尚未接受治療或可能對習用的治療有部分反應或無反應。
個體對免疫抑制的反應性或對特定炎症、免疫病症或過敏病症的反應性，可於投予本發明化合物後直接測定(例如，測定發炎細胞激素(如IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、INF－γ等)的血中濃度)，或者基於對疾病病原學與疾病發展的了解而能加以推測。式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物、或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥，可在使用於人類前，對所需的治療或預防活性於體外或體內進行分析。例如，可使用炎症、免疫病症或過敏病症的習知動物模式證實本發明化合物的安全性與功效。
本發明化合物的製備
通常，具醯胺連接基的本發明吡化合物，係藉由使醯氯化物(XVI)與2－鹵基－5－胺基－吡(XV)於鹼存在下接觸，形成具醯胺鍵結的中間化合物(XVII)來製備(參見反應式I)。
中間物(XVII)然後於(PPh3 )4 及鹼存在下，與硼酸衍生物(XVIII)反應，形成具醯胺鍵結的吡化合物(XIX)(參見反應式II)。
具醯胺連接基的吡化合物，其中胺基附接至R3 3 且羰基附接至吡環，可藉使2－鹵基－吡－5－甲醯氯(XX)與胺(XXI)於鹼存在下反應，形成中間化合物(XXII)來製備(參見反應式III)。
中間物(XXII)然後於Pd(PPh3 )4 及鹼存在下，與硼酸衍生物(XVIII)反應(如反應式II所示)，形成本發明吡化合物。
本發明化合物其L為－NHC(S)－或－C(S)NH－時，可藉使用勞威森氏(Lawesson’s)試劑處理具醯胺連接基的化合物而製備。
具－CH2 －NH－或－NH－CH2 －連接基的化合物，可藉使具有－NHC(S)－或－C(S)NH－連接基的化合物與雷尼鎳(Raney Ni)接觸而製備。或者，具－CH2 －NH－或－NH－CH2 －連接基的本發明化合物，能藉使用例如硼氫化鈉分別還原具－C(O)－NH－或－NH－C(O)－連接基的化合物來製備(參見2004年7月22日申請的美國專利申請案第10/897,681號，其教示內容完全併入本文中作為參考)。
具－C(O)－連接基的本發明化合物，可藉由費德爾－考夫特(Friedel－Craft)醯化反應使吡衍生物(XXIII)與醯氯化物(XXIV)於AlCl3 存在下反應，以形成中間物(XXV)而製備，然後中間物(XXV)可與[1,3,2]二氧硼－2－基－芳基([1,3,2]dioxaborolan－2－yl－aryl)或－雜芳基(XXVI)於鈀催化劑及鹼存在下反應，以形成具羰基連接基的本發明化合物(XXVII)(參見反應式IV)。
具－C(S)－的本發明化合物，可由使用勞威森氏試劑或P2 S5 於吡啶中處理具羰基連接基的化合物來製備。
本發明嗒化合物，可以反應式I、II、III與IV所述製備吡化合物的類似方式來製備。
本發明嘧啶化合物，可藉於Pd(PhCN)2 Cl2 、1,4－雙(二苯基膦基)丁烷(dppb)及鹼存在下，使硼酸衍生物(XVIII)與2－胺基－5－鹵基－嘧啶(XXVIII)偶合成胺基－嘧啶中間物(XXIX)來製備。胺基－嘧啶中間物(XXIX)然後於吡啶中與醯氯化物反應，以形成本發明嘧啶化合物(見反應式V)。
或者，本發明嘧啶化合物，可藉於Pd(PPh2 )4 及鹼存在下，使硼酸衍生物(XVIII)與5－硝基－2－鹵基－嘧啶(XXXI)偶合形成硝基－嘧啶中間物(XXXII)來製備。硝基－嘧啶中間物(XXXII)的硝基，可藉使用SnCl2 處理而還原成胺基－嘧啶中間物(XXXIII)。胺基－嘧啶中間物(XXXIII)然後能於1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺(EDC)存在下，與羧酸衍生物偶合，以形成本發明嘧啶化合物(XXXV)(參見反應式VI)。
醫藥組成物與劑型
本發明醫藥組成物與劑型包含一種或多種相當量的活性成分，且該些活性成分的調配方式為使得所得之醫藥組成物或劑型能用於免疫抑制或用於治療或預防炎症、免疫病症與過敏病症。較佳的醫藥組成物與劑型包含式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物、或該些化合物醫藥上可接受的前驅藥、鹽、溶劑合物或晶籠化合物，並可視需要與一種或多種另外的活性劑組合。
本發明之單一單位劑型適合於病人的口服、黏膜(例如，鼻、舌下、陰道、口腔或直腸)、非經腸(例如，皮下、靜脈、高劑量注射(bolus injection)、肌內或動脈)或經皮給藥。劑型的實例包括但不限定為：錠劑、膜衣錠、膠囊(如彈性軟明膠膠囊)、扁囊劑、糖錠(troches)、口含錠(lozenges)、分散劑、栓劑、軟膏、泥敷劑(敷劑)、糊劑、粉末、敷料(dressings)、乳霜、硬膏劑、溶液、貼劑、噴霧劑(例如，鼻噴霧或吸入劑)、凝膠；適用於病人口服或黏膜投藥的液體劑型，包括懸浮液(例如，水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水乳液)、溶液及酊劑；適用於病人非經腸式投藥的液體劑型；以及無菌固體(例如，結晶或非結晶固體)，其可再組成適用於病人非經腸式投藥之液體劑型。
本發明劑型的組成、形狀與類型通常視其用途而變化。例如，適用於黏膜投藥的劑型比用於治療相同症候的口服劑型可含有較少量的活性成分。對熟悉本領域技藝者而言，本發明之此方面係顯然易知的。參見例如雷明頓藥劑學(Remington's Pharmaceutical Sciences)第18版(賓州伊斯頓(Easton)市Mack出版，1990年)。
典型的醫藥組成物與劑型包含一種或多種賦形劑。適合的賦形劑係熟悉藥學技藝者所熟知，而本文則提供了非用來限制本發明的適合賦形劑實例。特定的賦形劑是否適用於加入醫藥組成或劑型中，端視本領域技藝中習知的各種因素而定，包括但不限定為：對病人投於劑型的方式。例如，口服劑型(如錠劑)可含有不適用於非經腸式劑型的賦形劑。
特定賦形劑的適合性亦可視劑型中特定活性成分而定。例如，某些活性成分的分解可能受到某些賦形劑(如乳糖)或暴露於水時而加速。包含一級或二級胺(例如，N－去甲基文拉法辛(N－desmethylvenlafaxine)與N,N－二去甲基文拉法辛(N,N－didesmethylvenlafaxine))的活性成分對此加速分解特別敏感。因此，本發明包括含有很少量乳糖(若有的話)的醫藥組成物與劑型。本文所用「無乳糖」一詞，意指存在的乳糖量(若有的話)不足以實質上增加活性成分之分解速率。本發明之無乳糖組成物可包含本技術領域習知的賦形劑，例如，列示於美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)的賦形劑。通常，無乳糖組成物包含有醫藥上相容與醫藥上可接受用量的活性成分、結著劑/充填劑以及潤滑劑。較佳無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預糊化澱粉及硬脂酸鎂。
因水能幫助某些化合物分解，故本發明復包含含有活性成分的無水醫藥組成物與劑型。例如，加水(例如，5%)係醫藥技藝中廣為採用作為模擬長期存放的方法，用來決定調配物隨時間變化之特性，諸如貨架期或安定性。參見例如卡司坦森(Jens T.Carstensen)所著藥物穩定性：原理與實踐 (Drug Stability：Principles & Practice)，第2版，379－80頁(紐約州紐約市Marcel Dekker出版，1995年)。實際上，水與熱加速某些化合物分解。因此，水對配方可有顯著的影響，因為配方於製造、處理、包裝、存放、運送以及使用時常遭遇水氣及/或濕氣。
本發明之無水醫藥組成物與劑型，能以含有無水或低水分的成分，及低水氣或低濕氣條件製備。若於製造、包裝及/或存放時，預期與水氣及/或濕氣有實質接觸，則包含乳糖及至少一種含有一級或二級胺之活性成分的醫藥組成物與劑型，係以無水為佳。
無水醫藥組成物應以維持其無水性質之方式製備與存放。據此，無水組成物較佳係使用習知防止曝露於水的材料包裝，以使其能夠包含於適合的配方套組中。適合的包裝實例包括但不限定為：密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡殼包裝(biister packs)及條狀包裝。
本發明復包括包含一種或多種降低活性成分之分解速率的化合物的醫藥組成物與劑型。此等化合物於本文中稱為「安定劑」，包括但不限定為：抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。
如同賦形劑的量與類型，劑型中活性成分的量與特定類型可視各因素而不同，例如但不限定為：對病人投藥的途徑。然而，本發明之典型劑型包含式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物、或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥的量為約1毫克至約1000毫克，較佳量為約50毫克至約500毫克，最佳量為約75毫克至約350毫克。式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物、或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前驅藥的典型每日總劑量範圍，可由每日約1毫克至約5000毫克，較佳地為每日劑量約50毫克至約1500毫克，更較佳地為每日約75毫克至約1000毫克。決定投予指定病人的適當劑量與劑型係屬於本領域技術範圍內。
口服劑型
適用於口服投藥的本發明醫藥組成物可呈現分開的劑型，例如但不限定為：錠劑(例如，口嚼錠)、膜衣錠、膠囊與液體(例如，調味糖漿)。此等劑型含有預定量的活性成分，可以熟悉本領域技藝者習知的藥學方法製備。通常參閱雷明頓藥劑學 第18版(賓州伊斯頓(Easton)市Mack出版，1990年)。
本發明之典型口服劑型係藉由結合活性成分與至少一種賦形劑於混合物中，依照習知醫藥混合技術製備。可視投藥所需的製劑型式而採用各種型式之賦形劑。例如，適用於口服液體或噴霧劑型的賦形劑，包括但不限定為：水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑與著色劑。適用於固體口服劑型(例如，粉末、錠劑、膠囊及膜衣錠)的賦形劑實例，包括但不限定為：澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏結劑與崩散劑。
因為投藥容易，故錠劑與膠囊係最有利的口服劑量單位型態，於此情況則應使用固體賦形劑。若有需要，錠劑可以標準水性或非水性技術包覆。此種劑型可以任何藥學方法製備。通常，醫藥組成物與劑型之製備係藉由均勻地及密切地混合活性成分與液體載劑、細碎固體載劑，或二者，然後若有需要，將產品成型，形成所需的型態。
例如，錠劑能以壓縮或模鑄方式製備。壓縮的錠劑能藉於適當機器中，將活性成分壓縮成自由流動的型態(如粉末或顆粒)，並視需要與賦形劑混合而製備。模鑄的錠劑能藉於適當機器中，模鑄該以鈍性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物之混合物而製得。
