SK278380B6 - N-(4-piperidinyl)benzamide derivatives and manufacturing process thereof - Google Patents

N-(4-piperidinyl)benzamide derivatives and manufacturing process thereof Download PDF

Info

Publication number
SK278380B6
SK278380B6 SK6821-82A SK682182A SK278380B6 SK 278380 B6 SK278380 B6 SK 278380B6 SK 682182 A SK682182 A SK 682182A SK 278380 B6 SK278380 B6 SK 278380B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
group
radical
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK6821-82A
Other languages
English (en)
Other versions
SK682182A3 (en
Inventor
Daele Georges Van
Original Assignee
Daele Georges Van
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK278380(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daele Georges Van filed Critical Daele Georges Van
Publication of SK278380B6 publication Critical patent/SK278380B6/sk
Publication of SK682182A3 publication Critical patent/SK682182A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Predmetom vynálezu sú deriváty N-(4- piperidinyljbenzamidu všeobecného vzorca (I),
kde
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo fenylalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorého fenylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, zvolenými zo súboru, zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu,
R· znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každý zo symbolov R3, R4 a R5 znamená nezávisle od druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylovú skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a sulfamoylovú skupinu, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4,4-difenylcyklohex-1-ylovú skupinu, ktorej fenylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom aleno rozvetvenom reťazci, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej zvyšok všeobecného vzorca (a)
-CrH2r-R (a), r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, nafty lový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, 1H- indolylový zvyšok, lH-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo10 -ΙΗ-benzimidazolylový zvyšok, prípadne substituovaný alebo 2 atómami halogénu, benzodioxolylový zvyšok, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazo[l,2- ajpyridinylový zvyšok, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 1,4-dihy15 dro-2,4-dioxochinazolinylový zvyšok, izoxazolylový zvyšok, prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlí20 ka, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej (lH-imidazolyl) fenylový zvyšok a furanylový zvyšok, prípadne substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfamoylo25 vú skupinu alebo
L znamená zvyšok vzorca (b)
-CnH2n-X-CmH2m-Y-Q (b), kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH(OH)- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane, Y znamená priamu väzbu, skupinu -O-, -CO-, -S-,
-SO2-, -NHC0-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)alebo CR8(Q)-,
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, R7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 40 až 6 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, R8 znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokar45 bonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
Q znamená vodík alebo fenylový zvyšok, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlí50 ka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izoméme formy.
Ďalej sú predmetom vynálezu tiež deriváty N-(4-piperidinyljbenzamidu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylmetylovú skupinu, acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo dialkylaminoalky60 lovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z obidvoch prvých alkylskupín a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej skupine,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, každý zo symbolov R3, R4 a R5 znamená nezávisle do druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, acylaminoskupinu s 2 až atómami uhlíka, acylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(ar1)cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, (ar'O)cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, 2,3-dihydro-lH-indenylový zvyšok, zvyšok všeobecného vzorca (a)
-CrH2r-R (a), kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená vodík, cykloalkylový zvyšok s 3 až 5 atómami uhlíka, zvyšok ar2, alebo
L znamená zvyšok vzorca (b)
-CnH2„-X-CmH2m-Y-Q (b), kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH(OH)- alebo -NHtn znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane, Y znamená priamu väzbu, skupinu -0-, -CO-, -S-, -SO,-, NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)-, -CRS(Q)- alebo -NR9-, kde
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R8 znamená vodík, zvyšok ar1, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, R9 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar1, (ar1) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (ar’)karbonylovú skupinu alebo (ar')sulfonylovú skupinu a
Q znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvyšok ar1, (ar’)alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, di(ar')metylovú skupinu alebo triíar’jmetylovú skupinu, pričom ar1 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej fenylový zvyšok, prípadne substituovaný až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, sulfamoylovej skupiny, acylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny a fenylkarbonylovej skupiny, ktorej fenylová časť je pripadne substituovaná až 3 atómami halogénu, a tienylový zvyšok je prípadne substituovaný halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, a ar* znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, lH-indolylový zvyšok, 1H-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zvyšok, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolylový zvyšok, benzodioxolylový zvyšok, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazolylový zvyšok, pripadne substituovaný alkylovou skupinou s I až 6 atómami uhlíka, imidazo[l,2-a]pyridinylový zvyšok, prípadne substituovaný arylovou skupinou, (lH-imidazolyl)-fenylový zvyšok, furanylový zvyšok, prípadne substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, 2,2-di(ar')-l,3-dioxolanylový zvyšok a 1 -(ar1)-1,3-dihydro-l-izobenzofuranylový zvyšok a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izoméme formy.
Príkladom alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci je metylová, etylová, 1-metyletylová, 1,1-diemetyletylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová a pod. skupina. Výraz cykloalkylová skupina zahŕňa cyklické uhľovodíkové zvyšky, t. j. cvklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový a cyklohexylový zvyšok.
Vhodnými zlúčeninami, pripravenými spôsobom podľa vynálezu, sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde každý zo symbolov R3, R4 a R5 znamená nezávisle od ostatných symbolov halogén, aminoskupinu, mono- alebo di/alkyl/aminoskupinu alebo alkoxyskupinu.
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú tie, kde R3 znamená metoxyskupinu, R4 znamená aminoskupinu alebo metylaminoskupinu a R5 znamená chlór, pričom tieto substituenty R3, R4 a R5 sú viazané na fenylovom kruhu v polohách 2, resp. 4 a 5.
Obzvlášť výhodnou zlúčeninou, pripravenou spôsobom podľa vynálezu, je cis-4-amino-5-chlór-N-{ 1-[3-(4-fluórfenoxy)-propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamid.
Podľa vynálezu je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca (II)
kde R1, R* a L majú uvedený význam, s príslušne substituovanou karboxylovou kyselinou všeobecného
SK 278380 Β6 kde R3, R4 a R5 majú uvedený význam, alebo s jej funkčným derivátom. Vhodnými funkčnými derivátmi sú halogenidy kyseliny všeobecného vzorca (Illa)
(Hla), kde R3, R4 a R5 majú uvedený význam, estery všeobecného vzorca (Illb) 15
(I-a-1) (VI)
Blkyl-O-C
(Illb) kde alkyl, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, a anhydridy všeobecného vzorca (Hlc)
kde alkyl, R3, R4 a R5 majú uvedený význam a X' znamená skupinu ' alebo z 2 .
Reakcia aminu všeobecného vzorca (11) s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (III) alebo s jej funk- 40 čným derivátom všeobecného vzorca (Hla), (Illb) alebo (IIIc) sa vhodne uskutočňuje počas miešania a prípadne zahrievania zmesi reakčných zložiek v prítomnosti vhodného inertného rozpúšťadla, ako je halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán a pod. 45
Voda, alkohol alebo kyselina, ktorá sa uvoľňuje v priebehu reakcie, sa výhodne odstraňuje z reakčnej zmesi známymi postupmi, ako napríklad azeotropickou destiláciou, tvorbou komplexu, tvorbou soli a pod.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená 50 vodík, a substituenty v polohách 3 a 4 piperidínového kruhu majú konfiguráciu trans, tieto zlúčeniny sú znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (I-a-1), je možné pripraviť aj reakciou 7-oxo-3-azabicyklo[4,l,0]-heptánu všeobecného vzorca (IV) s benzamidom vše- 55 obecného vzorca (V). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty v polohách 3 a 4 piperidínového kruhu majú konfiguráciu trans, a kde R1 má iný význam ako vodík, pričom symbol R1 je znázornený symbolom Rl_a a tieto zlúčeniny všeobecným vzorcom (I-a-2), je možné 60 pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I-a-1) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) známymi O-lačnými postupmi:
V zlúčenine všeobecného vzorca (VI) znamená W reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, ako je halogén, výhodne chlór, bróm alebo jód, sulfonyloxyskupina, napríklad metylsulfonyloxyskupina, 4-metylfenylsulfonyloxyskupina, alebo alkylkarbonyloxyskupina, ako je acetoxyskupina, a pod.
Reakciu 7-oxo-3-azabicyklo[4,l,0]heptánu všeobecného vzorca (IV) s benzamidom všeobecného vzorca (V) je možné vhodne uskutočňovať miešaním počas prípadného zohrievania reakčných zložiek v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a pod.
Uvedená O-alkylácia alebo O-acylácia sa vhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod., nižší alkohol, napríklad metanol, etanol, 1-butanol apod., ketón, napríklad 4-metyl-2-pentanón a pod., éter napríklad l,4'-dioxán, 1,1 '-oxybisetán a pod., Ν,Ν-dimetylformamid, nitrobenzén a pod. Pridaním príslušnej zásady, ako je uhličitan alebo hydyrogénuhličitan alkalického kovu, alebo organickej zásady, ako je napríklad Ν,Ν-dietyletánamín a pod., je možné viazať kyselinu, ktorá sa uvoľňuje v priebehu reakcie. V niektorých prípadoch sa odporúča pridanie jodidu, výhodne jodidu alkalického kovu. Kvôli urýchleniu reakcie je možné pracovať pri mierne zvýšenej teplote.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty v polohách 3 a 4 piperidínového kruhu majú konfiguráciu cis, znázornené uvedeným vzorcom (Ib), je možné podľa vynálezu pripraviť aj reduktívnou N-alkylačnou reakciou piperidinónu všeobecného vzorca (VII) s benzamidom všeobecného vzorca (V):
CR1 / o s3
/ L-Ií y° . J/ y.. 1, w red'i1’'ívnR ľ-81’'vlačná
R2 B5 rep.-čia
tvín (V)
Uvedenú reduktívnu N-alkylačnú reakciu je možné výhodne uskutočniť katalytickou hydrogenáciou miešanej a zohrievanej zmesi reakčných zložiek vo vhodnom organickom rozpúšťadle, inertnom voči reakčným zložkám, známymi postupmi. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkoholy, ako je metanol, 2-propanol a pod., cyklické étery, ako je 1,4-dioxán a pod., halogénované uhľovodíky, ako je trichlórmetán a pod., Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a pod., alebo zmes dvoch alebo niekoľkých takýchto rozpúšťadiel. Hydrogenácia sa uskutočňuje vo vodíkovej atmosfére za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí, platina na aktívnom uhlí a pod. Aby sa zabránilo nežiaducej ďalšej hydrogenácii určitých funkčných skupín v reakčných zložkách a v reakčných produktoch, môže byť výhodné pridať vhodný katalyzátorový jed do reakčnej zmesi, napríklad tiofén a pod. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné premieňať na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) známymi postupmi na premenu funkčných skupín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L znamená vodík, pričom tieto zlúčeniny sú znázornené všeobecným vzorcom (Ic), je možné premeniť na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L má iný význam ako vodík, pričom toto L je znázornené symbolom L] a tieto zlúčeniny všeobecným vzorcom (Id), známymi N-alkylačnými alebo N-acy lačnými postupmi, pri ktorých sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII):
V zlúčenine všeobecného vzorca (VIII) má Lj uvedený význam pre symbol L s výnimkou vodíka.
V niektorých prípadoch môže byť výhodné nechať reagovať karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca (III) s prekurzorom piperidinu všeobecného vzorca (II).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L má iný význam ako vodík alebo alkoxykarbonylová skupina, pričom symbol L je znázornený symbol L, a tieto zlúčeniny všeobecným vzorcom (Ie), je podľa vynálezu možné pripraviť aj redukčnou aminačnou reakciou príslušnej karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
L,' = C = O (IX), pričom zlúčenina vzorca L2'= C = O je zlúčeninou všeobecného vzorca L2-H, kde zvyšok -CH2- je nahradený karbonylovým zvyškom
(Ií)
V prípade, že L2 znamená cykloalkylalkylový zvyšok, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (Ie) pripraviť z príslušnej východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), kde uvedený kruh je úplne alebo čiastočne nenasýtený.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L znamená zvy šok všeobecného vzorca Q-Y-Cn,H2m-NH-CH2-CH2-, pričom tieto zlúčeniny sú znázornené uvedeným všeobecným vzorcom (If), je možné podľa vynálezu pripraviť aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (X) s piperidínom všeobecného vzorca (Ic):
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L znamená zvyšok všeobecného vzorca Q-Y-CmH2ra-CH(OH)-CH2-, pričom tieto zlúčeniny sú znázornené všeobecným vzorcom (Ig), je podľa vynálezu možné pripraviť aj reakciou oxiránu všeobecného vzorca (XI) s piperidínom všeobecného vzorca (Ic):
(XI) (Ie) i
íle)
Prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (Ií) a (Ig) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (X) a derivátu piperidínu všeobecného vzorca (Ic), resp. z oxiránu všeobecného vzorca (XI) a derivátu piperidínu všeobecného vzorca (Ic) je možné vhodne uskutočňovať vo vhodnom orga- 5 niekom rozpúšťadle, inertnom voči reakčným zložkám, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, 2-propanol a pod., alebo alifatický alebo alicyklický ketón, ako je 2-propanón, 2-butanón, 4-metyl-2-pentanón, cyklohexanón a pod. Na urýchlenie reakcie je možné 10 pridať vhodnú zásadu, napríklad uhličitan alebo hydrogénuhličitan alkalického kovu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri trochu zvýšenej teplote a najmä pri teplote varu reakčnej zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L znamená 15 alkyloxykarbonylovú skupinu, pričom tieto zlúčeniny sú znázornené všeobecným vzorcom (Ih), je možné premeniť na príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic) miešaním a prípadným zohrievaním východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (Ih) vo vhodnom organickom 20 rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad 2-propanol a pod., éter, napríklad tetrahydrofurán a pod., za prítomnosti vhodnej zásady, ako sú hydroxidy, uhličitany alebo hydrogénuhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, uhličitan drasel- 25 ný, hydrogénuhličitan sodný a pod.:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L znamená zvyšok všeobecného vzorca Ar'CH2-, pričom tieto zlúčeniny sú znázornené vzorcom (Ii), sa môžu premeniť napríklad na zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic) katalytickou hydrogenolytickou reakciou, napríklad miešaním východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ii) vo vhodnom rozpúšťadle, inertnom voči reakčným zložkám, ako je napríklad metanol a pod., v atmosfére vodíka za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí, platina na aktívnom uhlí a pod. V prípade, že symbol R1 znamená arylmetylový zvyšok, je možné tento zvyšok súčasne nahradiť vodíkovým atómom:
taralytictŕ •Vdrogencljía
(Ic)
Niektoré substituenty vo význame symbolov R1, R', R3, R4 a/alebo R5 sa môžu tiež premeniť jeden na druhý známymi postupmi na premenu funkčných skupín. Napríklad nitroskupina sa môže premeniť na aminoskupinu známymi postupmi na redukciu nitroskupiny na aminoskupinu miešaním a prípadným zohrievaním východiskovej nitrozlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metanole a pod., za prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí, platiny na aktívnom uhlí a pod. Kyanidový zvyšok sa môže premeniť na amidový zvyšok miešaním východiskovej zlúčeniny v silno kyslom prostredí, napríklad v koncentrovanej kyseline sírovej a pod. Acylová skupina sa môže premeniť na hydroxyskupinu známymi postupmi alkalickej hydrolýzy. Naopak, hydroxyskupina sa môže premeniť na acylovú skupinu miešaním hydroxyzlúčeniny s príslušným acylačným činidlom, napríklad anhydridom kyseliny a pod.
Zo vzorca (I) je zrejmé, že zlúčeniny vyrobené spôsobom podľa vynálezu obsahujú aspoň dva asymetrické uhlíky, a to v polohe 3 a 4 piperidínového kruhu, a preto sa môžu vyskytovať v rôznych stereochemicky izomémych formách. Príprava stereochemicky izomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (I) a aj adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický vhodnými kyselinami patrí tiež do rámca vynálezu.
Diastereoméme ramecáty zlúčenín všeobecného vzorca (I), označované ako cis- a trans-formy podľa pravidiel opísaných v časopise Chemical Abstracts, 76, Index Guide, odd. IV, str. 85 (1972), sa môžu získať jednotlivo obvyklými postupmi. Vhodné postupy, ktoré je možné výhodne použiť na tento účel, zahŕňajú napríklad selektívnu kryštalizáciu a chromatografické delenie, napríklad chromatografické delenie na kolóne.
Pretože stereochemická konfigurácia je prítomná už v medziproduktoch všeobecného vzorca (II), je tiež možné oddeliť cis- a trans-formy v tomto alebo aj v predchádzajúcom stupni, potom je možné pripraviť príslušnné formy všeobecného vzorca (I) z týchto medziproduktov predtým opísaným postupom. Oddelenie cis- a trans-foriem týchto medziproduktov je možné uskutočniť bežnými postupmi, ako už boli opísané.
Je zrejmé, že cis- a trans-diastereoméme ramecáty je možné ďalej štiepiť na ich optické izoméry, cis(+), cis(-), trans(+) a trans(-) pomocou známych postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I). ktoré majú bázické vlastnosti, je možné premeniť na adičné soli terapeuticky vhodnými kyselinami reakciou s príslušnou kyselinou, napríklad anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková alebo jodovodíková; kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina tiokyanatá, kyselina fosforečná, alebo organickou kyselinou, ako je kyselina octová, propiónová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z)-buténdiová, (E)-buténdiová, hydroxybutándiová, 2,3-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, benzoová, 3-fenyl-2-propénová, α-hydroxybenzénoctová, metánsulfónová, etánsulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová, 2-fcnoxybenzoová alebo kyselina 2-acetyloxybenzoová.
Naopak je možné soli premeniť na príslušné voľné zásady obvyklým postupom, napríklad reakciou s alkáliou, ako je hydroxid sodný alebo draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné vhodne premeniť na ich kvartéme amóniové soli reakciou s príslušným kvarternizujúcim činidlom s prípadnou následnou výmenou aniónu takto vzniknutej kvartérnej zlúčeniny.
Rad medziproduktov a východiskových zlúčenín, používaných pri opísaných prípravách, sú známe zlúčeniny; iné je možné pripraviť známymi postupmi na prípravu obdobných zlúčenín a niektoré z nich sú novými zlúčeninami, a preto ich príprava bude ďalej opísaná.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné spravidla pripraviť stereošpecifickým postupom z príslušne substituovaného 7-oxa-3- azabicyklo[4,l,0]heptánu všeobecného vzorca (XII) alebo z príslušne substituovaného 4-piperidinónu všeobecného vzorca (XIII), ako je znázornené ďalej uvedenou schémou 1, kde symbol P znamená vhodnú chrániacu skupinu, ako je napríklad fenylmetylová, etoxykarbonylová chrániaca skupina a pod.
Medziprodukty všeobecného vzorca (II), pri ktorých substituenty sú viazané v polohách 3 a 4 piperidínového kruhu v trans-konfígurácii a R1 znamená vodík, teda zlúčeniny všeobecného vzorca (II-a-1), je možné pripraviť reakciou 7-oxa-3-azabicyklo[4,l,0]heptánu všeobecného vzorca (XII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIV) s následným odštiepením chrániacej skupiny P z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XV). Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktorých substituenty sú v polohách 3 a 4 piperidínového kruhu viazané v trans-konfigurácii a symbol R1 je Rl_a, teda zlúčeniny všeobecného vzorca (II-a-2), je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (11-a-l) reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI). Medziprodukty všeobecného vzorca (II-a-2) je možné tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) a následným odštiepením chrániacej skupiny P z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI).
Medziprodukty všeobecného vzorca (II), ktorých substituenty sú v polohách (III) a (IV) piperidínového kruhu v cis-konfigurácii, teda zlúčeniny všeobecného vzorca (Ilb) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIV) s následnou reduktívnou N-alkyláciou a odštiepením chrániacej skupiny P z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII).
(XH) (XIV) (ΧΠ) (XIV)
N-alkylácia
odštiepenie skupiny P reduktívna N-alkylácia
(H-a-1) (XVI) <P-b)
Schéma 1
Trans-4-amino-3-piperidinoly všeobecného vzorca (XV) je možné premeniť na príslušné cis-4-amino-3-piperidinoly všeobecného vzorca (XVII) známymi gQ postupmi, napríklad premenou amínovej skupiny na amidovú skupinu, premenou hydroxyskupiny na vhodnú odštiepiteľnú skupinu pri zachovaní konfigurácie a následnou reakciou takto vzniknutých medziproduktov s hydrazínom, prípadne za zvýšenej teploty.
OH
(XVII)
(XIX)
Analogická premena je opísaná v časopise Helv. Chim. Acta 62, str. 932-941 (1979).
Medziprodukty všeobecných vzorcov (IV), resp. (VII), je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecných vzorcov (XII), resp. (XIII), odštiepením chrániacej skupiny P s následnou reakciou takto vzniknutých medziproduktov všeobecných vzorcov (IV), resp. (VII), kde L znamená vodík, teda medziproduktov všeobecných vzorcov (IVa), resp. (Víla), so zlúčeninou všeobecného vzorca (Vili) známymi N-alkylačnými postupmi halogén
ROH alebo R^OMe, kde Me znamená alkalický kov alebo kov alkalických zemín
OR1
V prípade, že ako medziprodukt vznikne derivát piperidínu všeobecného vzorca (XXI), je možné tento derivát premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIII) miešaním vo vodnom kyslom prostredí:
7-oxa-3-azabicyklo[4,l,0] heptány všeobecného vzorca (XII), použité ako východiskové zlúčeniny v uvedených reakciách, je možné pripraviť oxidáciou príslušných 1,2,3,6-tetrahydropyridínov všeobecného vzorca (XVIII) 45 vhodným epoxidačným činidlom, ako je napríklad peroxid vodíka, kyselina 3-chlórperbenzoová a pod.:
(XVIII) + epoxidačné činidlo
4-piperidinóny všeobecného vzorca (XIII), použité ako východiskové zlúčeniny pri uvedených reakciách, je možné pripraviť z príslušne substituovaného 4-piperidinónu všeobecného vzorca (XIX), napríklad halogenáciou 4-pipcridinónu všeobecného vzorca (XIX) halogenačným činidlom, napríklad brómom a pod., a následnou reakciou takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) s príslušným alkoholom všeobecného vzorca R'OH alebo so soľou tohto alkoholu s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín:
Medziprodukty všeobecného vzorca (XXI) je možné pripraviť z príslušného vinyléteru reakciou s epoxidujúcim činidlom vo vhodnom alkohole (pozri výklad v časopisoch Synthetic Communications, 10, (1), str. 83-87 (1980) a Synthesis, str. 38-39 (1974).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich adičné soli s farmaceutický vhodnou kyselinou a ich stereochemické izoméry stimulujú pri systematickej aplikácii stavovcom motolitu gastrointestinálnej sústavy.
Stimulačný účinok uvedených zlúčenín na motolitu gastrointestinálnej sústavy je doložený údajmi uvedenými v tabuľkách I a II; tieto údaje dokazujú zosilnenie sťahov ilea morčaťa (test A), antagonizmus proti gastrickým relaxáciám vyvolaným dopamínom /test B/ a antroduodenálnu motilitu psa (test C), vyvolané uvedenými zlúčeninami.
Test A: Zosilnenie sťahov vyvolaných transmurálnou stimuláciou ilea morčaťa
Nekoncové úseky ilea morčaťa sa zavesia zvisle so zaťažením 1 g v 100 ml Tyrodovho kúpeľa s teplotou 37,5°C, okysličeného zmesou 95 % O2 a 5 % CO2. Sťahy sa merajú izometricky. Transmurálna excitácia sa uskutočňuje na celej dĺžke úseku ilea pomocou dvoch platinových elektród s priemerom 0,5 mm, pričom anóda je vsunutá koncovým otvorom úseku ilea a katóda je ponorená do fyziologického roztoku.
Tkanivo sa excituje jednotlivými pravouhlými impulzmi s trvaním asi 1 ms a so submaximálnou intenzitou pri frekvencii 6 za minútu, pričom týmito impulzmi sa uvoľňuje acetylcholín z nervových zakončení vnútri steny.
Po stabilizačnom čase 30 minút sa pridá jediná dávka skúmanej zlúčeniny do roztoku tvoriaceho uvedený kúpeľ a účinok tejto zlúčeniny sa sleduje ďalších 15 minút. Účinok skúmanej zlúčeniny sa vyjadrí v percentách pôvodnej hodnoty stiahnuteľnosti.
V stĺpci 1 tabuľky I je uvedená najnižšia účinná kon centrácia skúmanej zlúčeniny, pomocou ktorej sa dosiahne významná stimulácia pre uvoľnenie acetylcholinu. Literatúra: Árch. Intem. Pharmacodyn. Ther., 204, str. 37-55 (1973) a Drug Research 24, str. 1641-1645 /1974/. 5
Test B: Antagonizmus proti gastrickej relaxácii vyvolanej dopaminom
Pokusy sa uskutočňujú na žalúdkoch vypreparovaných z hladných morčiat. Spoločne so žalúdkom sa od- 10 stráni pažerák, prvých 10 cm dvanástnika, vagálne kamene a panvová os so žalúdkovými vetvami. Gastrointestinálny obsah sa odstráni opakovaným premývaním. Do panvovej osi sa zasunie polyetylénová kanyla. Po podviazaní pažeráka sa žalúdok naplní 20 ml soľného 15 roztoku a zavesí do 200 ml oxidovaného (95 % CL, 5 % CO,) Krebsovho-Henseleitovho roztoku, udržiavaného pri teplote 37°C. Do dvanástnika sa vsunie sklená kanyla a pripojí sa k ultrazvukovému zariadeniu, zaznamenávajúcemu čas prechodu. Kanyla sa spojí aj s nádobou ob- 20 sahujúcou soľný roztok, čím sa zabezpečí konštantný hydrostatický tlak 6 cm soľného roztoku v žalúdku. Pomocou tejto sústavy jc možné priebežne zaznamenávať zmeny obsahu žalúdka. Vyprázdňovanie a plnenie žalúdka zodpovedá sťahom a relaxáciám steny žalúdka. 25 Dopamín v množstve 50pg sa injikuje cez panvovú os v objemoch 0,1 až 0,2 ml. Skúmané zlúčeniny, testované na svoj antagonistický účinok, sa pridávajú do kúpeľa rozpustené v 0,5 ml soľného roztoku.
