PL138053B1 - Method of obtaining novel derivatives of h-/4-piperidynol/benzamide - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of h-/4-piperidynol/benzamide Download PDF

Info

Publication number
PL138053B1
PL138053B1 PL1982238469A PL23846982A PL138053B1 PL 138053 B1 PL138053 B1 PL 138053B1 PL 1982238469 A PL1982238469 A PL 1982238469A PL 23846982 A PL23846982 A PL 23846982A PL 138053 B1 PL138053 B1 PL 138053B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
groups
parts
cis
Prior art date
Application number
PL1982238469A
Other languages
English (en)
Other versions
PL238469A1 (en
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL138053(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL238469A1 publication Critical patent/PL238469A1/xx
Publication of PL138053B1 publication Critical patent/PL138053B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4-piperydynylo/ben- zamidu.Liczne N-piperydynylobenzamidy, majace podstawnik w pozycji 1 pierscienia piperydyno- wego sa znane np. z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 647 805, 4 069 331 i 4 138 492» Jak podano, benzamidy te sa uzyteczne w leczeniu wrzodów zoladka, zaburzen psy¬ chicznych i migreny oraz jako srodki przeciwwymiotne* Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie od tych znanych zwiazków tym, ze sa podstawione w pozycji 3 pierscienia piperydynowego• Róznia sie one takze wlasci¬ wosciami farmakologicznymi, a mianowicie, sa one stymulatorami ruchliwosci ukladu zoladkowo- jelitowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne N-/4-piperydynylo/benzamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkilokarbonylowa lub aminoalkilowa, nizsza grupe mono- lub dwualkiloamino alkilowa albo grupe o wzorze Ar -niz¬ szy rodnik alkilowy, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie majacy 1-3 jednako¬ wych lub róznych podstawników, takich jak atomy chlorowców, nizsze grupy alkilowe lub alkok- sylowe, grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilokarbonylowep grupy nitrowe, hydroksylowe, trójfluorometylowe, aminowe, aminokarbonylowe lub grupy fenylokarbonylowe, w których rodnik fenylowy ma ewentualnie 1-3 podstawników, takich jak atomy chlorowców, albo tez Ar1 oznacza grupe tienylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub nizszym rodnikiem alkilowy©, JT oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R5, R^ i R5 sa jednakowe lub rózx? i ozna¬ czaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksy¬ lowe, cyjanowe, nitrowe lub aminowe, nizsze grupy mono- lub dwualkiloaminowe, grupy Ar1-kar*2 138 053 bonyloaminowe, w których Ar ma wyzej podane znaczenie, nizsze grupy alkilokarbonyloaminowe, nizsze grupy alkilokarbonylowe, nizsze grupy alkilokarbonyloksylowe, grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilosulfinylowe, nizsze grupy alkilosulfonylowe, nizsze grupy alkilotio lub grupy merkapto, a L oznacza atom wodoru nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe 2,3-dihydro- -lH~indenylowa, grupe dwu/Ar /-cykloalkilowa lub /Ar 0/cykloalkilowa, w których to grupach Ar ma wyzej podane znaczenie, albo L oznacza grupe o wzorze -C ^-R, w którym r oznacza liczbe calkowita 1-6 wlacznie, a R oznacza atom wodoru, rodnik cykloalkilowy lub grupe o sym- 2 bólu Ar , który oznacza grupe naftalenyIowa, tienylowa, pirydynyIowa, pirazynylowa 1H-in- dolilowa, iH-benzamidazolilowa, grupe 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolilowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe 4,5f6,7-tetrahydro-lH-benzimidazolilowa, grupe benzodioksolilowa, grupe 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynyIowa, grupe imidazolilowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe imidazo/i,2-a7pirydynylowa, ewentualnie pod¬ stawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe 1,4-dihydro-2,4-dwuketochinazolilowa, grupe izo- ksazolilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylowym, grupe /iH-imidazolilo/fenylowa, grupe furanyIowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarbonylowa, albo grupe 2,2- -dwu/Ar /-1,3-dioksalanylowa lub 1-/Ar /-1,3-dihydro-1-izobenzofuranylowa, w których to gru¬ pach symbol Ar ma wyzej podane znaczenie, albo tez L oznacza grupe o wzorze "cnH2n"x"CmH2m" -Y-Q, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-4 wlacznie, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1-4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH/Oh/- lub -NH-, Q oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa, grupe oznaczona symbolem Ar , nizsza grupe /Ar1/alkilowa, grupe dwu/Ar /metylowa lub grupe trój/Ar /metylowa, w których to grupach Ar ma wyzej podane znaczenie i Y oznacza bezposrednie wiazanie, grupe -0-, -C0-, -S-, -S02- -NHC0-, -C0NH-, -CH=CH-, grupe o wzorze -c/OR //rv, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa i R' oznacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa, nizsza grupe alkoksy- lowa lub nizsza grupe alkilowa, albo Y oznacza grupe o wzorze -CR /o/, w którym Q ma wyzej 8 1 podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, grupe o wyzej opisanym symbolu Ar , nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe aminokarbonylowa lub nizsza grupe mono- albo dwu- alkiloaminokarbonylowa, lub tez Y oznacza grupe o wzorze -NR9-, w którym Tr oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, grupe oznaczona symbolem Ar , nizsza grupe /Ar /alkilowa, grupe /Ar /karbonylowa lub grupe /Ar /sulfonyIowa, w których to grupach symbol Ar ma wyzej podane znaczenie.W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1, stereoizomerów oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli amoniowych tych zwiazków.W podanym wyzej omówieniu znaczenia symboli we wzorze 1 okreslenie "chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom i jod, okreslenie "nizsza grupa alkilowa" oznacza nasycona grupe prosta lub rozgaleziona o 1-6 atomach wegla, taka jak np. grupa metylowa, etylowa, 1-mety- loetylowa, 1,1-dwumetyloetyIowa, propylowa, butyIowa, pentylowa, heksylowa, a okreslenie "grupa cykloalkilowa" oznacza cykliczne grupy weglowodorowe obejmujace grupe cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa i cykloheksylowa.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R , R i r sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy chlorowców, grupy aminowe, nizsze grupy jedno- lub dwualkiloaminowe i nizsze grupy alkoksylowe.Szczególnie korzystne sa takie zwiazki o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe metoksy- 4 5 Iowa, R oznacza grupe aminowa lub metyloaminowa, a R oznacza atom chloru, przy czym pod¬ stawniki R , R i R^ przylaczone sa w pozycjach 2, 4 i 5 pierscienia fenylowego.138 053 3 Najkorzystniejszym zwiazkiem jest cis-4-amino-5-chloro-N- 1-/3-/4-fluorofenoksy/pro- pylq/-3-metoksy-4-piperydynylo -2-metoksybenzamid* Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze pochodna piperydyny o ogólnym wzorze 2, w którym L, R 1 R maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R , R i Fr maja wyzej podane znaczenie lub z jego odpowiednia funkcyjna pochodna* Odpowiednimi funkcyjnymi pochod¬ nymi sa halogenki acylowe o wzorze 3-a, estry o wzorze 3-b i bezwodniki o wzorze 3-c, w któ- rym X oznacza grupe -00- lub -SO^-* Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3, 