能用於本發明口服劑型的賦形劑實例，包括但不限定為：結著劑、充填劑、崩散劑與潤滑劑。適用於醫藥組成物與劑型的結著劑，包括但不限定為：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然或合成樹膠(諸如阿拉伯膠(acacia))、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉狀黃耆樹膠(tragacanth)、關華豆膠(guar gum)、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、纖維素醋酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl pyrrolidone)、甲基纖維素、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如，2208、2906、2910號)、微晶纖維素、以及其混合物。
適合的微晶纖維素型態包括但不限定為以下列名稱銷售之商品：AVICEL－PH－101、AVICEL－PH－103AVICEL RC－581、AVICEL－PH－105(可購自賓州Marcus Hook市FMC公司美國纖維膠部Avicel營業處)及其混合物。一種特定結著劑係微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物，係以AVICEL RC－581之商品名稱銷售。適合的無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL－PH－103J與Starch 1500 LM。
適用於本文所揭示之醫藥組成物與劑型的填充劑實例，包括但不限定為：滑石、碳酸鈣(例如，顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末纖維素、環糊精類(dextrate)、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、及其混合物。本發明醫藥組成物中，結著劑或充填劑典型的量，為醫藥組成物或劑型的約50至約99重量百分比。
本發明組成物中係使用崩散劑，以使錠劑在曝露於水性環境時發生崩散。含有太多崩散劑的錠劑在存放時可能會崩散，而含有太少崩散劑的錠劑則可能不以所需速率或不於所需條件下崩散。因此，應該使用足夠量的崩散劑，既不太多亦不太少，而不致於不利地改變活性成分的釋放，以形成本發明固體口服劑型。崩散劑使用量依照配方類型改變，對具本領域通常技術者而言係容易辨別的。典型醫藥組成物包括約0.5至約15重量百分比的崩散劑，較佳為約1至約5重量百分比的崩散劑。
能用於本發明醫藥組成物與劑型的崩散劑，包括但不限定為：瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、甘醇酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、馬鈴薯或樹薯澱粉、其他澱粉、預糊化澱粉、黏土、其他藻膠、其他纖維素、樹膠、以及其混合物。
能用於本發明醫藥組成物與劑型的潤滑劑，包括但不限定為：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦油、輕礦油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油與黃豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、及其混合物。其他的潤滑劑包括例如syloid矽膠(AEROSIL 200，馬里蘭州巴爾地摩市W.R.Grace公司製造)、合成矽之凝集噴霧劑(coagulated aerosol)(德州Plano市Degussa公司銷售)、CAB－O－SIL(焦化(pyrogenic)二氧化矽產品，麻薩諸塞州波士頓市Cabot公司販售)、及其混合物。若使用潤滑劑，則潤滑劑典型使用量為所加入之醫藥組成物或劑型的約1重量百分比以下。
控制釋放(controlled release)劑型
本發明活性成分能以本領域具通常技藝者習知的控制釋放方式或輸送裝置進行投藥。其實例包括但不限定為該些美國專利案號所述者：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556與5,733,566，其各自併入本文中作為參考。此等劑型能用於提供一種或多種活性成分的緩慢或控制釋放，其應用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物、凝膠、可透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、微脂粒、微球、或其組合，依不同比例提供所需的釋放圖形。具本領域通常技藝者所習知的適合控制釋放配方，包括該些於本文中所述，且能容易地配合本發明活性成分而選用者。本發明因此包含適用於口服投藥的單一單位劑型，諸如但不限定為：適合於控制釋放的錠劑、膠囊、膠囊錠、膜衣錠。
所有控制釋放的醫藥產品，皆具有改善以超越由其非控制釋放之對應部分所達成之藥物治療的共同目標。理想上，於藥物治療中最適當設計的控制釋放製劑的使用，其特徵為於最短時間內應用最少量藥物治療或控制病情。控制釋放配方的優點包括延長藥物活性、降低劑量使用頻率及增加病人適應性。此外，控制釋放配方能用於影響作用開始的時間或其他特性(如藥物血中濃度)、因此可能影響副作用(例如，不良副作用)的發生。
大部份控制釋放配方係設計成初始釋放即立刻產生所需治療效果的藥物(活性成分)量，接著逐漸且連續地釋放其他藥物量，以長時間維持該治療或預防效果的藥物濃度。為了於體內維持該藥物恆定濃度，該藥物必須以補充遭身體代謝與排泄的藥物量的速率由劑型釋放。活性成分的控制釋放能以各種條件刺激，包括但不限定為pH值、溫度、酵素、水或其他生理學條件或化合物。
本發明特定的延長釋放配方，包括式(I)至(XIV)或表1之化合物、或該些化合物醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物或前驅藥的治療或預防上有效量；於球形體中，復包含微晶纖維素及可視需要使用經乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之混合物包覆的羥丙基甲基纖維素。此等延長的釋放配方可依照美國專利第6,274,171號製備，其教示內容完全併入本文中作為參考。
本發明的具體控制釋放配方包含約6%至約40%以重量計的式(I)至(XIV)或表1中任一者的化合物、以重量計約50%至約94%的微晶纖維素NF、以及可視需要使用以重量計約0.25%至約1%的羥丙基甲基纖維素(USP)，其中該球形體係以由乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素組成的膜塗層組成物所包覆。
非經腸式劑型
非經腸式劑型能以各種途徑投藥給病人，包括但不限定為皮下、靜脈(包括高劑量注射)、肌肉及動脈。因為非經腸式投藥通常繞過病人對污染物的自然防禦，故非經腸式劑型較佳為無菌或於投藥給病人前殺菌。非經腸式劑型的實例，包括但不限定為：立即可用於注射的溶液、立即可溶解或懸浮於醫藥可接受之注射用媒劑的乾燥產品、立即可用於注射的懸浮液、與乳液。
能用於提供本發明非經腸式劑型的適合媒劑，對熟悉本領域技藝者而言係習知。適合媒劑的實例包括但不限定為：注射用水USP；水性媒劑，諸如但不限定為氯化鈉注射液、林格氏(Ringer's)注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖與氯化鈉注射液、及乳酸化林格氏注射液；水相溶性媒劑，諸如但不限定為乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；以及非水性媒劑，諸如但不限定為玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉荳蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。
增加本文所揭示一種或多種活性成分之溶解度的化合物，亦能併入本發明的非經腸式劑型中。
經皮、局部與黏膜劑型
本發明經皮、局部與黏膜劑型，包括但不限定為眼藥液、噴劑、噴霧劑、乳霜、洗液、軟膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液，或其他具本領域技術者所習知的型式。例如，參見雷明頓藥劑學 ，第16版與第18版(賓州伊斯頓市Mack出版，1980、1990年)；以及醫藥劑型介紹 (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第4版(賓州Lea & Febiger，1985年)。適用於治療口腔內黏膜組織的劑型，能配製成漱口藥或口腔凝膠。再者，經皮劑型包括「貯槽型(reservoirtype)」或「基質型(matrix type)」貼劑，能施用於皮膚並貼一段特定時間，以便能夠滲透活性成分之所欲量。
包含於本發明中能用來提供經皮、局部與黏膜劑型的適合賦形劑(例如，載劑與稀釋劑)及其他材料，對熟悉醫藥技術者而言係習知，且乃視施予醫藥組成物或劑型的特定組織而定。典型的賦形劑包括但不限定為：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3－丁二醇、肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦油、及其混合物，其形成無毒且醫藥可接受的洗液、酊劑、乳霜、乳液、凝膠或軟膏。若有需要，保水劑或保濕劑亦能加至醫藥組成物與劑型中。此等額外的成分之實例係本領域所習知。例如，參見雷明頓藥劑學 ，第16版與第18版(賓州伊斯頓市Mack出版，1980、1990年)。
額外的成分可事先、合併或接續於本發明活性成分之治療來使用，端視所治療的特定組織而定。例如，滲透增強劑能用於幫助輸送活性成分至組織。適合的滲透增強劑包括但不限定為：丙酮；各種醇類，諸如乙醇、油醇、四氫呋喃醇；烷基亞碸，如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，如聚乙烯吡咯啶酮；可立酮(Kollidon)等級產品(聚乙烯吡咯烷酮(Povidone’Polyvidone))；尿素；以及各種水溶或水不溶性糖酯，諸如Tween 80(聚山梨酸酯80)與Span 60(山梨醇酐單硬脂酸酯)。
亦可調整醫藥組成物或劑型的pH值，或者醫藥組成物或劑型施用的組織的pH值，以改善一種或多種活性成分之輸送。類似地，可調整溶劑載劑之極性、離子強度或等張性以改善輸送性。化合物如硬脂酸酯亦能加至醫藥組成物或劑型中，以利於改變一種或多種活性成分之親水性或親脂性，因而改善輸送性。關於此點，硬脂酸酯能作為配方的脂質媒劑、乳化劑或界面活性劑，以及作為輸送增強劑或滲透增強劑。活性成分之不同的鹽類、水合物或溶劑合物能用於進一步所得調整組成物的性質。
組合治療
用於有需求病人的免疫抑制，或治療或預防炎症、過敏病症與免疫病症之方法，可復包括對投予本發明化合物之病人投予有效量之一種或多種其他活性成分。此等活性藥劑可包括該些慣用於免疫抑制，或用於炎症、過敏病症或免疫病症者。該些其他的活性藥劑亦可為該些與本發明化合物組合投藥時，提供其他優點的藥劑。例如，其他的治療劑可包括但不限定為：類固醇、非類固醇抗發炎劑、抗組織胺劑、止痛劑、免疫抑制劑、及其適當混合物。此組合治療療法中，本發明化合物與其他的藥劑皆以習知方法投予個體(例如，人類，男性或女性)。該藥劑可以單一劑型或以分開劑型給藥。其他的治療劑之有效量與劑型對熟悉該技藝者而言係習知。決定其他的治療劑的適當有效量範圍，係於具本技藝者的技術範圍內。
對個體投予另一種治療劑的本發明之一項具體例中，本發明化合物的有效量少於未投予其他治療劑時的有效量。另一具體例中，習知藥劑的有效量少於未投予本發明化合物時的有效量。如此一來，可降低與兩者藥物的高劑量相關之不要的副作用。對具本領域技藝者而言，其他潛在的優點(包括但不限定為改善劑量給藥方案及/或降低藥物成本)將顯而易見。
