NO159378B - Analogifremgangsmaate for fremstilling an nye n-(3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamidderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling an nye n-(3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamidderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159378B
NO159378B NO823297A NO823297A NO159378B NO 159378 B NO159378 B NO 159378B NO 823297 A NO823297 A NO 823297A NO 823297 A NO823297 A NO 823297A NO 159378 B NO159378 B NO 159378B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
residue
formula
filtered
evaporated
Prior art date
Application number
NO823297A
Other languages
English (en)
Other versions
NO823297L (no
NO159378C (no
Inventor
Georges Van Daele
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO159378(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO823297L publication Critical patent/NO823297L/no
Publication of NO159378B publication Critical patent/NO159378B/no
Publication of NO159378C publication Critical patent/NO159378C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye N-(3-hydrosy-4-piperidiny1)benzenamidderivater.
Et antall N-piperidinylbenzamider med en substituent i
1-stilling i piperidinringen er f.eks. beskrevet i US-PS
3.647.805, 4.069.33. og 4.138.492, og disse benzamider sies å være brukbare ved behandling av gastriske sår,
psykiske mangler og migrene og som anti-emetika.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra forbin-
delser ifølge den kjente teknikk ved substitusjoner i 3-stilling i piperidinringen og ved de farmakologiske egenskaper som stimulatorer av motiliteten i det gastro-
intestinale system.
Oppfinnelsen angår således fremstilling av nye N-(4-piperidinyl)-benzenamider med formelen:
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, stereo-
kjemisk isomere former og farmasøytisk akseptable kvater-
nære ammoniumsalter derav, hvori:
R"<*>" er valgt blant hydrogen, laverealkyl, (Ar"*") laverealkyl, laverealkylkarbonyl, aminolaverealkyl og mono- og di(laverealkyl )aminolaverealkyl;
R 2er valgt blant hydrogen og laverealkyl;
3 4 5
R , R og R hver uavhengig er valgt blant hydrogen, lavere-
alkyl, laverealkyloksy, halogen, hydroksy, cyano, nitro,
amino, mono- og di(laverealkyl)amino, aminokarbonyl, (Ar1)karbonylamino, layerealkylkarbonylamino, laverealkylkarbonyl , laverealkylkarbonyloksy, aminosulfonyl, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, laverealkyl-
tio og merkapto; og
L er valgt blant hydrogen, laverealkyloksykarbonyl, di(Ar )-cykloalkyl, (Ar<1>0)cykloalkyl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, en rest med formelen
hvori r er et helt tall fra og med 1 til og med 6 og R er valgt blant hydrogen, cykloalkyl og Ar^; og en rest med formelen I
hvori n er et helt tall fra og med 1 til og med 4, X er valgt blant en direktebinding, -CH(OH)- og|-NH-, m er 0 eller et helt tall fra og med 1 til og med!4, Y er valgt blant en direktebinding, -0-, -CO-, -S-, -SO,,-, -NHC0-,
-C0NH-, -CH=CH-, -C(OR6) (R7)-, -CR<8>(Q)- og i-NR9-, hvori
6 7
R er hydrogen eller laverealkyl, R er hydrogen, cykloalkyl, laverealkyloksy eller laverealkyl, R er hydrogen, Ar"<*>", laverealkyloksykarbonyl, cyano, aminokarbonyl eller mono- eller di(laverealkyl)aminokarbonyl, R i a er hydrogen, laverealkyl, Ar"*", (Ar"*") laverealkyl, (Ar"'')karbonyl eller (Ar"*") sulfonyl og Q er hydrogen, laverealkyl, cykloalkyl, Ar1, (Ar1)laverealkyl, di(Ar1)metyl eller tri(Ar1)metyl;
hvori Ar1 er valgt blant fenyl, eventuelt substituert med
l
opptil 3 substituenter som hver uavhengig er valgt blant halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkyloksy, aminosulfonyl, laverealkylkarbonyl, nitro, trifluormetyl, amino, aminokarbonyl og fenylkarbonyl, idet fenyl eventuelt er substituert med opptil 3 halogenatomer, og tienyl eventuelt substituert med halogen eller laverealkyl; ogj
Ar 2er valgt blant naftalenyl, tienyl, pyridinyl, pyrazinyl, lH-indolyl, lH-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-pikso-lH-benzimidazolyl, eventuelt substituert med 1 eller; 2 halogenatomer, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolyl, benzodioksolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, imidazolyl, eventuelt substituert med en laverealkylrest, imidazo[1,2-a]pyridinyl,
i
eventuelt substituert med en laverealkylrest, 1,4-dihydro-2,4-diokso-kinazolinyl, isoksazolyl, eventuelt substituert med en arylrest, (lH-imidazolyl)fenyl, furanyl eventuelt substituert med en laverealkoksykarbonylrest, 2,2-di(Ar1)-1,3-dioksolanyl og l-(Ar )-1,3-dihydro-l-isobenzofuranyl.
I de foregående definisjoner angir "hal" fluor, klor,
brom og jod; uttrykket "laverealkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede mettede hydrokarbonrester med fra 1-6 karbonatomer slik som f.eks. metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; og uttrykket "cykloalkyl" angir cykliske hydrokarbonrester omfattende cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- og cyklo-heksylrester.
Foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de
3 4 5
hvori R , R og R hver uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, amino, mono- og di(laverealkyl)amino og laverealkyloksy.
Spesielt foretrukne forbindelser er de hvori R^ er metoksy,
4 ' 5 3 4
R er amino eller metylamino og R er klor, idet R , R
og R er bundet til fenylringen i 2- henholdsvis 4- og 5-stillingen.
En spesielt foretrukken forbindelse innenfor rammen av oppfinnelsen er cis-4-amino-5-klor-N-[ 1-[3-(4-fluorfenoksy)-propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles omsetning av et amin med formelen
med en egnet substituert karboksylsyre med formelen eller et funksjonelt derivat derav. Egnede funksjonelle derivater er acylhalogenider med formelen estere med formelen i i anhydrider med formelen
hvori X<1> er ^CO eller -S02.
Reaksjonen mellom (II) og (III) og (III-a), (IIT-b) eller (III-c) kan hensiktsmessig gjennomføres ved å omrøre og hvis ønskelig, oppvarme reaktantene sammen i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. et haloge-nert hydrokarbon, f.eks. diklormetan og lignende.
Vann, alkoholen eller syren som settes fri under reaksjonen fjernes fortrinnsvis fra reaksjonsblandingen ved å følge kjente prosedyrer slik som f.eks. ved azeotrop idestilla-sjon, ved kompleksdannelse, ved saltdannelse eller lignende metoder.
Forbindelsene med formel (I) hvori R<1> er hydrogen og hvori substituentene i 3- og 4-stilling i piperidinringen har trans-konfigurasjon, forbindelser som er representert ved formelen (I-a-1), kan også fremstilles ved å omsette 7-okso-3-azabicyklo[4,1,0]-heptan med formel (IV) med et benzamid med formel (V). Forbindelser med formel (I) hvori substituenten i 3- og 4-stillingen i piperidinringen har trans-konfigurasjon og hvori R er forskjellig fra hydrogen, R1 representert ved R a og forbindelsene ved formelen (I-a-2), kan avledes fra forbindelser med formel (I-a-1) ved å omsette de sistnevnte med (VI) ved å følge kjente O-alkyleringsprosedyrer;
I (VI) har W betydningen av en reaktiv avspaltbar gruppe slik som halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, en sulfonyloksygruppe, f.eks. metylsulfonyloksy, 4-metyl-fenylsulfonyloksy, laverealkylkarbonyloksy, slik som acetoksy og lignende.
Reaksjonen mellom (IV) og (V) kan hensiktsmessig gjennom-føres ved omrøring og hvis ønskelig oppvarming av reaktantene sammen i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol og lignende.
0- alkyleringen eller 0-acyleringen gjennomføres jhensikts-messig i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetyl-benzen og lignende; laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, 1- butanol og lignende; et keton, f.eks. 4-metyl42-pentanon og lignende; en eter, f.eks. 1,4-dioksan, 1,1<1->bksybisetan og lignende; N,N-dimetylformamid; nitrobenzen og lignende. Tilsetning av en egnet base slik som f.eks. et alkalimetall-
i karbonat eller hydrogenkarbonat, eller en organisk base slik som f.eks. N,N-dietyletanamin og lignende, jkan gjennom-føres for å fange opp syre som settes fri underjreaksjonen.
I visse tilfeller er tilsetning av et jodidsalt; fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan benyttes for å øke reaksjonshastigheten.
i Forbindelsene med formel (I) hvori substituentene i 3- og 4-stilling i piperidinringen har cis-konfigurasjon, forbindelser som representeres ved formel (I-b), kai n ogsa 0 fremstilles ved reduktiv N-alkylering av et piperidinon med formel (VII) med et benzamid med formel (V).
Nevnte reduktive N-alkyleringer kan hensiktsmessig gjennom-føres ved katalytisk hydrogenering av en omrørti og oppvarmet blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert organisk
oppløsningsmiddel i henhold til kjente katalytiske hydroge-ner ingsprosedyrer . Egnede oppløsningsmidler er f.eks. vann; lavere alkanoler, f.eks. metanol, 2-propanol og lignende;
cykliske etere, f.eks. 1,4-dioksan og lignender halogenerte hydrokarboner, f.eks. triklormetan og lignende;j N,N-dimetyl-formamid; dimetylsulfoksyd og lignende; eller en blanding av to eller flere slike oppløsningsmidler. Uttrykket
"kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer" betyr at reaksjonen gjennomføres under hydrogenatmosfære og i nærvær av en egnet katalysator slik som f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende. For å forhindre uønsket ytterligere hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og i reaksjonsproduktene kan det være fordelaktig å tilsette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen og lignende.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes i hverandre
ved å følge kjente funksjonelle gruppetransformerings-prosedyrer.
Forbindelsene med formel (I) hvori L er hydrogen, forbindelser som representeres ved formelen (I-c), kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori L er forskjellig fra hdyrogen, idet L erstates av L, og nevnte forbindelser med formel (I-d), ved å følge kjente N-alkylerings- eller N-acyleringsprosedyrer ved omsetning av den førstnevnte med en reagens med formel (VIII).
I reagensen med formel (VIII) betyr det samme som tidligere er angitt for L forutsatt at hydrogen ikke er inkludert.
I enkelte spesielle tilfeller kan det være fordelaktig å omsette reagensen med formel (III) med en forløper av en reagens med formel (II). j
Forbindelsene med formel (I) hvori L er forskjellig fra hydrogen eller laverealkyloksykarbonyl, L er representert ved L2 og forbindelsene med formel (I-e), kan også fremstilles ved reduktiv aminering av én egnet karb,onylforbin-deise med formel L2'=C=0 (IX), der h^ =C=0 er en forbindelse med formel L2~H hvori en CH2~rest er erstattet jav en karbo-nylrest.
I
Når L2 er en cykloalkyllaverealkylrest kan forbindelsene med formel (I-e) også fremstilles ved å gå ut fra en tilsvarende reagens med formel (IX) hvori nevnte ring helt eller delvis er umettet.
i Forbindelsene med formel (I) hvori L betyr en rest med formelen Q-Y-C -H„ -NH-CH_-CH„-, forbindelser som repre-m 2m 2 2 . r senteres ved formelen (I-f), kan også fremstilles ved å omsette en reagens med formel (X) med et piperidin med formel (I-c). j
Forbindelser med formel (I) hvori L betyr en rest med formelen Q-Y-C H~ -CH(OH)-CH~-, forbindelser som represen-
m Zm 2. ^
teres ved formelen (I-g), kan også fremstilles ved å omsette et oksiran med formel (XI) med et piperidin med formel (I-c).
Fremstillingen av forbindelser med formel (I-f) og (I-g)
ut fra (X) og (I-c), henholdsvis (XI) og (I-c), kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. en alkohol slik som f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende, eller et alifa-tisk eller alicyklisk keton slik som f.eks. 2-propanon, 2-butanon, 4-metyl-2-pentanon, cykloheksanon og lignende. Tilsetningen av en egnet base slik som f.eks. et alkali-metallkarbonat eller hydrogenkarbonat kan benyttes for å
øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved noe forhøyet temperatur og.aller helst ved reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsene med formel (I) hvori L er laverealkyloksykarbonyl, forbindelser som representeres ved formelen (I-h), kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I-c) ved omrøring og hvis ønskelig oppvarming av utgangsforbin-delsene (I-h) i et egnet organisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. en alkohol, f.eks. 2-propanol og lignende, en eter, f.eks. tetrahydrofuran og lignende, i nærvær av jen egnet base, f.eks. alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder,
-karbonater eller -hydrogenkarbonater, f.eks. nåtrium-
i
hydroksyd, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og lignende.
i
Forbindelsene med formel (I) hvori L er en Ar 2Cl^-gruppe, forbindelser som representeres ved formelen (I-i), kan f.eks. omdannes til forbindelser med formel (I-c) ved katalytisk hydrogenolyse, f.eks., ved omrøring av utgangsforbin-delsen (I-i) i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som metanol og lignende oppløsningsmidler,! under hydrogenatmosfære, i nærvær av en egnet katalysator slik som f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende. I tilfelle R er en arylmetylrest kan resten samtidig omdannes til hydrogenresten.
Et antall av restene R<1>, R2, R<3>, R<4> og/eller R^ kan også omdannes i hverandre ved å følge kjente transformerings-! prosedyrer for funksjonelle grupper, f.eks. kan nitrofunk-sjonen omdannes til en aminfunksjon ved å følge kjente nitro-til-amin-reduksjonsprosedyrer ved omrøring og hvis ønskelig oppvarming av utgangsnitroforbindelsen i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, og lignende, i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende. En cyanidfunksjon kan omdannes i en aminokarbonylfunksjon ved omrøring av utgangs-forbindelsen i sterkt surt medium, f.eks. i konsentrert svovelsyre og lignende. En laverealkylkarbonyloksyfunksjon kan omdannes til en hydroksyfunksjon ved å følge kjente prosedyrer med alkalisk hydrolyse. Omvendt kan hydroksy-funksjonen omdannes til en laverealkylkarbonyloksyfunksjon ved omrøring av den førstnevnte med et egnet acylerings-middel, f.eks. et syreanhydrid eller lignende.
Fra formel (I) er det åpenbart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst to asymmetriske karbonatomer i struk-turen, nemlig de som befinner seg i 3- og 4-stilling i piperidinkjernen, og som et resultat derav kan de foreligge i forskjellige stereokjemisk isomere former. De stereokjemisk isomere former av (I) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav er ment å ligge innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
De diastereomere racemater av (I), angitt som cis- henholdsvis trans-formene, i henhold til de regler som er beskrevet i "Chemical Abstracts", 76, Index Guide, Section IV, s. 85
(1972), kan oppnås separat ved konvensjonelle metoder. Egnede metoder som fordelaktig kan benyttes omfatter derfor f.eks. selektiv krystallisering og kromatografi, f.eks. kolonnekromatografi.
Fordi den stereokjemiske konfigurasjon allerede er fiksert
i mellomproduktene (II) er det også mulig å separere cis-
og trans-formene på dette eller sågar et tidligere tidspunkt, hvoretter tilsvarende former av (I) kan avledes derfra på
tidligere angitt måte. Separeringen av cis- og transformene av slike mellomprodukter kan gjennomføres ved konvensjonelle metoder slik som beskrevet ovenfor for separering av cis-og_transformer av forbindelser med formel (I).
Det er åpenbart at de cis- og trans-diastereoisomere racemater ytterligere kan oppløses i de optiske isomerer, cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-) ved anvendelse av metoder som er kjent for fagmannen.
i Forbindelsene med formel (I) med basiske egenskaper kan omdannes til terapeutisk brukbare syreaddisjonssalter ved omsetning med en egnet syre, slik som f.eks. en uorganiske syre slik som en hydrogenhalogensyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre; svovelsyre, salpetersyre eller tiocyansyre; en fosforsyre; en organisk syre slik som eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksy-propansyre, 2-oksopropansyre, etandionsyre, propandionsyre, 1,4-butandionsyre, ( Z )-2-butendionsyre, (E)-2-bujtendionsyre, 2- hydroksy-l,4-butandionsyre, 2,3-dihydroksy-l,4-butandionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, benzosyre, 3- fenyl-2-propensyre, a-hydroksybenzeneddiksyre,j metansulfon-syre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, ;4-metylbenzensulfonsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre, 2-fenoksybenzosyre eller 2-acetyloksybenzosyre.
Saltene omdannes i sin tur til de tilsvarende frie baser
på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med alkali Jslik som natrium- eller kaliumhydroksyd.