3-a, 3-b lub 3-c mozna dogodnie przeprowadzic mieszajac i ewentualnie ogrzewajac reagenty w obecnosci odpowiedniego obojet¬ nego rozpuszczalnika, takiego jak chlorowcowany weglowodór, np* dwuchlorometan itp* Wode, al¬ kohol lub kwas, uwalniajacy sie podczas reakcji, usuwa sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami, np* przez destylacje azeotrepowa, kompleksówanie lub tworzenie soli* Jest rzecza oczywista, ze zwiazki o wzorze 1 maja w swojej strukturze co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, mianowicie w pozycjach 3 i 4 pierscienia piperydyny, a zatem moga one wystepowac w postaci róznych steroizomerów* Wynalazek obejmuje tez wytwarzanie tych stereoizomerów oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami 1 ich czwartorzedowych soli amoniowych* Diasteroizomeryczne racematy zwiazków o wzorze 1, oznaczone jako postacie cis i trans, zgodnie z regulami podanymi w C*A*, 76, Ihdex Guide, Section IV, 1972 str* 85, mozna roz¬ dzielac znanymi sposobami.Korzystnymi sposobami nadajacymi sie do tego celu sa np* selektywna krystalizacja 1 rozdzielanie chromatograficzne np* metoda chromatografii kolumnowej* Rmiewaz zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 maja juz ustalona konfiguracje stereochemiczna, mozliwe jest równiez rozdzielanie postaci cis i trans na tym lub nawet wczesniejszym etapie, przy czym odpowiadajace im postacie zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie z nich wyzej opisanym sposobem wedlug wynalazku* Rozdzielanie postaci cis i trans takich zwiazków mozna prowadzic znanymi sposobami, takimi jak wyzej podane sposoby rozdzielania postaci cis 1 trans zwiazków o wzorze 1* Jest rzecza oczywista, ze diastereoizomeryczne racematy cis i trans mozna dalej rozdzielac na ich optyczne izomery cis/+/, cis/-/, trans/+/ i trans/-/, stosujac metodologie znana specjalistom w tej dziedzinie* Zwiazki o wzorze 1 sa zwiazkami zasadowymi, totez mozna je przeprowadzac w sole addy¬ cyjne z kwasami, majace wlasciwosci lecznicze* W tym celu traktuje sie je odpowiednim kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, np* kwas solny, bromowodorowy lub jodowodo- rowy, kwas siarkowy, azotowy lub tiocyjanowy, kwas fosforowy, albo kwasem organicznym, takim jak kwac octowy, propionowy* hydroksyooctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-ketopropionowy, szcza¬ wiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdalowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, 4-metyloben- zenosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, 2-fenoksybenzoesotfy lub 2-acetoksybenzoesowy* Sole przeprowadza sie w wolne zasady w zwykly sposób, np* dzialajac alkaliami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy* Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w czwartorzedowe sole amoniowe droga reakcji z odpowiednim srodkiem czwartorzedujacym i ewentualnie wymiana anionu tak otrzymanego zwiazku czwartorzedowego * Liczne zwiazki wyjsciowe i posrednie stosowane zgodnie z wynalazkiem sa zwiazkami znanymi lub mozna je wytwarzac metodami stosowanymi do wytwarzania analogicznych zwiazków znanych* Sposoby wytwarzania niektórych znanych zwiazków podano ponizej*4 138 053 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna na ogól wytwarzac droga stereospecyficzna, wycho¬ dzac z odpowiednio podstawionego 7-oksa-3-azabicyklo/4,1,Q/heptanu o wzorze 4 lub z odpowied¬ nio podstawionego piperydynonu o wzorze 5f jak przedstawiono na schemacie, na którym p oznacza odpowiednia grupe zabezpieczajaca, np. fenylometylowa, etoksykarbonylowa itp.Zwiazki o wzorze 2, w którym podstawniki