於一項關於自體免疫、過敏與發炎病症的具體例中，其他的治療劑可為類固醇或非類固醇抗發炎劑。特別有用的非類固醇抗發炎劑，包括但不限定為：阿斯匹靈、異丁苯丙酸(ibuprofen)、二氯苯胺苯醋酸(diclofenac)、甲氧萘丙酸(naproxen)、氯苯基唑苯丙酸(benoxaprofen)、氟聯苯丙酸(flurbiprofen)、酚苯丙酸(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、苄醯苯丙酸(ketoprofen)、酮基異二氫吲哚苯丙酸(indoprofen)、皮洛普洛芬(piroprofen)、卡普洛芬(carprofen)、奧沙普洛秦(oxaprozin)、普拉莫普洛芬(pramoprofen)、姆洛普洛芬(muroprofen)、三奧沙普洛芬(trioxaprofen)、噻吩甲醯苯丙酸(suprofen)、胺普洛芬(aminoprofen)、泰普洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟普洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美沙欣(indomethacin)、蘇林達克(sulindac)、妥美汀(tolmetin)、佐美皮拉克(zomepirac)、泰歐皮那克(tiopinac)、齊多美達欣(zidometacin)、亞瑟美達欣(acemetacin)、芬替亞雷克(fentiazac)、克立達那克(clidanac)、歐克斯皮那克(oxpinac)、美芬那酸(mefenamic acid)、美克芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、尼福密酸(niflumic acid)、妥芬那酸(tolfcnamic acid)、二氟立沙(diflurisal)、氟芬意沙(flufenisal)、皮洛西卡(piroxicam)、蘇多西卡(sudoxicam)、愛索西卡(isoxicam)；水楊酸衍生物，包括阿斯匹靈、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、水楊醯水楊酸酯(salsalate)、二氟尼沙(diflunisal)、水楊醯水楊酸、柳酸磺胺吡(sulfasalazine)、及歐沙拉秦(olsalazin)；對胺基酚衍生物，包括乙醯胺基酚(acetaminophen)與非那西汀(phenacetin)；吲哚(indole)與茚(indene)醋酸，包括吲哚美沙欣(indomethacin)、蘇林達克與依托多雷克(etodolac)；雜芳基醋酸，包括妥美汀(tolmetin)、二氯苯胺苯醋酸(diclofenac)與酮咯酸(ketorolac)；鄰胺基苯甲酸(芬那美特(fenamates))，包括美芬那酸與美克芬那酸；烯醇酸(enolic acids)包括窩羅可類(oxicams)(皮洛西卡、特若西卡(tenoxicam))、及吡唑啶二酮類(pyrazolidinediones)(苯丁唑酮(phenylbutazone)、歐西芬薩塔隆(oxyphenthartazone))；以及烷酮，包括甲氧萘丁酮(nabumetone)；以及其醫藥上可接受的鹽及其混合物。更詳盡的非類固醇抗發炎劑(NSAIDs)敘述，請參見古德曼與吉爾曼的治療的藥理學基礎 (Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)，617－657頁(Perry B.Molinhoff與Raymond W.Ruddon編，第9版，1996年)中因賽(Paul A.Insel)的Analgesic－Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout ；以及雷明頓：藥學科學與實踐 (Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第二冊，1196－1221頁(A.R.Gennaro編，第19版，1995年)中Glen R.Hanson的Analgesic,Antipyretic and Anti－Inflammatory Drugs ，該些內容係全部併入本文中作為參考。
當與過敏病症有特定關係時，其他的治療劑可為抗組織胺劑。有用的抗組織胺劑包括但不限定為：洛雷塔定(loratadine)、希提瑞秦(cetirizine)、菲索芬那定(fexofenadine)、第斯洛雷塔定(desloratadine)、二苯安明(diphenhydramine)、氯菲安明(chlorpheniramine)、氯苯甲基六氫吡(chlorcyclizine)、皮瑞拉明(pyrilamine)、普美薩秦(promethazine)、特芬那定(terfenadine)、都西平(doxepin)、卡比諾沙明(carbinoxamine)、克雷滿汀(clemastine)、特比倫明(tripelennamine)、溴苯那明(brompheniramine)、海卓西秦(hydroxyzine)、賽可利秦(cyclizine)、美可利秦(meclizine)、賽普七定(cyproheptadine)、芬尼達明(phenindamine)、艾瑞凡斯汀(acrivastine)、艾惹拉斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、及其混合物。更詳盡的抗組織胺劑敘述，請參見古德曼與吉爾曼的治療的藥理學基礎 ，第10版，651－657頁(2001年)。
免疫抑制劑包括糖皮質激素(glucocorticoids)、皮質類固醇(corticosteroids)(諸如潑尼松(Prednisone)或索路美卓(Solumedrol))、T細胞阻隔劑(諸如環孢素A(cyclosporin A)與FK506)、嘌呤類似物(如硫唑嘌呤(azathioprine)(伊姆蘭(Imuran))、嘧啶類似物(如胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytcsine arabinoside))、烷化劑(alkylating agent)(諸如氮芥、苯丙胺酸氮芥、布索芳(buslfan)及環磷醯胺(cyclophosphamide))、葉酸拮抗劑(諸如胺普特呤(aminopterin)與美索特瑞薩特(methotrexate))、抗生素(諸如雷帕黴素(rapamycin)、放線菌素D(actinomycin D)、絲裂黴素C(mitomycin C)、普拉黴素(puramycin)以及氯黴素(chloramphenicol))、人類免疫球蛋白G(IgG)、抗淋巴細胞球蛋白(ALG)、以及抗體(諸如抗CD3(OKT3)、抗CD4(OKT4)、抗CD5、抗CD7、抗介白素2受體、抗α/β T細胞受體、抗細胞間黏著分子1(ICAM－1)、抗CD20(厘度姍(Rituxan))、抗介白素12及免疫毒素抗體)。
具本領域技藝者將了解及明白前述與其他有用的組合治療法。此等組合治療之潛在優點包括：不同的功效結果；使用較少量的每一種活性成分以使毒性副作用降至最低的能力；功效的協同性改善；改善投藥或使用的方便性；及/或降低化合物製備或調配的總費用。
其他具體例
本發明化合物可作為研究工具(例如，作為評估其他潛在CRAC抑制劑、或IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及/或INF－γ抑制劑的陽性控制組)。對具本領域通常技藝者而言，將易明白本發明化合物與組成物的該些與其他用途以及具體例。
參考以下詳細敘述本發明化合物之製備的實施例，將進一步界定本發明。對熟悉本領域技藝者而言，將明白許多對材料與方法的修飾，可在不偏離本發明目的與利益下施行。提出以下實施例係用來幫助了解本發明，而不應解釋為本說明書中所敘述及申請本發明範圍的特定限定。本發明之此等變化，包括所有現在已知或未來發展的等同替代，係於熟悉本技藝者所理解的範圍內，而配方的改變或實驗設計的微小改變係落於本說明書中本發明的範疇內。
實施例 實驗的理論基礎
本發明化合物抑制CRAC離子通道，因此，希望不受任何理論所拘束而咸信本發明化合物抑制了IL－2及其他與發炎、過敏、免疫反應有關的關鍵細胞激素的產生。以下實施例證實該些特性。
材料與一般方法
以下所用的試劑與溶劑能從商業來源如Aldrich化學品公司(美國威斯康辛州密爾瓦基市)購得。氫核磁共振(1 H－NMR)與碳核磁共振(1 3 C－NMR)光譜係以Varian 300MHz核磁共振光譜儀記錄。顯著的譜峰依序表列如下：δ (ppm)：化學位移，多重性(s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬單峰)，質子數及耦合常數(s)(以赫茲(Hz)為單位)。
膜片箝制實驗係於21至25℃緊密密封的全細胞組態(configuration)中進行。使用以電腦為基礎的膜片箝制放大系統(德國Lambrecht，HEKA，EPC－9)收集高解析電流記錄。用標準的細胞內溶液裝添後，膜片吸量管(patch pipette)的電阻介於2至4百萬歐姆(MΩ)間。建立全細胞組態後，立即形成－100至＋100毫伏特(mV)電壓範圍的50至200毫秒(ms)持續電壓斜坡，以於300至400秒期間以0.5赫茲(Hz)的速率傳送。當使用麩胺酸根作為細胞內陰離子時，所有電壓須經過校正，使介於細胞外與細胞內溶液間的液間電位差為10毫伏特。在2.9千赫茲(kHz)處過濾電流然後以10微秒的間隔數位化。使用EPC－9自動化的電容補償，於每一電壓斜坡前測定並校正電容電流與串聯電阻。藉由各個斜坡電流的記錄求出－80毫伏或＋80毫伏特處的電流振幅，而評定出膜電流的低解析度隨時間之發展。
實施例1：本發明代表性例示化合物的合成
通常，本發明化合物能用類似於該些說明於美國專利申請案序號10/897,681與美國臨時專利申請案序號60/611,913的方法來合成，該些專利申請案的教示全文係併入本說明書中作為參考。
化合物1 ：N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺
步驟A ：將2,6－二氟－苯甲醯氯(3.0毫升(ml)，24毫莫耳)於0℃逐滴加至溶有2－溴－5－胺基－吡(24毫莫耳)、三乙胺(TEA)(5毫升)的無水二氯甲烷(DCM)(50毫升)攪拌溶液中。然後使混合物加溫至室溫達2小時以上，接著用水(2×100毫升)清洗並乾燥。除去溶劑後得到N－(5－溴－吡－2－基)－2,6－二氟苯甲醯胺(b)白色固體。
步驟B ：將2－氯－5－三氟甲基－苯硼酸(a,5毫莫耳)、N－(5－溴－吡－2－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺(b,5毫莫耳)、鈀催化劑(0.30毫莫耳)、碳酸鉀(1克)於無水1,4－二氧陸圜(1,4－dioxane)(20毫升)的混合物於100℃加熱24小時。然後用乙酸乙酯(EtOAc)(100毫升)萃取、用水(2×100毫升)清洗、用硫酸鈉(Na2 SO4 )脫水。濃縮後所得油狀物依次以快速色層分析法、再結晶純化，得到化合物1微黃色固體(0.19克)。
氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ9.81(單峰，1H)、9.3(寬峰，1H)、8.5(二重峰，1H，J＝2)、7.91(單峰，1H)、7.6(二重峰，2H，J＝2)、7.4(多重峰，1H)、7.0(三重峰，2H，J＝8)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 8 H9 ClF5 N3 O計算值413.0、實測值413.9(M＋H＋ )。
