CZ280009B6 - Deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu a způsob jejich výroby - Google Patents

Deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ280009B6
CZ280009B6 CS826821A CS682182A CZ280009B6 CZ 280009 B6 CZ280009 B6 CZ 280009B6 CS 826821 A CS826821 A CS 826821A CS 682182 A CS682182 A CS 682182A CZ 280009 B6 CZ280009 B6 CZ 280009B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
formula
radical
Prior art date
Application number
CS826821A
Other languages
English (en)
Inventor
Daele Georges Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ280009(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of CZ682182A3 publication Critical patent/CZ682182A3/cs
Publication of CZ280009B6 publication Critical patent/CZ280009B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká derivátů N-(4-piperidinyl)benzamidu obecného vzorce I. Tyto deriváty stimulují motilitu gastrointestinálního traktu a lze jich proto použít jako léčiv. Dále jsou popsány i způsoby výroby těchto sloučenin.ŕ

Description

Vynález se týká derivátů N-(4-piperidinyl)benzamidu a způsobu jejich výroby. Sloučeniny podle vynálezu stimulují motilitu gastrointestinální soustavy.
Dosavadní stav techniky
Je známa řada derivátů N-piperidinylbenzamidu, majících v poloze 1 piperidinového kruhu vázaný substituent, například z patentových spisů USA č. 3 647 805, 4 069 331 a 4 138 492; tyto benzamidy jsou vhodné pro léčení žaludečních vředů, psychických poruch a migrény a jsou také vhodné jako antiemetika.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se liší od obdobných známých sloučenin svou substitucí v poloze 3 piperidinového kruhu a svými farmakologickými vlastnostmi, které spočívají ve stimulaci motility gastrointestinální soustavy.
Podstata vynálezu
Předmětem jsou deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo fenylalkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jehož fenylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, sulfamoylskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu,
R znamena atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každý ze symbolů R3, R4 a R5 znamená nezávisle na druhých symbolech vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6
-1CZ 280009 B6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, halogen, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karbanoylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a sulfamoylovou skupinu, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4,4-difenylcyklohex-l-ylovou skupinu, jejíž fenylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, dále zbytek vzorce (a)
-CrH2r - N (a), kde r znamená celé číslo od 1 do 6 včetně a
R znamená cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, naftylový zbytek, thienylový zbytek, pyridinylový zbytek, pyrazinylový zbytek, 1H -indolylový zbytek, IH-benzimidazolylový zbytek,
2.3- dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 atomy halogenu, benzodioxolylový zbytek,
2.3- dihydro-l,4-benzodioxinylový zbytek, imidazo 1,2-a -pyridinylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 1,4-dihydro-2,4-dioxo-chinazolinylový zbytek, isoxazolylový zbytek, popřípadě substituovaný fenylovou skupinou, jež je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu dále (lH-imidazolyl)fenylový zbytek a furanylový zbytek, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo zbytek vzorce (b) -cnH2n~x-cmH2m * Y 0 (»>
kde n znamená celé číslo od 1 do 4 včetně,
X znamená přímou vazbu, skupinu -CH(OH)- nebo -NH-, m znamená O nebo celé číslo od 1 do 4 včetně,
Y znamená přímou vazbu, skupinu -0-, -C0-, -S-, -SO2-, -NHCO-,
-CONH-, -CH=CH~, -C(OR6)(R7)- a -CR8(Q),
R znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
-2* v přímém nebo rozvětveném řetězci a R7 znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
R8 znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a
Q znamená vodík nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfomoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy.
Dále jsou předmětem vynálezu také deriváty N-(4-piperidinyl) benzamidu obecného vzorce I, kde
R1 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylmethylovou skupinu, acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou prvních alkylových skupin as 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové skupině, n z
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolu R3, R4 a R5 znamená nezávisle na druhých symbolech vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, acylaminoskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(ar1)cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, (ar^O)cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, 2,3-dihydro-lH-indenylový zbytek, zbytek vzorce a)
- CrH2R - R (a) kde r znamená celé číslo od 1 do 6 včetně a
R znamená vodík, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo zbytek ar2, nebo
-3CZ 280009 B6
L znamená zbytek vzorce (b)
(b) kde znamená celé číslo od 1 do 4 včetně, znamená přímou vazbu, skupinu -CH(OH)- nebo -NH-, znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 4 včetně,
Y znamená přímou vazbu, -0-, -C0-, -S-, -SO2~, -NHC0-, -C0HN-,
-CH=CH-, C(OR6)(R7)-, -CRS(Q)- nebo -NR9-, kde
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, •7
R znamená vodík, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Q , Ί
R znamená vodík, zbytek ar , alkoxykarbonylovou skupinu a 1 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karbamyolovou skupinu nebo mono- nebo dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,
Q
R znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zbytek ar , (ar )alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,(ar1)karbonylovou skupinu nebo (ar^sulfonylovou skupinu, a
Q znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zbytek ar1, (ar1)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(ar1)methylovou skupinu nebo tri(ar1)methylovou skupinu, přičemž ar1 znamená zbytek zvolený ze skupiny zahrnující fenylový zbytek, popřípadě substituovaný až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfamoylové skupiny, acylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny a fenylkarbonylové skupiny, jejíž fenylová část je popřípadě substituována až 3 atomy halogenu, a thienylový zbytek popřípadě substituovaný halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a
-4CZ 280009 B6 ar2 znamená zbytek zvolený ze skupiny zahrnující naftylový zbytek, thienylový zbytek, pyridinylový zbytek, pyrazinylový zbytek, ΙΗ-indolylový zbytek, lH-benzimidazolylový zbytek, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidzolylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu,
4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolylový zbytek, benzodioxolylový zbytek, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zbytek, imidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazol/1,2-a/-pyridinylový zbytek popřípadě substituovaný arylovou skupinou, (lH-imidazolyl)fenylový zbytek, furanylový zbytek, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, 2,2-di(ar1)-1,3-dioxolanylový zbytek a
1-(ar1)-1,3-dihydro-l-isobenzofuranylový zbytek a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemický isomerní formy.
Příkladem alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíků v přímém nebo rozvětveném řetězci je methylová, ethylová,1-methylethylová,
1,1-dimethylethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová a podobná skupina. Výraz cykloalkylové skupina zahrnuje cyklické uhlovodíkové zbytky, tj. cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový a cyklohexylový zbytek.
Výhodnými sloučeninami připravenými způsobem podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde každý se symbolů R3, R4 a R5 znamená nezávisle na ostatních symbolech halogen, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu nebo alkoxyskupinu.
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty, kde R3 znamená methoxyskupinu, R4 znamená aminoskupinu nebo c methylaminoskupmu a R znamena chlor, přičemž tyto substituenty R3, R4 a R5 jsou vázány na fenylovém kruhu v polohách 2 respektive 4 a 5 .
Obzvláště výhodnou sloučeninou připravenou způsobem podle vynálezu je cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)-propyl/-3 -methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamid.
Podle vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce I obecně připravit reakcí aminu obecného vzorce II
NH—R2 ( Π) kde
R , R a L mají shora uvedeny význam,
-5CZ 280009 B6 s příslušně substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
(III) kde
R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo s jejím funkčním derivátem. Vhodnými funkčními deriváty jsou halogenidy kyseliny, obecného vzorce lila
kde
R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, estery obecného vzorce Illb
( IHb ) kde alkyl, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, a anhydridy obecného vzorce IIIc
( Hic ) kde alkyl, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam a
-6CZ 280009 B6
\ \
X' znamená skupinu CO nebo S09.
/ /
Reakce aminu obecného vzorce II s karboxylovou kyselinou
obecného vzorce III nebo jejím funkčním derivátem obecného vzorce
lila, Illb nebo IIIc se vhodně provádí za míchání a popřípadě zahřívání směsi reakčních složek v přítomnosti vhodného rozpouštědla inertního vůči reakčním složkám, jako je například halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan a podobně.
Voda, alkohol nebo kyselina, které se uvolňují v průběhu reakce, se výhodně odstraňuje z reakční směsi známými postupy, jako například azeotropickou destilací, tvorbou komplexu, tvorbou soli a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená vodík a substituenty v polohách 3 a 4 piperidinového kruhu mají trans-konfiquraci, přičemž tyto sloučeniny jsou znázorněny níže uvedeným obecným vzorcem I-a-1, je možno připravit také reakcí 7 -oxo-3-azabicyklo/4,l,0/-heptanu obecného vzorce IV s benzamidem obecného vzorce V. Sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty v polohách 3 a 4 piperidinového kruhu mají trans-konfiguraci a kde R1 má jiný význam než vodík, přičemž tento symbol R1 je znázorněn symbolem R1_a a je možno odvodit od sloučenin obecného sloučenin se 0-alkylačních sloučeninou obecného postupů.
tyto sloučeniny obecným vzorcem I-a-2,
I-a-1 reakcí těchto
VI podle známých vzorce vzorce
O-alkylace,
R1a W ( ví)
Ve sloučenině obecného vzorce VI W znamená reaktivní odštěpí telnou skupinu, jako je halogen s výhodou chlor, brom nebo jod, sulfonyloxyskupina, například methylsulfonyloxyskupina, 4-methylfenylsulfonyloxyskupina nebo alkylkarbonyloxyskupina, jako je acetoxyskupina, a podobně.
-7CZ 280009 B6
Reakci 7-oxo-3-azabicyklo/4,1,0/heptanu obecného vzorce IV s benzamidem obecného vzorce V je možno vhodně provádět mícháním za případného zahřívání reakčnich složek ve vhodném rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, jako je například alkohol, například ethanol, a podobně.
Uvedená O-alkylace nebo 0-acylace se vhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen, dimethyl benzen a podobně, nižší alkanol, například methanol, ethanol, 1-butanol a podobně, keton, například 4-methyl-2-pentanon a podobně, ether, například 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan a podobně, Ν,Ν-dimethylformamid, nitrobenzen a podobně. Přídavkem příslušné zásady, jako je uhličitan nebo hydrouhličitan alkalického kovu, nebo organické zásady, jako je například Ν,Ν-diethylethanamin a podobně, je možno vázat kyselinu, která se uvolňuje v průběhu reakce. V některých případech se doporučuje přídavek jodidu, s výhodou jodidu alkalického kovu. K urychlení reakce je možno pracovat za poněkud zvýšené teploty.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty v polohách 3 až 4 piperidinového kruhu mají cis-konfiguraci, přičemž tyto sloučeniny jsou znázorněny níže uvedeným obecným vzorcem Ib, je podle vynálezu možno připravit také reduktivní N-alkylační reakcí piperidinonu obecného vzorce VII s benzamidem obecného vzorce V:
reduktivní
N-alkylační reakce
Uvedenou reduktivní N-alkylační reakci je možno výhodně provést katalytickou hydrogenací míchané a zahřívané směsi reakčních složek ve vhodném organickém rozpouštědle, inertním vůči reakčním složkám, známými postupy katalytické hydrogenace. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, jako je methanol, 2-propanol a podobně, cyklické ethery, jako je dioxan-1,4, a podobně, halogenované uhlovodíky, jako je trichlormethan a podobně, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně, nebo směs dvou nebo několika takovýchto rozpouštědel. Výrazem
-8CZ 280009 B6 známé postupy katalytické hydrogenace se rozumí, že se reakce provádí v atmosféře vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí a podobně. Aby se zabránilo nežádoucí další hydrogenaci určitých funkčních skupin v reakčních složkách a v reakčních produktech, muže být výhodné přidat vhodný katalyzátorový jed do reakční směsi, například thiofen a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět v jiné sloučeniny obecného vzorce I známými postupy pro přeměnu funkčních skupin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L znamená vodík, přičemž tyto sloučeniny jsou znázorněny obecným vzorcem lc, je možno přeměnit v příslušné sloučeniny obecného vzorce I, kde L má jiný význam než vodík, přičemž toto L je znázorněno symbolem L1 a tyto sloučeniny obecným vzorcem Id, známými N-alkylačními nebo N-acylačními postupy, při nichž se sloučenina obecného vzorce lc nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII:
N-alkylace nebo N-acylace
( Id)
Ve sloučenině obecného vzorce VIII děný pro symbol L s výjimkou vodíku.
má L-l význam, shora uveV některých případech múze být výhodné nechat reagovat karboxylovou kyselinu obecného vzorce III s prekurzorem piperidinu obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L má jiný význam než vodík nebo alkyloxykarbonylová skupina, přičemž tento symbol L je znázorněn symbolem L2 a tyto sloučeniny obecným vzorcem Ie, je podle vynálezu možno připravit také redukční aminační reakcí příslušné karbonylové sloučeniny obecného vzorce IX
-9CZ 280009 B6 l2 1 = C = O (IX), přičemž tato sloučenina L2' = C = O je sloučeninou obecného vzorce L2~H, kde zbytek -CH2~ je nahrazen karbonylovým zbytkem:
OR1 ,R3
L2=C=O + HN
R< reduktivní -->
\_ ( vm) -/ I2 \=< (Ic) aminační reakce
(ix)
V případě, že L2 znamená cykloalkylalkylový zbytek, je možno sloučeniny obecného vzorce Ie připravit z příslušné výchozí sloučeniny obecného vzorce IX, kde uvedený kruh je zcela nebo částečné nenasycený.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L znamená zbytek obecného vzorce Q-Y-CrnH2m-NH-CH2-CH2-, přičemž tyto sloučeniny jsou znázorněny níže uvedeným obecným vzorcem If, je podle vynálezu možno také připravit reakci sloučeniny obecného vzorce X s piperidinem obecného vzorce Ic:
-10CZ 280009 B6
Sloučeniny obecného vzorce vzorce Q-Y-CmH2m-CH(OH)-CH2-, znázorněny obecným vzorcem Ig, reakcí oxiranu obecného vzorce lc:
I, kde L znamená zbytek obecného přičemž tyto sloučeniny jsou je podle vynálezu možno připravit XI s piperidinem obecného vzorce
Λ
Q-Y-(^H2-CH-CH2 (XI)
ze a Ig obecného derivátu sloučeniny vzorce lc, piperidinu organickém
Přípravu sloučenin obecného vzorce lf obecného vzorce X a derivátu piperidinu respektive z oxiranu obecného vzorce XI a obecného vzorce lc je možno vhodně provádět ve vhodném rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, jako je například alkohol, například methanol, ethanol, 2-propanol a podobně, nebo alifatický nebo alicyklický keton, jako je 2-propanon,
2-butanon, 4-methyl-2~pentanon, cyklohexanon a podobně. K urychlení reakce je možno přidat vhodnou zásadu, například uhličitan nebo hydrouhličitan alkalického kovu. Reakce se s výhodou provádí při poněkud zvýšené teplotě a zejména při teplotě varu reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L znamená alkyloxykarbonylovou skupinu, přičemž tyto sloučeniny jsou .znázorněny níže uvedeným obecným vzorcem Ih, je možno přeměnit v příslušné sloučeniny obecného vzorce Ic mícháním a případným zahříváním výchozích sloučenin obecného vzorce Ih ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je alkohol, například 2-propanol a podobně, ether, například tetrahydrofuran a podobně, v přítomnosti vhodné zásady, jako jsou hydroxidy, uhličitany nebo hydrouhličitany alkalických kovu nebo kovů alkalických zemin, například hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrouhličitan sodný a podobně:
or’
(m)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde L znamená zbytek obecného vzorce Ar CH2, přičemž tyto sloučeniny jsou znázorněny mže uvedeným obecným vzorcem li, mohou se například přeměnit ve sloučeniny obecného vzorce Ic katalytickou hydrogenolýzní reakcí, například mícháním výchozí sloučeniny obecného vzorce li ve vhodném rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, jako je například methanol a podobně, v atmosféře vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí a podobně. V případě, že symbol R1 znamená arylmethylový zbytek, je možno tento zbytek současně přeměnit ve vodíkový zbytek:
katalytická hydrogenolýza
-12CZ 280009 B6
Některé zbytky ve významu symbolů R1, R2, R3, R4 nebo R5 se mohou přeměnit jeden v druhý známými postupy pro přeměnu funkčních skupin. Například nitroskupina se může přeměnit v aminoskupinu známými postupy pro redukci nitroskupiny v aminoskupinu mícháním a případným zahříváním výchozí nitrosloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například methanolu a podobně, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí, platiny na aktivním uhlí a podobně. Kyanidový zbytek se může přeměnit v aminokarbonylový zbytek mícháním výchozí sloučeniny v silně kyselém prostředí, například v koncentrované kyselině sírové a podobně. Alkylkarbonyloxyskupina se může přeměnit v hydroxyskupinu známými postupy alkalické hydrolýzy. Naopak, hydroxyskupina se může přeměnit v alkylkarbonyloxyskupinu mícháním hydroxysloučeniny s příslušným acylačním činidlem, například anhydridem kyseliny a podobně.
Ze vzorce I je zřejmé, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu obsahují alespoň dva asymetrické uhlíky, totiž v poloze 3 a 4 piperidinového kruhu, a proto se mohou vyskytovat v různých stereochemicky isomerních formách. Příprava stereochemicky isomerních forem sloučeniny obecného vzorce I a také adičních solí těchto sloučenin s farmaceuticky vhodnými kyselinami spadá také do rámce tohoto vynálezu.
Diastereomerní racemáty sloučenin obecného vzorce I, označované jako cis- a trans-formy podle pravidel popsaných v časopisu Chemical Abstracts, 76, Index Guide, odd. IV, str. 85 (1972), se mohou získat jednotlivě obvyklými postupy. Vhodné postupy, kterých je s výhodou možno použít pro tento účel, zahrnují například selektivní krystalizaci a chromatografické dělení, například chromatografické dělení na koloně.
Protože stereochemická konfigurace je již přítomna v meziproduktech obecného vzorce II, je také možno oddělit cisa trans-formy v tomto nebo i v dřívějším stupni, potom je možno připravit příslušné formy obecného vzorce I z těchto meziproduktů dříve popsaným postupem. Odděleni cis a trans-fořem těchto meziproduktů je možno provést běžnými postupy, jak byly shora popsány pro dělení cis a trans-forem sloučenin obecného vzorce I.
Je zřejmé, že cis - trans-diastereomerní racemáty je možno dále štěpit v jejich optické isomery, cis( +) , cis(-) , trans(+) a trans(-) pomocí známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce I, mající zásadité vlastnosti, je možno přeměnit v adiční soli s terapeuticky vhodnými kyselinami
-13CZ 280009 B6 reakcí s příslušnou kyselinou, například anorganickou kyselinou, jako je kyselina halogenvodíková, tj. kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina thiokyanatá, kyselina fosforečná nebo organickou kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropionová, kyselina 2-oxopropionová, kyselina ethandiová, kyselina propandiová, kyselina 1,4butandiová, kyselina (Z)-2-butendiová, kyselina (E)-2-butendiová, kyselina 2-hydroxy-l,4-butendiová,kyselina 2,3-hydroxy-l,4-butandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová kyselina, kyselina benzoová,kyselina 3-fenyl-2-propenová, kyselina a-hydroxy-benzenoctová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová nebo kyselina 2-acetyloxybenzoová.
Naopak je možno soli přeměnit v příslušné volné zásady obvyklým postupem, například reakcí s alkalií, jako je hydroxid sodný nebo draselný.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vhodně přeměnit v jejich kvarterní amoniové soli reakcí s příslušným kvaternizujícím činidlem s případnou následnou výměnou aniontu takto vzniklé kvarterní sloučeniny.
Řada meziproduktů a výchozích sloučenin používaných při shora popsaných přípravách,, jsou známé sloučeniny; jiné lze připravit známými postupy pro přípravu obdobných sloučenin a některé z nich jsou novými sloučeninami a proto jejich příprava bude v dalším popsána.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II je zpravidla možno připravit stereospecifickým postupem z příslušné substituovaného 7-oxa-3-azabicyklo/4,1,0/-heptanu obecného vzorce XII nebo z příslušně substituovaného 4-piperidinonu obecného vzorce XIII, jak je znázorněno dále uvedeným schématem 1, kde symbol P znamená vhodnou ochrannou skupinu, jakou je například fenylmethylová, ethoxykarbonylová a podobná ochranná skupina.
Meziprodukty obecného vzorce II, u nichž jsou substituenty vázány v polohách 3 a 4 piperidinového kruhu v transkonfiguraci a R1 znamená vodík, tedy sloučeniny obecného vzorce II-a-1, je možno připravit reakcí 7-oxa-3-azabicyklo/4,1,0/heptanu obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XIV s následným odštěpením ochranné skupiny P od takto získané sloučeniny obecného vzorce XV. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, u nichž jsou substituenty v polohách 3 a 4 piperidinového kruhu vázány v trans-konfiguraci a symbol R1 je R1-a, tedy sloučeniny obecného vzorce II-a-2, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce II-a-1 reakcí se sloučeninou obecného vzorce VI. Meziprodukty obecného vzorce II-a-2 je možno také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce VI s následným odštěpením ochranné skupiny P od takto získané sloučeniny obecného vzorce XVI.
Meziprodukty obecného vzorce II, u nichž jsou substituenty v polohách III a IV piperidinového kruhu v cis-konfiguraci, tedy
-L4CZ 280009 B6 sloučeniny obecného vzorce lib je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XIV s následnou reduktivní N-alkylací a odštěpením ochranné skupiny P od takto získané sloučeniny obecného vzorce XVII.
+ r2-nh2 (XIV)
reduktivní N - alkylace v
odštěpení skupiny P
OR1 f / p-Q-nr-r2 ( Π-b )
-15CZ 280009 B6
Schéma 1
(II-a-2)
Trans-4-amino-3-piperidinoIy obecného vzorce XV je možno přeměnit v příslušné cis-4-amino-3-piperidinoly obecného vzorce XVII známými postupy, například přeměnou aminové skupiny v amidovou skupinu, přeměnou hydroxyskupiny ve vhodnou odštěpítelnou skupinu při zachování konfigurace a následnou reakcí takto vzniklých meziproduktů s hydrazinem popřípadě za zvýšené teploty:
Analogická přeměna je popsána v časopise Helv. Chim. Acta 62, str. 932 až 941 (1979).
Meziprodukty obecných vzorců IV respektive VII je možno připravit ze sloučenin obecných vzorců XII respektive XIII odštěpením ochranné skupiny P s následnou reakcí takto vzniklých meziproduktů obecných vzorců IV respektive VII, kde L znamená vodík, tedy meziproduktů obecných vzorců IV a respektive Vila, se sloučeninou obecného vzorce VIII známými N-alkylačními N-acylačními postupy:
-16CZ 280009 B6
eliminace —-----► skupiny P
+ L,W ( VIII)
OR1 OR1 /
r~\. P— N ^=0 eliminace --------► HN \—0 4- [_,VV (Vila) t VnU
(ΧΙΠ) skupiny P
7-oxa-3-azabicyklo/4,1,0/heptany obecného vzorce XII, použité jako výchozí sloučeniny ve shora uvedených reakcích, je možno připravit oxidací příslušných 1,2,3,6-tetrahydropiridinů obecného vzorce XVIII vhodným epoxidačním činidlem, jako je například peroxid vodíku, 3-chlorbenzenperoxokyselina a podobně:
-i- epoxidační činidlo
4-piperidinony obecného vzorce XIII, použité jako výchozí sloučeniny při shora uvedených reakcích, je možno připravit z příslušné substituovaného 4-piperidinonu obecného vzorce XIX, například halogenací 4-piperidinonu obecného vzorce XIX halogenačním činidlem, například bromem a podobně, s následnou reakcí takto získané sloučeniny obecného vzorce XX s příslušným alkoholem obecného vzorce R1OH nebo se soli tohoto alkoholu s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin:
halogenační činidlo
R OH nebo r! OMe, kde Me znamená alkalický kov nebo kov alkalických zemin
V případě, že jako meziprodukt vznikne derivát piperidinu obecného vzorce XXI, je možno tento derivát obecného vzorce XXI přeměnit ve sloučeninu obecného vzorce XIII mícháním ve vodném kyselém prostředí:
vodné kyselé prostředí (XXI)
Meziprodukty obecného vzorce XXI je možno připravit z příslušného vinyletheru reakcí tohoto vinyletheru s příslušně epoxidujícím činidlem ve vhodném alkoholu (viz například pojednání v časopisech Synthetic Communications, 10, (1), str. 83 až 87 (1980)) a Synthesis, str. 38 až 39 (1974)).
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnou kyselinou a jejich stereochemické isomery stimulující při systematické aplikaci obratlovcům motilitu gastrointestinální soustavy.
Stimulační účinek uvedených sloučenin na motilitu gastrointestinální soustavy je doložen údaji uvedenými v tabulkách
I a II, přičemž tyto údaje prokazují zesílení stahů kyčelníku morčete (test A), antagonismus proti gastrickým relaxacím vyvolaným dopaminem (test B) a antroduodenální motilitu psa (test C), vyvolané uvedenými sloučeninami.
-18CZ 280009 B6
Test A: Zesílení stahů vyvolaných transmurální stimulací kyčelníku morčete
Nekoncové úseky kyčelníku morčete se svisle zavěsí se zatížením 1 g ve 100 ml Tyrodovy lázně o teplotě 37,5 °C, okysličené směsí 95 % 02 a 5 % C02. Stahy se měří isometricky. Transmurální excitace se provádí po celé délce úseku kyčelníku pomocí dvou platinových elektrod o průměru 0,5 mm, přičemž anoda je vsunuta koncovým otvorem úseku kyčelníku a katoda je ponořena do fysiologického roztoku.
Tkáň se excituje jednotlivými pravoúhlými impulsy v trvání 1 ms a o submaximální intenzitě při frekvenci 6 za 1 minutu, přičemž těmito impulzy se uvolňuje acetylcholin z nervových konců uvnitř stěny.
Po stabilizačním období 30 minut se přidá jediná dávka zkoumané sloučeniny do roztoku tvořícího uvedenou lázeň a účinek této sloučeniny se sleduje po dalších 15 minut. Účinek zkoumané sloučeniny se vyjádří v procentech původní hodnoty stažitelnosti.
Ve sloupci 1 tabulky I je uvedena nejnižší účinná koncentrace zkoumané sloučeniny, jíž se dosáhne významné stimulace pro uvolnění acetylcholinu.
Literatura: Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther., 204, str. 37 až 55 (1973) a Drug Research 24., str. 1641 až 1645 (1974).