V stĺpci 2 tabuľky I sú uvedené najnižšie účinné 30 dávky, ktorými sa dosiahne antagonistický účinok.
Literatúra: Life Sciences, 23, str. 453-457 /1978/.
Test C: Antroduodenálna motilita neuspaného psa
Skonštruovali sa tenzometrické snímače a kalibrovali ex vivo (pozri výklad Gastrointestinálna motilita u zdravých a chorých jedincov (Gastrointestinal Motility in Health and Disease/, str. 647-654, vydaný L. L. Duthiem, MTP, Lanvaster).
Psom labradorského plemena s hmotnosťou 25 až 33 kg sa za septických podmienok inplantujú uvedené tenzometrické snímače. Snímače sa všijú v priečnom smere k seróznej strane gastrickej dutiny a dvanástnika (resp. 4 cm a 8 cm od miesta gastroduodenálneho spoja). Prívodné drôty sú vyvedené podkožným tunelom na ľavej rebrovej slabine reznou ranou medzi lopatkami. Pred každým pokusom sa svorka pripojí spájkovaním k prívodným drôtom. Pokusy sa začínajú v ginescenčnej fáze interdigestívneho stavu po osemnásťhodinovom hladovaní. Pokusné zvieratá môžu piť podľa chuti. Počas pokusov psi ležia v uvoľnenej polohe v malých kotercoch. Antroduodenálne motorické diagramy sa zosilňujú (J. S. I., snímací zosilňovač) a zaznamenávajú zapisovačom s uhľovým papierom (Schwarzer). Meranými parametrami sú: amplitúda (sila) sťahov v gramoch, frekvencie sťahov a percento koordinácie, definovanej ako relatívny počet antrálnych vín, ktoré prenikli do dvatnástnika. Skúmané zlúčeniny sa aplikujú buď orálne, alebo injekciou do brachiálnej žily. Reakcia na skúmanú zlúčeninu sa sleduje aspoň 2 hodiny.
V tabuľke II sú uvedené minimálne účinné dávky v mg na 1 kg telesnej hmotnosti, ktorými sa zvýši rytmická aktivita žalúdka a stane sa pravidelnou.
Údaje uvedené v tabuľkách I a II len dokladajú rozsah vynálezu bez toho, aby ho obmedzovali.
Tabuľka 1
L R1 R2 aryl izoméria zásada/soľ stĺpec 1 najnižšia účinná koncentrácia mg/1 stĺpec 2 najnižšia účinná koncentrácia mg/1
c6h5-ch. ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CfiH2 cis zásada 0,01 2,5
c6h5-ch2 H H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,04 2,5
C6H5-CH = CH-CH, H H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,04 2,5
H ch3 H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-CňH, cis zásada 0,04 -
(4-F-C6H4),CH(CH,)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis HC1 0,01 0,01
Tabuľka 1 - pokračovanie
L r’ R2 aryl izoméria zásada/soľ stĺpec 1 najnižšia účinná koncentrácia mg/1 stĺpec 2 najnižšia účinná koncentrácia mg/l
4-F-C6H4-CO-(CH,)3 CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H, cis HC1 0,0025 <0,16
4-F-C6H4-CH, ch3 H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-CňH, cis zásada 0,0025 2,5
CčH5-CH = CH-CH, ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,0025 2,5
(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1 -y l)-( CH2)3 ch3 H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,01 1,25
4-CH3O-C6H4-(CH2)3 CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,04 2,5
OQ (CHj) II CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-C1-C6H, cis zásada 0,01 0,63
O CHj H 2-CH3O 4-NH, 5-CI-CJI, cis zásada <0,01 -
ch2=ch-ch2 CHj H 2-CII3O 4-NH, 5-Cl-CfiH, cis zásada 0,0025 2,5
4-Cl-C6H4-CH2 CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-CňH, cis zásada 0,01 1,25
(2,6-CI2-C6H3)NHCOCH2 CHj H 2-CHjO 4-NH2 5-Cl-C6H, cis zásada 0,04 -
(2.6-Cl,-C6H3)NHCÓ(CH2)2 CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,01 0,63
(CH3)2CH CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,16 2,5
4-F-C6H4-O-(CH2)3 ch3 II 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-CfiH, cis (COOH), 0,00016 0,31
O-ch2 CHj H 2-CHjO 4-NH2 5-Cl-C6H7 cis zásada 0,00063 -
3-F-C6H4-CH2 CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,04 <2,5
4-íso-C3H7-C6H4-CH, CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-C1-CčH2 cis zásada 0,04 <0,63
4-F-C6H4CONHCH2CH2 CHj H 2-CHjO 4-NII, 5-Cl-CfiHj cis zásada 0,04 2,5
4-NO2-C6H4-CH, CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,04
Tabuľka 1 - pokračovanie
L R1 R2 aryl izoméria zásada/soľ stĺpec 1 najnižšia účinná koncentrácia mg/1 stĺpec 2 najnižšia účinná koncentrácia mg/1
4-CH3-C6H4-CH, ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CfiH, cis zásada <0,04
0 II b Cl CH3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,04 0,63
<4-ms«4)2-Q- ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CŔH, cis zásada 0,16 2,5
0 HN<^N ÍCH2\ O ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis 1/2 H,0 <0,04 -
K^^-cag ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,16 -
ίλ ch2 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,16 -
H-jCOOC CH ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6íl, cis zásada 0,16 -
4-F-C6H4-COCH, ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,04 2,5
- CH2 cr ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-CI-C6H, cis zásada 0,0025 -
4-ρ·° Λ-ίΧ ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,16 -
L/O ™2 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,04 0,63
«r- ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CsH, cis zásada 0,16 -
4-(H,N-SO,)-C6H4-CH, ch3 H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-CĎH, cis HC1.H,O 0,16 -
3-CF3-C6H4-CH2 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,16 1,25
3-Cl-C6H4-CH=CH-CH, ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-CI-C6H, cis H,0 0,16 0,63
Tabuľka 1 - pokračovanie
L R' R2 aryl izoméria zásada/soľ stĺpec 1 najnižšia účinná koncentrácia mg/1 stĺpec 2 najnižšia účinná koncentrácia mg/1
Ďr°’2 ch3 H 2-CH,0 4-NH2 5-Cl-C6H, cis zásada 0,04 2,5
4-CH3O-C6H4-CH, ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis H,0 0,01 2,5
2,6-(CH3)2-C6H3- -NHCO(CH2)2 ch3 H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada <0,04 -
c2h5 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CsH, cis H,0 0,01 -
c6h5-ch2 H H 2-CH3O 4- NH(CH3) 5- Cl-C6H, trans zásada 0,16 -
ox, ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis H2O <0,04 -
3-CH3O-C6H4-CH, ch3 H 2-CH3O 4-NH2 5-Cl-CfiH, cis 1/2 H2O <0,04 -
c6h5-ch. H H 2-CH3O 4- NH(CH3) 5- C1-CčH, cis zásada <0,16
(C6H5)2-/CON(CH3),/- -CH,-CH(CH3) H H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,16 0,63
(4-F-C6H4),CH-(CH,)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, trans (COOH), 0,16 -
4-F-C6H4-O-(CH2)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis H,0 0,00016 0,31
4-F-C6H4-O-(CH2)2 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,01 0,63
4-F-C6H4-O-(CH2)4 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,01 0,31
oč--. 0 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,0025 2,5
Cr· ch3 H 2-CH3O 4-NH2 5-Cl-C6H, cis zásada 0,04 1,25
(4-F,2-CH3CO-C6H3)- -O-(CH,)3 CH, H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis H,0 <0,16 -
Tabuľka 1 - pokračovanie
L R1 R2 aryl izoméria zásada/soľ stĺpec 1 najnižšia účinná koncentrácia mg/1 stĺpec 2 najnižšia účinná koncentrácia mg/1
C6H5-O-CH(CH3)-CH, ch3 H 2-CII3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis H,0 0,00063 1,25
4-F-C6H4-O-(CH,)3 H H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 0,0025 <0,63
^-F-QH^C(COOC2H5)-(CH2)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis H,0 0,16 -
(4-F-C6H4)2C(CN)-(CH,)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis H,0 0,04 -
4-F-C6H4-SO,-(CH,)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C„H2 cis zásada 0,00063 -
4-F-C6H4-S-(CH,)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CfiH, cis zásada 0,01 0,31
2,6-(CH3)2-CďH3-NHCOCH, ch3 H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,04 -
4-F-C6H4-O-(CH,)3 c2h5 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis 1/2 H,0 0,01 -
ď' c,h5 H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 0,01 -
4-F-C6H4-CH=CH-CH2-CH2 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CňH, cis H,0 0,01 -
Tabuľka I - pokračovanie
L R1 R2 R3, R4, R5 izoméria zásada/soľ stĺpec 1 najnižšia účinná koncentrácia mg/1 stĺpec 2 najnižšia účinná koncentrácia mg/1
(2-pyridinyl)CH, H H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,0025 -
(2,3-dihydro-1 H-inden-2-y 1) ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,16 -
(lH-indol-3-yl)CH,CH, ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,01 <0,63
Tabuľka 1 - pokračovanie
L R1 R2 R3, R4, R5 izoméria zásada/soľ stĺpec 1 najnižšia účinná koncentrácia mg/1 stĺpec 2 najnižšia účinná koncentrácia mg/1
4-F, 2-NO,-C6H3-O(CH,)3 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,01 0,31
4-F, 2-NO,-C6H3-O(CH2)3 CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,16 -
4-F-C6H4-O(CH,),CH(CH3) ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,16 0,31
(4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-2-yl)CH, ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,16 -
4-F-C6H4-O-CH2CH2CH2 coch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,16 -
(5-Me-1 H-imidazol-4-yl)CH2 CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,16 -
/4-F, 2-(4-F-C6H4CO)CeH3/-OCH,CH,CH, ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,16 -
4-F-C6H4-O-CH,CH2CH, ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-Br cis H,0 0,01 -
(2-pyridinyl)CH2 COCHj H 2-OMe 4-NHAc 5-C1 cis zásada 0,16 -
(2-pyridinyl)CH2 COCH3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,16 0,63
(4-F-C6H4)OCH2CH(OH)CH2 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,01 -
c6h5-nh-ch,ch. ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,00063 -
4-F, 2-NH,CO-C6H3O(CH2)3 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,00016 -
(C6H5),C(CONMe,)CH,CH, ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,16 -
C6H5CH,N(Me)CH,CH(OH)CH, CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis (COOH), H,O 0,16 -
(4-F-C6H4)CH(2-tienyl)(CH,)3 CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,01 0,16
2-COCH3-C6H4-O-(CH,)3 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H2O 0,01 -
2-COCH3-C6H4-O-(CH,)3 CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,16 -
2-OH, 4-F-C6HjCO(CH,)3 CH3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis HCl 0,00063 -
L R1 R2 R3. R4, R5 izoméria zásada/soľ stĺpec 1 najnižšia účinná koncentrácia mg/1 stĺpec 2 najnižšia účinná koncentrácia mg/1
(C,H5)2N-CH2CH, ch3 H 2-OMe 4-NH2 5-C1 cis 2H,0 0,16 0,63
4-F-C6H4_(CH2)4 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,01 -
CH3CO(CH2)3 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,01 -
(4-F-CňH4)O-(CH,)3 CH, H H,H,H trans zásada 0,16 -
H CHj H 2-OMe 4-NH, 5-CONH, cis 1/2 H,0 0,16 -
4-C1, 2-Me-C6H3O-(CH2)3 CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,16 -
3-CF3-C6H4-O-(CH,)3 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,16 -
4-F-C6H4-O-(CH2)3 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 • + CIS zásada 0,01 0,63
4-F-C6H4-O-(CH2)3 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis’ zásada 0,04 0,63
4-NO2-C6H4-O-(CH2)3 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,01 <0,63
4-NH,-C6H4-O-(CH2)3 CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,00063 -
4-F-C6H4-O-(CH2)5 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,01 0,31
(C6Hs),N-(CH2)3 CH, H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,16 0,16
(4-F-C6H4)O-(CH2)6 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,00063 0,16
C6H5-O-(CH2)3 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis HC1 0,01 0,63
(4-F-CsH4)2CH-O-CH2CH2 ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,01 0,16
4-F-C6H4-O-(CH2)3 ch3 H 2-OMe 4-NHAc 5-C1 cis zásada 0,16 -
(C6H5)2N-CO-CH2CH, ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis H,0 0,16 -
O-. 6 4 2 ' o-1— ch2 CII3 II 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,16 <0,63
4-F, 2-ΝΗ2-ϋ6Η3-0-ζ^“ ch3 H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,01 0,63
L R1 R2 R3, R4, R5 izoméria zásada/soľ stĺpec 1 najnižšia účinná koncentrácia mg/1 stĺpec 2 najnižšia účinná koncentrácia mg/1
MeO-(CH,)3 CH, H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,01 -
4-F-C6H4-O-CH,CH(CH3)CH, CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,016 0,16
(C6H5),CH-CO-(CH,)3 CIIj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,16 -
/l-(4-F-C6H4)-l,3-dihydro- - l-izobenzofuranyl)-(CH2)j CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,01 -
4-F-C6H4-C(OMe),-CH(OH)CH,CH, CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,00063 -
4-F-C6H4-CO-CH(OH)CH,CH, CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,00063 -
^2)-O-CH2CH2 I CHj H 2-OMe 4-NH, 5-C1 cis zásada 0,01 -
Tabuľka 1 - pokračovanie
zlúčenina izoméria zásada/soľ stĺpec 1 najnižšia účinná koncentrácia mg/1 stĺpec 2 najnižšia účinná koncentrácia mg/1
OCHj OCHj H^C / 0 \ Cl +· t“ cis 1/2 H,0 0,0025 -
Tabuľka 11
L izoméria zásada minimálna účinná dávka v mg/kg telesnej hmotnosti pri aplikácii
orálnej intravenóznej
CII2 σ cis zásada <0,31 <0,08
4-F-C6H4-O-(CH,)3 cis H,0 <0,31 <0,08
Vzhľadom na ich schopnosť stimulovať motilitu gastrointestinálnej sústavy sú zlúčeniny vyrobené spôsobom podľa vynálezu vhodné na normalizovanie alebo zlepšenie vyprázdňovania gastrickej intestinálnej sústavy u jedincov trpiacich zníženou peristaltikou žalúdka a/alebo tenkého a/alebo hrubého čreva.
Vzhľadom na ich účinnosť na stimuláciu motility gastrointestinálnej sústavy je možné tieto zlúčeniny formulovať ako rôzne farmaceutické prostriedky. Na prípravu farmaceutických prostriedkov sa účinné množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín vyrobených spôsobom podľa vynálezu, vo forme zásady alebo adičnej soli s kyselinou kombinuje ako aktívna zložka spoločne s prímesou farmaceutický vhodného nosiča, ktorý môže mať najrôznejšiu formu podľa požadovanej aplikačnej formy prostriedku, pričom uvedeným účinným množstvom sa rozumie také množstvo, ktoré účinne stimuluje motilitu gastrointestinálnej sústavy.
Tieto farmaceutické prostriedky sú výhodne v jednotkovom dávkovaní, vhodnom najmä na orálnu, rektálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Napríklad pri príprave týchto prostriedkov na orálnu aplikáciu je možné použiť akékoľvek farmaceutické prostredie, akým je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo je možné použiť tuhé nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mastivá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod. pri príprave práškov, piluliek, toboliek a tabliet.
Vzhľadom na ľahkosť aplikácie predstavujú tablety a tobolky najvýhodnejšiu jednotkovú dávkovaciu formu na orálnu aplikáciu; v tomto prípade sa samozrejme používajú tuhé farmaceutické nosiče. Nosič pre parenterálne prostriedky bude spravidla tvorený sterilnou vodou, aspoň z veľkej časti, aj keď je možné pripraviť napríklad iné prostriedky, ktorých nosič zahŕňa soľný roztok, roztok glukózy alebo zmes soľného a glukózového roztoku. Taktiež je možné pripraviť injekčné suspenzie, pri ktorých je možné použiť vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod. Na prípravu vodných prostriedkov sú zrejme vhodnejšie adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami ako tieto zlúčeniny v podobe zásad, a to kvôli svo jej zvýšenej rozpustnosti vo vode.
Obzvlášť výhodné je formulovať uvedené farmaceutické prostriedky do jednotkovej dávkovacej formy vzhľadom na ľahkosť aplikácie a rovnomernosť dávkovania. Jednotkovou dávkovacou formou sa tu rozumejú fyzicky oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo aktívnej zložky, vypočítané na vyvolanie požadovaného terapeutického účinku, spoločne s vhodným farmaceutickým nosičom.
Príkladom takýchto dávkovacích jednotiek sú tablety (vrátane tabliet s vrubom alebo obalených tabliet), tobolky, pilulky, balené prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, množtvá odmerané kávovou lyžičkou, resp. polievkovou lyžicou a pod., a ich oddelené násobky.
Množstvo účinnej zložky v dávkovacej jednotke bude asi od 0,25 mg do asi 100 mg, výhodne 1 až 50 mg.
Ďalej uvedené formulácie sú príkladom typických prostriedkov na stimulovanie motility gastrointestinálnej sústavy v jednotkovej dávkovacej forme vhodnej na systematickú aplikáciu v humánnom a veterinárnom lekárstve.
Kvapky na orálne užívanie
Uvedená formulácia poskytuje 50 litrov roztoku na kvapky na orálne užívanie, ktorý ako účinnú zložku obsahuje v 1 ml 10 mg cis-4-amino-5-chlór-N-{ 1-[3-(4-fluórfenoxy)-propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu.
účinná zložka 500g kyselina 2-hydroxypropánová 0,51 sodná soľ sacharínu 1750 g kakaová chuťová prísada 2,51 prečistená voda 2,51 polyetylénglykol na doplnenie na objem 501
Účinná zložka sa pri teplote 60 až 80°C rozpustí v kyseline 2-hydroxypropánovej a v 1,5 1 polyetylénglykolu. Po ochladení na teplotu 30 až 40°C sa pridá 35 litrov polyetylénglykolu a zmes sa intenzívne mieša. Potom sa pridá roztok sodnej soli sacharínu v 2,5 litra prečistenej vody a počas miešania sa pridá kakaová chuťová prísada a polyetylénglykol na doplnenie na uvedený objem. Získaným roztokom sa plnia vhodné nádoby.
Injekčný roztok
Ďalej uvedená formulácia poskytuje 20 litrov parenterálneho roztoku obsahujúceho ako účinnú zložku v 1 ml 2 mg cis-4-amino-5-chlór-N-{ 1-(3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu.
účinná zložka 40 g kyselina 2,3-dihydroxybutándiová 20 g metylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej 36 g propylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej 4 g voda pre injekcie na doplnenie na objem 20 I
Uvedený metylester a propylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej sa rozpustí asi v 10 litroch vriacej vody pre injekcie. Po ochladení na teplotu približne 50°C sa počas miešania pridá kyselina 2,3-dihydroxybutándiová a potom účinná zložka. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní vodou pre injekcie na požadovaný objem. Roztok sa sterilizuje filtráciou (U. S. P. XVII str. 811) a plní do sterilných nádob.
Roztok na orálne užívanie
Ďalej uvedená formulácia poskytuje 20 litrov roztoku na orálne užívanie, obsahujúceho ako účinnú zložku v množstve odmeranom jednou kávovou lyžičkou (5 ml) 5 mg cis-4-amino-5-chlór-N-{ 1-(3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamínu.
účinná zložka 20g kyselina 2,3-dihydroxybutándiová 10g sodná soľ sacharínu 40g
1,2,3-propántriol 121 sorbitol /70 % roztok/ 31 metylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej 9 g propylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej 1 g malinová esencia 2ml egrešová esencia 2ml prečistená voda na doplnenie na objem 20 1
Metylester a propylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej sa rozpustí v 4 litroch vriacej prečistenej vody. V 3 litroch tohto roztoku sa rozpustí najskôr kyselina 2,3-dihydrobutándiová a potom účinná zložka. Vzniknutý roztok sa spojí so zvyšným podielom roztoku esterov a 5 pridá sa 1,2,3-propántriol a roztok sorbitolu. Sodná soľ sacharínu sa rozpustí v 0,5 litra vody a k vzniknutému roztoku sa pridá malinová a egrešová esencia. Tento roztok sa spojí s uvedeným roztokom, pridá sa zvyšok vody do požadovaného objemu a výsledným roztokom sa 10 plnia vhodné nádoby.
Obalené tablety
Z ďalej uvedenej formulácie sa pripraví lisovaním
10000 tabliet, z ktorých každá obsahuje ako aktívnu 15 zložku 10 mg cis-amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamid.
Jadro tabliet:
účinná zložka 100 g
laktóza 570 g
škrob 200 g
polyvinylpyrolidón (Kollidon K 90) 10g
mikrokryštalická celulóza (Avicel) 100 g
nátriumdodecylsulfát 5g
hydrogenovaný rastlinný olej (Sterotex) 15 g
Obal:
metylcelulóza (Methocel 60 HG) 10 g
etylcelulóza (Ethocel 20 cps) 5g
1,2,3-propántriol 2,5 ml
polyetylénglykol 6000 10 g
koncentrovaná suspenzia farbiva
(Opaspray K-1-2109) 30 ml
polyvinylpyrolidón (Povidone) 5g
oktadekanoát horečnatý 2,5 g
Príprava tabletových jadier
Zmes účinnej zložky, laktózy a škrobu sa po dôkladnom premiešaní navlhčí roztokom nátriumdodecylsulfátu a polyvinylpyrolidónu v približne 200 ml vody. Vlhký prášok sa preoseje, vysuší a znova preoseje. Potom sa k nemu pridá mikrokryštalická celulóza a hydrogenovaný rastlinný olej. Zmes sa intenzívne premieša a zo získanej látky sa lisujú tablety. Príprava obalovej látky
K roztoku metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu, potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 1,2,3-propántriol. Polyetylénglykol sa roztaví a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa pridá k uvedenému prvému roztoku a potom sa pridajú oktadekanoát horečnatý, polyvinylpyrolidón a koncentrovaná suspenzia farbiva a všetko sa zhomogenizuje.
Vylisované tabletové jadrá sa potom obalia obalom z takto pripravenej zmesi v zariadení na obaľovanie tabliet.
Capíky
100 čapíkov, z ktorých každý obsahuje ako účinnú zložku 30 mg cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu, sa pripraví z tejto formulácie:
účinná zložka polyetylénglykol 400 kyselina 2,3-dihydroxybutándiová g
ml
3g povrchovoaktívna látka (Span) 12 g triacylglyceroly (Witepsol 555) na doplnenie na 300 g
Účinná zložka sa rozpusti v roztoku kyseliny 2,3-dihydroxybutándiovcj v polyetylénglykole 400. Povrchovo aktívna látka a triacylglyceroly sa spoločne roztavia. Roztavená zmes sa dôkladne premieša s uvedeným roztokom účinnej zložky. Takto vzniknutá zmes sa vleje do foriem na výrobu čapíkov pri teplote 37 až 38°C.
Vzhľadom na účinnosť zlúčenín vyrobených spôsobom podľa vynálezu ako stimulátorov motility gastrointestinálnej sústavy je zrejmé, že vynález umožňuje stimulovať motilitu gastrointestinálnej sústavy stavovcov systematickou aplikáciou účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (1), jej adičnej soli s kyselinou alebo jej stereochemicky izomémej formy v zmesi s farmaceutický vhodným nosičom, pričom toto množstvo je schopné stimulovať motilitu gastrointestinálnej sústavy.
Vzhľadom na ich účinnosť na gastrointestinálnu motilitu je možné zlúčeniny vyrobené spôsobom podľa vynálezu použiť pri diagnostickej, prípadne terapeutickej aplikácii, ak sú potrebné zmeny gastrointestinálnej motility, ako napríklad zlepšená peristaltika pažeráka, žalúdka, tenkého a hrubého čreva, a normalizácia napätia zvieračov v tejto sústave bez ovplyvnenia systematického autonómneho systému. Ilustračnými príkladmi sú zlepšené gastrické vyprázdňovanie a urýchlenie priebehu intestinálneho prechodu.
Ďalej uvedené príklady bližšie objasňujú vynález bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah. Ak nie je uvedené inak, sú všetky ďalej uvedené diely hmotnostné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A) Príprava medziproduktov
Príklad 1
Ku Grignardovmu činidlu, vopred pripravenému z 254,1 dielu 3-bróm-2-propénu, 54,7 dielu horčíka a 1540 dielov bezvodého l,ľ-oxybisctánu, sa počas miešania a chladenia kúpeľom 2-propanónu/CO2 prikvapká v priebehu 1 hodiny pri teplote pod -5°C roztok 330 dielov cyklopropyl-(4-fluórfenyl)metanónu v 280 dieloch bezvodého l,ľ-oxybisetánu. Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ochladí na teplotu 0° C a rozloží pridaním 350 dielov nasýteného roztoku chloridu amónneho. l,l'-Oxybisetán sa odleje a zvyšné soli sa dvakrát suspendujú v 140 dieloch 1,1'-oxybisetánu. Tento oxybisetán sa odleje a spojené Ι,Γ-oxybisetánové fázy sa premyjú 500 dielmi vody.