化合物2 ：N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺除了以3－氟－異菸鹼醯氯取代2,6－二氟－苯甲醯氯外，化合物2係以類似於化合物1的方法製備。
氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ9.81(單峰，1H)、9.1(寬峰，1H)、8.6－8.8(多重峰，3H)、8.1(三重峰，1H，J＝6)、7.98(單峰，1H)、7.66(單峰，2H)、7.26(單峰，1H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 7 H9 ClF4 N4 O計算值396.0、實測值397.0(M＋H＋ )。
化合物3 ：N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺除了以3－甲基－異菸鹼醯氯取代2,6－二氟－苯甲醯氯外，化合物3係以類似於化合物1的方法製備。
氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ9.8(二重峰，1H，J＝3)、8.7(二重峰，1H，J＝3)、8.6(多重峰，2H)、8.43(單峰，1H)、7.96(單峰，1H)、7.6(二重峰，2H，J＝5)、7.4(二重峰，1H，J＝5)、7.2(二重峰，1H，J＝5)、2.55(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 8 H1 2 ClF3 N4 O計算值392.1、實測值393.0(M＋H＋ )。
化合物4 ：N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺鹽酸鹽化合物4係藉由使化合物1懸浮於甲醇中，然後冒泡地通入HCl氣體直至所有的固體溶進溶液中而製備。除去溶劑後得到化合物4(化合物1的HCl鹽)。
氫核磁共振數據(1 H－NMR，DMSO－d6 )：δ 11.91(單峰，1H)、9.6(寬峰，1H)、8.9(二重峰，1H，J＝2)、8.05(單峰，1H)、7.91(單峰，2H)、7.6(多重峰，1H)、7.3(三重峰，2H，J＝8)、3.8(寬峰，1H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 8 H1 0 Cl2 F5 N3 O計算值449.0、實測值413.9(M－Cl－ )。
化合物60 ：N－[6－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－嗒－3－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺除了以3－溴－6－胺基－嗒取代2－溴－5－胺基－吡外，化合物60係以類似於化合物1的方法製備。
氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ9.5(寬峰，1H)、8.7(二重峰，1H，J＝9)、8.0(三重峰，1H，J＝9)、8.0(寬峰，1H)、7.7(二重峰，2H，J＝2)、7.4(多重峰，1H)、7.0(三重峰，2H，J＝8)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 8 H9 ClF5 N3 O計算值413.0、實測值414.0(M＋H＋ )。
以下所列化合物係以類似於化合物1、2、3、4與60所敘述的方法製備：化合物6 ：3－[5－(2,6－二氟－苯甲醯胺基)－吡－2－基]－4－甲基－苯甲酸甲酯氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.77(單峰，1H)、8.4(多重峰，2H)、8.11(單峰，1H)、8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.5(多重峰，1H)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、7.1(三重峰，2H，J＝8)、3.93(單峰，3H)、2.48(單峰、3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C2 0 H1 5 F2 N3 O3 計算值383.1、實測值384.0(M＋H＋ )。
化合物32 ：3－{5－[(3,5－二氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－4－甲基－苯甲酸甲酯氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.8(寬峰，1H)、8.6(多重峰，2H)、8.48(單峰，2H)、8.10(單峰，1H)、8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、3.92(單峰，3H)、2.47(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 9 H1 4 F2 N4 O3 計算值384.1、實測值385.0(M＋H＋ )。
化合物57 ：2,6－二氟－N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－苯甲醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.79(單峰，1H)、8.87(單峰，1H)、8.4(二重峰，1H，J＝2)、8.1(二重峰，1H，J＝2)、8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.72(單峰，1H)、7.5(多重峰，2H)、7.3(二重峰，1H，J＝8)、7.1(三重峰，2H，J＝8)、2.47(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C2 1 H1 4 F2 N4 O2 計算值392.1、實測值393.1(M＋H＋ )。
化合物61 ：3－氟－N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.78(單峰，1H)、8.86(單峰，1H)、8.6(多重峰，2H)、8.42(單峰，1H)、8.14(單峰，1H)、8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.70(單峰，1H)、7.4(多重峰，2H)、7.20(單峰，1H)、2.52(單峰，3H)、2.43(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C2 0 H1 4 FN5 O2 計算值375.1、實測值376.1(M＋H＋ )。
化合物62 ：3－甲基－N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.78(單峰，1H)、8.86(單峰，1H)、8.6(多重峰，2H)、8.42(單峰，1H)、8.14(單峰，1H)、8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.70(單峰，1H)、7.4(多重峰，2H)、7.20(單峰，1H)、2.52(單峰，3H)、2.43(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C2 1 H1 7 N5 O2 計算值371.1、實測值372.1(M＋H＋ )。
化合物63 ：3,5－二氟－N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－異菸鹼醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.73(單峰，1H)、9.11(寬峰，1H)、8.5(多重峰，3H)、8.17(單峰，1H)、8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.70(單峰，1H)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、7.18(單峰，1H)、2.48(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C2 0 H1 3 F2 N5 O2 計算值393.1、實測值394.1(M＋H＋ )。
化合物64 ：N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.69(單峰，1H)、8.52(單峰，1H)、8.4(寬峰，1H)、8.14(單峰，1H)、8.0(二重峰，1H，J＝8)、7.73(單峰，1H)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、7.2(多重峰，1H)、3.06(單峰，3H)、2.48(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 8 H1 4 N6 O2 S計算值378.1、實測值379.1(M＋H＋ )。
化合物109 ：3－{5－[(3－氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－吡－2－基}－4－甲基－苯甲酸甲酯氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.77(單峰，1H)、9.0(寬峰，1H)、8.7(多重峰，2H)、8.50(單峰，1H)、8.1(多重峰，3H)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、3.93(單峰，3H)、2.49(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 9 H1 5 FN4 O3 計算值366.1、實測值367.1(M＋H＋ )。
合物110 ：N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.78(單峰，1H)、9.2(寬峰，1H)、8.67(單峰，lH)、7.4(多重峰，2H)、7.0(多重峰，4H)、3.83(單峰，6H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 9 H1 5 F2 N3 O3 計算值371.1、實測值372.1(M＋H＋ )。
化合物111 ：N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－2－甲基－菸鹼醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.81(單峰，1H)、8.7(多重峰，2H)、8.3(寬峰，1H)、7.96(單峰，1H)、7.9(二重峰，1H，J＝8)、7.65(單峰，2H)、7.3(多重峰，1H)、2.81(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 8 H1 2 ClF3 N4 O計算值392.1、實測值393.0(M＋H＋ )。