Forbindelsene med formel (I) kan hensiktsmessig jomdannes
til de kvaternære ammoniumsalter ved omsetning av de først-nevnte med egnede kvaternærniseringsmidler og hvis ønskelig etterfølgende utbytting av anionet i den således oppnådde kvaternære forbindelse.
Et antall av mellomproduktene og utgangsstoffene som benyttes i de foregående prepareringer er kjente forbindelser, andre kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av tilsvarende forbindelser og enkelte er nye og derfor skal deres fremstilling beskrives nedenfor.
Mellomproduktene med formel (II) kan generelt fremstilles på stereospesifikk måte ut fra et egnet substituert 7-oksa-3-azabicyklo[4,1,0Jheptan (XII) eller fra et egnet substituert 4-piperidinon (XIII) som vist i skjema 1, hvori P betyr en egnet beskyttende gruppe slik som f.eks. fenyl-metyl, etoksykarbonyl og lignende beskyttende grupper.
Mellomproduktene (II) med substituenter i 3- og 4-stilling
i piperidinringen i trans-konfigurasjonen og der R<1> er hydrogen, (II-a-1), kan fremstilles ved å omsette (XII)
med en forbindelse med formel (XIV) og fjerne P fra den således oppnådde forbindelse (XV). Mellomproduktene (II) med substituenter i 3- og 4-stillingen i piperidinringen
1 l-a
i trans-konfigurasjonen og der R er R , (II-a-2), kan avledes fra (II-a-1) ved å omsette den sistnevnte med (VI). Mellomproduktene (II-a-2) kan også fremstilles ved å omsette (XV) med (VI) og deretter fjerne P fra den således oppnådde forbindelse (XVI).
Mellomproduktene (II) med substituenter i 3- og 4-stillinger i piperidinringen i cis-konfigurasjonen (II-b), kan fremstilles ved å omsette (XIII) med (XIV) ved å følge kjente reduktive N-alkyleringsprosedyrer og deretter fjerne P fra den således oppnådde forbindelse (XVII). Trans-4-amino-3-piperidinolene (XV) kan omdannes til de tilsvarende cis-4-amino-3-piperidinoler (XVII) ved kjente prosedyrer, f.eks. ved å omdanne aminfunksjonen i en amid-funksjon, omdanning av alkoholfunksjonen til en egnet avspaltbar gruppe med retensjon av konfigurasjonen og til slutt omsetning av de således oppnådde mellomprodukter med hydrazin, hvis ønskelig ved forhøyet temperatur.
En analog omdanning er beskrevet i "Heiv. Chim. Acta", 62, 932-941 (1979).
Mellomproduktene (IV) henholdsvis (VII) kan avledes fra
(XII) henholdsvis fra (XIII) ved å fjerne P og deretter omsettes de således dannede mellomprodukter med formel (IV) henholdsvis (VII) hvor L er hydrogen, (IV-a) henholdsvis (VII-a), med (VIII) ved kjente N-alkylerings- eller N-acyleringsprosedyrer.
7-oksa-3-azabicyklo[4,1,0Jheptan (XII), benyttet som utgangs-
I
stoffer i de foregående reaksjoner, kan fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende 1,2,3,6-tetrahydr<p>ip<y>ridiner (XIX) med et egnet epoksyderende middel slik som f.eks. hydrogenperoksyd, 3-klorbenzenperoksosyre og lignende.
4-piperidinoner (XIII) som benyttet som utgangsstoffer i de foregående reaksjoner kan avledes fra et :egnet substituert 4-piperidinon (XIX), f.eks. ved halogenering av (XIX) med et halogeneringsmiddel slik som brom eller lignende og deretter å omsette den således oppnådde forbindelse (XX) med en egnet alkohol med formelen R^OH eiler et egnet alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt derav. i
I det tilfelletdet umiddelbart dannes et piperidin med formel (XXI) kan nevnte forbindelse med formel (XXI) omdannes til en forbindelse med formel (XIII) ved omrøring av den sistnevnte i et surt vandig medium.
J
Mellomproduktene med formel (XXI) kan avledes fra en tilsvarende vinyleter ved omsetning av den sistnevnte med et egnet epoksyderende middel i en egnet alkohol, se f.eks. "Synthetic Communications", 10, (1), 83-87 (1980) og "Synthesis", 38-39 (1974).
Forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemiske isomere former derav, stimulerer når de systemisk inngis til hvirveldyr, motiliteten i det gstrointestinale system.
Den stimulerende effekt av foreliggende forbindelser på motiliteten i det gastro-intestinale system påvises ved de data som er samlet i tabellene 1 og 2, data som viser for-sterkningen av konsentrasjonen av marsvinileum (prøve A), antagonismen av dopaminindusert gastrisk relaksasjon (prøve B) og den antroduodenale motilitet hos hunder (prøve C), forårsaket av de foreliggende forbindelser.
Prøve A: Forsterkning av konsentrasjonene indusert av
transmural stimulering av marsvinileum. Ikke-terminale ileumssegmenter fra marsvin ble vertikalt suspendert med en forbelastning på 1 g i et 100 ml tyrode-bad med en temperatur på 37,5°C og gassbehandlet med en blanding av 95% 02 og 5% C02. Konsentrasjonene ble målt isomertrisk. Transmural eksitasjon ble pålagt over hele lengden av ileumstrimmelen ved hjelp av to platina-elektro-der med en diameter på 0,5 mm, anoden ble ført gjennom denne ileumslumen og katoden ble senket i en fysiologisk oppløsning.
Vevet ble eksitert med en enkel rektangulær stimuli på
1 msek varighet og submaksimal intensitet ved en frekvens på 6 pr. minutt, idet nevnte stimuli er kjent å frigjøre acetylkolin fra intramurale nerveender.
Etter en stabiliseringsperiode på 30 minutter ble en enkelt dose av prøvesubstansen tilsatt til badoppløsningen og . virkningen ble fulgt i ytterligere 15 minutter.! Medikament-effektene er uttrykt som prosentandel av den opprinnelige kontraktilitetsverdi.
Kolonne 1 i tabell 1 viser den laveste effektive konsentra-sjon av prøvesubstansen ved hvilken det noteres'en signi-fikant stimulering av acetylkolin-frigjøringen.
Referanser: "Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther.", 204, 37-55
(1973) og "Drug Research", 24, 1641rl645 (1974).
Prøve B: Antagonisme av dopamin-indusert gastrisk relaksasjon. Forsøk ble gjennomført på maver tatt fra fastede marsvin. Oesofagus, de første 10 cm av duodenum, vagaltrunka og koeliakaksik med de gastriske forgreninger derav ble fjernet sammen med maven. Det gastro-intestinale innhold ble fjer'-net ved gjentatt vasking. En polyetylenkanyle ble anbragt
i
i koeliakaksis. Etter ligatering av oesofagus ble maven fylt med 20 ml saltoppløsning og suspendert i 2'00 ml oksyge-nert (95% 0o; 5% CO„) Krebs-Henseleit-oppløsnirig holdt ved 37°C. En glasskanyle ble anbragt i duodenum og forbundet med en ultrasonisk tidsstyreinnretning. Kanylen ble videre forbundet med en flaske med saltoppløsning som sikret konstant hydrostatisk trykk på 6 cm saltoppløsning i maven. Med dette system kan forandringer i det gastrisk innhold kontinuerlig skrives ned. Tømming og fylling av maven tilsvarer kontraksjoner henholdsvis relaksasjoner av de gastriske vegger. 50 ug dopamin ble injisert via koeliakaksis i volumer på 0,1-0,2 ml. Prøvesubstansene som ble undersøkt på antagonistiske virkninger ble tilsatt til badoppløsningen i 0,5 ml saltoppløsning.
Kolonne 2 i tabell 1 illustrerer den laveste effektive
dose hvorved det ble påvist antagonistiske virkninger.
Referanse: "Life Sciences", 23, 453-457 (1978)!.
i i
Prøve C: Antroduodenal motilitet for hunder i bevisst
tilstand.
Påkjenningskrafttransducere ble konstruert og kalibrert
ex vivo, se f.eks. "Gastrointestinal Motility in Health and Disease", s. 647-654, utgitt av L.L. Duthie, MTP, Lancaster).
Labradorhunder med en vekt på 25-30 kg ble implantert med krafttransducere under aseptiske betingelser. Transducerne ble suturert i tverretningen til serosalsiden av gastrisk antrum og duodenum (henholdsvis 4 cm og 8 cm fra den gastro-duodenale forbindelse). Tråder ble ført ut via en subkutan tunnel på den venstre kostale flanke gjennom et snittsår mellom skapulas. Før hvert forsøk ble forbindelsen loddet til trådene. Forsøkene ble startet i ginesensfasen av den interdigestive tilstand etter en fasteperiode på 18 timer. Vann var tilgjengelig ad libitum. Under forsøkene lå hundene avslappet i små vogner. Antroduodenalmotoriske mønstere ble forsterket (J.S.I., transducerforsterker)
og skrevet på en karbonpapirskriver (Scwarzer). De målte parametre var: amplituden (kraften) av kontraksjoner i gram, frekvensen av konsztraksjonene samt prosentandelen av koordinasjonen definert som det relative antall antral-bølger som propagerte til duodenum. Medikamenter ble inn-gitt enten oralt eller via injeksjon i en brakial vene. Medikamentresponsen ble fulgt i minst to timer.
Tabell 2 viser den minimale effektive dose i mg/kg kropps-vekt, hvorved den rytmiske aktivitet for maven er fremhevet og regularisert.
De data som er vist i tabellene 1 og 2 er ment å illustrere og ikke å begrense rammen av oppfinnelsen.
I lys av deres aktivitet for stimulering av motiliteten i det gastro-intestinale system er foreliggende forbindelser brukbare med henblikk på normalisering eller forbedring av den gastriske og intestinale tømming hos subjekter som lider av redusert peristalsis i maven og/eller<!>tynn-og/eller tykktarmen.
i
I lys av den brukbare aktivitet for stimulering av motiliteten i det gastro-intestinale system kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytiske former for inngivelsesformål. For å fremstille farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen blir en effektiv mengde av den spesielle forbindelse eller forbindelser, i base- eller syreaddisjonssaltform som aktiv bestanddel, kombinert i grundig blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, en bærer som kan ha et stort spektrum av former avhengig av den ønskede preparatform for inngivelse, idet mengden er en mengde som er effektiv med henblikk på stimulering av motiliteten av det gastro-intestinale system.
Disse farmasøytiske preparater er ønskelige i enhetsdoseformer egnet fortrinnsvis for inngivelse oraltJ rektalt eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av prepa-ratene i oral doseform kan f.eks. et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes, slik som f.eks. vann, glukoler, oljer, alkoholer og lignende og når det gjelder orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende og når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter.
i
På grunn av den enkle inngivelse representererjtabletter
og kapsler de mest fordelaktige oraldoseenhetsformer, i
i
hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart benyttes. For parenterale preparater ville bæreren ivanligvis være sterilt vann, i det minste for det meste, selv om
f.eks. andre bestanddeler kan fremstilles der bæreren ut-gjør saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt- og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle egnede dlytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av den økede vannopp-løselighet i forhold til den tilsvarende baseform, åpenbart mere egnet ved fremstilling av vandige preparater.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske preparater i enhetsdoseform for lettere inngivelse og enhetlig dosering. Doseringsenhetsform som benyttet i beskrivelsen og kravene refererer til fysikalsk diskrete enheter egnet som enhetsdoser idet hver enhet inne-holder en på forhånd bestemt mengde aktiv bestanddel, bereg-net for å gi den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den ønskede farmasøytiske bærer.
Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (inkludert belagte eller andre tabletter), kapsler, piller, pulver-pakker, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner og lignende og segrerte multipler derav.
Mengden av aktiv bestanddel pr. enhetsdose vil være fra
ca. 0,25 mg til ca. 100 mg og fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 50 mg.
I lys av aktiviteten av foreliggende forbindelser med henblikk på stimulering av motiliteten i det gastro-intestinale system, er det åpenbart at foreliggende oppfinnelse til-veiebringer en fremgangsmåte for stimulering,av motiliteten i det gastro-intestinale system hos hvirveldyr ved systemisk inngivelse av en effektiv mengde av minst en\ forbindelse med formel (I), et syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk .isomerform derav, i blanding med en farmasøytisk bærer idet mengden er effektiv med henblikk pa „ stimuleriing av motiliteten i det gastro-intestinale system.
i
På grunn av den gastro-intestinale motilitetsstimulerende aktivitet kan foreliggende forbindelse være brukbare i diagnostiske og terapeutiske anvendelser når!modifiseringer av den gastro-intestinale motilitet er nødvendig, slik som f.eks. en forbedret peristalsis av esofagusmaven, tykk-og tynntarmen og normalisering av tonus av sfinkterne i dette system uten virkninger på det systemiske autonome system. Illustrerende eksempler er den forbedrede gastriske tømming og den forbedrede intestinale transittid.
i
De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er angitt, er alle deler angitt på vekt-basis.
EKSEMPLER
A) Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel I
Til et omrørt og avkjølt (2-propanon/C02-bad) Grignard-kompleks som på forhånd var fremstilt ut fra 254,1 deler 3-brom-l-propen, 54,7 deler magnesium og 1540 deler vannfri 1,1'-oksybisetan ble det dråpevis i løpet av en 1-times periode tilsatt en oppløsning av 330 deler cyklopropyl-(4-fluorfenyl)metanon i 280 deler vannfri 1,1'-oksybisetan ved en temperatur under -5°C. Reaksjonsblandingen ble tillatt å nå romtemperatur og omrøringen ble fortsatt over natt ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0°C
og dekomponert med 350 deler av en mettet ammoniumklorid-oppløsning. 1,1'-oksybisetan ble dekantert og restsaltene ble suspendert 2 ganger i 140 deler 1,1<1->oksybisetan. Den sistnevnte forbindelse ble dekantert og de forenede 1,1'-oksybisetanfaser ble vasket med 500 deler vann.
Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Fra resten ble forløpet destillert av ved hjelp av et "Spinning Band". Destillasjonsresten ga 255,7 deler eller 62% a-cyklopropyl-4-fluor-a-(2-propenyl)benzenmetanol (mellomprodukt 1).
Ved å følge den samme Grignard-prosedyre og ved å gå ut fra egnede ketoner eller aldehyder ble det også fremstilt: 4-fluor-a-(2-propenyl)benzenmetanol med smeltepunkt 75-80°C ved 1 mm trykk (mellomprodukt 2) og
4-fluor-a-metyl-a-(2-propenyl)benzenmetanol (mellomprodukt 3).
Eksempel II
30 deler av en natriumhydriddispesjon på 50% ble suspendert to ganger i petroleter og den sistnevnte ble dekantert hver gang. Til resten ble det tilsatt 432 deler N,N-dimetyl-formamid. Deretter ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 123,6 deler a-cyklopropyl-4-fluor-a-(2-prqpenyl)benzen-
I
metanol i 216 deler N,N-dimetylformamid ved 50°C under nitrogengass. Blandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og 89,4 deler jodmetan ble tilsatt idråpevis under nitrogenatmosfære: eksoterm reaksjon (avkjøling i et isbad til 20°C). Etter ferdig reaksjon ble omrøringen fortsatt i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandirigen ble helt på 2000 deler isvann og produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstrakten ble vasket med vann, [tørket, filtrert og fordampet. Den oljelignende rest ble destillert og ga 100,1 deler eller 75,8% 1-(1-cyklopropyl-l-metoksy-3-butenyl)-4-fluorbenzen med smeltepunkt 110-114°C ved 2 mm trykk (mellomprodukt 4).
På lignende måte ble det også fremstilt:
l-fluor-4-(l-metoksy-3-butenyl)benzen med smeltepunkt
i
145°C ved 7 mm trykk (mellomprodukt 5); og j
l-fluor-4-(l-metoksy-l-metyl-3-butenyl)benzen med smeltepunkt 48°C ved 1 mm trykk (mellomprodukt 6). j
Eksempel III j
Til en omrørt blanding av 100,6 deler 1-(1-cyklopropyl-l-metoksy-3-butenyl)-4-fluorbenzen og 238 deler diklormetan ble det tilsatt en oppløsning av 101,5 deler 3-klorbenzenperoksosyre i 952 deler diklormetan (eksoterm reaksjon etter 3 0 minutter). Det hele ble omrørt over natt yed romtemperatur. Bunnfallet ble filtrert av og filtratetjble vasket suksessivt med en mettet natriumkarbonatoppløsning, en mettet natriumsulfitoppløsning, en 5 %-ig natriumhydroksyd-
i
oppløsning og vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 106 deler [2-cyklopropyl-2-(4-fluorfenyl)-2-metoksyetyl]oksiran som en rest (mellomprodukt 7) .
i
Ved å følge den samme epoksyderingsprosedyre ble det også fremstilt: i
[2-(4-fluorfenyl)-2-metoksyetyl]oksiran som en rest (mellomprodukt 8);
t
[2-(4-fluorfenyl)-2-metoksypropyl]oksiran som en rest (mellomprodukt 9);
a-cyklopropyl-a-(4-fluorfenyl)oksiranetanol som en oljeaktig rest (mellomprodukt 10); og
a-(4-fluorfenyl)oksiranetanol som en rest (mellomprodukt 11) .