w pozycjach 3 i 4 pierscienia piperydyny maja konfiguracje trans, a R oznacza atom wodoru, to jest zwiazki o wzorze 2-a-1, mozna wytwarzac przez reakcje zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 6 i eliminacje grupy p w tak otrzy¬ manym zwiazku o wzorze 5» Zwiazki o wzorze 2, w którym podstawniki w pozycjach 3 i 4 pierscie¬ nia piperydyny maja konfiguracje trans i R oznacza R "a, to jest zwiazki o wzorze 2-a 2, mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze 2-a-1 przez reakcje ze zwiazkiem o wzorze R -aW, w któ¬ rym W oznacza zdolna do reakcji grupe dajaca sie odszczepiac, taka jak atom chlorowca, ko¬ rzystnie chloru, bromu lub jodu, grupe sulfonyloksylowa, np. metylosulfonyloksylowa, 4-mety- lofenylosulfonyloksylowa lub nizsza grupe alkilokarbonyloksylowa, np^ acetoksylowa itpi Zwiazki o wzorze 2-a-2 mozna równiez wytwarzac przez reakcje zwiazku o wzorze 7 ze zwiazkiem o wzorze R ~aW i nastepnie odszczepienie grupy P w otrzymanym zwiazku o wzorze 8.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym podstawniki w pozycjach 3 i 4 pierscienia pi¬ perydyny maja konfiguracje cis, to jest zwiazki o wzorze 2-b, mozna wytwarzac przez reakcje zwiazku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzorze 6, postepujac wedlug znanych sposobów redukcyjnego N-alkilowania i nastepnie usuwajac grupe P z tak otrzymanego zwiazku o wzorze 9* Trans-4-amino-piperydynole o wzorze 7 mozna przeprowadzac w odpowiadajace im cis-4- -amino-piperydynole o wzorze 7-a, postepujac wedlug znanych sposobów, np. przeksztalcajac grupe aminowa w grupe amidowa, grupe wodorotlenowa w odpowiednia grupe odszczepialna, zacho¬ wujac konfiguracje i wreszcie poddajac tak otrzymany zwiazek reakcji z hydrazyna, ewentualnie w podwyzszonej temperaturze. Analogiczne przeksztalcanie opisano w Helv. Chim. Acta 62, 932-941 (1979). 7-oksa-3-azabicyklo/4.1.0/heptany o wzorze 4, stosowane w powyzszych reakcjach, mozna wytwarzac przez utlenianie odpowiadajacych im 1,2,5,6-tetrahydropirydyn o wzorze 10 odpo¬ wiednim srodkiem epoksydujacym, np. nadtlenkiem wodoru, kwasem 3-chloronadbenzoesowym itp. 4-piperydynony o wzorze 5t stosowane w powyzszych reakcjach, mozna otrzymac z odpo¬ wiednio podstawionego piperydynonu o wzorze 11, np. przez chlorowcowanie srodkiem chlorowcu¬ jacym, takim jak brom i podobne, a nastepnie reakcje otrzymanego zwiazku o wzorze 12 z odpo- wiednim alkoholem o wzorze R OH albo jego sola z metalem alkalicznym lub metalem ziem al¬ kalicznych.W przypadku, gdy w reakcji tej powstaje jako produkt posredni piperydyna o wzorze 13, mozna ja przeksztalcic w zwiazek o wzorze 5 droga mieszania w kwasnym wodnym srodowisku.Zwiazki o wzorze 13 mozna otrzymac z odpowiadajacego eteru winylowego, przez reakcje z odpowiednim srodkiem epoksydujacym^ w odpowiednim alkoholu. Reakcje takie opisano np. w Synthetic Communications, 10 /i/, 83-87 (1980) i Synthesis, 38-39 (1974).Zwiazki o wzorze 1, ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ste- reoizomery tych zwiazków stymuluja ruchliwosc ukladu zoladkowo-jelitowego, gdy sa systema¬ tycznie podawane kregowcom.Wplyw stymulujacy tych zwiazków na ruchliwosc ukladu zoladkowo-jelitowego potwier¬ dzaja dane zebrane w tablicach 1 i 2. Ilustruja one wzmocnienie skurczów jelita kretego u swinek morskich, przeciwdzialanie odprezeniom zoladka powodowanym dopamina oraz ruchliwosc otwarcia dwunastnicy u psów, wskutek stosowania zwiazków o wzorze 1.Test A. Wzmocnienie skurczów spowodowanych stymulacja jelita kretego u swinek mor¬ skich. Odcinki jelita kretego swinki morskiej nie pochodzace z Jego konców, zawieszono piono¬ wo pod obciazeniem 