PT784620E

PT784620E - Derivados de banzoato biciclicos de piperidinilo n-substituido

Info

Publication number: PT784620E
Application number: PT95933400T
Authority: PT
Inventors: Georges Henri Paul Van Daele; Jean-Paul Rene Marie A Bosmans; Frans Maria Alfons Van Keybus
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 2000-05-31
Also published as: EP0784620A1; IL115413A0; NZ293605A; HU218698B; AU699152B2; PL182502B1; FI119640B; CA2200578C; ATE187453T1; CN1166171A; FI971274A0; NO971376L; DE69513846T2; GR3032646T3; DK0784620T3; WO1996010027A1; MX9702363A; BR9509036A; CZ91897A3; IL115413A

Description

í - 1 -

DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE BENZO A TO BICÍCLICOS DE PIPERIDINILO N-' SUBSTITUÍDO" A presente invenção refere-se a novos derivados de benzoato, a composições farmacêuticas que compreendem os referidos novos compostos, a processos para a preparação dos compostos e composições e ao seu uso como medicamento, em particular no tratamento de estados que envolvem a diminuição da motilidade do cólon.

Na nossa EP-0.389.037-A, publicada em 26 de Setembro, 1990, descrevem-se derivados de 7V-(3-hidroxi-4-piperidinilo) (di-hidrobenzofurano ou di-hidro-2/7-benzopirano)-carboxamida como tendo propriedades de estimulação da motilidade gastrointestinal. Na nossa EP-0 445 862-A, publicada em 11 de Setembro, 1991, descrevem-se derivados de TV-(4-piperidinilo) (di-hidrobenzofurano ou di-hidro-2//-benzopirano)carboxamida tendo também propriedades de estimulação da motilidade gastrointestinal. A WO 93/03725 (SmithKline Beecham), publicada em 4 de Março, 1993, descreve de uma maneira genérica o uso como antagonistas do 5HT4 receptor de ésteres de fórmula geral X-CO-Y-Z, em que X pode ser um fenilo substituído, Y pode ser oxigénio e Z pode ser um agrupamento de piperidina substituído. A WO 94/08995 (SmithKline Beecham), publicada em 28 de Abril, 1994, descreve de uma maneira genérica, por exemplo, carboxilatos de 7-benzofurano substituídos tendo também actividade antagonistica de 5HT4. Os dois últimos pedidos de patente descrevem 0 uso dos compostos antagonisticos de 5HT4 no tratamento do síndroma do intestino irritável (IBS), em particular os aspectos da diarreia do IBS.

Inesperadamente, descobrimos que os actuais novos compostos revelam actividade procinética intestinal. Assim, os compostos presentemente descritos revelam utilidade no tratamento de estados que envolvem uma diminuição da motilidade do intestino, em especial do cólon. A presente invenção refere-se a novos derivados de benzoato tendo a fórmula

(D, -2-

as formas de N-óxido, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que: R1 é halogéneo ou alquilo em C|-Cé sulfonilamino; A representa um radical bivalente de fórmula -CH2-CH2- (a), -CH2-CH2-CH2- (b), -CH=CH- (c), nos radicais (a), (b) e (c) um ou dois átomos de hidrogénio podem ser substituídos por um alquilo em R2 é hidrogénio ou alquiloxi em Ci-Có; L é um radical de fórmula: -Alk-R4 (d), -Alk-O-R5 (e), -Alk-NR6R7 (f);

Alk é C1-C12 alcanodiilo; R4 é hidrogénio; ciano, alquilo em Cj-Cô carbonilo; alquiloxi em Cj-Cô carbonilo; cicloalquilo e'm C3-C7; alquilo em Ci-Cé sulfinilo; alquilo em Cj-Cé sulfonilo; fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo em Ci-Cô ou alquiloxi em Cj-C6; tetra-hidro-furano; dioxolano; dioxolano substituído por alquilo em Cj-Cô; dioxano; dioxano substituído por alquilo em Ci-Cô; piridina; piridina substituída por halogéneo ou alquilo em Ci-Ce; piridazina; piridazina substituída por um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo em Cj-Ce, hidroxi; ou um radical de fórmula: 9 0 11 jí

R8—N N— (g) ou R8—N^N— (h)

W em que R8 é hidrogénio ou alquilo em Cj-Cô; R5 é hidrogénio; alquilo em Q-Cô; hidroxi alquilo em Cj-Có; alquilo em Cj-Cô carbonilo; fenilo ou fenilo substituído por até três substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo em Cj-Cô, alquiloxi em Cj-Có; R6 é hidrogénio ou alquilo em C1-C6; j

-3- J R7 é hidrogénio; alquilo em Cj-Ce; alquilo em Ci-Cô carbonilo; alquiloxi em C1-C6 carbonilo; piridazina; piridazina substituída por um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo em CpCó, hidroxi; pirazina; pirazina substituída por um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo em Ci-Có, hidroxi: com a condição de que, quando A é um radical bivalente de fórmula (c) e L é um radical de fórmula (d), então R4 não é hidrogénio, ciano, alquilo em Ci-Ce carbonilo, fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo em Ci-Cé ou alquiloxi em Cj-Cô; ou, quando A é um radical bivalente de fórmula (c) e L é um radical de fórmula (e), então R5 não é hidrogénio, alquilo em Ci-Cô ou fenilo; ou, quando A é um radical bivalente de fórmula (c) e L é um radical de fórmula (f), então R7 não é alquilo em CpCó carbonilo.

Tal como é usado nas definições anteriores, halogéneo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; alquilo em C1-C4 define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo e do género; entende-se que alquilo em CpCô inclui alquilo em C1-C4 e seus homólogos maiores tendo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo e do género; cicloalquilo em C3-C7 é genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo; C1-C12 alcanodiilo define radicais de hidrocarbonetos bivalentes de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo, 1,7-heptanodiilo, 1,8-octanodiilo, 1,9-nonanodiilo, 1,10-decanodiilo, 1,11-undecanodiilo, 1,12-dodecanodiilo e os seus isómeros ramificados.

Entende-se que os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, tais como anteriormente mencionados, compreendem as formas de sais de adição de ácido não-tóxicas terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os últimos podem ser convenientemente obtidos tratando a forma de base com um ácido apropriado. Os ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como, hidroácidos halogenados, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e ácidos do género; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico," ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p tolueno-sulfónico, ácido ciclamico, ácido salicílico, ácido p-amino-salicílico, ácido pamoico e do ácidos género. O termo sal de adição, tal como anteriormente usado, compreende também os solvatos que os compostos de fórmula (I), bem como os seus sais, são capazes de formar. Esses solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e do género. Ao inverso, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com alcali na forma de base livre. O termo “formas estereoquimicamente isoméricas”, tal como usado anteriormente, define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I) podem possuir. A não ser que se mencione ou indique de outra forma, a designação química dos compostos significa a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, em que as referidas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, os centros estereogénicos podem ter a configuração R- ou S-; os substituintes nos radicais bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados podem ter ou a configuração cis- ou a configuração trans-. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) destinam-se obviamente a ser englobados dentro do âmbito da presente invenção.

Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir na sua forma tautomérica. Tais formas, embora não sejam explicitamente indicadas nas fórmulas acima, destinam—se a ser incluídas dentro do âmbito da presente invenção. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) em que R4 é 3-hidroxipiridazina ou 6-hidroxipiridazina, ou um radical de fórmula (g) ou (h), em que R8 é hidrogénio, podem existir na sua forma tautomérica correspondente.

Entende-se que as formas de A-óxido dos compostos de fórmula (I) compreendem os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto são oxidados no denominado Λ'-óxido, em particular os A-óxidos em que o piperidina-azoto é A-oxidado. R1 é, com interesse, halogéneo, de preferência cloro; Λ R é, com interesse, hidrogénio ou alquiloxi em C1-C4, de preferência hidrogénio ou metóxi, A é com interesse um radical bivalente de fórmula (a) ou (b), quando A é substituído, é preferida a substituição de metilo; quando A é um radical bivalente de fórmula (a) ou (b), é preferida a subsituição geminai de dimetilo, em especial no átomo de carbono adjacente ao átomo de oxigénio; quando L é um radical de fórmula (d), R4 é de preferência hidrogénio, ciano, alquilo em Q-Cô carbonilo, alquiloxi em Ci-Cô carbonilo, cicloalquilo em C3-C7, alquilo em Cj-Cô sulfonilo, tetra-hidrofurano, dioxolano substituído por alquilo em CpCô, piridina, um radical de fórmula (g) em que R8 é alquilo em Ci-Cô, piridazina substituída por halogéneo e hidroxi; quando L é um radical de fórmula (e), R5 é de preferência hidrogénio, alquilo em Ci-Cô, hidroxi-alquilo em Cj-Ce, ou fenilo substituído por halogéneo; quando L é um radical de fórmula (f), R6 é de preferência hidrogénio e R7 é de preferência hidrogénio, ou piridazina substituída por alquilo em Ci-Cô, alquiloxi em Ci-Cô carbonilo.

Os compostos de interesse são os compostos de fórmula (I), em que R1 é cloro.

Outros compostos de interesse são os compostos de fórmula (I), em que R2 é hidrogénio ou metoxi.

Os compostos mais interessantes de fórmula (I) são os compostos de interesse em que A é um radical bivalente de fórmula (a) ou (b).

Os compostos preferidos de fórmula (I) são: 4- amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de 1 -[(tetra-hidro-2- furanil)-metil]-4-piperidinilo; 5- amino-6-cloro-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2//-1 -benzopiran-8-carboxilato de 1 -[(tetra-hidro-2-furanil)metil]-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de 1 -(3-nietoxipropil)-4-pipe-ridinilo; l-[3-(2-metil-l,3-l-[3-(l- 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de dioxolan-2-il)propil]-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de metiletoxi)propil]-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de l-[2-(2- hidroxietoxi)etil]-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de 1 -[3-(3-cloro-6-oxo-l(67/)-piridazinil)propil]-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de 1 -(4-oxopentil)-4-piperidi-nilo; 4-[[(4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofuranil)carbonil]oxi]-l-piperidino-butanoato de etilo; e 0 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de 1 -[2-(tetra-hidro-2-furanil)-etil]-4-piperidinilo; as suas possíveis formas estereoquimicamente isoméricas e os seus sais de adição ácido farmaceuticamente aceitáveis. A fim de simplificar as representações de estrutura dos compostos de fórmula (I) e de certos materiais de partida e seus intermediários, o radical

será daqui em diante representado pelo símbolo D.

Nas preparações seguintes, os produtos da reacção podem ser isolados a partir da mistura reaccional e, se necessário, podem ser ainda purificados de acordo com as metodologias em geral conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, extracção, destilação, cristalização, trituração e cromatografia.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por W-alquilação de uma piperidina de fórmula (II) com um intermediário de fórmula (III), em que W1 é um grupo lábil apropriado, tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo,grupos metano-sulfoniloxi, tolueno-sulfoniloxi e grupos lábeis do género. A reacção de W-alquilaçao de (II) com (III) é convenientemente levada a cabo seguindo os procedimentos de alquilação conhecidos na técnica. yV-alquilação L-W1 + H-D —- (I) (ΠΙ) (Π)

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados através da formação de éster de um álcool de fórmula (IV) com um ácido carboxílico de fórmula (V) ou um seu derivado funcional, tal como um halogeneto de acilo, um anidrido simétrico ou misto ou um éster, de preferência um éster activado, seguindo procedimentos conhecidos na técnica. -7-

Pode ser conveniente proteger grupos amino ou grupos hidroxi, isto é, em vez de fazer reagir o grupo hidroxi durante o curso da reacção para evitar reacções secundárias indesejáveis. O referido grupo de protecção amino ou hidroxi é removido depois de se completar a formação do éster. Os grupos de protecção apropriados compreendem grupos facilmente removíveis, tais como grupos alquilo em C,-C4 carbonilo, alquiloxi em C1-C4 carbonilo, fenilmetilo e grupos de protecção do género.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados convertendo os compostos de fórmula (I) uns nos outros.

Os compostos de fórmula (I), em que L é um radical de fórmula (f), em que R7 é diferente de hidrogénio, em que os referidos compostos são representados pela fórmula (I-f-2), podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (I), em que R7 é hidrogénio, em que os referidos compostos são representados pela fórmula (I-f-1) com um reagente de fórmula (VI), em que W2 é um grupo lábil apropriado, tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo, cloro, bromo, ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo, grupos metano-sulfoniloxi, tolueno-sulfoniloxi e grupos lábeis do género, seguindo os procedimentos reaccionais conhecidos na técnica.

a-f-2)

Os compostos de fórmula (I), em que L é um radical de fórmula (d), Alk é 1,2-etanodiilo e R4 é ciano podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (II) com acrilonitrilo, seguindo os procedimentos conhecidos na técnica.

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Os compostos de fórmula (I), em que L é um radical de fórmula (e), Alk é 1,2-etanodiilo e R5 é hidrogénio podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (II) com oxirano, seguindo os procedimentos reaccionais conhecidos na técnica.