化合物112 ：N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－環己甲醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.68(單峰，1H)、8.67(單峰，1H)、7.9(多重峰，2H)、7.63(單峰，2H)、2.4(多重峰，1H)、2.0(多重峰，2H)、1.2－1.9(多重峰，8H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 8 H1 7 ClP3 N3 O計算值383.1、實測值384.1(M＋H＋ )。
化合物113 ：N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－3－氟－異菸鹼醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.73(單峰，1H)、9.0(寬峰，1H)、8.99(單峰，1H)、8.7(多重峰，2H)、8.0(多重峰，1H)、7.51(單峰，1H)、7.0(多重峰，2H)、3.86(單峰，6H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 8 H1 5 FN4 O3 計算值354.1、實測值355.1(M＋H＋ )。
化合物114 ：N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.73(單峰，1H)、8.75(單峰，1H)、8.6(寬峰，1H)、7.96(單峰1，H)、7.66(單峰，2H)、3.05(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 5 H9 ClF3 N5 OS計算值399.0、實測值400.0(M＋H＋ )。
化合物115 ：N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR,CDCl3 )：δ 9.78(單峰，1H)、8.76(單峰，1H)、8.58(單峰，2H)、8.5(寬峰，1H)、7.96(單峰，1H)、7.66(單峰，2H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 7 H8 ClF5 N4 O計算值414.0、實測值415.0(M＋H＋ )。
化合物117 ：N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.71(單峰，1H)、8.92(單峰，1H)、8.6(多重峰，2H)、8.2(寬峰，1H)、7.5(多重峰，2H)、7.0(多重峰，2H)、3.87(單峰，6H)、2.55(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 9 H1 8 N4 O3 計算值350.1、實測值351.1(M＋H＋ )。
化合物118 ：N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－3,5－二氟－異菸鹼醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.70(單峰，1H)、9.0(寬峰，1H)、8.89(單峰，1H)、8.51(單峰，2H)、7.49(單峰，1H)、6.96(單峰，2H)、3.85(單峰，6H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 8 H1 4 F2 N4 O3 計算值372.1、實測值373.1(M＋H＋ )。
化合物119 ：N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－基－甲醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.65(單峰，1H)、8.96(單峰，1H)、8.8(寬峰，1H)、7.5(二重峰，1H，J＝2)、7.4(二重峰，1H，J＝2)、7.26(單峰，1H)、6.8(多重峰，2H)、6.37(單峰，1H)、3.85(單峰，6H)、3.03(單峰，3H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 6 H1 5 N5 O3 S計算值357.1、實測值358.1(M＋H＋ )。
化合物120 ：N－[5－(2,5－二甲氧基－苯基)－吡－2－基]－環己甲醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 8.92(單峰，1H)、8.86(單峰，1H)、8.0(寬峰，1H)、7.46(單峰，1H)、6.95(單峰，2H)、3.84(單峰，6H)、2.4(多重峰，1H)、1.4－2.1(多重峰，10H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 9 H2 3 N3 O3 計算值341.2、實測值342.1(M＋H＋ )。
化合物121 ：N－[5－(2－甲基－5－唑－2－基－苯基)－吡－2－基]－環己甲醯胺氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.64(二重峰，1H，J＝2)、8.42(二重峰，1H，J＝2)、8.1(二重峰，1H，J＝2)、8.0(二重二重峰，1H，J1 ＝8，J2 ＝2)、7.9(寬峰，1H)、7.71(單峰，1H)、7.4(二重峰，1H，J＝8)、7.2(多重峰，2H)、2.43(單峰，3H)、2.4(多重峰，1H)、1.4－2.1(多重峰，10H)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C2 1 H2 2 N4 O2 計算值362.2、實測值363.2(M＋H＋ )。
化合物116 ：N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－嘧啶－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺
將2－氯－5－三氟甲基－苯硼酸(c，1.5毫莫耳)、5－溴－嘧啶－2－基胺(d，1.5毫莫耳)、Pd(PhCN)2 Cl2 (0.10毫莫耳)、1,4－雙(二苯基膦)丁烷(DPPB)(0.10毫莫耳)、碳酸氫鈉(2毫莫耳)溶於甲苯(20毫升)、水(5毫升)與乙醇(2毫升)的混合物，於100℃加熱24小時。用乙酸乙酯(EtOAc)(100毫升)萃取、用水(2×100毫升)清洗、用Na2 SO4 脫水。濃縮後所得油狀物以快速色層分析法純化，得到c白色固體(0.26克)。
將上述胺基嘧啶e(0.26克，0.9毫莫耳)溶於二氯甲烷(DCM)(5毫升)與吡啶(0.1毫升)中，並加入2,6－二氟苯甲醯氯(0.9毫莫耳)。攪拌反應24小時。除去溶劑並使用管柱純化法，得到N－[5－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－嘧啶－2－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺(化合物116，10毫克)白色固體。
氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 8.9(寬峰，1H)、8.70(單峰，2H)、7.7(多重峰，2H)、7.57(單峰，1H)、7.4(多重峰，1H)、7.0(三重峰，2H，J＝8)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 8 H9 ClF5 N3 O計算值413.0、實測值414.0(M＋H＋ )。
化合物122 ：N－[2－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－嘧啶－5－基1－2,6－二氟－苯甲醯胺
將2－氯－5－三氟甲基－苯硼酸(c，200毫克)、2－氯－5－硝基－嘧啶(f，100毫克)、Pd(PPh3 )4 (0.05毫莫耳)、碳酸氫鈉(2毫莫耳)溶於申苯(20毫升)、水(5毫升)與乙醇(2毫升)的混合物，於80℃加熱24小時。混合物用EtOAc(100毫升)萃取、用水(2x100毫升)清洗、用Na2 SO4 脫水。濃縮後所得油狀物通過一層矽膠，得到化合物g粗混合物。
將上述混合物以溶於乙醇(5毫升)之SnCl2 (200毫克)處理16小時。混合物用水(50毫升)稀釋，並用DCM(2×50毫升)萃取。將DCM層脫水、蒸發、並通過矽膠，得到化合物h粗混合物。
將上述粗混合物以溶於DCM(5毫升)之2,6－二氟苯甲酸(100毫克)與EDC(150毫克)處理16小時。用水清洗混合物，並以管柱色層分析法純化，得到N－[2－(2－氯－5－三氟甲基－苯基)－嘧啶－5－基]－2,6－二氟－苯甲醯胺白色固體(化合物122，10毫克)。
氫核磁共振數據(1 H－NMR，CDCl3 )：δ 9.28(單峰，2H)、8.09(單峰，1H)、8.0(寬峰，1H)、7.63(單峰，2H)、7.5(多重峰，1H)、7.1(三重峰，2H，J＝8)ppm；陰離子電灑質譜數據(ESMS)：C1 8 H9 ClF5 N3 O計算值413.0、實測值414.0(M＋H＋ )。
實施例2：抑制IL－2的產生
將裘卡特細胞(Jurkat細胞)置於96孔盤內(每一孔內1%的胎牛血清(FBS)培養基中有50萬個細胞)，然後加入不同濃度的本發明測試化合物。10分鐘後，用植物血凝素(PHA)(最終濃度2.5微克/毫升)活化該些細胞，並於CO2 下於37℃培養20小時。最終體積為200微升。培養後，將細胞離心收集上清液，然後在分析IL－2產生之前存放於－70℃。用市售的酵素連結免疫吸附分析(ELISA)套組(法國Besancon,Diaclone Research的IL－2 Eli－pair)偵測IL－2的產生，得到劑量反應曲線。對照非刺激控制，計算刺激後最大IL－2產量受到50%抑制時之濃度作為IC5 0 值。
其他細胞激素(如IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α與INF－γ)的抑制作用，能使用市售的用於各細胞激素的ELISA套組以類似的方法試驗。
實施例3：老鼠嗜鹼性血癌(rat basophilic leukemia，RBL)細胞、裘卡特細胞與初生T細胞的IC R A C 電流抑制的膜片箝制實驗
通常，用全細胞膜片箝制方法來測定本發明化合物對媒介IC R A C 之通道的影響。於此等試驗中，對受膜片箝制的細胞先建立基準測定值。然後於胞外溶液中將試驗化合物灌注(或脹滿)至細胞，再測定該化合物對IC R A C 的影響。調節IC R A C (例如，抑制)的化合物，係本發明中可用來調節CRAC離子通道活性的化合物。
1)RBL細胞
細胞 將老鼠嗜鹼性血癌細胞(RBL－2H3)置於補充有10%胎牛血清的DMEM培養基中於95%空氣/5%CO2 環境下生長。使用前，將細胞植於蓋玻片上1至3日。
記錄條件 採用以EPC10設備(德國Lambrecht,HEKA Electronik)使用膜片箝制技術的全細胞組態，記錄各個細胞的膜電流。電極(電阻為2至5百萬歐姆)係由硼矽酸鹽玻璃毛細管(加州Novato市Sutter Instruments公司)所製成。於室溫下作記錄。
細胞內的吸量管溶液 含有Cs－麩胺酸鹽120mM、CsCl 20mM、CsBAPTA 10mM、CsHEPES 10mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、IP3 0.02mM的細胞內吸量管溶液，係使用CsOH調整至pH 7.4。將該溶液置於冰上並避光保存直到試驗進行。