Test B: Antagonismus proti gastrické relaxaci vyvolané dopaminem
Pokusy se provádějí na žaludcích, vypreparovaných z hladových morčat. Spolu se žaludkem se odstraní jícen, prvních 10 cm dvanácterníku, vagální kmeny, a pánevní osa se žaludečními větvemi. Gastrointestinální obsah se odstraní opakovaným promýváním. Do pánevní osy se zasune polyethylenová kanyla. Po podvázání jícnu se žaludek naplní 20 ml solného roztoku a zavěsí do 200 ml oxidovaného (95 % 02, 5 % CO2) Krebs-Henseleitova roztoku udržovaného na teplotě 37 °C. Do dvanáctníku se vsune skleněná kanyla a připojí se na ultrazvukové zařízení zaznamenávající dobu průchodu. Kanyla se také spojí s nádobou obsahující solný roztok, čímž je zabezpečen konstantní hydrostatický tlak 6 cm solného roztoku v žaludku. Pomocí této soustavy lze průběžně zaznamenávat změny žaludečního obsahu. Vyprazdňování a plnění žaludku odpovídá stahům a relaxacím stěny žaludku. Dopamin v množství 50 |ig se injikuje přes pánevní osu v objemech 0,1 až 0,2 ml. Zkoumané sloučeniny, testované na svůj antagonistický účinek, se přidávají do lázně rozpuštěny v 0,5 ml solného roztoku.
Ve sloupci 2 tabulky I jsou uvedeny nejnižší účinné dávky, jimiž se dosáhne antagonistického účinku.
Literatura: Life Sciences, 23 , str. 453 až 457 (1978).
-19CZ 280009 B6
Test C: Antroduodenální motilita neuspaného psa
Byly zkonstruovány tensometrické snímače a kalibrovány ex vivo (viz například pojednání Gastrointestinální motilita u zdravých a nemocných jedinců (Gastrointestinal Motility in Health and Disease), str. 647 až 654, vydané L.L. Duthiem, MTP, Lancaster).
Psům labradorského plemene o hmotnosti 25 až 33 kg se za v aseptických podmínkách implantují shora zmíněné tensometrické snímače. Snímače se všijí v příčném směru k serosní straně gastrické dutiny a dvanáctníku (respektive 4 cm a 8 cm od místa gastroduodenálního spoje). Přívodní dráty jsou vyvedeny podkožním tunelem na levé žeberni slabině řeznou ranou mezi lopatkami. Před každým pokusem se svorka pájením připojí k přívodním drátům. Pokusy se zahájí v ginescenční osmnáctihodinovém hladovění. Pít Během pokusů psi leží
Antroduodenální motorické zesilovač) a zaznamenají fázi interdigestivního stavu po mohou pokusná zvířata podle v uvolněné poloze v malých diagramy se zesilují (J.S.I., zapisovačem s uhlovým papírem amplituda (síla) stahů libosti. kotcích.
snímací (Scwarzer). Měřenými parametry jsou:
v gramech, frekvence stahů a procento koordinace, definované jako relativní počet antrálních vln, které pronikly do dvanáctníku. Zkoumané sloučeniny se aplikují buď brachiální žíly. Reakce na zkoumanou dobu alespoň 2 hodin.
orálně, nebo sloučeninu se injekcí do sleduje po
V tabulce II jsou uvedeny minimální účinné dávky v mg na 1 kg tělesné hmotnosti, jimiž se zvýší rytmická aktivita žaludku a učiní pravidelnou.
Údaje uvedené v tabulkách I a II pouze dokládají rozsah vynálezu, aniž by jej omezovaly.
-20Tabulka 1
L R1 R2 aryl iso- zásada/ sloupec 1 sloupec 2
neris- sůl nejnizsi nejnizsi
IEUS účinná účinná
končení- končení-
race mg/1 race mg/1
C6H5CH2 CE] E 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,01 2,5
C635-CE2 B H 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,04 2,5
c6h5-cb=cs-ch2 ϋ u B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,04 2,5
3 C-3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,04 -
(4-F-C6H4)CB(CH2)3 C33 B 2-CB3O, 4-NH2, 5-Cl-C6B2 cis HC1 0,01 0,01
4-F-C6E4-CO-(CB2)3 C33 B 2-CB3O, 4’KB2, 5-Cl-C6B2 cis BC1 0,0025 <0,16
4-F-CgB^-CH2 ce3 B 2-CE3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis 2 aSčlda 0,0025 2,5
c6h5-ch=ch-ch2 cb3 B 2-CB3O, 4-NH2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,0025 2,5
(2,3-dihydro-2-oxo-lB-benz
imidazol-l-yl)-(CH2)3 cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6E2 cis zásada 0,01 1,25
4-CB30tC 6h4_(GB2)3 C33 B 2-CH3O, 4-KE2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,04 2,5
<°'ch2
| cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zasada 0,01 0,63
(CE2)
O
ΗΝΓ XN-(CH,)2 h CH3 H 2-CB3O, 4-NH2, 5-Cl-C6B2 cis zásada <0,01
\=/ cb2=cb-cb2 cb3 B 2-CB3O, 4-KH2, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,0025 2,5
4-Cl-C6H4-CB2 cb3 3 2-CB-.O, 4-NB2, 5-Cl-C5H2 cis zásada 0,01 1,25
(2,6-C12-C6H3)NHCOCE2 C33 E 2-CE3O, 4-N32, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,04 -
(2,6-C12-C6B3)NB-CO(CE2)2 ce3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0 ,01 0,63
(cb3)2cb CS3 H 2-CH3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,16 2,5
4-F-C6H4-O-(CH2)3 cb3 B 2-CB3O, 4-NE2, 5-Cl-C6E2 cis (COOH)2 0,00016 0,31
-21CZ 280009 B6
L R1 R2 aryl iso- zásada/ sloupec 1 sloupec 2
meris- sůl nejnizsi nejňlzšl
mus účinná účinná
koncent- koncent-
race mg/1 race mg/1
^>ch2
3- F~C6H4-CH2
4- iso-C3H7-CgB4-CH2
4-f-c6h4cohnch2ch2
4-NO2-C6H4-CH2
4-CH3-C6H4-CH2
O
ch3 H 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,00063 -
cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,04 Í2,5
cb3 H 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,04 <0,63
cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-CfiB2 cis zásada 0,04 2,5
cb3 B 2-CBjO, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,04 -
cb3 B 2-CB30, 4-NH2, 5-Cl-C6E2 cis zásada <0,04
cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,04 0,63
ch3
2-CH3O,
CIS zásada
0,16
2,5
cb3 cb3 ce3
H3COOC
ch2 cb3
2-CB3O,
2-CB3O,
2-CH3O,
2-CB3O,
5-Cl-C6B2 cis
4-NB2,
5-Cl-C6E2
5-Cl-CgB2
5-Cl-C6B2 cis cis cis zásada zásada
-22CZ 280009 B6
L R1 R2 aryl iso- zásada/ sloupec 1 sloupec 2
líieris- sůl nejňlzši negnizsí
mus účinná účinná
koncent- koncent-
race mg/1 race mg/1
CH3 H 2-CH3O, 4-NB2, 5-Cl-C6H2
CH3 H 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2
cis zásada 0,04 2,5
cis zásada 0,0025
CB3 B 2-CH3O, 4-NB2, 5-Cl-CgB2 cis zásada 0,16
4-(B2N-SO2)-C6H4-CB2
3-CF3-C6H4-CH2
3-ci-c6h4-ch=ch-cb2
cb3 E 2-C83O, 4-NH2, 5-Cl-C^B2
cb3 B 2-CH3O, 4-NB2, ó-C1-C6B2
ca. B 2-CB3O, 4-NH2, 5-C1-CéB2
cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-Cgn2
CB3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6H2
cis zásada 0,04 0,63
cis zásada 0,16 -
cis hci.b2o 0,16
cis zasada 0,16 1,25
cis EnO L 0,16 0,63
—ch2 cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,04 2,5
4-CH3O-C6H4-CH2 cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-CeB2 cis b2o 0,01 2,5
2,6-(CE3)2-C6B3-NBCO(CB2)2 cb3 B 2-CB3O, 4-NH2, 5-Cl-C6E2 cis ZSSáda <0,04 -
C2E5 ČS, J B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis BnO L 0,01 -
C6S5- cb2 B B 2-CB3O, 4-NB(CB?),5-Cl-C5E2 trans ZcSHClá 0,16 -
0-
l cb3 H 2-CB3O, 4-NBn, z1 5-Cl-CgB2 CIS b2o <0,04 -
0 ^ch2
-23iso- zásada/ sloupec 1 meris- sůl nejnižší mus účinná koncentrace mg/1
R1 R2 aryl sloupec 2 nejnižší účinná koncentrace mg/1
3-CH3O-C6H4-CB2 cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis 1/2 B20 <0,04 -
c6h5'CB2 B B 2-CH3O, 4-NB(CB3),5-Cl-C6B2 cis zasada <0,16
(c6h5)2-c/con(ch3)2/-cb2- CB(CH3) B B 2-CH3O, 4-NH2, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,16 0,63
(4-F-C6H4)2CH-(CH2)3 cb3 B 2-cb3o, 4-NB2, 5-Cl-C6S2 trans (COOB)2 0,16 -
4-f-c6h4-o-(ch2)3 cb3 B 2-CH3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis b2o 0,00016 0,31
4-F-C6H4-O-(CH2)2 cb3 B 2-CB3Oř 4-NB2, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,01 0,63
4-F-C6S4-O-(CB2)4 cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,01 0,31
cb3 B 2-CH3O, 4-NH2, 5-Cl-C6H2 cis zasada 0,0025 2,5
uS!í%xAv/n~(CH2)2 0
/s —CH2 cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis 2qSqQH 0,04 1,25
(4-F,2-CB3CO-C6B3)-O-(CB2)3 cb3 H 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-CgE2 cis s2o <0,16 -
c6b5-o-cb(cb3)-cb2 cb3 a 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis B20 0,00063 1,25
-O-(CB2)3 B B 2-CB3O, 4-NH2, 5-Cl-C6E2 cis zásada 0,0025 <0,63
(4-F-C6H4)2C(COOC2H5-(CB2)2 cb3 H 2-CH3O, 4-NE2, 5-Cl-C6E2 cis E2O 0,16 -
(4-F-C6H4)2C(CN)-(CB2)3 ch3 E 2-CE3O, 4-NB2, 5-Cl-C6E2 cis h2o 0,04 -
4-F-C6H4-SO2-(CB2)3 cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zasada 0,00063 -
4-F-C6H4-S-(CH2)3 cb3 B 2-CB3O, 4-NH2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,01 0,31
2,6-(CB3)2-C6B3- nbcocb2 cb3 B 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6B2 cis zásada 0,04 -
4-F-C6H4-O-(CH2)3 c2b5 H 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6H2 cis 1/2 B20 0,01 -
r Ύ ΛΗ2 C2a5 H 2-CB3O, 4-NB2, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,01 -
4-ř-CsB 4-CB=CH-CH2-CH2 ch3 E 2-CB3O, 4-NH2, 5-Cl-C6E2 cis b2o 0,01 -
-24CZ 280009 B6
Tabulka 1 - pokračování
L R1 R2 r3,r4,r5 isomerismus zásada/ sůl sloupec 1 nej nižší účinná koncentrace mg/1 sloupec 2 nejnižší účinná koncentrace mg/1
(2-pyridínyl)CB2 B B 2-OMe, 4-BN2, 5-Cl cis ZaSada 0,0025
(2,3-dihydro~lH-inden-2-yl) cb3 B 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis zásada 0,16 -
(IB-indol-S-ylJCHjCHj ch3 3 2-OHe, 4-HN2, 5-Cl cis b2o 0,01 <0,63
4-F, 2-NO2-C6H3-O(CH2)3 cb3 B 2-OMe, 4-3N2, 5-C1 cis 320 0,01 0,31
4-F, 2-NH2-C6B3-O(CH2)3 cb3 u u 2-OMe, 4-3N2, 5-C1 cis ZdSadcl 0,16 -
4-F-C6H4-O(CB2)2CB(CB3) cb3 B 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis zdssda. 0,16 0,31
(4,5,6,7-tetrahydro-lB-
benzimidazol-2-yl)CH2 cb3 3 2-OMe, 4-BN2/ 5-C1 cis zásada 0,16 -
. 4-f-c6b4-o-cb2cb2cb2 cocb3 B 2-OMe, 4-3N2, 5-Cl cis zasaoa 0,16 -
(5-Me-1B-imidazol-4-y1)CH2 C33 3 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis s2o 0,16 -
/4-F, 2-(4-F-C6B4CO)C6B3/- cb3 B 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis ZáSddó. 0,16 -
ocb2cb2ch2
4-f-c5h4-o-cb2cb2cb2 ch3 3 2-OMe, 4-5N2, 5-Br cis 32O 0,01 -
(2-pyridiny1)CH2 COCH? B 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis zásada 0,16 -
(2-pyridinyl)CH2 cocb3 B 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis zásada 0,16 0,63
(4-F-C6B4)OCB2CB(OB)CB2 C33 3 2-OMe, 4-hn2, 5-C1 cis zásada 0,01 -
c6b5-nb-cb2cb2 cb3 3 2-OMe, 4-3N2, 5-C1 cis b2o 0,00063 -
4-F, 2-NH2CO-CgH3O(CB2)3 cb3 B 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis ZdSddo. 0,00016 -
(C6H5)2C(CONMe2)CH2CH2 ch3 B 2-OMe, 4-3N2, 5-C1 cis (C00B)2 0,16 -
(4-F-C534)CB(2-thienyl)(CB2)3 ce3 3 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis h2o 0,01 0,16
2-COCB3-C6B4-O-(CB2)3 ch3 n 2-OMe, 4-3N2, 5-C1 cis n20 0,01 -
2-COCH3-C6H4-O-(CE2)3 C33 3 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis b2o 0,16 -
2-OB, 4-F-C6B3CO(CB2)3 cb3 3 2-OMe, 4-BN2, 5-Cl cis HC1 0,00063
(C2H5)2N-CH2CH2 cb3 H 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis 232O 0,16 0,63
-25CZ 280009 B6
L R1 R^ r3,r4,r5 iso- zásada/ sloupec 1 sloupec 2
meris- sůl nejnižsi nejnizsl
mus účinná účinná
koncent- koncent-
race mg/1 race mg/1
4-F-C6H4-(CH2)4 ce3 B 2-OMe, 4-EN2, 5-C1 cis e2o 0,01 -
CH3CO(CB2)3 ce3 B 2-OMe, 4-EN2, 5-C1 cis b2o 0,01 -
(4-F-C6B4)-O-(CE2)3 ce3 B E, B, 8 trans ZaSads 0,16 -
E ch3 B 2-OMe, 4-EN2, 5-CONE2 cis 1/2 S20 0,16 -
4-C1, 2-Me-C6H3O-(CH2)3 CS3 3 2-OMe, 4-=H2, 5-C1 cis h2o 0,16 -
3-C?3-C6H4-O-(CB2|3 ce3 E 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis zásada 0,16 -
4-F-C6H4-O-(CB2)3 CS3 H 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis+ zásada 0,01 0,63
4-F-C6H4-O-(CH2)3 ch3 B 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis zásada 0,04 0,63
4-NO2-C6H4-O-(CH2)3 cb3 E 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis zasada 0,01 <0,63
4-NH2-C6H4-O-(CH2)3 ch3 B 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis zásada 0,00063 -
4-F-C6B4-O-(CB2)5 ce3 E 2-OMe, 4-¾, 5-C1 cis h2o 0,01 0,31
(C5E5)2N-(CE2)3 ch3 B 2-OMe, 4-¾, 5-C1 cis b2o 0,16 0,16
(4-F-C6B4)O(CB2)6 CH3 3 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis e2o 0,00063 0,16
c6e5-o-(ce2)3 ce3 B 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis HC1 0,01 0,63
(4-F-C6B4)2CB-O-CH2CH2 ce3 B 2-OMe, 4-¾, 5-C1 cis b20 0,01 0,16
4-F-C6B4-O-(CH2)3 ce3 B 2-OMe, 4-ENAc 5-C1 cis Z 2. Sada. 0,16 -
(C6H5)2N-CO-CB2CB2 cb3 E 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis e2o 0,16 -
0—ί F- (^4)2--ζ ce3 Π u 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis zásada 0,16 <0,63
o— —ch2
4-F, 2-NB2-C6B3-OH^____ - ch3 E 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis zasada 0,01 0,63
MeO-(CE2)3 cb3 H 2-OMe, 4-EN2, 5-Cl cis zásada 0,01
4-f-c6b4-o-cb2ce(cb3)cb2 CB, H 2-OMe, 4-BN2, 5-C1 cis zasada 0,016 0,16
(c6b5)2cb-co-(cb2)3 cb3 B 2-OMe, 4-¾, 5-C1 cis zásada 0,16 -
/!-(4-F~CgH4)-1,3-dihydro-
l-isobenzcfuranyl)-(CS2)3 ce3 B 2-OMe, 4-¾, 5-C1 cis zásada 0,01 -
-26CZ 280009 B6
L R1 R2 r2,r\r^ isomerismus zásada/ súl sloupec 1 nejnižší účinná koncentrace mg/1 sloupec 2 -nejnižší účinná koncentrace mg/1
4-F-C6H4-C(OMe)2-CH(OH)CH2CH2 cb3 B 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis zásada 0,00063
4-F-C6B4-CO~CH-(OH)CH2CH2 cb3 H 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis zásada 0,00063
^-o-cb2cb2 cb3 B 2-OMe, 4-HN2, 5-C1 cis zásada 0,01 -
Tabulka 1 - pokračování sloučenina
zásada/ sloupec 1 sloupec 2
sůl nejnižší nejnižší
účinná kon- účinná kon-
centrace centrace
mg/1 mg/1
,0025
-27CZ 280009 B6
Tabulka II
L isomerismus ZaSšGa/ minimální účinná dávka v mg/kg tělesné hmotnosti
sůl při aplikaci
orální intravenosní
X ,CH2
cis zásada <0,31 <0,08
4-F-C6H4-O-(CH2)3 cis e2o <0,31 <0,08
Vzhledem k jejich schopnosti stimulovat motilitu gastrointestinální soustavy jsou sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu vhodné pro normalizování nebo zlepšení vyprazdňování gastrické a intestinální soustavy u jedinců trpících sníženou peristaltikou žaludku a/nebo tenkého a/nebo tlustého střeva.
Vzhledem k jejich účinnosti pro stimulaci motility gastrointestinální soustavy je možno tyto sloučeniny formulovat jako různé farmaceutické prostředky. K přípravě farmaceutických prostředků se účinné množství sloučeniny nebo sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, v podobě zásady nebo adiční soli s kyselinou, kombinuje jako aktivní složka spolu s příměsí farmaceuticky vhodného nosiče, který může mít nejrůznější podobu podle požadované aplikační formy prostředku, přičemž uvedeným účinným množstvím se rozumí takové množství, které účinné stimuluje motilitu gastrointestinální soustavy.
Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkovém dávkování, vhodném zejména pro orální, rektální nebo parenterální aplikaci. Například při přípravě těchto prostředků pro orální aplikaci je možno použít jakéhokoliv obvyklého farmaceutického prostředí, jakým jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky nebo je možno použít tuhých nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, maziva, pojivá, desintegrační činidla a podobně při přípravě prášků, pilulek, tobolek a tablet.
-28CZ 280009 B6
Vzhledem ke snadnosti aplikace představují tablety a tobolky nejvhodnější jednotkovou dávkovači formu pro orální aplikaci, v tom případě se samozřejmě používá tuhých farmaceutických nosičů. Pro parenterální prostředky bude nosič zpravidla tvořen sterilní vodou, alespoň z velké části, ačkoliv je možno připravit například jiné prostředky, u nichž nosič zahrnuje solný roztok, roztok glukózy nebo směs solného a glukózového roztoku. Také je možno připravit injekční suspenze, u nichž lze použít vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel a podobně. Pro přípravu vodných prostředků.jsou zřejmě vhodnější adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, než tyto sloučeniny v podobě zásad, a to pro svou zvýšenou rozpustnost ve vodě.
Obzvláště výhodné je formulovat shora uvedené farmaceutické prostředky do jednotkové dávkovači formy vzhledem ke snadnosti aplikace a stejnoměrnosti dávkováni. Jednotkovou dávkovači formou se zde rozumí fysicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky, vypočtené k vyvolání požadovaného terapeutického účinku, spolu s vhodným farmaceutickým nosičem.
Příkladem takovýchto dávkovačích jednotek jsou tablety (včetně vrubem opatřených nebo povlečených tablet), tobolky, pilulky, balené prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, množství odměřené kávovou lžičkou respektive polévkovou lžící a podobně, a jejich oddělené násobky.
Množství účinné složky v dávkovači jednotce bude asi 0,25 mg do asi 100 mg, s výhodou 1 až 50 mg.
Dále uvedené formulace jsou příkladem typických prostředků pro stimulování motility gastrointestinální soustavy v jednotkové dávkovači formě vhodné pro systemickou aplikaci v humánním a veterinárním lékařství.
Kapky pro orální užívání
Níže uvedená formulace skýtá 50 litrů roztoku na kapky pro orální užívání, který jako účinnou složku obsahuje v 1 ml 10 mg cis-4-amino-5-chlo-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu.
účinná složka500 g kyselina 2-hydroxypropionová 0,51 sodná sůl sacharinu 1 750 g kakaová chuťová přísada 2,51 přečištěná voda 2,51 polyethylenglykol k doplnění na objem50 1
Účinná složka se při teplotě 60 až 80 °C rozpustí v kyselině
2-hydroxypropionové a v 1,5 1 polyethylenglykolu. Po ochlazení na teplotu 30 až 40 'C se přidá 35 litrů polyethylenglykolu a směs se intenzivně míchá. Potom se přidá roztok sodné soli sacharinu ve 2,5 litru přečištěné vody a za mícháni se přidá kakaová chuťová přísada a polyethylenglykol k doplnění na uvedený objem. Získaný roztok se plní do vhodných nádob.
Injekční roztok
Níže uvedená formulace skýtá 20 litru parenterálního roztoku obsahujícího jako účinnou složku v 1 ml 2 mg cis-4-amino-5-chlorN-/1-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu.
účinná složka40 g kyselina 2,3-dihydroxybutandiová20 g methylester kyseliny 4-hydroxybenzoové 36g propylester kyseliny 4-hydroxybenzoové 4g voda pro injekce k doplnění na objem 201
Uvedený methylester a propylester kyseliny 4-hydroxybenzoové se rozpustí v asi 10 litrech vroucí vody pro injekce. Po ochlazení na teplotu přibližně 50 ’C se za míchání přidá kyselina 2,3dihydroxybutandiová a potom účinná složka. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce na požadovaný objem. Roztok se sterilizuje filtrací (U.S.P.XVII str. 811) a plní do sterilních nádob.
Roztok pro orální užívání
Níže uvedená formulace skýtá 20 litrů roztoku pro orální užívání, obsahujícího jako účinnou složku v množství odměřeném jednou kávovou lžičkou (5 ml) 5 mg cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/2-methoxybenzamidu.
účinná složka 20g kyselina 2,3-dihydroxybutandiová 10g sodná sůl sacharinu 40g
1,2,3-propantriol 121 sorbitol (70% roztok) 31 methylester kyseliny 4-hydroxybenzoové 9g propylester kyseliny 4-hydroxybenzoové 1g malinová esence 2ml angreštová esence 2ml přečištěná voda k doplnění na objem 201
Methylester a propylester kyseliny 4-hydroxybenzoové se rozpustí ve 4 litrech vroucí přečištěné vody. Ve 3 litrech tohoto roztoku se rozpustí nejprve 2,3-dihydroxybutandikyselina a potom účinná složka. Vzniklý roztok se spojí se zbývajícím podílem roztoku esterů a přidají se 1,2,3-pripantriol a roztok sorbitolu. Sodná sůl sacharinu se rozpustí v 0,5 litru vody a ke vzniklému roztoku se přidají malinová a angreštová esence. Tento roztok se spojí se shora uvedeným roztokem, přidá se zbytek vody do požadovaného objemu a výsledný roztok se plni do vhodných nádob.
Povlečené tablety
Z níže uvedené formulace se připraví lisováním 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje jako aktivní složku 10 mg cis-4amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/2-methoxybenzamid:
-30100 g
570 g
200 g
Jádro tablet:
účinná složka laktóza škrob polyvinylpyrrolidon (Kollidon K 90) mikrokrystalická celulóza (Avicel) natriumdodecylsulfát hydrogenový rostlinný olej (Sterotex) g
100 g g
g
Povlak:
methylcelulóza (Methocel) 60 HG) ethylcelulóza (Ethocel) 20 cps) 1,2,3-propantriol polyethylenglykol 6000 koncentrovaná suspenze barviva (Opaspray K-l-2109) polyvinylpyrrolidon (Povidone) oktadekanoát hořečnatý g
g
2,5 ml g
ml g
2,5 g
Příprava tabletových jader
Směs účinné složky, laktózy a škrobu se po důkladném promísení ovlhčí roztokem natriumdodecylsulfátu a polyvinylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Vlhký prášek se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se k němu přidá mikrorystalická celulóza a hydrogenovaný rostlinný olej. Směs se intenzivně promísí a ze získané hmoty se lisují tablety.
Příprava povlakové hmoty
K roztoku methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 1,2,3-propantriol. Polyethylenglykol se roztaví a rozpustí v 75 dichlormethanu. Vzniklý roztok se přidá ke shora uvedenému prvnímu roztoku a.potom se přidají oktadekanoát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon a koncentrovaná suspenze barviva a vše se zhomogenizuje.
Vylisovaná tabletová jádra se potom opatří povlakem z takto připravené směsi v zařízení na povlékání tablet.
Čípky
100 čípků, z nichž každý obsahuje jako účinnou složku 30 mg cis-4-amino-5-chlor-N-/1-/3- (4-f luorf enoxy )propy l/3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu, se připraví z této formulace:
účinná složka kyselina 2,3-dihydroxybutandiová polyethylenglykol 400 povrchově aktivní látka (Spán) triglyceridy (Witepsol 555) k doplnění na
5 ml g
300 g
-31CZ 280009 B6
Účinná složka se rozpustí v roztoku 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny v polyethylenglykolu 400. Povrchově aktivní látka a triglyceridy se společně roztaví. Roztavená směs se důkladně promísí s uvedeným roztokem účinné složky. Takto vzniklá směs se vlije do forem při teplotě 37 až 38 ’C k vyrobení čípků.