Organická fáza sa vysuší, filtruje a odparí. Zo zvyšku sa oddestiluje prvá frakcia v destilačnej kolóne s otáčajúcim sa pásom. Ako destilačný zvyšok sa získa 255,7 dielu /výťažok 62 %/cc-cyklopropyl-4-fluór-a-(2-propenyl)benzenometanolu (medziprodukt 1).
Rovnakým Grignardovým postupom sa z príslušných ketónov alebo aldehydov pripravia tieto
SK 278380 Β6 zlúčeniny:
4-íluór-a-(2-propenyl)benzenometanol s teplotou varu v rozmedzí od 75 do 80°C za tlaku 133,3 Pa (medziprodukt 2) a 4-fluór-a-metyl-a-(2-propenyl)-benzenometanol (medziprodukt 3).
Príklad 2 dielov 50 % disperzie hydridu sodného sa dvakrát suspenduje v petroléteri, pričom sa suspenzia zakaždým dekantuje. Ku zvyšku sa pridá 432 dielov N,N-dimetylformamidu. Potom sa počas súčasného privádzania plynného dusíka prikvapká pri teplote 50°C 123,6 dielu a-cyklopropyl-4-fluór-a-(2-propenyl) benzenometanolu, rozpusteného v 216 dieloch N,N-dimetylformamidu. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, potom sa v dusíkovej atmosfére prikvapká 89,4 dielu jódmetánu: exotermická reakcia (chladenie v ľadovom kúpeli na teplotu 20°C). Po skončení reakcie sa reakčná zmes mieša ešte 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa vleje do 2000 dielov ľadovej vody a produkt sa extrahuje 1, ľ-oxybisetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, filtruje a odparí. Olejový zvyšok sa predestiluje, čím sa získa
100,1 dielu (výťažok 75,8 %) l-(l-cyklo-propyl-l-metoxy-3-butenyl)-4-fluórbenzénu s teplotou varu 110 až 114°C za tlaku 266,6 Pa (medziprodukt 4).
Obdobným postupom sa získajú aj: l-fluór-4-(1-metoxy-3-butenyl)benzén s teplotou varu 145°C za tlaku 933,2 Pa (medziprodukt 5) a l-fluór-4-(l-metoxy-l-metyl-3-butenyl)benzén s teplotou varu 48°C za tlaku 133 Pa (medziprodukt 6).
Príklad 3
K 100,6 dielu l-(l-cyklopropyl-l-metoxy-3-butenyl)-4-fluórbenzénu a 238 dielom dichlórmetánu sa počas miešania pridá roztok 101,5 dielu kyseliny 3-chlór-perbenzoovej v 952 dieloch dichlórmetánu (po 30 minútach začne prebiehať exotermická reakcia). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa postupne premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, nasýteným roztokom siričitanu sodného, 5 % roztokom hydroxidu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa získa ako zvyšok 106 dielov [2-cyklopropyl-2-(4-fluórfenyl)-2-metoxyetyl]-oxiránu (medziprodukt 7).
Tým istým epoxidačným postupom sa pripravia aj: [2-(4-fluóretán)-2-metoxyetyl]oxirán ako zvyšok (medziprodukt 8), |2-(4-fluórfenyl)-2-metoxypropyl]oxirán ako zvyšok (medziprodukt 9), a-cyklopropyl-cc-(4-fluórfenyl)oxiranetanol ako olejový zvyšok (medziprodukt 10) a a-(4-fluórfenyl)oxiránetanol ako zvyšok (medziprodukt II).
Príklad 4
Zmes 15 dielov metylesteru kyseliny 2-amino-4-pyridínkarboxylovej, 13,75 dielu 1-chlór-2-propanónu a 160 dielov bezvodého metanolu sa mieša a zohrieva 18 hodín pod spätným chladičom. Potom sa na reakčnú zmes pôsobí IN roztokom hydroxidu sodného v metanole. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v trichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu s metanolom (98 : 2 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa pre kryštalizuje zo 4-metyl-2-pentanónu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje, premyje 2,2'-oxybispropánom a vysuší, čím sa získa 9,7 dielu metylesteru 2-metylimidazo [l,2-a]pyridín-7-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 149,1°C (medziprodukt 12).
Príklad 5
Zmes 1,31 dielu 2-bróm-l,l-dietoxyetánu, 10 dielov vody a 1,5 dielu 48 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej sa počas miešania zohrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Potom sa zmes vleje do 50 dielov vody a vzniknutá zmes sa zneutralizuje uhličitanom draselným. Potom sa postupne pridá 5 dielov hydrogénuhličitanu sodného a 3 diely metylesteru kyseliny 2-amino-4-pyridínkarboxylovej. Reakčná zmes sa potom mieša a zohrieva 15 minút pri teplote 55°C na olejovom kúpeli. Po 30 minútach prestane vývoj plynu a zmes sa ochladí. Produkt sa ochladí dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší prefdtruje a odparí. Zvyšok sa rozmieša v 2,2'-oxybispropáne. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 2,9 dielu (výťažok 82,3 %) metylesteru kyseliny imidazo-[l,2-a]pyridín-7-karboxylovej s teplotou topenia 143,2°C (medziprodukt 13).
Príklad 6
Zmes 5,1 dielu dihydrátu jodidu lítneho a 40 dielov acetonitrilu sa mieša, až kým sa všetky tuhé podiely nerozpustia. Potom sa postupne pridá 1,5 dielu hydridoboritanu sodného a 3,8 dielu metylesteru kyseliny 2-metylimidazo-[l,2-a]pyridín-7-karboxylovej a vzniknutá zmes sa mieša a zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa mieša v 100 dieloch vody. Zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom sa mieša a zohrieva 30 minút pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes zalkalizuje hydroxidom amónnym a vysolí uhličitanom draselným. Vzniknutý produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa premení na hydrochlorid v 40 dieloch 2-propanónu. Vzniknutá soľ sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa
2,4 dielu (výťažok 60,4 %) monohydrochloridu 2-metylimidazo[l,2-a]pyridín-7-metanolu s teplotou topenia 213,6°C (medziprodukt 14).
Obdobným spôsobom sa pripraví aj monohydrochlorid imidazo [l,2-a]pyridín-7-metanolu s teplotou topenia 199,7°C (medziprodukt 15)
Príklad 7
K zmesi 10,7 dielu monohydrochloridu 2-metylimidazo-[l,2-a]pyridín-7-metanolu a 150 dielov trichlórmetánu sa počas miešania prikvapká 9,6 dielu tionylchloridu. Vzniknutý roztok sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa mieša v 80 dieloch 2-propanónu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje, premyje 2,2-oxybispropánom a vysuší, čím sa získa 11,8 dielu (výťažok 100 %) monohydrochloridu 7-(chlórmetyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu s teplotou topenia 178,5°C (medziprodukt 16).
Obdobným postupom sa pripraví aj monohydrochlorid 7-(chlórmetyI)-imidazo[l,2-a]pyridínu s teplotou topenia 158,6°C (medziprodukt 17).
Príklad 8
Zmes 13,6 dielu lH-imidazolu, 16,8 dielu etylesteru kyseliny 4-fluórbenzoovej, 0,1 dielu jodidu draselného a 54 dielu Ν,Ν-dimetylacetamidu sa mieša a zohrieva 20 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a vleje do veľkého množstva vody. Vzniknutý produkt sa odstraňuje niekoľkokrát benzénom. Spojené extrakty sa dôkladne premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa mieša v hexáne. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 7,2 dielu (výťažok 33,3 %) etylesteru kyseliny 4-(lH-imidazol-1-yl) benzoovej s teplotou topenia 100,3°C (medziprodukt 18).
K. 90 dielom tetrahydrofuránu sa pridá 5 dielov hydridu lítno-hlinitého. Potom sa pomaly prikvapká roztok 35 dielov etylesteru kyseliny 4-( 1 H-imidazol-1-yl)benzoovej v 135 dieloch tetrahydrofuránu, čím sa teplota zvýši na 60°C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes ďalej mieša, najskôr 1 hodinu pri teplote 60 až 65°C, potom cez noc pri teplote miestnosti. Počas chladnutia sa reakčná zmes rozloží postupným prikvapkaním 3 dielov vody, 10 dielov 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 10 dielov vody. Reakčná zmes sa potom ešte chvíľu mieša pri teplote miestnosti, potom sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a premyje benzénom. Filtrát sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo
4-metyl-2-pentanónu. Produkt sa odfiltruje, premyje 2,2'-oxybispropánom a vysuší, čím sa získa 16,2 dielu (výťažok 58 %) 4-(lH-imidazol-l-yl) benzenometanolu s teplotou topenia 124,7°C (medziprodukt 19).
Roztok 11,3 dielu 4-(lH-imidazol-l-yl) fenylmetanolu v 375 dieloch trichlórmetánu sa počas miešania pri teplote miestnosti okyslí plynným chlorovodíkom. Potom sa prikvapká pri teplote miestnosti 10,6 dielu tionylchloridu. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes ďalej mieša, najskôr 30 minút pri teplote varu, potom ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa niekoľkokrát extrahuje metylbenzénom, ktorý sa zakaždým odparí. Zvyšok sa mieša 1 hodinu v 2,2'-oxybispropáne. Vzniknutý produkt sa odfiltruje, premyje 2,2'-oxybispropánom a vysuší cez noc pri zníženom tlaku, čím sa získa 13,5 dielu monohydrochloridu l-[4-(chlórmetyl) fenyl]-ΙΗ-imidazolu (medziprodukt 20).
Príklad 9
Zmes 3 dielov a-(3-chlórpropyl)-4-fluór-a-(4-fluórfenyljbenzénacetonitrilu, 92 dielov koncentrovanej kyseliny sírovej, 50 dielov vody a 50 dielov kyseliny octovej sa mieša a zohrieva 24 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes skoncentruje na približne 100 dielov a produkt sa extrahuje metylbenzénom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, filtruje a odparí. Vzniknutý zvyšok sa suspenduje v petroléteri. Produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z 2,2'-oxybisropánu, čím sa získa 1,41 dielu 3,3-bis-(4-fluórfenyl) tetrahydro-2H-pyran-2-ónu s teplotou topenia 122,4°C (medziprodukt 21).
Zmes 5,8 dielu 3,3-bis(4-fluórfenyl) tetrahydro-2H-pyran-2-ónu s 30 dielmi roztoku kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej sa mieša cez víkend pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody. Vylúčený produkt sa odfiltruje a rozpustí v 2,2'-oxybispropáne. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, filtruje a odparí. Zvyšok sa zohrieva do varu v zmesi 42 dielov 2,2'-oxybispropánu so 42 dielmi petroléteru. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z 2,2'-oxybispropánu, čím sa získa 1,27 dielu kyseliny a-(3-brómpropyl)-4-fluór-a-(4-fluórfenyl) benzenoctovej s teplotou topenia 161°C (medziprodukt 22).
K roztoku 29,5 dielu kyseliny a-(3-brómpropyl)-4-íluór-a-(4-fluórfenyl) benzenooctovej v 300 dieloch trichlórmetánu sa počas miešania pridá 28,8 dielu tionylchloridu a vzniknutá zmes sa mieša a zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí, čím sa ako zvyšok získa 30 dielov a-(3-brómpropyl)-4-fluór-a-(4-fluórfenyl)benzenoacetylchloridu.
Zmes 30 dielov a-(3-brómpropyl)-4-fluór-ct-(4-fluórfenyl) benzenoacetylchloridu, 9,3 dielu etanolu a 90 dielov metylbenzénu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa extrahuje etanolom a vzniknutý roztok sa znova odparí. Zvyšok sa extrahuje 2,2'-oxybispropánom. Vzniknutý roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, potom sa vysuší, filtruje a odparí. Zvyšok sa prečisti chromatograficky na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a hexánu (50 : 50 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa 19,6 dielu etylesteru kyseliny a-(3-brómpropyl)-4-fluór-a-(4-fluórfenyl) benzenooctovej ako zvyšok ( medziprodukt 23).
Príklad 10
K zmesi 30,4 dielu 1,3-propándiolu s 90 dielmi Ν,Ν-dimetylformamidu sa počas miešania pri teplote pod 20°C pridá 5,28 dielu 50 % disperzie hydridu sodného. V miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Potom sa prikvapká
15,9 dielu l,4-difluór-2-nitrobenzénu tak, aby sa teplota udržala pod 30°C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, filtruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím trichlórmetánu ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 21,5 dielu 3-(4-fluór-2-nitrofenoxy) propanolu (medziprodukt 24).
K zmesi 12,6 dielu 3-(4-fluór-2-nitrofenoxy) propanolu, 0,9 dielu Ν,Ν-dimetylformamidu a 150 dielov trichlórmetánu sa prikvapká 8,36 dielu tionylchloridu a vzniknutá zmes sa ďalej mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zohrieva pod spätným chladičom počas miešania ďalšie 3 hodiny, potom sa odparí v atmosfére metylbenzénu. Vzniknutý· zvyšok sa rozmieša v petroléteri. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 7,41 dielu (výťažok 55 %) l-(3-chlórpropoxy)-4-fluór-2-nitrobenzénu s teplotou topenia 143,3°C (medziprodukt 25).
Príklad 11
K roztoku 134 dielov 4-fluórfenolu a 2 dielov kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej v 1080 dieloch benzénu sa počas miešania pridá 42 dielov 3-buten-2-ónu. Reakčná zmes sa potom ďalej mieša 4 dni pri teplote miestnosti, potom sa pridá 700 dielov 1,1 -oxybisetánu a vzniknutá zmes sa štyrikrát premyje 500 dielmi studeného IN roztoku hydroxidu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší, filtruje a odparí.
SK 278380 Β6
Olejový zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím trichlórmetánu ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Ochladením olejový zvyšok stuhne. Produkt sa suspenduje v studenom petroléteri. Potom sa odfiltruje a vysuší pri teplote miestnosti, čím sa získa 43,4 dielu (výťažok
39.7 %) 4-(4-fluórfenoxy)-2-butanónu (medziprodukt 26).
K zmesi 37,6 dielu 4-(4-fluórfenoxy)-2-butanónu so 400 dielmi etanolu sa počas miešania pri teplote pod 20°C po častiach pridá 21,2 dielu hydroborátu sodného. Po skončení pridávania sa reakčná zmes ďalej mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa zahustí na polovičný objem. Po ochladení sa pridá 500 dielov vody a v odparovaní sa pokračuje, až kým sa celé množstvo etanolu neodparí. Po ochladení sa produkt extrahuje l,ľ-oxybisetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, filtruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa predestiluje, čím sa získa
20.8 dielu ( výťažok 55,1 %) 4-(4-fluórfenoxy)-2-butanolu s teplotou varu v rozmedzí 140 až 141°C (za zníženého tlaku dosiahnutého vodnou vývevou) ( medziprodukt 27).
K zmesi 10 dielov 4-(4-fluórfenoxy)-2-butanolu s 30 dielmi pyridinu sa počas miešania a chladenia po častiach pridá pri teplote pod 10°C 7,4 dielu metánsulfonylchloridu. Po skončení pridávania sa v miešaní pokračuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc v chladničke. Potom sa vleje do vody a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje 20 % studeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodou, potom sa vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prečisti chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako olejovitý zvyšok získa 10 dielov (výťažok 64 %) 4-(4-fluórfenoxy)-2-butylesteru kyseliny metánsulfónovej (medziprodukt 28).
Príklad 12
Zmes 9,3 dielu 5-chlór-l,3-dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-ónu a 83 dielov 48 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej sa zohrieva počas miešania 6 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a nechá cez noc vykryštalizovať pri teplote miestnosti. Vylúčený produkt sa odfiltruje a niekoľkokrát rozmieša v 100 dieloch vody, až kým pH filtrátu je väčšie ako 2. Produkt sa mieša a zohrieva 1 hodinu pod spätným chladičom v 55 dieloch chlórbenzénu s 1,3 dielu aktivovaného aktívneho uhlia. Po odfiltrovaní aktívneho uhlia sa filtrát nechá kryštalizovať cez noc v chladničke. Vylúčený produkt sa odfiltruje a dvakrát prekryštalizuje. Najskôr z chlórbenzénu (aktivované aktívne uhlie), potom z toluénu (aktivované aktívne uhlie), čím sa získa 4,9 dielu l-(3-brómpropyl)-5-chlór-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ónu s teplotou topenia 161,5°C (medziprodukt 29).
Príklad 13
K intenzívne miešanej zmesi 17,4 dielu hydrochloridu 2-chlóretánamínu, 20,7 dielu uhličitanu draselného a 225 dielov vody sa pri teplote miestnosti prikvapká zmes 31,3 dielu 2,6-dichlórbenzoylchloridu so 120 dielmi dichlórmetánu; začne prebiehať exotermická reakcia. Po skončení pridávania sa v miešaní pokračuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelí v a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa nechá kryštalizovať z toluénu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 26,8 dielu (výťažok 68,8 %) 2,6-dichlór-N-(2-chlóretyl) benzamidu s teplotou topenia 113,8 °C (medziprodukt 30).
Príklad 14
K roztoku 17,3 dielu 2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4,6-diónu v 130 dieloch dichlórmetánu sa počas miešania v dusíkovej atmosfére pridá 18 dielov pyridinu. Potom sa počas stáleho privádzania plynného dusíka prikvapká v priebehu 20 minút pri teplote približne 0°C roztok 35,4 dielu 1-chlór-4,4-bis-(4-fluórfenyl)-1-butanónu v 65 dieloch dichlórmetánu. Po skončení pridávania sa v miešaní pokračuje najprv 1 hodinu pri teplote približne 0°C, potom ďalšiu 1 hodinu pri teplote miestnosti. Pridá sa dichlórmetán a voda a vzniknuté vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa zohrieva na varu v 750 dieloch zmesi kyseliny octovej a vody (1 : 2 obj.) 5 hodín. Potom sa pridá metylbenzén a vzniknutá organická fáza sa oddelí, premyje vodou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a opäť vodou, potom sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím trichlórmetánu ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa ziska 18,5 dielu 5,5-bis-(4-fluórfenyl)-2-pentanónu ako zvyšok (medziprodukt 31).
Príklad 15
Zmes 118,6 dielu metylesteru kyseliny 4-(acetylamino)-2-etoxybenzoovej, 200 dielov kyseliny octovej a 156 dielov ahydridu kyseliny octovej sa počas miešania zohrieva na teplotu 50°C. Po ochladení v ľadovom kúpeli na teplotu 15°C sa z kvapkacieho lievika prikvapká 47,1 dielu 100 % dymivej kyseliny dusičnej: začne prebiehať exotermická reakcia. Chladením v ľadovom kúpeli sa teplota udržiava približne na 20°C. Po ukončení reakcie sa teplota nechá vystúpiť na 40°C a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri tejto teplote. Ak je to potrebné, ochladí sa obsah reakčnej nádoby zmesou ľadu a vody na udržanie teploty na približne 40°C. Po skončení exotermickej reakcie sa reakčná zmes nechá chladnúť 1 hodinu, potom sa ochladí na teplotu 0°C. Počas miešania sa vleje na zmes ľadu a vody. Miešaním počas 1 hodiny sa vylúči produkt, ktorý sa odfiltruje a rozpusti v 1950 dieloch dichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa dvakrát premyje 500 dielmi vody, potom sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa nechá kryštalizovať cez noc pri teplote miestnosti z 2-propanolu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje, premyje 2,2'-oxybispropánom a vysuší, čím sa ziska 67,6 dielu (výťažok 47,9 %) metylestreu kyseliny 4-(acetylamino)-2-etoxy-5-nitrobenzoovej s teplotou topenia 110°C (medziprodukt 32).
K 100 dielom 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 5,65 dielu metylesteru kyseliny 4-(acetylamino)-2-etoxy-5-nitrobenzoovej a vzniknutá zmes sa počas miešania zohrieva 30 minút pod spätným chladičom. Po ochladení sa vylúčený produkt odfiltruje a prekryštalizuje z 80 dielov 2-propanolu pri teplote 0°C. Prekryštalizovaný produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 1,9 dielu (výťažok 42,2 %) metylesteru kyseliny 4-amino-2-etoxy-5-nitrobenzoovej s teplotou topenia 210°C (medziprodukt 33).
Zmes 4,8 dielu metylesteru kyseliny 4-amino-2-etoxy-5-nitrobenzoovej 1,6 dielu hydroxidu sodného a 30 dielov vody sa počas miešania zohrieva 30 minút pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí a pridá sa 50 dielov vody. Vzniknutá zmes sa zneutralizuje prikvapkaním ľadovej kyseliny octovej. Vylúčený produkt sa odfiltruje a prekryštalizuje pri teplote 0°C z 2-propanolu. Prekryštalizovaný produkt sa odfiltruje, premyje malým množstvom 2,2'-oxybispropánu a vysuší, čím sa získajú 3 diely ( výťažok 66,6 %) kyseliny 4-amino-2-etoxy-5-nitrobenzoovej s teplotou topenia 230°C (medziprodukt 34).
Príklad 16
Zmes 3,4 dielu etylesteru kyseliny 7-oxa-3-azabicyklo-[4,l,0] heptán-3-karboxylovej, 2,1 dielu benzénmetánamínu a 40 dielov etanolu sa počas miešania zohrieva 17 hodín pod spätným chladičom. Potom sa pridajú ďalšie 0,3 dielu etylesteru kyseliny 7-oxa-3-azabicyklo[4,l,0] heptán-3-karboxylovej a v miešaní pod spätným chladičom sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (97 : 3 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa 3,4 dielu (výťažok 61,8 %) zmesi etylesteru kyseliny trans-3-hydroxy-4- [(fény lmety l)amino]-1 -piperidínkarboxylovej a etylesteu kyseliny trans-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)amino]-l-piperidínkarboxylovej ako olejový zvyšok (medziprodukty 35 a 36).
Zmes 62,8 dielu etylestru kyseliny tryns-3-hydroxy-4-[(fenylmetyl)amino]-l-piperidínkarboxylovej so 400 dielmi metanolu sa za atmosférického tlaku hydrogénuje pri teplote miestnosti na 5 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po pohltení vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Olejový zvyšok sa oddelí chromatograficky na kolóne silikagélu; použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.) ako elučného činidla sa získa etylester kyseliny trans-3-amino-4-hydroxy-l-piperidínkarboxylovej (medziprodukt 37).
Následným použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.), nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla sa získa olejový zvyšok, ktorý sa rozotrie v toluéne. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 10 dielov (výťažok 24 %) etylesteru kyseliny trans-4-amino-
3-hydroxy-l-piperidinkarboxylovej s teplotou topenia 76,9°C (medziprodukt 38).
Príklad 17
Zmes 195,4 dielu hydroxidu draselného a 1065 dielov 2-propanolu sa počas miešania zohrieva, až kým sa tuhé podiely nerozpustia. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 97 dielov etylesteru kyseliny trans-3-hydroxy-4- [(fény lmetyl)-amino]-1 -piperidínkarboxy lovej a vzniknutá zmes sa počas miešania zohrieva 4 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha a pridá sa 500 dielov vody. Potom sa reakčná zmes zahustí na objem približne 300 dielov. Po ochladení na teplotu miestnosti sa produkt extrahuje dichiórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 51 dielov (výťažok 70,8 %) trans-4-[(fenylmetyl)amino]-3-piperidinolu s teplotou topenia 136°C (medziprodukt 39).
Zmes 8,59 dielu 4-fluór-(4-fluórfenyl)benzénbutanálu, 4 dielov trans-4-[(fenylmetyl)amino]-3-piperidinolu, 2 dielov octanu draselného, 1 dielu 5 % roztoku tiofénu v etanole a 120 dielov metanolu sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote 5 miestnosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 5 % platiny na aktívnom uhli. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v l,ľ-oxybisetáne. Vzniknutý’ roztok sa premyje vodou a pretrepe 10 s 10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej. l,ľ-Oxybisetánová fáza sa oddelí a odparí. Zo zvyšku sa obvyklým postupom s požitím vodného roztoku hydroxidu sodného uvoľní voľná zásada, ktorá sa extrahuje dichiórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a 15 odparí. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (90 : 10 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Olejovitý zvyšok sa premení na hydrochlorid v zmesi 20 1,1 '-oxybisetánu a 2-propanolu. Hydrochloridová soľ sa odfiltruje a prekryštalizuje z 2-propanolu, čím sa získa 2,67 dielu dihydrochloridu trans-l-[4,4-bis-(4-fluórfenyl)butyl]-4-[(fenylmetyl)amino]-3-piperidinolu s teplotou topenia 231,1°C (medziprodukt 40).
Zmes 14,8 dielu trans-l-[4,4-bis(fluórfenyl)-butyl]-4-[(fenylmetyl)amino]-3-piperidinolu so 120 dielmi metanolu sa za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti hydrogenuje na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absor30 pcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa odparí. Olejovitý zvyšok sa premení na hydrochlorid v zmesi toluénu a 2-propanolu.
Prídavkom petroléteru sa soľ vylúči. Odfiltrovaním a vysušením sa získa 11,18 dielu dihydrochloridu 3 5 trans-4-amino-1 - [4,4-bis-(4-fluórfeny 1) butyl]-3 -piperidinolu s teplotou topenia 234,2°C (medziprodukt 41).