Eksempel IV
En blanding av 15 deler metyl-2-amino-4-pyridinkarboksylat, 13,75 deler l-klor-2-propanol og 160 deler absolutt metanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en IN natriumhydroksydoppløs-ning i metanol. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst i triklormetan. Oppløsningen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av 98:2 triklormetan:metanol på volumbasis som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-penta-non. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket og man oppnådd 9,7 deler metyl-2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-7-karboksylat med smeltepunkt 149,1°C (mellomprodukt 12).
Eksempel V
En blanding av 1,31 deler 2-brom-l,1-dietoksyetan, 10 deler vann og 1,5 deler 48%-ig hydrobromsyreoppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i en time. Blandingen ble helt i 50 deler vann og det hele ble nøytralisert med kaliumkarbonat. Deretter ble det tilsatt suksessivt 5 deler natriumhydrogenkarbonat og 3 deler metyl-2-amino-4-pyridin-karboksylat. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet i 15 minutter til 55°C i et oljebad. Etter 10 minutter var gassutviklingen slutt og blandingen ble avkjølt.
Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 2,2' - oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 2,9 deler eller 82,3% metyl-imidazo [1,2-a ]-pyridin-7-karboksylat med smeltepunkt 143,2°C (mellomprodukt 13) .
i
Eksempel VI
En blanding av 5,1 deler litiumjodiddihydrat og :40 deler acetonitril ble omrørt inntil alle faststoffer yar i oppløs-ning. Deretter ble det tilsatt, suksessivt 1,5 deler natriumborhydrid og 3,8 deler metyl-2-metylimidazo [1,2Ja]pyridin-7-karboksylat og det hele ble omrørt og kokt under tilbake-løp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten ble omrørt i 100 deler vann. Blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre og det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling ble blandingen
i
gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd og saltet ut med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. • Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 40 deler 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,4 deler eller 60,4 % 2-metylimidazo[1,2-a ]pyridin-7-metanolmonohydro-i
klorid med smeltepunkt 213,6°C (mellomprodukt 14).
i
På lignende måte fremstilte man også: imidazo[1,2-a]pyridin-7-metanolmonohydroklorid med smeltepunkt 199,7°C (mellomprodukt 15).
Eksempel VII :
Til en omrørt blanding av 10,7 deler 2-metyl-imidazo[1,2-a] pyridin-7-metanol-monohydroklorid og 150 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt 9,6 deler tionylklorid. Den resul-terende oppløsning ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum Jog resten ble omrørt i 80 deler 2-propanon. Produktet ble ifiltrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket og man oppnådde 18,8 deler eller 100% 7-(klormetyl)-2-metylimidazp[1,2-a]-pyridin-monohydroklorid med smeltepunkt 178,5°C (mellom-
i
produkt 16).
På lignende måte ble det også fremstilt: 7-(klormetyl)imidazo[1,2-a]pyridin-monohydroklorid med smeltepunkt 158,6°C (mellomprodukt 17).
Eksempel VIII
En blanding av 13,6 deler lH-imidazol, 16,8 deler etyl-4-fluorbenzoat, 0,1 deler kaliumjodid og 54 deler N,N-dimetyl-acetamid ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt
på en mengde vann. Produktet ble ekstrahert noen ganger med benzen. De kombinerte ekstrakter ble vasket grundig med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i heksan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 7,2 deler eller 33,3% etyl-4-(lH-imidazol-l-yl)benzoat med smeltepunkt 100,3°C (mellomprodukt 18).
Til 90 deler tetrahydrofuran ble det tilsatt 5 deler litiumaluminiumhydrid. Deretter ble det dråpevis og langsomt til en oppløsning av 35 deler etyl-4-(lH-imidazol-l-yl)-benzoat i 135 deler tetrahydrofuran, temperaturen steg til 60°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt først i en time ved 60-65°C og deretter over natt ved romtemperatur. Under avkjøling ble reaksjonsblandingen dekomponent ved seuksessiv dråpevis tilsetning av 3 deler vann, 10 deler av en 50 %-ig natriumhdyroksydoppløsning og 10 deler vann. Etter omrøring en tid ved romtemperatur ble presipitatet filtrert av og vasket med benzen. Filtratet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2<1->oksybispropan og tørket og man oppnådde 16,2 deler eller 58% 4-(lH-imidazol-l-yl)benzenmetanol med smeltepunkt 124,7°C (mellomprodukt 19).
En omrørt oppløsning av 11,3 deler 4-(lH-imidazol-l-yl)-benzenmetanol i 375 deler triklormetan ble surgjort med gassformig hydrogenklorid ved temperatur. Deretter ble det dråpevis tilsatt 10,6 deler tionylklorld ved romtemperatur. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt først i 30 minutter ved tilbakeløp og deretter 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp noen ganger i metylbenzeni og denne ble fordampet hver gang. Resten ble omrørt i en time i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket i vakuum over natt, hvoretter man oppnådde 13,5 deler 1-[ 4-(klormetyl) f enyl ]-lH-jimidazol-monohydroklorid (mellomprodukt 20).
i
Eksempel IX
En blanding av 3 deler cx-( 3-klorfpropyl)-4-f luor-a-(4-f luor-fenyl)benzenacetonitril, 92 deler konsentrert [svovelsyre, 50 deler vann og 50 deler eddiksyre ble omrørt: og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. 100 deler og produktet ble ekstrahert imed metylbenzen. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble suspendert i petroleter. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra 2, 2'-oksybispropan, hvoretter man oppnådde 1,41 deler 3,3-bis(4-fluor-fenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-on med smeltepunkt 122,4°C (mellomprodukt 21).
En blanding av 5,8 deler 3 , 3-bis ( 4-f luorf enyl )'tetrahydro-2H-pyran-2-on og 30 deler av en oppløsning av jhydrobromsyre i iseddik ble omrørt over helgen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på vann. Utfelt produkt ble filtrert av og oppløst i 2,2'-oksybispropan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og ;fordampet. Resten ble kokt i en blanding av 42 deler 2,2'l-oksybispropan og 42 deler petroleter. Produktet ble filtreet av og krystallisert fra 2,2'-oksybispropan og man oppnådde 1,27 deler a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzéneddiksyre med smeltepunkt 161°C (mellomprodukt 22).
Til en omrørt oppløsning av 29,5 deler a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzeneddiksyre i 300 jdeler triklormetan ble det tilsatt 28,8 deler tionylklorid og det hele
i
ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 30 deler a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorfenyl)-benzenacetylklorid som rest.
En blanding av 30 deler a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluor-fenyl)benzenacetylklorid, 9,3 deler etanol og 90 deler metylbenzen ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, resten ble tatt opp i etanol og den sistnevnte ble fordampet igjen. Resten ble tatt opp 1 2,2'-oksybispropan. Det hele ble vasket med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan: heksan i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet,
noe som ga 19,6 deler etyl-a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzenacetat som rest (mellomprodukt 23).
Eksempel X
Til en omrørt blanding av 30,4 deler 1,3-propandiol og 90 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 5,28 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon ved en temperatur under 2 0°C. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Deretter ble det dråpevis tilsatt 15,9 deler 1,4-difluor-2-nitrobenzen slik at temperaturen ble holdt under 30°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, noe som ga 21,5 deler 3-(4-fluor-2-nitrofenoksy)-propanol som en rest (mellomprodukt 24).
Til en omrørt blanding av 12,6 deler 3-(4-fluor-2-nitro-fenoksy)propanol, 0,9 deler N,N-dimetylformamid og 150 deler triklormetan ble "det dråpevis tilsatt 8,36 deler tionylklorid og omrøringen ble fortsatt i en time ved romtemperatur. Det hele ble omrørt ytterligere og kokt under tilbake-løp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under metylbenzen. Resten ble omrørt i petroleter. ] Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 7,41 deler eller 55% 1-(3-klorpropoksy)-4-fluor-2-nitrobenzen med smeltepunkt 143,3°C (mellomprodukt 25).
I
Eksempel XI
Til en omrørt oppløsning av 134 deler 4-fluorfenol og 2 deler 4-metylbenzensulfonsyre i 1080 deler benzen ble det tilsatt 42 deler 3-buten-2-on. Omrøringen ble; fortsatt
i
i 4 dager ved romtemperatur. 700 deler 1,1'-oksybisetan ble tilsatt og det hele ble vasket fire ganger med 500 deler av en kald IN natriumhydroksydoppløsning og med vann. Den
i organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet.
Den oljeaktige rest ble fast ved avkjøling. Produktet ble suspendert i kald petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket ved romtemperatur og man oppnådde 43,4 deler eller 39,7% 4-(4-fluorfenoksy)-2-butanon (mellomprodukt 26).
Til en omrørt blanding av 37,6 deler 4-(4-fluorfenoksy)-2-butanon og 400 deler etanol ble det porsjonsVis tilsatt 21,2 deler natriumborhydrid ved en temperatur <!>under 20°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til halvparten av volumet. Etter avkjøling ble 500 deler vann tilsatt og fordampningen ble fortsatt inntil all etanol var fjernet. Etter avkjøling ble produktet ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble destillert og man oppnådde 20,80 deler eller 55,1% 4-(4-fluorfenoksy)-2-butanol med smeltepunkt 140-141°C (vannstråle) (mellomprodukt 27) .
Til en omrørt og avkjølt oppløsning av 10 deler 4-(4-fluor-fenoksy)-2-butanol og 30 deler pyridin ble det porsjonsvis tilsatt 7,4 deler metansulfonylklorid ved en temperatur under 10°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stå over natt i isskap. Deretter ble den helt på vann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med en kald 20 %-ig saltsyreoppløsning og med vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, noe som ga 10 deler eller 64% 4-(4-fluorfenoksy)-2-butanolmetansulfonat (ester) som en oljeaktig rest (mellomprodukt 28).
Eksempel XII
En blanding av 9,3 deler 5-klor-l,3-dihydro-l-(3-hydroksy-propyl)-2H-benzimidazol-2-on og 83 deler 48 %-ig hydrobrom-syreoppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tillatt å krystallisere over natt ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av og omrørt noen ganger i 100 deler vann inntil pH-verdien i filtratet var over 2. Produktet ble omrørt og kokt under tilbakeløp i en time i 55 deler klorbenzen med 1,3 deler aktivert trekull. Det sistnevnte ble filtrert av og filtratet ble tillatt å krystallisere over natt i et isskap. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert to ganger, først fra klorbenzen (aktivert trekull) og deretter fra metylbenzen (aktiver trekull), noe som ga 4,9 deler 1-(3-brompropyl)-5-klor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 161,5°C (mellomprodukt 29) .
Eksempel XIII
Til en heftig omrørt blanding av 17,4 deler 2-kloretanamin-hydroklorid, 20,7 deler kaliumkarbonat og 225 deler vann ble det dråpevis tilsatt en blanding av 31,3 deler 2,6-di-klorbenzoylklorid og 120 deler diklormetan ved romtemperatur: lett eksoterm reaksjon. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen ved romtemperatur fortsatt i en time i Den organiske fase ble separert og den vandige fase ble!ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske faser!ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra metylbenzen. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 25,8 deler eller 68,8% 2^6-diklor-N-(2-kloretyl)benzamid med smeltepunkt 113,8°C (mellom-
i
produkt 30).
Eksempel XIV
Til en omrørt oppløsning av 17,3 deler 2 , 2-dimet:yl-l, 3-dioksan-4,6-dion i 130 deler diklormetan ble det tilsatt 18 deler pyridin under nitrogenatmosfære. Deretter ble det dråpevis i løpet av 20 minutter tilsatt en oppløsning
i
av 35,4 deler l-klor-4,4-bis(4-fluorfenyl)-1-butanon i 65
i
deler diklormetan ved ca. 0°C, mens nitrogengass fremdeles
l
ble tilført. Etter ferdig tilsetning ble omrørigen fortsatt
!
først i en time ved ca. 0°C og deretter i en time ved romtemperatur. Diklormetan og vann ble tilsatt og jsjiktene ble separert. Den organiske fase ble vasket med vann, tør-
i
ket, filtrert og fordampet. Resten ble kokt i 750 deler av en blanding av eddiksyre og vann i et volumfdrhold på 1:2 i 5 timer. Metylbenzen ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, med natriumhydrogen-karbonatoppløsning og igjen med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ble kolonnekromatoprafi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet' ble fordampet, noe som ga 18,5 deler 5,5-bis(4-fluorfenyl)-2-penta-non som en rest (mellomprodukt 31).
Eksempel XV
En blanding av 118,6 deler metyl-4-(acetylamino)-2-etoksy-benzoat, 200 deler eddiksyre og 156 deler eddiksiyreanhydrid
i
ble omrørt og oppvarmet til 50°C. Etter avkjøling til 15°C
i et isbad ble det dråpevis tilsatt 47,1 deler rykende 100 %-ig salpetersyre ved bruk av en bromtrakt: det inntrådte en eksoterm reaksjon. Temperaturen ble holdt ved ca. 2 0°C ved avkjøling i et isbad. Etter ferdig tilsetning ble temperaturen tillatt å stige til 40°C og omrøringen ble fortsatt ved denne temperatur i en time. Hvis nødvendig ble det hele avkjølt med isvann for å holde temperaturen ved ca. 40°C. Etter at den eksoterme reaksjon ga seg, ble det hele tillatt avkjøling i en time og ble ytterligere avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann under om-røring. Etter omrøring i en time ble det utfelte produkt filtrert av og oppløst i 1950 deler diklormetan. Oppløs-ningen ble vasket to ganger med 500 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert over natt ved romtemperatur fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, noe som ga 67,6 deler eller 47,9% metyl-4-(acetylamino)-2-etoksy-5-nitrobenzoat med smeltepunkt 110°C (mellomprodukt 32).
Til 100 deler av en 6N saltsyreoppløsning ble det tilsatt 5,65 deler metyl-4-(acetylamino)-2-etoksy-5-nitrobenzoat og det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 0 minutter. Etter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av og krystallisert fra 80 deler 2-propanol ved 0°C. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,9 deler eller 42,2% metyl-4-amino-2-etoksy-5-nitrobenzoat med smeltepunkt 210°C (mellomprodukt 33).
En blanding av 4,8 deler metyl-4-amino-2-etoksy-5-nitroben-zoat, 1,6 deler natriumhydroksyd og 30 deler vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 50 deler vann ble tilsatt. Det hele ble nøytralisert ved dråpevis tilsetning av iseddik. Utfelt produkt ble filtrert av og krystallisert fra 2-propanol ved 0°C. Produktet ble filtrert av, vasket med en liten mengde 2,2'-oksybispropan og tørket, og man"oppnådde 3 deler eller 66,6% 4-amino-2-etoksy-5-nitrobenzosyre mied smeltepunkt 230°C (mellomprodukt 34). j
i
i
Eksempel XVI
En blanding av 3,4 deler etyl-7-oksa-3-azabicyklo[4,1,0]-heptan-3-karboksylat, 2,1 deler benzenmetanamin og 40
deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 17 timer. Ytterligere 0,3 deler etyl-7-oksa-3-azabicyklo[4,1,0Jheptan-3- karboksylat ble tilsatt og omrøring under tilbakeløp ble fortsatt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over'silikagel
ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet og:man oppnådde 3,4 deler eller 61,8% av en blanding av etyl-trans-3-hydroksy-4- I(fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat og etyl-trans-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat som en oljelignende rest (mellomproduktene 35 og 36).
En blanding av 62,8 deler etyl-trans-3-hydroksy-4-((fenyl-metyl) aminoj-1-piperidinkarboksylat og 400 deler metanol ble hydrogenert ved normalt trykk og romtemperatur med 5 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysatbr. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp,Jvar katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampetj. Den oljelignende rest ble separert ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel og det ble oppnådd etyl-trans-3-amino-4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 37).