Vzhledem k účinnosti sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jako stimulátorů motility gastrointestinální soustavy je zřejmé, že vynález umožňuje stimulovat motilitu gastrointestinální soustavy u obratlovců systemickou aplikací účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, její adiční soli s kyselinou nebo její stereochemícky isomerní formy ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, přičemž toto množství je schopno stimulovat motilitu gastrointestinální soustavy.
Vzhledem k jejich účinnosti na gastrointestinální motilitu je možno sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu použít při diagnostické popřípadě terapeutické aplikaci, je-li třeba změn gastrointestinální motility, jako je například zlepšení peristaltika jícnu, žaludku, tenkého a tlustého střeva, a normalizace napětí svěračů v této soustavě bez ovlivnění systemického autonomního systému. Ilustrativními příklady jsou zlepšení gastrické vyprazdňování a urychleni doby intestinální průchodu.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah. Pokud není jinak uvedeno, jsou všechny dále uvedené díly hmotnostní.
Příklady
A) Příprava meziproduktů
Příklad 1
Ke Grignardovu činidlu, předem připravenému z 254,1 dílu
3-brom-l-propenu, 54,7 dílu hořčíku a 1 540 dílů bezvodého 1,1'-oxybisethanu, se za mícháni a chlazení lázní 2-propanonu/C02 přikape během 1 hodiny při teplotě od -5 °C roztok 330 dílů cyklopropyl-(4-fluofenyl)methanonu ve 280 dílech bezvodého 1,1'-oxybisethanu. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs ochladí na teplotu 0 °C a rozloží přidáním 350 dílů nasyceného roztoku chloridu amonného. 1,1'-Oxybisethan se odlije a zbývající soli se dvakrát suspendují ve 140 dílech 1,1'-oxybisethanu. Tento oxybisethan se odlije a spojené 1,1'-oxybisethanové fáze se promyji 500 díly vody.
Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří. Ze zbytku se první frakce oddestiluje v destilační koloně s otáčejícím se pásem. Jako destilační zbytek se získá 255,7 dílu (výtěžek 62 %) a-cyklopropyl-4-fluor-α-(2-propenyl)benzenmethanolu (meziprodukt 1).
Stejným Grignardovým postupem se z příslušných ketonů nebo aldehydů připraví tyto sloučeniny:
-32CZ 280009 B6
4-fluor-ct-( 2-propenyl)benzenmethanol o teplotě varu v rozmezí 75 až 80 ’C za tlaku 133,3 Pa (meziprodukt 2) a
4-fluor-a-methyl-a-(2-propenyl)benzenmethanol (meziprodukt
3).
Příklad 2 dílů 50% disperze hybridu sodíku se dvakrát suspenduje v petroletheru, přičemž se suspenzně pokaždé dikantuje. Ke zbytku se přidají 432 díly Ν,Ν-dimethylformamidu. Potom se za současného přivádění plynného dusíku přikape při teplotě 50 °C 123,6 dílu a-cyklopropyl-4-fluor-α-(2-propenyl)-benzenmethanolu, rozpuštěného ve 216 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se ponechá zchladnout na teplotu místnosti, potom se v atmosféře dusíku přikape
89,4 dílu jodmethanu: exothermní reakce (chlazení v ledové lázni na teplotu 20 °C). Po skončení reakce se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do 2 000 dílů ledové vody a produkt se extrahuje 1,1'-oxybisethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Olejový zbytek se předestiluje, čímž se získá 100,1 dílu (výtěžek
75,8 %) l-(l-cyklopropyl-l-methoxy-3-butenyl)-4-fluorbenzenu o teplotě varu v rozmezí 110 až 114 °C za tlaku 266,6 Pa (meziprodukt 4).
Obdobným postupem se také získají:
l-fluor-4-(l-methoxy-3-butenyl)-benzen o teplotě varu 145 C za tlaku 933,2 Pa (meziprodukt 5) a l-fluor-4-(l-methoxy-l-methyl-3-butenyl)benzen o teplotě varu 48 °C za tlaku 133, Pa (meziprodukt 6).
Příklad 3
Za míchání se k 100,6 dílu l-(l-cyklopropyl-l-methoxy-3-butenyl)-4-fluorbenzenu a 238 dílům dichlormethanu přidá roztok
101,5 dílu 3-chlorbenzenperoxokyseliny v 952 dílech dichlormethanu (po 30 minutách začne probíhat exothermní reakce). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se postupně promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem siřičitanu sodného, 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se jako zbytek získá 106 dílů /2-cyklopropy1-2-(4-fluorfenyl)-2-methoxyethyl/-oxiranu (meziprodukt 7) .
Týmž epoxidačním postupem se také připraví:
/2-(4-fluorethan)-2-methoxyethyl/-oxiran jakožto zbytek (meziprodukt 8), /2-(4-fluorfenyl)-2-methoxypropyl/-oxiran jakožto zbytek (meziprodukt 9), a-cyklopropyl-a-(4-fluorfenyl)oxiranethanol jako olejový zbytek (meziprodukt 10) a a-(4-fluorfenyl)-oxiranethanol jako zbytek (meziprodukt 11).
-33Příklad 4
Směs 15 dílů methylesteru kyseliny 2-amino-4~pyridinkarboxylové, 13,75 dílu l-chlor-2-propanonu a 160 dílů bezvodého methanolu se míchá a zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Potom se na reakční směs působí 1 N roztokem hydroxidu sodného v methanolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v trichlormethanu. Vzniklý roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlor-methanu s methanolem (98 : 2 obj. ) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje z 4-methyl-2-pentanonu. Vzniklý produkt se odfiltruje, promyje 2,2'-oxybispropanem a vysuší, čímž se získá 9,7 dílu methylesteru 2-methylimidazo/l,2-a/pyridin-7karboxylové kyseliny, o teplotě tání 149,1 ’C (meziprodukt 12).
Příklad 5
Směs 1,31 dílu 2-brom-l,1-diethoxyethanu, 10 dílů vody a 1,5 dílu 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové se za míchání zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Potom se směs vlije do 50 dílů vody a vzniklá směs se zneutralizuje uhličitanem draselným. Potom se postupně přidá 5 dílů hydrouhličitanu sodného a 3 díly methylesteru kyseliny 2-amino-4-pyridin-karboxylové. Reakční směs se potom míchá a zahřívá 15 minut při teplotě 55 °C na olejové lázni. Po 30 minutách ustane vývoj plynů a směs se ochladí. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozmíchá v 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,9 dílu (výtěžek
82,3 %) methylesteru kyseliny imidazo-/l,2-a/pyridin-7-karboxylové o teplotě tání 143,2 eC (meziprodukt 13).
Příklad 6
Směs 5,1 dílu dihydrátu jodidu lithného a 40 dílů acetonitrilu se míchá, až se všechny tuhé podíly rozpustí. Potom se postupně přidá 1,5 dílu natriumborhydridu a 3,8 dílu methylesteru kyseliny 2-methyl-imidazo/l,2-a/pyridin-7-karboxylové a vzniklá směs se míchá a zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se míchá ve 100 dílech vody. Směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom se míchá a zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zalkanizuje hydroxidem amonným a vysolí uhličitanem draselným. Vzniklý produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přemění v hydrochlorid ve 40 dílech
2-propanonu. Vzniklá sůl se odfiltruje a vysuší, čímž se získá
2,4 dílu (výtěžek 60,4 %) monohydrochloridu 2-methylimidazo/l,2a/-pyridin-7-methanolu o teplotě tání 213,6 °C (meziprodukt 14).
Obdobným postupem se také připraví mohohydrochlorid imidazo/1,2-a/pyridin-7-methanolu o teplotě tání 199,7 “C (meziprodukt 15).
-14CZ 280009 B6
Přiklad 7
Ke směsi 10,7 dílu monohydrochloridu 2-methyl-imidazo/l,2a/pyridin-7-methanolu a 150 dílů trichlormethanu se za míchání přikape 9,6 dílu thionylchloridu. Vzniklý roztok se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se míchá v 80 dílech 2-propanonu. Vzniklý produkt se odfiltruje, promyje 2,2-oxybispropanem a vysuší, čímž se získá 11,8 dílu (výtěžek 100 %) monohydrochloridu 7-(chlormethan)-2-methylimidazo/l,2-a/pyridinu o teplotě tání
178,5 °C (meziprodukt 16).
Obdobným postupem se také připraví mohohydrochlorid 7- (chlormethyl)-imidazo/l,2-a/-pyridinu o teplotě tání 158,6 ’C (meziprodukt 17).
Příklad 8
Směs 13,6 dílu lH-imidazolu, 16,8 dílu ethylesteru kyseliny
4-fluorbenzoové, 0,1 dílu jodidu draselného a 54 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá 20 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije do velkého množství vody. Vzniklý produkt se odstraňuje několikrát benzenem. Spojené extrakty se důkladně promyjí vodou, vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se míchá v hexanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 7,2 dílu (výtěžek 33,3 %) ethylesteru kyseliny 4-(lH-imidazol-l-yl)benzoové, o teplotě tání
100,3 °C (meziprodukt 18).
K 90 dílům tetrahydrofuranu se přidá 5 dílů lithiumaluminiumhydridu. Potom se pomalu přikape roztok 35 dílů ethylesteru kyseliny 4-(IH-imidazol-l-yl)benzoové ve 135 dílech tetrahydrofuranu, čímž se teplota zvýší na 60 ’C. Po skončení přídavku se reakční směs dále míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 60 až 65 °C, potom přes noc při teplotě místnosti. Během chladnutí se reakční směs rozloží postupným přikapáním 3 dílů vody, 10 dílů 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a posléze 10 dílů vody. Reakční směs se potom ještě chvíli míchá při teplotě místnosti, potom se vzniklá sraženina odfiltruje a promyje benzenem. Filtrát se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze 4-methyl-2-pentanonu. Produkt se odfiltruje, promyje 2,2'-oxybispropanem a vysuší, čímž se získá 16,2 dílu (výtěžek 58 %) 4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)benzenmethanolu o teplotě tání 124,7 °C (meziprodukt 19).
Roztok 11,3 dílu 4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)benzenmethanolu ve 375 dílech trichlormethanu se za míchání při teplotě místnosti okyselí plynným chlorovodíkem. Potom se přikape při teplotě místnosti
10,6 dílu thionylchloridu. Po skončení přídavku se reakční směs dále míchá, nejprve 30 minut při teplotě varu, potom dalších 30 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří, zbytek se několikrát vyjme methylbenzenem, který se pokaždé odpaří. Zbytek se míchá 1 hodinu v 2,2'-oxybispropanu. Vzniklý produkt se odfiltruje, promyje 2,2'-oxybispropanem a vysuší přes noc za sníženého tlaku, čímž se získá 13,5 dílu monohydrochloridu
1-/4-(chlormethyl)fenyl/-lH-imidazolu (meziprodukt 20).
Příklad 9
Směs 3 dílů a-(3-chlorpropyl)-4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitrilu, 92 dílů koncentrované kyseliny sírové, 50 dílů vody a 50 dílů kyseliny octové se míchá a zahřívá 24 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zkoncentruje na přibližně 100 dílů a produkt se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Vzniklý zbytek se suspenduje v petroletheru. Produkt se odfiltruje a nechá vykrystalovat z 2,2'-oxybispropanu, čímž se získá 1,41 dílu 3,3-bis-(4-fluorfenyl )tetrahydro-2H-pyran-2-onu o teplotě tání 122,4 °C (meziprodukt 21).
Směs 5,8 dílu 3,3-bis(4-fluorfenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-onu se 30 díly roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové se míchá přes víkend při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody. Vyloučený produkt se odfiltruje a rozpustí v 2,2'-oxybispropanu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se zahřívá k varu ve směsi 42 dílu 2,2'-oxybispropanu se 42 díly petroletheru. Vzniklý produkt.se odfiltruje a nechá vykrystalovat z 2,2'-oxybisorpanu, čímž se získá 1,27 dílu kyseliny a-(3-brompropyl)4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzenoctové o teplotě tání 161 °C (meziprodukt 22).
K roztoku 29,5 dílu kyseliny a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4fluorfenyl)benzenoctové ve 300 dílech trichlormethanu se za míchání přidá 28,8 dílu thionylchloridu a vzniklá směs se míchá a zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří, čímž se jako zbytek získá 30 dílů a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzenacetylchloridu.
Směs 30 dílů a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzenacetylchloridu, 9,3 dílu ethanolu a 90 dílů methylebenzenu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme ethanolem a vzniklý roztok se znovu odpaří. Zbytek se vyjme 2,2'-oxybispropanem. Vzniklý roztok se promyje nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a vodou, potom se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s hexanem (50 : 50 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří, čímž se získá 19,6 dílu ethylesteru kyseliny a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzenoctové jako zbytek (meziprodukt 23).
Příklad 10
Ke směsi 30,4 dílu 1,3-propandiolu s 90 díly Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání při teplotě pod 20 °C přidá
5,28 dílu 50% disperze hydridu sodíku. V míchání se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Potom se přikape
15,9 dílu 1,4-difluor-2-nitrobenzenu tak, aby se teplota udržela pod 30 “C. Po skončeni přídavku se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody a produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a rozpouštědlo se odpaří, čímž se jako zbytek získá 21,5 dílu 3-(4-fluor-2-nitrofenoxy)propanolu (meziprodukt 24).
Ke směsi 12,6 dílu 3-(4-fluor-2-nitrofenoxy)propanolu, 0,9 dílu Ν,Ν-dimethylformamidu a 150 dílů trichlormethanu se přikape
8,36 dílu thionylchloridu a vzniklá směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem za míchání po další 3 hodiny, potom se odpaří v atmosféře methylbenzenu. Vzniklý zbytek se rozmíchá v petroletheru. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 7,41 dílu (výtěžek 55 %) l-(3-chlorpropoxy)-4-fluor-2-nitrobenzenu o teplotě tání
143,3 °C (meziprodukt 25).
Příklad 11
K roztoku 134 dílů 4-fluorfenolu a 2 dílů kyseliny 4-methylbenzensulfonové ve 1 080 dílech benzenu se za míchání přidají 42 díly 3-buten-2-onu. Reakční směs se potom dále míchá 4 dny při teplotě místnosti, potom se přidá 700 dílů 1,1'-oxybisethanu a vzniklá směs se čtyřikrát promyje 500 díly studeného 1 N roztoku hydroxidu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří. Olejový zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří. Ochlazením olejový zbytek ztuhne. Produkt se suspenduje ve studeném petroletheru, potom se odfiltruje a vysuší při teplotě místnosti, čímž se získá
43,4 dílu (výtěžek 39,7 %) 4-(4-fluorfenoxy)-2-butanonu (meziprodukt 26) .
Ke směsi 37,6 dílu 4-(4-fluorfenoxy)-2-butanonu se 400 díly ethanolu se za mícháni při teplotě pod 20 ‘C po částech přidá
21,2 dílu natriumborhydridu. Po skončení přídavku se reakční směs dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se zahustí na poloviční objem. Po ochlazení se přidá 500 dílů vody a v odpařování se pokračuje, až se veškerý ethanol odstraní. Po ochlazení se produkt extrahuje 1,1'-oxybisethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se předestiluje, čímž se získá 20,8 dílu (výtěžek 55,1 %) 4-(4-fluorfenoxy)-
2-butanolu o teplotě varu v rozmezí 140 až 141 °C (za sníženého tlaku dosaženého vodní vývěvou) (meziprodukt 27).
Ke směsi 10 dílů 4-(4-fluorfenoxy)-2-butanolu se 30 pyridinu se za míchání a pod 10 °C 7,4 dílu methansulfonylchloridu. se v míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě směs se ponechá stát přes noc v chladničce, vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. 20% studeným roztokem kyseliny chlorovodíkové vysuší, zfiltruje a odpaří. Olejový zbytek se graficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří, čímž se jako olejový zbytek získá 10 dílů (výtěžek 64 %) 4-(4-fluorfenoxy)-2-butylesteru kyseliny methansulfonové (meziprodukt 28).
díly chlazení po částech přidá při teplotě Po skončení přídavku místnosti. Reakční Potom se vlije do Extrakt se promyje a vodou, potom se přečistí chromato-37CZ 280009 B6
Příklad 12
Směs 9,3 dílu 5-chlor-l,3-dihydro-l-(3-hydroxy-propyl)-2Hbenzimidazol-2-onu a 83 dílu 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové se zahřívá za míchání 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a ponechá přes noc krystalovat při teplotě místnosti. Vyloučený produkt se odfiltruje a několikrát rozmíchá ve 100 dílech vody, až pH filtrátu je větší než 2. Produkt se míchá a zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem v 55 dílech chiorbenzenu s 1,3 dílu aktivovaného aktivního uhlí. Po odfiltrování aktivního uhlí se filtrát nechá krystalovat přes noc v chladničce. Vyloučený produkt se odfiltruje a dvakrát překrystaluje. Nejprve z chiorbenzenu (aktivované aktivní uhlí), potom z methylbenzenu (aktivované aktivní uhlí), čímž se získá 4,9 dílu l-(3-brompropyl)-5-chlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu o teplotě tání 161,5 ’C (meziprodukt 29).
Příklad 13
K intenzivně míchané směsi 17,4 dílu hydrochloridu
2-chlorethanaminu, 20,7 dílu uhličitanu draselného a 225 dílů vody se při teplotě místnosti přikape směs 31,3 dílu
2.6- dichlorbenzoylchloridu se 120 díly dichlormethanu; začne probíhat mírně exothermní reakce. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, zfiltrují. a odpaří. Zbytek se nechá krystalovat z methylbenzenu. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 25,8 dílu (výtěžek 68,8 %)
2.6- dichlor-N-(2-chlor-ethyl)benzamidu o teplotě tání 113,8 °C (me z iprodukt 30).
Příklad 14
K roztoku 17,3 dílu 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu ve 130 dílech dichlormethanu se za míchání v atmosféře dusíku přidá 18 dílů pyridinu. Potom se za stálého přivádění plynného dusíku přikape během 20 minut při teplotě přibližně 0 ’C roztok 35,4 dílu l-chlor-4,4-bis-(4-fluorfenyl)-1-butanonu ve 65 dílech dichlormethanu. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje nejprve 1 hodinu při teplotě přibližně 0 °C, potom po další 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se dichlormethan a voda a vzniklé vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se zahřívá k varu v 750 dílech směsi kyseliny octové s vodou (1:2 obj.) po dobu 5 hodin. Potom se přidá methylbenzen a vzniklá organická fáze se oddělí, promyje vodou, roztokem hydrouhličitanu sodného a opět vodou, potom se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří, čímž se získá 18,5 dílu 5,5-bis(4-fluorfenyl)-2-pentanonu jako zbytek (meziprodukt 31).
-38CZ 280009 B6
Příklad 15
Směs 118,6 dílu methylesteru kyseliny 4-(acetyl-amino)-2ethoxybenzoové, 200 dílů kyseliny octové a 156 dílů anhydridu kyseliny octové se za míchání zahřívá na teplotu 50 °C. Po ochlazení v ledové lázni na teplotě 15 °C se z kapací nálevky přikape
47,1 dílu 100% dýmavé kyseliny dusičné: začne probíhat exothermní reakce. Chlazením v ledové lázni se teplota udržuje přibližně na 20 °C. Po skončení reakce se teplota nechá vystoupit na 40 °C a v míchání se pokračuje 1 hodinu při této teplotě. Je-li třeba, chladí se obsah reakční nádoby směsí ledu a vody k udržení teploty na přibližně 40 ’C. Po skončení exothermní reakce se reakční směs ponechá chladnout 1 hodinu, potom se dále ochladí na teplotu 0 °C. Potom se reakční směs vlije za míchání na směs ledu a vody. Mícháním po dobu 1 hodiny se vyloučí produkt, který se odfiltruje a rozpustí v 1 950 dílech dichlormethanu. Vzniklý roztok se dvakrát promyje 500 díly vody, potom se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se nechá krystalovat přes noc při teplotě místnosti z 2-propanolu. Vzniklý produkt se odfiltruje, promyje 2,2'-oxybispropanem a vysuší, čímž se získá 67,6 dílu (výtěžek 47,9 %) methylesteru kyseliny 4-(acetylamino)-2-ethoxy-5-nitrobenzoové o teplotě tání 110 ’C (meziprodukt 32).
Ke 100 dílům 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se přidá 5,65 dílu methylesteru kyseliny 4-(acetylamino)-2-ethoxy-5-nitrobenzoové a vzniklá směs se za míchání zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučený produkt odfiltruje a překrystaluje z 80 dílů 2-propanolu při teplotě 0 “C. Překrystalovaný produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 1,9 dílu (výtěžek 42,2 %) methylesteru kyseliny 4-amino-2-ethoxy-5-nitrobenzoové o teplotě tání 210 °C (meziprodukt 33).
Směs 4,8 dílu methylesteru kyseliny 4-amino-2-ethoxy-5-nitrobenzoové, 1,6 dílu hydroxidu sodného a 30 dílů vody se za míchání zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí a přidá se 50 dílů vody. Vzniklá směs se zneutralizuje přikapáním ledové kyseliny octové. Vyloučený produkt se odfiltruje a překrystaluje při teplotě 0 cc z 2-propanolu. Překrystalovaný produkt se odfiltruje, promyje malým množstvím 2,2'-oxybispropanu a vysuší, čímž se získají 3 díly (výtěžek 66,6 %) kyseliny
4-amino-2-ethoxy-5-nitrobenzoové o teplotě tání 230 °C (meziprodukt 34) .
Příklad 16
Směs 3,4 dílu ethylesteru 7-oxa-3-azabicyklo-/4,1,0/heptan-3-karboxylové, 2,1 dílu benzenmethanaminu a 40 dílů ethanolu se za míchání zahřívá 17 hodin pod zpětným chladičem. Potom se přidá další 0,3 dílu ethylesteru kyseliny 7-oxa-3-azabicyklo/4,1,0/heptan-3-karboxylové a v míchání pod zpětným chladičem se pokračuje po další 4 hodiny. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (97 : 3 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří, čímž se získá
3,4 dílu (výtěžek 61,8 %) směsi ethylesteru kyseliny trans-3-hydroxy-4-/(fenylmethyl)amino/-l-piperidinkarboxylově s ethyl-39- esterem kyseliny trans-4-hvdroxv-3-/( fenylmethvl) -amino/-1 -pi pe>ridinkarboxylové jakožto olejový zbytek (meziprodukty 35 a 36).
Směs 62,8 dílu ethylesteru kyseliny trans-3-hydroxy-4-/(fenylmethyl)amino/-l-piperidin-karboxylové se 400 díly methanolu se z atmosférického tlaku hydrogenuje při teplotě místnosti na 5 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Olejový zbytek se oddělí chromatografíčky na koloně silikagelu; použitím směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.) jako elučního činidla se získá ethylester kyseliny trans-3-amino-4-hvdroxy-l-piperidinkarboxvlové (meziprodukt 37).
Následným použitím směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.) nasycené amoniakem, jako elučního činidla se získá olejový zbytek, který se rozetře v methylbenzenu. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 10 dílů (výtěžek 24 %) ethylesteru kyseliny trans-4-amino-3-hydroxy-l-piperidin-karboxylové o teplotě tání 76,9 °C (meziprodukt 38).
Příklad 17
Směs 195,4 dílu hydroxidu draselného s 1 065 díly
2-propanolu se za míchání zahřívá, až veškeré tuhé podíly se rozpustí. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 97 dílů ethylesteru kyseliny trans-3-hydroxy-4-/(fenylmethvl)amino/-l-piperidin-karboxylové a vzniklá směs se za míchání zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří do sucha a přidá se 500 dílů vody. Reakční směs se potom zahustí na objem přibližně 300 dílů. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Olejový zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 51 dílů (výtěžek 70,8 %) trans-4-/(fenylmethyl)amino/-3-piperidinolu o teplotě tání 136 °C (meziprodukt 39).
Směs 8,59 dílu 4-fluor-(4-fluorfenyl)benzenbutanolu, 4 dílů trans-4-/(fenylmethyl)amino/-3-piperidinolu, 2 dílů octanu draselného, 1 dílu 5% roztoku thiofenu v ethanolu a 120 dílů methanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti na 2 dílech katalyzátoru tvořeného 5 % platiny na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Olejový zbytek se rozpustí v 1,1'oxybisethanu. Vzniklý roztok se promyje vodou a třepe s 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové. 1,1'-oxybisethanová fáze se oddělí a odpaří. Ze zbytku se obvyklým postupem za použití vodného roztoku hydroxidu sodného uvolní volná zásada, která se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Olejový zbytek se přečistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří. Olejový zbytek se přemění v hydrochlorid ve směsi l,l'-oxybisethanu s 2-propanolem. Hydrochloridová sůl se odfiltruje a překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 2,67 dílu dihydrochloridu trans-l-/4,4-bis-(4-fluofenyl)butyl/-4-/(fenylmethyl)amino/-3-piperiďinolu o teplotě tání 231,1 °C (meziprodukt 40).
-40CZ 280009 B6
Směs 14,8 dílu trans-l-/4.4-bis/4-fluorfenyl)-butyl/-4-/(fedíly methanolu se za místnosti hydrogenuje na 2 aktivním uhlí. Po nylmethyl)amino/-3-piperidinolu se 120 atmosférického tlaku při teplotě dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Olejový zbytek se přemění v hydrochlorid ve směsi methylbenzenu s 2-propanolem. Přídavkem petroletheru se sul vyloučí. Odfiltrováním a vysušením se získá 11,18 dílu dihydrochloridu trans-4-amino-l-/4,4-bis-/4-fluorfenyl)butyl/-3-piperidinolu o teplotě tání 234,2 °C (meziprodukt 41).
Příklad 18
Ke směsi 14,4 dílu 30% roztoku methoxidu sodíku s 80 díly methanolu se za míchání přidá 14 dílů hydrobromidu
3-brom-l-(fenylmethyl)-4-piperidinonu a vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a ke zbytku se přidá 175 dílů 1,1'-oxybisethanu. Směs se dvakrát promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Tuhý zbytek se překrystaluje při teplotě 0 ’C z 2-propanolu. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje, promyje 2,2'-oxybispropanem a vysuší, čímž se získá 2,4-dílu 4,4-dimethoxy-l-(fenylmethyl)-3-piperidinolu o teplotě tání 90,1 C (meziprodukt 42).