1 g w 100 ml kapieli Tyrode'a (37,5°C) i przepuszczano gaz bedacy miesza¬ nina 95% Op i 5% COo. Skurcze mierzono izometrycznie. Pasek jelita kretego pobudzano na calej dlugosci za pomoca 2 elektrod platynowych o srednicy 0,5 mm, przy czym anode umieszczono w swietle jelita, a katode zanurzono w roztworze fizjologicznym.138 053 5 Tkanke pobudzano pojedynczymi prostokatnymi impulsami o czasie trwania 1 ms 1 /pod/ maksymalnym natezeniu przy czestotliwosci 6 impulsów na minute, przy czym wiadomo, ze impulsy takie uwalniaja acetylocholine z sródsciennych zakonczen nerwowych, R okresie stabilizacji trwajacym 30 minut, do roztworu kapieli dodano pojedyncza dawke badanej substancji i po 15 minutach sledzono jej dzialanie* Efekty dzialania wyrazano w procentach poczatkowej wartosci kurczliwosci.W kolumnie 7 tablicy 1 podano najnizsze skuteczne stezenie badanej substancji, przy którym wystapila znaczaca stymulacja uwalniania acetylocholiny* fróbe taka opisano w Aren* Intern. Riarmacodyn. Tfcer. 204, 37-55 (1973) 1 ETug Research 24, 1641-1645 (1974).Test B. frzeciwdzlalanie odprezeniu zoladka spowodowanemu dopamina. Doswiadczenie przeprowadzono na zoladkach pobranych w przeglodzonych swinek morskich. Wraz z zoladkiem usunieto przelyk, pierwszy odcinek (10 cm) dwunastnicy, odcinek nerwu blednego 1 os trzewna z rozgaleziam! zoladkowymi. Zawartosc zoladkowo-jelitowa usunieto przez wielokrotne przemy¬ wanie. W osi trzewnej umieszczono rurke polietylenowa. Pd podwiazaniu przelyku, zoladek na¬ pelniono 20 ml solanki 1 zawieszono w 200 ml roztworu Krebsa-Henseleita, który natleniano (95# °2» 5# COg) i utrzymywano w temperaturze 37°C* W dwunastnicy umieszczono rurke szklana i podlaczono ja do ultradzwiekowego przekaznika czasowego. Rurke polaczono dalej z butelka solanki, zapewniajaca utrzymanie w zoladku stalego cisnienia hydrostatycznego na poziomie 6 cm. W takim ukladzie zmiany tresci zoladkowej mogly byc rejestrowane w sposób ciagly.Opróznianie i napelnianie zoladka odpowiadalo skurczom i odprezeniom scianki zoladka. Fbprzez os trzewna wstrzyknieto 50 ug dopaminy w objetosci 0,1-0,2 ml. Do roztworu kapieli dodawano 0,5 ml zawierajacej substancje badane pod wzgledem dzialania antagonistycznego.W kolumnie 8 tablicy 1 podano najnizsze skuteczne dawki, przy których obserwuje sie dzialanie antagonistyczne. Próbe taka opisano w Life Science 23, 453-457 (1978).W testach A i B stosowano zwiazki o wzorze 1, w którym L, R , R , R , R i R5 maja znaczenie podane w tablicy 1• Test C» Ruchliwosc otwarcia dwunastnicy u przytomnych psów. Skonstruowano przetwor¬ niki silowe z czujnikiem termometrycznym i kalibrowano je ex vivo, Jak to opisano np. w "Ca¬ strointestinal Motility in Health and Disease", str. 647-654, wyd. przez L.L. Duthie KPT, Lancaster.Psom rasy Labrador o masie ciala 25-33 kg wszczepiano w warunkach aseptycznych prze¬ tworniki silowe. Przetworniki te wszyto w kierunku poprzecznym po stronie surowicznej blony jamy zoladka i dwunastnicy, odpowiednio w odleglosci 4 cm i 8 cm od polaczenia zoladka i dwu¬ nastnicy. Rprzez kanal podskórny na lewym boku zebrowym i przebity noze^ otwór pomiedzy lo¬ patkami wyprowadzono przewody odprowadzajace. Przed kazdym doswiadczeniem do przewodu odpro¬ wadzajacego przylutowano laczniki Doswiadczenia rozpoczeto w fazie uspokojenia stanu miedzy- trawiennego, po okresie przeglodzenia wynoszacym 18 godzin. Woda byla udostepniona bez ogra¬ niczen. Fodczas doswiadczen psy lezaly swobodnie w malych klatkach. Impulsy ruchowe otwarcia dwunastnicy wzmacniano za pomoca wzmacniacza przekaznikowego J.S*I i rejestrowano na tasmie papierowej w urzadzeniu zapisujacym