Os compostos de fórmula (I), em que L é um radical de fórmula (f), em que Alk é 1,3-propanodiilo e em que R6 e R7 são hidrogénio podem ser preparados por hidrogenação de compostos de fórmula (I), em que L é um radical de fórmula (d), Alk é 1,2-etanodiilo e R4 é ciano.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos nas formas de N-óxido correspondentes seguindo os procedimentos conhecidos na técnica para a conversão de um azoto trivalente na sua forma de V-óxido. A referida reacção de V-oxidação pode, em geral, ser levada a cabo fazendo reagir o material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou peróxidos de metais alcalino terrosos, por exemplo, peróxido de sódio e peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos de peróxi, tais como, por exemplo, ácido benzeno-carboperoxoico ou ácido benzeno-carboperoxoico substituído por halogéneo, por exemplo, ácido 3-clorobenzeno-carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por exemplo, hidroperóxido de t.butilo. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, água, alcanois inferiores, por exemplo, etanol e do género, hidrocarbonetos, por exemplo, metilbenzeno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses dissolventes.

Os intermediários de fórmula (II) podem ser derivados de uma piperidina apropriadamente substituída de fórmula (VII) com um ácido intermediário de fórmula (V) ou um seu derivado funcional, seguindo os procedimentos de formação de éster conhecidos na técnica e, em seguida, removendo o grupo de protecção P, seguindo procedimentos conhecidos na técnica. P representa um grupo de protecção facilmente removível, tal como grupos alquilo em C1-C4 carbonilo, alquiloxi em C1-C4 carbonilo, fenilmetilo e grupos de protecção do género. -9- -9-

A preparação dos ácidos intermediários de fórmula (V) é descrita na EP-0 389 037-A.

Os intermediários de fórmula (VIF), em que P1 representa P bem como hidrogénio, podem ser preparados pela redução de um intermediário de fórmula (VIII) seguindo métodos conhecidos na técnica.

Os intermediários de fórmula (VIF), em que R2 é alquiloxi em Cj-Cô, em que os referidos intermediários são representados pela fórmula (VIF-a), e em que R2 e o grupo 4-hidroxilo têm uma configuração cis, podem ser preparados pela redução de um intermediário de fórmula (VHI-a) usando um agente de redução, tal como boro-hidretos substituídos, por exemplo, tris-sec-buti 1-boro-hidreto de lítio, tris-.sec-butil-boro-hidreto de potássio, alumínio hidretos substituídos, tri-terc-butoxi-alumino-hidreto de lítio e do género. Usando reagentes estereoquimicamente puros, a referida redução pode ser realizada de uma maneira estereoespecífica.

(VIII) ^ (Vir) (VlII-a) : R: é alquiloxi em CrC6 (VII’-a): R2 é alquiloxi em C,-C6

Os racematos diastereoméricos cis e trans dos compostos de fórmula (I), ou quaisquer dos outros intermediários podem também ser resolvidos nos seus isómeros ópticos, cts(+), cis(-), trans(+) e trans(~) por meio da aplicação de metodologias conhecidas na técnica. Os diastereoisómeros podem ser separados por métodos de separação físicos, tais como a cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, a distribuição de contra corrente, e os enantiómeros podem ser separados uns dos outros através da cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos enantioméricamente puros ou seus derivados enantioméricamente puros. \

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Os compostos de fórmula (I) e os intermediários de fórmula (II), as formas de N-óxido, os sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoisoméricas possuem propriedades de estimulação da motilidade intestinal favoráveis. Em particular, os presentes compostos revelam efeitos significativos de aumento da motilidade no intestino delgado e no intestino grosso. As últimas propriedades são evidenciadas pelos resultados obtidos no teste de “Estimulação Coaxial do íleo da Cobaia” e no teste da “Motilidade do cólon em cães conscientes”. Ambos os referidos testes são a seguir descritos. Alguns dos compostos revelam também actividade no “Teste da Lidamidina em cães”.

Devido às suas propriedades úteis de aumento da motilidade intestinal, os compostos objecto da presente invenção podem ser formulados em várias formas para fins de administração. A fim de preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se uma quantidade efectiva do composto em particular, na forma de base ou na forma de sal de adição de ácido, como ingrediente activo em mistura íntima com um agente veicular farmaceuticamente aceitável, agente veicular esse que pode tomar uma larga variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Estas composições farmacêuticas encontram-se desejavelmente na forma de dosagem unitária apropriada, de preferência, para administração por via oral. rectal ou injecção por via parentéricá. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer dos meios farmacêuticos usuais, tal como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois e do género, no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou agentes veiculares sólidos, tais como amidos, açúcares, caolino, agentes lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e do género, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem oral unitária mais vantajosa, caso em que são obviamente empregues agentes veiculares farmacêuticos sólidos. Para as composições parentéricas, o agente veicular compreenderá usualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem preparar-se, por exemplo, soluções injectáveis em que o agente veicular compreende uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de solução de glucose. Podem também ser preparadas suspensões injectáveis em cujo caso podem ser empregues agentes veiculares líquidos apropriados, agentes de suspensão e do género. Nas composições apropriadas para a administração percutânea, o agente veicular compreende opcionalmente um

agente de aumento da penetração e/ou um agente molhante apropriado, opcionalmente combinado com aditivos apropriados de qualquer natureza em menores proporções, aditivos esses que não causam efeito nocivo significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar na preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um parcho transdérmico, um “spot-on”, um unguento. Os sais de adição de ácido de (I) ou (II), devido à sua maior solubilidade em água em relação à forma de base correspondente, são obviamente mais apropriados na preparação de composições aquosas. Toma-se especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, tal como é usada na memória e reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o agente veicular farmacêutico requerido. Exemplos dessas formas de dosagem unitária são os comprimidos (incluindo os comprimidos marcados ou revestidos), as cápsulas, pílulas, embalagens de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, conteúdo de colher de chá ou colher de sopa e do género, e seus múltiplos isolados.

Devido à sua capacidade em estimular a motilidade do sistema intestinal e, em particular, a sua capacidade para aumentar a motilidade do cólon, os compostos objecto da presente invenção são úteis para normalizar ou para aumentar o trânsito intestinal em sujeitos que sofram de sintomas relacionados com perturbações da motilidade, por exemplo, uma diminuição do peristaltismo do intestino delgado ou do intestino grosso sozinho ou em combinação com uma descarga gástrica retardada.