Ke směsi 37,8 dílu 4,4-dimethoxy-l-(fenyl-methyl)-3-piperidinonu se 135 díly Ν,Ν-dimethylformamidu se po částech přidá 4,8 dílu 78% disperze hydridu sodíku. Reakční směs se zahřeje na teplotu v rozmezí 60 až 70 °C a v míchání se pokračuje 30 minut při teplotě 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přikape
18,9 dílu (chlormethyl)benzenu, čímž začne probíhat exothermní reakce a teplota vystoupí na 37 °C. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje po 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do 500 dílů vody a produkt se dvakrát extrahuje 1,1'-oxybisethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší, zfiltruji a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (98 : 2 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se předestiluje, čímž se získá 33,1 dílu (výtěžek 64,6 %) 4,4-dimethoxy-3-(fenylmethoxy)-1-(fenylmethyl ) piperidinu o teplotě varu v rozmezí 180 až 185 °C (za tlaku 40 Pa) (meziprodukt 43).
Směs 125 dílů 4,4-dimethoxy-3-(fenylmethoxy)-1-(fenylmethyl) piperidinu se 3 000 díly 1% vodného roztoku kyseliny sírové se za míchání zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zneutralizuje uhličitanem sodným. Produkt se třikrát extrahuje 280 díly 1,1'-oxybisethanu. Spojené extrakty se promyjí 200 díly vody, vysuší, zfiltruji a odpaří. Zbytek se vyjme benzenem, který se opět potom odpaří. Zbytek se přemění v hydrochlorid ve 2-propanolu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek při roztírání v 4-methyl-2-pentanonu za zahřívání ztuhne. Hydrochlorid se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 120 dílů hydrochloridu 3-(fenylmethoxy)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinonu o teplotě tání 174,3 CC (meziprodukt 44).
-41CZ 280009 B6
Ke směsi 29,5 dílu 3-(fenylmethoxy)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinonu, 12,4 dílu uhličitanu sodného, 20 dílů ethanolu a 25 dílů vody se za míchání přikape roztok 7 dílu hydrochloridu hydroxylaminu ve 25 dílech vody (mírně exothermní reakce). Po skončení přídavku se reakční směs zahřívá za míchání pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Potom se reakční směs ochladí a vzniklý produkt se dvakrát extrahuje trichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 210 dílech 1,1'-oxybisethanu a vzniklý roztok se míchá s aktivovaným aktivním uhlím. Potom se aktivní uhlí odfiltruje a filtrát -se odpaří. Olejový zbytek se přemění ve
2- propanolu v hydrochlorid. Hydrochloridová sůl se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 30,7 dílu hydrochloridu oximu
3- (fenylmethoxy)-l-(fenylmethyl)-4-piperidinonu o teplotě tání
218,5 °C (meziprodukt 45).
Směs 26 dílů oximu 3-(fenylmethoxy)-1-( fenylmethyl)-4-piperidinonu se 200 díly methanolu, předem nasycená plynným amoniakem, se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti na 3 dílech Raneyova niklu jako katalyzátoru. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře ve 2,2'-oxybispropanu. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přemění v 2-propanolu v hydrochlorid. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek roztíráním ve směsi 2-propanolu se 4-methyl-2-pentanonem (1 : 4 obj.) ztuhne. Potom se produkt odfiltruje a promyje 2,2'-oxybispropanem, čímž se po vysušení získá 18,5 dílu polohydrátu dihydrochloridu (A+B)-3-(fenylmethoxy)-1-( fenylmethyl)-4-piperidinaminu o teplotě tání 200 °C (meziprodukt 46).
Příklad 19
Ke směsi 10 dílů 3-(fenylmethoxy)-l-(fenylmethyl)-4-piperidinonu se 65 díly dichlormethanu se při teplotě místnosti přikape 5 dílů ethylesteru kyseliny chloruhličité. Vzniklá směs se míchá
6,5 hodiny za zahřívání pod zpětným chladičem, potom se přidá 5 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu. Po skončení přídavku se reakční směs míchá pod zpětným chladičem po 24 hodin. Potom se reakční směs promyje postupně vodou, zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a opět vodou, potom se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.) jako elučním činidlem. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří, čímž se získá
8,1 dílu (výtěžek 86,5 0) ethylesteru kyseliny 4-oxo-3-(fenylmethoxy )-1-piperidinkarboxylové jako olejový zbytek (meziprodukt 47) .
K 5 dílům roztoku 2 dílů thiofenu ve 40 dílech ethanolu se přidá 135 dílů ethylesteru kyseliny 4-oxo-3-(fenylmethoxy)-1-piperidinkarboxylové, 55 dílů benzeniaethanaminu a 400 dílů methanolu. Směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě 50 °C na 8 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří, čímž se získá 170 dílů ethylesteru kyseliny cis-3-(fenylmethoxy)-4-/(fenylmethyl)amino/-l-piperidinkarboxylové jako olejový zbytek (meziprodukt 48).
-42CZ 280009 B6
Směs 170 dílů ethylesteru kyseliny cis-3-(fenylmethoxy)-4-/(fenylmethyl)amino/-l-piperidinkarboxylové se 400 díl methanolu se za atmosférického tlaku při teplotě 80 ’C hydrogenuje na 20 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Olejový zbytek se předestiluje, čímž se získá 75 dílu ethylesteru kyseliny cis-4-amino-3-hvdroxy-l-piperidinkarboxylové o teplotě varu v rozmezí 175 až 185 °C za tlaku
53,3 Pa (meziprodukt 49).
Příklad 20
Směs 94 dílů ethylesteru kyseliny 4,4-dimethoxy-3-(fenylmethoxy )-1-piperidinkarboxylové se 2 300 díly 1% vodného roztoku kyseliny sírové se za míchání zahřívá 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a vzniklý produkt se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí malým množstvím vody, vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se vyjme methylbenzenem, který se opět odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře v petroletheru, který se oddělí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 64,9 dílu ethylesteru kyseliny 4-oxo-3-(fenylmethoxy ) -1-piperidinkarboxylové jako zbytek (meziprodukt 50).
Obdobným postupem se také připraví:
ethanolát 3-methoxy-l-methyl-4-piperidinonethan-dioátu . o teplotě tání 90 °C (meziprodukt 51), ethylester kyseliny 3-methoxy-4-oxo-l-piperidin-karboxylové jako olejový zbytek (meziprodukt 52) a
1-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)butyl/-3-methoxy-4-piperidinon jako zbytek (meziprodukt 53).
Příklad 21
Ke 2 dílům roztoku 2 dílů thiofenu ve 40 dílech ethanolu se přidá 126 dílů ethylesteru kyseliny 3-methoxy-4-oxo-l-piperidinkarboxylové, 70 dílů benzenmethanaminu a 400 dílů methanolu. Vzniklá směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti na 5 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení jednoho ekvivalentu vodíku se katalyzátor odfiltruje a směs se dále hydrogenuje na jiných 5 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek obsahuje několik kapek oleje, které se oddělí, čímž se získá 92,9 dílu ethylesteru kyseliny cis-4-amino-3-methoxy-l-píperidinkarboxylové (meziprodukt 54).
Obdobným postupem se také připraví:
cis-3-methoxy-1-methy1-N-feny1-4-piperidinamin jako olejový zbytek (meziprodukt 55) a cis-l-/4,4- bis(4-fluorfenyl)- butyl/-3-methoxy-4-piperidinamin jako zbytek (meziprodukt 56).
-43CZ 280009 B6
Příklad 22
Směs 4,7 dílu ethylesteru kyseliny trans-4-amino-3-hvdroxy-1-piperidinkarboxylové, 3,7 dílu 1,3-dihydro-isobenzofuran-l,3-dionu a 45 dílů methylbenzenu se zahřívá 2 hodiny za míchání pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Od reakční směsi se potom dekantuje malé množství nerozpustných dehtovitých látek. Methylbenzenová fáze se odpaří za sníženého tlaku na vroucí vodní lázni. Zbytek se zahřívá k varu v 2,2'-oxybispropanu. Po ochlazeni se rozpouštědlo dekantuje. Zbývající olejovitá kapalina škrabáním v 2,2'-oxybispropanu ztuhne. Vzniklý produkt se odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu. Vzniklý roztok se promyje postupně zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, zředěným roztokem hydroxidu sodného a znovu vodou. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek škrabáním v 2,2'-oxybispropanu ztuhne. Vzniklý produkt se odfiltruje a překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 2,12 dílu ethylesteru kyseliny trans-4-(1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylové o teplotě tání 128,4 °C (meziprodukt 57).
Příklad 23
Ke směsi 85 dílů 4,4-dimethoxy-l-(fenylmethyl)-3-piperidinolu a 480 dílů 60% roztoku hydroxidu sodného se přidá 288 dílů benzenu a 0,5 dílu Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchloridu. Potom se při teplotě pod 30 °C přikape 49,2 dílu dimethylsulfátu. Reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se přidá dalších 13,3 dílu dimethylsulfátu a v míchání se pokračuje 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs ochladí, přidá se 640 dílů vody a vzniklé vrstvy se od sebe oddělí. Vodná fáze se extrahuje benzenem. Vzniklá suspenze se zfiltruje a filtrační koláč se odloží. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, zfiltrují a odpaří. Olejový zbytek se předestiluje (teplota varu 138 °C za tlaku 133,3 Pa). Destilát se ve
2-propanolu přemění v ethandioát. Vzniklý dioát se odfiltruje a překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 34,9 dílu ethandioátu 3,4,4,-trimethoxy-l-(fenylmethyl)piperidinu o teplotě tání
180,6 C (meziprodukt 58).
Shora uvedený odložený filtrační koláč se rozpustí v trichlorraethanu. Vzniklý roztok se promyje malým množstvím vody, vysuší,zfiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 22,3 dílu 3,4,4-trimethoxy-l-methyl-l-(fenylmethyl)piperidiniummethylsulfátu o teplotě tání 170,1 °C (meziprodukt 59) .
Příklad 24
Směs 38,1 dílu 3,4,4-trimethoxy-l-(fenylmethyl)piperidinu se 1 200 díly 1% roztoku kyseliny sírové se za míchání zahřívá 7 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ponechá zchladnout přes noc na teplotu místnosti, potom se na ni působí uhličitanem sodným, až vznikne zakalený roztok. Produkt se extrahuje 1,1'-oxybisethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá jako olejový zbytek 28,8 dílu (výtěžek
44CZ 280009 B6
98,6 %) 3-methoxy-l-(fenylmethyl)-4-piperidinonu (meziprodukt
60) .
Příklad 25
Směs 93 dílů 3,4,4-trimethoxy-l-methyl”l-(fenylmethyl)pipe“ ridiniummethylsulfátu se 400 díly methanolu se za atmosférického tlaku při teplotě místnosti hydrogenuje na 5 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Tuhý zbytek se rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se zalkanizuje roztokem hydroxidu sodného. Vzniklý produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a vodná fáze se odloží. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 20 dílů olejového zbytku. Odložená vodná fáze se zahustí. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 18 dílů olejového zbytku. Spojené olejové zbytky (tj. 20 a 18 dílů) se rozpustí ve 2,2'-oxybispropanu. Vzniklý roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme benzenem a dalším odpařením se jako zbytek získá 34 dílů (výtěžek 75,7 %) 3,4,4-trimethoxylmethylpiperidin (meziprodukt 61).
Přiklad 26
Ke směsi 17,1 dílu ethylesteru kyseliny 4-oxo-l-piperidinkarboxylové se 225 díly trichlormethanu se při teplotě v rozmezí -5 °C až 0 °C přikape roztok 16 dílů bromu v 75 dílech trichlormethanu. Trichlormethanová fáze se promyje ledovou vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se jako olejový zbytek získá 25 dílů ethylesteru kyseliny 3-brom-4-oxo-l-piperidinkarboxylové (meziprodukt 62) .
Ke směsi 200 dílů 30% roztoku methoxidu sodíku se 640 díly methanolu se za míchání při teplotě přibližně 20 °C přidá 250 dílů ethylesteru kyseliny 3-brom-4-oxo-l-piperidinkarboxylové. Reakční směs se potom míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom odpaří a olejový zbytek se rozpustí v 2,2’-oxybispropanu. Vzniklý roztok se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se v podobě olejového zbytku získá 190 dílů ethylesteru kyseliny 3-hydroxy-4,4-dimethoxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 63).
Ke směsi 35 dílů ethylesteru kyseliny 3-hydroxy-4,4-dimethoxy-l-piperidinkarboxylové se 144 díly Ν,Ν-dimethylformamidu se po částech přidá 8,2 dílu 50% disperze hydridu sodíku: začne probíhat exothermní reakce, při níž teplota vystoupí na 30 C; obsah reakční nádoby je nutno chladit vodní lázní k udržení teploty pod 30 °C. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě přibližně 30 °C, se ochladí na teplotu místnosti. Potom se přikape 24,1 dílu jodmethanu (silná exothermní reakce), zatímco teplota se udržuje pod 30 ”C. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje přes víkend při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody a vzniklý produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se jako olejový zbytek získá 35,9 dílu (výtěžek 95,7 %) ethylesteru
-45CZ 280009 B6 kyseliny 3,4,4-trimethoxy-l-piperidin-karboxylové (meziprodukt 64).
Směs 117,7 dílu ethylesteru kyseliny 3,4,4-trimethoxy-l-piperidin-karboxylové, 267,3 dílu hydroxidu draselného a 720 dílů 2-propanolu se za míchání zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří a ke zbytku se přidá 900 dílů vody, potom se vše míchá na vroucí vodní lázni. Poslední stopy 2-propanolu se odstraní odpařením v rotační odparce. Po ochlazení na teplotu 10 °C se produkt dvakrát extrahuje 280 díly l,l'-oxybisethanu. Spojené extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří, čímž se jako zbytek získá 62,9 dílu (výtěžek 75,4 %)
3,4,4-trimethoxypiperidinu (meziprodukt 65).
Směs 56,2 dílu 1,1'-(4-chlorbutyliden)-bis-/4-fluorbenzenu/,
31,5 dílu 3,4,4-trimethoxypiperidinu, 42,5 dílu uhličitanu sodného, 1 díl jodidu draselného a 960 dílů 4-methyl-2-pentanonu se za míchání zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí, zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se jako zbytek získá 82,5 dílu 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-3,4,4-trimethoxypiperidinu (meziprodukt 66).
Příklad 27
K roztoku 35 dílů ethylesteru kyseliny 3-hydroxy-4,4-dimethoxy-l-piperidinkarboxylové ve 144 dílech N,N-dimethylformamidu se za míchání po částech přidá při teplotě přibližně 30 °C 8,2 dílu 50% disperze hydridu sodíku. Po míchání při teplotě přibližně 30 °C po dobu 1,5 hodiny se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a při teplotě pod 30 °C se přikape 26,5 dílu jodethanu. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody a vzniklý produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se jako zbytek získá 34,1 dílu (výtěžek 87 %) ethylesteru kyseliny 3-ethoxy-4,4-dimethoxy-l-piperidinkarboxylové (meziprodukt 67).
Směs 34,1 dílu ethylesteru kyseliny 3-ethoxy-4,4-diraethoxy-1-piperidinkarboxylové se 1 110 díly 1% vodného roztoku kyseliny sírové se za míchání zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a nasytí uhličitanem sodným. Vzniklý produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje malým množstvím vody, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se míchá v petroletheru. Produkt se oddělí a předestiluje, čímž se získá
21,1 dílu ethylesteru kyseliny 3-ethoxy-4-oxo-l-piperidin-karboxylové o teplotě varu ± 95 °C za tlaku 6,7 Pa (meziprodukt 68).
Směs 21 dílu ethylesteru 3-ethoxy-4-oxo-l-piperidin-karboxylové kyseliny, 11 dílů benzenmethanaminu, 1 dílu 4% roztoku thiofenu v ethanolu a 320 dílů methanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti na 2 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se jako zbytek získá 18 dílů ethylesteru kyseliny cis-4-amino-3-ethoxy-l-piperidinkarboxylové (meziprodukt 69).
-46CZ 280009 B6
Příklad 28
K suspenzi 97,1 dílu 3-inethoxy-l-(fenylmethyl)~4~piperidino~ nu a 42,3 dílu uhličitanu sodného v 80 dílech ethanolu a 100 dílech vody se přikape roztok 31,6 dílu hydrochloridu hydroxylaminu ve 100 dílech vody (exothermní reakce). Po skončení přídavku se v míchání pokračuje přes noc při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Olejový zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří, čímž se jako zbytek získá 83,3 dílu (výtěžek 84 %) oximu 3-methoxy-l-(fenylmethyl)-4-piperidinonu (meziprodukt 70).
Směs 83 dílu oximu 3-methoxy-l-(fenylmethyl)-4-piperidinonu se 400 díly methanolu nasyceného amoniakem se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě 50 °C na 6 dílech Raneyova niklu jako katalyzátoru. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se jako zbytek získá 78 dílu (výtěžek 100 %) (cis + trans)-3-methoxy-l-(fenvlmethyl)-4-piperidinaminu (meziprodukt 71).
Příklad 29
Směs 15 dílů trans-N-/3-hydroxy-l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/-benzamidu se 204 díly koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové se za míchání zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zfiltruje a k filtrátu se přidá hydroxid sodný. Po ochlazení v ledové lázni se v přidávání hydroxidu sodného pokračuje, až se reakční směs zakalí. Vzniklý produkt se třikrát extrahuje 180 díly methylbenzenu. Spojené extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří. Olejový zbytek se rozpustí v trichlormethanu. Vzniklý roztok se promyje malým množstvím vody, vysuší, zfiltruje a odpaří. Olejový zbytek se přečistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem, nasycené amoniakem, (85 : 15 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří. Roztíráním v petroletheru zbytek ztuhne. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 3,8 dílu trans-4-amino-l-(fenylmethyl)-3-piperidinolu o teplotě tání 74,1 °C (meziprodukt 72) .
Obdobným postupem se také připraví:
cis-3-methoxy-l-(fenylmethyl)-4-piperidinamin jako olejový zbytek (meziprodukt 73), cis-4-amino-l-(fenylmethyl)-3-piperidinol jako zbytek (meziprodukt 74), trans-3-methoxy-l-(fenylmethyl)-4-piperidinamin jako zbytek (meziprodukt 75) a trans-l-/4,4- bis(4-fluorfenyl)butyl/-3-methoxy-4-piperidinamin jako olejový zbytek (meziprodukt 76).
-47CZ 280009 B6
Příklad 30
Ke směsi 136 dílů l-(2-hydroxyfenyl)ethanolu se 222 díly
1,3-dibrompropanu v 500 dílech vody se za míchání a zahřívání pod zpětným chladičem přikape roztok 40 dílů hydroxidu sodného ve 140 dílech vody. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje při teplotě zpětného toku přes noc. Organická vrstva se oddělí, vysuší a předestiluje, čímž se získá 80 dílů l-/2-(3-brompropoxy)fenyl/ethanonu o teplotě varu 135 °C za tlaku 6,7 Pa (meziprodukt 77) .
Obdobným postupem se za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích sloučenin také připraví:
l-(5-brom-pentyloxy)-4-fluorbenzen o teplotě varu v rozmezí 116 až 117 °C za tlaku 5,3 Pa (meziprodukt 78), l-(3-chlorpropoxy)-3-(trifluormethyl)benzen o teplotě varu v rozmezí 97 až 98 °C za tlaku 666,6 Pa (meziprodukt 79), a l-(6-bromhexyl)oxy/-4-fluorbenzen o teplotě varu v rozmezí 93 až 95°C za tlaku 3,99 Pa (meziprodukt 80).
Příklad 31
11,7 dílu ( 5-f luor-2-hydroxyfenyl)-( 4-f luorfenyl )me- díly Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání nechá dusík, přičemž se směs chladí v ledové lázni na C. Potom se k reakční směsi po částech přidá 50% disperze hydridu sodíku; reakční směs značně pění.
23,6 dílu l-brom-3-chlorpropanu, chladí na teplotu 5 °C. Potom se 40 °C, při této teplotě se míchá na teplotu 5 °C se reakční směs a vzniklý produkt se dvakrát extrahuje Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek na koloně silikagelu za použití činidla. Jímají se čisté frakce Roztíráním v petroletheru zbytek produkt odfiltruje 69 %) /2-(3-chloro teplotě tání
Směsí thanonu se probublávat teplotu přibližně 5 0 2,4 dílu
Po skončení přídavku se přidá přičemž se reakční směs stále reakční směs zahřeje na teplotu po dobu 1 hodiny. Po ochlazení vlije do 400 dílů vody 180 díly benzenu, se přečisti chromatografíčky trichlormethanu jako elučního a eluční činidlo se odpaří, ztuhne. Po ochlazení na teplotu 0 °C se a vysuší, čímž se získá 10,7 dílu (výtěžek propoxy)-5-fluorfenyl/-(4-fluorfenyl)methanonu 60 °C (meziprodukt 81).
Příklad 32
K roztoku ethoxidu sodného, připravenému z 3,5 dílu sodíku ve 24 dílech ethanolu, se přidá 16,8 dílu 4-fluorfenolu. Směs se míchá 15 minut, potom se k ní při teplotě místnosti přikape roztok 77 dílů l-brom-3-chlor-2-methylpropanu v 72 dílech ethanolu. Po ochlazení se v míchání pokračuje po 20 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme 2,21-oxybispropanem. Organická fáze se promyje vodou a 5% vodné alkalickým roztokem, potom se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se předestiluje, čímž se získá 11,6 dílu
-48CZ 280009 B6 l-(3-chlor-2-methylpropoxy)-4-fluorbenzenu o teplotě varu 126 °c za sníženého tlaku dosaženého vodní vývěvou (meziprodukt 82).
Příklad 33
K roztoku 10,6 dílu N-(4-fluorfenyl)-4-methyl-benzensulfonamidu v 68 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se po částech přidá 2,1 dílu 50% disperze hydridu sodíku, čímž teplota vystoupí na 35 °C. Reakční směs se míchá 20 minut, potom se ochladí v ledové lázni na teplotu přibližně 15 C a rychle se přidá 12,6 dílu l-brom-3-chlorpropanu. V míchání se pokračuje nejprve 20 minut při teplotě místnosti, potom 3 hodiny při teplotě 75 ’C a potom přes noc při teplotě místnosti. Vzniklý reakční produkt se vlije do ledové vody a extrahuje methylbenzenem. Extrakt se třikrát promyje vodou, potom se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z petroletheru. Produkt se odfiltruje a znovu překrystaluje z 2,2'-oxybispropanu, čímž se získá 11,37 dílu (výtěžek 83,2 %) N-(3-chlorpropyl)-N-(4-fluorfenyl)-4-methylbenzensulfonamidu (meziprodukt 83).
Obdobným postupem se jako zbytek také připraví N-(3-chlorpropyl)-4-fluor-N-(4-flurofenyl)benzamid (meziprodukt 84).
Příklad 34
Ke směsi 46,46 dílu 1,4-cyklohexandiolu se 135 díly Ν,Ν-dimethylf ormamidu se při teplotě pod 20 °C za míchání přidá 5,28 dílu 50% disperze hydridu sodíku. V míchání se pokračuje po dobu 2 hodin při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Potom se při teplotě přibližně 20 °C přikape 15,9 dílu 1,4-difluor-2-nitrobenzenu. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti, potom se reakční směs vlije do vody. Vyloučený produkt se odfiltruje a vyjme trichlormethanem. Vzniklý roztok se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se zahřívá k varu v 2-propanolu. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se míchá v petroletheru. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 17,1 dílu
4-(4-fluor-2-nitrofenoxy)-cyklohexanolu o teplotě tání 150,8 °C (mez iprodukt 85).
Příklad 35
K 31,4 dílu 3-fluorfenolu se při teplotě 80 CC přikape 29,3 dílu cyklopropankarbonylchloridu. Po skončení přídavku se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě 80 °C. Potom se reakční směs předestiluje,čímž se získá 49,7 dílu (výtěžek 98 %) 3-fluorfenylesteru kyseliny cyklopropankarboxylové o teplotě varu v rozmezí 75 až 85 °C za tlaku 66,6 Pa (meziprodukt 86).
Ke směsi 40,7 dílu 3-fluorfenylesteru kyseliny cyklopropankarboxylové se 156 díly bezvodého dichlormethanu, ochlazené na teplotu 0 °C, se za míchání po částech přidá 33,1 dílu chloridu hlinitého. Reakční směs se zahřívá na olejové lázni při teplotě
-49CZ 280009 B6 ’C a dichlormethan se oddestiluje. Reakční směs se dále zahřívá při vnitřní teplotě 110 °c a v míchání se pokračuje 15 minut při této teplotě. Po ochlazení se ztuhlá prášková směs rozmělní a vsype po částech do směsi 400 dílů ledové vody se 36 díly koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a vzniklý produkt se dvakrát extrahuje 140 díly 1,1'-oxybispropanu. Spojené extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se ochladí a suspenduje ve 35 dílech petroletheru. Po ochlazení na teplotu 5 C se produkt odfiltruje (filtrát se odloží) a vysuší, čímž se získá 21,2 dílu surového produktu. Odložený filtrát, se ponechá stát přes noc při teplotě -15 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje, čímž se získá druhá frakce 2,4 dílu surového produktu. Spojené surové výtěžky (tj.
21,2 dílu a 2,4 dílu) se přečistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z 21 dílu petroletheru při teplotě 0 °C. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 15,2 dílu cyklopropyl-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)methanonu o teplotě tání 58 °C (meziprodukt 87).
Příklad 36
Směs 16 dílů l-cyklopropyl-2,2-difenylethanonu a 300 dílů kyseliny chlorovodíkové se za míchání zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Extrakt se promyje vodou a zředěným roztokem hydrouhličitanu sodného, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se jako zbytek získá 17 dílů 5-chlor-l,l-difenyl-2-pentanonu (meziprodukt 88) .
Příklad 37
Ke 450 dílům 50% roztoku kyseliny jodovodíkové se po částech přidá 30,6 dílu cyklopropyl-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)methanonu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem a v míchání se pokračuje
1,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C, vyloučený produkt se odfiltruje a rozpustí ve 300 dílech trichlomethanu. Vzniklý roztok se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí za zahřívání ve 210 dílech petroletheru. Vzniklý roztok se dvakrát zpracuje aktivovaným aktivním uhlím, které se po každé odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se suspenduje ve 35 dílech petroletheru. Po ochlazení na teplotu 0 C se produkt odfiltruje a vysuší, čímž se získá 36,4 dílu (výtěžek 70 %) 1-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)-4-jod-1-butanonu o teplotě tání 41,4 ’C (meziprodukt 89).