Príklad 18
K zmesi 14,4 dielu 30 % roztoku metoxidu sodného a 80 dielov metanolu sa počas miešania pridá 14 dielov hydrobromidu 3-bróm-l-(fenylmetyl)-4-piperidinónu a vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí a 45 ku zvyšku sa pridá 175 dielov l,l'-oxybisetánu.
Zmes sa dvakrát premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Tuhý zvyšok sa prekryštalizuje pri teplote 0°C z 2-propanolu. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje, premyje 2,2'-oxybispropánom a vysuší, čím 50 sa získa 2,4 dielu 4,4-dimetoxy-l-(fény lmety l)-3-piperidinolu s teplotou topenia 90,l°C (medziprodukt 42).
K zmesi 37,8 dielu sa 4,4-dimetoxy-l-(fénylmetyl)-3-piperidinónu a 135 dielov N,N-dimetylforma55 midu sa po častiach pridá 4,8 dielov 78 % disperzie hydridu sodného. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu v rozmedzí 60 až 70°C a v miešaní sa pokračuje 30 minút pri teplote 50°C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa prikvapká 18,9 dielu (chlórmetyl) ben60 zénu, čím začne prebiehať exotermická reakcia a teplota stúpne na 37°C. Po skončení pridávania sa v miešaní pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do 500 dielov vody a produkt sa dvakrát extrahuje l,ľ-oxybisetánom. 65 Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí chromatografiou
SK 278380 Β6 na kolóne silikagelu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (98 : 2 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa predestiluje, čím sa získa 33,1 dielu (výťažok 64,6 %) 4,4dimetoxy-3-(fenylmetoxy)-l-(fenylmetyl)piperidínu s teplotou varu v rozmedzí 180 až 185°C (za tlaku 40 Pa) (medziprodukt 43).
Zmes 125 dielov 4,4-dimetoxy-3-(fenylmetoxy)-l-(fcnylmetyl)piperidínu s 3000 dielmi 1 % vodného roztoku kyseliny sírovej sa počas miešania zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zneutralizuje uhličitanom sodným. Produkt sa trikrát extrahuje 280 dielmi 1, Γ-oxybisetánu. Spojené extrakty sa premyjú 200 dielmi vody, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa extrahuje benzénom, ktorý sa opäť potom odparí. Zvyšok sa premení na hydrochlorid v 2-propanole. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok stuhne počas zohrievania pri roztieraní v 4-metyl-2-pentanóne. Hydrochlorid sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 120 dielov hydrochloridu 3-(fenylmetoxy)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinónu s teplotou topenia 174,3°C (medziprodukt 44).
K zmesi 29,5 dielu 3-(fenylmetoxy)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinónu, 12,4 dielu uhličitanu sodného, 20 dielov etanolu a 25 dielov vody sa počas miešania prikvapká roztok 7 dielov hydrochloridu hydroxylamínu v 25 dieloch vody (mierne exotermická reakcia). Po skončení pridávania sa reakčná zmes zohrieva počas miešania pod spätným chladičom 16 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí a vzniknutý produkt sa dvakrát extrahuje trichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 210 dieloch Ι,Γ-oxybisetánu a vzniknutý roztok sa mieša s aktivovaným aktívnym uhlím. Potom sa aktívne uhlie odfiltruje a filtrát sa odparí. Olejovitý zvyšok sa premení v 2-propanole na hydrochlorid. Hydrochloridová soľ sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 30,7 dielu hydrochloridu oxímu 3-(fenylmetoxy)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinónu s teplotou topenia 218,5°C (medziprodukt 45).
Zmes 26 dielov oxímu 3-(fenylmetoxy)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinónu a 200 dielov mentanolu, vopred nasýtená amoniakom, sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 3 dieloch Raneyho niklu ako katalyzátora. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozotrie v 2,2'-oxybispropáne. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa premení v 2-propanole na hydrochlorid. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok stuhne rozotieraním zmesi 2-propanolu a 4-metyl-2-pentanónu (1:4 obj.). Potom sa produkt odfiltruje a premyje 2,2'-oxybispropánom, čím sa po vysušení získa 18,5 dielu hemihydrätu dihydrochloridu (A+B)-3-(fenylmetoxy)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinamínu s teplotou topenia 200°C (medziprodukt 46).
Príklad 19
K zmesi 10 dielov 3-(fenylmetoxy)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinónu a 65 dielov dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti prikvapká 5 dielov etylesteru kyseliny chlóruhličitej. Vzniknutá zmes sa mieša 6,5 hodiny počas zohrievania pod spätným chladičom, potom sa pridá 5 dielov Ν,Ν-dietyletánamínu. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša pod spätným chladičom 24 hodín. Potom sa reakčná zmes premyje postupne vodou, zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a opäť vodou, potom sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagelu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa 8,1 dielu (výťažok 86,5 %) etylesteru kyseliny 4-oxo-3-(fenylmetoxy)-l-piperidíndikarboxylovej ako olejovitý zvyšok (medziprodukt 47).
K 5 dielom roztoku 2 dielov tiofénu v 40 dieloch etanolu sa pridá 135 dielov etylesteru kyseliny 4-oxo-3-(fenylmetoxy)-l-piperidínkarboxylovej, 55 dielov benzénmetánamínu a 400 dielov metanolu. Zmes sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote 50°C na 8 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, čim sa získa 170 dielov etylesteru kyseliny cis-3-(fenylmetoxy)-4-[(fenylmetyl)amino]-l-piperidínkarboxylovej ako olejovitý zvyšok (medziprodukt 48).
Zmes 170 dielov etylesteru kyseliny cis-3-(feny lmetoxy)-4- [(fény lmetyl)amino]-1 -piperidínkarboxylovej a 400 dielov metanolu sa za atmosférického tlaku pri teplote 80°C hydrogenuje na 20 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Olejovitý zvyšok sa predestiluje, čím sa získa 75 dielov etylesteru kyseliny cis-4-amino-3 -hydroxy-1 -piperidínkarboxy lovej s teplotou varu v rozmedzí 175 až 185°C za tlaku 53,3 Pa (medziprodukt 49).
Príklad 20
Zmes 94 dielov etylesteru kyseliny 4,4-dimetoxy-3-(fenylmetoxy)-l-piperidínkarboxylovej a 2300 dielov 1 % vodného roztoku kyseliny sírovej sa počas miešania 2,5 hodiny zohrieva pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a vzniknutý produkt sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú malým množstvom vody, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa extrahuje metylbenzénom, ktorý sa opäť odparí. Zvyšok po odparení sa rozotrie v petroléteri, ktorý sa oddelí a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 64,9 dielu etylesteru kyseliny
4-oxo-3-(fenylmetoxy)-l-piperidínkarboxylovej ako zvyšok (medziprodukt 50).
Obdobným postupom sa pripraví aj: etanolát 3-metoxy-l-metyl-4-piperidinónetán-dioátu s teplotou topenia 90°C (medziprodukt 51), etylester kyseliny 3-metoxy-4-oxo-l-piperidínkarboxylovej ako olejovitý zvyšok (medziprodukt 52) a l-[4,4-bis-(4-fluórfenyl)butyl]-3-metoxy-4-piperidinón ako zvyšok (medziprodukt 53).
Príklad 21
K 2 dielom roztoku 2 dielov tiofénu v 40 dieloch etanolu sa pridá 126 dielov etylesteru kyseliny 3-metoxy-4-oxo-l-piperidínkarboxylovej, 70 dielov benzénmetánamínu a 400 dielov metanolu. Vzniknutá zmes sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 5 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii jedného ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a zmes sa ďalej hydrogenuje na iných 5 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok obsahuje niekoľko kvapiek oleja, ktoré sa oddelia, čím sa získa 92,9
SK 278380 Β6 dielu etylesteru kyseliny cis-4-amino-3-metoxy-l-piperidínkarboxylovej (medziprodukt 54).
Obdobným postupom sa pripravia aj: cis-3-metoxy-l-metyl-N-fenyl-4-piperidínamín ako olejovitý zvyšok (medziprodukt 55) a cis-1 -[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-3-metoxy-4-piperidmamín ako zvyšok (medziprodukt 56).
Príklad 22
Zmes 4,7 dielu etylesteru kyseliny trans-4-amino-3-hydroxy-l-piperidínkarboxylovej, 3,7 dielu 1,3-dihydroizobenzofurán-l,3-diónu a 45 dielov toluénu sa zohrieva 2 hodiny počas miešania pod spätným chladičom s použitím odlučovača vody. Od reakčnej zmesi sa potom dekantuje malé množstvo nerozpustných dechtovitých látok. Toluénová fáza sa odparí za zníženého tlaku na vriacom vodnom kúpeli. Zvyšok sa zohrieva na varu v 2,2'-oxybispropáne. Po ochladení sa rozpúšťadlo dekantuje. Zvyšná olejovitá kvapalina stuhne roztieraním v 2,2'-oxybispropáne. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a rozpustí v dichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa premyje postupne zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, zriedeným roztokom hydroxidu sodného a znova vodou. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok stuhne roztieraním v 2,2'-oxybispropáne. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a prekryštalizuje z 2-propanolu, čím sa získa 2,12 dielu etylesteru kyseliny trans-4-(l ,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yl)-3-hydroxy-l-piperidínkarboxylovej s teplotou topenia 128,4°C (medziprodukt 57).
Príklad 23
K zmesi 85 dielov 4,4-dimetoxy-l-(fenylmetyl-3-piperidinolu a 480 dielov 60 % roztoku hydroxidu sodného sa pridá 288 dielov benzénu a 0,5 dielu N,N,N-trietylbenzénmetánamóniumchloridu. Potom sa pri teplote pod 30°C prikvapká 49,2 dielu dimetylsulfátu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa pridá ďalších 13,3 dielu dimetylsulfátu a v miešaní sa pokračuje 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes ochladí, pridá sa 640 dielov vody a vzniknuté vrstvy sa oddelia od seba. Vodná fáza sa extrahuje benzénom. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a filtračný koláč sa odloží. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia a odparia. Olejovitý zvyšok sa predestiluje (teplota varuje 138°C za tlaku 133,3 Pa). Destilát sa v 2-propanole premení na etándioát. Vzniknutý dioát sa odfiltruje a prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 34,9 dielu etándioátu 3,4,4-trimetoxy-l-(fenylmetyl)- piperidínu s teplotou topenia 180,6°C (medziprodukt 58).
Uvedený odložený filtračný koláč sa rozpustí v trichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa premyje malým množstvom vody, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z 2-propanolu, čím sa získa 22,3 dielu
3,4,4-trimetoxy-l -metyl-1 -(fény lmetyl)piperidíniummetylsulfátu s teplotou topenia 170. 1°C (medziprodukt 59).
Príklad 24
Zmes 38,1 dielu 3,4,4-trimetoxy-l-(fény lmetyl)piperidínu a 1200 dielov 1 % roztoku kyseliny sírovej sa počas miešania zohrieva 7 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť cez noc na teplotu miestnosti, potom sa na ňu pôsobí uhličitanom sodným až do vzniku zakaleného roztoku. Produkt sa extrahuje Ι,Γ-oxybisetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa získa ako olejovitý zvyšok
28,8 dielu (výťažok 98,6 %) 3-metoxy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinónu (medziprodukt 60).
Príklad 25
Zmes 93 dielov 3,4,4-trimetoxy-l-mety 1-1-(fenylmetyl)-piperidíniummetylsulfátu a 400 dielov metanolu sa za atmosférického tlaku hydrogenuje pri teplote miestnosti na 5 dieloch katalyzátora tvoreného 10 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Tuhý zvyšok sa rozpustí vo vode a vzniknutý roztok sa zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného. Vzniknutý roztok sa extrahuje dichlórmetá15 nom. Extrakt sa premyje vodou a vodná fáza sa odloží. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa ziska 20 dielov olejovitého zvyšku. Odložená vodná fáza sa zahustí. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje nasýteným roztokom 20 chloridu sodného, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa získa 18 dielov olejovitého zvyšku. Spojené olejovité zvyšky (t.j. 20 a 18 dielov) sa rozpustia v 2,2'-oxybispropáne. Vzniknutý roztok sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa extrahuje benzénom a ďalším od25 parením sa ako zvyšok získa 34 dielov (výťažok 75,7 %) 3,4,4-trimetoxy-l-metylpiperidínu (medziprodukt 61).
Príklad 26
K zmesi 17,1 dielu etylesteru kyseliny 4-oxo-l-piperidínkarboxylovej a 225 dielov trichlórmetánu sa pri teplote v rozmedzí -5°C až 0°C prikvapká roztok 16 dielov brómu v 75 dieloch trichlórmetánu.
Trichlórmetánová fáza sa premyje ľadovou vodou, 35 vysuší, prefiltruje a odparí, čim sa ako olejovitý' zvyšok získa 25 dielov etylestru kyseliny 3-bróm-4-oxo-1-piperidínkarboxylovej (medziprodukt 62).
K zmesi 200 dielov 30 % roztoku metoxidu sodného 640 dielov metanolu sa počas miešania pri tep40 lote približne 20°C pridá 250 dielov etylesteru kyseliny 3-bróm-4-oxo-l-piperidínkarboxylovej. Reakčná zmes sa potom mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparí a olejovitý zvyšok sa rozpustí v 2,2'-oxybispropáne. Vzniknutý roztok sa 45 premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa v podobe olejovitého zvyšku ziska 190 dielov etylesteru kyseliny 3-hydroxy-4,4-dimetoxy-l-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 63).
K zmesi 35 dielov etylesteru kyseliny 3-hydroxy50 -4,4-dimetoxy-l-piperidinkarboxylovej a 144 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa po častiach pridá 8,2 dielu 50 % disperzie hydridu sodného: začne prebiehať exotermická reakcia, pri ktorej teplota vystúpi na 30°C; obsah reakčnej nádoby je nutné chladiť vod55 ným kúpeľom na udržanie teploty pod 30°C. Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote približne 30°C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Potom sa prikvapká 24,1 dielu jódmetánu (silná exotermická reakcia), zatiaľ čo sa teplota udržiava pod 30°C. Po 60 skončení pridávania sa v miešaní pokračuje cez víkend pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vzniknutý' produkt sa extrahuje 4-metyl-2-pentanónom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa ako olejovitý zvyšok získa 65 35,9 dielu (výťažok 95,7 %) etylesteru kyseliny
3,4,4-trimetoxy-l-piperidínkarboxylovej (medziprodukt 64).
SK 278380 Β6
Zmes 117,7 dielu etylesteru kyseliny 3,4,4-trimetoxy-l-piperidínkarboxylovej, 267,3 dielu hydroxidu draselného a 720 dielov 2-propanolu sa počas miešania zohrieva 4 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí a ku zvyšku sa pridá 900 dielov vody, potom sa zmes mieša na vriacom vodnom kúpeli. Posledné stopy 2-propanolu sa odstránia odparením v rotačnej odparke. Po ochladení na teplotu 10°C sa produkt dvakrát extrahuje 280 dielmi l,l'-oxybisetánu. Spojené extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia, čim sa ako zvyšok získa 62,9 dielu (výťažok 75,4 %) 3,4,4-trimetoxypiperidínu (medziprodukt 65).
Zmes 56,2 dielu 1,1'-(4-chlórbutylidén)-bis-(4-fluórbenzénu), 31,5 dielu 3,4,4-trimetoxypiperidínu,
42,5 dielu uhličitanu sodného, 1 dielu jodidu draselného a 960 dielov 4-metyl-2-pentanónu sa počas miešania zohrieva 18 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí, prefiltruje a filtrát sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 82,5 dielu l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-3,4,4-trimetoxypiperidínu (medziprodukt 66).
Príklad 27
K roztoku 35 dielov etylesteru kyseliny 3-hydroxy-4,4-dimetoxy-l-piperidínkarboxylovej v 144 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu sa počas miešania po častiach pridá pri teplote približne 30°C 8,2 dielu disperzie hydridu sodného. Po miešaní pri teplote približne 30°C počas 1,5 hodiny sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a pri teplote pod 30°C sa prikvapká 26,5 dielu jódetánu. Po ukončení pridávania sa v miešaní pokračuje 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vzniknutý produkt sa extrahuje 4-metyl-2-pentanónom. Extrakt sa premy je vodou, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa ako zvyšok získa 34,1 dielu (výťažok 87 %) etylesteru kyseliny 3-etoxy-4,4-dimetoxy-l-piperidínkarboxylovej (medziprodukt 67).
Zmes 34,1 dielu etylesteru kyseliny 3-etoxy-4,4-dimetoxy-1-piperidínkarboxylovej a 1110 dielov 1 % vodného roztoku kyseliny sírovej sa počas miešania zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a nasýti uhličitanom sodným. Vzniknutý produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje malým množstvom vody, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa mieša v petroléteri. Produkt sa oddelí a predestiluje, čím sa získa 21,1 dielu etylesteru kyseliny
3-etoxy-4-oxo-l-piperidínkarboxylovej s teplotou varu + 95°C za tlaku 6,7 Pa (medziprodukt 68).
Zmes 21 dielov etylesteru kyseliny 3-etoxy-4-oxo-l-piperidínkarboxylovej, 11 dielov benzénmatánaminu, 1 dielu 4 % roztoku tiofénu v etanole a 320 dielov metanolu sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 18 dielov etylesteru kyseliny cis-4-amino-3-etoxy-l-piperidínkarboxylovej (medziprodukt 69).
Príklad 28
K suspenzii 97,1 dielu 3-metoxy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinónu a 42,3 dielu uhličitanu sodného v 80 dieloch etanolu a 100 dieloch vody sa prikvapká roztok 31,6 dielu hydroxy lamínu hydrochloridu v 100 dieloch vody (exotermická reakcia). Po ukončení pridávania sa v miešaní pokračuje cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 83,3 dielu (výťažok 84 %) oxímu 3-metoxy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinónu (medziprodukt 70).
Zmes 83 dielov oxímu 3-metoxy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinónu a 400 dielov metanolu nasýteného amoniakom sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote 50°C na 6 dieloch Reneyho niklu ako katalyzátore. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 78 dielov (výťažok 100 %) (cis+trans)-3-metoxy-l-(fenylmetyl)-4-piperidínamínu (medziprodukt 71).
Príklad 29
Zmes 15 dielov trans-N-[3-hydroxy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzamidu a 204 dielov koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa počas miešania zohrieva 18 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes prefiltruje a k filtrátu sa pridá hydroxid sodný. Po ochladení v ľadovom kúpeli sa v pridávaní hydroxidu sodného pokračuje dovtedy, až kým sa reakčná zmes zakalí. Vzniknutý produkt sa trikrát extrahuje 180 dielmi toluénu. Spojené extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v trichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa premyje malým množstvom vody, vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu, nasýtenej amoniakom, (85 : 5 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Roztieraním v petroléteri zvyšok stuhne. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 3,8 dielu trans-amino-l-(fenylmetyl)-3-piperidinolu s teplotou topenia 74,1°C (medziprodukt 72).
Obdobným postupom sa pripravia aj: cis-3-metoxy-l-(fenylmetyl)-4-piperidínamín ako olejovitý zvyšok (medziprodukt 73), cis-4-ammo-l-(fenylmetyl)-3-piperidinol ako zvyšok (medziprodukt 74), trans-3-metoxy-1 -(fény lmetyl)-4-piperidínamín ako zvyšok (medziprodukt 75) a trans-l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-3-metoxy-4-piperidínamín ako olejovitý zvyšok (medziprodukt 76).
Príklad 30
K zmesi 136 dielov l-(2-hydroxyfenyl)etanónu a 222 dielov 1,3-dibrómpropánu v 500 dieloch vody sa počas miešania a zohrievania pod spätným chladičom prikvapká roztok 40 dielov hydroxidu sodného v 140 dieloch vody. Po ukončení pridávania sa v miešaní pokračuje pri teplote spätného toku cez noc. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a predestiluje, čim sa získa 80 dielov l-[2-(3-brómpropoxy)fenyl]etanónu s teplotou varu 135°C za tlaku 6,7 Pa (medziprodukt 77).
Obdobným postupom sa s použitím ekvivalentných množstiev príslušných východiskových zlúčenín pripravia aj: l-(5-brómpentyloxy)-4-fluórbenzén s teplotou varu v
SK 278380 Β6 rozmedzí 116 až 117°C za tlaku 5,3 Pa (medziprodukt 78), l-(3-chíórpropoxy)-3-(trifluórmetyl)benzén s teplotou varu v rozmedzí od 97 do 98°C za tlaku 666,6 Pa (medziprodukt 79) a l[(6-brómhexyl)oxy]-4-fluórbenzén s teplotou varu v rozmedzí od 93 do 95°C za tlaku 3,99 Pa (medziprodukt 80).
Príklad 31
Zmesou 11,7 dielu (5-fluór-2-hydroxyfenyl)-(4-fluórfenyl) metanónu a 45 dielov N,N-dimetylfomamidu sa počas miešania nechá prebublávať dusík, pričom sa zmes chladí v ľadovom kúpeli na teplotu približne 5°C. Potom sa k reakčnej zmesi po častiach pridá 2,4 dielu 50 % disperzie hydridu sodného; reakčná zmes značne pení. Po skončení pridávania sa pridá 23,6 dielu 1,3-bróm-3-chlórpropánu, pričom sa reakčná zmes stále chladí na teplotu 5°C. Potom sa reakčná zmes zohreje na teplotu 40°C, pri tejto teplote sa mieša 1 hodinu. Po ochladení na teplotu 5°C sa reakčná zmes vleje do 400 dielov vody a vzniknutý produkt sa dvakrát extrahuje 180 dielmi benzénu. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím trichlórmetánu ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Rozotieraním v petroléteri zvyšok stuhne. Po ochladení na teplotu 0°C sa produkt odfiltruje a vysuší, čím sa získa 10,7 dielu (výťažok 69 %) [2-(3-chlórpropoxy)-5-fluórfenyl]-(4-fluórfenyl)metanónu s teplotou topenia 60°C (medziprodukt 81).
Príklad 32
K roztoku etoxidu sodného, pripravenému z 3,5 dielu sodíka v 24 dieloch etanolu, sa pridá 16,8 dielu 4-fluórfenolu. Zmes sa mieša 15 minút, potom sa k nej pri teplote miestnosti prikvapká roztok 77 dielov l-bróm-3-chlór-2-metylpropánu v 72 dieloch etanolu. Po ochladení sa v miešaní pokračuje 20 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa extrahuje 2,2'-oxybispropánom. Organická fáza sa premyje vodou a 5 % vodným alkalickým roztokom, potom sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa predestiluje, čím sa získa 11,6 dielu l-(3-chlór-2-metylpropoxy)-4-fluórbenzénu s teplotou varu 126°C za zníženého tlaku dosiahnutého vodnou vývevou (medziprodukt 82).
Príklad 33
K roztoku 10,6 dielu N-(4-fluórfenyl)-4-metylbenzénsulfónamidu v 68 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu sa po častiach pridá 2,1 dielu 50 % disperzie hydridu sodného, čím teplota vystúpi na 35°C. Reakčná zmes sa mieša 20 minút, potom sa ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu približne 15°C a rýchlo sa pridá 12,6 dielu 1-bróm-3-chlórpropánu. V miešaní sa pokračuje najskôr 20 minút pri teplote miestnosti, potom pri teplote 75°C 3 hodiny a potom cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutý reakčný produkt sa vleje do ľadovej vody a extrahuje toluénom. Extrakt sa trikrát premyje vodou, potom sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z petroléteru. Produkt sa odfiltruje a znova prekryštalizuje z 2,2'-oxybispropánu, čím sa získa 11,37 dielu (výťažok 83,2 %) N-(3-chlórpropyl)-N-(4-fluórfenyl)-4-metylbenzénsulfónamidu (medziprodukt 83).
Obdobným postupom sa ako zvyšok pripraví aj:
N-(3-chlórpropyl)-4-fluór-N-(4-fluórfenyl) benzamid (medziprodukt 84).
Príklad 34
K zmesi 46,46 dielu 1,4-cyklohexándiolu a 135 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa pri teplote pod 20°C počas miešania pridá 5,28 dielu 50 % disperzie hydridu sodného. V miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére. Potom sa pri teplote približne 20°C prikvapká 15,9 dielu
1,4-difluór-2-nitrobenzénu. Po ukončení pridávania sa v miešaní pokračuje cez noc pri teplote miestnosti, potom sa reakčná zmes vleje do vody. Vylúčený pro15 dukt sa odfiltruje a extrahuje trichlórmetánom.
Vzniknutý roztok sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa zohrieva do varu v 2-propanole. Po ochladení sa zrazenina odfiltruje a fitrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne 20 slilkagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v petroléteri. Vzniknutý roztok sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 17,1 dielu 4-(fluór-2-nitrofenoxy)cyk25 lohexanolu s teplotou topenia 150,8°C (medziprodukt
85).
Príklad 35
K 31,4 dielu 3-fluórfenolu sa pri teplote 80°C 30 prikvapká 29,3 dielu cyklopropánkarbonylchloridu.
Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša 1 hodinu pri teplote 80°C. Potom sa reakčná zmes predestiluje, čim sa získa 49,7 dielu (výťažok 98 %) 3-fluórfenylesteru kyseliny cyklopropánkarboxylovej s 35 teplotou varu v rozmedzí od 75 do 85°C za tlaku
66,6 Pa (medziprodukt 86).