Devido à utilidade dos compostos da presente invenção, proporciona-se um método de tratamento de animais de sangue quente que sofram de perturbações da motilidade do sistema intestinal, tais como, por exemplo, a diarreia, a pseudo-obstrução, a atonia intestinal, a atonia intestinal pós-operatória, o síndroma do intestino irritável (IBS), o trânsito retardado provocado pelos fármacos e, em particular, o trânsito colónico diminuído. O referido método compreende a administração sistémica de uma quantidade de estimulação intestinal eficaz de um composto da fórmula (I), um jV-óxido, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoisomérica possível, a animais de sangue quente. Assim, proporciona-se o uso de um composto de -12- -12-

jf l.j k>* fórmula (I) como medicamento e, em particular, o uso de um composto de fórmula (I) para o fabrico de um medicamento para o tratamento de estados que envolvam uma diminuição da motilidade do cólon.

Em geral, considera-se que uma quantidade terapeuticamente efectiva se situará entre cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso do corpo, de preferência de cerca de 0,02 mg/kg até cerca de 5 mg/kg do peso do corpo. Um método de tratamento pode também incluir a administração do ingrediente activo num regime entre duas ou quatro tomas por dia.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. Daqui em diante “THF” significa tetra-hidrofurano e “DIPE” significa éter diisopropílico. PARTE EXPERIMENTAL A. Preparação dos intermediários Exemplo 1 a) Arrefeceu-se para -75° C uma solução de 3-metoxi-l-(fenilmetil)-4-piperidinona (4.4 g) em THF. Adicionou-se, gota a gota, tris-sec-butil-boro-hidreto de lítio e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a -70° C. Adicionou-se, gota a gota, à temperatura ambiente, ácido acético a 10% (100 ml). Evaporou-se o dissolvente orgânico. Alcalinizou-se o resíduo aquoso com NH4OH e depois extraiu-se duas vezes com DIPE. Lavou-se a camada orgânica separada com água, secou-se sobre MgSC>4, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna curta sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH, 95/5 subindo para 98/2), originando 1,3 g (29,4%) de cis-3-metoxi-l-(fenilmetil)-4-piperidinol (intermediário 1). b) Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura ambiente uma mistura do intermediário (1) (11,5 g) e metanol (150 ml), com 2 g de catalisador de paládio em carvão a 10%. Depois de se ter retirado a quantidade de hidrogénio calculada, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CHCl3/(CH30H/NH3), 85/15). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, originando 3,6 g (53%) de cí's-3-metoxi-4-piperidinol sob a forma de um resíduo oleoso (intermediário 2). c) Adicionou-se, gota á gota, uma solução de dicarbonato de bis(l,l’-dimetiletilo) (65,5 g) em CHCI3 (100 ml), a uma solução do intermediário (2) (34 g) em CHCI3 (350 ml) e agitou-se á mistura reaccional durante 3 horas, à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com água e amónia e depois

com água. Secou-se a camada orgânica separada sobre MgSC>4, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo (79 g) por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3), 97/3, subindo para 95/5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente, originando 58 g de c/5,-4-hidroxi-3-metoxi-l-piperidino-carboxilato. de (±)-l,l-dimetiletilo (96,4% de resíduo impuro) (intermediário 3). d) Adicionou-se hidreto de sódio (6,2 g) a uma solução do intermediário (3) (30 g) em THF (1000 ml). Agitou-se a mistura e levou-se a refluxo sob uma corrente de azoto, durante 3 horas e depois arrefeceu-se (solução I). Adicionou-se Ι,Γ-carbonilbis-l//-imidazol (21 g), a uma solução de ácido 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-benzofurano-carboxílico (31,4 g) em acetonitrilo (1000 ml) e agitou-se esta mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em THF (1000 ml), dando a solução (II). Vazou-se a solução (II), à temperatura ambiente, para dentro da solução (I) e agitou-se a mistura reaccional, durante 2 horas, à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente. Dividiu-se o resíduo entre CH2CI2 e H2O. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com CH2CI2. Secou-se a camada orgânica separada MgSC>4, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH, 98/2). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o dissolvente, originando 50 g de ds-4-[[(4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-benzofuranil)carbonil]-oxi]-3-metoxi-l -piperidino-carboxilato de (±)-l, 1 -dimetiletilo (85%) (intermediário 4). e) Agitou-se uma mistura do intermediário (4) (50 g) em THF (600 ml) e ácido clorídrico (60 ml) e levou-se a refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e alcalinizou-se com NH4OH. Extraiu-se a camada aquosa separada com THF. Evaporou-se a camada de extracto e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3), 93/7). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Agitou-se o resíduo em DIPE fervente. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se o precipitado resultante, dissolveu-se em 2-propanol e converteu-se no sal do ácido etanodioico (1:1) com ácido etanodioico (0,6 g). Ferveu-se a mistura, arrefeceu-se e filtrou-se 0 precipitado resultante e secou-se, originando 16 g de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-benzofunano-carboxilato etanodioato de (±)-c/5-3-metoxi-4-piperidinilo (1:1) (33%); p.f. 193,2° C (intermediário 5).

De forma semelhante, prepararam-se também: 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-benzofurano-carboxilato de 4-piperidinilo; p.f. 161,0° C (intermediário *6). 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-benzofiirano-carboxilato de (±)-cw-3-metoxi-4-piperidinilo; (intermediário 7); 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de 4-piperidinilo; p.f. 161,0° C (intermediário 8). B. Preparação dos compostos finais Exemplo 2

Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de l-[3-(l-metiletoxi)propil]-4-piperidinol (2,5 g) e N,N-dimetil-4-piridinarnina (2 g) em diclorometano (100 ml). Adicionou-se cloreto de 4-(acetilamino)-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carbonilo (2,7 g) e agitou-se a mistura reaccional durante 72 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografía em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH, 95/5). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo (3,2 g) em THF (100 ml) e tratou-se com ácido clorídrico (10 ml). Agitou-se a mistura reaccional e levou-se a refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura e alcalinizou-se com NH4OH. Evaporou-se o dissolvente orgânico e extraiu-se o resíduo aquoso duas vezes com CH2CI2. Secou-se a camada orgânica separada sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se 0 dissolvente. Purificou-se 0 resíduo por cromatografía em coluna curta sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3), 97/3). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se 0 dissolvente. Purificou-se 0 resíduo (2,9 g) por cromatografía líquida de elevado rendimento (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3)/CH30H, 97/1/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se 0 resíduo em 2-propanol e converteu-se no sal de ácido clorídrico (1:1) com HCl/2-propanol. Ferveu-se a mistura e depois arrefeceu-se. Filtrou-se o precipitado e secou-se (vácuo; 80° C), originando 0,50 g de monocloridrato de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de l-[3-(l-metiletoxi)propil]-4-piperidinilo (12%); p.f. 208,6° C (composto 4).