細胞外溶液 將含有NaCl 138mM、NaHEPES 10mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、葡萄糖5.5mM、KCl 5.4mM、KH2 PO4 0.4mM、Na2 HPO4 . H2 O 0.3mM的細胞外溶液用NaOH調整至pH 7.4。
化合物處理 每一化合物由10mM母液用二甲亞碸(DMSO)作一系列稀釋。DMSO的最終濃度始終維持在0.1%。
實驗步驟 用50毫秒試驗法每隔2秒測定IC R A C 電流，其電壓斜坡為－100微伏特升至＋100微伏特。試驗斜坡間的膜電位保持在0毫伏特。典型的試驗中，50至100秒內發展出內向電流高峰。一旦IC R A C 電流穩定後，細胞即於細胞外溶液中以試驗化合物灌注。試驗末了，殘餘的IC R A C 電流接著用對照組化合物(SKF96365，10μM)刺激，以確認該電流仍能受到抑制。
數據分析 藉使用MATLAB軟體離線分析於－80毫伏特電壓斜坡所測定的內向電流振幅，以決定IC R A C 電流的大小。使用試驗開始時相同細胞的振幅高峰來計算每一濃度的IC R A C 電流抑制性。每一化合物的IC5 0 值與希爾(Hill)係數，係利用將所有個別數據代入單一希爾方程式來估算。
結果 下表顯示抑制RBL細胞中50%IC R A C 電流時本發明化合物之濃度。從表中數據能看出，二種本發明代表性的化合物在70nM濃度時抑制IC R A C 電流。
2)裘卡特細胞
細胞 使裘卡特細胞於蓋玻片上生長，然後轉移至記錄箱，並保持在具有下列組成分的標準改良式林格氏溶液中：NaCl 145mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、葡萄糖10mM、HEPES．NaOH 10mM，pH 7.2。
細胞外溶液 細胞外溶液含有10 mM CaNaR、11.5 mM葡萄糖與各種濃度的試驗化合物。
細胞內的吸量管溶液 標準的細胞內吸量管溶液含有：Cs－麩胺酸鹽145mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mM，用CsOH調整至pH 7.2。該溶液補充有10 mM Cs－BAPTA與4.3至5.3 mM CaCl2 的混合物，以緩衝[Ca2 ＋ ]i使其維持在100至150nM之靜止濃度。
膜片箝制實驗記錄 膜片箝制實驗係於21至25℃緊密密封的全細胞組態中進行。使用以電腦為基礎的膜片箝制放大系統(德國Lambrecht,HEKA,EPC－9)收集高解析電流記錄。用標準的細胞內溶液裝添後，塗覆Sylgard的膜片吸量管的電阻通常介於2至4百萬歐姆間。建立全細胞組態後，立即形成－100升至＋100毫伏特電壓範圍的50毫秒持續電壓斜坡，以於300至400秒期間以0.5赫茲的速率由0毫伏特的箝制電位(holding potential)處傳送。介於細胞外與細胞內溶液間的所有電壓經校正成10毫伏特的液間電位差。於2.3千赫茲處過濾電流並以100微秒的間隔數位化。使用EPC－9自動化的電容補償，於每一電壓斜坡前測定並校正電容電流與串聯電阻。
數據分析 IC R A C 電流活化前的最初幾次(通常為1至3)斜坡係於2千赫茲處數位化地過濾、收集並用以作為所有後續電流記錄的漏電扣除(leak－subtraction)。藉測定在－80毫伏特或所選擇電壓處的電流振幅，而從漏電校正的各個斜坡電流記錄中求出內向電流的低解析度隨時間之發展。
預期本發明化合物抑制了裘卡特細胞的IC R A C 電流。
3)初生T細胞
初生T細胞之製備 藉將100微升RosetteSep富含人類T細胞之混合液加至2毫升全血中，而由人類全血試樣得到初生T細胞。該混合物於室溫培養20分鐘，然後用等體積含有2%胎牛血清(FBS)的磷酸鹽緩衝溶液(PBS)稀釋。將混合物在RosetteSepDM－L密度培養基上面成層後，接著於室溫以1200g離心20分鐘。由血漿/密度培養基界面處回收豐富的T細胞，然後用含有2%胎牛血清的磷酸鹽緩衝溶液清洗二次，接著使用在膜片箝制實驗，操作步驟如於RBL細胞中所述。
預期本發明化合物抑制了人類初生T細胞的IC R A C 電流。
實施例4：初生人類周邊血液單核細胞(PBMCs)中多重細胞激素的抑制
於存在本發明化合物或環孢素A(CsA)(習知的細胞激素產生之抑制劑)之各種濃度下，用植物血凝素(PHA)刺激周邊血液單核細胞。使用市售的人類ELISA分析套組(購自Cell Science公司)，依照製造商的使用指示來測定細胞激素的產量。
本發明化合物為強力的IL－2抑制劑，且預期其為初生人類周邊血液單核細胞中IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、INF－γ與TNF－α的強力抑制劑。此外，預期本發明化合物不會抑制抗發炎細胞激素IL－10。
實施例5：本發明化合物為RBL細胞中強力的去粒化作用抑制劑
實驗步驟 進行分析的前一日，將已於96孔盤生長至高緻密度(confluence)的RBL細胞，於37℃培養至少2小時。將每一孔內的培養基用含有2微升/毫升抗二硝基酚免疫球蛋白E(anti－DNP IgE)的100微升新鮮培養基更換。
翌日，用PRS(2.6mM葡萄糖與0.1%牛血清蛋白(BSA))清洗一次，然後將160微升PRS加至每一孔中。將20微升的試驗化合物溶液以10倍所需濃度加至各孔中，然後於37℃培養20至40分鐘。加入20微升10倍的老鼠抗免疫球蛋白E(抗－IgE)(10微升/毫升)。用SKF96365作為陽性對照組。最大的去粒化作用通常發生於加入抗－IgE後15至40分鐘間。
結果 預期本發明化合物抑制了RBL細胞的去粒化作用。
實施例6：本發明化合物為T細胞中強力的趨化現象(chemotaxis)抑制劑
T細胞單離 將20毫升肝素化(heparinized)全血(2個豬試樣、1個人類試樣)於Ficoll Hypaque上進行密度梯度離心。將含有淋巴細胞與單核細胞而代表週邊血液單核細胞(PBMCs)的淡黃色表層(buffy coat layer)清洗一次後，再懸浮於12毫升不完全RPMI 1640培養液中，然後置於覆蓋有明膠的T75培養瓶中於37℃培養1小時。使不含單核細胞而代表週邊血液淋巴細胞(PBLs)的未黏附細胞再次懸浮於完全RPMI培養液中，並置於已用溫熱培養液平衡且稀鬆裝填有活化尼龍羊毛的管柱中。於37℃培養1小時後，用額外的培養液清洗該管柱，而洗提出未黏附的T細胞群。將T細胞製備物離心，再懸浮於5毫升不完全RPMI培養液中，並用血球計數器計算。
細胞遷移分析 將等分量的各T細胞製備物用Calcien AM(TefLabs製造)標記，並以2.4 x106 /毫升之濃度懸浮於以HEPES緩衝且含有1.83mM CaCl2 與0.8mM MgCl2 ，pH 7.4的漢克氏(Hank’s)平衡鹽溶液(HHBSS)中。然後加入等體積含有0.20nM、200nM或2000nM化合物1或20nM乙二胺四乙酸(EDTA)的HHBSS，於37℃培養該等細胞30分鐘。將50微升等分量之細胞懸浮液(60,000個細胞)置於Neuroprobe ChemoTx 96孔趨化作用單元的膜上(孔徑大小5微米)，其中該趨化作用單元已固定於裝有HHBSS(含有10奈克/毫升(ng/ml)MIP－1 α)的孔上。讓T細胞於37℃遷移2小時後，將膜上表面的細胞拭除乾淨。然後將趨化作用單元置於CytoFlour 4000(PerSeptive BioSystems公司)讀取機中，測定每一孔的螢光(分別為450與530奈米(nm)的激發與放射波長)。經由測定在固定於膜之前，置於較低趨化作用單元之孔中一系列二倍稀釋的已標記細胞的螢光所產生的標準曲線，來決定每一孔中的遷移細胞數目。
結果 預期本發明化合物抑制豬T細胞與人類T細胞對趨化現象的反應。
所有於本文所引述的公開案、專利申請案、專利與其他文件，其全部內容係合併於本文中作為參考。當有衝突時，以本說明書(包括其定義)為主。此外，材料、方法與實施例僅用來說明而非用來以任何方式限制本發明。

Claims (27)

  1. 一種以結構式(V)表示的化合物，或其醫藥上可接受的鹽： 式中，各Z係獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、鹵基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、氰基、硝基或C1-4 鹵烷氧基所構成的群組；R12 為苯基，其中，該苯基可視需要經一個或多個取代基取代，該取代基係選自下列基團所構成的群組：包含1-4雜原子之5-6員雜芳基、烷氧基、鹵烷基、鹵基、-OR17 、-C(O)OR17 、-C(O)R17 及視需要經鹵基取代之烷基；R13 為苯基、吡啶基、噻二唑基或環己基，其中，該苯基、吡啶基、噻二唑基或環己基可視需要經一個或多個取代基取代，該取代基係選自下列基團所構成的群組：鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、-OR17 、-C(O)OR17 及-C(O)R17 ；R14 於每次出現時，係獨立地選自-H、烷基、-C(O)R20 或-C(O)OR20 ；R17 為H或烷基； R20 於每次出現時，係獨立地為H或烷基；以及n為0。
  2. 如申請專利範圍第1項的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中，R13 為視需要經取代的苯基或視需要經取代的吡啶基。
  3. 如申請專利範圍第2項的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中，該化合物係以結構式(III)表示，或其醫藥上可接受的鹽： 式中，X1 為CH或CR4 ；X2 為CH、CR3 或N；R3 與R4 於每次出現時，係獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基或-C(O)R6 ；R6 於每次出現時，係獨立地為H或烷基；以及q與t於每次出現時，係獨立地為0或1至5的整數。
  4. 如申請專利範圍第1項的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中，該化合物係以結構式(IV)表示，或其醫藥上 可接受的鹽： 式中，X6 為CH；X7 獨立地為CH或N；R8 與R9 各自獨立地為鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或鹵烷基；以及R10 與R11 各自獨立地為鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、四唑基、1-烷基-四唑基、呋喃基、唑基、二唑基、3-烷基二唑基或四唑基。
  5. 如申請專利範圍第4項的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中，R8 與R9 為氟。