Schwarzera* Mierzono nastepujace parametry: amplituda (sila) skurczów w granicach, czestosc skurczów i procent koordynacji, okreslony jako wzgledna liczba fal rozchodzacych sie w dwunastnicy w wyniku jej otwarcia. Leki podawano albo doustnie albo wstrzykiwano w zyle ramienna.W tablicy 2 podano minimalne skuteczne dawki, w mg/kg masy ciala, przy których ry¬ tmiczna ruchliwosc zoladka zwieksza sie i staje sie regularna* W tescie C stosowano zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza CH,, R oznacza H, R , R i R^ oznaczaja podstawniki 2 - OCH,, 4 - NHg i 5 - Cl# a L ma znaczenie podane w tablicy 2*6 138 053 Tablica 1 I L 1 1 i::~3n::—~ i ^Hj-Ofe i CgHj-CKg i CgL-cH-cH-o^ —————A j H i &3#» 1 4-0-0^-00- j C^Hj-CH-CH-CHj j 4-F-C£H4-CH ; /293^dlhydro-2- j -keto-1H-benzi- i midazol-1-yle/- | wzór 14 x±: i i i wzór 15 , 1 ......-..mj.— .-m...^ i CH2 ¦ CH-(3^ i I Z-a-CgK^ -CH j 1 1 R1 I rr~ i CH, i H I .....I H | CH3 i ^3 CH, i °*3 ' CH, ! ch3 f R2 T R3. «*. R5 t:2::~ 1 H 1 H L......| H f h"" Pl1 " i H 1 !H 1 H i H r—-—i 1 1 1 1 ! h 1 H————%- -j 1 CH, j H D 1 "j CH, •5 1 ch3 ! ""«rl ch3 ! I -NH-00-?C^/| j CH3 | t............ . L....J ' 1 /CH3/2CH 1 I~£££h^£ j ^«v3 i i _——n»—»•—...mm..«J CH3 | CH, j 3 1 j wzcr 16 j CH3 I j 3-F-C^I^-a^ j i ^^v%v1 -CBg j | 4-F-CgHil00NHCH21 j CHj j CHj 1 o., j ———1 ch3 ! • ~l H .- 1 H | H i 1 H ! H 1 H 1 1 h i 1 H | H 1 1 H J H 1 . —J 1 l i. ^ 1 f 2-0CH3t 4-NH^, 5-a ! 2-0CH3f 4-NI^, 5-Cl | 2-0CH3. 4-NH2. 5'CL j 2-0CH3t 4-NI^. 5-CL j 2-0CH3t 4-KH2, 5-Cl 1 j 2-0CH3# 4-W^, 5-a 1 2^00^, 4-ro^, 5-cT | 2-0CH3f 4-NH, 5-a n*——™—¦¦—™——————1 1 2-OCH3f 4-NH^, 5-a i 2-0CH3f 4-IB^, 5-a 2-0CH3f 4-NE^, 5-a 2-och3, 4-ro^, 5-a 2-0CH3, 4-NHg, 5-a ......................j 2-0CH3t 4-NHg. 5-a 2-0CH3. 4-NI^, 5-a! !¦¦¦¦*¦ ¦ ¦.«¦...........J 1 2-OCH3, 4-NHg, 5-a! 2-0CH3f 4-NH2- 5-a i 2-0GH3 4-NI^, 5-a i t . — m^.—._J 2-OCH3, 4-NI%, 5-al l-OCH^*-^, 5-a 2-0CH3f 4-NE^, 5-aj 2-0CH3# 4-NH2, 5-a! Izo- j FbstaC ! Test A j j 8™" i i 1 1 1.......!......_..... t5::::r:::§~::~: ! najnizsze j skuteczne i stezenie 1 mg/litr h~"7 "" 1 1 1 ! cis | zasada | 0,01 j L J i cis i cis | cis i cis i cis i cis | cis I f———I I I cis f———————I cis cis cis I cis ! I......J cis cis I I cis j k......B^ cis | cis ! cis i ci. | cis i .......J i zasada i L........... i zasada | zasada 1 Ha 1 Ha i zasada i zasada r————i i i. zasada f-™———m—m—¦ zasada zasada ..... ...... zasada zasada B..........J zasada zasada ! ...........J zasada i zasada ! "~7coqh/2 | "2° ! zasada 1 zasada zasada I cis i zasada I ——«U——--——J j 0,04 1 0,04 | °f0^ | 0t°1 L_ .... ..... ! 0,0025 57o025 """ 1 5,0025 i i i—"—————- 0,04 0,01 ........ 0,0025 .............J °,oi 0,04 ...........mJ o.oi j i 0,16 I . L ,¦¦!¦ ¦ _-i 0.00016 i 0,00063 ! 0r04 j 0,04 j 0,04 i ——.———..j Test B j ! najnizsze j j skuteczne j ; stezenie i mg/litr ! l"":i::::::zj ! 2.5 | i i i 2»5 i 1 r,i i i - i I °'01 i 1 - _j | <0,016 | j. 2,5 I r,y~ j ^............^ i I 1,25 i 1 r—"————| 2,5 | "0,63"" "I _ 1 1 r 2»5 1 u............^ 1.25 | ..... .....J "1 1 0,63 j 2,5 1 0,31 | ..M..........^ <2,5 | <0,63 2,5 j138 053 7 c.d. tablicy 1 \ ' 1 """ j 4-CH3-C^-CBk J wzór 17 { wór 18 | wzór 19 I wzór 20 I wzór 21 * ff wzór 22 l 4-F-C£H4-C0a^ I wzór 23 I wzór 24 } wzór 25 I-.......-----.--- -i i wzór 26 i | -CHg j 3-CF3-C6H4-CEl2 1 3-a-CftH^-OH- j CH-CHg J wzór 27 j A-CH^O-Cgfy-CHg ""5^5 J""c6H5-a^ " ~ I wzór 28 I 3-CM30-C6H4-d^ I CgHj-CHg I 7cWHc7a-?CON7 \]£E&* ~] pssp- 4-P^CgH4-0 j -/CH^ j cr.^"" i 3 r.I"i !™5 1^3 ,1*3 I--—-. r —"i l«3 |(B, j«3 i™3 Ich, !