Exemplo 3

Agitou-se e levou-se a refluxo durante a noite uma mistura do intermediário (8) (3 g), 2-(3-cloropropil)-2-metil-l,3-dioxolano (2,5 g), carbonato de sódio (2,1 g) e iodeto de potássio (quantidade catalítica) em 4-metil-2-pentanona (150 ml). Arrefeceu-se a mistura, lavou-se com água, secou-se (MgSCU), filtrou-se e evaporou-se o dissolvente. Purifícou-se o resíduo por cromatografía em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2, subindo para CP^CVÍCHsOH/NHs), 97/3). Recolheram-se as fracções puras e evapórou-se o dissolvente. Agitou-se o resíduo em DIPE fervente, arrefeceu-se, agitou—se, filtrou-se e recristalizou-se a partir de $ CH3CN/DIPE. Filtrou-se 0 precipitado e secou-se, originando 1,00 g de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzo-furano-carboxilato de l-[3-(2-metil-l ,3-dioxolan-2-iI)propil]-4-piperidinilo (24%); p.f. 128,1° C (composto 6).

Exemplo 4

Agitou-se e levou-se a refluxo durante a noite, uma mistura do intermediário (5) (10 g) e 2-propenonitrilo (2 ml) em 2-propanol (150 ml). Adicionou-se mais 2-propenonitrilo (1 ml) e agitou-se a mistura reaccional e levou-se a refluxo durante 20 horas. Evaporou—se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: C^CVíCHaOH/NHs), 97/3). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Agitou-se o resíduo em DIPE fervente, arrefeceu-se, agitou-se e filtrou-se o precipitado resultante e secou-se (vácuo; 80° C), originando 10,7 g de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-benzofurano-carboxilato de (±)-cis-1 -(2-cianoetil)-3-metoxi-4-piperidinilo (94%); p.f. 180,3° C (composto 27).

Exemplo 5 À temperatura ambiente, deixou-se borbulhar oxirano (gás) através de uma solução do intermediário (6) (3,3 g) em metanol (80 ml) durante 3 horas, mantendo a temperatura abaixo de 30° C. Evaporou-se 0 dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CKkCh/íCHaOH/NHs), 93/7). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se 0 dissolvente. Agitou-se o resíduo em DIPE fervente, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado e secou-se (vácuo; 80° C), originando 1,66 g de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-2,2-dimetil-7-benzofurano-carboxilato de 1 -(2-hidroxietil)-4-piperidinilo (45%); p.f. 166,3° C (composto 21).

Exemplo 6

Agitou-se uma mistura do composto (6) (2 g) em THF (50 ml) e ácido clorídrico (5 ml) e levou-se a refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional e alcalinizou-se com NH4OH. Extraiu-se a camada aquosa separada com THF. Evaporaram-se as camadas orgânicas combinadas e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3), 97/3). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Agitou-se o resíduo em DIPE fervente. Filtrou-se 0 precipitado e secou-se e purificou-se ainda por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH, 90/10). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente, originando 0,90 g de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzòfurano-carboxilato de 1-(4-oxopentil)-4-piperi-dinilo (47%); p.f. 104,8° C (composto 8). -16-

tffi /) Λ A

Exemplo 7

Hidrogenou-se uma mistura do composto (9) (8,5 g) em THF (500 ml) com catalisador de níquel de Raney (quantidade catalítica) como catalisador. Depois da evolução de H2 (2 equivalentes), filtrou-se 0 catalisador e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3), 90/10). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Agitou-se o resíduo em DIPE fervente, depois arrefeceu-se e filtrou-se o precipitado resultante e secou-se, originando 5,2 g de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de (±)-cis-1 -(2-aminoetil)-3-metoxi-4- piperidinilo (61%); p.f. 133,9° C (composto 11).

Exemplo 8

Agitou-se durante 24 horas, a 120° C, uma mistura do composto (11) (4 g), 2-cloro-3-metilpirazina (2,8 g) e Λζ/V-dietiletanamina (2,8 ml). Arrefeceu-se a mistura e dissolveu—se em CH2CI2. Purificou-se a solução orgânica duas vezes por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3), 95/5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente. Agitou-se o resíduo em DIPE fervente, arrefeceu-se e filtrou-se 0 precipitado e secou-se, originando 0,53 g de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de (±)-cri-3-metoxi-l-[2-[(3metil-2-pirazinil)amino]etil]-4-piperidinilo (11,5%); p.f. 124,1° C (composto 12).

Exemplo 9

Agitou-se durante 20 horas, a 120° C, uma mistura do composto (38) (4,5 g), 2-cloro-3-metilpirazina (3,3 g) e A/A-dietiletanamina (2,1 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2Cl2/(CH30H/NH3), 95/5). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se 0 dissolvente. Purificou-se resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH, 90/10). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se 0 dissolvente. O resíduo solidificou em DIPE. Filtrou-se o precipitado e secou-se, originando 2,10 g de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de l-[2-[(3-metil-2-pirazinil)amino]etil]-4-piperidinilo (38%); p.f. 108,6° C (composto 39).

As Tabelas 1 a 3 referem compostos que foram preparados de forma semelhante, tal como num dos exemplos anteriormente mencionados. - 17-

Comp. n° Ex. n° R2 n L1 dados físicos 1 H 2 3-etil-2,3-di-hidro-2-oxo-177- p.f. 191,7° C benzimidazol-l-ilo 2 2 H 3 3-etil-2,3-di-hidro-2-oxo-l/í- p.f. 150,2° C benzimidazol-l-ilo 3 2 H 1 tetra-hidro-2-furanilo p.f. 147,0° C/ (±) 4 2 H -0-CH(CH3)2 p.f. 208,6° O HC1 5 2 H Λ 3 3-(l-metiletil)-2,3-di-hidro-2- p.f. 165,2° C oxo- l//-benzimidazol-1 -ilo 6 3 H 3 2-metil-1,3-dioxolan-2-iIo p.f. 128,1° C 7 -» H 3 3-cloro-6-oxo-1 (6//)piridazinilo p.f 134,0° C 8 6 H 3 C(=0)-CH3 p.f. 104,8° C 9 3 och3 1 CN p.f. 178,4° C/ (±) cis 10 3 OCH3 2 H p.f. 138,2° C/(±)cw 11 7 OCH3 2 nh2 p.f 133,9° C/ (±) cis 12 8 och3 2 .N NH— p.f 124,1° C/(±)cis xHi