  6. 如申請專利範圍第1項的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中，該化合物係選自下列化合物或其醫藥上可接受的鹽所構成的群組：N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺、 N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-3-氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺鹽酸鹽、2,6-二氟-N-{5-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-吡-2-基}-苯甲醯胺、3-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯、4-甲基-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-苯甲酸甲酯、3-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-4-甲基-苯甲酸丙酯、3-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-4-甲基-苯甲酸2-甲氧基-乙酯、4-氯-3-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-苯甲酸甲酯、4-氯-3-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-苯甲酸乙酯、4-氯-3-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-苯甲酸2-甲氧基-乙酯、2,6-二氟-N-[5-(5-呋喃-2-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-苯甲醯胺、 2,6-二氟-N-[5-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-苯甲醯胺、N-[5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺、N-[5-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺、N-[5-(2-乙基-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺、3-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-4-甲基-苯甲醯胺、4-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯、4-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-3-甲基-苯甲酸乙酯、4-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-3-甲基-苯甲酸2-甲氧基-乙酯、3-氯-4-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-苯甲酸甲酯、3-氯-4-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-苯甲酸-乙酯、3-氯-4-[5-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-吡-2-基]-苯甲酸2-甲氧基-乙酯、3-氟-N-[5-(5-呋喃-2-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、 3-氟-N-[5-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-3-氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-3-氟-異菸鹼醯胺、3-氟-N-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-胺甲醯基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-3-氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-氰基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-3-氟-異菸鹼醯胺、3-{5-[(3,5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-4-甲基-苯甲酸甲酯、3-{5-[(3,5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-4-甲基-苯甲酸乙酯、3-{5-[(3,5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-4-甲基-苯甲酸2-甲氧基-乙酯、4-氯-3-{5-[(3,5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-苯甲酸甲酯、4-氯-3-{5-[(3,5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-苯甲酸乙酯、4-氯-3-{5-[(3,5-二氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯、 3,5-二氟-N-[5-(5-呋喃-2-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、3,5-二氟-N-[5-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-3,5-二氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-3,5-二氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-乙基-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-3,5-二氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-胺甲醯基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-3,5-二氟-異菸鹼醯胺、3,5-二氟-N-[5-(5-異氰基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、4-甲基-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-苯甲酸乙酯、4-甲基-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯、4-氯-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-苯甲酸甲酯、4-氯-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-苯甲酸乙酯、4-氯-3-{5-[(3-甲基-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯、 N-[5-(2-氯-5-呋喃-2-基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-呋喃-3-基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-乙基-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-胺甲醯基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-氰基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、2,6-二氟-N-[5-(2-甲基-5-唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-苯甲醯胺、2,6-二氟-N-{5-[2-甲基-5-(3-甲基-[1,2,4] 二唑-5-基)-苯基]-吡-2-基}-苯甲醯胺、2,6-二氟-N-{5-[2-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-吡-2-基}-苯甲醯胺、3-氟-N-[5-(2-甲基-5-唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、 3,5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-甲基-5-唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、3-氟-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、3,5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-甲基-5-噻唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、N-[5-(2-氯-5-唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-3-氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-3,5-二氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、3-氟-N-[5-(2-甲基-5-[1,3,4]二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-[1,3,4]二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、 3,5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-[1,3,4]二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-甲基-5-[1,3,4]二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、3-氟-N-[5-(2-甲基-5-[1,3,4]噻二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-[1,3,4]噻二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、3,5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-[1,3,4]噻二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-甲基-5-[1,3,4]噻二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、N-[5-(2-氯-5-[1,3,4]二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-3-氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5--[1,3,4]二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-[1,3,4]二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-3,5-二氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-[1,3,4]二唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、3-氟-N-[5-(2-甲基-5-唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、 