K zmesi 40,7 dielu 3-fluórfenylesteru kyseliny cyklopropánkarboxylovej a 156 dielov bezvodého dichlórmetánu, ochladenej na teplotu 0°C, sa počas 40 miešania po častiach pridá 33,1 dielu chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa zohrieva na olejovom kúpeli pri teplote 60°C a dichlórmetán sa oddestiluje. Reakčná zmes sa ďalej zohrieva pri vnútornej teplote 110°C a v miešaní sa pokračuje 15 minút pri tejto 45 teplote. Po ochladení sa stuhnutá prášková zmes rozomelie a vsype po častiach do zmesi 400 dielov ľadovej vody a 36 dielov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a vzniknutý produkt sa dvakrát ex50 trahuje 140 dielmi l,ľ-oxybispropánu. Spojené extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa ochladí a suspenduje v 35 dieloch petroléteru. Po ochladení na teplotu 5°C sa produkt odfiltruje (filtrát sa odloží) a vysuší, čím sa získa 21,2 dielu surového 55 produktu. Odložený filtrát sa nechá stáť cez noc pri teplote -15°C. Vylúčený produkt sa odfiltruje, čím sa získa druhá frakcia 2,4 dielu surového produktu. Spojené surové výťažky (t.j. 21,2 dielu a 2,4 dielu) sa prečistia chromatografiou na kolóne silikagélu s po60 užitím trichlórmetánu ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 21 dielov petroléteru pri teplote 0°C. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 15,2 dielu cyklopropyl-(4-fluór-2-hydroxyfe65 nyl)metanónu s teplotou topenia 58°C (medziprodukt 87).
Príklad 36
Zmes 16 dielov l-cyklopropyl-2,2-difenyletanónu a 300 dielov kyseliny chlorovodíkovej sa počas miešania zohrieva 4 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a extrahuje 2,2'-oxybispropánom. Extrakt sa premyje vodou a zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa získa ako zvyšok 17 dielov 5-chlór 1,1 -difenyl-2-pentanónu (medziprodukt 88).
Príklad 37
K 450 dielom 50 % roztoku kyseliny jodovodíkovej sa po častiach pridá 30,6 dielu cyklopropyl-(4-fluór-2-hydroxyfenyl) metanónu. Zmes sa zohrieva pod spätným chladičom a v miešaní sa pokračuje 1,5 hodiny teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0°C, vylúčený produkt sa odfiltruje a rozpusti v 300 dieloch trichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa rozpustí počas zohrievania v 210 dieloch petroléteru. Vzniknutý roztok sa dvakrát spracuje aktivovaným aktívnym uhlím, ktoré sa zakaždým odfiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa suspenduje v 35 dieloch petroléteru. Po ochladení na teplotu 0°C sa produkt odfiltruje a vysuší, čím sa získa 36,4 dielu (výťažok 70 %) l-(4-fluór-2-hydroxyfenyl)-4-jód-l-butanónu s teplotou topenia 41,4°C (medziprodukt 89).
Príklad 38
K zmesi 25 dielov 1,3-izobenzofurándiónu a 108,5 dielu fluórbenzénu sa po častiach pridá 50 dielov chloridu hlinitého. Po ukončení pridávania sa zmes pomaly zohrieva na teplotu varu a pri teplote varu sa v miešaní pokračuje 1,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí a vleje do zmesi rozdrveného ľadu so 60 dielmi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý produkt sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú 10 % roztokom hydroxidu sodného. Vodná fáza sa oddelí, premyje 2,2'-oxybispropánom a počas chladenia okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa potom mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Vylúčený produkt sa odfiltruje a rozpustí v benzéne. Vzniknutý roztok sa azeotropicky destiluje do sucha. Tuhý zvyšok sa rozmieša v hexáne. Produkt sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku pri teplote približne 50°C, čím sa získa 33,5 dielu (výťažok 80,7 %) kyseliny 2-(4-fluórbenzoyl) benzoovej s teplotou topenia 129,2°C (medziprodukt 90).
K 1190 dielom l,ľ-oxybisetánu sa naraz pridá 50 dielov hydridu lítno-hlinitého. Potom sa prikvapká roztok 213,7 dielu kyseliny 2-(4-fluórbenzoyl) benzoovej v 875 dieloch l,ľ-oxybisetánu, pričom sa zmes udržiava pri teplote spätného toku. Po ukončení prídavku sa v miešaní pokračuje najskôr 30 minút pri teplote miestnosti, potom 2 hodiny pri teplote spätného toku a potom cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0°C a postupne sa prikvapká 50 dielov vody, 50 dielov 15 % roztoku hydroxidu sodného a 150 dielov vody, všetko pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa prefiltruje cez pomocný filtračný prostriedok Hyflo a premyje dôkladne Ι,Γ-oxybisetánom. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi benzénu a hexánu, čím sa získa 170,4 dielu a-(4-fluórfenyl)-l,2-benzéndimetanolu s teplotou topenia + 75°C (medziprodukt 91).
Zmes 200 dielov a-(4-fluórfenyl)-l,2-benzédimctanolu s 2295 dielmi 60 % kyseliny fosforečnej sa mieša 3 hodiny pri teplote 100°C. V miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do vody a produkt sa dvakrát extrahuje l,ľ-oxybisetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, 10 % roztoku uhličitanu sodného a znova vodou, potom sa vysušia, preflltrujú a odparia. Zvyšok sa predestiluje, čím sa získa 57 dielov l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuránu s teplotou varu 108°C za tlaku 26,7 Pa (medziprodukt 92).
K 1080 dielom amoniaku sa počas miešania a chladenia kúpeľom 2-propanón/COj pridá 1 diel chloridu železitého, a potom po častiach 7,7 dielu sodíka v dusíkovej atmosfére. Zmes sa mieša 20 minút, potom sa prikvapká za stáleho chladenia roztok
64.5 dielu l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuránu v 105 dieloch l,ľ-oxybisetánu. Potom sa prikvapká roztok 75 dielov 2-(3-brómpropoxy)tetrahydro-2H-pyránu v 37 dieloch l,ľ-oxybisetánu. Po ukončení pridávania sa v miešaní pokračuje 2 hodiny v dusíkovej atmosfére počas chladenia kúpeľom 2-propanón/CCk Potom sa bez chladenia a bez dusíkovej atmosféry prikvapká 490 dielov l,l’-oxybisetánu a v miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá po kvapkách 225 dielov nasýteného roztoku chloridu amónneho, potom nasleduje prídavok 200 dielov vody. Vzniknuté vrstvy sa oddelia od seba a vodná fáza sa dvakrát extrahuje l,ľ-oxybisetánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia, preflltrujú a odparia. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (99,5 : 0,5 obj.) ako elučného činidla. Zachytí sa druhá frakcia a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa ako zvyšok
39.6 dielu l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-l-[3-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yloxy)propyl]izobenzofuránu (medziprodukt 93).
39,6 dielu l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-l-[3-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yloxy)propyl]izobenzofuránu sa rozpustí v 9,8 dielu 0,1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 788 dieloch etanolu a vzniknutá zmes sa počas miešania zohrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa extrahuje toluénom a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (99 : 1 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 24,2 dielu l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-l-propanolu (medziprodukt 94).
Príklad 39
Zmes 4,4 dielu 3,4-pyridíndiamínu, 4 diely izotiokyanátometánu, 90 dielov tetrahydrofuránu a 40 dielov acetonitrilu sa počas miešania zohrieva pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí, čím sa ako zvyšok získa 7,3 dielu N-(3-amino-4-pyridinylj-N’-mctyltiomočoviny (medziprodukt 95).
Zmes 7,3 dielu N-(3-amino-4pyridinyl)-N’-metyltiomočoviny, 15 dielov oxidu ortuťnatého, 90 dielov tetrahydrofuránu a 80 dielov acetonitrilu sa počas miešania zohrieva 20 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes za horúca prefiltruje cez filtračnú pomôcku Hyflo a filtračný koláč sa premyje 240 dielmi vriaceho etanolu. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa zohrieva do varu v acetonitrile. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 5 dielov N-metyl-3H-imidazo[3,5-c]-pyridín-2-aminu s teplotou topenia 255,7 °C (medziprodukt 96).
Zmes 5,6 dielu l-(chlórmetyl)-4-fluórbenzénu, 5,2 dielu N-metyl-3H-imídazo[4,5-c]pyridín-2-amínu, 4,2 dielu uhličitanu sodného a 90 dielov N,N-dimetylformamidu sa počas miešania zohrieva najskôr 3 hodiny pri teplote 90 až 100 °C, potom cez noc pri teplote 60 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vzniknutý produkt sa štyrikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi tirchlórmetánu a metanolu (92,5 : 7,5 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa zohrieva do varu v propanóne, čím sa získa 6 dielov 5-[(4-fluórfenyl)metyl]-N-metyl-5H-imidazo-[4,5-c]-pyridín-2-amínu s teplotou topenia 209,5 °C (medziprodukt 97).
Zmes 3 dielov 5-[(4-fluórfenyl)metyl]-N-metyl-5H-imidazo-[4,5-c]pyridín-2-amínu, 2,4 dielu metylesteru kyseliny chlóruhličitej, 1,2 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu a 260 dielov dichlórmetánu sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí a tuhý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (94 : 6 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa nechá kryštalizovať z propanónu, čím sa získa 1 diel metylesteru kyseliny /{5-[(4-fluórfenyl)metyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridín-2-yl}metyl/karbámovej s teplotou topenia 178,8 °C (medziprodukt 98).
Príklad 40
Zmes 10 dielov bis(4-fluórfenyl)metanónu, 22,1 dielu 3-chlór-l,2-propándiolu, 0,2 dielu hydrátu kyseliny
4-metylbenzénsulfónovej a 90 dielov toluénu sa počas miešania zohrieva 23 hodín pod spätným chladičom s použitím odlučovača vody. Potom sa reakčná zmes vleje do vodného alkalického roztoku. Po premiešaní sa vzniknuté vrstvy oddelia od seba. Organická fáza sa premyje vodným alkalickým roztokom, vysuší, prefiltruje a odparí, čím sa ako zvyšok získa 14 dielov (výťažok 100 %) 2,2-bis(4-fluórfenyl)-4-(chlórmetyl)-l,3-dioxolánu (medziprodukt 99).
Príklad 41
K roztoku 24,2 dielu l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-l-propanolu v 8 dieloch pyridínu a 90 dieloch trichlórmetánu sa počas miešania prikvapká 12,1 dielu tionylchloridu. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes pomaly zohreje na teplotu 50 °C a v miešaní sa pri tejto teplote pokračuje 3 hodiny. Potom sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody. Organická fáza sa oddelí, premyje 10 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší a odparí, čím sa ako zvyšok získa 20 dielov l-(3-chlórpropy 1)-1 -(4-fluórfeny 1)-1,3-dihydroizobenzofuránu (medziprodukt 100).
Príklad 42
K zmesi 324 dielov 2-(2,4-dichlórfenyl)-l-propanolu a 700 dielov Ν,Ν-dietyletánamínu sa pri teplote miestnosti počas miešania prikvapká 335 dielov metánsulfonylchloridu (exotermická reakcia, pri ktorej teplota vystúpi na teplotu spätného toku). Počas chladenia vodným kúpeľom sa v miešaní pokračuje 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a produkt sa extrahuje 2,2’-oxybispropánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa predestiluje za zníženého tlaku, čím sa získa 300 dielov esteru 2-(2,4-dichlórfenoxy)-l-propanolu s kyselinou metán5 sulfónovou s teplotou varu 130 °C za tlaku
2,67.10'2Pa (medziprodukt 101).
Príklad 43
K zmesi 18,3 dielu 4-(4-fluór-2-nitrofenoxy)cyk10 lohexanolu, 6,23 dielu pyridínu a 135 dielov trichlórmetánu sa v priebehu 10 minút prikvapká 9 dielov metánsulfonylchloridu. Po skončení prídavku sa v miešaní pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom ďalej mieša 2 hodiny pod spät15 ným chladičom, potom sa odparí a zvyšok sa rozmieša vo vode. Produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím trichlórmetánu ako elučného činidla. Čisté frakcie sa 20 zachytia a elučnc činidlo sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z l,ľ-oxybisetánu, čím sa získa 8,5 dielu esteru 4-(4-fluór-2-nitrofenoxy)cyklohexanolu s kyselinou metánsulfónovou s teplotou topenia 111,7 °C (medziprodukt 102).
Príklad 44
Roztok 20 dielov etylesteru kyseliny 3-metoxy-4-oxo-l-piperidínkarboxylovej, 12 dielov (-)-metylbenzénmetánamínu 2 dielov 4 % roztoku tiofénu v 30 etanole a 200 dielov metanolu sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 4 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého 35 tlaku. Zvyšok sa prečistí vysokoúčinnou chromatografiou s použitím zmesi hexánu, trichlórmetánu a metanolu (50 : 49,5 : 0,5 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté A-frakcie a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 15,62 dielu (výťažok 51 %) 40 (-)-etylesteru kyseliny cis-3-metoxy-4-[( 1- fenylety l)amino]-1 -piperidínkarboxylovej (medziprodukt 103).
Obdobným postupom sa získa aj:
(+)-etylester kyseliny cis-3-metoxy-4-[(l-fenyl45 etyl)amino]-l-piperidínkarboxylovej ako zvyšok (medziprodukt 104) a monohydrochlorid etylesteru kyseliny cis-3-metoxy-4-[(fenylmetyl)amino]-1 -piperidínkarboxylovej s teplotou topenia 185,8 °C (medziprodukt 104).
Príklad 45
Roztok 16 dielov (+)-etylesteru kyseliny cis-3-metoxy-4- [(1-feny lety ljamino]-1 -piperidínkarboxylovej v 170 dieloch 6N roztoku kyseliny chloro55 vodíkovej sa počas miešania zohrieva 45 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí a premyje dichlórmetánom. Vodná fáza sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa hydroxid amónny. Produkt sa trikrát extrahuje 130 dielmi dichlórmetánu. Spoje60 né extrakty sa premyjú 10 dielmi vody, vysušia, prcfiltrujú a odparia. Zvyšok sa rozpustí v metylbenzéne, ktorý sa opäť odparí, čím sa ako zvyšok získa 12,2 dielu (výťažok 100 %) (+)-cis-3-metoxy-N-(l-fenyletyl)-4-piperidínamínu (medziprodukt 105).
Obdobným postupom sa pripraví aj (-)-cis-3-metoxy-N-(l-fenyletyl)-4-piperidínamín v podobe olejovitého zvyšku (medziprodukt 106).
Príklad 46
Zmes 134 dielov etylesteru kyseliny cis-3-metoxy-4-[(fenylmetyl)aminol-l-piperidínkarboxylovej, 255,2 dielu hydroxidu draselného a 1760 dielov 2-propanolu sa počas miešania zohrieva 3,5 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí, pridá sa voda a všetko sa opäť odpar!. Zvyšok sa extrahuje vodou a dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi tri-chlórmetánu a metanolu (92,5 : 7,5 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa premení na hydrochlorid v acetonitrile a 2-propanole. Hydrochlorid sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 1,96 dielu monohydrátu dihydrochloridu cis-3-metoxy-N-(fenylmetyl)-4-piperidínamínu s teplotou topenia 188 °C (medziprodukt 107).
Príklad 47
K zmesi 62,83 dielu 4,4-dimetoxy-l-(fenylmetyl)-3-piperidinolu so 180 dielmi Ν,Ν-dimetylformamidu sa pri teplote pod 30 °C po častiach pridá 12,96 dielu 50 % disperzie hydridu sodného. V miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri teplote miestnosti: zmes I.
43,02 dielu hydrochloridu 2-chiór-N,N-dietyletán-amínu sa vnesie do zriedeného roztoku hydroxidu amónneho a pridá sa l,ľ-oxybisctán. Organická fáza sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa extrahuje 45 dielmi Ν,Ν-dimetylformamidu a tento roztok sa prikvapká k uvedenej zmesi I. Po skončení pridávania sa v miešaní pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vzniknutý produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (90 : 10 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 46,5 dielu (výťažok 53 %) N,N-dietyl-2-{ [4,4-dimetoxy-1 -(fénylmetyl)-3-piperid inyl]oxy} etánamínu (medziprodukt 108).
Zmes 13,5 dieluN,N-dietyl-2{[4,4-dimetoxy-l-(fenylmetyl)-3-piperidinyl]oxy}etánamínu so 120 dielmi metanolu sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miesntosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 105 dielov (výťažok 100 %) N,N-dietyl-2-[(4,4-dimetoxy-3-piperidinyl)- oxy]etánamínu (medziprodukt 109).
Príklad 48
K roztoku 4,1 dielu etylesteru kyseliny 4-amino-5-kyano-2-hydroxybenzoovej v 40 dieloch 2-propanónu sa postupne pridá 2,52 dielu dimetylsulfátu a 4,1 dielu uhličitanu draselného. Zmes sa zohrieva počas miešania 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes za horúca prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 2-propanónom. Filtrát sa odparí a tuhý zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 24 dielov 2-propanolu, čím sa získa
3.5 dielu (výťažok 79,5 %) etylesteru kyseliny 4-amino-5-kyano-2-metoxybenzoovej s teplotou topenia
164.5 °C (medziprodukt 110).
Príklad 49
Suspenzia 10,68 dielu etylesteru kyseliny 4-amino-5-kyano-2-metoxybenzoovej v 12 dieloch 50 % roztoku hydroxidu sodného a 500 dieloch vody sa počas miešania zohreje na teplotu 50 °C a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri teplote 50 až 55 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí a prefiltruje. Filtrát sa okysli koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2. Vylúčený produkt sa odfiltruje, dôkladne premyje vodou a vysuší cez noc pri teplote 80 °C, čím sa získa 8,6 dielu (výťažok 93,2 %) kyseliny 4-amino-5-kyano-2-metoxybenzoovej s teplotou topenia 236,7 °C (medziprodukt 111).
Tým istým hydrolytickým postupom sa pripraví aj kyselina 5-chlór-4-hydroxy-2-metoxybenzoová s teplotou topenia 239,4 °C (medziprodukt 112).
Príklad 50
Zmes 9 dielov cis-l-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-metoxy-4-piperidínamínu a 150 dielov kyseliny octovej sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 5 % ródia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (90 : 10 obj.), nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla. Zachytí sa druhá frakcia a elučné činidlo sa odparí, čim sa ako zvyšok získa 5 dielov cis-3-metoxy-l-[(4,5,6-tetrahydro-lH-benzimidazol-2-yl)metyl]-4-piperidínamínu (medziprodukt 113).
Príklad 51
K roztoku 11,2 dielu (4-fluórfenyl) (4-piperidinyl) metanónu v 80 dieloch 4-metyl-2-pentanónu sa pridá počas miešania 5 dielov N-(2-chlóretyl)-3-pyridinkarboxamidu a vzniknutá zmes sa počas miešania zohrieva cez noc pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.) ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zachytia a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi 4-metyl-2-pentanónu a 2,2’-oxybispropánu, čím sa získa 1,6 dielu (výťažok 16,5 %) N-{2-[4-(4-fluórbenzoyl)-l-piperidinyl]etyl}-3-piperidínkarboxamidu s teplotou topenia 118,3 °C (medziprodukt 114).
Príklad 52
Zmes 7,5 dielu l-(3-chlórpropoxy)-4-fluórbenzénu, 10,5 dielu N,N-dietyl-2-[(4,4-dimetoxy-3-piperidinyl)oxy]etánamínu, 7 dielov N,N-dietyletánamínu, 1 dielu jodidu draselného a 90 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša 17 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a vzniknutý produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.), nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa premení na hydrochlorid v acetonitrile a 2-propanole. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa extrahuje acetonitrilom. Vzniknutý' roztok sa odparí do sucha, čím sa ako zvyšok získa 14 dielov (výťažok 75 %) N,N29
SK 278380 Β6
-diéty 1-2- {{l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-4,4-dimetoxy-3-piperidinyljoxy }-etánamínu (medziprodukt 115).
Obdobným postupom sa pripravia aj: cis-1 -(1 H-benzimidazol-2-y lmetyl)-3-metoxy-N-(fenylmetyl)-4-piperidínamín ako zvyšok (medziprodukt 116). 5 cis-l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-N-(fenylmetyl)-4-piperidínamín dihydrochlorid (medziprodukt
117) , (+)-ci s-1 -[3-(4-fluórfenoxy)propy l]-3-metoxy-N-( 1 -fenyletyl)-4-piperidínamín ako zvyšok (medziprodukt 10
118) a (-)-cis-l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-N-(l-fenyletyl)-4-piperidínamín ako zvyšok (medziprodukt
119) .
Príklad 53
Zmes 14,07 dielu dihydrochloridu, N,N-dietyl-2-{í 1 -[3-(4-fluórfenoxy)propy l]-4,4-dimetoxy-3-piperidinyl}oxy}etánamínu, 7,36 dielu 96 % roztoku kyseliny sírovej a 500 dielov vody sa počas miešania zohrieva 20 17 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes nechá ochladnúť a premyje sa 2,2 ’-oxybispropánom. Vodná fáza sa oddelí a zalkalizuje uhličitanom sodným. Vzniknutý produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa 25 prečisti chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.), nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí, čim sa získa 8,0 dielu (výťažok 75 %) 3-[2-(dietylamino)etoxy]-l-[3-4-fluór- 30 fenoxy)-propyl]-4-piperidinónu ako zvyšok (medziprodukt 120).
Príklad 54
Zmes 5,1 dielu trans-N-{ l-[3-(4-íluórfeno- 35 xy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}benzamidu a 84 dielov koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa počas miešania zohrieva 22 hodín pod spätným chladičom v olejovom kúpeli pri teplote 140 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí, prefiltruje a filtračný koláč sa 40 premyje vodou. Filtrát sa odparí. Zvyšok sa extrahuje 35 dielmi vody a ku vzniknutému roztoku sa pridá roztok hydroxidu sodného. Vzniknutý' produkt sa trikrát extrahuje toluénom. Spojené extrakty sa premyjú malým množstvom vody, vysušia, prefiltrujú a odparia, čím sa 45 ako zvyšok získa 2,9 dielov (výťažok 79 %) trans-1-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinamínu (medziprodukt 121).
Príklad 55 50
Zmes 18 dielov cis-l-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-metoxy-N-(fenylmetyl)-4-piperidínamínu a 200 dielov metanolu sa za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti hydrogenuje na 3 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítané- 55 ho množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (93 : 7 obj.), nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok pomaly stuhne a tuhý produkt sa suspenduje v 2,2’-oxybispropáne. Potom sa produkt odfiltruje a vysuší na vzduchu, čím sa získa 6 dielov dihydrátu cis-1 -(1 H-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-metoxy-4-piperidinaminu s teplotou topenia 92,0 °C (medziprodukt 122).
Obdobným hydrogenačným postupom sa pripravia aj: cis-l-[3-(4-fluórfenoxy)-propyl]-3-metoxy-4-piperidínamín ako zvyšok (medziprodukt 123), (+)-cis-l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidínamín ako zvyšok (medziprodukt 124) a (-)-cis-l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidínamín ako zvyšok (medziprodukt 125).
Príklad 56
Zmes 8,0 dielu 3-[2-(dietylamino)etoxy]-l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-4-piperidinónu, 2,5 dielu benzénmetánamínu, 1 dielu 4 % roztoku tiofénu v etanole a 120 dielov metanolu sa hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.), nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí, čím sa ako zvyšok získa 3,6 dielu (výťažok 45 %) cis-3-[2-(dietylamino)etoxy]-l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-4-piperidínamínu (medziprodukt 126).
B) Príprava konečných zlúčenín
Príklad 57
Zmes 4,7 dielu l-(3-chlórpropoxy)-4-fluórbenzénu, 3,015 dielu cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)-benzamidu, 0,1 dielu jodídu draselného, 3 dielov Ν,Ν-dietyletánamínu a 45 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa počas miešania zohrieva 18 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody. Vylúčený produkt sa odfiltruje a rozpustí v trichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa premyje vodou, organická fáza sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a mctanolom (90 : 10 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Olejovitý zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu. Produkt sa vysuší, čím sa získa 3,11 dielu (výťažok 42,8 %) monohydrátu cis-4-amino-5-chlór-N-{ l-[3-(4-fluórfenoxy)-propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia
109,8 °C (zlúčenina č. 1).