Comp. n° Ex. n° R2 n L1 dados físicos 13 λ och3 1 2-piridinilo p.f. 153,3° C/ (±) cis 14 3 H 2 -0-(CH2)2-0H p.f. 171,6° C 15 3 H 3 -o-ch3 p.f 117,4° C 33 3 H 3 -C(=0)-0-CH2-CH3 p.f 115,2° C 34 3 H 1 ciclopropilo p.f. 183,2° C 35 3 H "> tetra-hidro-2-furanilo p.f. 122,4° C/ (±) 36 3 H 2 tetra-hidro-2-furanilo p.f 123,7° C/(±) 37 J H 1 -CN p.f. 169,3° C 38 7 H 2 -nh2 p.f 139,8° C - 18- 39 9 Η 2 (íYH" PÍ 108,6° C ^n^ch3 40 2 och3 1 tetra-hidro-2-furanilo p.f. 189,9° C/ (±) cis/ (COOH)2 41 *> och3 3 -o-ch3 p.f. 92,6° C/ (±) cis 42 3 och3 3 3-(l-metiletil)-2,3-di-hidro-2- p.f. 177,3° C/ (±) cis oxo-l//-benzimidazol-l-ilo 43 8 och3 2 -0-(CH2)2-0H p.f. 145,1° C/ (±) cis 44 3 och3 1 ciclopropilo p.f. 133,0° C/ (±) cis 45 3 och3 2 tetra-hidro-2-furanilo p.f. 119,4° C/ (±) cis 46 3 och3 3 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo p.f. 121,9° C/ (±) cis 47 Λ ,5 och3 3 -0-CH(CH3)2 p.f. 76,4° C/ (±) cis 48 6 och3 3 -C(=0)-CH3 p.f. 115,8° C/ (±) cis 49 3 och3 3 tetra-hidro-2-furanilo p.f. 94,3° C/ (±) cis 50 3 och3 3 3-cloro-6-oxo-l(6//)piridazinilo p.f. 138,3° C/ (±) cis 51 3 och3 3 -C(=0)-0-CH2-CH3 p.f. 170,9° O (±) cis/ (COOH)2

Tabela 2

Comp. n° Ex. n° R2 n L' dados físicos 16 3 H 2 -H p.f. 186,1° C 17 3 H 3 -CN . p.f. 127,1° C 18 3 H 3 -S(0)2-CH3 p.f. 140,8° C 19 3 H 1 tetra-h idro-2-furan il o p.f. 142,9° C/(±) -19-

20 3 Η 4 -NH-C(=0)-0-CHrCH3 p.f. 116,2° C 21 5 Η 2 -OH p.f. 166,3° C 22 -Ί och3 1 tetra-hidro-2-furanilo p.f. 152,7° C/ (±) cis 23 3 och3 3 -CN p.f. 134,9° C/ (±) cis 24 5 och3 2 -OH p.f. 126,6° C/ (±) cis 25 3 och3 4 -NH-C(=0)-0-CH2-CH3 p.f 135,4° C/ (±) cis 26 3 och3 2 -H p.f. 139,6° C/ (±) cis 27 4 och3 2 -CN p.f. 180,3° C/ (±) cis 28 7 och3 3 -nh2 p.f. 111,2° C/ (±) cis 29 och3 3 -S(0)2-CH3 p.f. 145,7° C/ (±) cis 52 8 H 2 -0-(CH2)2-0H p.f 152,2° C 53 3 H 3 2-metil-l,3-dioxolan-2-ilo p.f 104,7° C 54 3 H 3 o-ch3 p.f. 113,1° C 55 Λ H 3 -C(=0)-0-CH2-CH3 p.f. 79,2° C 56 3 H 3 -0-CH(CH3)2 p.f 84,7° C 57 3 H 3 3-( 1 -metiletiI)-2,3-di-hidro-2-oxo- 1/f-benzimidazol-1 -ilo p.f 226,4° C 58 3 H 1 ciclopropilo p.f. 161,5° C -20-

Comp. n° Ex. n° R2 n L1 dados físicos 59 3 H 3 3-cloro-6-oxo-1 (6//)piridazinilo p.f. 172,4° C 60 3 H 3 tetra-hidro-2-furanilo p.f. 88,2° C/ (COOH)2/ (±) 61 H 2 tetra-hidro-2-furan i lo p.f. 118° C/ (COOH)2/(±) 62 3 H 1 -CN p.f. 196,6° C 63 7 H 2 nh2 N NH— p.f. 135,8° C 64 9 H 2 (X ^n^ch3 p.f. 134,7° C 65 3 och3 2 tetra-hidro-2-furanilo p.f. 126,8° C/ (±) cis 66 3 och3 n J 3-( 1 -metiletil)-2,3-di-hidro-2-oxo-l/Z-benzimidazol-l-ilo p.f. 239,9° C/ (±) cis 67 3 och3 1 ciclopropilo p.f. 143,3° C/ (±) cis 68 3 och3 3 o-ch3 p.f. 128,0° C/ (±) cis 69 8 och3 2 -0-(CH2)2-OH p.f. 107,8° C/ (±) cis 70 3 och3 3 -0-CH(CH3)2 p.f. 89,2° C/ (±) cis / (COOH)2 71 -> och3 O 3-cloro-6-oxo-l(6//)piridazinilo p.f. 167,5° C/ (±) cis 72 3 och3 J -C(=0)-0-CH2-CH3 p.f. 105,1° C/ (±) cis / (COOH)2 73 3 och3 3 tetra-hidro-2-furanilo p.f. 185,4° Cl (±) cis / (COOH)2 74 3 och3 3 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo p.f. 180,8° a (±) cis / (COOH)2 75 3 och3 1 -CN p.f. 144,2° Cl (±) cis 76 6 och3 -C(=0)-CH3 p.f. 153,0° C/ (±) cis 77 7 och3 2 -NH, p.f. 142,8° C/ (±) cis 78 9 och3 2 ÔT" vn^ch3 p.f. 149,7° C/ (±) cis -21 -

Co. n° Ex. n° R2 n -O-A L' dados físicos 30 2 OCH3 3 -0-C(CH3)=CH- 2,3-di-hidro-3-(l-metiletil)-2-oxo-1H-benzimidazol-l-ilo p.f. 221,8° C/(±)^ cis 31 2 OCH3 3 -0-C(CH3)=CH- 2,3-di-hidro-3-etil-2-oxo-177-benzimidazol-1-ilo p.f. 192,5° C/ (±)~~~~ cis 32 2 H 1 -0-C(CH3)2-(CH2)2- tetra-hidro-2-furaniio p.f. 146,7° C/ (±)7~~ (COOH)2 C. Exemplos farmacológicos

Exemplo 10: Estimulação coaxial do íleo da cobaia.