Příklad 38
Ke směsi 25 dílů 1,3-isobenzofurandionu se 108,5 dílu fluorbenzenu se po částech přidá 50 dílů chloridu hlinitého. Po skončení přídavku se směs pomalu zahřívá na teplotu varu a při teplotě varu se v míchání pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Potom se reakční směs ochladí a vlije do směsi rozdrceného ledu se 60 díly koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý produkt se dvakrát
-50CZ 280009 B6 extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí 10% roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se oddělí, promyje 2,2'-oxybispropanem a za chlazení okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se potom míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Vyloučený produkt se odfiltruje a rozpustí v benzenu. Vzniklý roztok se azeotropicky destiluje do sucha. Tuhý zbytek se rozmíchá v hexanu. Produkt se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku při teplotě přibližně 50 ’C, čímž se získá 33,5 dílu (výtěžek 80,7 %) kyseliny 2-(4-fluorbenzoyl)benzoové o teplotě tání
129,2 °C (meziprodukt 90).
K 1 190 dílům 1,1’-oxybisethanu se najednou přidá 50 dílů lithiumaluminiumhydridu. Potom se přikape roztok 213,7 dílu kyseliny 2-(4-fluorbenzoyl)-benzoové v 875 dílech 1,1'-oxybisethanu, přičemž se směs udržuje při teplotě zpětného toku. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje nejprve 30 minut při teplotě místnosti, potom 2 hodiny při teplotě zpětného toku a potom přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a postupně se přikape 50 dílů vody, 50 dílů 15% roztoku hydroxidu sodného a 150 dílů vody, vše při teplotě 0 CC. Reakční směs se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek Hyflo a promyje důkladně 1,1'-oxybisethanem. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi benzenu s hexanem, čímž se získá 170,4 dílu a-(4-fluorfenyl)-1,2-benzendimethanolu o teplotě tání ± 75 C (meziprodukt 91).
Směs 200 dílů a-(4-fluorfenyl)-1,2-benzendimethanolu se 2 295 díly 60% kyseliny fosforečné se míchá 3 hodiny při teplotě 100 ’C. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vlije do vody a produkt se dvakrát extrahuje 1,1'-oxybisethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, 10% roztokem uhličitanu sodného a opět vodou, potom se vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se předestiluje, čímž se získá 57 dílů
1- ( 4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuranu o teplotě varu
108 °C za tlaku 26,7 Pa (meziprodukt 92).
K 1 080 dílům amoniaku se za míchání a chlazení lázní
2- propanon/C02 přidá 1 díl chloridu železitého a potom po částech
7,7 dílu sodíku v atmosféře dusíku. Směs se míchá 20 minut, potom se přikape za stálého chlazení roztok 64,5 dílu 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu ve 105 dílech 1,1'-oxybisethanu. Potom se přikape roztok 75 dílů 2-(3-brompropoxy)tetrahydro-2H-pyranu v 37 dílech 1,1'-oxybisethanu. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje 2 hodiny v atmosféře dusíku za chlazení lázní
2-propanol/CO2. Potom se bez chlazení a bez dusíkové atmosféry pomalu přikape 490 dílů 1,1'-oxybisethanu a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá po kapkách 225 dílů nasyceného roztoku chloridu amonného, potom následuje přídavek 200 dílů vody. Vzniklé vrstvy se od sebe oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 1,1'-oxybisethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použiti směsi trichlormethanu s methanolem (99,5 : 0,5 obj.) jako elučního činidla. Jímá se druhá frakce a eluční činidlo se odpaří, čímž se jako zbytek získá 39,6 dílu 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l-/3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl/isobenzofuranu (meziprodukt 93).
39,6 dílu 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l-/3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl/isobenzofuranu se rozpustí v 9,8 dílu 0,1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 788 dílech ethanolu a vzniklá směs se za míchání zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme methylbenzenem a vodou. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (99 : 1 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří, čímž se jako zbytek získá 24,2 dílu 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-propanolu (meziprodukt 94).
Příklad 39
Směs 4,4 dílu 3,4-pyridindiaminu, 4,0 díly isothiokyanátomethanu, 90 dílů tetrahydrofuranu a 40 dílů acetonitrilu se za míchání přes zahřívá pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří, čímž se jako zbytek získá 7,3 dílu N-(3-amino-4-pyridinyl)-N'-methylthiomočoviny (meziprodukt 95).
Směs 7,3 dílu N-(3-amino-4-pyridinyl)-N'-methyl-thiomočoviny, 15 dílů kysličníku rtuťnatého, 90 dílů tetrahydrofuranu a 80 dílů acetonitrilu se za míchání zahřívá 20 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs za horka zfiltruje přes filtrační pomůcku Hyflo a filtrační koláč se promyje 240 díly vroucího ethanolu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zahřívá k varu v acetonitrilu. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 5 dílů N-methyl-13H-imidazo/3,5-c/pyridin-2-aminu o teplotě tání 255,7 °C (meziprodukt 96).
Směs 5,6 dílu l-(chlormethyl)-4~fluorbenzenu, 5,2 dílu N-methyl-3H-imidazo/4,5-c/pyridin-2-aminu, 4,2 dílu uhličitanu sodného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se za mícháni zahřívá nejprve 3 hodiny při teplotě v rozmezí 90 až 100 °C, potom přes noc při teplotě 60 °C. Potom se reakční směs vlije do vody a vzniklý produkt se čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (92,5 : 7,5 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se zahřívá k varu v 2-propanonu,čímž se získá 6 dílů 5—/(4-fluorfenyl)methyl/-N-methyl-5H-imidazo-/4,5-c/pyridin-2-aminu o teplotě tání 209,5 °C (meziprodukt 97).
Směs 3,0 dílů 5-/(4-fluorfenyl)methyl/-N-methyl-5H-imidazo/4,5-c/pyridin-2-aminu, 2,4 dílu methylesteru kyseliny chloruhličité, 1,2 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a 260 dílů dichlormethanu se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a tuhý zbytek se přečistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (94 : 6 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2-propanonu, čímž se získá 1 díl methylesteru kyseliny //5-/(4-fluorfenyl)methyl/-5Himidazo/4,5-c/pyridin-2-yl/methyl/karbamové o teplotě tání
178,8 °C (meziprodukt 98).
Příklad 40
Směs 10 dílů bis(4-fluorfenyl)methanonu, 22,1 dílu 3-chlor-1,2-propandiolu, 0,2 dílu hydrátu kyseliny 4-methyl-benzensulfonové a 90 dílů methylebenzenu se za míchání zahřívá 23 hodiny pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Potom se reakční směs vlije do vodné alkalického roztoku. Po promíchání se vzniklé vrstvy od sebe oddělí. Organická fáze se promyje vodné alkalickým roztokem, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se jako zbytek získá 14 dílů (výtěžek 100 %) 2,2-bis(4-fluorfenyl)-4-(chlormethyl)-1,3-dioxolanu (meziprodukt 99).
Příklad 41
K roztoku 24,2 dílu 1-(4-flurofenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-propanolu v 8 dílech pyridinu a 90 dílech trichlormethanu se za míchání přikape 12,1 dílu thionylchloridu. Po skončení přídavku se reakční směs pomalu zahřeje na teplotu 50 C a v míchání se při této teplotě pokračuje 3 hodiny. Potom se reakční směs vlije do ledové vody. Organická fáze se oddělí, promyje 10% vodným roztokem hydrouhličitanu sodného, vysuší a odpaří, čímž se jako zbytek získá 20 dílů l-(3-chlorpropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuranu (meziprodukt 100).
Příklad 42
Ke směsi 324 dílů 2-(2,4-dichlorfenoxy)-l-propanolu se 700 díly Ν,Ν-diethylethanaminu se při teplotě místnosti za míchání přikape 335 dílů methansulfonylchloridu (exothernní reakce při niž teplota vystoupí na teplotu zpětného toku). Za chlazení vodní lázní se v míchání pokračuje 30 minut při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody a produkt se extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se předestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 300 dílů esteru 2-(2,4-dichlorfenoxy)-1-propanolu s kyselinou methansulfonovou o teplotě varu 130 CC za tlaku 2,67.10-2 Pa (meziprodukt 101) .
Příklad 43
Ke směsi 18,3 dílu 4-(4-fluor-2-nitrofenoxy)cyklohexanolu,
6,23 dílu pyridinu a 135 dílů trichlormethanu se během 10 minut přikape 9 dílů methansulfonylchloridu. Po skončení přídavku se v mícháni pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom dále míchá 2 hodiny pod zpětným chladičem, potom se odpaří a zbytek se rozmíchá ve vodě. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z 1,11-oxybisethanu, čímž se získá 8,5 dílu esteru 4-(4-fluor-2-nitrofenoxy)cyklohexanolu s kyselinou methansulfonovou o teplotě tání 111,7 ’C (meziprodukt 102).
Příklad 44
Roztok 20 dílu ethylesteru kyseliny 3-methoxy-4-oxo-l-piperidinkarboxylové, 12 dílu (-)-a-methylbenzenmethanaminu, 2 dílů '4% roztoku thiofenu v ethanolu a 200 dílů methanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti na 4 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí vysokotlakou chromatografií za použití směsi hexanu, trichlormethanu a methanolu (50 : 49,5 : 0,5 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté A-frakce a eluční činidlo se odpaří, čímž se jako zbytek získá 15,62 dílu (výtěžek 51 %). (-)-ethylesteru kyseliny cis-3-raethoxy-4-/(1-fenylethyl)amino/-l-piperidinkarboxylové (meziprodukt 103).
Obdobným postupem se též připraví:
(+)-ethylester kyseliny cis-3-methoxy-4-/(1-fenvlethyl)amino/-l-piperidinkarboxylové jako zbytek (meziprodukt 104), a monohydrochlorid ethylesteru kyseliny cis-3-methoxy-4/(fenylmethyl)amino/-l-piperidinkarboxylové o teplotě tání 185,5 °C (me z iprodukt 104).
Příklad 45
Roztok 16 dílů (+)-ethylesteru kyseliny cis-3-methoxy-4-/(1-fenylethyl)amino/-l-piperidinkarboxylové ve 170 dílech 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se za míchání zahřívá 45 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a promyje dichlormethanem. Vodná fáze se ochladí v ledové lázni a přidá se hydroxid amonný. Produkt se třikrát extrahuje 130 díly dichlormethanu.· Spojené extrakty se promyjí 10 díly vody, vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se rozpustí v methylbenzenu, který se opět odpaří, čímž se jako zbytek získá 12,2 dílu (výtěžek 100 %) (+)-cis-3-methoxy-N-(1-fenylethyl)-4-piperidin-aminu (meziprodukt 105) .
Obdobným postupem se také připraví:
(-)-cis-3-methoxv-N-(1-fenylethyl)-4-piperidinamin v podobě olejového zbytku (meziprodukt 106).
Příklad 46
Směs 134 dílů ethylesteru kyseliny cis-3-methoxy-4-/(fenylmethyl)-amino/-l-piperidinkarboxylové, 255,2 dílu hydroxidu draselného a 1 760 dílů 2-propanolu se za míchání zahřívá 3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří, přidá se voda a vše se opět odpaří. Zbytek se vyjme vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu, za použití směsi trichlormethanu s methanolem (92,5 : 7,5 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se přemění v hydrochlorid v acetonitri-54CZ 280009 B6 lu a 2-propanolu. Hydrochlorid se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 1,96 dílu monohydrátu dihydrochlordu cis-3-methoxy-N-(fenyl methyl)-4-peperidinaminu o teplotě tání 188 °C (meziprodukt 107).
Příklad 47
Ke směsi 62,83 dílu 4,4-dimethoxy-l-(fenylmethyl)-3-piperidinolu se 180 díly N,N-dimethylformamidu se při teplotě pod 30 °C po částech přidá 12,96 dílu 50% disperze hydridu sodíku. V míchání se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti: směs I.
43,02 dílu hydrochloridu 2-chlor-N,N-diethylethanaminu se vnese do zředěného roztoku hydroxidu amonného a přidá se 1,1'-oxybisethan. Organická fáze se oddělí, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyjme 45 díly Ν,Ν-dimethylformamidu a tento roztok se přikape ke shora uvedené směsi I. Po skončení přídavku se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody, a vzniklý produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří, čímž se jako zbytek získá 46,5 dílu (výtěžek 53 %) N,N-diethyl-2-//4,4-dimethoxy-l-(fenylmethyl)-3-piperidinyl/oxy/ethanaminu (meziprodukt 108).
Směs 13,5 dílu N,N-diethyl-2-//4,4-dimethoxy-l-(fenylmethyl ) -3-piperidinyl/oxy/ethanaminu se 120 díly methanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti na 2 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se jako zbytek získá 105 dílu (výtěžek 100 %) N,N-diethyl-2-/(4,4-dimethoxy-3-piperidinyl)-oxy/ethanaminu (meziprodukt 109).
Příklad 48
K roztoku 4,1 dílu ethylesteru kyseliny 4-amino-5-kyano-2-hydroxybenzoové ve 40 dílech 2-propanonu se postupně přidá 2,52 dílu dimethylsulfátu a 4,1 dílu uhličitanu draselného. Směs se zahřívá za míchání 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs za horka zfiltruje a filtrační koláč se promyje 2-propanonem. Filtrát se odpaří a tuhý zbytek se nechá vykrystalovat ze 24 dílů 2-propanolu, čímž se získá 3,5 dílu (výtěžek
79,5 %) ethylesteru kyseliny 4-amino-5-kyano-2-methoxybenzoové o teplotě tání 164,5 °C (meziprodukt 110).
Příklad 49
Suspenze 10,69 dílu ethylesteru kyseliny 4-amino-5-kyano-2-methoxybenzoové ve 12 dílech 50% roztoku hydroxidu sodného a 500 dílech vody se za míchání zahřeje na teplotu 50 °C a v míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C. Potom se reakční směsi ochladí a zfiltruje. Filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2. Vyloučený produkt
-55CZ 280009 B6 se odfiltruje, důkladně promyje vodou a vysuší přes noc při teplotě 80 °C, čímž se získá 8,6 dílu (výtěžek 93,2 %) kyseliny
4-amino-5-kyano-2-methoxybenzoové o teplotě tání 236,7 °C (meziprodukt 111).
Stejným hydrolýzním postupem se také připraví kyselina 5-chlor-4-hydroxy-2-methoxybenzoová o teplotě tání
239,4 °C (meziprodukt 112).
Příklad 50
Směs 9 dílů cis-1-(lH-benzimidazol-2-yl-methyl)-3-methoxy-4-piperidinaminu se 150 díly kyseliny octové se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti na 2 dílech katalyzátoru tvořeného 5 % rhodia na aktivním uhlí. Po pohlceni vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 obj. ) , nasycené amoniakem, jako elučního činidla. Jímá se druhá frakce a eluční činidlo se odpaří, čímž se jako zbytek získá 5 dílů cis-3-methoxv-l-/( 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzamidazol-2~yl )methyl/~ -4-piperidin-aminu (meziprodukt 113).
Příklad 51
K roztoku 11,2 dílu (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)methanonu v 80 dílech 4-methyl-2-pentanonu se přidá za míchání 5 dílů N-(2-chlorethyl)-3-pyridinkarboxamidu a vzniklá směs se za míchání zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.) jako elučního činidla. Čisté frakce se jímají a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi 4-methyl-2-pentanonu s 2,2'-oxybispropanem, čímž se získá
1,6 dílu (výtěžek 16,5 %) N-/2-/4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl/ethyl/-3-pyridinkarboxamidu o teplotě tání 118,3 CC (meziprodukt 114).
Přiklad 52
Směs 7,5 dílu 1-(3-chlorpropoxy)-4-fluorbenzenu, 10,5 dílu Ν,Ν-diety 1-2-/( 4,4-dimethoxy-3-piperidinyl)oxy/-ethanaminu, 7 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu, 1 dílu jodidu draselného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 17 hodin při teplotě 60 °C. Potom se reakční směs vlije do vody a vzniklý produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.), nasycené amoniakem, jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se přemění v acetonitrilu a 2-propanolu v hydrochlorid. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme acetonitrilem. Vzniklý roztok se odpaří do sucha, čímž se jako zbytek získá 14 dílů (výtěžek 75 %) N,N-diethyl-2-//l-/3-(4-56CZ 280009 B6
-fluorfenoxy)propyl/4,4-dimethoxy-3-piperidinyl/oxy/ethanaminu (meziprodukt 115).
Obdobným postupem se také připraví:
cis-1-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)-3-methoxy-N-(fenylmethyl) -4-piperidin-amin jako zbytek (meziprodukt 116), cis-l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxv-N-(fenylmethyl)-4-piperidinamin dihydrochlorid (meziprodukt 117), (+)- cis-l~/3-(4- fluorfenoxy)-propyl/-3-méthoxy-N~(1-fenylethyl)-4-piperidinamin jako zbytek (meziprodukt 118) a (-) -CÍS-1-/3-(4- fluorfenoxy)propyl/- 3-methoxy-N-(1-fenylethyl)-4-piperidinamin jako zbytek (meziprodukt 119).
Příklad 53
Směs 14,07 dílu dihydrochloridu N,N-diethyl-2-//l-/3-(4-fluorfenoxy)-propyl/-4,4-dimethoxy-3-piperidinyl/-oxy/ethanaminu,
7,36 dílu 96% roztoku kyseliny sírové a 500 dílů vody se za míchání zahřívá 17 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs nechá zchladnout a promyje se 2,2'-oxybispropanem. Vodná fáze se oddělí a zalkalizuje uhličitanem sodným. Vzniklý produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.), nasycené amoniakem, jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří, čímž se získá 8,0 dílů (výtěžek 75 %), 3-/2-(diethylamino)ethoxy/-l-/3-(4-fluorfenoxy)-propyl/-4-piperidinonu jakožto zbytek (meziprodukt 120).
Příklad 54
Směs 5,1 dílu trans-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/benzamidu s kyseliny chlorovodíkové se za ným chladičem v olejové lázni ní směs Filtrát roztoku třikrát malým množstvím vody, vysuší, zfiltrují zbytek získá 2,9 dílu (výtěžek 79 propyl/-3-methoxy-4-piperidinaminu (meziprodukt 121).
díly koncentrovaného roztoku míchání zahřívá 22 hodin pod zpětpři teplotě 140 °C.
filtrační koláč se díly vody a
Potom se reakčpromyje vodou, ke vzniklému roztok hydroxidu sodného. Vzniklý produkt se Spojené extrakty se promyjí a odpaří, čímž se jako %) trans-1-/3-(4-fluorfenoxy)ochladí, zfiltruje a se odpaří. Zbytek se se přidá extrahuje methylbenzenem.
vyjme
Příklad 55
Směs 18 dílů cis-l-(lH-benzimidazol-2-yl-methyl)-3-methoxyN-(fenylmethyl)-4-piperidinaminu se 200 díly methanolu se za atmosférického tlaku při teplotě místnosti hydrogenuje na 3 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sili-57CZ 280009 B6 kagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (93 : 7 obj.), nasycené amoniakem, jako eluční činidla. Jímají se čisté frakce a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek pomalu ztuhne a tuhý produkt se suspenduje ve 2,2'-oxybispropanonu. Potom se produkt odfiltruje a vysuší na vzduchu, čímž se získá 6 dílů dihydrátu cis-l-(lH- benzimidazol-2-yl- methyl)-3-methoxy-4-piperidin-aminu o teplotě tání 92,0 ’C (meziprodukt 122).
Obdobným hydrogenačním postupem se také připraví:
cis-l-/3-(4- fluorfenoxy)-propyl/-3- methoxy-4-piperidinamin jako zbytek (meziprodukt 123), (+)-cis-l-/3-(4- fluorfenoxy)propyl/-3- methoxy-4-piperidinamin jako zbytek ((meziprodukt 124) a (-)-cis-l-/3-(4- fluorfenoxy)propyl/-3- methoxy-4-piperidinamin jako zbytek (meziprodukt 125).
Příklad 56
Směs 8,0 dílů 3-/2-(diethylamino)ethoxy/-l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-4-piperidinonu, 2,5 dílu benzenmethanaminu, 1 dílu 4% roztoku thiofenu v ethanolu a 120 dílů methanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti na 2 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.), nasycené amoniakem, jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří, čímž se jako zbytek získá 3,6 dílu (výtěžek 45%) cis-3-/2-(diethylamino)ethoxy/-l·-/3-(4-fluorfenoxy )propyl/-4-piperidinaminu (meziprodukt 126).
B) Příprava konečných sloučenin
Příklad 57
Směs 4,7 dílu 1-(3-chlorpropoxy)-4-fluor-benzenu, 3,015 dílu cis-4-amino-5-chlor-2-methoxv-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-benzamidu, 0,1 dílu jodidu draselného, 3 dílů N,N-diethylethanaminu, 0,1 dílu jodidu draselného, 3 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu a 45 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání zahřívá 18 hodin při teplotě 60 °C. Potom se reakční směs vlije do vody. Vyloučený produkt se odfiltruje a rozpustí v trichlormethanu. Vzniklý roztok se promyje vodou, organická fáze se oddělí, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Olejový zbytek se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 3,11 dílu (výtěžek
42,8 %) monohydrátu cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)-propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/2-methoxybenzamidu o teplotě tání 109,8 °C (sloučenina č. 1).
-58CZ 280009 B6
Stejným postupem se za příslušných výchozích sloučenin použití ekvivalentních také připraví:
množství
Tabulka
2 3 ch3 4-F-C6H4-CO-(CS2)3 ch3 B C6H5 B C6E5 C635 cis cis zásada zasada 119,3 138,5
4 (lH-indol-3-yl)-(CH2)2 B B C^Bj cis zásada 186,0
R w (lB-indol-3-yl)-(CH2)2 CH, B C635 cis zasada 140,7
6 2,3-dihydro-1,4-benz odioxin- 2-ylmethyl cb3 B CgH^ cis ZSSSda 151,6
7 2,3-dihydro-1,4-benzodicxin- 2-ylmethyl cb3 B CgE; trans 2s.Sc.u3. 167,6
8 (lH-índol-3-yl)-(CH2)2 cb3 B CgBj trans zásada 177,2
0 2,3-dihydro-1,4-benz odioxin B B CgB; trans zásada 163,0
10 2-ylmsthyl 2,3 -dihydro-1,4-ber.zodioxin- B B C6S5 cis zásada 135,2
11 2-ylmethyl (lH-indol-3-yl)CH2-C32 B B C(jB3 trans ΖϊΞάΠο. 203,2
12 c6h4-ch2 B B CgEc trans zásada 213,2
13 4-Cl-C6H3-CH2 B B 4-NB2,5-Cl,2-OCB3- cis zásada 208
14 (4-F-C6H4)2CH(CB2)3 3 E C6E2 4-NB2,5-Cl,2-OCB3- cis zásada 128,4
15 (4-Cl-C6H4)CH(CH)3 B B C6E2 4-NH2,5-Cl,2-OCH3- bis zásada 185,3
17 (2-naftalenyLmethyl) B B C6R2 4-NB2,5-Cl,2-OCB3- cis zásada 192
-59CZ 230009 B6
sloučenina č. L R1 R2 Ar isomerismus zásada/ sůl teplota táni ’C
18 (4-F-C6H4)2CH(CH2)3 ch3 0 C6S5 cis (COO0)2 192,4
19 ch2=ch-ch2 0 0 4-N0? C6H2 5-Cl,2-OC03- cis zásada 141,7
20 (4-F-C6H4)2CB(CH2)3 ch3 0 4-NH2, C6S2 5-Cl,2-OC03- cis 0C1 228,1
21 4-F-C6H4-CH2 cr3 0 4-NH2, 5-Cl,2-OC03 cis ZdScds. 216,5
Obdobným postupem se také připraví:
1 OR a
-/ H
L-N JX íí / —/ N-C< \—nh2
F\ och/
sloučenina č. L R1 R2 isomerismus zasada/sul teplota táni *C
22 Cg05-C0=C0-C02 C03 0 cis zásada 161,8
23 4-C03O-C604-C02-C02 C03 0 cis zásada 218,5
24 2,3-dihydro-l,4-benzodicxin- 2-ylmethyl C03 0 cis zasada 207,7
25 4-Cl-C604-C02 C03 0 cis zasada 171,8
26 4-F-C6H4-O-(CH2)3 C03 Π cis (COO02) .02O 196,3
27 3-F-C604-CH2 C03 H cis zasada 176,7
28 4-/(C03)2C0/-C604-C02 C03 g cis zásada 144,4
29 4-C03-C604-C02 C03 0 cis zásada 163
30 (4-pyridinyl)-C02 C03 0 cis zasaca 245,6
31 (5-(C03COO)-2-furanyl/-C02 C03 0 cis «X * *J* l asciQa 88,8
32 4-F-C604-CO-C02 C03 0 cis ZaSadd 172,1
33 10-benzimidazol-2-ylmethyl C03 0 cis ZáSádá 239,9
-60CZ 280009 B6
sloučenina č. L R1 R2 isomerismus zásada/sůl teplota tání 'C
34 4-(NH2SO2)-C6B4-CB2 cb3 B cis zásada 255,9
36 2-thienyl-CB2 cb3 B cis zásada 170,4
37 2-CB3O-CfiB4-O-(CB2)2 cb3 B cis b2o 109,8
38 C6B5-O-CB(CB3)-CB2 cb3 B cis h2o 121,7
39 M-C6BrO-(CB2)3 cb3 B cis zásada 130,5
40 (4-F-C6B4)2C(COOC2B5)-(CB2)3 ch3 8 cis b2o 109,6
41 (4-F-C6B4)S-(CB2)3 ch3 B cis Z&SaQS 108,6
42 /2,6-(CB3)2/-C6B3-NBCOCB2 cb3 B cis zásada 266,0
43 4-F-C6B4-O-(CB2)3 cb3 B cis 1/2 B20 77,3 až 80,1
44 4-F-C6B4-CB=CB-(CB2)2 cb3 B cis b2o 141,4 až 145,1
45 (lH-indol-3-yl)-CH2CH2 cb3 B cis h2o 189,5
46 (4-F,2-NO2-C6H3)-O-(CH2)3 cb3 B cis b2o 115 až 145
47 4-F-C6E4-O-(CB2)3 cb3 C33 cis eci.e2o 247,1 . 250,2
pokračování
sloučenina c. L R1 R2 Ar isoaeris- nras ZdS&da/ sul teplota tání ‘C
48 c6b5-cb2 B B CcBq cis zasada 143,2
49 4-NO2-C6H4-CB2 cb3 B 4-NB2,5-Cl,2-OCB3-C6B2 cis zasada 209,0
50 c6b5-nb-(cb2)2 cb3 B 4-KB2,5-C1,2-OCB3-C6B2 cis b2o 115,7
51 (2-pyridinyl)CH2 cb3 B 4-KB2,5-Cl,2-OCB3-CgB2 cis 2HC1.2H2O 168,9
52 (2-pyridiny!)CB(CB3) CBq J H 4-NH2,5-Cl,2-OCH3-C6H2 cis 2BC1.2B.O 227,1
53 4-F-CgH4-CH(2-thienyl)-(CB2)3 cb3 B 4-NB2,5-C1,2-OCE3-C6E2 cis b2o 103,1
54 2-CB3CO-C6H4-O-(CH2)3 cb3 B 4-KB2,5-Cl,2-OCB3-C6H2 cis b20 108,4 až 111,7
-61CZ 280009 B6
sloučenina č. L r2 Ar isi omeriss zásada/ sůl teplota tání ’C
mu;
55 2-CH3O-C6H4-O-(CH2)3 cb3 B 4-KB2,5-Cl,2-OCB3-C6B2 cis b2o 103,9
56 (C2H5)2N-(CB2)2 cb3 B 4-NB2,5-Cl,2-OCB3-C6B2 cis 2B2O 98,1
57 CB3C(O)-(CH2)3 cb3 B 4-NB2,5-Cl,2-OCB3-C6B2 cis b2o 91,1
58 4-F-C6B4-O-(CH2)3 ch3 B C6B5 trans zásada 147,0
59 4-F-C6H4-O-(CH2)3 cb3 B 4-NB2,5-CONB2,2-OCB3-CfiB2 cis b2o 127.9 až 193.9
60 4-?-C6B4-O-(CB2)5 cb3 B 4-NB2,5-Cl,2-OCB3-C6H2 cis 32O 106,6
61 (C6B5)2-N-(CB2)3 cb3 H 4-NB2,5-Cl,2-OCB3-C6B2 cis ¥ 109,1
62 4-F-C6B4-O-(CB2)fi cb3 B 4-NH2,5-Cl,2-OCB3-C6B2 cis ¥ 86,4
63 (4-F-C6B4)(4-CB3-C6B4-SO2)- n-(cb2)3 cb3 B 4-NB2,5-Cl,2-OCB3-C6B2 cis b2o 109,0
64 (4-F-CgB4)2CB-O-(CB2)2 cb3 B 4-KB2,5-Cl,2-OCH3-CgH2 cis ¥ 89,7
65 (C6B5)2N-C(O)-(CB2)2 cb3 B 4-NB2,5-Cl,2-OCB3-C6B2 cis b2o 126,2
66 (4-F-C6B4)(4-F-C6Bd-C(O)- n-(cb2)3 cb3 H 4-NH2,5-Cl,2-OCB3-CgH2 cis zasada 183,2
67 (4-F,2-NO2-C6B3)-OH^ * CH, B 4-NB2,5-Cl,2-OCH3-CgH2 cis zásada -
68 4-F-C6H4-O-CB2CH(CH3)CH2 ca3 B 4-NH2,4-Cl,2-OCH3-C6H2 cis zasaoa 92,3
69 (C635)3-C-(CH2)3 cb3 B 4-NH2,5-Clz2-OCH3-CgH2 cis b2o 148,9
70 /1-(4-F-C gB4)-1,3-dihydro- 1-isobenzofuranyl/(CH2)3 cb3 B 4-KH2,5-Cl,2-OCB3-CgB2 cis zásada 124,3
71 < *0' <cb2 ) 3 cb3 B 4-NB2,5-Cl,2-OCB3-CgB2 cis ZHS 95,9 až 100,9
-62CZ 280009 B6
Přiklad 58
Směs 4,1 dílu l-(3-chlorpropoxy)-4-fluorbenzenu, 4,4,-dílu cis-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidu, 3,8 dílu uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se za míchání zahřívá 20 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a promyje vodou. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 4,2 dílu (výtěžek 57%) cis-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)-propyl/-3-hydroxy-4-piperidinyl/benzamidu o teplotě tání 130,5 °C (sloučenina č. 72).