Ved etterfølgende bruk av triklormetan og metanjo<l> i et volumforhold på 95:5, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel, ble det oppnådd en oljelignende rest som ble triturert i metylbenzen. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 10 deler eller 24% etyl-trans-4-amino-3-hydroksy-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 76,9°C ^mellomprodukt 38) . i
i
Eksempel XVII
En blanding av 195,4 deler kaliumhydroksyd og 1065 deler 2-propanol ble omrørt og oppvarmet til alle faststoffer var i oppløsning. Etter avkjøling til romtemperatur ble 97 deler etyl-trans-3-hydroksy-4-[(fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat tilsatt og det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand og 500 deler vann ble tilsatt.
Det hele ble konsentrert til et volum på ca. 300 deler. Etter avkjøling til romtemperatur ble produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 51 deler eller 70,8% trans-4-[(fenylmetyl)-amino]-3-piperidinol med smeltepunkt 136°C (mellomprodukt 39) .
En blanding av 8,59 deler 4-fluor-y-(4-fluorfenyl)benzen-butanol, 4 deler trans-4-[(fenylmetyl)amino]-3-piperidinol,
2 deler kaliumacetat, 1 del 5 %-ig oppløsning av tiofen i etanol og 12 0 deler metanol ble hydrogert ved normalt trykk og romtemperatur med 2 deler 5 %-ig platina-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble oppløst i 1,1'-oksybisetan. Oppløsningen ble vasket med vann og rystet med en 10 %-ig saltsyreoppløsning. 1,1'-oksybisetan-fasen ble separert og fordampet. Fra resten ble den frie base satt fri på vanlig måte med natriumhydroksyd i vann. Den frie base ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble omdannet til hydrokloridsaltet i 1,1'-oksybisetan og 2-propanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra-2-propanol og man oppnådde 2,67 deler trans-1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl]-4-[(fenylmetyl)amino]-3-piperidinol-dihydroklorid med smeltepunkt 231,1°C (mellomprodukt 40).
En blanding av 14,8 deler trans-1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl]-4-[(fenylmetyl)amino]-3-piperidinol og |l20 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp,] ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble omdannet til hydrokloridsaltet i metylbenzen og 2-propanol. Etter tilsetning av petroleter ble saltet felt ut. Det ble filtrert av og tørket og man oppnådde 11,18 deler trans-4-amino-l-[4,4-bis(4-fluorfényl)butyl] 3-piperidinol-dihydroklorid med smeltepunkt 234,2°C (mellomprodukt 41) .
Eksempel XVIII
Til en omrørt blanding av 14,4 deler 30 %-ig riatriummetoksyd-oppløsning og 80 deler metanol ble det tilsatt 14 deler 3-brom-l-(fenylmetyl)-4-piperidinon-hydrobromid og det hele ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, iReaksjons-blandingen ble fordampet. 175 deler 1,1'-oksybisetan ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket to i ganger med
i
vann, tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble krystallisert fra 2-propanol ved 0°C. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket og man oppnådde 2,4 deler 4,4-dimetoksy-l-(fenylmetyl)-3-piperidinol med smeltepunkt 90,1°C (mellomprodukt 42).
i
Til en omrørt blanding av 37,8 deler 4 , 4-dime-ioksy-l-( f enyl-
i metyl)-3-piperidinol og 135 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis tilsatt 4,8 deler av en 78 %-ig natriumhydriddispersjon. Det hele ble oppvarmet til:60-70°C og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ved 50°G. Etter av-kjøling til romtemperatur ble det dråpevis tilsatt 18,9
deler (klormetyl)benzen (eksoterm reaksjon, temperaturen steg til 3 7°C). Etter ferdig tilsetning ble omrøringen
fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på 500 deler vann og produktet ble ekstrahert to ganger med 1,1'-oksybisetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble destillert og man oppnådde 33,1 deler eller 64,6% 4,4-dimetoksy-3-(fenylmetoksy)-1-(fenyl-metyl ) piperidin med kokepunkt 180-185°C ved 0,3 mm trykk (mellomprodukt 43).
En blanding av 125 deler 4,4-dimetoksy-3-(fenylmetoksy)-1- (fenylmetyl)piperidin og 3000 deler 1 %-ig svovelsyre-oppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 280 deler 1,1'-oksybisetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 200 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i benzen og den sistnevnte ble fordampet igjen. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten gjort fast ved triturering i 4-metyl-2- pentanon under oppvarming. Hydrokloridsaltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 120 deler 3-(fenyl-metoksy )-1-(fenylmetyl)-4piperidinon-hydroklord med smeltepunkt 174,3°C (mellomprodukt 44).
Til en omrørt blanding av 29,5 deler 3-(fenylmetoksy)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinon, 12,4 deler natriumkarbonat,
2 0 deler etanol og 2 5 deler vann ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 7 deler hydroksylaminhydroklorid i 2 5 deler vann (lett eksoterm reaksj on). Etter ferdig tilsetning ble det hele oppvarmet til tilbakeløp og omrøringen ble fortsatt i 16 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet ble ekstrahert to ganger med triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble opp-løst i 210 deler 1,1 *-oksybisetan og oppløsningen ble omrørt med aktiv kull. Det sistnevnte ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 30,7 deler 3-(fenylmetoksy)-
i 1-(fenylmetyl)-4-piperidinon-oksim-hydroklorid med smeltepunkt 218,5°C (mellomprodukt 45).
i
En blanding av 26 deler 3-(fenylmetoksy)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinon, oksim i 200 deler metanol, tidligere mettet
i
med gassformig ammoniakk, ble hydrogenert ved^vanlig trykk og romtemperatur med 3 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet■ble fordampet. Resten ble triturert i 2,2'-oksybispropan. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble omdannet
i
til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble gjort fast ved triturering i en blanding av 2-propanol og 4-metyl-2-pentanon i et 'volumforhold på 1:4. Produktet ble filtrert av og vasket med 2,2'-oksybispropan og man oppnådde eter tørking 18,5 deler (A+B)-3-(fenylmetoksy)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinamin-dihydroklorid-hemihydrat med smeltepunkt 200°C (mellomprodukt 46).
Eksempel XIX
Til en omrørt oppløsning av 10 deler 3-(fenylmetoksy)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinon og 65 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt 5 deler etylkarbonokloridat ved romtemperatur. Etter omrøring i 6h time ved tilbakeløp, ble det tilsatt 5 deler N,N-dietyletanamin. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med vann, en fortynnet saltsyreoppløsning og med vjann igjen, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av! en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet og man oppnådde 8,1 deler eller 86,5% etyl-4-okso-3-(fenyl-metoksy ) -1-piperidinkarboksylat som en oljelignende rest (mellomprodukt 47).
i i.
Til 5 deler av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol ble det tilsatt 135 deler etyl-4-okso-3-(fenylmet-oksy) -1-piperidinkarboksylat, 55 deler benzenmetanamin og 400 deler metanol. Det hele ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 8 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysator filtrert av og filtratet ble fordampet og man oppnådde 170 deler etyl-cis-3-(fenylmetoksy)-4-[(fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 48).
En blanding av 170 deler etyl-cis-3-(fenylmetoksy)-4-[(fenyl-metyl ) amino ] -1-piperidinkarboksylat og 400 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 80°C med 20 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble destillert av, man oppnådde 75 deler etyl-cis-4-amino-3-hydroksy-l-piperidinkarboksylat med kokepunkt 175-185°C ved 0,4 mm trykk (mellomprodukt 49).
Eksempel XX
En blanding av 94 deler etyl-4,4-dimetoksy-3-(fenylmetoksy)-1-piperidinkarboksylat og 2300 deler 1 %-ig svovelsyreopp-løsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2
timer og 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med en liten mengde vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og denne ble fordampet igjen. Resten ble omrørt i petroleter. Denne ble separert av og oppløsningsmidlet ble fordampet, hvoretter man oppnådde 64,9 deler etyl-4-okso-3-(fenylmetoksy)-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 50).
På lignende måte ble det også fremstilt: 3-metoksy-l-metyl-4-pipex-idinon-etandioat-etanolat med smeltepunkt 90°C (mellomprodukt 51) ;
I
etyl-3-metoksy-4-okso-l-piperidinkarboksylati som en oljeaktig rest (mellomprodukt 52); og 1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-3-metoksy-4-piperidinon som en rest (mellomprodukt 53).
Eksempel XXI
Til 2 deler av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol ble det tilsatt 126 deler etyl-3-metoksy-4-okso-1-piperidinkarboksylat, 70 deler benzenmetanamin og 400
deler metanol. Det hele ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 5 deler 10 %-ig paliadium-på-trekull-katalysator. Etter opptak av en ekvivalent hydrogen,
i
ble katalysatoren filtrert av og hydrogeneringen ble fortsatt med ytterligere 5 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble
i
fordampet. Resten inneholdt noen oljeaktigejdråper som ble separert og man oppnådde 92,9 deler etyl-cis-4-amino-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 54).
På samme måte ble det også fremstilt: cis-3-metoksy-l-metyl-N-fenyl-4-piperidinamin som en oljeaktig rest (mellomprodukt 55); og cis-l-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-3-metoksy|4-piperidin-amin som en rest (mellomprodukt 56).
Eksempel XXII
En blanding av 4,7 deler etyl-trans-4-amino-3-hydroksy-1-piperidinkarboksylat, 3,7 deler 1,3-dihydro-isobenzofuran-1,3-dion og 45 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble dekantert fra noe uoppløselig i tjære. Metyl-benzenfasen ble fordampet i vakuum i et kokende vannbad. Resten ble kokt i 2,2'-oksybispropan. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet dekantert. Gjenværende olje ble fast ved skraping i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble
j
vasket suksessivt med en fortynnet saltsyreoppløsning,
vann, en fortynnet natriumhydroksydoppløsning og vann igjen. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Resten ble fast ved skraping i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra 2-propanol
og man oppnådde 2,12 deler etyl-trans-4-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-3-hydroksy-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 128,4°C (mellomprodukt 57).
Eksempel XXIII
Til en omrørt blanding av 85 deler 4,4-dimetoksy-l-(fenyl-metyl )-3-piperidinol og 480 deler 60 %-ig natriumhydroksyd-oppløsning ble det tilsatt 288 deler benzen og 0,5 deler N,N,N-trietylbenzenmetanaminiumklorid. Deretter ble det dråpevis tilsatt 49,2 deler dimetylsulfat ved en temperatur under 30°C. Etter omrøring over natt ved romtemperatur ble det tilsatt en ytterligere andel på 13,3 deler dimetylsulfat og omrøringen ble fortsatt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 640 deler vann ble tilsatt og sjiktene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med benzen. Den dannede suspensjon ble filtrert av og vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble destillert (kokepunkt 138°C ved 1 mm trykk). Destillatet ble omdannet til etandioatsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra etanol og man oppnådde 34,9 deler 3,4,4-trimetoksy-, l-(fenylmetyl)piperidinetandioat med smeltepunkt 180,6°C (mellomprodukt 58).
Filterkaken som ble satt til side (se ovenfor), ble oppløst
i triklormetan. Oppløsningen ble vasket med en liten mengde vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 22,3 deler 3,4,4-trimetoksy-l-metyl-1-(fenylmetyl)piperidiniummetylsulfat med smeltepunkt 170,1°C (mellomprodukt 59).
Eksempel XXIV
En blanding av 38,1 deler 3,4,4-trimetoksy-l-(fenylmetyl)-piperidin og 1200 deler 1 %-ig svovelsyreoppløsning ble
i
omrørt og kokt under tilbakeløp i 7 timer. 'Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling over natt til romtemperatur og behandlet med natriumkarbonat inntil det ble oppnådd en uklar oppløsning. Produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstrakten ble vasket med vanri, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 28,8 deler eller 98,6% 3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinon som en oljeaktig rest (mellomprodukt 60).
Eksempel XXV
En blanding av 93 deler 3,4,4-trimetoksy-l-metyl-l-(fenyl-metyl )piperidinium-metylsulfat i 400 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 5 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Den faste rest ble oppløst i vann og det hele ble gjort alkalisk med en natrium-hydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann og den vandige fase ble satt til side. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 2 0 deler av en loijelignende rest. Den vandige fase som ble satt til side (se ovenfor), ble konsentrert. Produktet ble ekstrahert med diklormetan.
i
Ekstraktet ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 18 deler
i
av en oljeaktig rest. De kombinerte oljeaktige rester henholdsvis 20 og 18 deler, ble oppløst i 2 ,|2' -oksybispropan. Oppløsningen ble filtrert og filtratet ble fordampet.
Resten ble tatt opp i benzen og fordampningen ble fortsatt og man oppnådde 34 deler eller 75,7% 3,4,4-trimetoksy-1-metylpiperidin som en rest (mellomprodukt !61).
Eksempel XXVI
Til en omrørt blanding av 17,1 deler etyl-4-jokso-l-piperidin-karboksylat og 225 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 16 deler brom i 75 'deler triklormetan ved -5°C til 0°C. Triklormetanfasen ble vasket med isvann, tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde
i
25 deler etyl-3-brom-4-okso-l-piperidinkarboksylat som en oljelignende rest (mellomprodukt 62).
Til en omrørt blanding av 200 deler 30 %-ig natriummetoksyd-oppløsning og 640 deler metanol ble det tilsatt 250 deler etyl-3-brom-4-okso-l-piperidinkarboksylat ved ca. 20°C.
Det hele ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet og den oljelignende rest ble oppløst i 2,2'-oksybispropan. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 190 deler etyl-3-hydroksy-4,4-dimetoksy-l-piperidinkarboksy-lat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 63).
Til en omrørt blanding av 35 deler etyl-3-hydroksy-4,4-dimetoksy-l-piperidinkarboksylat og 144 deler N,N-dimetyl-formamid ble det porsjonsvis tilsatt 50% natriumhydriddispersjon: eksoterm reaksjon (temperaturen steg til 30°C, avkjøling i et vannbad var nødvendig for å holde temperaturen under 30°C). Det hele ble omrørt i lh time ved ca. 30°C og deretter avkjølt til romtemperatur. 24,1 deler jodmetan ble dråpevis tilsatt (sterkt eksoterm reaksjon), mens temperaturen ble holdt under 30°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over helgen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 35,9 deler eller 95,7% etyl-3,4,4-trimetoksy-l-piperidin-karboksylat som en oljeaktig rest (mellomprodukt 64).
En blanding av 117,7 deler etyl-3,4,4-trimetoksy-l-piperidin-karboksylat, 267,3 deler kaliumhydroksyd og 720 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. 900 deler vann ble tilsatt til resten og det hele ble omrørt i et kokende vannbad. De siste spor av 2-propanol ble fjernet ved for-dampning på en rotasjonsfordamper. Etter avkjøling til 10°C ble produktet ekstrahert to ganger med-280 deler
i
1,1'-oksybisetan. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 62,9 deler eller 75,4% 3,4,4-trimetoksypiperidin som en rest (mellomprodukt 65).
En blanding av 56,2 deler 1,1'-(4-klorbutyliden)-bis-[4-fluorbenzen], 31,5 deler 3,4,4-trimetoksypiperidin,
42,5 deler natriumkarbonat, 1 del kaliumjodid:og 960 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt,;filtrert og filtratet ble fordampet, hvoretter man oppnådde 82,5 deler 1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-3,4,4-trimetoksypiperidin som en rest (mellomprodukt 66). j
Eksempel XXVII
Til en omrørt oppløsning av 35 deler etyl-3-hydroksy-4,4-dimetoksy-l-piperidinkarboksylat i 144 deler N,N-dimetyl-formamid ble det porsjonsvis tilsatt 8,2 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon ved ca. 30°C. Etter omrøring i lh time ved ca. 30°C ble blandingen avkjølt 'til romtemperatur og 26,5 deler jodetan ble dråpevis tilsatt ved en temperatur under 30°C. Etter ferdig tilsetning ble omrør-ingen fortsatt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde j34,l deler eller 87% etyl-3-etoksy-4,4-dimetoksy-l-piperiidinkarboksy-lat som en rest (mellomprodukt 67).
i
En blanding av 34,1 deler etyl-3-etoksy-4,4-di'metoksy-l-piperidinkarboksylat og 1110 deler av en 1 %-ig svovelsyre-oppløsning i vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og mettet med natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med| diklormetan. Ekstraktet ble vasket med en liten mengde vanh, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i petroleter. Produktet ble separert og destillert og man oppnådde 21,1 deler etyl-3-etoksy-4-okso-l-piperidinkarboksylat med
kokepunkt ±95°C ved 0,05 mm trykk (mellomprodukt 68).
En blanding av 21 deler etyl-3-etoksy-4-okso-l-piperidin-karboksylat, 11 deler benzenmetanamin, 1 del av en oppløs-ning av 4% tiofen i etanol og 320 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hdyrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og fitlratet fordampet, hvoretter man oppnådde 18 deler etyl-cis-4-amino-3-etoksy-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 69).