Mataram-se cobaias Dunkin Hartley de ambos os sexos (peso do corpo de ± 500 g). por decapitação. Removeu-se o íleo e purificou-se com uma solução de Krebs-Henseleit aquecida e oxigenada. Suspenderam-se verticalmente segmentos não-terminais do íleo intacto, 4,5 cm de comprimento, da cobaia com uma pré-carga de 1 g em 100 ml de uma solução de Krebs-Henseleit (37,5° C), gaseificaram-se com uma mistura de 95% de O2 e 5% de CO2. Aplicou-se a excitação transmural sobre todo o comprimento do segmento, do íleo por meio de dois eléctrodos de platina, o ânodo enroscado através do lúmen do íleo e o cátodo na solução de banho. Excitou-se a preparação com estímulos rectangulares simples [1 msec; 0,1 Hz; resposta submáxima (corrente conduzindo 80% de resposta máxima)] a partir de um estimulador programável. Mediram-se as contracções isometricamente. Durante o período de estabilização de 30 minutos, esticaram-se repetidamente as tiras até uma tensão de 2 g, a fim de se obter uma tensão constante de 1 g. Antes de se iniciar a estimulação eléctrica, deu-se uma curva cumulativa de dose-resposta de acetilcolina. Iniciou-se a estimulação eléctrica em corrente supramáxima para determinar a amplitude máxima das respostas de contracção muscular. Quando estas respostas ficaram estáveis, deu-se uma estimulação submáxima para se obter 80% das repostas máximas até as respostas das contracções musculares serem

constantes durante, pelo menos, 15 minutos, depois do que se adicionou ao fluido de banho uma dose única do composto em ensaio. Compara-se a amplitude da resposta das contracções musculares cinco minutos depois da administração do composto em ensaio com a amplitude antes da administração do composto em ensaio. Os compostos com o número 1, 4, 6-8, 14-16, 32-36, 39, 46 e 50 revelaram um aumento da amplitude da resposta das contracções musculares de mais de 5% de numa concentração de 3,10'9M.

Exemplo 11: Motilidade do cólon em cães conscientes.

Implantaram-se em cadelas beagle, pesando de 7-17 kg, transductores de força isométrica, sob anestesia geral e precauções assépticas. Para estudar a motilidade colónica, suturaram-se transductores no cólon a 8, 16, 24 e 32 cm de distância da válvula cecal do íleo. Deixaram-se recuperar as cadelas durante um período de, pelo menos, duas semanas. Iniciaram-se as experiências depois de um período de jejum de ± 20 horas, durante o qual se proporcionou água ad libitum. Durante as experiências, os cães eram livres de se mover nas suas gaiolas, devido ao sistema telemétrico (sem fios). As gaiolas foram construídas num compartimento especial, munido de vidro permeável à luz numa direcção, isto é, o observador pode ver os cães enquanto que os cães não podem ver o observador. Através deste sistema foi possível observar os cães relativamente às mudanças comportamentais e determinar as situações de defecação. A informação dos transductores foi transmitida de forma digitalizada por meio de uma pequena caixa transmissora, especialmente construída. Esta caixa foi colocada numa camisa usada pelo cão. Os sinais foram recebidos através de um microfone colocado por cima de cada gaiola e transmitidos a um sistema de computador central.

Um dos parâmetros neste teste é a defecação dos cães. Durante as primeiras três horas depois da administração do composto em ensaio, observaram-se os cães para determinar se e quando é que ocorreu a defecação. Os compostos da presente invenção provocaram a defecação nos animais de ensaio durante essas três primeiras horas. D. Exemplos de composição

As formulações seguintes exemplificam as composições farmacêuticas típicas em forma de dosagem unitária apropriada para a administração sistémica ou tópica a animais de sangue quente, de acordo com a presente invenção. “Ingrediente activo” (I.A.), tal como é usado nestes exemplos, refere-se a um composto da fórmula (I), uma forma de N-óxido, a um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou a uma sua forma estereoquimicamente isomérica. -23-

Exemplo 12: Soluções orais

Dissolvem-se 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 1 de água purificada a ferver. Em 3 1 desta solução dissolvem-se primeiro 10 g de ácido 2,3-di-hidroxibutanodioico e depois 20 g do I.A. A última solução é combinada com a restante parte da solução anterior e adicionam-se-lhe depois 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 31 de uma solução de sorbitol a 70%. Dissolvem-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionam-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combina-se a última solução com a primeira, adiciona-se água q.b. até um volume de 20 1, proporcionando uma solução oral compreendendo 5 mg do I.A. por colher de chá (5 ml). A solução resultante é introduzida em recipientes apropriados.

Exemplo 13: Cápsulas

Agitam-se vigorosamente, em conjunto, 20 g do I.A., 6 g de lauril sulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de dióxido de silício coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio. Introduz-se subsequentemente a mistura resultante em 1000 cápsulas de gelatina endurecida apropriadas, compreendendo cada uma 20 mg do I.A.

J / Exemplo 14; Comprimidos revestidos de película

Prejjaração d.o nú cleo do .çojmpjrimido

Mistura-se bem uma mistura de 100 g do I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido e depois humidifica-se com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de 200 ml de água. Peneira-se a mistura em pó húmido, seca-se e peneira-se novamente. Depois adicionam-se 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. Mistura-se tudo bem e comprime-se em comprimidos, dando 10.000 comprimidos, compreendendo cada um 10 mg do ingrediente activo.

Revestimento A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 ml de etanol desnaturado adiciona-se uma solução de 5 g de etil celulose em 150 ml de diclorometano Depois adicionam-se 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundem-se 10 g de polietilenoglicol e dissolvem-se em 75 ml de diclorometano. Adiciona-se a última solução à anterior e depois adicionam-se 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de uma suspensão a cor concentrada e homogeneiza-se tudo. Os núcleos dos comprimidos são revestidos com a mistura assim obtida num aparelho de revestimento. -24- -24-

Exemplo 15: Solução iniectável w

Dissolveram-se em cerca de 0,5 1 de água a ferver para injecção, 1,8 g de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo. Depois de se arrefecer para cerca de 50° C, adicionaram-se, enquanto se agitava, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno glicol e 4 g do I.A. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e complementou-se com água para injecção q.b. até 1 litro de volume, dando uma solução de 4 mg/ml do I.A. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e introduziu-se em recipientes esterilizados.