<*3 J(»3 r-—i | CH3 r—— CH3 | CH, |CH3 CH, ! ch3 H | ch3 ! CH, ! i 3 1 H H ! i CH3 GB, | 1 1 £"2T~ i H i H ! h 1 H : h i ! H I—.... i H i 1 H 1 H i 1 H : h i i H i I......J l« ' i» , 1—_—J H 1 H < 1———J |——"I H { i .......i H j 1 1 H < .¦¦—.' H ! H ! H ! H ! 1 ......I H i H ! H j H j ......J H j ...... 1 r:—i"- *._'_ _ _x _5_ | 2-OCH3. 4-NHg. 5-a | cis L . T ¦ - 4-.- j 2-OCHL. 4-I*^9 5-C1 i cis i i { 2-OCH,, 4-NlU. 5-a | cis | .__ j ¦r 2-OCHj, 4-HI^9 5-a j cis | 2-0GH39 4-m^9 5-CI S cis | 2-0GH39 4-»^9 5-a j 2-0CH39 4~W^9 5-a | 2-0CH39 4-M^9 5-a | 2-OOlj, 4-W^9 5-a | 2-0CH39 4-M^9 5-a ! 2-och39 4-it^9 5-a j 2-0CH3, 4-10^. 5-a i 2-0CH39 4-NH^ 5-a i 2-0CH3t 4-N%9 5-a i^ocHj, i^iWg, 5-a p-..................... 2-0CH3, 4-N^9 5-a 2-0CH3, 4-NHg, 5-a 2-0CH3# 4-NHg, 5-a | 2-0CH3f 4-NHg, 5-a 2-0CH39 4-N^f 5-a | 2-0CH,9 4-NH/CH,/9 ! 5-a5 3 ] 2-0CH39 4-NI^f 5-a | 2-0CH3f 4-NH2t 5-a ! 2-0(21,t 4-NH/CH,/9 1 5-a5 3 | 2-0cH,9 4-NIU, 5-a | ,. i : l i cis 1 r b i zasada i. -- J zasada i r------- -— | zasada i | zasada i 1 i.... . mi j 1/2 1^0 \ ¦ -- ¦ i | zasada l--«. ..-.J —1 | cis ¦ zasada Lmmmm ¦-- ; cis [cis | cis |cis i cis 1 [cis cis [ cis cis cis cis cis p......j cis trans cis cis cis 1 U......I cis i i 2-OCH., 4-N^. 5-a {trans | 1 1 2-QCH3t 4-Ni^f 5-a | cis 1 ! 2-0CH3, 4-N%# 5-a | cis | { zasada r ¦ u" ¦¦¦! j zasada 2 i zasada 1 zasada i zasada l -—... . r ¦—----- j zasada i zasada | zasada i r————"""i | zasada { | zasada ! ^o i zasada ! "2° ! i i 1 zasada | V j 1/2 HgO | zasada i i zasada { i /CO0H/2 l %° i ...........-M.J ! zasada i u_— ! , —r | °»o* j<0,04 ! °.°* 1 °.16 i !<0,04 I -T... i 0,16 0,16 " [ | 0,16 |<0,04 I ! 0.0025 \m\...........^ ! 0,16 l 0,04 0,16 0,16 0,16 f----—------- 0,16 0,04 0,01 1 <0,04 0,01 0,16 | <0,Ó4 "| <0,04 | I <0,16 | 0,16 j 0,16 | I 0,00016 ] 0,01 | r—8— i i - i 1 "" i - i ! 0,63 1 i 295 l. ... i i - i I i h - - \ i 2'5 i — ! 0963 ....I 1 1 1 1 1 1 "-¦¦¦, 1 1 1 1 1 1 ...... 1 —™! 1 1 1 ¦ -m—f 1 ! - ! ! 1,25 p........ 0,63 2,5 1 1 1 1 2.5 } i | ^.i_....... — - ¦ ......... 0,63 0,31 0,63 1 1 1 1 1 1 1 i i138 053 c.d. tablicy 1 |:::i::::::~:::~:: { A-P-C6H4-0- 1_„___,, | wzór 29 J wzór 30 J /4-Ff £cH,C0- 1 -C6H3/-0- * i -' j c^b^-o-ch/ch3/- | ^T' | /coocyy-^o^ 1 /4-£ctfV^c" 1 /chZ-Zch^, | A-p-Ce^-so^- I -' I —r '¦ ¦ j 4-P-CgH4-S- j 2,6-/CH,/2-C j NHCOCl^ " ° 5 1 ¦¦j,MJJMMMM»M-ii'^t^M-r—J r.~r.: r JCH3 i ^3 1—— |OT3 i CH3 |CH3 1 H i ^3 |a3 GH3 r——i CH, ! 1_ j ^-F-C^I^-P^CHg/j C^Hg | j wzór 23 . ! i j "SfSf¦*"¦ | | /2-pirydyiiyl/ ] i /2,3-dibydro- t } 1 -lH-indan-2-yl/ I /lH-ind»l-3-yl/ i |" £Ip, z-iio^-CgHj-1 | -o/a^/3 | | "Zip, 2^m2^H3rj | -o/c%/3 | i-p-c^H^-o/a^/jj CH/CH3/ i ""SrilErT-trtra-"] hydr©-1H-b«nzi- ¦i %H5 i 1 CH3 | H ! «%'| ca. <*3 i <*3 1 °S ! 1 p:"": H ! H [ H i H 1 H | H H i H 1 H H r......< H H H { 1 H ! H ! H "I 1 H H | H i H i i H t-zzzzz—5——-:; 2-0cH3f 4-Nl^f 5-a j 2^CH3f 4-Nl^f 5-ca p:::: 1 cis ! CiS 1 [ 2-0CH3f 4-NI^f 5-a | cis 2-0CH3f 4-NHg, 5-a | 2-0CH3f 4-NI^, 5-a | 2-0cH3, 4-NH2, 5-a | 2-0CH3f 4-18^f 5-a 1 ' j 2-OCH^ 4-N^f 5-a 2-OCH3t 4-N!^f 5-a| 1 1 | 2-0CH3f 4-NF^f 5-a ! 2-0CH3f 4-M^f 5-a! 2-0CH3, 4-NHgt 5-a j 2^0CH3f 4-NHg, 5-a] 1 2-OCHj, 4-NI^f 5-aj 2-0CH3f 4-NH2, 5-a i 2-0CH3f 4-NI^, 5-a i 2-OGB^ 4-NI^f 5-a 2-ochj, 4-m^f 5-a 2-OCHj, 4-M^, 5-a 2-OCHj, 4-N02, 5-a j I 2-00^, 4^ni^f 5-aj ———-—-¦———j. cis ^......4 j cis r———1 [ cis cis cis cis cis r———i cis ! cis .......J pizs:::-.: 1 zasada i zasada | zasada ............ 1-5° "2° r——¦——— i zasada r——————n : HjO i IfeO zasada zasada r————— zasada 1 I 1/2 1^0 ~i .......f J cis { zasada 1 h cis 1 HgO ——.—| cis 1 ( cis 1 cis 1 eis 1 cis ! cis 1 1 cis j ...-.-.1 zasada I ...........j i zasada ! ~ ?!—. j Hg0 ™————^——H zasada zasada i i zasada i —-—-.