Eksempel XXVIII
Til en omrørt suspensjon av 97,1 deler 3-metoksy-l-(fenyl-metyl )-4-piperidinon og 42,3 deler natriumkarbonat i 80 deler etanol og 100 deler vann ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 31,6 deler hydroksylaminhydroklorid i 100 deler vann (eksoterm reaksjon). Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet.
Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi
over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet og man oppnådde 83,3 deler eller 84% 3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinon, oksim som en rest (mellomprodukt 70) .
En blanding av 83 deler 3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinon, oksim og 400 deler metanol mettet med ammoniakk, ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 6 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av.og filtratet ble fordampet, hvoretter man oppnådde 78 deler eller 100% (cis+trans)-3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidin-
amin som en rest (mellomprodukt 71).
Eksempel XXIX
En blanding av 15 deler trans-N-[3-hydroksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinylJbenzamid og 204 deler av en kosentrert salt-syreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og jfiltratet behandlet med natriumhydroksyd. Ved avkjøling i et isbad ble tilsetningen av natriumhydroksyd fortsatt inntil uklar tilstand. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 180
deler metylbenzen. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble oppløst i triklormetan. Oppløsningen ble vasket medj en liten mengde vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest
i
ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 85:15 på volumbasis. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble fast ved triturering i petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,8 deler; trans-4-amino-1-(fenylmetyl)-3-piperidinol med smeltepunktj74,1°C (mellomprodukt 72).
i
På samme måte ble det også fremstilt: cis-3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinamin'som en oljeaktig rest (mellomprodukt 73); cis-4-amino-l-(fenylmetyl)-3-piperidinol som;en rest (mellomprodukt 74); trans-3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 75); og trans-1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-3-metoksy-4-piperidin-
i
amin som en oljeaktig rest (mellomprodukt 76).
i
Eksempel XXX
Til en omrørt og under tilbakeløpt kokt blanding av 136 deler 1-(2-hydroksyfenyl)etanon og 222 deler' 1,3-dibrom-propan i 500 deler vann ble det dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 4 0 deler natriumhydroksyd i 14 0 deler vann. Etter
i i i
ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt ved tilbakeløps-temperatur over natt. De organiske sjikt ble separert, tørket og destillert og man oppnådde 80 deler 1-[2-(3-brom-propoksy)fenyl]etanon med kokepunkt 13 5°C ved 0,05 mm trykk (mellomprodukt 77).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 1-(5-brompentyloksy)-4-fluorbenzen med kokepunkt 116-117°C ved 0,4 mm trykk (mellomprodukt 78);
1-(3-klorpropoksy)-3-(trifluormetyl)benzen med kokepunkt 97-98°C ved 5 mm trykk (mellomprodukt 79); og 1-[(6-bromheksyl)oksy]-4-fluorbenzen med kokepunkt 93-95°C ved 0,03 mm trykk (mellomprodukt 80).
Eksempel XXXI
Gjennom en omrørt blanding av 11,7 deler (5-fluor-2-hydroksy-fenyl)(4-fluorfenyl)metanon og 45 deler N,N-dimetylformamid ble det boblet nitrogen ved samtidig avkjøling til ca. 5°C
i et isbad. Deretter ble det porsjonsvis tilsatt 2,4 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon og det opptrådte tung skumblanding. Etter ferdig tilsetning, ble det tilsatt 23,6 deler l-brom-3-klorpropan under fortsatt avkjøling til 5°C. Det hele ble oppvarmet til 40°C og omrøringen ved denne temperatur ble fortsatt i en time. Etter avkjøling til 5°C, ble reaksjonsblandingen helt på 400 deler vann og produktet ble ekstrahert to ganger med 180 deler benzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble fast ved triturering i petroleter. Etter avkjøling til 0°C
ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 10,7 deler eller 69% [2-(3-klorpropoksy)-5-fluorfenyl](4-fluor-fenyl)metanon med smeltepunkt 60°C (mellomprodukt 81).
Eksempel XXXII
Til en omrørt natriumetoksydoppløsning, fremstilt ut fra
3,5 deler natrium i 24 deler etanol, ble det tilsatt 16,8 deler 4-fluorfenol. Etter omrøring i 15 minutter, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 77 deler l-brom-3-klor-2-metylpropan i 72 deler etanol ved romtemperatur. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 20 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i 2,2'-oksybispropan. Den organiske fase ble vasket med vann og med 5% alkalisk vann, filtrert og fordampet, j Resten ble destillert og man oppnådde 11,6 deler 1-(3-kior-2-metyl-propoksy)-4-fluorbenzen med kokepunkt 126°C (jvannstråle)
i (mellomprodukt 82).
I
Eksempel XXXIII
Til en omrørt oppløsning av 10,6 deler N-(4-fluorfenyl)-4-metylbenzensulfonamid i 68 deler N,N-dimetylformamid ble. det porsjonsvis tilsatt 2,1 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon, hvorved temperaturen steg til 35°C.
Etter omrøring i 20 minutter, ble det hele avkjølt i et isbad (ca. 15°C) og 12,6 deler l-brom-3-klorpropan ble hurtig tilsatt. Omrøringen ble fortsatt først i 20 minutter ved romtemperatur, deretter i 3 timer ved 7 5°C og videre over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på isbad og produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble vasket tre ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra petroleter. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert ifra 2,2'-oksybispropan og man oppnådde 11,37 deler eller 8,3,2% N-(3-klorpropyl)-N-(4-fluorfenyl)-4-metylbenzensulfonamid (mellomprodukt 83).
På samme måte ble det også fremstilt: N-(3-klorpropyl)-4-fluor-N-(4-fluorfenyl)benzamid som en rest (mellomprodukt 84).
i
Eksempel XXXIV
Til en omrørt blanding av 46,46 deler 1,4-cykloheksandiol og 135 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 5,28 deler
50 %-ig natriumhydriddispersjon ved en temperatur, under
2 0°C. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Deretter ble det dråpevis tilsatt 15,9 deler 1,4-difluor-2-nitrobenzen ved ca. 20°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og tatt opp i triklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble kokt i 2-propanol. Ved avkjøling ble presipitatet filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 17,1 deler 4-(4-fluor-2-nitrofenoksy)cykloheksan med smeltepunkt 150,8°C (mellomprodukt 85).
Eksempel XXXV
Til 31,4 deler 3-fluorfenol ble det dråpevis tilsatt 29,3 deler cyklopropankarbonylklorid ved 80°C. Etter ferdig tilsetning ble det hele omrørt en time ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble destillert og man oppnådde 49,7 deler eller 98% (3-fluorfenyl)cyklopropankarboksylat med kokepunkt 75-85°C ved 0,5 mm trykk (mellomprodukt 86).
Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 40,7 deler (3-fluorfenyl)cyklopropankarboksylat og 156 deler tørr diklormetan ble det porsjonsvis tilsatt 33,1 deler aluminiumklorid. Det hele ble oppvarmet i et oljebad til 60°C og diklormetan ble destillert av. Det hele ble ytterligere oppvarmet til en indre tempratur på 110°C og omrøringen ble fortsatt i 15 minutter ved denne temperatur. Etter avkjøling ved den faste reaksjonsblanding pulverisert og helt porsjonsvis i en blanding av 400 deler isvann og 36 deler konsentrert saltsyre. Det hel ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og produktet ble ekstrahert to ganger med 140 deler 1,1'-oksybispropan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble avkjølt og suspendert i 35 deler petroleter. Etter avkjøling til 5°C ble produktet filtrert av (filtratet ble satt ;til side)
og tørket og man oppnådde 21,2 deler råprodukt. Filtratet (som ble satt til side) ble tillatt å stå over natt ved -15°C. Produktet ble filtrert av og man oppnådde en andre fraksjon på 2,4 deler råprodukt. De kombinerte råprodukt-utbytter (21,2 henholdsvis 2,4 deler) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 21 deler petroleter ved 0°C. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 15,2 deler cyklopropyl-(4-fluor-2-hydroksy-■ fenyl)metanon med smeltepunkt 58°C (mellomprodukt 87).
Eksempel XXXVI
En blanding av 16 deler l-cyklopropyl-2,2-difenyletanon
og 300 deler saltsyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med 2,2'-oksybispropan. Ekstrakten ble vasket med vann og med en fortynnet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 17 deler 5-klor-l,1-difenyl-2-pentanon som en rest (mellomprodukt 88).
i
Eksempel XXXVII
30,6 deler cyklopropyl-(4-fluor-2-hydroksyfehyl)metanon ble tilsatt porsjonsvis til 450 deler 50 %-ig hydrojodsyre-oppløsning. Det hel ble oppvarmet til tilbakeløp og omrørin-gen ble fortsatt i 1% time under tilbakeløpstemperatur. Reaks jonsblandingen ble avkjølt til 0°C. Det: utfelte produkt ble filtrert av og oppløst i 3.00 deler triklormetan. Oppløsningen ble tørket, filtrert og fordampet.. Resten
ble oppløst i 210 deler petroleter under oppvarming. Opp-løsningen ble behandlet to ganger med aktivkull og det sistnevnte ble filtrert av hver gang. Filtratet ble for-
i i
dampet og resten ble suspendert i 35 deler petroleter.
Etter avkjøling til 0°C ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 36,4 deler eller 70% 1-(4-fluor-2-hydroksy-fenyl)-4-jod-l-butanon med smeltepunkt 41,4°C (mellomprodukt 89) .
Eksempel XXXVIII
Til en omrørt blanding av 25 deler 1,3-isobenzofurandion
og 108,5 deler fluorbenzen ble det porsjonsvis tilsatt 50 deler aluminiumklorid. Etter ferdig tilsetning ble.det hele oppvarmet langsomt til tilbakeløpstemperatur og om-røringen ble fortsatt i ±h time under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt på en blanding av knust is og 60 deler konsentrert saltsyre. Produktet ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med en 10 %-ig natriumhydroksydoppløsning. Den vandige fase ble separert, vasket med 2,2'-oksybispropan og gjort sur med konsentrert saltsyre under avkjøling.
Det hele ble omrørt i en time ved romtemperatur. Utfelt produkt ble filtrert av og oppløst i benzen. Oppløsningen ble destillert azeotropt til tørr tilstand. Den faste rest ble oppløst i heksan. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved ca. 50°C og man oppnådde 33,5 deler eller 80,7% 2-(4-fluorbenzoyl)benzosyre med smeltepunkt 129,2°C (mellomprodukt 90).
Til 1190 deler 1,1'-oksybisetan ble det tilsatt på en gang
50 deler litiumaluminiumhydrid. Deretter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 213,7 deler 2-(4-fluorbenzoyl)-benzosyre i 875 deler 1,1<1->oksybisetan slik at blandingen ble holdt ved tilbakeløpstemperatur. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt først i 30 minutter ved romtemperatur, deretter 2 timer ved tilbakeløp og videre over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og det ble tilsatt dråpevis og suksessivt 50 deler vann, 50 deler 15 %-ig natriumhydroksydoppløsning og 150 deler vann, alt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert over "Hyflo" og vasket grundig med 1,1'-oksybisetan. Den organiske fase ble separert, vasket med vann,j tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av benzen og heksan og man oppnådde j170,4 deler a-(4-fluorfenyl)-1,2-benzendimetanol med smeltepunkt ±75°C (mellomprodukt 91).
i
En blanding av 200 deler a-(4-fluorfenyl)-1,2-benzendimetanol
i
og 2295 deler 60 %-ig fosforsyre ble omrørt i 3 timer ved 100°C. Omrøringen ble fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og produktet ble ekstrahert to ganger med 1,1'-oksybisetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, med 10% natriumkarbonatopp-løsning og igjen med vann, tørket, filtrert qg fordampet. Resten ble destillert av og man oppnådde 57 deler l-(4-fluor-fenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran med kokepunkt 108°C ved 0,2 mm trykk (mellomprodukt 92).
Til en omrørt og avkjølt (2-propanon/C02~bad)j i mengde på 1080 deler ammoniakk ble det tilsatt 1 del jern(III)klorid, fulgt av porsjonsvis tilsetning av 7,7 deler matrium under nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 20 minutter, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 64,5 deler |1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran i 105 deler 1,1'-oksybisetan under fortsatt avkjøling. Deretter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 75 deler 2-(3-brompropoksy)tetrahydro-2H-pyran i 37 deler 1,1'-oksybisetan. Etter ferdig tilsetning ble
I
omrøringen fortsatt i 2 timer under nitrogenatmosfære i et 2-propanon/C02~bad. Uten avkjøling og uten nitrogen ble det dråpevis og langsomt tilsatt 490 deler 1,1'-oksybisetan og omrøringen ble fortsatt over natt ived romtemperatur. 225 deler av en mettet ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt dråpevis, fulgt av tilsetning av 200 ideler vann. Sjiktene ble separert og den vandige fase blé ekstrahert
to ganger med 1,1'-oksybisetan. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann, tørket, filtrert dg fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel
ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 9 9,5:0,5 som elueringsmiddel. Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet og man oppnådde 39,6 deler 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)propyl]isobenzofuran som en rest (mellomprodukt 93).
39,6 deler 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-l-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)propyl]isobenzofuran ble oppløst i 9,8 deler av en 0,IM saltsyreoppløsning og 788 deler etanol og det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i en time. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten tatt opp i metylbenzen og vann. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 24,2 deler 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranl-l-propanol som en rest (mellomprodukt 94).
Eksempel XXXIX
En blanding av 4,4 deler 3,4-pyridindiamin, 4,0 deler iso-tiocyanatometan, 9 0 deler tetrahydrofuran og 4 0 deler acetonitril ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 7,3 deler N-(3-amino-4-pyridinyl)-N'-metyl-tiourea som en rest (mellomprodukt 95).
En blanding av 7,3 deler N-(3-amino-4-pyridinyl)-N<1->metyl-tiourea, 15 deler kvikksølv(II)oksyd, 90 deler tetrahydrofuran og 80 deler acetonitril ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm over "Hyflo" og filterkaken ble vasket med 240 deler kokende etanol. Filtratet ble fordampet i vakuum og resten ble kokt i acetonitril. Produktet ble filtrert av tørket og man oppnådde 5 deler N-metyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-
2-amin med smeltepunkt 255,7°C (mellomprodukt 96).
En blanding av 5,6 deler 1-(klormetyl)-4-fludrbenzen, 5,2 deler N-metyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amiri, 4,2 deler natriumkarbonat og 9 0 deler N,N-dimetylformamiid ble omrørt og oppvarmet først i 3 timer ved 90-100°C og deretter over natt ved 60°C. Reaksjonsproduktet ble helt på vann og produktet ble ekstrahert fire ganer med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og; fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 92,5:7,5 som elueringsmiddel.; De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble kokt i 2-propanon og man oppnådde 6 deler 5-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-metyl-5H-imidazo[4,5-cjpyridin-2-amin med smeltepunkt 209,5°C (mellomprodukt 97).
En blanding av 3,0 deler 5-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-metyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin, 2,4 deler metylkarbono-kloridat, 1,2 deler N,N-dietyletanamin og 2601deler diklormetan ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur.! Reaksjonsblandingen ble fordampet. Den faste rest ble|renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 94:6 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2- propanon og man oppnådde 1 del metyl [[ 5-[( 4r-f luorf enyl) - metyl]-5H-imidazd[4,5-c]pyridin-2-yljmetyl]karbamat med smetlepunkt 178,8°C (mellomprodukt 98).
Eksempel XL
En blanding av 10 deler bis(4-fluorfenyl)metahon, 22,1 deler 3- klor-l,2-propandiol, 0,2 deler 4-metylbenzensulfonsyre-hydrat og 9 0 deler metylbenzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 23 timer ved bruk av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble helt på alkalisk vann. Etter omrøring ble siktene separert. Den organiske fase ble;vasket med alkalisk vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 14 deler eller 100% 2,2-bis(4-fluorfenyl)-4-(klormetyl)-1,3-dioksolan som en rest (mellomprodukt 99).
Eksempel XLI
Til en omrørt oppløsning av 24,2 deler 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-l-propanol i 8 deler pyridin og 90 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt 12,1 deler tionylklorid. Etter ferdig tilsetning ble det hele oppvarmet langsomt til 50°C og omrøring ved denne temperatur fortsatt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann. Den organiske fase ble separert, vasket med en 10 %-ig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket og fordampet og man oppnådde 20 deler 1-(3-klorpropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran som en rest (mellomprodukt 100).