Tým istým postupom sa s použitím ekvivalentných množstiev príslušných východiskových zlúčenín pripravia aj:
Tabuľka
zlúčenina L R1 R2 Ar izoméria zásada/ /soľ teplota topenia °C
2 CH, ch3 c6H5 c6h5 cis zásada 119,3
3 4-F-C6H4-CO-(CH,)3 H H c6h5 cis zásada 138,5
4 (lH-indol-3-yl)-(CH,), H H QH5 cis zásada 186,0
5 (lH-indol-3-yl)-(CH,)2 CH, H CsH5 cis zásada 140,7
6 2,3-dihydro-l,4- -benzodioxín-2-ylmetyl CH3 H c6h5 cis zásada 151,6
7 2,3-dihydro-l,4- -benzodioxín-2-ylmetyl ch3 H csh5 trans zásada 167,6
8 (lH-indol-3-yl)-(CH,), CH, H c6h5 trans zásada 177,2
9 2,3-dihydro-l,4- -benzodioxín-2-ylmetyl H H c6h5 trans zásada 163,0
10 2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-2-ylmetyl H H c5h5 cis zásada 135,2
11 (lH-indol-3-yl)CH2-CH, H H c6hs trans zásada 203,2
12 C6H4-CH, H H c6h5 trans zásada 213,2
13 4-Cl-C6H3-CH, H H 4-NH, 5-C1 2-OCH3C6H, cis zásada 208
14 (4-F-C6H4)2CH(CH2)3 H H 4-NH, 5-C1 2-OCH3- C6H, cis zásada 128,4
15 (4-Cl-C6H4)CH(CH3) H H 4-NH, 5-C1 2-OCH3c6h. bis zásada 185,3
17 (2-naftalenylmetyl) H H 4-NH, 5-C1 2-OCH,- C6H2 cis zásada 192
18 (4-F-C6H4)2CH(CH2), CH, H c6h5 cis (COOH)2 192,4
19 ch,=ch-ch. H H 4-NH, 5-C1 2-OCH3c6h. cis zásada 141,7
20 (4-F-C6H4),CH(CH,)3 ch3 H 4-NH, 5-C1 2-OCH3c6h2 cis HCl 228,1
21 4-F-C6H4-CH2 ch3 H 4-NH, 5-C1 2-OCH3- c6h. cis zásada 216,5
Obdobným postupom sa pripraví aj:
zlúčenina L R1 R2 izoméria zásada/soľ teplota topenia °C
22 C61I5-CH=CH-CH, CH3 H cis zásada 161,8
23 4-CH,O-C6H4-CH,-CH, ch3 H cis zásada 218,5
24 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmetyl ch3 H cis zásada 207,7
25 4-Cl-C(,H4-CH7 CH, H cis zásada 171,8
26 4-F-C6H4-O-(CH,)3 CH, H cis (COOH)2.H2O 196,3
27 3-F-C6H4-CH, ch3 H cis zásada 176,7
28 4-/(CH3),CH/-C6H4-CH, CH3 H cis zásada 144,4
29 4-CH3-C(,H4-CH7 CH, H cis zásada 163
30 (4-pyridinyl)-CH, CH, H cis zásada 245,6
31 /5-(CH3COO)-2-furanvl)-CH, ch3 H cis zásada 88,8
32 4’-F-C6H4-CO-CH2 CH, H cis zásada 172,1
33 1 H-benzimidazol-2-ylmety 1 CH, H cis zásada 239,9
34 4-(NH,SO,)-C6H4-CH, CH3 H cis HC1.H,O 255,9
36 2-tienyl-CH-> CH, H cis zásada 170,4
37 2-ĽH3O-C6H4-O-(CH2), CH, H cis H,0 109,8
38 C6H,-O-CH(CH3)-CH, CH, H cis h2o 121,7
39 4-F-CňH4-O-(CH,)3 H H cis zásada 130,5
40 (4-F-C6H4)2C(COOC2H5)-(CH,)3 CH, H cis H2O 109,6
41 (4-F-C6H4)S-(CH2)3 CH, H cis zásada 108,6
42 /2,6-(CH3),/-C„H3-NHCOCH, CH, H cis zásada 266,0
43 4-F-C6H4-O-(CH,)3 C,H5 H cis 1/2 H,0 77,3- 80,1
44 4-F-C6H4-CH=CH-(CH,)2 CH, H cis H,0 141,4- 145,1
45 (lH-indol-3-yl)-CH2CH, CH, H cis H,0 189,5
46 (4-F,2-NO,-C6H3)-O-(CH2)3 CH3 H cis H,0 115-145
47 4-F-C6H4-O-(CH,)3 CH, CH, cis HC1.H2O 247.1 . 250.2
Pokračovanie
zlúčenina L R1 R2 Ar izoméria zásada/soľ teplota topenia °C
48 CflH5-CH, H H c6H5 cis zásada 143,2
49 4-NO,-C6H4-CH, CH3 H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H, cis zásada 209,0
50 CftHs-NH-CCH,), ch3 H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H, cis H,0 115,7
51 (2-pyridinyl)CH2 ch3 ch3 4-NH, 5-C1 2-OCH3-CňH, cis 2HC1.2H,O 168,9
Pokračovanie
zlúčenina L R1 R2 Ar izoméria zásada/soľ teplota topenia °C
52 (2-pyridinyl)CH(CH3) ch3 H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H2 cis 2HC1.2H, 0 227,1
53 4-F-C6H4-CII(2-tienyl)-(CH,)3 ch3 H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H2 cis H,0 103,1
54 2-CH3CO-C6H4-O-(CH,)3 CHj H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H, cis H,0 108,4-111,7
55 2-CH3O-C6H4-O-(CH,)3 CHj H 4-NH, 5-CI 2-OCH3-C6H, cis H,0 103,9
56 (C,H5),N-(CH,)2 ch3 H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H, cis 2H,0 98,1
57 CHjC(O)-(CH2)3 CIIj H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H2 cis H,0 91,1
58 4-F-C6H4-O-(CH2)3 ch3 H c6h, trans zásada 147,0
59 4-F-C6H4-O-(CH,)3 CHj H 4-NH, 5-CONH, 2-OCH3-C6H2 cis H,0 127,9-193,9
60 4-F-C6H4-O-(CH,)5 CHj H 4-NH2 5-C1 2-OCH,-C6H, cis H,0 106,6
61 (C6H5),-N-(CH,)3 CHj H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H, cis H,0 109,1
62 4-F-C6H4-O-(CH,)6 ch3 H 4-NH, 5-C1 2-OCH,-C6H, cis H,0 86,4
63 (4-F-C6H4)(4-CH3-C6H4-SO,)- -N-(CH,)3 ch3 H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H, cis H,0 109,0
64 (4-F-C6H4),CH-O-(CH,)2 ch3 H 4-NH, 5-C1 2-OCHrC6H, cis H,0 89,7
65 (C6H5),N-C(O)-(CH,)2 CHj H 4-NH, 5-C1 2-OCII3-CfiÍI2 cis H,0 126,2
66 (4-F-C6H4)(4-F-C6H4-C(O))-N-(CH,)3 CHj H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H, cis zásada 183,2
67 ( 4--F ,2-N02-C éH3) ch3 H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H2 cis zásada -
68 4-F-Cy I4-O-CH,CH(CH3)CH2 ch3 H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H, cis zásada 92,3
69 (C6H5)j-C-(CH,)3 CHj H 4-NH, 4-C1 2-OCH3-C6H, cis H,0 148,9
70 /l-(4-F-CčH4)-l,3-dihydro- -1 -izobenzofurany 1/(CH, )3 CHj H 4-NH, 5-C1 2-OCH3-C6H, cis zásada 124,3
71 CHj H 4-NII, 5-C1 2-OCH3-C6H, cis zásada 95,9-100,9
SK 278380 Β6
Príklad 58
Zmes 4,1 dielu l-(3-chlórpropoxy)-4-fluórbenzénu, 4,4 dielu cis-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidu, 3,8 dielu uhličitanu sodného, 0,1 dielu jodidu draselného a 160 dielov 4-metyl-2-pentanónu sa počas miešania zohrieva 20 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a premyje vodou. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí.
Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu, čím sa získa 4,2 dielu (výťažok 57 %) cis-N-{l-[3-(4-fluórťenoxy)-propyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl}benzamidu s teplotou topenia 130,5 °C (zlúčenina č. 72).
Obdobným postupom sa s použitím ekvivalentných množstiev príslušných východiskových zlúčenín pripraví aj:
zlúčenina L R1 R2 Ar izoméria zásada/soľ teplota topenia °C
73 (2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1 -y 1)-(CH,)3 H H CfiH5 cis zásada 190
74 4-F-C6H4-O-(CH2)3 CH, H CfiH, cis zásada 98,2
75 (2,3-dihy dro-2-oxo-1H-benzimidazol-y 1)-1 -(CH,), CH, H c6H5 cis zásada 210,3
76 (2,3-dihy dro-2-oxo-1H-benzimidazol-1 -y l)-( CH,), CH, H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 112,5
77 2-naftalenylmetyl CH, H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 156,2
78 (2,3-dihydro-2-oxo-lH- -benzimidazol- l-yl)-(CH2)2 CH, H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 250,5
79 CH,=CH-CH, CH3 H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-CňH, cis zásada 176,3
80 2,6-Cl,-C6H3-NH-CO-CH, CH, H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 228,3
81 2,6-Cl2-C6H3-NH-CO-CH,CH, CH, H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-CňH, cis zásada 206,1
82 (5-Cl-2,3-dihydro-2-oxo- -lH-benzimidazol-l-yľ)-(CH,), CH, H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-CfiH, cis zásada 255,4
83 (2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-(CH,)4 CH, H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis 1/2 H,0 122,5
84 3-Cl-C6H4-CH=CH-CH, CH, H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-CčH, cis H,0 92
85 2,6-(CH3)2-C6H3-NHCO(CH2), CH3 H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 177,1
86 2,6-Cl,-C6H3-CONH-(CH2)2 CH, H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 191,2
87 (2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-(CH,), H H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 244,4
88 (4-F,2-CH,CO)C6H,-O-(CH,)3 CH, H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-C6H, cis H,0 131,4
89 4-F-C6H4-O-CH2-CH2- CH, H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 103,4
Pokračovanie
zlúčenina L R1 R2 Ar izoméria zásada/soľ teplota topenia °C
90 (2,4-Cl,-C6H3)-O-CH(CH,)-CH, ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 134,2
Príklad 59
Zmes 2,8 dielu hydrochloridu 3-(chlórmetyl)pyridínu, 4,7 dielu cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamidu, 5,3 dielu uhličitanu sodného a 68 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša 5 hodín pri teplote približne 60 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Filtrát sa odparí. Tuhý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (90 : 10 obj.) ako elučného činidla.
Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí.
Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etanolu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čim sa získa 3,84 dielu (výťažok 64,2 %) cis-4-amino-5-chlór-2-meto5 xy-N-[3-metoxy-l-(3-pyridinylmetyl)-4-piperidinyljbenzamidu s teplotou topenia 188,9 °C (zlúčenina č. 91).
Obdobným postupom s použitím ekvivalentných množstiev príslušných východiskových zlúčenín sa 10 pripraví aj:
zlúčenina L R1 R2 Ar izoméria zásada/soľ teplota topenia °C
92 4-F-C6H4-CO-(CH,)3 CH3 H CňH5 cis zásada 91,6
93 4-F-C6H4-CO-(CH,)3 ch3 H CňH, trans zásada 178,2
94 4-F-CňH4-CO-(CH,)3 H H c6h5 trans zásada 149,6
95 4-F-C6H4-CO-(CH,)3 ch3 H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 181,2
96 2-pyridinylmetyl ch3 H 2-CH,O 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 172,6
97 5-(4-F-C6H4)-3-izoxazolyl-metyl ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6íl, cis zásada 146,6
98 4-( 1 H-imidazol-1 -y ljfeny 1-mety 1 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CéH, cis zásada 261,8
99 3-CF3-C6H4-CH, CHj H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CsH, cis zásada 138,7
100 (4-F-C6H4),-CH-(CH2), ch3 H c6H5 trans zásada 97
101 (2-metylimidazo/l,2- -a/pyridin-7-yl)metyl CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis H,O 196,5
102 (imidazo/1,2-a/pyridin-7-y 1) metyl ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 195,6
103 4-F-C6H4-O-(CH,)2 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 152,2
104 4-F-C6H4-O-(CH,)4 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 110,3
105 (4-F-C6H4),(CN)-(CH,)3 CH, H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis H,0 96,1
SK 278380 Β6
Pokračovanie
zlúčenina L R1 R2 Ar izoméria zásada/soľ teplota topenia °C
106 4-F-C6ll4-SO,-(CH,)3 ch3 H 2-CHjO 4-NH2 5-Cl-C6H, cis zásada 179,5
107 2-pyridinylmetyl c,h5 H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada 173,8
108 2-pyridinylmetyl H H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 143,3
109 (4-F-C6H4),-C/C0N- (CH3),/-(CH,)3 CHj H 2-ClIjO 4-NH, 5-Cl-C6H, cis H,O 130,6
110 (5-CH3-1 H-imidazol-4-yl)-CH, CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-CfiH, cis H,0 181,6
lll 4-F,2-(4-F-CčH4-CO)- -C6H3-O-(CH,)j CHj H 2-CHjO 4-NH; 5-Cl-CňH, cis zásada 132,5
112 2-NH,CO,4-F-C6H3-O-(CH2)3 CH, H
113 (4-Cl,2-CHj-C6H3)-O-(CH,)3 ch3 H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-CfiH, cis zásada 101,6
114 3-CF3-C6H4-O-(CH2)3 CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-CfiH, cis zásada 83,2
115 4-NO,-C6H4-O-(CH,)3 CHj H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 186,8
116 C6H5-O-(CH2)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CfiH, cis HC1 258,7
117 /2,2-(4-F-C6H4)2-l,3- -dioxolan-4-yl/metyl CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 112,1
118 CH3O-(CH,)3 CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-CňH, cis zásada 95,3
119 (C6H5),CH-C(O)-(CH,)3 CHj H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 157,5
120 H-F-CsH^CHjOhC-CH(OH))(CH,), ch3 H 2-CHjO 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 215,3
121 4-F-C6H4-O-(CH,)3 ch3 H 2-CHjO 4-NH, 5-SOCHj-C6H2 cis H,0 148,6- 166,8
Príklad 60
Zmes 7,6 dielu N-(dihydro-3,3-difenyl-2(3H)-furanylidén)-N-metylrnetánamóniumbromidu, 4,7 dielu cis-N-(3-metoxy-4-piperidinyl) benzamidu, 3,8 dielu uhličitanu sodného 0,1 dielu jodidu draselného a 240 dielov 4-metyl-2-pentanónu sa počas miešania zohrieva 18 hodín pod spätným chladičom s použitím odlučovača vody. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a premyje vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2,2'-oxybispropánu.
Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa
3,5 dielu (výťažok 35 %) cis-4-(benzoylamino)-3metoxy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutánu s teplotou topenia 146,6°C (zlúčenina č. 122).
Obdobným postupom sa pripraví aj:
trans-4-(benzylamino)-3-hydroxy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperidínbutánamid s teplotou topenia 178,4°C, (zlúčenia č. 123), trans-4-(benzoylamino)-3-metoxy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutánamid (E)-2-buténdioád (1:1) s teplotou topenia 163,4°C (zlúčenina č. 124), cis-4-(benzoylamino)-3-hydroxy-N,N-dimetyl-a,adifenyl-l-piperidínbutánamid etándioát (1 : 1) s teplotou topenia 209,9°C (zlúčenina č. 125), trans-4-(benzoylamino)-3-metoxy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidínbutánamid s teplotou topenia I96,1°C (zlúčenina č. 126), trans-4-(benzoylamino)-3-hydroxy-N,N-y-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidínbutánamid s teplotou topenia 176,7°C (zlúčenina č. 127), cis-4-(benzoylamino)-3-hydroxy-N,N,y-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidínbutánamid s teplotou topenia 198,5°C (zlúčenina č. 128), cis-4-[(4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoyl)amino]-3-hydroxy-N,N,y-trimety Ι-α,α-difenyl-1 -piperidínbutánamid s teplotou topenia 223,4°C (zlúčenina č. 129) a cis-4-[(4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoyl)amino]-3-metoxy-N,N-dimety Ι-α,α-difeny 1-1 -piperidínbutánamidmonohydrát s teplotou topenia 128,8°C (zlúčenina č. 130).
Príklad 61
Zmes 11 dielov l-(4-fluórbenzoyl)aziridínu, 6,28 dielu cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamidu, 45 dielov benzénu a 20 dielov metanolu sa počas miešania zohrieva 6 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (90 : 10 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa šisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu, čím sa získa 5,09 5 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-{l-{2-[(4-fluór-benzoyl)amino]etyl)-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 208,TC (zlúčenina č. 131).
Príklad 62
Zmes 2,73 dielu a-(4-fluórfenyl)oxiránetanolu, 3,3 dielu cis-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidu a 80 dielov etanolu sa počas miešania zohrieva 4 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (90 : 10 obj.) ako elučného činidla.
Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí.
Polotuhý zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu, čím sa získa 4,5 dielu (výťažok 74,5 %) cis-N-{ 120 -[4-(4-fluórfenyl)-2,4-dihydroxybutyl-3-hydroxy-4-piperidinyljbenzamidu s teplotou topenia 172,1°C (zlúčenina č. 132).
Obdobným postupom sa pripraví aj:
zlúčenina L R1 R2 Ar ízoméria zásada/soľ teplota topenia °C
133 4-F-C6H4-CH(OH)CH,CH(OH)CH, H H CfiH, trans zásada 174,1
134 4-F-C6H„- CH(OCH3)CH2CH(OH)CH2 H H CfiII5 trans zásada 167
135 4-F-C6H4-C(OH)(C-C3H5)- CH2CH(OH)-CH2 H H C6H5 trans zásada 166,7
136 4-F-C6H4-C(OH)(C-C3H5)- CH2-CH(OH)CH2 H H C6H5 trans (COOH), 141
137 4-F-C6H4(OCH3),CH,CH(OH)CH, H H c6h5 trans CHCOOH CHCOOB 199,1
138 (4-F-C6H4)2CH-CH2CH(OH)CH, H H 2-CH,0 4-NH, 5-Cl-CňH, cis zásada 111,2
139 (4-F-C6H4)-O-CH,-CH(OH)-CH, ch3 H 2-CH3O 4- NH, 5- C1- cis zásada 79,8
140 C6H5-CH,-N(CH3)-CH,- CH(OH)CH, CII3 H 2-CH3O 4- NH, 5- C1- cis 2(COOH),H,O 146,7
141 (4-F-C6H4),CH-CH2CH(Olí)-CH, CH, H 2-CH3O 4- NH, 5- C1- cis 1/2 H,0 107,6
Príklad 63
Zmes 3,8 dielu 3-(2-chlóretyl)-2-(lH), 4(3H)-chinazolindiónu, 4,7 dielu cis-4 amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamidu, 1,7 dielu hydrogénuhličitanu sodného, 0,1 dielu jodidu draselného a 160 dielov 4-metyl-2-pentanónu sa počas miešania zohrieva 24 hodín pod spätným chladičom. K reakčnej zmesi sa pridá voda, vylúčený produkt sa odfiltruje a nechá kryštalizovať z Ν,Ν-dimetylformamidu a malého množstva vody, čím sa získa 3,3 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-(l-[2-(l,4-dihydro-2,4-dioxo-3-(2H)- chinazoliny l)ety l]-3-metoxy-4-piperidyny 1} -2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 270,8°C (zlúčenina č. 142).
Obdobným postupom sa pripraví aj: monohydrát cis-4-amino-5-chlór-N-{ l-[4-(4-fluór-2-hydroxyfenyl)-4-oxobutyl]-3-metoxy-4-pipperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 165,7°C (zlúčenina č. 143).
Príklad 64
4,7 dielu cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamidu sa rozpustí v 160 dieloch 2-propanónu. Potom sa postupne pridá 3,2 dielu (2-pyrazinyl)metylesteru kyseliny metánsulfónovej s 1,7 dielu hydrogénuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa počas miešania zohrieva 18 hodín pod spätným chladičom, pričom sa do nej zavádza plynný dusík. Vylúčený produkt sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95: 5 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať dvakrát z acetonitrilu, čím sa získa 1,16 dielu cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[3-metoxy-l-(2-pyrazinylmetyljbenzamidu s teplotou topenia 203,5°C (zlúčenina č. 144).
Príklad 65
K roztoku 40 dielov cis-N-[3-(fenylmetoxy)-4-piperidinyljbenzamidu v 153 dieloch tetrahydrofuránu sa počas miešania pridá IN roztok hydroxidu sodného. Potom sa pri teplote pod 5°C prikvapká roztok 15,4 dielu etylesteru kyseliny chlóruhličitej v 58 dieloch tetrahydrofuránu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša ďalšie 3 hodiny, pričom sa chladí v ľadovom kúpeli na teplotu pod 5°C. Pridá sa dichlórmetán a vzniknuté vrstvy sa oddelia od seba. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa suspenduje v 2,2'-oxybispropáne. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Prvá frakcia sa odfiltruje, čím sa získa 30,2 dielu cis-etylesteru kyseliny 4-(benzoy lamino)-3-(feny lmetoxy)-1 -piperidínkarboxylo vej s teplotou topenia 139,2°C. Materský lúh sa zahustí a vylúčený produkt sa odfiltruje, čím sa získa druhá frakcia 5 dielov cis-etylesteru kyseliny 4-(benzylamino)-3-(fenylmetoxy)-l-piperidínkarboxylovej. Celkový výťažok je 35,2 dielu cis-etylesteru kyseliny 4-(benzoylamino)-3-(fenylmetoxy)-l- piperidínkarboxylovej (zlúčenina č.
145), čo zodpovedá výťažku 70,8 %.
Príklad 66
K 1 dielu roztoku 2 dielov tiofénu v 40 dieloch etanolu sa pridá 12 dielov 10 % roztoku acetaldehydu v tetrahydrofuráne, 6,3 dielu cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamidu a 120 dielov metanolu. Zmes sa potom hydrogenuje za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 5 % platiny na aktívnom uhli. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v zmesi 2,2'-oxybispropánu a petroléteru. Produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať a acetonitrilu. Po odfiltrovaní sa produkt vysuší, čím sa získa prvá frakcia 2 dielov monohydrátu cis-4-amino-5-chlór-N-(l-etyl-3-metoxy-4-piperidinyl)-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 130,2°C. Materský lúh sa zahusti, čím sa získa druhá frakcia 2,89 dielu monohydrátu cis-4-amino-5-chlór-N-(l-etyl-3-metoxy-4-piperidinyl)-2-metoxybezamidu s teplotou topenia 150,5°C (zlúčenina č.
146) , ktorá sa odfiltruje.
Obdobným postupom sa pripraví aj: monohydrát cis-4-amino-N-{ l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)-l -metylbutyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-5-chlór-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 121,1°C (zlúčenina č.
147) , cis-4-amino-5-chlór-N- [ 1 -(2,3 -dihy dro-1 H-inden-2-y 1)-3-metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid s teplotou topenia 237,7°C (zlúčenina č. 148), cis-4-amino-5-chlór-N- {1 -[2-(cyklohexyloxy)etyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamid s teplotou topenia 118,5°C (zlúčenina č. 149) a cis-4-amino-5-chlór-N-[l-(2-furánmetyl)-3-metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid s teplotou topenia
192,6 až 195,4°C (zlúčenina č. 150).
Príklad 67
K roztoku 4,3 dielu trans-l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)-butyl]-3-metoxy-4-piperidínamínu a 1,27 dielu N,N-dietyletánamínu v 60 dieloch trichlórmetánu sa počas miešania pri teplote pod 5°C prikvapká roztok 2,88 dielu 3,4,5-tritnetoxybenzoylchloridu v 45 dieloch trichlórmetánu. Teplota reakčnej zmesi sa nechá pomaly vystúpiť na teplotu miestnosti, potom sa v miešaní pokračuje 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (90 : 10 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa premení na hydrochlorid v zmesi 2-popanónu a 2-propanolu. Vylúčená soľ sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 5,27 dielu (výťažok 75,6 %) monohydrátu monohydrochloridu trans-N-{ l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-3,4,5-trimetoxybenzamidu s teplotou topenia 135,1°C (zlúčenina č. 151).
Obdobným postupom sa s použitím ekvivalentných množstiev východiskových zlúčenín pripraví aj:
zlúčenina L R1 R2 Ar izoméria zásada/soľ teplota topenia °C
152 C,H5OOC H H C6H5 cis zásada 193
153 c2h,ooc H H c6h, trans zásada 158,8
154 c2h,ooc ch3 H c6h5 cis zásada 151,2
155 c6h5-ch, c6h,ch. H c6h5 trans zásada 147,4
156 CfiHs-CH, ch3 H CfiH5 trans zásada 181,4
157 CÄ-CH, c6h5ch2 H C6H5 cis zásada 95,5
158 CfiHj-CH, ch3 H c6h, cis zásada 114,6
159 (4-F-CfiH4),CH(CH2)3 H CH, 4-F-CfiH4 trans zásada 106,5
160 (4-F-C6H4),CH(CH2)3 H CH, c6h5 trans zásada 109,4
161 (4-F-C6H4),CH(CH,)3 H H 4-NO,.- C6H4 trans zásada 177
162 (4-F-C6H4)2CH(CH,)3 11 H CňH5 trans zásada 175,8
163 (4-F-C6H4),CH(CH,), H H 3,4,5-(CH,O)3-C6H, trans zásada 83,1
164 (4-F-C6H4)2CH(CH2), ch3 H 4-NO,CňH4 cis zásada 118,3
165 (4-F-C6H4),CH(CH2)3 ch3 H 3,4,5-(CH3O)3- -C6H, cis HC1 186,2
166 (4-F-C6H4),CH(CH2)3 CH, H c6h5 cis zásada 124,4
167 (4-F-C6II4),CH(CH,)3 H H 3,4,5-(CH3O3/ /c6h2 cis HC1-H,O 118,1
Príklad 68
K roztoku 22,5 dielu kyseliny 4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoovej v 405 dieloch trichlórmetánu sa počas miešania postupne prikvapká 11,8 dielu Ν,Ν-dietyletán- . amínu a 13 dielov etylesteru kyseliny chlóruhličitej pri teplote pod 10°C. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote pod 10°C, potom sa k nej pri tej istej teplote prikvapká roztok 19,15 dielu cis-etylesteru kyseliny 4-amino-3-metoxy-l-piperidínkarboxylovej v 360 dieloch trichlórmetánu. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes postupne premyje trikrát vodou , raz 5 % roztokom hydroxidu sodného a opäť dvakrát vodou. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí.
Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (90 : 10 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa 29,3 dielu (výťažok 80 %) cis-etylesteru kyseliny-4-(4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoylamino)-3-metoxy-1 -piperidínkarboxylovej ako zvyšok (zlúčenina č. 168).