Obdobným způsobem se za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích sloučenin také připraví:
slouče- L R1 R2 Ar isomeris- zásada/ teplota
nina č. ffiUS sůl tání 'C
73 (2,3-dihydro-2-cxo-lE-benzimi- dazcl-l-yl)-(CB2)3 B e C625 cis 190
74 4-F-C6OrO-(CE2)3 cb3 B Cí“5 «i ; zásada 98,
75 (2,3-dihydro-2-oxo-lH-ber.zimidazol-l-yl)-(CH2)3 cb3 B C6H5 cis zásada 210,3
76 (2,3-dihydro-2-oxc-lE-benzimi- dazol-l-yl)-(CE2)3 ce3 B 2-CB30,4-NB2,5-Cl-C6B2 cis zasada 112,5
77 2-naftalenylmethyl ce3 B 2-CB30,4-NH2,5-Cl-C6H2 cis zasaaa 156,2
7E (2,3-dihydro-2-oxo-lE-benzimi- dazol-l-yl)-(CH2)2 ce3 E 2-CEqO,4-NE2,5-Cl-C6E2 cis Zásada 250,5
79 ch2=ch-ch2 CB3 B 2-CBoO,4-KH2,5-C1-C6B2 cis zásada 176,3
eo 2,6-Cl2-C6H3-RB-CO-CE2 cb3 E 2-CH30,4-NH2,5-Cl-C6B2 cis zásada 228,3
81 2,6-Cl2-C6H3-NB-CO-C35-CB2 CB-, E 2-CB30-4-NB2,5-Cl-C6B2 cis zásada 205,1
c2 (5-Cl-2,3-dihvdro-2-cxo-lBbenz imidazol- 1-y 1 ) -(CB2)3 ce3 H 2-CH3O,4-NH2,5-C1-C6H2 cis zásada 255,4
83 (2,3-dihydro-2-cxo-lE-benzimi- cb3 E 2-CB30,4-NB2,5-Cl-C6E2 cis 1/2H2O 122,5
dazol-l-yl)-(CE2H)4
-63CZ 280009 B6
sloučenina č. L R1 R2 Ar isoieris- mus zásada/ sůl teplota tání ’C
84 3-ci-c6h4-ch=ch-ch2 cb3 H 2-CE30,4-NB21 r5-Cl-C6E2 cis e2o 92
85 2,5-(CH3)2-C6H3-NHCO(CH2)2 cb3 B 2-CB30,4-NB2, ,5-Cl-C6E2 cis zasada 177,1
86 2,5-Cl2-C6H3-CONH-(CB2)2 cb3 Β 2-CH30,4-NH2, ,5-Cl-C6B2 cis zásada 191,2
87 (2,3-dihydro-2-oxo-lB-benzinídazol-l-yl)-(CH2)3 H B 2-CH30,4-NB2i ,5-Cl-C6B2 cis zasada 244,4
88 (4-F,2-CH3CO)C6H3-O-(CH2)3 cb3 B 2-CB30,4-NB2, ,5-Cl-C6H2 cis ¥ 131,4
89 4-F-C6H4-O-CH2-CB2- cb3 B 2-CE30,4-NE2( r 5 —Cl—CgH2 cis zasada 103,4
90 (2,4-Cl2-C6B3)-O-CB(CH3)-CB2 ch3 8 2-CB30,4-NB21 , 5-Cl-CgH2 cis zásada 134,2
Příklad 59
Směs 2,8 dílu hydrochloridu 3-(chlormethyl)pyridinu, 4,7 dílu cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N- (3-methoxy-4-piperidinyl) benzamidu, 5,3 dílu uhličitanu sodného a 68 dílů N,N-dimethyl formamidu se míchá 5 hodin při teplotě přibližné 60 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrát se odpaří. Tuhý zbytek se přečistí chromatografíčky na koloně silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z ethanolu. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 3,84 dílu (výtěžek 64,2 %) cis-4-amino-5-chlor~2-methoxy-N-/3-methoxy-l-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl/benzamidu o teplotě tání 188,9 °C (sloučenina č. 91).
Obdobným postupem za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích sloučenin se také připraví:
-64CZ 280009 B6
sloučenina č. L R1 R2 Ar isomerismus zásada/ sůl teplota tání ’C
92 4-F-C6C4-CO-(CH2)3 cb3 B C6B5 cis zásada 91,6
93 4-F-C6H4-CO-(CH2)3 ch3 B C6B5 trans zásada 178,2
94 4-F-C6H4-CO-(CH2)3 cb3 H C6B5 trans zásada 149,6
95 4-F-C6E4-CO-(CH2)3 cb3 B 2-CB30,4-MB2, , 5-Cl-CgH2 cis zásada 181,2
96 2-pyridinylmethyl cb3 Ε 2-CB30,4-NB2j ,5-Cl-CgE2 cis zásada 172,6
97 5-(4-F-CgE4)-3-isoxazolylmethyl 4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl- cb3 H 2-CB30,4-NB2, ,5-Cl-C6H2 cis zásada 146,7
98 cb3 H 2-CB30,4-NE2, ,5-Cl-CgB2 cis zásada 261,8
methyl
99 3-CF3-C6H4-CH2 cb3 B 2-CB30,4-NB2, ,5-Cl-CgE2 cis zásada 138,7
100 (4-F-C6H4)2-CH-(CH2)3 cb3 B C6B5 trans zásada 97
101 (2-methylimidazo/1,2-a/pyridin-7-yl)methyl cb3 B 2-CB30,4-NB2i ,5-Cl-CgB2 cis b2o 196,5
102 (imidazo/1,2-a/pyridin- 7-yl)methyl ch3 B 2-CB30,4-NB2, ,5-Cl-CgB2 cis Z a Sada. 195,6
103 4-F-C6H4-O-(CH2)2 cb3 B 2-CE,0,4-NE2, ,5-Cl-CgB2 cis zásada 152,2
104 4-F-C6H4-O-(CB2)4 ce3 B 2-CB30,4-NB? ,5-Cl“CgB2 cis zásada 110,3
105 (4-F-C6H4)2(CN)-(CE2)3 cb3 5 2-CE30,4-KB2, t5-Cl-CgE2 cis e2o 96,1
106 4-F-C6E4-SO2-(CB2)3 ce3 B 2-CH30,4-NH2, ,5-Cl-CgE2 cis zásada 179,5
107 2-pyridinylmethyl c2b5 B 2-CB30,4-N82, ,5-Cl-CgB2 cis zásada 173,8
108 2-pyridinylmethyl b g 2-CE30,4-NE2j ,5-Cl-CgB2 cis zásada 143,3
109 (4-F-C6B4)2-C/CON(CB7)2/- (CB2)3 cb3 B 2-CBjO,4-NE? ,5-Cl-CgB2 cis s2o 130,6
110 (5-CH 3-1H=imidazol-4-y1)ch2 4-F,2-(4-F-C6H4-CO)- cb3 E 2-CE30,4-KH2j ,5-Cl-CgE2 cis b2o 181,6
111 CH3 B 2-CEqO,4-NB3, ,5-Cl-CgE2 cis zasada 132,5
C6E3-O-(CB2)3
112 2-NH2CO,4-F-C6B3-O-(CH2)3 cb3 B
113 (4-Cl,2-CB3-C6H3)-O-(CB2)3 cb3 B 2-CE30,4-NB2) ,5-Cl-CgB2 cis zasada 101,6
114 3-CF3-C6B4-O-(CB2)3 cb3 a 2-CE30,4-KB2j ,5-Cl-CgE2 cis zásada 83,2
115 4-NO2-CgB4-O-(CB2)3 cb3 B 2-CB30,4-NB2j ,5-Cl-CgB2 cis zásada 186,8
116 C6B5-O-(CB2)3 cb3 B 2-CB30,4-NB2i ,5-Cl-CgB2 cis EC1 258,7
117 /2,2-(4-F-GE4)2-l,2-di- oxolan-4-yl/metnyl cb3 B 2-CB30,4-NB2, ,5-Cl-CgE2 cis zasaaa 112,1
118 cb3o-(cb2 )3 cb3 B 2-CH30,4-NH2i . 5-C1-CéH2 cis zásada 95,3
119 (C6B5)2CB-C(O)-(CB2)3 ce3 B 2-CB30,4-NBn i ,5-Cl-CgB2 cis zásada 157,5
120 (4-F-C6H4)(CB3O)2C-CE(OB)) (CB2)2 4-F-C6B4-O-(CB2)3 ch3 B 2-CB3O,4-NB2i ,5-Cl-C6H2 cis zásada 215,3
121 cb3 B 2-CB30,4-NB2, ,5-Cl-CgH2 cis e2o 148,6 až
166,8
-65CZ 280009 B6
Příklad 60
Směs 7,6 dílu N-(dihydro-3,3-difenyl-2-(3H)-furanyliden)-N-methylmethanaminiumbromidu, 4,7 dílu cis-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamidu, 3,8 dílu uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 240 dílů 4-methyl-2-pentanonu se za míchání zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a promyje vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší, zfiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2'-oxybispropanu. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 3,5 dílu (výtěžek 35 %) cis-4-(benzoylamino)-3-methoxy-N, N-dimethyl-α, α-dif enyl-1-piperidinbutanamidu o teplotě- tání 146,6 ’C (sloučenina č. 122).
•
Obdobným postupem se také připraví:
trans-4-( benzoylamino) -3-hydroxy-N, N-dimethyl-α, a-difenyl-1-piperidinbutanamid o teplotě tání 178,4 °C (sloučenina č. 123), trans-4-( benzoylamino) -3-methoxy-N, N-dimethyl-α, a-dif enyl-1-piperidinybutanamid (E)-2-butendioát (1 : 1) o teplotě tání
163.4 °C (sloučenina č. 124), cis-4-( benzoylamino)-3- hydroxy-N,N-dimethyl-a,α-difenyl-1-piperidinbutanamid ethandioát (1:1) o teplotě tání 209,9 °C (sloučenina č. 125), trans-4-(benzoylamino)-3-methoxy-N,N- ^-trimethyl-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid o teplotě tání 196,1 °C (sloučenina č. 126), trans-4- (benzoylamino) -3-hydroxy-N, N- ý -trimethyl-α, a-dif enyl-1-piperidinbutanamid o teplotě tání 176,7 °C (sloučenina č. 127), cis-4-(benzoylamino) -3-hydroxy-N, N- /'-trimethyl-a, a-dif enyl-1-piperidinbutanamid o teplotě tání 198,5 °C (sloučenina č. 128), cis-4-/(4-amino-5-chlor-2-methoxvbenzoyl) amino/-3-hydroxy-N, N-ý^-trimethyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutan-amid o teplotě tání
223.4 °C (sloučenina č. 129) a cis-4-/(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl )amino/-3-methoxy-N, N-dimethyl-α,a-difenyl-l-piperidinbutanamidmonohydrát o teplotě tání 128,8 °C (sloučenina č. 130).
Příklad 61
Směs 11 dílů 1-(4-fluorbenzoyl)aziridinu, 6,28 dílu cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-benzamidu, 45 dílů benzenu a 20 dílů methanolu se za míchání zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 5,09 dílu cis-4- amino-5-chlor-N-/l-/2-/(4- fluorbenzoyl)amino/ethyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 208,7 °C (sloučenina č. 131).
-66CZ 280009 B6
Přiklad 62
Směs 2,73 dílu a-(4-fluorfenyl)oxiranethanolu, 3,3 dílu cis-N-(3-hydroxy-4~piperidinyl)benzamidu a 80 dílů ethanolu se za míchání zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 obj.) jako élučního činidla.
Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Polotuhý zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 4,5 dílu (výtěžek 74,5 %) cis-N-/l-/4-(4-fluorfenyl)-2,4-dihydroxybutyl-3-hydroxy-4-piperidinyl/benzamidu o teplotě tání 172,1 ’C (sloučenina č. 132).
Obdobným postupem se také připraví:
slouče- L R1 R2 Ar isomeris- zasada/ teplota
nina č. mus sůl tání ’C
133 4-F-C6H4-C5(OH)CH2CH(OH)CH2 B B C6E5 trans zásada 174,1
134 4-F-C6H4-CB(OCH3)CH2CH(.OH)C52 B H C6H5 trans zásada 167
135 4-F-CgH4-C(OH)(C-C3 H5)CH2CH(OH)ch2 4-F-C6B4-C(OH)(C-C3B5)CH2- CB(OB)CB2 B B C6H5 trans zasada 166,7
136 B B C6H5 trans (COOB)2 141
137 4-F-C6B4(OCB3)2CB2CB(OB)CH2 H 8 C6B5 trans CHCOOH 159,1
CHCOOH
138 (4-F-C6H4)2CH-CH2CH(OH)CB2 H 8 2-CH30,4-NE2, ,5-Cl-C6B2 cis zásada 111,2
139 (4-F-C6H4)-O-CB2-CH(OH)-CH2 cb3 B 2-CH30,4-NB2, ,5-Cl- cis zásada 79,8
140 CfiB5-CH2-N(CH3)-CH2-CH(OH)CH2 cb3 8 2-C83O,4-NB2, ,5-Cl- cis 2(COOH)2H2O 146,7
141 (4-F-CďH4)2CH-CH2-CH(OH)-CH2 cb3 8 2-CE30,4-NH2, ,5-Cl- cis 1/2 82O 107,6
-67CZ 280009 B6
Příklad 63
Směs 3,8 dílu 3-(2-chlorethyl)-2(1H),4 (3H)-chinazolindionu,
4,7 dílu cis-4-amino-5-chlor-2-methoxv-N- (3-methoxy-4-piperidinyl)benzamidu, 1,7 dílu hydrouhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se za míchání zahřívá 24 hodiny pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přidá voda, vyloučený produkt se odfiltruje a nechá se krystalovat z Ν,Ν-dimethylformamidu a malého množství vody, čímž se získá
3,3 dílu cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/2-(l,4-dihydro-2,4-dioxo-3 ( 2H)-chinazolinyl)ethyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 270,8 °C (sloučenina č. 142).
Obdobným postupem se také připraví:
monohydrát cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/4~(4-fluor-2-hydroxyfenyl)4”OXobutyl/-3-methoxy~4“piperidinyl/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 165,7 °C (sloučenina č. 143).
Příklad 64
4,7 dílu cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-benzamidu se rozpustí ve 160 dílech 2-propanonu. Potom se postupné přidá 3,2 dílu /(2-pyrazinylJmethylesteru kyseliny methansulfonové a 1,7 dílu hydrouhličitanu sodného. Reakční směs se za míchání zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem, přičemž se do ní uvádí plynný dusík. Vyloučený produkt se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá dvakrát vykrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 1,16 dílu cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-/3-methoxy-l-(2-pirazinylmethyl)-4-piperidinyl/benzamidu o teplotě tání 203,5 ’C (sloučenina č. 144).
Přiklad 65
K roztoku 40 dílů cis-N-/3-(fenylmethoxy)-4-piperidinyl/benzamidu ve 153 dílech tetrahydrofuranu se za míchání přidá 1 N roztok hydroxidu sodného. Potom se při teplotě pod 5 °C přikape roztok 15,4 dílu ethylesteru kyseliny chloruhličité v 58 dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se reakční směs míchá po další 3 hodiny, přičemž se chladí v ledové lázni na teplotu pod 5 °C. Přidá se dichlormethan a vzniklé vrstvy se od sebe oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší, zfiltrují a odpaří. Zbytek se suspenduje v 2,2'-oxybispropanu. Vzniklý produkt se odfiltruje a nechá vykrystalovat z acetonítrílu. První frakce se odfiltruje, čímž se získá 30,2 dílu cis-ethylesteru kyseliny 4-(benzoylamino)-3-(feny lmethoxy )-1-piperidinkarboxylové o teplotě tání 139,2 °C. Matečný louh se zahusti a vyloučený produkt se odfiltruje, čímž se získá druhá frakce 5 dílů cis-ethylesteru kyseliny 4-(benzoylamino )-3-( f enylmethoxy ) -1-piperidinkarboxylové. Celkový výtěžek činí 35,2 dílu cis-ethylesteru kyseliny 4-(benzoylamino)-3-(fenylmethoxy)-1-piperidinkarboxylové (sloučenina č. 145), což odpovídá výtěžku 70,8 %.
-68CZ 280009 B6
Příklad 66
K 1 dílu roztoku 2 dílů thiofenu ve 40 dílech ethanolu se přidá 12 dílů 10 % roztoku acetaldehydu v tetrahydrofuranu, 6,3 dílu cis-4- amino-5-chlor~2- methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamidu a 120 dílů methanolu. Směs se potom hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti na 2 dílech katalyzátoru tvořeného 5 % platiny na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se suspenduje ve směsi 2,2'-oxybispropanu s petrolether em. Produkt se odfiltruje a nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Po odfiltrování se produkt vysuší, čímž se získá první frakce 2 dílů monohydrátu cis-4-amino-5-chlor-N-(l-ethyl-3-methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxy-benzamidu o teplotě tání 130,2 °C. Matečný louh se zahustí, čímž se získá druhá frakce 2,89 dílu monohydrátu cis-4-amino-5-chlor-N-(l-ethyl-3—methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 150,5 °C (sloučenina č. 146), která se odfiltruje.
Obdobným postupem se také připraví:
monohydrát cis-4-amino-N-/l-/4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)-1-methyl-butyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-5-chlor-2-methoxy-benzamidu o teplotě tání 121,1 °C (sloučenina č. 147), cis-4- amino-5-chlor-N-/l-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamid o teplotě tání 237,7 °C (sloučenina č. 148), cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/2-(cyklohexyloxy)ethyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamid o teplotě tání 118,5 ’C (sloučenina č. 149) a cis-4-amino-5-chlor-N-/l-(2-furanylmethyl)-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamid o teplotě tání v rozmezí 192,6 až
195,4 ’C (sloučenina č. 150).
Příklad 67
K roztoku 4,3 dílu trans-l-/4.4-bis(4-fluorfenyl)-butyl/-3-methoxy-4~piperidinaminu a 1,27 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu v 60 dílech trichlormethanu se za míchání při teplotě pod 5 °C přikape roztok 2,88 dílu 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu ve 45 dílech trichlormethanu. Teplota reakční směsi se nechá pomalu vystoupit na teplotu místnosti, potom se v míchání pokračuje 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se přemění v hydrochlorid ve směsi 2-propanonu s 2-propanolem. Vyloučená sůl se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 5,27 dílu (výtěžek 75,6 %) monohydrátu monohydrochloridu trans-N-/l-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-3,4,5-trimethoxy-benzamidu o teplotě tání 135,1 ‘ C (sloučenina č. 151).
Obdobným postupem za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích sloučenin se také připraví:
-69CZ 280009 B6
sloučenina č. L R1 R2 Ar isomeris- mus zásada/ sůl teplota táni ’C
152 C235OOC B B C6B5 cis zasada 193
153 c2b5ooc B B C6B5 trans zasada 158,8
154 c2h5ooc cb3 B C6B5 cis zásada 151,2
155 c6b5‘CB2 c6b5cb2 B C6S5 trans zásada 147,4
156 c6B5“CB2 ch3 B C6B5 trans zásada 181,4
157 c6b5’CB2 c6b5CH2 B C6B5 cis zásada 95,5
158 c6b5-cb2 ce3 B C6B5 cis zásada 114,6
159 (4-F-C6H4)2CH(CB2)3 B cb3 4-F-C6B4 trans zásada 106,5
160 (4-F-C6B4)2CB(CB2)3 B cb3 C6B5 trans ZaSada 109,4
161 (4-F-C6H4)2CH(CH2)3 B B 4-NO2-C5B4 trans zasada 177
162 (4-F-C6H4)2CE(CH2)3 B B C6B5 trans zásada 175,8
163 (4-F-C6B4)2CB(CH2)3 B H 3,4,5-(CH3O)3-C6H2 trans Zc.Sa.Cl a 83,1
164 (4-F-C6B4)2CB(CB2)3 cb3 B 4-NO2-C6B4 cis zásada 118,3
165 (4-F-C6B4)2CH(CH2)3 cb3 H 3,4,5-(CB3O)3-CgE2 cis BC1 186,2
166 (4-F-C6H4)2CB(CB2)3 cb3 H C6B5 cis zásada 124,4
167 (4-F-C6B4)2CB(CB2)3 B 8 3,4,5-(CE3O)3-CjjB2 cis bci.b2o 118,1
Příklad 68
K roztoku 22,5 dílu kyseliny 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoové ve 405 dílech trichlormethanu se za míchání po sobě přikape
11,8 dílu N,N-diethylethanaminu a 13 dílů ethylesteru kyseliny chloruhličité při teplotě pod 10 'C. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě pod 10 °C potom se k ní při téže teplotě přikape roztok 19,15 dílu cis-ethylesteru kyseliny 4-amino-3-methoxy-1-piperidinkarboxylové ve 360 dílech trichlormethanu. Po skončení přídavku se reakční směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs po sobě promyje třikrát vodou, jednou 5% roztokem-hydroxidu sodného a opět dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čis-70- té frakce a eluční činidlo se odpaří, čímž se získá 29,3 dílu (výtěžek 80 %) cis-ethvlesteru kyseliny 4™(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-3-methoxy-l-piperidinkarboxylové jako zbytek (sloučenina č. 168).