Eksempel XLII
Til en omrørt blanding av 324 deler 2-(2,4-diklorfenoksy)-1-propanol og 700 deler N,N-dietyletanamin ble det dråpevis ved romtemperatur tilsatt 335 deler metansulfonylklorid (eksoterm reaksjon, temperaturen steg til tilbakeløpstempe-raturen). Under avkjøling i et isbad ble omrøringen fortsatt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og produktet ble ekstrahert med 2,2'-oksybispropan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble destillert ved vakuumdestillasjon og man oppnådde 300 deler 2-(2,4-diklorfenoksy)-1-propanol-metansulfonat-(ester) med kokepunkt 130°C ved 2x10 -4mm trykk (mellomprodukt 101) .
Eksempel XLIII
Til en omrørt blanding av 18,3 deler 4-(4-fluor-2-nitro-fenoksy)cykloheksanol, 6,23 deler pyridin og 135 deler triklormetan ble det dråpevis og i løpet av en 10 minutters periode tilsatt 9 deler metansulfonylklorid. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Det hele ble omrørt ytterligere og kokt under til-bakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og
i
resten omrørt i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel.: De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble <j>fordampet. Resten ble krystallisert fra 1,1'-oksybisetan, og man oppnådde 8,5 deler 4-(4-fluor-2-nitrofenoksy)cykloheksanol-metansulfonat (ester) med smeltepunkt lll,7°c| (mellomprodukt 102) .
Eksempel XLIV
En oppløsning av 20 deler etyl-3-metoksy-4-ok'so-l-piperidin-karboksylat, 12 deler (-)-a-metyl-benzenmetan<!>amin, 2 deler av en 4 %-ig oppløsning av tiofen i etanol og 200 deler
i
metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 4 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble
i
katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet i vakuum. Resten ble renset ved HPLC ved bruk av en blainding av heksan, triklormetan og metanol i et volumforhold på 50:49,5:0,5 som elueringsmiddel. De rene A-fjraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 15,62 deler eller 51% (-)-etyl-cis-3-metoksy-4-[(l-;f enyletyl) - amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 103).
På samme måte ble det også fremstilt: (+)-etyl-cis-3-metoksy-4-[(1-fenyletyl)amino]-1-piperidin-karboksylat som en rest (mellomprodukt 104); og etyl-cis-3-metoksy-4-[(fenylmetyl)amino]-1-piperidinkar-boksylat-monohydroklorid med smeltepunkt 185,8°C (mellomprodukt 104).
Eksempel XLV
En blanding av 16 deler (+)-etyl-cis-3-metoksy-4-[(1-fenyl-etyl ) amino ] -1-piperidinkarboksylat i 170 deler 6N saltsyre-oppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vasket med diklormetan. Den vandige fase ble avkjølt i et isbad og behandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 13 0 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 10 deler vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i metylbenzen og denne ble fordampet igjen, hvorved man oppnådde 12,2 deler eller 100% (+)-cis-3-metoksy-N-(1-fenyletyl)-4-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 105).
På samme måte ble det også fremstilt: (-)-cis-3-metoksy-N-(1-fenyletyl)-4-piperidinamin som en oljeaktig rest (mellomprodukt 106).
Eksempel XLVI
En blanding av 134 deler etyl-cis-3-metoksy-4-[(fenyl-metyl ) amino ] -1-piperidinkarboksylat , 255,2 deler kaliumhydroksyd og 1760 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3h time. Reaksjonsblandingen ble fordampet, vann ble tilsatt og det hele fordampet igjen. Resten ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vsket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 92,5:7,5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samelet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i acetonitril og 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,96 deler cis-3-metoksy-N-(fenylmetyl)-4-piperidinamin-dihydroklorid-monohydrat med smeltepunkt 188°C (mellomprodukt 107).
Eksempel XLVII
Til en omrørt blanding av 62,83 deler 4,4-dimetoksy-l-(fenylmetyl)-3-piperidinol og 180 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis tilsatt 12,96 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon ved en tempratur under 30°C. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur: Blanding I.
43,02 deler 2-klor-N,N-dietyletanaminhydroklorid ble tatt opp i en fortynnet ammoniumhydroksydoppløsning og 1,1'-oksybisetan ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i 4 5 deler N,N-dimetylformamid og denne oppløsning ble tilsatt
i
dråpevis til blanding I (se ovenfor). Etter |ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordmapet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, hvoretter man oppnådde 4 6,5 deler eller 53% N,N-dietyl-2-[[4,4-dimetoksy-l-(fenylmetyl)-3-piperidinyl]oksyjetanamin som en rest (mellomprodukt 108).
En blanding av 13,5 deler N,N-dietyl-2-[ [ 4 , 4-idimetoksy-l-(fenylmetyl)-3-piperidinyl]oksyjetanamin og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator.
Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fo;rdampet, og man oppnådde 10,5 deler eller 100% N,N-dietyl-2-[(4,4-dimetoksy-3-piperidinyl)oksy]etanamin som en irest (mellomprodukt 109).
Eksempel XLVIII
Til en omrørt oppløsning av 4,1 deler etyl-4-amino-5-cyano-2-hydroksybenzoat i 40 deler 2-propanon ble det suksessivt tilsatt 2,52 deler dimetylsulfat og 4,1 deler' kaliumkarbonat. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand
og filterkaken ble vasket med 2-propanon. Filtratet ble fordampet og den faste rest ble krystallisert] fra 24 deler 2-propanol, hvorved man oppnådde 3,5 deler eller 79,5% etyl-4-amino-5-cyano-2-metoksybenzoat med smeltepunkt 164,5°C (mellomprodukt 110).
Eksempel IL
En suspensjon av 10,69 deler etyl-4-amino-5-cyano-2-metoksybenzoat i 12 deler 50 %-ig natriumhydroksydoppløs-ning og 500 deler vann ble omrørt og oppvarmet til 50°C hvoretter omrøringen ble fortsatt i en time ved 50-55°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet
ble surgjort med konsentrert saltsyre til en pH-verdi på 1-2. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket grundig med vann og tørket over natt ved 80°C og man oppnådde 8,6 deler eller 93,2% 4-amino-5-cyano-2'-metoksybenzosyre med smeltepunkt 236,7°C (mellomprodukt 111).
Ved å følge den samme hydrolyseringsprosedyre ble det også fremstilt: 5-klor-4-hydroksy-2-metoksybenzosyre med smeltepunkt 239,4°C (mellomprodukt 112)-
Eksempel L
En blanding av 9 deler cis-1-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-metoksy-4-piperidinamin og 150 deler eddiksyre ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 5 %-ig rhodium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved. kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. Den andre fraksjonen ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, hvoretter man oppnådde 5 deler cis-3-metoksy-l-[(4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-2-yl)-metyl]-4-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 113).
Eksempel LI
Til en omrørt oppløsning av 11,2 deler (4-fluorfenyl)(4-piperidinyl)metanon i 80 deler 4-metyl-2-pentanon ble det tilsatt 5 deler N-(2-kloretyl)-3-pyridinkarboksamid og det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble filtrert av og filtratetjble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. Dé rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet.
i
Resten ble krystallisert fra en blanding av 4-metyl-2-penta-non og 2,2'-oksybispropan, man oppnådde 1,6 deler eller 16,5% N-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]etyl]-3-pyridinkarboksamid med smeltepunkt 118,3°C (mellomprodukt 114).
I
Eksempel LII
En blanding av 7,5 deler 1-(3-klorpropoksy)-4-fluorbenzen, 10,5 deler N,N-dietyl-2-[(4,4-dimetoksy-3-piperidinyl)-oksyJetanamin, 7 deler N,N-dietyletanamin, 1 ;del kaliumjodid og 90 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 17 timer ved 60°C. Reaks jonsblandingen ble helt i varin og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ]ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Reiten ble renset ved kolonnekromatograi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i acetonitril og 2-propanol. Det hele ble fordampet og resten ble |tatt opp i acetonitril. Oppløsningen ble fordampet og man oppnådde 14 deler eller 75% N,N-dietyl-2-[[1-]3-(4-fluorfenoksy)-propyl]-4,4-dimetoksy-3-piperidinyl]oksy]etanamin som en rest (mellomprodukt 115).
På samme måte ble det også fremstilt: cis-1-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-metoksy-N-(fenylmetyl)-4-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 116); cis-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-N-(fenylmetyl)-4-piperidinamin-dihydroklorid (mellomprodukt ]117); (+)-cis-l-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-N-(1-fenyl-
i etyl)-4-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 118); og
(-)-cis-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-N-(1-fenyl-
etyl)-4-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 119).
Eksempel LIII
En blanding av 14,07 deler N,N-dietyl-2-[[1-[3-(4-fluor-fenoksy)propyl]-4,4-dimetoksy-3-piperidinyl]-oksy]etanamin-dihydroklorid, 7,36 deler av en 96 %-ig svovelsyreoppløs-
ning og 500 deler vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling og vasket med 2,2'-oksybispropan. Den vandige fase ble separert og gjort alkalisk med natriumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonenkromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 9 5:5, mettet med ammoniakk,
som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet og man oppnådde 8,0 deler eller 75% 3-[2-(dietylamino)etoksy]-1-[3-(4-fluorfenoksy)-propyl]-4-piperidinon som en rest (mellomprodukt 120).
Eksempel LIV
En blanding av 5,1 deler trans-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]benzamid og 84 deler av en konsentrert saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 22 timer i et oljebad ved 140°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og filterkaken ble vasket med vann. Filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i 35 deler vann og det hele ble behandlet med natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert tre ganger med metylbenzen. De kombinerte ekstrakter ble vasket med en liten mengde vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 2,9 deler eller 79% trans-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 121).
Eksempel LV
En blanding av 18 deler cis-1-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-metoksy-N-(fenylmetyl)-4-piperidinamin og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur
J
med 3 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katålysator.
Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 93:7, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten størknet langsomt og det faste produkt ble suspen-
!
dert i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket i luft og man oppnådde 6 deler cis-1-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-metoksy-4-piperidinamin-dihydrat med smeltepunkt 92,0°C (mellomprodukt 122).
Ved å følge den samme hydrogeneringsprosedyré ble det også fremstilt: cis-l-[3-(4fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 123); (+)-cis-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidin-amin som en rest (mellomprodukt 124); og (-)-cis-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidin-amin som en rest (mellomprodukt 125).
Eksempel LVI :
En blanding av 8,0 deler 3-[2-(dietylamino)etoksy]-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-4-piperidinon, 2,5 deler benzenmetanamin, 1 del 4 %-ig oppløsning av tiofen ji etanol og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig itrykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hdyrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ovér silikagel
ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluieringsmidlet ble fordampet, hvoretter man oppnådde 3,6 deler eller 45% cis-3-[2-(dietylamino)etoksy]-1-[3-(4-fluorfenoksy)-propyl]-4-piperidinamin som en rest (mellomprodukt 126).
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel LVII
En blanding av 4,7 deler 1-(3-klorpropoksy)-4-fluorbenzen, 3,015 deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid, 0,1 deler kaliumjodid, 3 deler N,N-dietyletanamin og 45 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet i 18 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og oppløst i triklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,11 deler eller 42,8% cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluor-fenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid-monohydrat med smeltepunkt 109,8°C (forbindelse 1) .
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel LVIII
En blanding av 4,1 deler 1-(3-klorpropoksy)-4-fluorbenzen, 4,4 deler cis-N-(3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamid, 3,8 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 160 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 4,2 deler eller 57% cis-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-hydroksy-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 130,5°C (forbindelse 72).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel LIX j
En blanding av 2,8 deler 3-(klormetyl)pyrid<]>inhydroklorid, 4,7 deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N- (3!-metoksy-4-
i piperidinyl)benzamid, 5,3 deler natriumkarbonat og 68
deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 5 timer ved ca. 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble fordampet. Den fasteirest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i, et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene<]>fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol. Produktet ble filtrert av og tør-ket og man oppnådde 3,84 deler eller 64,2% cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-[3-metoksy-l-(3pyridinylmetyl)-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 188,9°C (forbindelse 91) .
I
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel LX j
En blanding av 7,6 deler N-(dihydro-3,3-difenyl-2(3H)-fura-nyliden)-N-metylmetanaminiumbromid, 4,7 deler cis-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid, 3,8 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 240 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer ved bruk av en
i
vannseparator. Reaks jonsblandingen ble avkjjølt til romtemperatur og vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et jvolumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,5 deler eller 35% cis-4-(benzoylamino)-3-metoksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid med smeltepunkt 146,6°C (forbindelse 122). j
På samme måte ble det også fremstilt: trans-4-(benzoylamino)-3-hydroksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid med smeltepunkt 178,4°G (forbindelse 123) ; trans-4-(benzoylamino)-3-metoksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid-(E)-2-butendioat (1:1) med smeltepunkt 163,4°C (forbindelse 124); cis-4- (benzoylamino) -3-hydroksy-N,N-dimetyl-j-a , a-difenyl-1-piperidinbutanamid-etandioat (1:1) med smeltepunkt 2 09,9°C (forbindelse 125); trans-4-(benzoylamino) -3-metoksy-N,N, y-trimétyl-a, a-difenyl-1-piperidinbutanamid med smeltepunkt 19 6,1°G (forbindelse 126) ; trans-4-(benzoylamino)-3-hydroksy-N,N,y-trimetyl-a,a-difenyl- i 1-piperidinbutanamid med smeltepunkt 176,7°G (forbindelse 127) ; cis-4-(benzoylamino)-3-hydroksy-N,N,y-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid med smeltepunkt 198,5°C (forbindelse 128) ; cis-4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-3-hydroksy-N,N,Y-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid med smeltepunkt 223,4^0 (forbindelse 129); og cis-4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-3-metoksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid-monohydrat med smeltepunkt 128,8°C (forbindelse 130).
Eksempel LXI
En blanding av 11 deler 1-(4-f luorbenzoyl,) aziridin, 6,28 deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperi-dinyl)benzamid, 45 deler benzen og 20 deler metanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 5,09 deler cis-4-amino-5-klor-N-[1-[2-[(4-fluorbenzoyl)amino]etyl]-3-metoksy-4-piperi-dinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 208,7°C (forbindelse 131) .
Eksempel LXII
En blanding av 2,73 deler a-(4-fluorfenyl)oksiranetanol, 3,3 deler cis-N-(3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamid og 80 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10.
De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Den halvfaste rest ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 4,5 deler eller 74,5% cis-N-[1-[4-(4-fluor-fenyl)-2,4-dihydroksybutyl-3-hydroksy-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 172,1°C (forbindelse 132).
Eksempel LXIII
En blanding av 3,8 deler 3-(2-kloretyl)-2(1H),4(3H)-kinazo-lindion, 4,7. deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid, 1,7 deler natriumhydrogenkarbonat, 0,1 deler klaiumjodid og 160 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra N,N-dimetyl-formamid og en liten mengde vann og man oppnådde 3,3 deler cis-4-amino-5-klor-N-[1-[2-(1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kinazolinyl)etyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 270,8°C (forbindelse 142).
På samme måte ble det også fremstilt: cis-4-amino-5-klor-N-[1-[4-(4-fluor-2-hydroksyfenyl)-4-oksobutyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid-monohydrat med smeltepunkt 165,7°C (forbindelse 143).
Eksempel LXIV
4,7 deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid ble oppløst i 160 deler 2-propanon. Deretter ble det suksessivt tilsatt 3,2 deler [(2-pyrazinyl)-metyl]metansulfonat (ester) og 1,7 deler natriumhydrogenkarbonat. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer, mens nitrogengass ble tilført. Det utfelte produkt ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert to ganger fra acetonitril og man oppnådde 1,16
deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-[3-metoksy-l-(2-pyrazinylmetyl)-4-piperidinyl]-benzamid med smeltepunkt 203,5°C (forbindelse 144).
Eksempel LXV
Til en omrørt oppløsning av 40 deler cis-N-[3-(fenylmetoksy)--4-piperidinyljbenzamid i 153 deler tetrahydrofuran ble det tilsatt 323 deler IN natriumhdyroksydoppløsning. Deretter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning|av 15,4 deler etylkarbonkloridat i 58 deler tetrahydrofuran ved en temperatur under 5°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer under avkjøling i et isbad (temperatur under 5°C). Diklormetan ble tilsatt og sjiktene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan.
De kombinerte organiske faser ble vasket med'vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble suspendert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra acetonitril. Den første fraksjon ble filtrert av, man oppnådde 30,2 deler cis-etyl-4-(benzoylamino)-3-(fenyl-metoksy ) -1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 139,2°C.
i
Moderluten ble konsentrert. Det utfelte produkt ble filt-ret av og man oppnådde en andre fraksjon på 5 deler cis-etyl-4-(benzoylamino)-3-(fenylmetoksy)-1-piperidin-karboksylat.