Obdobným postupom sa s použitím ekvivalentných množstiev príslušných východiskových zlúčenín pripraví aj:
zlúčenina L r' r2 Ar izoméria zásada/soľ teplota topenia °C
169 (4-F-C6H4)2-CH-(CH2), CH, H 2-CH3O 4-NH,-C6H3 cis (COOH)2.H2O 108,9
170 (4-F-C6H4)2-CH-(CH2), H H 2-C1 4-NO2-C6H3 trans hci.h2o 164,9
171 4-F-C6II4-CH, CH3 H 2-CH3O 4-NH, 5-CN-C6H2 cis zásada 227,2
172 (4-F-C6H4),-CH-(CH,)3 CH, H 2-Cl 4-NO2-C6H3 cis zásada 131,1
173 (4-F-C6H4)2-CH-(CH2)3 CH3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CsH, trans (COOH), 170,8
Pokračovanie
zlúčenina L R1 R2 Ar izoméria zásada/soľ teplota topenia °C
174 (4-F-C6H4)2-CH-(CH2)3 H H 2-CH3O 4-NH,-C6H3 trans zásada 74,5
175 (4-F-C6H4),-CH-(CH,)3 H H 2-CH3O 5-Cl-C6H3 trans HCI 196,8
176 c6h5-ch. ch3 H 2-CH3O 4- NH(CH3) 5- Cl-C6H, cis zásada 201,2
177 c6h5-ch2 H H 2-CH3O 4- NH(CH3) 5- Cl-C6H, cis zásada 164,5
178 3-CHjO- C6H4-CH2 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis 1/2 H,0 103,1
180 c6h5-ch. H H 2-CH3O 4-NH(CHj) 6-Cl-C6H, trans zásada 159,9
181 C5H5-CH2 ch3 H 2-CH3O 4-NH(CH3) 6-Cl-CfiH, trans zásada 125,4
182 4-CH3O-C6H4-CH, ch3 H 2-OCH3 4-NH, 5-Cl-C6H, cis H,0 119,5
183 (4-F-C6H4),CH-(CH,)3 H H 2-OCH3 4-NH, 5-Cl-C6H, trans HC1.H,O 181,5
184 (4-F-C6H4)2-<Q) ch3 H 2-OCH3 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 214,1
185 C>OT2 CH3 H 2-OCHj 4-NH, 5-Cl-CfiH, cis zásada 177,3
186 (CH3),CH ch3 H 2-OCH3 4-NH,, 5-Cl-CfiH, cis zásada 151,1
187 c6h5ch, H H 2-OCH3 δ-ΝΗ^Ο,-Ε^ cis zásada 198,2
188 c6h5ch, H H 4-CN-CňH4 cis zásada 154,8
189 c6h5ch, H H 4-Br-C(jlI4 cis zásada 171,7
190 c6h5ch. H H 2-OC,H5 4-NH, 5-N0,-CfiH, cis zásada 225,4
191 c6h5ch2 ch3 H 2-OCH3 4-NH, 5-Cl-C6H, trans (COOH),H2O 232,1
192 c6h,cii, H H 2-CH3COC- -c6h4 cis zásada zvyšok
193 c6h5ch. H H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CňH, trans zásada 188,3
194 c6h5ch. H H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 210,1
195 c,h5-ooc H H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CňH, cis zásada 190,1
196 c6h5ch. ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 184,2
197 C,H5-OC(O) c6h5 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-CňH, cis zásada -
Pokračovanie
zlúčenina L R1 R2 Ar izoméria zásada/soľ teplota topenia °C
198 C,H5-OC(O) ch3 ch3 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H2 cis zásada -
199 4-F- C6H4-O-(CH,)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-CN-C6H, cis H,0 137,7
200 (4,5,6,7-tetrahydro-1Hbenzimidazol-2-yl)CH, ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, cis zásada 221,1
201 4-F-C6H„-O-(CH,)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH2 5-Br-C6H, cis H,0 105,1
202 c6h5-ch2 ch3 H 2-CH3O 4-NH, 5-N-C6H, cis zásada 208,3
203 4-F-C6H4-O-(CH2)3 ch3 H 2-CH3O 4-OH 5-Cl-C6H, cis H,0 123,2
204 4-F-C6H4-O-(CH,)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH2 5-Cl-C6H, cis (+) zásada 129,6
205 4-F-C6H4-O-(CH,)3 ch3 H 2-CH3O 4-NH2 5-Cl-C6H2 cis (-) zásada 125,0
206 4-F-C6H4-O-(CH2)3 CHj H 2-CH3O 5-C3H7CO-C6H3 cis zásada 91,4
207 4-F-C6H4-O-(CH,)3 CH3 H 2-CH3O 4-NH, 5-Cl-C6H, trans H,0 108,2
208 4-F-C6H4-O-(CH2)3 (C,H5),N(CH2)2 H 2-CH3O 4-NII, 5-Cl-C6H, cis 2HC1.H,O 228,6
209 c2h5-o-co ch3 H 2-CH3O 4-CH3CO 5-CH3SO-C6H, cis zásada 171,4- 179,3
210 c2h5-o-co ch3 H 2-CH3O 4- CH3CONH 5- CH3S-C6H, cis zásada 128,7- 137,9
Príklad 69
Zmes 16,6 dielu cis-etylesteru kyseliny 4-(4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoylamino)-3-metoxy-l-piperidínkarboxylovej, 26,36 dielu hydroxidu draselného a 160 dielov 2-propanolu sa počas miešania zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku na vriacom vodnom kúpeli. Ku zvyšku sa pridá voda a zmes sa znova odparí. Zvyšok sa zohrieva do varu vo vode na vodnom kúpeli. Vylúčený produkt sa odfiltruje a extrahuje trichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí, vysuší prefiltruje a odparí. Zvyšok sa extrahuje metylbenzénom. Tuhý zvyšok sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 6,7 dielu (výťažok 46 %) cis-
4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamidu s teplotou topenia 184,3°C (zlúčenina č. 211).
Obdobným postupom sa pripraví aj: cis-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamid s teplotou topenia 169,7°C (zlúčenina č. 212), etándioát cis-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamidu (1:1) s teplotou topenia 219°C (zlúčenina č. 213), cis-4-amino-5-chlór-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)-2metoxybenzamidu s teplotou topenia 197,4°C (zlúčenina č. 214), monohydrát cis-4-amino-5-chlór-N-(3-etoxy-4-piperidinyl)-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 114,5°C (zlúčenina č. 215), cis-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(3-metoxy-4-piperinidyl)-N-metylbenzamid s teplotou topenia 167,4°C (zlúčenina č. 216) a cis-4-amino-2-metoxy-5-(metylsulfmyl)-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamid ako zvyšok (zlúčenina č. 217).
Príklad 70
Roztok 22,9 dielu trans-N-[3-(fenylmetoxy)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzamidu v 200 dieloch metanolu sa za atmosférického tlaku hydrogenuje pri teplote miestnosti na 3 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v 2,2'-oxybispropáne. Produkt sa odfiltruje a suspenduje v trichlórmetáne. Zmes sa potom pretrepe so zriedeným roztokom hydroxidu amónneho a vzniknuté vrstvy sa oddelia od seba. Vodná fáza sa odparí a tuhý zvyšok sa suspenduje v 5 dieloch vody. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 6 dielov trans-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidu s teplotou topenia 210°C (zlúčenina č. 218).
Obdobným postupom sa pripraví aj: trans-N-(3-metoxy-4-piperidinyl)benzamid (zlúčenina č. 219) a hemihydrát cis-d-animo-ó-nictoxy-N'-Cl-mctoxy-d-piperidinyl)-l,3-benzéndikarboxamidu s teplotou topenia 194,5°C (zlúčenina č. 220).
Príklad 71
Zmes 150 dielov cis-N-[3-(fenylmetoxy)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzamidu a 400 dielov metanolu sa pri atmosférickom tlaku pri teplote miestnosti hydro genuje na 9 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. 5 Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa prvá frakcia 42 dielov cis-N-[3-(fenylmetoxy)-4-piperidinyljbenzamidu. Matersky lúh sa odparí, čím sa ako olejovitý zvyšok získa 70 dielov cis-N-[3-(fenylmetoxy)-4-piperidinyl]benzamidu (zlúčenina č. 221).
Príklad 72
Zmes 4,14 dielu trans-N-{-l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl}-4-nitrobenzamidu a 120 dielov metanolu sa za atmosférického tlaku hyd15 rogenuje pri teplote miestnosti na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa premení na hydrochlorid v zmesi 2-propanolu a toluénu. Hydrochlorid sa 20 odfiltruje a nechá vykryštalizovať zo zmesi acetonitrilu a malého množstva Ν,Ν-dimetylformamidu, čím sa získa 2,59 dielu (výťažok 57,8 %)dihydrochloridu trans -
4-amino-N-{l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl}benzamidu s teplotou topenia 240,4°C 25 (zlúčenina č. 222).
Obdobným postupom sa pripraví aj: cis-4-amino-N-{l-[4,4-bis-(4-fluórfenyl)butyľ|-3-metoxy-4-piperidinyl) benzamid s teplotou topenia 114,3°C (zlúčenina č. 223), trans-4-amino-N-{-l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl}-2-chlórbenzamid s teplotou topenia 72,4°C (zlúčenina č. 224), cis-4-amino-N-{1-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-3-metoxy-4-pipcridinyl)-2-chlórbenzamid etándioát (1 : 2) monohydrát s teplotou topenia 100,9°C (zlúčenina č. 225), cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[3-(2-amino-4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamid s teplotou topenia 183,5°C (zlúčenina č. 226), cis-4-amino-N-{ 1 -[3-(4-aminofenoxy)propy 1J-3 metoxy-4-piperidinyl)-5-chlór-2-metoxybenzamid s teplotou topenia 170,7°C (zlúčenina č. 227) a cis-4-amino-N-{l-[4-(2-amino-4-fluórfeno45 xy)cyklohexyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-5-chlór-2-metoxybenzamid s teplotou topenia 229,7°C (zlúčenina č. 228).
Príklad 73
Ku chladenému roztoku (ľadový kúpeľ) 6,64 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-[3-hydroxy-l-(2-pyridinylmetyl)-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamidu v 68 dieloch tetrahydrofuránu sa počas miešania pridá 1,95 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu. Potom sa k reakčnej zmesi pri 55 teplote približne 0°C prikvapká roztok 1,14 dielu acetylchloridu v 27 dieloch tetrahydrofuránu. Po ukončení pridávania sa zmes nechá pomaly dosiahnuť teplotu miestnosti a mieša sa ešte 18 hodín. Potom sa pridá uhličitan sodný a zmes sa odparí. Zvyšok sa extrahuje vo60 dou a vzniknutý roztok sa extrahuje dichiórmetánom.
SK 278380 Β6
Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok, sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagelu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa znova prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (97 : 3 obj.) ako elučného činidla. Zachytí sa prvá frakcia a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v petroléteri. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 2,03 dielu cis-4-([4-(acctylamino)-
5-chlór-2-metocybenzoyl]amino)-l-(2-pyridinylmetyl)-3-piperidinolu a s kyselinou octovou s teplotou topenia 179,4°C (zlúčenina č. 229).
Ďalej sa zachytáva druhá frakcia, z ktorej sa elučné činidlo odparí a zvyšok sa suspenduje v petroléteri. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 2,44 dielu esteru cis-4-[(4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoy ljamino]-1 -(2-pyridiny lmety l)-3-piperidinolu s kyselinou octovou s teplotou topenia 181,7°C (zlúčenina č. 230).
Príklad 74
K roztoku 7,5 dielu cis-4-amino-5-chlór-'N-{ 1-(3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl)-2-metoxybenzamidu v 68 dieloch tetrahydrofuránu sa počas miešania prikvapká 1,94 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu. Po ochladení na teplotu 0°C sa k uvedenému roztoku pri teplote 0°C prikvapká roztok 1,4 dielu acetylchloridu v 9 dieloch tetrahydrofuránu. Po ukončení pridávania sa v miešaní reakčnej zmesi pokračuje pričom sa chladí ľadovým kúpeľom . Potom sa zmes nechá pomaly dosiahnuť teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa extrahuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Vzniknutý roztok sa extrahuje toluénom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa dvakrát prečistí chromatografiou na stĺpci silikagelu s použitím najprv zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.) a potom zmesi trichlórmetánu, hexánu a metanolu (48 : 48 : 2 obj.) ako elučného činidla. Zachytí sa prvá frakcia, ktorej elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v petroléteri. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 0,59 dielu esteru cis-4-{[4-acetylamino)-5-chlór-2-metoxybenzoyl]amino}-l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-piperidinolu s kyselinou octovou s teplotou topenia 172,2°C (zlúčenina č. 231).
Príklad 75
K roztoku 7,5 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu v 68 dieloch tetrahydrofuránu sa prikvapká počas miešania 2,02 dielu N,N-dietyletánamínu. Po ochladení na teplotu 0°C sa prikvapká pri teplote pod 0°C roztok 1,4 dielu acetylchloridu v 9 dieloch tetrahydrofuránu. Po skončení pridávania sa v miešaní reakčnej zmesi pokračuje, pričom sa chladí v ľadovom kúpeli. Potom sa reakčná zmes nechá pomaly dosiahnuť teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje cez noc. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa extrahuje vodným roztokom uhličitanu sodného. Vzniknutý produkt sa extra huje toluénom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné Činidlo sa odparí. Zvyšok sa ďalej prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s použitím zmesi trichlórmetánu, hexánu a metanolu (48 : 48 : 4 obj.) ako elučného činidla. Zachytí sa druhá frakcia (B-izomér) a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v petroléteri. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 1,7 dielu esteru cis-4-[(4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoyl)amino]-l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-piperidinolu s kyselinou octovou s teplotou topenia 58,8°C (zlúčenina č. 232).
Príklad 76 dielov cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl)-2-metoxybenzamidu sa rozpustí v 225 dieloch horúceho trichlórmetánu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 3,6 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu. Potom sa prikvapká roztok 1,7 dielu acetylchloridu v 30 dieloch trichlórmetánu (exotermická reakcia). Reakčná zmes sa potom počas miešania zohrieva pod spätným chladičom 22 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 0,6 dielu acetylchloridu a v miešaní sa pokračuje cez noc pod spätným chladičom. Potom sa pridá ďalších 0,6 dielu acetylchloridu a znova sa zmes mieša cez noc pod spätným chladičom. Po opätovnom ochladení na teplotu miestnosti sa za sebou pridá 0,6 dielu acetylchloridu a malé množstvo N,N-dimetyl-4-pyridínamínu. V miešaní sa pokračuje 22 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a premyje vodou. Organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa nechá dvakrát prekryštalizovať z acetonitrilu, čím sa získa 2,78 dielu (výťažok 25,2 %) cis-4-(acetylamino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 175,6°C (zlúčenina č. 233).
Príklad 77
K 65 dielom 96 % roztoku kyseliny sírovej sa počas chladenia v ľadovom kúpeli pomaly po častiach pridá 3,6 dielu cis-4-amino-5-kyano-N-{ 1 -[(4-fluórfenyl)-metyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu. Reakčná zmes sa potom nechá dosiahnuť teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje 7 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje na rozdrvený ľad a reakčná zmes sa zalkalizuje hydroxidom amónnym. Vzniknutý produkt sa extrahuje trichlórmetánom.
Extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (90 : 10 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa najčistejšie frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa znova prečistí vysokoúčinnou chromatografiou s použitím zmesi toluénu a etanolu (90 : 10 obj.) ako elučného činidla. Zachytí sa čistá frakcia a elučné činidlo sa od43 parí. Zvyšok sa zohrieva do varu v acetonitrile. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čim sa získa 2,67 dielu cis-4-amino-N'-{l-[(4-fluórfenyl)metyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-6-metoxy-l,3-benzéndikarboxamidu s teplotou topenia 234,7°C (zlúčenina č. 234).
Príklad 78
Zmes 5 dielov cis-2-[3-hydroxy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinylaminokarbonyljfenolu s kyselinou octovou a 30 dielov IN roztoku hydroxidu sodného sa mieša a zohrieva 4 hodiny pri teplote 60°C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zneutralizuje IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý produkt sa extrahuje Ι,Γ-oxybisetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (85 : 15 obj.) ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok stuhne roztieraním v 2,2'-oxybispropáne. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 1,21 dielu (27 %) cis-2-hydroxy-N-[3-hydroxy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzamidu s teplotou topenia 127,1°C (zlúčenina č. 235).
Príklad 79
285 dielov kyseliny sírovej sa ochladí v ľadovom kúpeli a sa počas chladenia sa po častiach pridá 15,5 dielu cis-4-amino-5-kyano-2-metoxy-N-[3-metoxy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzamidu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody a všetko sa zalkalizuje hydroxidom amónnym. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a mieša v zmesi trichlórmetánu a vody. Potom sa produkt odfiltruje a vysuší, čím sa získa 15,0 dielu cis-amino-ó-metoxy-N'-P-metoxy-l-tícnylmetyl)-4-piperidinyl]-l,3-benzéndikarboxamidu (zlúčenina č. 236).
Príklad 80
Zmes 3,12 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[4-(4-fluórfenyl)-3-butenyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu a 120 dielov metanolu sa za atmosférického tlaku pri teplote miestnosti hydrogenuje na 2 dieloch katalyzátora tvoreného 5 % platiny na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filrát sa odparí. Zvyšok sa mieša v l,ľ-oxybisetáne. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 2,54 dielu (výťažok 81 %)monohydrátu cis-4-amino-5-chlór-N- {1 -[4-(4-fluórfenyl)butyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 132,7°C (zlúčenina č, 237).
Príklad 81
Zmes 2,88 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-{ l-[4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxy-4,4-dimetoxybutyl)-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu, 30 dielov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 25 dielov vody sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 100 dielov vody a všetko sa zalkalizuje amoniakom. Vylúčený produkt sa odfiltruje a extrahuje trichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí, vysuší, odfiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu (95 : 5 obj.), nasýtenej amoniakom, ako elučného činidla. Zachytia sa čisté frakcie a elučné činidlo sa odparí. Zvyšok sa extrahuje benzénom. Pridaním petroléteru sa vzniknutý produkt vylúči, potom sa odfiltruje a vysuší, čím sa zis5 ka 0,47 dielu (výťažok 16 %) cis-4-amino-5-chlór-N-{ l-[4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxy-4-oxobutyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 146,4°C (zlúčenina č. 238).
Príklad 82 dielov monohydrátu cis-4-amino-5-chlór-N-{ 1-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu sa zohrieva do varu v 160 dieloch 15 metanolu. Produkt sa za horúca odfiltruje a nechá dvakrát vykryštalizovať zo zmesi 600 dielov tetrachlórmetánu a 400 dielov trichlórmetánu. Produkt sa odfiltruje, vysuší a prekryštalizuje zo 4-metyl-2-pentanónu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší s 20 použitím odlučovača vody, čím sa získa 18,5 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-/2-chlór-4-//1 -/3-(4-fluórfenoxy)propyl/-3-metoxy-4-piperidinyl/aminokarbonyl/-5-metoxyfenyl/-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 181,5°C (zlúčenina č. 239).
Príklad 83
K roztoku 4 dielov cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenyamidu v 64 dieloch etanolu sa pridá roztok 30 1 dielu kyseliny (Z)-buténdiovej v 16 dieloch etanolu a produkt sa nechá vykryštalizovať. Potom sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 4,8 dielu (výťažok 92 %) (Z)-2buténdioátu (1 : 1) cis-4-amino-5-chlór-N-{ l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-meto35 xybenzamidu s teplotou topenia 200,3 °C (zlúčenina č. 240).
Obdobným postupom sa pripraví aj: [R-(R+,R+)]-2,3-dihydroxybutándioát (1 : 1) cis-(+)-4— -amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-340 -metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 197,1°C /a/ = +6,7327° (c = 1 % metanol) (zlúčenina č. 241), sulfát (1 : 1) cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)-propy 1 ]-3 -metoxy-4-piperidiny 1} -2-metoxy45 benzamidu s teplotou topenia 238,6°C (zlúčenina č.
242),
2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (l : 1) cis-4-amino-5-chlór-N- {1 -[3-(4-fluórfenoxy)-propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou 50 topenia 168,1°C (zlúčenina č. 243) a monohydrochlorid cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)-propyl]-3-metoxy-4-piperidmyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 249,7°C (zlúčenina č. 244).
Príklad 84 dielov monohydrátu cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu sa pri teplote varu rozpustí v 280 60 dieloch metylbenzénu a vzniknutý roztok sa počas miešania zohrieva 2 hodiny pod spätným chladičom s použitím odlučovača vody. Oddestiluje sa 180 dielov me44 tylbenzénu. Zvyšok sa nechá vychladnúť cez noc, pričom sa mieša. Tuhý produkt sa odfiltruje a zohrieva 1,5 hodiny do varu v heptáne. Produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 23,1 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)-propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 131,7 až 133°C (zlúčenina č. 245).
Príklad 85
Zmes 11,6 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)-propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu, 3,4 dielu 30 % peroxidu vodíka, 270 dielov benzénu a 160 dielov metanolu sa mieša 5 hodín pri teplote 60°C. Potom sa pridá ďalších 3,4 dielu 30 % peroxidu vodíka a zmes sa mieša cez noc pri teplote 60°C. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha. K zvyšku sa pridá voda a zmes sa mieša. Vylúčený produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z 2-propanolu. Vzniknutý produkt sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 5,6 dielu N-oxidu cis-4-amino-5-chlór-N-{ l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu s teplotou topenia 129,7°C (zlúčenina č. 246).
Príklad 86
K 60 dielom acetonitrilu sa pridá 3,8 dielu cis-4-amino-5-chlór-N-{l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl}-2-metoxybenzamidu. Zmes sa odparí a zvyšok sa extrahuje metylbenzénom, ktorý sa znova odparí. Zvyšok sa rozpustí v 60 dieloch acetonitrilu a pridá sa 1,16 dielu jódmetánu. V miešaní sa pokračuje 5 hodín pri teplote miestnosti s použitím rúrky s chloridom vápenatým. Vylúčený produkt sa odfiltruje a zohrieva do varu v acetonitrile. Vzniknutý produkt sa za horúca odfiltruje, vysuší a nechá vykryštalizovať z metanolu. Produkt sa odfiltruje a prekryštali žuje z vody, čím sa získa 0,84 dielu hemihydrátu cis-4-[(4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoyl)amino]-l-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-l-metyl-piperidíniumjodidu s teplotou topenia 221,5°C (zlúčenina č. 247).

Claims (6)

1. Deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu všeobecného vzorca (I) kde
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo fenylalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorého fenylová časť jc prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 ató mami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej R1 predstavuje acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z obidvoch prvých alkylskupín a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej skupine,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každý zo symbolov RJ, R4 a R5 znamená nezávisle od druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoa dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylovú skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylsuílinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až
6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(ar')cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, (ar'O)cykloalkylovú skupinu s 5 až
7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, 2,3-dihydro-lH-indenylový zvyšok, 4,4-difenylcyklohex-l-ylovú skupinu, ktorej fenylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej zvyšok všeobecného vzorca (a)
-CrH,r-R (a), kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená vodík, cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar, imidazo [1,2-a] pyridinylový zvyšok substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, l,4-dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zvyšok, izoxazolylový zvyšok, prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá je pripadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej furanylový zvyšok substituovaný alkoxykarbonvlovou skupinou s 5 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo L znamená zvyšok vzorca (b) -CnH,„-X-CmH2m-Y-Q (b), kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH(OH)- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane,
Y znamená priamu väzbu, skupinu -O-, -CO-, -S-, -SO,-, -NHCO-, CONH-, -CH=CH-, -C(ORS)(R7)-, -CR’(Q)- alebo -NR9-, kde
SK 278380 Β6
R6 znamená atóm vodíka, alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, R7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R8 znamená vodík, zvyšok ar1, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
R9 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar1, (ar')alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (ar')karbonylovú skupinu alebo (ar')sulfonylovú skupinu a
Q znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvyšok ar1, (ar')alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, di(ar')metylovú skupinu alebo tri(ar')metylovú skupinu alebo fenylový zvyšok, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, pričom ar1 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej fenylový zvyšok, pripadne substituovaný až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, sulfamoylovej skupiny, acylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, nitroskupiny, tirfluórmetylovej skupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny a fenylkarbonylovej skupiny, ktorej fenylová časť je pripadne substituovaná až 3 atómami halogénu, a tienylový zvyšok je prípadne substituovaný halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, a ar znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, lH-indolylový zvyšok, 1H-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zvyšok, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolylový zvyšok, benzodioxolylový zvyšok, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zvyšok imidazolylový zvyšok, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s lažó atómami uhlíka, imidazo[l,2-ajpyridinylový zvyšok, prípadne substituovaný arylovou skupinou, (lH-imidazolyl)-fenylový zvyšok, furanylový zvyšok, pripadne substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, 2,2-di(ar')-l,3-dioxolanylový zvyšok a l-jar'j-U-dihydro-l-izobenzofuranylový zvyšok a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izoméme formy.,
2. Deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu všeobecného vzorca (I) kde
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo fenylalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorého fenylová časť je pripadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, zvolenými zo súboru, zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, tirfluórmctylovú skupinu a aminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každý zo symbolov R3, R4 a R5 znamená nezávisle od druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoa dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylovú skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo sulfamoylovú skupinu, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4,4difenylcyklohex-l-ylovú skupinu, ktorej fenylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej zvyšok všeobecného vzorca (a)
-CrH2r-R (a), kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, ΙΗ-indolylový zvyšok, lH-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zvyšok, prípadne substituovaný 1 alebo 2 atómami halogénu, benzodioxolylový zvyšok, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazo [l,2-a]pyridinylový zvyšok, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 1,4-dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zvyšok, izoxazolylový zvyšok, prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej (lH-imidazolyl)fenylový zvyšok a furanylový zvyšok, prípadne substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sulfamoylovú skupinu, alebo
L znamená zvyšok vzorca (b)
-C„H2n-X-CmH2m-Y-Q (b), kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu, -CH(OH)- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane,
Y znamená priamu väzbu, skupinu -0-, -CO-, -S-, -SO,-, -NHCO-. C0NH-, -CH=CH, -C(OR6)(R7)- alebo -CRS(Q)-, kde
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
R7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
R8 znamená vodík, alkoxykarbonylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
Q znamená vodík alebo fenylový zvyšok, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajú cej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izoméme formy.