Obdobným postupem se za použití ekvivalentních množství příslušných výchozích sloučenin také připraví:
R2
sloučenina č. L R1 R2 Ar isomeris- mus zásada/ sůl teplota tání ’C
169 (4-F-C6H4)2-CH-(CE2)3 cb3 B 2-CB30,4-NB2-C6E3 cis (COOB),. B20 108,9
170 (4-F-C6H4)2-CH-(CB2)3 H B 2-Cl,4-NO2-C6B3 trans HC1.B2O 164,9
171 4-F-C6H4-CH2 C33 B 2-CB;0,4-NB2,5-CN-C5B2 cis ZáSaQd 227,2
172 (4-F-C6H4)2CH-(CH2)3 ce3 B 2-Cl,4-NO2-C6B3 cis zásada 131,1
173 (4-F-C6E4)2CH-(CH2)3 cb3 B 2-CB30,4-NB2,5-C1-CžB2 trans (COOE)2 170,8
174 (4-F-CgH4)2CH-(CH2)3 B B 2-CH30,4-NH2-C6E3 trans zásada 74,5
175 (4-F-C6H4)2CB-(CH2)3 B B 2-CB30,5-Cl-C6B3 trans 3C1 196,8
176 c6S5“CS2 CB, B 2-CB3O,4-NB(CB3),5-C1-C6B2 cis zásada 201,2
177 c6b5-cb2 g 8 2-C33O,4-NB(CB3),5-C1-C5H2 cis zásada 164,5
178 3-CB3O-C6H4-CE2 cb3 H 2-CB30,4-NB2,5-Cl-C6B2 cis 1/2H2O 103,1
180 C6S5'CH2 H B 2-C530,4-NB(CH3),6-Cl-CgE2 ΓΓαΓιΞ ZdSddd 159,9
181 C6H5C32 cb3 8 2-CB30,4-NB(CB3),6-Cl-C6B2 trans ZHSádd 125,4
182 4-CH30-C6E4-CE2 ce3 2 2-OCň3,4-NH2,5-Cl-C632 cis b2o 119,5
183 (4-F-C6a4)2CB-(CH2)3 5 B 2-OCB3,4-NB2,5-Cl-CgB2 trans bci.b2o 181,5
184 C2 CH3 H 2-003,,4-^7,5-01-0^, cis w L v L zásada 214,1
185 >“2 cb3 π u 2-OCE,,4-KB2,5-Cl-CgB2 cis zásada 177,3
-71CZ 280009 B6
sloucenina č. L R^ r2 Ar isomeris- mus zásada/ sůl teplota tání ’C
186 (CH3)2CH cb3 B 2-OCB3,4-NB2,5-Cl-C6B2 cis zásada 151,1
187 c6b5ch2 B B 2-OCB?5-NB2SO2-C6B2 cis zásada 198,2
188 C6H5CH2 B B 4-CN-CgB4 cis zásada 154,8
189 Wb2 B B 4-Br-C6H4 cis zasada 171,7
190 C6B5CB2 B B 2-OC2B?4-NB2,5-NO2-C6B2 cis zásada 225,4
191 C6B5CB2 cb3 B 2-OCB?4-NB2,5-Cl-C6B2 trans (COOB)2B2O 232,1
192 c6B5CB2 B B 2-cb3coo-c6b4 cis zásada zbytek
193 c6b5cb2 B B 2-CB30,4-NB2,5-Cl-C6B2 trans zásada 188,3
194 c6b5cb2 B B 2-CE30,4-NB2,5-Cl-C6H2 cis zásada 210,1
195 ^2Β5”θθ^ B B 2-CB30,4-NB2,5-Cl-C6H2 cis zásada 190,1
196 C6B5CB2 cb3 B 2-CB30,4-NH2,5-Cl-C6B2 cis zásada 184,2
197 C2H5-OC(O) c2b5 B 2-CB30,4-NB2,5-Cl-C6B2 cis ZaSada -
198 C2B5-OC(O) cb3 H 2-CB30,4-NE2,5-Cl-C6B2 cis zásada -
199 4-F-C6H4-O-(CB2)3 ch3 B 2-CB30,4-NE2,5-CN-C6B2 cis b2o 137,7
200 (4,5,6,7-tetrahydro-lBbenzimidazol-2-yl)CH2 cb3 B 2-CB3O,4-NB2,5-C1-C6B2 cis zásada 221,1
201 4-F-C6B4-O-(CB2)3 cb3 B 2-CB30,4-NB2,5-Br-C6B2 cis b2o 105,1
202 c6b5'CB2 cb3 B 2-CB3O,4-NB2,5-CN-C6B2 cis zásada 208,3
203 4-?-C6H4-O-(CH2)3 cb3 B 2-CB30,4-OB,5-Cl-C6B2 cis b2o 123,2
204 4-F-C6B4-O-(CB2)3 cb3 B 2-CB30,4-NB2,5-Cl-CgB2 cis(+) zásada 129,6
205 4-F-C6B4-O-(CB2)3 cb3 B 2-CB30,4-KH2,5-Cl-C6H2 cis(-) zásada 125,0
206 4-F-C6B4-O-(CB2)3 cb3 B 2-CB30,5-C3B7CO-C6B3 cis zásada 91,4
207 4-F-C6B4-O-(CB2)3 cb3 B 2-CB30,4-NB2,5-Cl-C6B2 trans a2o 108,2
208 4-F-C5B4-O-(CB2)3 (C2H5)2N- (CB2)2 B 2-CB30,4-NB?5-Cl-C6B2 cis 2BC1.B2O 228,6
209 c2b5-o-co cb3 B 2-CE30,4-CH3CO,5-CE3SO-C6B2cis zásada 171,4 až 179,3
210 c2h5-o-co cb3 B 2-CB30,4-CB3CONB, 5-CB3S-C6B2 cis zásada 128,7 až 137,9
-72CZ 280009 B6
Příklad 69
Směs 16,6 dílu cis-ethyletheru kyseliny 4-(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-3-methoxy-l-piperidinkarboxylové, 26,36 dílu hydroxidu draselného a 160 dílů 2-propanolu se za míchání zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku na vroucí vodní lázni. Ke zbytku se přidá voda a směs se znovu odpaří. Zbytek se zahřívá k varu ve vodě na vodní lázni. Vyloučený produkt se odfiltruje a vyjme trichlormethanem. Organická fáze se oddělí, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyjme methylbenzenem. Tuhý zbytek se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 6,7 dílu (výtěžek 46 %) cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamidu o teplotě táni 184,3 °C (sloučenina č. 211).
Obdobným postupem se také připraví:
Cis-N(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamid o teplotě tání 169,7°C (sloučenina č. 212), ethandioát cis-N-(3-methoxv-4-piperidinyl)-benzamidu (1 : 1) o teplotě tání 219 °C (sloučenina č. 213), cis-4-amino-5-chlor-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamid o teplotě tání 197,4 °C (sloučenina č. 214), monohydrát cis-4-amino-5-chlor-N-(3-ethoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 114,5 “C (sloučenina č. 215), cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl) -N-methylbenzamid o teplotě tání 167,4 °C (sloučenina č. 216), a cis-4- amino-2-methoxy-5-(methylsulfinyl)-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid jako zbytek (sloučenina č. 217).
Příklad 70
Roztok 22,9 dílu trans-N-/3-(fenylmethoxy)-1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/benzamidu ve 200 dílech methanolu se za atmosférického tlaku hydrogenuje při teplotě místnosti na 3 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se suspenduje v 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a suspenduje v trichlormethanu. Směs se potom protřepe se ředěným roztokem hydroxidu amonného a vzniklé vrstvy se od sebe oddělí. Vodná fáze se odpaří a tuhý zbytek se suspenduje v 5 dílech vody. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 6 dílů trans-N-(3-hydroxv-4-piperidinyl)benzamidu o teplotě tání 210 °C (sloučenina č. 218).
Obdobným postupem se také připraví:
trans-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-benzamid (sloučenina č. 219) a polohydrát cis-4-amino-6-methoxy-N~L- (3-methoxy-4-piperidi~ nyl)-1,3-benzendikarboxamidu o teplotě tání 194,5 ’C (sloučenina č. 220).
-73CZ 280009 B6
Příklad 71
Směs 150 dílů cis-N-/3-(fenylmethoxy)-1-(fenyl-methyl)-4-piperidinyl/benzamidu se 400 díly methanolu se při atmosférickém tlaku za teploty místnosti hydrogenuje na 9 dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá první frakce 42 dílů cis-N-/3-(fenylmethoxy)-4-piperidinyl/benzamidu. Matečný louh se odpaří, čímž se jako olejový zbytek získá 70 dílů cis-N-/3-(fenylmethoxy)-4-piperidinyl/benzamidu (sloučenina č. 221).
Příklad 72
Směs 4,14 dílu trans-N-/l-/4,4-bis(4-fluorfenyl)-butvl/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-4-nitrobenzamidu se 120 díly methanolu se 2 aktivním uhlí. Po katalyzátor odfiltruje hydrochlorid ve směsi se odfiltruje a nechá s malým množstvím dílu (výtěžek 57,8 %) za atmosférického tlaku hydrogenuje při teplotě místnosti na dílech katalyzátoru tvořeného 10 % paladia na pohlcení vypočteného množství vodíku se a filtrát se odpaří. Zbytek se přemění v 2-propanolu s methylbenzenem. Hydrochlorid vykrystalovat ze směsi acetonitrilu Ν,Ν-dimethylformamidu, čímž se získá 2,59 dihydrochloridu trans-4-amino-N-/l-/4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl/-3-hydroxy-4-piperidinyl/benzamidu o teplotě tání 240,4 °C (sloučenina č. 222).
Obdobným postupem se také připraví:
cis-4- amino-N-/l-/4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/benzamid o teplotě tání 114,3 °C (sloučenina č. 223), trans-4-amino-N-/l-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-2-chlorbenzamid o teplotě tání 72,4 ’C (sloučenina č. 224), cis-4-amino-N-/l-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-chlorbenzamid ethandioát (1 : 2) monohydrát o teplotě tání 100,9 °C (sloučenina č. 225), cis-4-amino-5-chlor-N-/1-/3-(2-amino-4-fluorfenoxy)-propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxynenzmid o teplotě tání
183,5 °C (sloučenina č. 226), cis-4-amino-N-/1-/3-(4-aminofenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-5-chlor-2-methoxybenzamid o teplotě tání 170,7 °C (sloučenina č. 227), a cis-4- amino-N-/l-/4-(2- amino-4-fluorfenoxy)-cyklohexyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-5-chlor-2-nethoxybenzamid o teplotě tání
229,7 °C (sloučenina č. 228).
Příklad 73
Ke chlazenému (na ledové lázni) roztoku 6,64 dílu cis-4-amino-5-chlor-N-/3-hydroxy-l-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu v 68 dílech tetrahydrofuranu se za míchání přidá 1,95 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu. Potom se k reakční směsi při teplotě přibližně 0 °C přikape roztok 1,41 dílu acetylchloridu ve dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se směs ponechá
-74CZ 280009 B6 pomalu dosáhnout teploty místnosti, potom se v míchání pokračuje 18 hodin při této teplotě. Potom se přidá uhličitan sodný a směs se odpaří. Zbytek se vyjme vodou a vzniklý produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.), jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se znovu přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií za použití směsi trichlormethanu s methanolem (97 : 3 obj.) jako elučního činidla. Jímá se první frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v petroletheru. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,03 dílu esteru cis-4-//4- (acetylamino) -5-chlor-2-methoxybenzoyl/amino/-l-( 2-pyridinylmethyl)-3-piperidinolu s kyselinou octovou o teplotě tání 179,4 C (sloučenina č. 229).
Dále se jímá druhá frakce z níž se eluční činidlo odpaří a zbytek se suspenduje v petroletheru. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,44 dílu esteru cis-4-/(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino/-l-(2-pyridinyl-methyl)-3-piperidinolu s kyselinou octovou o teplotě tání 181,7 °C (sloučenina č. 230 ) .
Příklad 74
K roztoku 7,5 dílu cis-4-amino-5-chlor-N-/1-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-2-methoxy-benzamidu v 68 dílech tetrahydrofuranu se za míchání přikape 1,94 dílu N,N-diethylethanaminu. Po ochlazení na teplotu 0 °C se k uvedenému roztoku při teplotě pod 0 °C přikape roztok 1,4 dílu acetylchloridu v 9 dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se v míchání reakční směsi pokračuje, přičemž se chladí ledovou lázní. Potom se směs nechá pomalu dosáhnout teploty místnosti a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklý produkt se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se dvakrát přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití nejprve směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.) a potom směsi trichlormethanu, hexanu a methanolu (48 : 48 : 4 obj.) jako elučního činidla. Jímá se prvá frakce, jejíž eluční činidlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v petroletheru. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 0,59 dílu esteru cis-4-//4~ -(acetylamino)-5-chlor-2-methoxybenzoyl/amino/-l-/3(4-fluorfenoxy )propyl/-3-piperidinolu s kyselinou octovou o teplotě tání
172,2 °C (sloučenina č. 231).
Příklad 75
K roztoku 7,5 dílu cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu v 68 dílech tetrahydrofuranu se přikape za míchání 2,02 dílu
N,N-diethylethanaminu. Po ochlazení na teplotu 0 C se přikape při teplotě pod 0 °C roztok 1,4 dílu acetylchloridu v 9 dílech tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se v míchání reakční směsi pokračuje, přičemž se chladí v ledové lázni. Potom se reakční
-75CZ 280009 B6 směs ponechá pomalu dosáhnout teploty místnosti a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se vyjme vodným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklý produkt se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograf icky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95:5 obj.) jako elučního činidla. Vyjímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se dále přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi trichlormethanu, hexanu a methanolu (48 : 48 : 4 obj.) jako elučního činidla. Jímá se druhá frakce (B-isomer) a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v petroletheru. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 1,7 dílu esteru cis-4-/(4-amino-5chlor-2-methoxybenzoyl)amino/-l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-piperidinolu s kyselinou octovou o teplotě tání 58,8 °C (sloučenina č. 232).
Příklad 76 dílů cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)-propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/2-methoxybenzamidu se rozpustí ve 225 dílech horkého trichlormethanu. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 3,6 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu. Potom se přikape roztok
1,7 dílu acetylchloridu ve 30 dílech trichlormethanu (exothermní reakce). Reakční směs se potom za míchání zahřívá 22 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 0,6 dílu acetylchloridu a v míchání se pokračuje přes noc pod zpětným chladičem. Potom se přidá dalších 0,6 dílu acetylchloridu a znovu se směs míchá přes noc pod zpětným chladičem. Po opětném ochlazení na teplotu místnosti se po sobě přidá 0,6 dílu acetylchloridu a malé množství N,N-dimethyl-4-pyridin-aminu. V míchání se pokračuje 22 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a promyje vodou. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se nechá dvakrát překrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 2,78 dílu (výtěžek 25,5 %) cis-4-(acetvlamino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 175,6 °C (sloučenina č. 233).
Příklad 77
K 65 dílům 96% roztoku kyseliny sírové se za chlazení v ledové lázni pomalu po částech přidá 3,6 dílu cis-4-amino-5-kyano-N-/l-/( 4-f luorf enyl) -methyl/-3-raethoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu. Reakční směs se pak nechá dosáhnout teploty místnosti, potom se v míchání pokračuje 7 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije na rozdrcený led a reakční směs se zalkanizuje hydroxidem amonným. Vzniklý produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (90 : 10 obj.) jako elučního činidla. Jímají se nejčistší frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se znovu přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi methylbenzenu s ethanolem (90 : 10 obj.) jako elučního činidla. Jímá se čistá frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se zahřívá k varu v acetonitrilu. Pro-76CZ 280009 B6 dukt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,67 dílu cis-4-amino-N1-/l“/(4-fluorfenyl)methy1/-3-methoxy-4-piperidinyl/-6-methoxy-1,3-benzendikarboxamidu o teplotě tání 243,7 °C (sloučenina č. 234) .
Příklad 78
Směs 5 dílů esteru cis-2-/3-hydroxy-l-(fenylmethyl)-4-piperidinylaminokarbonyl/fenolu s kyselinou octovou a 30 dílů 1N roztoku hydroxidu sodného se míchá a zahřívá 4 hodiny při teplotě 60 ’C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zneutralizuje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý produkt se extrahuje 1,1'-oxybisethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (85 : 15 obj.) jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek roztíráním v 2,2'-oxybispropanu ztuhne. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 1,21 dílu 27 %) cis-2- hydroxy-N-/3- hydroxy-l-(fenylmethyl)-4~piperidinyl/-benzamidu o teplotě tání 127,1 °C (sloučenina č. 235).
Příklad 79
285 dílů kyseliny sírové se ochladí v ledové lázni, potom se za chlazení po částech přidá 15,5 dílu cis~4-amino-5-kyano-2-methoxy-N-/3-methoxy-l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/-benzamidu. Po skončení přídavku se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vlije do ledové vody a vše se zalkanizuje hydroxidem amonným. Vzniklý produkt se odfiltruje a míchá ve směsi trichlormethanu s vodou. Potom se produkt znovu odfiltruje a vysuší, čímž se získá 15,0 dílů cis-4-amino-6-methoxy-N1-/3-methoxy-l-(fenyl-methyl)-4-piperidinyl/-l,3-benzendikarboxamidu (sloučenina č. 236).
Příklad 80
Směs 3,12 dílu cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/4-(4-fluorfenyl)-3-butenyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxy-benzamidu se 120 díly methanolu se za atmosférického tlaku při teplotě místnosti hydrogenuje na 2 dílech katalyzátoru tvořeného 5 % platiny na aktivním uhlí. Po pohlcení vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá v 1,1'-oxybisethanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,54 dílu (výtěžek 81 %) monohydrátu cis-4-amino-5-chlor-N-/l-(4-(4-fluorfenyl)butyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/2-methoxybenzamidu o teplotě tání 132,7 °C (sloučenina č. 237).
Příklad 81
Směs 2,88 dílu cis-4-amino-5-chlor-N-/1-/4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4,4-dimethoxybutyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu, 30 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 25 dílů vody se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá
-77CZ 280009 B6
100 dílů vody a vše se zalkalizuje amoniakem. Vyloučený produkt se odfiltruje a vyjme trichlormethanem. Organická fáze se oddělí, vysuší, odfiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu s methanolem (95 : 5 obj.), nasycené amoniakem, jako elučního činidla. Jímají se čisté frakce a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se vyjme benzenem. Přidáním petroletheru se vzniklý produkt vyloučí, potom se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 0,47 dílu (výtěžek 16 %) cis-4-amino-5-chlor-N-/l-(4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-4-oxobutyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání
146,4 °C (sloučenina č. 238).
Příklad 82 dílů monohydrátu cis~4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorf enoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidiny1/-2-methoxyben z amidu se zahřívá k varu ve 160 dílech methanolu. Produkt se za horka odfiltruje a nechá dvakrát vykrystalovat ze směsi 600 dílů tetrachlormethanu se 400 díly trichlormethanu. Produkt se odfiltruje, vysuší a překrystaluje ze 4-methyl-2-pentanonu. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší za použití odlučovače vody, čímž se získá 18,5 dílu cis-4-amino-5-chlor-N-/2-chlor-4-//l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidiny1/aminokarbonyl/-5-methoxyfenyl/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 181,5 °C (sloučenina č. 239 ) .
Příklad 83
K roztoku 4 dílů cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu v 64 dílech ethanolu se přidá roztok 1 dílu (Z)-2-butendikyseliny v 16 dílech ethanolu a produkt se ponechá vykrystalovat. Potom se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 4,8 dílu (výtěžek 92 %) (Z)-2-butendioátu (1 : 1) cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxy-benzamidu o teplotě tání 200,3 °C (sloučenina č. 240).
Obdobným postupem se také připraví:
/R-(R+,R+)/-2,3-dihydroxybutandioát (1 : 1) cis-(+)-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidiny1/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 197,1 °C /a/ = +6,7327° (c = % methanol) (sloučenina č. 241), sulfát (1:1) cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 238,6 °C (sloučenina č. 242),
2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1 : 1) cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-( 4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidiny1/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 168,1 °C (sloučenina č. 243), a monohydrochlorid cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy) propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 249,7 °C (sloučenina č. 244).
-78CZ 280009 B6
Příklad 84 dílů monohydrátu cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy )propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu se při teplotě varu rozpustí ve 280 dílech methylbenzenu a vzniklý roztok se za míchání zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Oddestiluje se 180 dílů methylbenzenu. Zbytek se ponechá zchladnout přes noc, přičemž se míchá. Tuhý produkt se odfiltruje a zahřívá 1,5 hodiny k varu v heptanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 23,1 dílu cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání v rozmezí 131,7 až 133 °C (sloučenina č. 245).
Příklad 85
Směs 11,6 dílu cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu, 3,4 dílu 30% peroxidu vodíku, 270 dílů benzenu a 160 dílů methanolu se míchá 5 hodin při teplotě 60 ’C. Potom se přidá dalších 3,4 dílu 30% peroxidu vodíku a směs se míchá přes noc při teplotě 60 °C. Potom se reakční směs odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá voda a směs se míchá. Vyloučený produkt se odfiltruje a nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Vzniklý produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 5,6 dílu N-oxidu cis-4-amino-5-chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy )propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu o teplotě tání 129,7 ’C (sloučenina č. 246).
Příklad 86
K 60 dílům acetonitrilu se přidá 3,8 dílu cis-4-amino-5chlor-N-/l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-3-methoxy-4-piperidinyl/-2-methoxybenzamidu. Směs se odpaří a zbytek se vyjme methylbenzenem, který se znovu odpaří. Zbytek se rozpustí v 60 dílech acetonitrilu a přidá se 1,16 dílu jodmethanu. V míchání se pokračuje 5 hodin při teplotě místnosti za použití trubice s chloridem vápenatým. Vyloučený produkt se odfiltruje a zahřívá k varu v acetonitrilu. Vzniklý produkt se za horka odfiltruje, vysuší a nechá vykrystalovat z methanolu. Produkt se odfiltruje a překrystaluje z vody, čímž se získá 0,84 dílu polohydrátu cis-4-/(4amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino/-l-/3-(4-fluorfenoxy)propyl/-
3-methoxy-l-methyl-piperidiniumjodidu o teplotě tání 221,5 °C (sloučenina č. 247).

Claims (2)

1. Deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu obecného vzorce I kde
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo fenylalkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jehož fenylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, sulfamoylskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, dále R1 představuje acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou prvních alkylskupin a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové skupině, R2 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každý ze symbolu R , R a R znamena nezávisle na druhých symbolech vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, halogen, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karbamoylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, acylaminoskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a L znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(ar1)cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části,
-80CZ 280009 B6 (ar^Ojcykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, 2,3-dihydro-lH-indenylový zbytek, 4,4-difenylcyklohex-l-ylovou skupinu, jejíž fenylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, dále zbytek obecného vzorce a)
-CrH2r-R (a) kde r znamená celé číslo od 1 do 6 včetně a
R znamená vodík, cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, zbytek ar2, imidazo[1,2-a]pyridinylový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 1,4-dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zbytek, isoxazolylový zbytek, popřípadě substituovaný fenylovou skupinou, jež je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, dále furanylový zbytek substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 5 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo
L znamená zbytek vzorce b)
-cnH2n-x-cnH2m-Y-0 <b>
kde n znamená celé číslo od 1 do 4 včetně,
X znamená přímou vazbu, skupinu -CH(OH)- nebo -NH-, m znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 4 včetně,
Y znamená přímou vazbu, skupinu -0-, -CO-, -S-, -SO2~,
-NHCO-, -C0NH-, -CH=CH-, -C(0R6)(R7)-, -CR8(Q)- nebo -NR9-, kde zr
R znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
R znamena atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 az 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
O Ί
R znamená vodík, zbytek ar , alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu,
-81CZ 280009 B6 karbamoylskupinu nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
Q
R znamena vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zbytek ar , (ar )alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (ar1)karbonylovou skupinu nebo (ar1)sulfonylovou skupinu a
Q znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zbytek ar1, (ar1)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, di(ar1)methylovou skupinu nebo tri(ar1)methylovou skupinu nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, přičemž ar1 znamená zbytek zvolený ze skupiny zahrnující fenylový zbytek, popřípadě substituovaný až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfamoylové skupiny, acylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, nitroskupiny trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny a fenylkarbonylové skupiny, jejíž fenylová část je popřípadě substituována až 3 atomy halogenu, a thienylový zbytek je popřípadě substituovaný halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a
O , ar znamena zbytek zvolený ze skupiny zahrnující naftýlový zbytek, thienylový zbytek, pyridinylový zbytek, pyrazinylový zbytek, lH-indolylový zbytek, lH-benzimidazolylový zbytek, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu,
4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolylový zbytek, benzodioxylový zbytek, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zbytek, imidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazo-[l,2-a]pyridinylový zbytek popřípadě substituovaný arylovou skupinou, (lH-imidazolyl)fenylový zbytek, furanylový zbytek, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, 2,2-di(ar1)-1,3-dioxolanylový zbytek a l-(ar1)-l,3-dihydro-l-isobenzofuranylový zbytek a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerni formy.
2. Deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu obecného vzorce I
-S.2- ( i) kde
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo fenylalkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jehož fenylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, sulfamoylskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu,
O ,
R znamena atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každý ze symbolů R3, R4 a R5 znamená nezávisle na druhých symbolech vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, halogen, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karbamoylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo sulfamoylovou skupinu, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4,4-difenylcyklohex-1-ylovou skupinu, jejíž fenylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, dále zbytek obecného vzorce a)
-CrH2r-R (a) kde r znamená celé číslo od 1 do 6 včetně a
R znamená cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, naftylový zbytek, thienylový zbytek, pyridinylový zbytek, pyra-83CZ 280009 B6 zinylový zbytek, ΙΗ-indolylový zbytek, lH-benzimidazolylový zbytek, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 atomy halogenu, benzodioxolylový zbytek, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zbytek, imidazo[l,2-a]pyridinylový zbytek popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 1,4-dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zbytek, isoxazolylový zbytek, popřípadě substituovaný fenylovou skupinou, jež je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, dále (lH-imidazolyl)fenylový zbytek a furanylový zbytek popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo
L znamená zbytek vzorce b)
-cnH2n-x-cnH2m-Y-Q kde n znamená celé číslo od 1 do 4 včetně,
X znamená přímou vazbu, skupinu -CH(OH)- nebo -NH-, m znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 4 včetně,
Y znamená přímou vazbu, skupinu -0-, -C0-, -S-, -S02-, -NHC0-, -COHN-, -CH=CH-, -C(0R6)(R7)- nebo -CRS(Q)-, kde
R znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
R znamena atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 az 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
Q
R znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu, karbamoylskupinu nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
Q znamená vodík nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy.
3. Deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kde
-84CZ 280009 B6
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinu, acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou prvních alkylskupin a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové skupině,
O
R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů R3, R4 a R5 znamená nezávisle na druhých symbolech vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, acylaminoskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(ar1)cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části (arX0)cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, 2,3-dihydro-lH-indenylový zbytek, zbytek obecného vzorce a) —C„Hn^_—R (a) kde r znamená celé číslo od 1 do 6 včetně a
R znamená vodík, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, zbytek ar2, nebo
L znamená zbytek vzorce b)
-CnH2n-X-Cn H 2m-Y-Q (b) kde n znamená celé číslo od 1 do 4 včetně,
X znamená přímou vazbu, skupinu -CH(OH)- nebo -NH-, m znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 4 včetně,
Y znamená přímou vazbu, skupinu -0-, -CO-, -S-, -S02-,
-NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)-, -CR8(Q)- nebo
-NR9-, kde g
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
-85CZ 280009 B6
R7 znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 znamená atom vodíku, zbytek ar1, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu, karbamoylskupinu nebo mono- nebo dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R9 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zbytek ar1, (ar1)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (ar^karbonylovou skupinu nebo (ar1)sulfonylovou skupinu a
Q znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zbytek
Ί 1 ar , (ar )alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyΊ Ί love části, di(ar )methylovou skupinu nebo tri(ar )methylovou skupinu, přičemž ar1 znamená zbytek zvolený ze skupiny zahrnující fenylový zbytek, popřípadě substituovaný až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfamoylové skupiny, acylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny a fenylkarbonylové skupiny, jejíž fenylová část je popřípadě substituována až 3 atomy halogenu, a thienylový zbytek je popřípadě substituovaný halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a ar znamena zbytek zvolený ze skupiny zahrnující naftylový zbytek, thienylový zbytek, pyridinylový zbytek, pyrazinylový zbytek, 1H-indolylový zbytek, lH-benzimidazolylový zbytek, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu,
4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolylový zbytek, benzodioxylový zbytek, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zbytek, imidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazo[1,2-a]pyridinylový zbytek popřípadě substituovaný arylovou skupinou, (lH-imidazolyl)fenylový zbytek, furanylový zbytek, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, 2,2-di(ar1)-1,3-dioxolanylový zbytek a 1-(ar1)-1,3-dihydro-l-isobenzofuranylový zbytek a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy.
4. Způsob výroby derivátů N-(4-piperidinyl)benzamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kde
-86CZ 280009 B6
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo fenylalkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jehož fenylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, sulfamoylskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, dále R1 představuje acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou prvních alkylskupin a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové skupině,
R znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každý ze symbolu R3, R4 a R5 znamená nezávisle na druhých symbolech vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, halogen, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karbamoylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, acylaminoskupinu se 2 áž 5 atomy uhlíku, acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(ar1)cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, (ar30)cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, 2,3-dihydro-lH-indenylový zbytek, 4,4-difenylcyklohex-l-ylovou skupinu, jejíž fenylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, dále zbytek obecného vzorce a)
-CrH2r-R (a) kde r znamená celé číslo od 1 do 6 včetně a
R znamená vodík, cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, zbytek ar , imidazof1,2-a]pyridinylový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 1,4-dihydro-2,4-87CZ 280009 B6
-dioxochinazolinylový zbytek, isoxazolylový zbytek, popřípadě substituovaný fenylovou skupinou, jež je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, dále furanylový zbytek substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 5 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo
L znamená zbytek vzorce b)
-CnH2n-X-CmH2n-V-Q (b) kde n znamená celé číslo od 1 do 4 včetně,
X znamená přímou vazbu, skupinu -CH(OH)- nebo -NH-, m znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 4 včetně,
Y znamená přímou vazbu, skupinu -0-, -CO-, -S-, -SO2~,
-NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(0R6)(R7)-, -CR8(Q)- nebo
-NR9-, kde
R znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
R7 znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Q 1
R znamena vodík, zbytek arx, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu, karbamoylskupinu nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
Q
R znamena vodík, alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, zbytek ar1, (ar1)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku Ί 1 v alkylové části, (ar )karbonylovou skupinu nebo (arx)sulfonylovou skupinu a
Q znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zbytek ar1, (ar1)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, di(ar1)methylovou skupinu nebo tri(ar1)methylovou skupinu nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6
-88CZ 280009 B6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, přičemž η
ar znamená zbytek zvoleny ze skupiny zahrnující fenylový zbytek, popřípadě substituovaný až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfamoylové skupiny, acylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny a fenylkarbonylové skupiny, jejíž fenylová část je popřípadě substituována až 3 atomy halogenu, a thienylový zbytek je popřípadě substituovaný halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a ar2 znamená zbytek zvolený ze skupiny zahrnující naftylový zbytek, thienylový zbytek, pyridinylový zbytek, pyrazinylový zbytek, IH-indolylový zbytek, lH-benzimidazolylový zbytek, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu,
4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolylový zbytek, benzodioxylový zbytek, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zbytek, imidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazo[1,2-aJpyridinylový zbytek popřípadě substituovaný arylovou skupinou, (lH-imidazolyl)fenylový zbytek, furanylový zbytek, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, 2,2-di(ar1)-l,3-dioxolanylový zbytek a l-(ar1)-1,3-dihydro-l-isobenzofuranylový zbytek a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a jejich stereochemicky isomerních forem, vyznačuj í c í se tím, že se piperidin obecného vzorce II kde L, R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III (III )
-89CZ 280009 B6
3 4 5 kde R , R a R mají shora uvedený význam, nebo s halogenidem nebo anhydridem této kyseliny, a popřípadě, když L znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkoxylové části, se vzniklá sloučenina obecného vzorce Ih kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, přemění hydrolýzou v alkalickém prostředí ve sloučeninu obecného vzorce Ic (Ic) kde R1, R2 , R3 ,
R4 a R5 mají shora uvedený význam, nebo když L znamená zbytek ar2-CH2-, se sloučenina obecného vzorce li kde ar2, R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, přemění hydrogenolýzou ve sloučeninu obecného vzorce Ic,
-90CZ 280009 B6 nebo když L znamená zbytek -CH2~R, kde R má shora uvedený význam, s tím rozdílem, že nepředstavuje cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, se sloučenina obecného vzorce li' (li7) kde R má význam uvedený v předchozím odstavci a R1, R2, R3 , R4 a R5 mají shora uvedený význam, přemění hydrogenolýzou ve sloučeninu obecného vzorce Ic a/nebo se sloučenina obecného vzorce Ic přemění ve sloučeninu obecného vzorce Id ( Id) kde L1 má týž význam jako L s výjimkou vodíku a R1, R2, R3 ,
A C
R a R mají shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIII
L1-W (VIII) kde
Ί * *
L ma shora uvedený význam a W znamena reaktivní odstěpitelnou skupinu, například chlor, brom, jod nebo sulfoxyskupinu, jako je methylsulfoxyskupina nebo 4-methylfenylsulfoxyskupina, popřípadě v přítomnosti redukčního činidla a/nebo se sloučenina obecného vzorce Ic přemění ve sloučeninu obecného vzorce Ie
-91CZ 280009 B6 ( '»)
7 * kde L ma týz význam jako L s výjimkou vodíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce IX
L2,= c = O (IX) kde
L2' má význam odpovídající symbolu L2, popřípadě za přítomnosti redukčního činidla, nebo se sloučenina obecného vzorce Ic přemění ve obecného vzorce If sloučeninu
nebo ve sloučeninu obecného vzorce Ig OR1 rZ q-y-c^-ch-c^-n V— ř—r4 (ig) \___/ X. kde Q, Y, m, R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam
reakcí se sloučeninou obecného vzorce X
-92CZ 280009 B6 (X) popřípadě se sloučeninou obecného vzorce XI
0-Y-cnH2m^ (XI) kde Q, Y a m mají shora uvedený význam, a/nebo když R1 znamená vodík, Ia-1 se sloučenina obecného vzorce kde L, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, přemění ve sloučeninu obecného vzorce Ia-2 kde R1 a má týž význam jako R1 s výjimkou vodíku a R2, R3, R4 a R mají shora uvedený vyznám, reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce VI
R1-a-W (VI) kde R1-a a W mají shora uvedený význam, popřípadě se vzniklá sloučenina obecného vzorce I přemění v terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou reakcí s vhodnou kyselinou, nebo se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou bázi reakcí se zásadou a/nebo se připraví stereochemicky isomerní formy sloučeniny obecného vzorce I za použití metod fyzikálně chemického děle-93CZ 280009 B6 ní, jako je selektivní krystalizace nebo chromatografie, které se aplikují na výslednou sloučeninu nebo její prekursor.
5. Způsob podle nároku 4 pro výrobu derivátů N-(4-piperidinyl)benzamidu obecného vzorce I podle nároku 2, kde
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo fenylalkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jehož fenylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, sulfamoylskupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každý ze symbolů R3, R4 a R5 znamená nezávisle na druhých symbolech vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, halogen, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, karbamoylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo sulfamoylovou skupinu, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4,4-difenylcyklohex-l-ylovou skupinu, jejíž fenylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, dále zbytek obecného vzorce a) —CrH2r“R (a) kde r znamená celé číslo od 1 do 6 včetně a
R znamená cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, naftylový zbytek, thienylový zbytek, pyridinylový zbytek, pyrazinylový zbytek, ΙΗ-indolylový zbytek, lH-benzimidazolylový zbytek, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 atomy halogenu, benzodioxolylový zbytek, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zbytek, imidazot1,2-a]pyridinylový zbytek popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 1,4-dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zbytek, isoxazolylový zbytek, popří-94CZ 280009 B6 pádě substituovaný fenylovou skupinou, jež je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, dále (IH-imidazolyl)fenylový zbytek a furanylový zbytek popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo
L znamená zbytek vzorce b) (b) kde n znamená celé číslo od 1 do 4 včetně,
X znamená přímou vazbu, skupinu -CH(OH)- nebo -NH-, m znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 4 včetně,
Y znamená přímou vazbu, skupinu -0-, -CO-, -S-, -SO2-,
-NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)- nebo -CR8(Q)-, kde
R6 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, *7 z
R znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, □
R znamena vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu, karbamoylskupinu nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
Q znamená vodík nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a aminoskupinu, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a jejich stereochemicky isomerních forem, vyznačuj Ιοί se tím, že se piperidin obecného vzorce II
OR
L—N
-95CZ 280009 B6 kde L, R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III kde R3, R4 a R° mají shora uvedený význam, nebo s halogenidem nebo anhydridem této kyseliny, a popřípadě, když L znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkoxylové části, se vzniklá sloučenina obecného vzorce Ih
OR1 ? [/— alkyl-O-C-N )— -n-c-Z2* >-------R4 (a) R2 kde R1, R2, R3, R4 a c R mají shora uvedený význam, přemění hydrolýzou v alkalickém prostředí ve sloučeninu obec- ného vzorce Ic
kde R1,
R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, nebo když L znamená zbytek -CH2-R, kde R má shora uvedený význam, s tím rozdílem, že nepředstavuje cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, se sloučenina obecného vzorce li'
-96(liz) kde R má význam uvedený v předchozím odstavci a R1, R2, R3, R a R mají shora uvedený význam, premeni hydrogenolýzou ve sloučeninu obecného vzorce lc a/nebo se sloučenina obecného vzorce lc přemění ve sloučeninu obecného vzorce Id kde L1 má týž význam jako L s výjimkou vodíku a R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII) kde L1 má shora uvedený význam a W znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, například chlor, brom, jod nebo sulfoxyskupinu, jako je methylsulfoxyskupina nebo 4-methylfenylsulfoxyskupina, popřípadě v přítomnosti redukčního činidla a/nebo se sloučenina obecného vzorce lc přemění ve sloučeninu obecného vzorce Ie ( I')
-97CZ 280009 B6 η
kde L ma týz vyznám jako L s výjimkou vodíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce IX
L2' = g = 0 (IX)
2 2 kde L ' má význam odpovídající symbolu L , popřípadě za přítomnosti redukčního činidla, nebo se sloučenina obecného vzorce obecného vzorce If
Ic přemění ve sloučeninu nebo ve sloučeninu obecného vzorce Ig kde Q, Y, m, R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce X
5-Y-c n H2i»-NC] < X >
popřípadě se sloučeninou obecného vzorce XI
O
Q-Y-cmH2m _L\ (xi) kde Q, Y a m mají shora uvedený význam,
-98CZ 280009 B6
a/nebo když Ia-1 R1 znamená vodík, se sloučenina obecného vzorce OH ÍL — N—C—ξ 1 o .R ft L’N\/ ^4——R4 (l-a-1) R2 \— ^R5
kde L, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, přemění ve sloučeninu obecného vzorce Ia-2 kde R1 a má týž význam jako R1 s výjimkou vodíku a R2, R3, R4 a R mají shora uvedený význam, reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce VI
R1_a-W (VI) kde R1-a a W mají shora uvedený význam, popřípadě se vzniklá sloučenina obecného vzorce I přemění v terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou reakcí s vhodnou kyselinou nebo se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou bázi reakcí se zásadou a/nebo se připraví stereochemický isomerní formy sloučeniny obecného vzorce I za použití běžných metod fyzikálně chemického dělení, jako je selektivní krystalizace nebo chromatografie, které se aplikují na výslednou sloučeninu nebo její prekursor.
6. Způsob podle nároku 4 pro výrobu derivátů N-(4-piperidinyl)benzamidu obecného vzorce I podle nároku 3, kde
-aaCZ 280009 B6
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylmethylovou skupinu, acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou prvních alkylskupin a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové skupině,
R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů R3, R4 a R5 znamená nezávisle na druhých symbolech vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, acylaminoskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(ar1)cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části (arx0)cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, 2,3-dihydro-lH-indenylový zbytek, zbytek obecného vzorce a)
- -CrH2r~R (a) kde r znamená celé číslo od 1 do 6 včetně a
R znamená vodík, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, zbytek ar , nebo
L znamená zbytek vzorce b)
kde -cnH2n-x-cmH2m-Y-Q (b) n znamená celé číslo od 1 do 4 včetně, X znamená přímou vazbu, skupinu -CH(OH)- nebo -NH-, m znamená 0 nebo celé číslo od 1 do 4 včetně, Y znamená přímou vazbu, skupinu -O-, -CO-, -S-, -so2-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)-, -CR8(Q) nebo -NR9-, ' kde
-100CZ 280009 B6 £ ,
R° znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
-7 ,
R znamena atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 znamená atom vodíku, zbytek ar1, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu, karbamoylskupinu nebo mono- nebo dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R9 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zbytek ar1, (ar1)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (ar1)karbonylovou skupinu nebo (ar1)sulfonylovou skupinu a
Q znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zbytek ar1, (ar1)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyΊ Ί lové části, di(ar )methylovou skupinu nebo tri(ar )methylovou skupinu, přičemž ar1 znamená zbytek zvolený ze skupiny zahrnující fenylový zbytek, popřípadě substituovaný až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfamoylové skupiny, acylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, karbamoylové skupiny a fenylkarbonylové skupiny, jejíž fenylová část je popřípadě substituována až 3 atomy halogenu, a thienylový zbytek je popřípadě substituovaný halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a ar2 znamená zbytek zvolený ze skupiny zahrnující naftylový zbytek, thienylový zbytek, pyridinylový zbytek, pyrazinylový zbytek, lH-indolylový zbytek, lH-benzimidazolylový zbytek, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu,
4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzinidazolylový zbytek, benzodioxylový zbytek, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zbytek, imidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazo[l,2-aJpyridinylový zbytek popřípadě substituovaný arylovou skupinou, (lH-imidazolyl)fenylový zbytek, furanylový zbytek, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, 2,2-di(ar1)-1,3-dioxolanylový zbytek a 1-(ar1)-1,3-dihydro-l-isobenzofuranylový zbytek a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a jejich stereochemicky isomerních forem, vyznnačuj í c í se tím, že se piperidin obecného vzorce II
-101( Π) i
Ί O , kde L, R a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III nebo s halogenidem nebo anhydridem této kyseliny, a popřípadě, když L znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku v alkoxylové části, se vzniklá sloučenina obecného vzorce Ih kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, přemění hydrolýzou v alkalickém prostředí ve sloučeninu obecného vzorce Ic kde R1, R2 , R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam,
-102CZ 280009 B6 nebo když L znamená zbytek ar2-CH2~, se sloučenina obecného vzorce li (i) kde ar2, R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, přemění hydrogenolýzou ve sloučeninu obecného vzorce Ic, a/nebo se sloučenina obecného vzorce Ic přemění ve sloučeninu obecného vzorce Id
Ί * Ί o 3 kde L má týž význam jako L s výjimkou vodíku a R , R , R , R4 a R5 mají shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIII
L1-W (VIII) kde L1 má shora uvedený význam a W znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, například chlor, brom, jod nebo sulfoxyskupinu, jako je methylsulfoxyskupina nebo 4-methylfenylsulfoxyskupina, popřípadě v přítomnosti redukčního činidla a/nebo se sloučenina obecného vzorce Ic přemění ve sloučeninu obecného vzorce Ie (le)
-103CZ 280009 B6 kde L ma týz význam jako L s výjimkou vodíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce IX (IX) kde L2' má význam přítomnosti redukčního činidla, odpovídající symbolu L2, popřípadě za nebo se sloučenina obecného vzorce obecného vzorce If
Ic přemění ve sloučeninu nebo ve sloučeninu obecného vzorce Ig kde Q, Y, m, R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce X
2-Y-cnH2n-<] (Z) popřípadě se sloučeninou obecného vzorce XI <XI>
kde Q, Y a m mají shora uvedený význam,
-104CZ 280009 B6
a/nebo když Ia-1 R1 znamená vodík, se sloučenina obecného vzorce / OH /r3 L- N (l-a-1) \ / i \ 3/ -- \ —/ ι2 \χ XR5
kde L, R2, R3, R4 a R^ mají shora uvedený význam, přemění ve sloučeninu obecného vzorce Ia-2 kde R1 a má týž význam jako R1 s výjimkou vodíku a R2, R3, R4 a R naji shora uvedený význam.
CS826821A 1981-10-01 1982-09-23 Deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu a způsob jejich výroby CZ280009B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30740981A 1981-10-01 1981-10-01
US40360382A 1982-07-30 1982-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ682182A3 CZ682182A3 (en) 1995-06-14
CZ280009B6 true CZ280009B6 (cs) 1995-09-13

Family

ID=26975731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS826821A CZ280009B6 (cs) 1981-10-01 1982-09-23 Deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu a způsob jejich výroby

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0076530B1 (cs)
JP (1) JPS5890552A (cs)
AT (1) ATE16928T1 (cs)
AU (1) AU553845B2 (cs)
BG (1) BG41820A3 (cs)
CA (1) CA1183847A (cs)
CY (1) CY1445A (cs)
CZ (1) CZ280009B6 (cs)
DD (1) DD203048A5 (cs)
DE (1) DE3267923D1 (cs)
DK (1) DK165365C (cs)
ES (1) ES516131A0 (cs)
FI (1) FI78073C (cs)
GR (1) GR76911B (cs)
HK (1) HK81188A (cs)
HU (1) HU189629B (cs)
IE (1) IE54024B1 (cs)
IL (1) IL66916A (cs)
KE (1) KE3828A (cs)
LU (1) LU88217I2 (cs)
MY (1) MY8700238A (cs)
NL (1) NL930016I2 (cs)
NO (2) NO159378C (cs)
NZ (1) NZ201856A (cs)
PH (1) PH25704A (cs)
PL (2) PL138475B1 (cs)
PT (1) PT75634B (cs)
RO (1) RO84704B (cs)
SK (1) SK682182A3 (cs)
YU (1) YU43275B (cs)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8419103D0 (en) * 1984-07-26 1984-08-30 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
WO1986007353A1 (en) * 1985-06-14 1986-12-18 Pfizer Inc. Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
WO1987002359A1 (en) * 1985-10-14 1987-04-23 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
AU6541686A (en) * 1985-10-31 1987-05-19 Maggioni-Winthrop S.P.A. Bicyclic alkoxy-and alkylthio-substituted aminoalcohols
EP0252005B1 (de) * 1986-06-26 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US4990521A (en) * 1986-07-03 1991-02-05 Janssen Pharmaceutica 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GR1000662B (el) * 1988-07-01 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
WO1993024117A2 (en) * 1992-05-23 1993-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
AU4350493A (en) * 1992-06-27 1994-01-24 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
AU4770593A (en) * 1992-07-07 1994-01-31 Sepracor, Inc. Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
JPH08502032A (ja) * 1992-07-07 1996-03-05 セプラコア インコーポレーテッド 胃食道逆流疾患およびその他の障害を治療するために▲（−）▼シサプリドを使用する方法
DE69326245T2 (de) * 1992-07-17 2000-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht2-antagonisten
TW294595B (cs) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
RU2126004C1 (ru) * 1993-06-14 1999-02-10 Пфайзер, Инк. Производные имидазола или их фармацевтически приемлемые соли
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
EP0866707A1 (en) * 1995-12-01 1998-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride sustained release
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
ATE221049T1 (de) * 1996-10-15 2002-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur herstellung eines zwischenprodukts in der cisapridsynthese
CA2219605C (en) * 1996-10-31 2002-02-05 Deepa Ashok Khambe Method of stimulating gastrointestinal motility with ellagic acid
AU7888298A (en) * 1997-01-03 1998-07-31 Elan Corporation, Plc Sustained release cisapride minitablet formulation
AU4325797A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Acetaminophen and cisapride analgesics
BR9811676A (pt) * 1997-07-11 2000-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv (+) norcisaprida útil para distúrbios mediados por 5-ht3 e 5-ht4
TR200103760T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (-) norsisapridin kullanımı
IL140118A0 (en) 1998-06-15 2002-02-10 Sepracor Inc Use of optically pure (+) norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders
TW407058B (en) 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
AU2006201053B2 (en) * 2000-06-07 2008-01-31 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
CA2410939C (en) * 2000-06-07 2010-02-16 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
DE50204789D1 (de) * 2001-05-10 2005-12-08 Solvay Pharm Gmbh Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU2003209727B2 (en) 2002-03-13 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4674045B2 (ja) 2002-03-13 2011-04-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体
DE60321548D1 (de) 2002-03-13 2008-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase
CN100519527C (zh) 2002-03-13 2009-07-29 詹森药业有限公司 组织蛋白去乙酰酶抑制剂
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
EP2161273B1 (en) 2003-12-22 2015-04-15 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
DK2194053T3 (da) 2004-01-07 2013-07-01 Armetheon Inc Methoxypiperidinderivater til brug i behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet.
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
DK1841765T5 (da) 2004-12-21 2009-12-21 Gilead Sciences Inc Imidazo[4,5-C]pyridinforbindelse og fremgangsmåde til antiviral behandling
AU2006248938B2 (en) 2005-05-18 2011-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2620379C (en) 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2007082878A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7834025B2 (en) 2006-01-19 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP4958974B2 (ja) 2006-07-07 2012-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 新規ピリダジン化合物およびそれらの使用
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
EP2319841A1 (en) * 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
JP2010209058A (ja) * 2008-09-29 2010-09-24 Sumitomo Chemical Co Ltd １−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法
EA020967B1 (ru) 2010-09-01 2015-03-31 Янссен Фармацевтика Нв Антагонисты рецептора 5-ht
KR101657616B1 (ko) * 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
US10308620B2 (en) 2015-06-08 2019-06-04 Suven Life Sciences Limited Muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NL930016I2 (nl) 1993-09-16
HU189629B (en) 1986-07-28
YU43275B (en) 1989-06-30
BG41820A3 (en) 1987-08-14
AU8892582A (en) 1983-04-14
DD203048A5 (de) 1983-10-12
ES8400405A1 (es) 1983-11-01
YU219082A (en) 1985-06-30
CY1445A (en) 1989-03-10
DK165365C (da) 1993-04-05
GR76911B (cs) 1984-09-04
LU88217I2 (cs) 1994-02-03
KE3828A (en) 1988-12-02
NO823297L (no) 1983-04-05
MY8700238A (en) 1987-12-31
PL245223A1 (en) 1984-07-30
NO159378C (no) 1988-12-21
SK278380B6 (en) 1997-02-05
ATE16928T1 (de) 1985-12-15
RO84704B (ro) 1984-09-30
PL238469A1 (en) 1984-07-16
RO84704A (ro) 1984-07-17
PT75634B (en) 1985-07-26
IE822378L (en) 1983-04-01
PL138475B1 (en) 1986-09-30
FI78073B (fi) 1989-02-28
EP0076530A2 (en) 1983-04-13
SK682182A3 (en) 1997-02-05
FI78073C (fi) 1989-06-12
CA1183847A (en) 1985-03-12
IL66916A (en) 1985-09-29
FI823348L (fi) 1983-04-02
NO1994011I1 (no) 1994-08-29
CZ682182A3 (en) 1995-06-14
IE54024B1 (en) 1989-05-24
FI823348A0 (fi) 1982-09-30
PL138053B1 (en) 1986-08-30
JPS5890552A (ja) 1983-05-30
NZ201856A (en) 1985-01-31
PH25704A (en) 1991-09-18
EP0076530A3 (en) 1983-08-03
ES516131A0 (es) 1983-11-01
NO159378B (no) 1988-09-12
DK435182A (da) 1983-04-02
NL930016I1 (nl) 1993-05-03
IL66916A0 (en) 1982-12-31
EP0076530B1 (en) 1985-12-11
DK165365B (da) 1992-11-16
DE3267923D1 (de) 1986-01-23
HK81188A (en) 1988-10-14
PT75634A (en) 1982-10-01
AU553845B2 (en) 1986-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280009B6 (cs) Deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu a způsob jejich výroby
US4962115A (en) Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US5057525A (en) Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
US5137896A (en) N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
RU2037492C1 (ru) Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы
KR0124054B1 (ko) 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드
US6727264B1 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
DE60122753T2 (de) Cyclopentylmodulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
PL168356B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
FR2861074A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS61137884A (ja) ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体
US4369184A (en) 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
JPH0717635B2 (ja) ５−［１−（イミダゾール）メチル−３，３−ジ置換−２（３ｈ）フラノン誘導体
JP3953097B2 (ja) Ｎ−置換ピペリジニル二環式ベンゾエート誘導体
AU704043B2 (en) Enterokinetic benzamide
US4975439A (en) Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
KR860001603B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일) 벤즈아미드 유도체의 제조방법
KR860001584B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드 유도체의 제조방법
JP3862750B2 (ja) フェニル−オキソ−アルキル−（４−ピペリジニル）ベンゾエート誘導体
KR100388253B1 (ko) N-치환된피페리디닐바이사이클릭벤조에이트유도체
US6235759B1 (en) Dihydropyridinones and pyrrolinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists
AU2002316531B2 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
PL182174B1 (pl) srodek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnychbenzoesanu fenylo-okso-alkilo-(4-piperydynylu) PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20020923