Det totale utbyttet var således 3 5,2 deler eller 70,8% cis-etyl-4- (benzoylamino) -3- ( f enylmetoksy) -1,-piperidin-karboksylat (forbindelse 145).
Eksempel LXVI
Til 1 del oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol
ble det tilsatt 12 deler 10 %-ig acetaldehyd<p>ppløsning i tetrahydrofuran, 6,3 deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid og 120 deler metanol. Det hele' ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 5 %-ig platina-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. \ Resten ble suspendert i en blanding av 2,2'-oksybispropan og petroleter.
Produktet ble filtrert av og krystallisert fra acetonitril.
i
Produktet ble filtrert av og tørket og man Oppnådde en første i
fraksjon på 2 deler cis-4-amino-5-klor-N-(l-etyl-3rmetoksy-4-piperidinyl)-2-metoksybenzamid-monohydrat med smeltepunkt 130,2°.C.
Moderluten ble konsentrert. En andre fraksjon ble filtrert av og man oppnådde 2,89 deler cis-4-amino-5-klor-N-(1-etyl-3- metoksy-4-piperidinyl)-2-metoksybenzamid-monohydrat med smetlepunkt 150,5°C (forbindelse 146).
På samme måte ble det også fremstilt: cis-4-amino-N-[1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-1-metylbutylJ-3-metoksy-4-piperidinyl]-5-klor-2-metoksybenzamid-monohydrat med smeltepunkt 121,1°C (forbindelse 147); cis-4-amino-5-klor-N-[1-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 237,7°C (forbindelse 148); cis-4-amino-5-klor-N-[1-[2-(cykloheksyloksy)etyl]-3-metoksy-4- piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 118, 5°C (forbindelse 149); og cis-4-amino-5-klor-N-[1-(2-furanylmetyl)-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 192,6-195,4°C (forbindelse 150).
Eksempel LXVII
Til en omrørt oppløsning av 4,3 deler trans-1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-3-metoksy-4-piperidinamin og 1,27 deler N,N-dietyletanamin i 60 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,88 deler 3,4,5-trimetoksybenzoyl-klorid i 45 deler triklormetan ved en temperatur under 5°C. Reaksjonsblandingen ble tillatt langsomt å nå romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i 18 timer ved romtemperatur .
Oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanon og 2-propanol. Saltet |ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,27 deler eller 75,6% trans-N- [ 1- [ 4 , 4-bis (4-f luorf enyl) butyl ]-3-metoksy-4-pipe-ridinyl]-3,4,5-trimetoksybenzamid-monohydroklorid-monohydrat med smeltepunkt 135,1°C (forbindelse! 151).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel LXVIII
i
Til en omrørt oppløsning av 22,5 deler 4-amino-5-klor-2-metoksybenzosyre i 4 05 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt suksessivt 11,8 deler N,N-dietyletanamin og 13 deler etylkarbonokloridat ved en temperatur under 10°C. Omrøringen ble fortsatt i 4 5 minutter ved en temperatur under 10°C. Deretter ble det dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 19,15 deler cis-etyl-4-amino-3-metoksy-l-piperi-dinkarboksylat i 3 60 deler triklormetan ved den samme temperatur. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt tre ganger med vann, en gang med en 5 %-ig natriumhydroksydoppløsning og igjen to ganger med vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet og man oppnådde 29,3 deler eller 80% cis-etyl-4-(amino-5-klor-2-metoksybenzoylamino)-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 168). j
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
i
Eksempel LXIX i
En blanding av 16,6 deler cis-etyl-4-(4-amino-5-klor-2-met-i oksybenzoylamino)-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat, 26,36 deler kaliumhydroksyd og 160 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum på et vannbad. Vann ble tilsatt til resten og det hele ble fordampet igjen!. Resten ble kokt i vann på et varmt vannbad. Det utfelte produkt ble filtrert av og tatt opp i triklormetan. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen. Den faste rest ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,7 deler eller 46% cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid med smeltepunkt 184,3°C (forbindelse 211).
I
På lignende måte ble det også fremstilt: cis-N-(3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamid med smeltepunkt 169,7°C (forbindelse 212);
cis-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid-etandioat (1:1)
i
med smeltepunkte 219°C (forbindelse 213); cis-4-amino-5-klor-N-(3hydroksy-4-piperidihyl)-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 197,4°C (forbindelse 214); cis-4-amino-5-klor-N-(3-etoksy-4-piperidinyl)-2-metoksybenzamid-monohydrat med smeltepunkt 114,5°C (forbindelse 215) ;
cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)-N-metylbenzamid med smeltepunkt 167,4°C (forbindelse 216); og
cis-4-airtino-2-metoksy-5- (metylsulf inyl) -N-'( 3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid som en rest (forbindelse 217).
i
Eksempel LXX
En oppløsning av 22,9 deler trans-N-[3-(fenylmetoksy)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzamid i 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 3 deler.10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble suspendert i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble filtrert av og suspendert i triklormetan. Det hele ble rystet med en fortynnet ammoniumhydroksydoppløsning og sjiktene ble separert. Den vandige fase ble fordampet og den faste rest ble suspendert i 5 deler vann. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6 deler trans-N-(3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamid med smeltepunkt 210°C (forbindelse 218) .
På lignende måte ble det også fremstilt: trans-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid (forbindelse 219) ; og
cis-4-amino-6-metoksy-N'''- ( 3-metoksy-4-piperidinyl)-1,3-benzendikarboksamid-hemihydrat med smeltepunkt 194,5°C (forbindelse 220).
Eksempel LXXI
En blanding av 150 deler cis-N-[3-(fenylmetoksy)-1-(fenyl-metyl ) -4-piperidinyl ]benzamid og 400 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 9 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde en første fraksjon på 42
deler cis-N-[3-(fenylmetoksy)-4-piperidinyl]-benzamid. Moderluten ble fordampet og man oppnådde 7 0 deler cis-N-[3-(fenylmetoksy)-4-piperidinyl]benzamid som en oljelignende rest (forbindelse 221).
Eksempel LXXII
En blanding av 4,14 deler trans-N-[1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl]-3-hydroksy-4-piperidinyl]-4-nitrobenzamid og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble'fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol og metylbenzen. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av acetonitril og en liten mengde N,N-dimetyl-formamid og man oppnådde 2,59 deler eller 57,8% trans-4-
i amino-N-[1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-3-hydroksy-4-piperidinyl]benzamid-dihydroklorid med smeltepunkt 24 0,4°C (forbindelse 222).
i
På samme måte ble det også fremstilt: cis-4-amino-N-[1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]benzamid med smeltepunkt 114,3°C (forbindelse 223) ; trans-4-amino-N-[1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-3-hydroksy-4-piperidinyl]-2-klorbenzamid med smeltepunkt 72,4°C (forbindelse 224); cis-4-amino-N-[1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-3-metoksy-4-piperidinyl ]-2-klorbenzamid-etandioat (1:12) monohydrat med smeltepunkt 100,9°C (foribndelse 225); cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(2-amino-4-fluorfenoksy)propyl]-i 3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 183,5°C (forbindelse 226); cis-4-amino-N- [ 1- [ 3 - (4-aminof enoksy) propyl ]j-3-metoksy-4-piperidinyl]-5-klor-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 170,7°C (forbindelse 227); og cis-4-amino-N-[1-[4-(2-amino-4-fluorfenoksy)cykloheksyl]-3- metoksy-4-piperidinyl]-5-klor-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 229,7°C (forbindelse 228).
I
Eksempel LXXIII
Til en omrørt og avkjølt (isbad) oppløsning! av 6,64 deler cis-4-amino-5-klor-N-[3-hydroksy-l-(2-pyridinylmetyl)-4- piperidinyl]-2-metoksybenzamid i 68 deler tetrahydrofuran tilsettes 1,95 deler N,N-dietyletanamin. Deretter tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,41 deler acetylklorid i 27 deler tetrahydrofuran ved ca. 0°C. Etter ferdig tilsetning tillates blandingen langsomt å nå romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i 18 timer ved denne temperatur. Natriumkarbonat ble tilsatt og det hele ble fordampet. Resten ble.tatt opp i vann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble ytterligere renset ved HPLC
ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 97:3 som elueringsmiddel. Den første fraksjonen ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble suspendert i petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,03 deler cis-4-[[4-(acetylamino)-5-klor-2-metoksybenzoyl]amino]-1-(2-pyridinylmetyl)-3-piperidinolacetat (ester) med smeltepunkt 179,4°C (forbindelse 229) .
Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble suspendert i petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,44 deler cis-4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-1-(2-pyridinylmetyl)-3-piperidinolacetat (ester) med smeltepunkt 181,7°C (forbindelse 230).
Eksempel LXXIV
Til en omrørt oppløsning av 7,5 deler cis-4-amino-5-klor-N-f1- [3-(4-fluorfenoksy)propyl)-3-hydroksy-4-piperidinylJ-2-metoksybenzamid i 68 deler tetrahydrofuran ble det tilsatt dråpevis 1,94 deler N,N-dietyletanamin. Etter avkjø-ling til 0°C tilsettes 1,4 deler acetylklorid oppløst i 9 deler tetrahydrofuran, dråpevis ved en temperatur under 0°C. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøring en tid i et isbad. Blandingen tillates langsomt å nå romtemperatur og omrøringen fortsettes over natt ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten tatt opp i en mettet natriumkarbonatoppløsning. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble vasket med vann, tør-ket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved|bruk av først en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 og deretter en blanding av triklor<m>etan, heksan og metanol i et volumforhold på 48:48:4 som elueringsmiddel. Den første fraksjonen ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble suspendert i petroleter. Produktet ble filtrert av og tørket og manjoppnådde 0,59 deler cis-4-[[4-(acetylamino)-5-klor-2-metoksybenzoyl]-amino]-1-[3-(4-fluorfenoksy)-propyl]-3-piperidinolacetat (ester) med smeltepunkt 172,2°C (forbindelse 231).
Eksempel LXXV
Til en omrørt oppløsning av 7,5 deler cis-4-amino-5-klor-N- [ 1- [ 3 - (4-f luorf enoksy) propyl ]-3-hydroksy-|4-piperidinyl ] - 2-metoksybenzamid i 68 deler tetrahydrofuran settes dråpevis 2,02 deler N,N-dietyletanamin. Etter avkjøling til 0°C, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning! av 1,4 deler acetylklorid i 9 deler tetrahydrofuran ved én temperatur under 0°C.
i
Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt en tid under avkjøling i et isbad. Reaksjonsblandingen tillatt langsomt å nå romtemperatur og omrøringen ble fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsbladningen ble fordampet og resten tatt opp i en natriumkarbonatoppløsning i vann. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble vasket med vann, ■ tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble ytterligere separert på HPLC ved bruk av en blanding av triklormetan, heksan og metanol i et volumforhold på 48:48:4 som elueringsmiddel. Den andre fraksjonen, B-isomeren,
ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet.I Resten ble suspendert i petroleter. Produktet ble filtrert av og
man oppnådde 1,7 deler cis-4-[(4-amino-5-klor-2-metoksy-benzoyl)amino]-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-piperidinolacetat (ester) med smeltepunkt 58,8°C (forbindelse 232).
Eksempel LXXVI
10 deler cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid ble oppløst i 225 deler varm triklormetan. Etter avkjøling til romtemperatur ble 3,6 deler N,N-dietyletanamin tilsatt. Deretter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,7 deler acetylklorid i 30 deler triklormetan, det ga seg en eksoterm reaksjon. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 22 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 0,6 deler acetylklorid tilsatt og omrøringen ble fortsatt over natt under tilbakeløp. Ytterligere 0,6 deler acetylklorid ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt over natt under tilbake-løp. Etter ny avkjøling til romtemperatur ble det suksessivt tilsatt 0,6 deler acetylklorid og en liten mengde N,N-dimetyl-4-pyridinamin. Omrøringen ble fortsatt i 22 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert to ganger fra acetonitril og dette ga 2,78 deler eller 25,5% cis-4-(acetylamino)-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)-propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 175,6°C (forbindelse 233).
Eksempel LXXVII
Til 65 deler 96 %-ig svovelsyreoppløsning ble det langsomt
og porsjonsvis tilsatt 3,6 deler cis-4-amino-5-cyano-N-[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid under avkjøling i et isbad. Reaksjonsblandingen ble tillatt å nå romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i 7 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på knust is og det hele ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet.
Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel
ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De mest rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble ytterligere renset ved HPLC ved bruk av en blanding av metylbenzen og etanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. Den rene fraksjonen ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble kokt i acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,67 deler cis-4-amino-N<1->[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-3-metoksy-4-piperi-dinyl]-6-metoksy-l,3-benzendikarboksamid med smeltepunkt 243,7°C (forbindelse 234).
Eksempel LXXVIII
En blanding av 5 deler cis-2-[3-hydroksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinylaminokarbonyl]fenolacetat (ester) og 30 deler IN natriumhydroksydoppløsning ble omrørt og oppvarmet i
4 timer ved 60°C. Reaksjonsbladningen ble avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med en IN saltsyreoppløsning. Produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstraktet blir tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding
av triklormetan og metanol i et volumforhold på 85:15 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten størknet ved tjriturering i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket,
og man oppnådde 1,21 deler eller 27% cis-2-hydroksy-N-[3-hydroksy-1-(fenylmetyl)-4-piperidinylJbenzamid med smeltepunkt 127,1°C (forbindelse 235).
i
Eksempel LXXIX
285 deler svovelsyre ble avkjølt i et isbad pg 15,5 deler cis-4-amino-5-cyano-2-metoksy-N-[3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzamid ble tilsatt porsjonsvis-under avkjø-ling. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og det hele ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd.
Produktet ble filtrert av og omrørt i en blanding av triklormetan og vann. Produktet ble filtrert av igjen og tørket og man oppnådde 15,0 deler cis-4-amino-6-metoksy-N -[3-metoksy-1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-1,3-benzendikarboks-amid (forbindelse 236).
Eksempel LXXX
En blanding av 3,12 deler cis-4-amino-5-klor-N-[1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butenyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksy-, benzamid og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 5 %-ig platina-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble omrørt i 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,54 deler eller 81% cis-4-amino-5-klor-N-[l-[4-(4-fluorfenyl)butyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid-monohydrat med smeltepunkt 132,7°C (forbindelse 237).
Eksempel LXXXI
En blanding av 2,88 deler cis-4-maino-5-klor-N-[1-[4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksy-4,4-dimetoksybutyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid, 30 deler konsentrert saltsyre og 2 5 deler vann ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. 100 deler vann ble tilsatt og det hele ble gjort alkalisk med ammoniakk. Det utfelte produkt ble filtrert av og tatt opp i triklormetan. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 95:5 mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble tatt opp i benzen. Etter tilsetning av petroleter ble produktet felt ut. Det ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,47 deler eller 16% cis-4-amino-5-klor-N-[1-[4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksy-4-oksobutyl]-3-metoksy-4-piperi-dinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 146,4°C (forbindelse 238) .
Eksempel LXXXII
40 deler cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3- metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid-monohydrat ble kokt i 160 deler metanol. Produktet ble filtrert av i varm tilstand og krystallisert to ganger fra en blanding av 600 deler tetraklormetan og 400 deler triklormetan. Produktet
i
ble filtrert av, tørket og omkrystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket (vannseparator) og man oppnådde 18,5 deler cis-4-amino-|5-klor-N- [2-klor-4-[[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidi-nyl]-aminokarbonyl]-5-metoksyfenyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 181,5°C (forbindelse 239).
Eksempel LXXXIII
Til en omrørt oppløsning av 4 deler cis-4-aniino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid i 64 deler etanol ble det tilsatt en opp-løsning av 1 del (Z)-2-butendionsyre i 16 deler etanol og produktet ble tillatt krystallisering. Det jble filtrert av og tørket, og man oppnådde 4,8 deler eller 92% cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybe nzamid (Z)—2—butendioat (1:1) med smeltepunkt 200,3°C (forbindelse 240).
i
Ved å følge den samme prosedyre ble det også fremstilt: cis-(+)-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid[R-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1) med smeltepunklt|197,1°C
[a] = +6,7327° (c = 1% metanol) (forbindelse 241);
l cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4- piperidinyl]-2-metoksybenzamidsulfat 81:1) med smeltepunkt 238,6°C (forbindelse 242); cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid-2-hydroksy-l/2,3-propan-trikarboksylat (1:1) med smeltepunkt 168,1°G (forbindelse 243); og cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propylJ-3-met-
oksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid-monohydroklorid med smeltepunkt 249,7°C (forbindelse 244).