Exemplo 16: Supositórios

Dissolveram-se 3 g de I.A. numa solução de 3 g de ácido 2,3-di-hidroxi-butanodioico em 25 ml de polietileno glicol 400. Fundiram-se conjuntamente 12 g de agente tensioactivo e trigliceridos q.b. até 300 g. Misturou-se bem a última mistura com a solução anterior. Vazou-se a mistura assim obtida para dentro de moldes, a uma temperatura de 37-38° C, para formar 100 supositórios, contendo cada um 30 mg do ingrediente activo.

Agente Oficiai ds rVspris:!::.·;- ir/iistriai R GasNih 501 - 3/ £ Í070 US80A T&els. 385)333-2354613

Claims

-1 - REIVINDICAÇÕES Um composto da fórmula

uma forma N-óxido, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que R1 é halogéneo ou alquilsulfonilamino em Ci-Có; A representa um radical bivalente de fórmula -CH2-CH2- (a), -CH2-CH2-CH2- (b), -CH=CH- (c), nos radicais (a), (b) e (c) um ou mais átomos substituídos por um alquilo em Cj-Có; R é hidrogénio ou alquiloxi em Ci-Cô; L é um radical de fórmula: de hidrogénio podem ser -Alk-R4 (d), -Alk-O-R5 (e), -Alk-NR6R7 (f), Alk é alcanodiilo em C1-C12; R4 é hidrogénio; ciano, alquilcarbonilo em Ci-Q; alquiloxicarbonilo em C]-Cô; cicloalquilo em C3-C7; alquilsulfmilo em Ci-Có; alquilsulfonilo em Cr Cô; fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo em Cj-Có ou alquiloxi em Ci-Cô; tetra-hidrofurano; dioxolano; dioxolano substituído por alquilo em Cj-Có; dioxano; dioxano substituído por alquilo em Cj-Có; piridina; piridina substituída por halogéneo ou alquilo em Cj-Côí piridazina; piridazina substituída por um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo em Cj-Ce, hidroxi; ou um radical de fórmula: Ο

'Ν— (g) OU R8—Ν Ο Λ W Ν— 00 em que R8 é hidrogénio ou alquilo em Cj-Ce; R1 2 3 4 é hidrogénio; alquilo em Cj-Cô; hidroxi alquilo em Ci-Cô; alquilcarbonilo em Ci-Cô; fenilo ou fenilo substituído por até três substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo em Cj-Cô, alquiloxi em Cj-Cô; R5 é hidrogénio ou alquilo em Cj-Cô; R6 é hidrogénio; alquilo em Cj-Cô; alquilcarbonilo em Cj-Cô; alquiloxicarbonilo em Cj-Cô; piridazina; piridazina substituída por um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo em Cj-Cô, hidroxi; pirazina; pirazina substituída por um ou dois substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo em Cj-Cô, hidroxi: com a condição de que, quando A é um radical bivalente de fórmula (c) e L é um radical de fórmula (d), então R4 não é hidrogénio, ciano, alquilcarbonilo em Ci-Cô, fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo em Cj-Cô nem alquiloxi em Cj-Cô; ou, quando A é um radical bivalente de fórmula (c) e L é um radical de fórmula (e), então R4 não é hidrogénio, alquilo em Cj-Cô nem fenilo; ou, quando A é um radical bivalente de fórmula (c) e L é um radical de fórmula (f), então R6 não é alquilcarbonilo em Cj-Cô- O

(g) ou 0

(h) o · , em que R é hidrogénio ou alquilo em Cj-Cô- 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é hidrogénio; ciano; alquilcarbonilo em Cj-Cô; alquilsulfinilo em Cj-Cô; alquilsulfonilo em Cj-Cô; fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo em Cj-Cô ou 2 alquiloxi em Ci-Cô; tetra-hidrofurano; dioxolano; dioxolano substituído por 3 alquilo em Cj-Cô; dioxano; dioxano substituído por alquilo em Cj-Cô; 4 piridina; piridina substituída por halogéneo ou alquilo em Ci-Cô; piridazina; 5 piridazina substituída por um ou dois substituintes seleccionados de 6 halogéneo, alquilo em Cj-Cô, hidroxi; ou um radical de fórmula
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é cloro.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é hidrogénio ou metoxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é seleccionado de 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de l-[(tetra-hidro-2-fura-nil)metil]-4-piperidinilo; 5-amino-6-cloro-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2//-l-benzopi-rano-8-carboxilato de l-[(tetra-hidro-2-furanil)metil]-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de l-(3-metoxipropil)-4-piperidini-lo; 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de 1 -[3-(2-metil-l ,3-dioxolan-2-il)propil]-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de 1-[3-( 1 -metiletoxi)propil]-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de l-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de 1 -[3-(3-cloro-6-oxo-1 (6#)piridazinil)propil]-4-piperidinilo; 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofu-rano-carboxilato de l-(4-oxopentil)-4-piperidinilo; 4-[[(4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofuranil)carbonil]oxi]-l-piperidinobutanoato de etilo; e 4-amino-5-cloro-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carboxilato de l-[2-(tetra-hidro-2-furanil)etil]-4-piperidinilo; uma sua forma estereoquimicamente isomérica ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
6. Uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação e um agente veicular farmaceuticamente aceitável.
7. Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o composto de acordo com a reivindicação 1 se encontra intimamente misturado com um agente veicular farmaceuticamente aceitável.
8. Uma composição de acordo com a reivindicação 1, para uso como medicamento. -4- 9.

Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações intestinais que envolvem uma diminuição da motilidade do cólon.
10. Um processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, em que a) se V-alquila uma piperidina de fórmula (II) com um intermediário de fórmula (III), V-alquilação L-W1 + H-D -- (I) (ΠΙ) (Π) em que L é tal como se definiu na reivindicação 1, W1 é um grupo lábil apropriado e D é um radical de fórmula

em que R1, R2 e A são tal como se definiram na reivindicação 1; b) se faz reagir um álcool de fórmula (IV) com um ácido carboxílico de fórmula (V) ou um seu derivado funcional, tal como halogeneto de acilo, um anidrido simétrico ou misto ou um éster:

em que R1, R2, L e A são tal como se definiram na reivindicação 1; e, opcionalmente, convertendo os compostos de fórmula (I) em cada caso uns com os outros por intermédio de -uma reacção de transformação do grupo funcional; e, se desejado, convertendo um composto de fórmula (I) num sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente activo ou, inversamente, convertendo um sal de adição de ácido numa forma de base livre com alcalino; e/ou preparando as suas formas estereoquimicamente isoméricas. Lisboa, 1 8 FEV- 2000 â _ JU. u 1^ Américo da Silva Carvalho Agente Oticia; da Propr&teds industrial R- Castilho, 201 - 3* E· 1C7QUS80A Teleís. 3S513 39 - 335 ‘-S 33