3. Deriváty N-(4-piperidinyl)benzamidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu sl až 4 atómami uhlíka alebo fenylmetylovú skupinu, acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z obidvoch prvých alkylskupín a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej skupine,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až
4 atómami uhlíka, každý zo symbolov R3, R4 a R’ znamená nezávisle od druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, acylaminoskupinu s 2 až
5 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(ar')cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami v cykloalkylovej časti, (ar’Ojcykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, 2,3-dihydro-lH-indenylový zvyšok, zvyšok všeobecného vzorca (a)
CrH2r-R (a), kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená vodík, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, zvyšok ar2, alebo
L znamená zvyšok vzorca (b)
-C„H2n-X-CmH2m-Y-Q (b), kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH(OH)- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo do 1 do 4 vrátane,
Y znamená priamu väzbu, skupinu -0-, -C0-, -S-, -SO,-, -NHCO-, -C0NH-. -CH=CH-. -C(OR6)(R7)-, -CR8(Q)- alebo -NR9-, kde
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
R7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R8 znamená atóm vodíka, zvyšok ar1, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo monoalebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
R9 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar1, (ar')alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar1, (ar')alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (ar')karbonylovú skupinu alebo (ar’)sulfonylovú skupinu a
Q znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvyšok ar', (ar')alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, di(ar')metylovú skupinu alebo tri(ar')metylovú skupinu, pričom ar1 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej fenylový zvyšok, prípadne substituovaný až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, sulfamoylovej skupiny, acylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, nitroskupiny, tirfluórmetylovej skupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny a fenylkarbonylovej skupiny, ktorej fenylová časť je prípadne substituovaná až 3 atómami halogénu, a tienylový zvyšok je prípadne substituovaný halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, a ar2 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej naftylový zvyšok, tienylový zvyšok,, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, lH-indolylový zvyšok, 1H-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zvyšok, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, 4,5, 6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolylový zvyšok, benzodioxylový zvyšok, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazolylový zvyšok, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, imidazo[l,2-a]pyridinylový zvyšok, prípadne substituovaný arylovou skupinou, (lH-imidazolyl)-fenylový zvyšok, furanylový zvyšok, prípadne substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, 2,2-difar’j-ljS-dioxolanylový zvyšok a l-(ar')-l,3-dihydro-l-izobenzofuranylový zvyšok a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izoméme formy.
4. Spôsob výroby derivátov N-(4-piperidinyljbenzamidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo fenylalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorého fenylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, zvolenými zo súboru, zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej R1 predsta vuje acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z obidvoch prvých alkylskupín a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej skupine,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každý zo symbolov R3, R4 a R5 znamená nezávisle od druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylovú skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(ar‘)cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, (ar'O)cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, 2,3-dihydro-ΙΗ-indenylový zvyšok, 4,4-difenylcyklohex- 1-y lovú skupinu, ktorej fenylovú časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej zvyšok všeobecného vzorca (a)
-CrH2r-R (a), kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená vodík, cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, zvyšok aŕ, imidazo[l,2-a]pyridinylový zvyšok substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, l,4-dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zvyšok, izoxazolylový zvyšok, prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej furanylový zvyšok substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 5 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo
L znamená zvyšok vzorca (b)
-CnH2n-X-CmH2m-Y-Q (b), kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH(OH)- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane, Y znamená priamu väzbu, skupinu -0-, -CO-, -S-, -SO,-, -NHC0-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)-, CRS(Q)- alebo -NR5-, kde
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
R7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
5 R8 znamená vodík, zvyšok ar’, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
10 R9 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, zvyšok ar1, (ar')alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (ar')karbonylovú skupinu alebo (ar’)sulfonylovú skupinu a
Q znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami 15 uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, zvyšok ar', (ar')alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, di(ar*)metylovú skupinu alebo trijar'jmctylovú skupinu alebo fenylový zvyšok, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny, 20 zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, pričom
25 ar1 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej fenylový zvyšok, prípadne substituovaný až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami
30 uhlíka, sulfainoylovej skupiny, acylovej skupiny s 2 až
5 atómami uhlíka, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny a fenylkarbonylovej skupiny, ktorej fenylovú časť je prípadne substituovaná až 3 atómami halogénu, a tienylový zvy35 šok je prípadne substituovaný halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, a ar znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, ΙΗ-indolylový zvyšok, lH-benzimidazolylový 40 zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zvyšok, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, benzodioxylový zvyšok, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zvyšok, i45 midazolylový zvyšok, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, imidazo[l,2-ajpyridinylový zvyšok, prípadne substituovaný arylovou skupinou, (lH-imidazolyl)-fenylový zvyšok, furanylový zvyšok, prípadne substituovaný alkoxykarbony50 lovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, 2,2-di(ar’)-1,3-dioxolanylový zvyšok a l-(ar')-l,3-dihydro-1 -izobenzofuranylový zvyšok a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami a ich stereochemicky izomémych foriem, vyznačujúci sa 55 t ý m , že sa piperidín všeobecného vzorca (II) kde L, R1 a R2 majú uvedený význam, nechá reagovať s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (III) a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (Id) kde R3, R4 a R5 majú uvedený význam, alebo s halogenidom, alebo anhydridom tejto kyseliny, a prípadne, keď L znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (Ih) kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, premení hydrolýzou v alkalickom prostredí na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ic) kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, alebo keď L znamená zvyšok ar2-CII2-, sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ii) kde ar2, R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, premení hydrogenolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ic), alebo keď L znamená zvyšok -CH2-R, kde R má uvedený význam, s tým rozdielom, že nepredstavuje cykloakylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ii’) kde R má význam uvedený v predchádzajúcom odseku a R1, R2, R3, R4 a R5 majú už uvedený význam, premení hydrogenolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ic) kde L1 má ten istý význam ako L s výnimkou vodíka a R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
Ľ-W (VIII), kde Ľ má uvedený význam a W znamená reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, napríklad chlór, bróm, jód alebo sulfoxyskupinu, ako je metylsulfoxyskupina alebo 4-mctylfenylsulfoxyskupina, prípadne v prítomnosti redukčného činidla a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ie) kde L2 má ten istý význam ako L s výnimkou vodíka a alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a
R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
L2’ = C = O (IX), kde I,2 má význam zodpovedajúci symbolu L2, prípadne za prítomnosti redukčného činidla, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (If) alebo na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ig) kde Q, Y, m, R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) /1
Q-I-CH, -N prípadne so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)
Q-Y-CbH2b-^--+ (χΙ)>
kde Q, Y a m majú uvedený význam, a/alebo keď R1 znamená vodík, sa zlúčenina všeobecného vzorca (la-1) kde L, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ia-2) kde Rl a má ten istý význam ako R1 s výnimkou vodíka a R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, reakciou s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (VI)
R'-’-W (VI), kde R1'2 a W majú uvedený význam, prípadne sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou reakciou s vhodnou kyselinou, alebo sa adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s kyselinou premení na voľnú bázu reakciou so zásadou a/alebo sa pripravia stereochemicky izomérne formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napríklad s použitím selektívnej kryštalizácie alebo chromatografie, ktoré sa aplikujú na výslednú zlúčeninu alebo jej prekurzor.
5. Spôsob podľa nároku 4 na výrobu derivátov N-(4-piperidinyl)benzamidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, kde
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo fenylalkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorého fenylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, zvolenými zo súboru, zahŕňajúceho halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každý zo symbolov R3, R4 a R5 znamená nezávisle od druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylovú skupinu, acyloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo sulfamoylovú skupinu, a
5 L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4,4-difenyl-cyklohex-1-ylovú skupinu, ktorej fenylová časť je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 ató10 mami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej zvyšok vše15 obecného vzorca (a)
-CrH,r-R (a), kde
20 r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, naftylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, lH-indolylový zvyšok, lH-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo25 -ΙΗ-benzimidazolylový zvyšok, prípadne substituovaný
1 alebo 2 atómami halogénu, benzodioxolylový zvyšok, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazo[l,2-a]pyridinylový zvyšok, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 1,430 -dihydro-2,4-dioxochinazolinylový zvyšok, izoxazolylový zvyšok, prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substitutentami zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 ató35 mami uhlíka, sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, ďalej (lH-imidazolyl)fenylový zvyšok a furanylový zvyšok, prípadne substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylo40 vej časti, alebo
L znamená zvyšok vzorca (b)
-CnH2n-X-CmH2m-Y-Q (b),
45 kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH(OH)- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane,
50 Y znamená priamu väzbu, skupinu -O-, -CO-, -S-, -SO2-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR6)(R7)alebo -CRS(Q)-, kde
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci,
55 R7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, R8 znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu,
60 karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
Q znamená vodík alebo fenylový zvyšok, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi zo skupiny, zahma65 júcej halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a aminoskupinu, a ich farmaceutický vhodných adičných soli s kyselinami a ich stereochemicky Í2omémych foriem, vyznačujúci sa tým, že sa piperidín všeobecného vzorca (II) i OR kde L, R1 a R2 majú už uvedený význam, nechá reagovať s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (III) kde R3, R4 a R5 majú uvedený význam, alebo s halogenidom alebo anhydridom tejto kyseliny, a prípadne, keď L znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxylovej časti, sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (Ih) kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, premení hydrolýzou v alkalickom prostredí na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ic) kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, alebo keď L znamená zvyšok -CH2-R, kde R má uvedený význam, s tým rozdielom, že nepredstavuje cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ii’) kde R má význam uvedený v predchádzajúcom odseku a R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, premení hydrogenolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ic) a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (Id) kde Ľ má ten istý význam ako L s výnimkou vodíka a R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
L1 - W (VIII), kde L1 má uvedený význam a W znamená reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, napríklad chlór, bróm, jód alebo sulfoxyskupinu, ako je metylsulfoxyskupina alebo 4 metylfenylsulfoxyskupina, pripadne v prítomnosti redukčného činidla a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (le) kde L2 má ten istý význam ako L s výnimkou vodíka a alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
L2' = C = O (IX), kde L2 má význam skupiny L2 zbavenej v terminálnej polohe atómu vodíka, prípadne za prítomnosti redukčného činidla, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (If) alebo na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ig) kde Q, Y, m, R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)
SK 278380 Β6 prípadne so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) /°\
Q-Y-cmH2n/—* (XD.
kde Q, Y a m majú uvedený význam a/alebo keď R1 znamená vodík, sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ia-1) kde L, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ia-2) kde R1'“ má ten istý význam ako R1 s výnimkou vodíka a R\ R3, R4 a R5 majú vyššie uvedený význam, reakciou s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (VI)
Rla. w (VI), kde Rl_a a W majú uvedený význam, prípadne sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou reakciou s vhodnou kyselinou, alebo sa adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s kyselinou premení na voľnú bázu reakciou so zásadou a/alebo sa pripravia stereochemicky izomérne formy zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), napríklad s použitím selektívnej kryštalizácie alebo chromatografie, ktoré sa aplikujú na výslednú zlúčeninu alebo jej prekurzor.
6. Spôsob podľa nároku 4 na výrobu derivátov N-(4-piperidinyl)benzamidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, kde
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylmetylovú skupinu, acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z obidvoch prvých alkylskupín a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej skupine,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až
4 atómami uhlíka, každý zo symbolov R3, R4 a R5 znamená nezávisle od druhých symbolov vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, acylaminoskupinu s 2 až
5 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, sulfamoylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a
L znamená vodík, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(ar )cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, (ar’O)cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, 2,3-dihydro-lH-indenylový zvvšok, zvyšok všeobecného vzorca (a) 5
-CWR (a), kde r znamená celé číslo od 1 do 6 vrátane a
R znamená vodík, cykloalkylový zvyšok s 3 až 5 ató10 mami uhlíka, zvyšok ar, alebo
L znamená zvyšok vzorca (b)
-C„H2n-X-CmH2m-Y-Q (b),
15 kde n znamená celé číslo od 1 do 4 vrátane,
X znamená priamu väzbu, skupinu -CH(OH)- alebo -NH-, m znamená 0 alebo celé číslo od 1 do 4 vrátane,
20 Y znamená priamu väzbu, skupinu -0-, -CO-, -S-,
-SO2-, -NHCO-, -CONH-, -CH = CH-, -C(OR6)(R7)-, -CRS(Q)- alebo -NR9-, kde
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, 25 R7 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R8 znamená vodík, zvyšok ar1, alkoxykarbonylovú 30 skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoskupinu, karbamoylskupinu alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
R9 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami 35 uhlíka, zvyšok ar1, (ar')alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (ar')karbonylovú skupinu alebo (ar'jsulfonylovú skupinu a
Q znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, 40 zvyšok ar1, (ar‘)alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, diíar'jmctylovú skupinu alebo trijar'jmetylovú skupinu, pričom ar1 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej fenylový zvyšok, prípadne substituovaný až 3 substitu45 entmi nezávisle zvolenými zo skupiny, pozostávajúcej z halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, sulfamoylovej skupiny, acylovej skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, nitroskupiny, trifluórmetylovej sku50 piny, aminoskupiny, karbamoylovej skupiny a fenylkarbonylovej skupiny, ktorej fenylová časť je prípadne substituovaná až 3 atómami halogénu, a tienylový zvyšok je prípadne substituovaný halogénom alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, a
55 ar znamená zvyšok, zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej naflylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, lH-indolylový zvyšok, 1H-benzimidazolylový zvyšok, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolylový zvyšok, prípadne substituovaný
60 jedným alebo dvoma atómami halogénu, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolylový zvyšok, benzodioxylový zvyšok, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový zvyšok, imidazolylový zvyšok, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, imidazo[l,2-a]pyridinylový zvyšok, prípadne substituovanýarylovou skupinou, (lH-imidazolyl)-fenylový zvyšok, furanylový zvyšok, prípadne substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, 2,2-di(ar’)-l,3-dioxolanylový zvyšok a 1-^)-1,3-dihydro-l-izobenzofuranylový zvyšok a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami a ich stereochemicky izomémych foriem, vyznačujúci sa tým, že sa piperidín všeobecného vzorca (II) kde L, R1 a R2 majú už uvedený význam, nechá reagovať s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (III) kde R3, R4 a R5 majú uvedený význam, alebo halogenidom alebo anhydridom tejto kyseliny, a prípadne, keď L znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (Ih) kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, premení hydrolýzou v alkalickom prostredí na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ic) kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, alebo keď L znamená zvyšok ar-CH,-, sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ii) a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (Id) kde Ľ má ten istý význam ako L s výnimkou vodíka a R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
Ľ - W (VIII), kde L1 má uvedený význam a W znamená reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, napríklad chlór, bróm, jód alebo sulfoxyskupinu, ako je metylsulfoxyskupina alebo 4-metylfenylsulfoxyskupina, prípadne v prítomnosti redukčného činidla a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (le) kde L2 má ten istý význam ako L s výnimkou vodíka a alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a
R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
L2' = C = O (IX), kde L2 má význam zodpovedajúci symbolu L2, prípadne za prítomnosti redukčného činidla, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (If) alebo na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ig) kde Q, Y, m, R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) kde ar2, R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, premení hydrogenolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ic),
SK 278380 Β6 prípadne so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) /°\
Q-Y-CmH2m-^—(XI), kde Q, Y a m majú uvedený význam, a/alebo keď R1 znamená vodík, sa zlúčenina všeobecného vzorca (la-1) 10 kde L, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ia-2) kde R1_a má ten istý význam ako R1 s výnimkou vodíka a R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam, reakciou s alkylačným činidlom všeobecného vzorca (VI)
R1'“ - W (VI), kde R1_a a W majú uvedený význam, prípadne sa vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou reakciou s vhodnou kyselinou, alebo sa adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s kyselinou premení na voľnú bázu reakciou so zásadou a/alebo sa pripravia stereochemicky izoméme formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napríklad s použitím selektívnej kryštalizácie alebo chromatografie, ktoré sa aplikujú na výslednú zlúčeninu alebo jej prckurzor.
SK6821-82A 1981-10-01 1982-09-23 N-(4-piperidinyl)benzamide derivatives and manufacturing process thereof SK682182A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30740981A 1981-10-01 1981-10-01
US40360382A 1982-07-30 1982-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK278380B6 true SK278380B6 (en) 1997-02-05
SK682182A3 SK682182A3 (en) 1997-02-05

Family

ID=26975731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6821-82A SK682182A3 (en) 1981-10-01 1982-09-23 N-(4-piperidinyl)benzamide derivatives and manufacturing process thereof

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0076530B1 (sk)
JP (1) JPS5890552A (sk)
AT (1) ATE16928T1 (sk)
AU (1) AU553845B2 (sk)
BG (1) BG41820A3 (sk)
CA (1) CA1183847A (sk)
CY (1) CY1445A (sk)
CZ (1) CZ280009B6 (sk)
DD (1) DD203048A5 (sk)
DE (1) DE3267923D1 (sk)
DK (1) DK165365C (sk)
ES (1) ES516131A0 (sk)
FI (1) FI78073C (sk)
GR (1) GR76911B (sk)
HK (1) HK81188A (sk)
HU (1) HU189629B (sk)
IE (1) IE54024B1 (sk)
IL (1) IL66916A (sk)
KE (1) KE3828A (sk)
LU (1) LU88217I2 (sk)
MY (1) MY8700238A (sk)
NL (1) NL930016I2 (sk)
NO (2) NO159378C (sk)
NZ (1) NZ201856A (sk)
PH (1) PH25704A (sk)
PL (2) PL138475B1 (sk)
PT (1) PT75634B (sk)
RO (1) RO84704B (sk)
SK (1) SK682182A3 (sk)
YU (1) YU43275B (sk)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8419103D0 (en) * 1984-07-26 1984-08-30 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
WO1986007353A1 (en) * 1985-06-14 1986-12-18 Pfizer Inc. Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
WO1987002359A1 (en) * 1985-10-14 1987-04-23 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
AU6541686A (en) * 1985-10-31 1987-05-19 Maggioni-Winthrop S.P.A. Bicyclic alkoxy-and alkylthio-substituted aminoalcohols
EP0252005B1 (de) * 1986-06-26 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US4990521A (en) * 1986-07-03 1991-02-05 Janssen Pharmaceutica 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GR1000662B (el) * 1988-07-01 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
WO1993024117A2 (en) * 1992-05-23 1993-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
AU4350493A (en) * 1992-06-27 1994-01-24 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
AU4770593A (en) * 1992-07-07 1994-01-31 Sepracor, Inc. Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
JPH08502032A (ja) * 1992-07-07 1996-03-05 セプラコア インコーポレーテッド 胃食道逆流疾患およびその他の障害を治療するために▲（−）▼シサプリドを使用する方法
DE69326245T2 (de) * 1992-07-17 2000-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht2-antagonisten
TW294595B (sk) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
RU2126004C1 (ru) * 1993-06-14 1999-02-10 Пфайзер, Инк. Производные имидазола или их фармацевтически приемлемые соли
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
EP0866707A1 (en) * 1995-12-01 1998-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride sustained release
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
ATE221049T1 (de) * 1996-10-15 2002-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur herstellung eines zwischenprodukts in der cisapridsynthese
CA2219605C (en) * 1996-10-31 2002-02-05 Deepa Ashok Khambe Method of stimulating gastrointestinal motility with ellagic acid
AU7888298A (en) * 1997-01-03 1998-07-31 Elan Corporation, Plc Sustained release cisapride minitablet formulation
AU4325797A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Acetaminophen and cisapride analgesics
BR9811676A (pt) * 1997-07-11 2000-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv (+) norcisaprida útil para distúrbios mediados por 5-ht3 e 5-ht4
TR200103760T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (-) norsisapridin kullanımı
IL140118A0 (en) 1998-06-15 2002-02-10 Sepracor Inc Use of optically pure (+) norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders
TW407058B (en) 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
AU2006201053B2 (en) * 2000-06-07 2008-01-31 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
CA2410939C (en) * 2000-06-07 2010-02-16 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
DE50204789D1 (de) * 2001-05-10 2005-12-08 Solvay Pharm Gmbh Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU2003209727B2 (en) 2002-03-13 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4674045B2 (ja) 2002-03-13 2011-04-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体
DE60321548D1 (de) 2002-03-13 2008-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase
CN100519527C (zh) 2002-03-13 2009-07-29 詹森药业有限公司 组织蛋白去乙酰酶抑制剂
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
EP2161273B1 (en) 2003-12-22 2015-04-15 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
DK2194053T3 (da) 2004-01-07 2013-07-01 Armetheon Inc Methoxypiperidinderivater til brug i behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet.
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
DK1841765T5 (da) 2004-12-21 2009-12-21 Gilead Sciences Inc Imidazo[4,5-C]pyridinforbindelse og fremgangsmåde til antiviral behandling
AU2006248938B2 (en) 2005-05-18 2011-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2620379C (en) 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2007082878A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7834025B2 (en) 2006-01-19 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP4958974B2 (ja) 2006-07-07 2012-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 新規ピリダジン化合物およびそれらの使用
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
EP2319841A1 (en) * 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
JP2010209058A (ja) * 2008-09-29 2010-09-24 Sumitomo Chemical Co Ltd １−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法
EA020967B1 (ru) 2010-09-01 2015-03-31 Янссен Фармацевтика Нв Антагонисты рецептора 5-ht
KR101657616B1 (ko) * 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
US10308620B2 (en) 2015-06-08 2019-06-04 Suven Life Sciences Limited Muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NL930016I2 (nl) 1993-09-16
HU189629B (en) 1986-07-28
YU43275B (en) 1989-06-30
BG41820A3 (en) 1987-08-14
CZ280009B6 (cs) 1995-09-13
AU8892582A (en) 1983-04-14
DD203048A5 (de) 1983-10-12
ES8400405A1 (es) 1983-11-01
YU219082A (en) 1985-06-30
CY1445A (en) 1989-03-10
DK165365C (da) 1993-04-05
GR76911B (sk) 1984-09-04
LU88217I2 (sk) 1994-02-03
KE3828A (en) 1988-12-02
NO823297L (no) 1983-04-05
MY8700238A (en) 1987-12-31
PL245223A1 (en) 1984-07-30
NO159378C (no) 1988-12-21
ATE16928T1 (de) 1985-12-15
RO84704B (ro) 1984-09-30
PL238469A1 (en) 1984-07-16
RO84704A (ro) 1984-07-17
PT75634B (en) 1985-07-26
IE822378L (en) 1983-04-01
PL138475B1 (en) 1986-09-30
FI78073B (fi) 1989-02-28
EP0076530A2 (en) 1983-04-13
SK682182A3 (en) 1997-02-05
FI78073C (fi) 1989-06-12
CA1183847A (en) 1985-03-12
IL66916A (en) 1985-09-29
FI823348L (fi) 1983-04-02
NO1994011I1 (no) 1994-08-29
CZ682182A3 (en) 1995-06-14
IE54024B1 (en) 1989-05-24
FI823348A0 (fi) 1982-09-30
PL138053B1 (en) 1986-08-30
JPS5890552A (ja) 1983-05-30
NZ201856A (en) 1985-01-31
PH25704A (en) 1991-09-18
EP0076530A3 (en) 1983-08-03
ES516131A0 (es) 1983-11-01
NO159378B (no) 1988-09-12
DK435182A (da) 1983-04-02
NL930016I1 (nl) 1993-05-03
IL66916A0 (en) 1982-12-31
EP0076530B1 (en) 1985-12-11
DK165365B (da) 1992-11-16
DE3267923D1 (de) 1986-01-23
HK81188A (en) 1988-10-14
PT75634A (en) 1982-10-01
AU553845B2 (en) 1986-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK278380B6 (en) N-(4-piperidinyl)benzamide derivatives and manufacturing process thereof
US4962115A (en) Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US5057525A (en) Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
US5137896A (en) N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
KR0124054B1 (ko) 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드
EP0863875B1 (de) Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz
US4335125A (en) 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
DE60122753T2 (de) Cyclopentylmodulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
PL168356B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
EP0121972B1 (en) N-aryl-alpha-amino-carboxamides
US4369184A (en) 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
US20060217418A1 (en) Substituted alkyl amido piperidines
CS203005B2 (en) Process for preparing new derivatives of alkylendiamine
US4975439A (en) Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
FI60559B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar
JPH01228986A (ja) ［（５（６）（１ｈ―アゾール―１―イルメチル）ベンズイミダゾール］カーバメート
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US5041454A (en) Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US20060084649A9 (en) Substituted alkyl amido piperidines
KR860001584B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드 유도체의 제조방법
KR860001603B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일) 벤즈아미드 유도체의 제조방법
ES2220410T3 (es) Nuevas 3-fenoxi- y 3-fenilalquiloxi-2-fenil-propilaminas sustituidas.
US4434174A (en) Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
CA2200579C (en) Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives as colon motility enhancing agents
KR100388253B1 (ko) N-치환된피페리디닐바이사이클릭벤조에이트유도체