Eksempel LXXXIV
30 deler cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3- metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid-monohydrat ble oppløst i 280 deler metylbenzen under tilbakeløpstemperatur og oppløsningen ble omrørt og kokt udner tilbakeløp i 2 timer ved bruk av en vannseparator. 180 deler metylbensen ble destillert av. Resten ble tillatt avkjøling over natt under omrøring. Det faste produkt ble filtrert av og kokt i 1% timer i heptan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 23,1 deler cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid med smeltepunkt 131,7-133°C (forbindelse 245).
Eksempel LXXXV
En blanding av 11,6 deler cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid, 3,4 deler 30 %-ig hydrogenperoksyd, 270 deler benzen og 160 deler metanol ble omrørt i 5 timer ved 60°C. Ytterligere 3,4 deler hydrogenperoksyd ble tilsatt og det hele ble omrørt over natt ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand. Vann ble tilsatt til resten og det hele ble destillert. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,6 deler cis-4- amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid, N-oksyd med smeltepunkt 129,7°C (forbindelse 246).
Eksempel LXXXVI
3,8 deler cis-4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl ]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid ble tatt opp i 60 deler acetonitril. Det hele ble fordampet og resten ble tatt opp i metylbenzen. Det sistnevnte ble fordampet igjen. Resten ble oppløst i 60 deler acetonitril og 1,16 deler
jodmetan ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 5 timer ved romtemperatur (CaCl2-rør). Det utfelte produkt ble filtrert av og kokt i actonitril. Produktet ble filtrert av i varm tilstand, tørket og krystallisert fra metanol. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert fra vann og man oppnådde 0,84 deler cis-4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl|-3-metoksy-l-metylpiperidinium-jodid-hemihydrat med smeltepunkt 221,5°C (forbindelse 247).

Claims (3)

1.Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, stereokjemisk isomere former og farmasøytisk akseptable kvaternære ammoniumsalter derav, der: R<1> er valgt blant hydrogen, laverealkyl, (Ar<1>)laverealkyl, laverealkylkarbonyl, aminolaverealkyl og mono- og di(laverealkyl ) aminolaverealkyl ; R 2 er valgt blant hydrogen og laverealkyl;
3 4 5 R , R og R hver uavhengig er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, laverealkyloksy, halogen, hydroksy, cyano, nitro, amino, mono- og di(laverealkyl)amino, aminokarbonyl, (Ar<1>)karbonylamino, laverealkylkarbonylamino, laverealkylkarbonyl, laverealkylkarbonyloksy, aminosulfonyl, laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, laverealkyl-tio og merkapto; og L er valgt blant hydrogen, laverealkyloksykarbonyl, difAr1)- cykloalkyl, (Ar<1>0)cykloalkyl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, en rest med formelen hvori r er et helt tall fra og med 1 til og med 6 og R er valgt blant hydrogen, cykloalkyl og Ar 2; og en rest med formelen hvori n er et helt tall fra og med 1 til og med 4, X er valgt blant en direktebinding, -CH(OH)- og -NH-, m er 0 eller et helt tall fra og med 1 til og med 4, Y er valgt blant en direktebinding, -0-, -CO-, -S-, -S0--, -NHCO-, -CO6 NH-, -CH=CH-, -C(OR<6>)(i<R7>)-, -CR<8>(Q)-og -NR -, hvori R er hydrogen, cykloalkyl, laverealkyl-7 8 oks1 y eller laverealkyl, R er hydrogen, i IR er hydrogen, Ar , laverealkyloksykarbonyl, cyano, aminokarbonyl eller mono- i <9>hydrogen, mono- eller di(laverealkyl)aminokarbonyl, R er hydrogen, laverealkyl, Ar , (Ar )laverealkyl, (Ar:)karbonyl eller (Ar1)sulfonyl og Q er hydrogen, laverealkyl, cykloalkyl, Ar1, (Ar1)laverealkyl, di(Ar1)metyl eller tri(Ar1)metyl; hvori Ar<1> er valgt blant fenyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter som hver uavhengig er valgt blant halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkyloksy, aminosulfonyl, laverealkylkarbonyl, nitro, trifiuormetyl, amino, aminokarbonyl og fenylkarbonyl, idet fenyljeventuelt er substituert med opptil 3 halogenatomer, og tienyl eventuelt substituert med halogen eller laverealkyl;!og I Ar 2 er valgt blant naftalenyl, tienyl, pyri'din<y>l,p<y>razin<y>l<, >lH-indolyl, lH-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 halogenatomer, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolyl, benzodioksolyl, 2 , 3-dihydro-l, 4-benzodioksinyl, imidazolyl,; eventuelt substituert med en laverealkylrest, imdiazo[ 1 ,i2-a]pyridinyl, eventuelt substituert med en laverealkylrest, 1,4-dihydro-2,4-diokso-kinazolinyl, isoksazolyl, eventuelt substituert med en arylrest, (lH-imidazolyl)fenyl, furånyl eventuelt substituert med en laverealkoksykarbonylrest, 2,2-dKAr<1>)-1,3-dioksolanyl og 1-(Ar1)-1,3-dihydro-l-isobenzofuranyl, karakterisert ved1) å omsette et piperidin med formelen med en karboksylsyre med formelen eller et egnet funksjonelt derivat derav, i et egnet medium; eller
2) å omsette et 7-oksa-3-azabicyklo [4,1,0]heptan med formelen
3) å omsette et piperidinon med formelen med et benzamid med formelen og, hvis ønskelig, der L ér en laverealkyloksykarbonylrest, omdanning av forbindelsen med formel til en forbindelse med formelen ved hydrolysering av (I-h) med en egnet base i et egnet medium; eller der L er en A^-CH^-rest, omdanning av forbindelsen med formelen til en forbindelse med formel (I-c) ved hydrogenoly-sering av (I-i) i et egnet reduktivt medium; og/eller omdanning av en forbindelse med formel (I-c) til en forbindelse med formel hvori L1 har samme betydning som L, forutsatt at hydrogen er utelukket, ved omsetning (I-c) med et reagens med formel I^-W (VIII) eller en ikarbonyloksydert form derav i et egnet medium, henholdsvis et egnet reduktivt medium; idet W er en reaktiv avspaltbar gruppe; eller i omdanning av en forbindelse med formel (I-c) til en forbindelse med formel ved omsetning av (I-c) med en reagens med formelen der R<1> er hydrogen, omdanning av en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen ved omsetning av (I-a-1) med et egnet alkyleringsmiddel med formelen R a-W (VI) i et egnet medium, idet nevnte R1 a har den samme betydning som R1 forutsatt at hydrogen er utelukket; og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre, eller omvendt, omdanning av syre-addisjonssaltet til form av fri base med alkali; og/ eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav; og/eller fremstilling av terapeutisk aktive ikke-toksiske kvaternære ammoniumsalter derav. i i 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, stereokjemisk isomere former og terapeutisk aktive ikke-toksiske kvaternære<;>ammoniumsalter derav, karakterisert ved omsetning av 1-(3-klorpropoksy)-4-fluorbenzen med;4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid i et egnet medium og hvis ønskelig, omdanning av det således oppnådde 4-amino-5-klor-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)-propyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2-metoksybenzamid til et'terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en egnet syre; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav; og/eller fremstilling av et terapeutisk aktivt ikke-toksisk kvaternært ammoniumsalt derav. i
NO823297A 1981-10-01 1982-09-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling an nye n-(3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamidderivater. NO159378C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30740981A 1981-10-01 1981-10-01
US40360382A 1982-07-30 1982-07-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823297L NO823297L (no) 1983-04-05
NO159378B true NO159378B (no) 1988-09-12
NO159378C NO159378C (no) 1988-12-21

Family

ID=26975731

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823297A NO159378C (no) 1981-10-01 1982-09-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling an nye n-(3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamidderivater.
NO1994011C NO1994011I1 (no) 1981-10-01 1994-08-29 Cisaprid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1994011C NO1994011I1 (no) 1981-10-01 1994-08-29 Cisaprid

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0076530B1 (no)
JP (1) JPS5890552A (no)
AT (1) ATE16928T1 (no)
AU (1) AU553845B2 (no)
BG (1) BG41820A3 (no)
CA (1) CA1183847A (no)
CY (1) CY1445A (no)
CZ (1) CZ280009B6 (no)
DD (1) DD203048A5 (no)
DE (1) DE3267923D1 (no)
DK (1) DK165365C (no)
ES (1) ES8400405A1 (no)
FI (1) FI78073C (no)
GR (1) GR76911B (no)
HK (1) HK81188A (no)
HU (1) HU189629B (no)
IE (1) IE54024B1 (no)
IL (1) IL66916A (no)
KE (1) KE3828A (no)
LU (1) LU88217I2 (no)
MY (1) MY8700238A (no)
NL (1) NL930016I2 (no)
NO (2) NO159378C (no)
NZ (1) NZ201856A (no)
PH (1) PH25704A (no)
PL (2) PL138053B1 (no)
PT (1) PT75634B (no)
RO (1) RO84704B (no)
SK (1) SK278380B6 (no)
YU (1) YU43275B (no)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8419103D0 (en) * 1984-07-26 1984-08-30 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
FI870445A0 (fi) * 1985-06-14 1987-02-02 Pfizer Mellanprodukt vid framstaellning av asymmetrisk hydantoin.
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
WO1987002359A1 (en) * 1985-10-14 1987-04-23 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
WO1987002666A2 (en) * 1985-10-31 1987-05-07 Maggioni-Winthrop S.P.A. Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
EP0252005B1 (de) * 1986-06-26 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US4990521A (en) * 1986-07-03 1991-02-05 Janssen Pharmaceutica 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GR1000662B (el) * 1988-07-01 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
AU4081393A (en) * 1992-05-23 1993-12-30 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
WO1994000113A2 (en) * 1992-06-27 1994-01-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
WO1994001111A1 (en) * 1992-07-07 1994-01-20 Sepracor Inc. Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
EP1145715A3 (en) * 1992-07-07 2004-05-19 Sepracor Inc. Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
ATE184001T1 (de) * 1992-07-17 1999-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2- methoxybenzamide, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht2-antagonisten
TW294595B (no) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
DE69403795T2 (de) * 1993-06-14 1997-09-18 Pfizer Imidazole als lipoxygenase inhibitoren
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
ZA959221B (en) 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
CA2232489A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride sustained release
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
ES2180032T3 (es) * 1996-10-15 2003-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para preparar un compuesto intermedio util en la sintesis de cisaprida.
CA2219605C (en) * 1996-10-31 2002-02-05 Deepa Ashok Khambe Method of stimulating gastrointestinal motility with ellagic acid
CA2275604A1 (en) * 1997-01-03 1998-07-09 Kenneth Iain Cumming Sustained release cisapride mini-tablet formulation
AU4325797A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Acetaminophen and cisapride analgesics
KR100358374B1 (ko) * 1997-07-11 2002-10-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 5-ｈｔ3 및 5-ｈｔ4 매개된 질환에 유용한(+)-노르시사프라이드
TR200103054T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne,bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (+)-norsisapridin kullanımı
EP1087765B1 (en) 1998-06-15 2005-03-30 Sepracor Inc. Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of irritable bowel syndrome
TW407058B (en) 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
AU2006201053B2 (en) * 2000-06-07 2008-01-31 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
AU2001275326C1 (en) * 2000-06-07 2006-09-21 Aryx Therapeutics Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives
ATE308537T1 (de) * 2001-05-10 2005-11-15 Solvay Pharm Gmbh Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR20040090979A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 데아세틸레이즈의 신규한 억제제
US7446109B2 (en) * 2002-03-13 2008-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4725945B2 (ja) 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体
US7592450B2 (en) 2002-03-13 2009-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
JP4970048B2 (ja) 2003-12-22 2012-07-04 カトリーケ・ウニフェルジテイト・ルーベン・カー・イュー・ルーベン・アール・アンド・ディ イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2005068461A1 (en) 2004-01-07 2005-07-28 Aryx Therapeutics Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
DE602005013580D1 (de) 2004-12-21 2009-05-07 Leuven K U Res & Dev Imidazoä4,5-cüpyridinverbindung und verfahren zur antiviralen behandlung
CA2605272C (en) 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2620379C (en) 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2007082878A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN101370789B (zh) 2006-01-19 2012-05-30 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
JP5247470B2 (ja) 2006-01-19 2013-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
US7834025B2 (en) 2006-01-19 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
TWI360549B (en) 2006-07-07 2012-03-21 Gilead Sciences Inc Novel pyridazine compound and use thereof
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
WO2010013595A1 (ja) * 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
JP2010209058A (ja) * 2008-09-29 2010-09-24 Sumitomo Chemical Co Ltd １−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法
SG188233A1 (en) * 2010-09-01 2013-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 5-ht2b receptor antagonists
KR101657616B1 (ko) * 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
SMT201900213T1 (it) 2015-06-08 2019-05-10 Suven Life Sciences Ltd Modulatori allosterici positivi del recettore muscarinico m1

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK165365B (da) 1992-11-16
IL66916A0 (en) 1982-12-31
PL238469A1 (en) 1984-07-16
GR76911B (no) 1984-09-04
EP0076530A2 (en) 1983-04-13
ATE16928T1 (de) 1985-12-15
PL245223A1 (en) 1984-07-30
AU8892582A (en) 1983-04-14
ES516131A0 (es) 1983-11-01
DD203048A5 (de) 1983-10-12
BG41820A3 (en) 1987-08-14
DK165365C (da) 1993-04-05
CA1183847A (en) 1985-03-12
EP0076530B1 (en) 1985-12-11
NZ201856A (en) 1985-01-31
RO84704B (ro) 1984-09-30
PH25704A (en) 1991-09-18
JPS5890552A (ja) 1983-05-30
CY1445A (en) 1989-03-10
CZ682182A3 (en) 1995-06-14
SK682182A3 (en) 1997-02-05
NO1994011I1 (no) 1994-08-29
YU219082A (en) 1985-06-30
YU43275B (en) 1989-06-30
RO84704A (ro) 1984-07-17
PT75634B (en) 1985-07-26
NL930016I1 (nl) 1993-05-03
PT75634A (en) 1982-10-01
NO823297L (no) 1983-04-05
IE54024B1 (en) 1989-05-24
PL138053B1 (en) 1986-08-30
DK435182A (da) 1983-04-02
IL66916A (en) 1985-09-29
CZ280009B6 (cs) 1995-09-13
PL138475B1 (en) 1986-09-30
DE3267923D1 (de) 1986-01-23
KE3828A (en) 1988-12-02
SK278380B6 (en) 1997-02-05
FI78073C (fi) 1989-06-12
NL930016I2 (nl) 1993-09-16
ES8400405A1 (es) 1983-11-01
FI823348L (fi) 1983-04-02
FI78073B (fi) 1989-02-28
AU553845B2 (en) 1986-07-31
MY8700238A (en) 1987-12-31
IE822378L (en) 1983-04-01
LU88217I2 (no) 1994-02-03
EP0076530A3 (en) 1983-08-03
HU189629B (en) 1986-07-28
NO159378C (no) 1988-12-21
HK81188A (en) 1988-10-14
FI823348A0 (fi) 1982-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159378B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling an nye n-(3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamidderivater.
US4962115A (en) Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US5057525A (en) Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
ES2377556T3 (es) Compuestos que contienen nitrógeno, que tienen actividad inhibitoria quinasa, y composiciones farmacéuticas que los comprenden
KR0124054B1 (ko) 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드
US6727264B1 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
EP1221443B1 (en) Substituted imidazolidinone derivatives
RU2037492C1 (ru) Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы
AU2002346979B9 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of disorders of the urinary tract
US8288417B2 (en) N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
SK282406B6 (sk) N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prípravky na ich báze
CA2454613A1 (en) Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
PL193686B1 (pl) Pochodne piperydyny, środki lecznicze zawierającepochodne piperydyny, sposoby wytwarzania tych pochodnych oraz zastosowanie pochodnych
WO2003093231A2 (en) Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity
EP1558243A2 (en) Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
EP0034415A1 (en) 1-(Cyclohexyl or cyclohexenyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
EP0433149A2 (fr) Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant
NO313238B1 (no) N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater
US20160031908A1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
KR860001603B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일) 벤즈아미드 유도체의 제조방법
AU2002352772B2 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
DE60000500T2 (de) Substituierte n-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zin-2-amine, ihre herstellung und therapeutische verwendung
AU595380B2 (en) Imidazo(4,5-b)pyridin-2-one derivatives, their preparation and compositions containing them
KR860001584B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드 유도체의 제조방법
US5872131A (en) Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN SEPTEMBER 2002