3,5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-甲基-5-唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、3-氟-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、3-甲基-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、3,5-二氟-N-[5-(2-甲基-5-噻唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-甲基-5-噻唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、N-[5-(2-氯-5-唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-3-氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-3,5-二氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、3-氟-N-[5-(5-異唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-異唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、 3,5-二氟-N-[5-(5-異唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-異唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、3-氟-N-[5-(5-異噻唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-異噻唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、3,5-二氟-N-[5-(5-異噻唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-異菸鹼醯胺、N-[5-(5-異噻唑-5-基-2-甲基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、N-[5-(2-氯-5-異唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-3-氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-異唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-異唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-3,5-二氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-異唑-5-基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、3-{5-[(3-氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-吡-2-基}-4-甲基-苯甲酸甲酯、N-[5-(2,5-二甲氧基-苯基)-吡-2-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺、 N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-2-甲基-菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-環己甲醯胺、N-[5-(2,5-二甲氧基-苯基)-吡-2-基]-3-氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-吡-2-基]-3,5-二氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2,5-二甲氧基-苯基)-吡-2-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺、N-[5-(2,5-二甲氧基-苯基)-吡-2-基]-3,5-二氟-異菸鹼醯胺、N-[5-(2,5-二甲氧基-苯基)-吡-2-基]-4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基-甲醯胺、N-[5-(2,5-二甲氧基-苯基)-吡-2-基]-環己甲醯胺、N-[5-(2-甲基-5-唑-2-基-苯基)-吡-2-基]-環己甲醯胺。
  7. 一種以式(XIV)表示的化合物，或其醫藥上可接受的鹽： 式中，X8 與X9 為N且X10 與X11 為CH；或X10 與X11 為N且X8 與X9 為CH；R2 為經一個或多個選自鹵基之取代基取代之苯基；X6 為CH；以及R10 與R11 各自獨立地為鹵基或C1-4 鹵烷基。
  8. 如申請專利範圍第7項的化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其中，該化合物係選自N-[2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺、N-[5-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯甲醯胺、或其醫藥上可接受的鹽所構成的群組。
  9. 一種醫藥組成物，包含醫藥上可接受的載劑及如申請專利範圍第1-8項之任一項的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  10. 如申請專利範圍第9項的醫藥組成物，復包含一種或多種額外的治療劑。
  11. 如申請專利範圍第10項的醫藥組成物，其中，該額外的 治療劑係選自免疫抑制劑、抗發炎劑、類固醇、非類固醇抗發炎劑、抗組織胺劑、止痛劑、及其適當的混合物所構成的群組。
  12. 一種如申請專利範圍第1-8項之任一項的化合物之用途，其係用於製備抑制涉及免疫細胞活化之Ca2+ 釋放所活化之Ca2+ 通道(CRAC)離子通道或IL-2產生之藥物。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中，個體中該免疫細胞活化係藉由投予該化合物予該個體而被抑制。
  14. 一種如申請專利範圍第1-8項之任一項的化合物之用途，其係用於製備抑制細胞中IL-2產生之藥物。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中，個體中該IL-2產生係藉由投予該化合物予該個體而被抑制。
  16. 一種如申請專利範圍第1-8項之任一項的化合物之用途，其係用於製備調節細胞中Ca2+ 釋放所活化之Ca2+ 通道(CRAC)離子通道之藥物。
  17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中，該Ca2+ 釋放所活化之Ca2+ 通道(CRAC)離子通道係於個體中，且其係藉由投予該化合物予該個體而被調節。
  18. 一種如申請專利範圍第1-8項之任一項的化合物之用途，其係用於製備抑制涉及T細胞及/或B細胞對抗原反應而增殖之Ca2+ 釋放所活化之Ca2+ 通道(CRAC)離子通道或IL-2產生。
  19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中，個體中T細胞及/或B細胞增殖係藉由投予該化合物予該個體而被抑制。
  20. 一種如申請專利範圍第1-8項之任一項的化合物之用途，其係用於製備治療或預防涉及免疫病症之Ca2+ 釋放所活化之Ca2+ 通道(CRAC)離子通道或IL-2產生之藥物。
  21. 如申請專利範圍第20項的用途，其中，該病症係選自下列所構成的群組：多發性硬化症、重症肌無力、格蘭-巴雷氏症侯群、自體免疫葡萄膜炎、自體免疫溶血性貧血-、惡性貧血、自體免疫血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂質症候群、血管炎(如韋格納氏肉芽腫)、貝賽特氏症、牛皮癬、疱疹樣皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、原發性膽道性肝硬化、自體免疫肝炎、第一型或免疫媒介的糖尿病、格瑞夫氏症、橋本氏甲狀腺炎、自體免疫卵巢炎與睪丸炎、腎上腺的自體免疫病症、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、僵直性脊椎炎及修格蘭氏症候群。
  22. 一種如申請專利範圍第1-8項之任一項的化合物之用途，其係用於製備治療或預防涉及發炎性病症之Ca2+ 釋放所活化之Ca2+ 通道(CRAC)離子通道或IL-2產生之藥物。
  23. 如申請專利範圍第22項的用途，其中，該病症係選自下列所構成的群組：移植排斥、皮膚移植體排斥、關節炎、類風濕性關節炎、骨性關節炎及與增加骨質流失有關的骨骼疾病、發炎性腸道疾病、迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群、克隆氏症、氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性呼吸道疾病、角膜失養症、砂眼、 盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎、眼內炎、牙齦炎、牙周炎、肺結核、痲瘋、尿毒併發症、腎絲球腎炎、腎臟病變、硬皮病、牛皮癬、濕疹、神經系統之慢性脫髓鞘症、多發性硬化症、愛滋病相關的神經退化症、阿茲海默氏症、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏症、抗丁頓氏舞蹈症、肌萎縮側索硬化症、病毒或自體免疫性腦炎、自體免疫病症、免疫複合體血管炎、全身性狼瘡與紅斑、全身性紅斑狼瘡、心肌病變、缺血性心臟疾病、高膽固醇血症、動脈粥狀硬化、子癇前症、慢性肝衰竭、腦與脊髓創傷及癌症。
  24. 一種如申請專利範圍第1-8項之任一項的化合物之用途，其係用於製備抑制涉及抑制肥胖細胞去粒化作用之Ca2+ 釋放所活化之Ca2+ 通道(CRAC)離子通道或IL-2產生之藥物。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中，個體中肥胖細胞去粒化作用係藉由投予該化合物予該個體而被抑制。
  26. 一種如申請專利範圍第1-8項之任一項的化合物之用途，其係用於製備治療或預防涉及過敏病症之Ca2+ 釋放所活化之Ca2+ 通道(CRAC)離子通道或IL-2產生之藥物。
  27. 如申請專利範圍第26項的用途，其中，該病症係選自下列所構成的群組：過敏性鼻炎、竇炎、鼻竇炎(rhinosinusitis)、慢性中耳炎、復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲螫傷反應、乳膠反應、結膜炎、蕁麻疹、全身性過敏反應、類過敏反應、異位性皮膚炎、氣喘或食物過敏。
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