-—J pzz= 1 0.01 I 370025 I ~"o~04~ ~~ i °'31 [ 1,25 | ! 0,16 j - j | 0.00063 } 1,25 j j 0,0025 | 0,63 r~—~——~~—~————t I 0,16 i o»°* 0,00063 i 0,01 0,04 L 0.01 | c7ói 1 0,01 ! i 0,0025 j 0,16 i 0,01 0,01 i 0,16 I 0,16 0,16 j I" ' 1 1 I |....:„... 1 1 1 \ " 1 0,31 «. i j i i _ 1 <0,63 0,31 I I 0,31 } 1 1138 053 9 c.d. tablicy 1 r—:t- -^ I 4-F-C6H4-0-O^ ! /5-CH,-lH-iMida- i zol^yl/CHg j /W, 2-/4-F-C£ j H40Q/C6H37 - t j 4-F-^H4-0-C^ i CHgCHg | /2-piiydynyl/ i CHg L....... ... .... . • /2-pirydynyl/ ! «* L...._..--*.MI-._. ^ | /4-F-CfcHA/0a^CH/i } /oh/o^ j cy^-m-CHgCHg k....... ....... i 4-F, 2-N^C0-C£ S h3o/ch/3 } /cy^C^CONCiy { C^HjCHgN /CH3/ ! CHgCH /OH/ CHg [Tc^'-^"] tlsfw5--] i 2^0H. 4-F-C^HjOO ] [ /C^Hj/gN-CHgCHg 1 ^F-CgH^/ca^^ | CH3C0 /CHg/j ! IW* i I H l I l i%swsp*~| p 7 1 j COCHj i i |CH3 i«l C0CH3 C0CH3 |"S 1*5 CH3 CH3 ffl3 j i_.. .._¦ J i j Oi3 r.._..n p¦mm——H CH3 °% «5 ! <*3 | «,• | aj GH3 j CH3 <*3 i U—~J rr~i j H i i iH i iH i i" ¦ ! H 1 1 i H ......H H H i i H { H H H ! H | H | H ! H i H ! r—-"-"H H H • . c ! 2-0GH3, 4-N^t 5-a ( 2-0CI^f 4-M^f 5-C1 r———————........_ i 1 j 2-OCHj, 4-NHg, 5-a i 2-0CI^f 4-NHg, 5-Br 2-0CHJf 4-NHAcf 5-a L—............... --- j 2-00^, 4-M^f 5-a 1 -——--—---- - — — i \ j 2-0CH3# 4-H^f 5-a ! 2-0CH3, 4-NHg, 5-a L..................... 2-0CH3f 4-NIfef 5-a 2-0CH3f 4-NI^f 5-a .. ¦ ................. 2-0CH3, 4-N%f 5-a ¦ '¦..............! 2-OCHj, 4-NI^ 5-a 2-OCHj, 4-NI^f 5-a 2-OCHj, 4-NE^, 5-a 2-0CH3, 4-N^ 5-a 2-OCHj, 4-NI^f 5-a 2-0CI^f 4-NIfei 5-a | 2-0CI^f 4-!0^f 5-a ! H, H, H ! 2-OCH3, 4-m^, ] 5-cotf^ ; ¦ u . .ni ..........^ 2-00*3, 4-N^, 5-a 2-0CI^f 4-NIfet 5-a 1 .....—^..———.—.j [~5T~ i cis 1 \ [cis 1 r——¦ 1 cis 1 | cis 1 cis r 1 cis 1 ci.Icis l i 'cis cis •—————H cis ......J cis cis cis cis cis I cis 1 1.....^ cis | trans j cis r———H cis cis ! r—rjiz— j zasada 1 ! H2° ............^ | zasada 1 i "2° | zasada r 1 zasada 1 zasada 1 • i V zasada *° 1 /cooh/2 I HgO --*-"-1-¦ ———™—1 r-—¦-¦——-—H «20 I Ha I "Ingó | ~—— j —55- ] zasada j i 1/2 H 0 j r- ¦¦"---¦¦ t*t «2° zasada I [—r~-:; i ! M6 I j 0,16 | i °.16 i °»°i 1 0,16 0,01 ! 0,00063 0900016 | 0,16 i I I 0,16 j i f——————————1 0,01 ..............A 0,16 ] 0,00063 0,16 "' | 0,01 j * oJoT""""] 0,16 i j 0,16 | 0,16 I r—rr—3 [-. -- - i 1 * 1 1 I 1 i 1 1 1 " I 1 l i I 1 i 1 " 1 0f63 j 1 ^ 1 1—,-¦-¦ 1 ¦--.! 1 1 1 |.. .......-.r i 1 t 1 1 —.. 1 .......i 0,16 j .............i "" 1 ^ 1 -^ j 0,63 j . 1 i -I_B.^....._..¦ J 0,16 j - j u—.——~—J—-------110 138 053 c.d. tablicy pnx~::~nn L.................. | 4-F-O;HZl-0- I 1^1% 4 u.................. ! 4-F-Cgfy-O- j /ffl2/5 | ./%iy2*. j /4-F-CgI^/O/ P^-o-7a^73 1 b————¦ m .—¦ i /4-F-C6H4/2CH- ' I -O-CHgCHg pi5*-01"" | /CgHj/gN-CO- 1 —CHpGC j J wzór 31 ^~ ] { wzór 32 | i i j CHjO-ZCHg/j | |»——————mi———^——— —4 1 ^P-CcHi-O-CftjCH! | /CH3/| ^CHg L 1 l^f00- j f 7-1-/^-0^/1-,] 3-difaydro-1-izo- j banzofttrsnyv- i -/a^ i 1 rT1 ! ch3 L————, [ i CH3 ! ch3 1 CH3 ! CH* . !„ »———1 1 1 CH3 L——...! CH3 1 CH, 1 3 L——J CH 1————1 : CH3 ffl3 ^3 CH ! ch3 ! CH,] ——— — 1 CH, | 4-F-C^-c/0CH5/2 j I -ch/oh/o^ch2 i ch3 i [ i-F-O-H^-CO^CH/OT/ ] o^chI ch3 j j wzór 33 j ^——————————A 1 wzór 34 j 1 . „i CH3 j {ZZ2ZZZZ 1 ! H ! h 1 1 H 1 1 H H 1 S H 1 L———j 1 H ! H L——— —^ 1 1 1 ! H p———— —m l H H : H j .......^ H ! 1 ^——— ——^ H ! H ! H j 1 r.———^ 1 H j H 1 H H j 1 j i, P-—.—_—^—-........ 2-0CH3f 4-NI^, 5-a ¦—————————¦ i 2-0CH3, 4-NLfc, 5-a 1 1 2-OCHj, 4-NI^, 5-CL | 2-OCH,, 4-N^f 5-a j 2-0CH3f 4-NH2, 5-a 1 ! 2-00*3, 4-NHg, 5-a ! 2-OCHj, 4-NH2, 5"01 ! 2-0CH3, 4-N^, 5-a Hi .—— ——————i 1 ] 2-OCH3, 4-N^f 5-a p—————————• 2-OCI^, 4-NHAc, 5-a 2-0CH3, 4-NI^, 5-a 2-0CH3, 4-NI^, 5-a | 2-0CH,, 4-NI^, 5-a | 2-OCH,, 4-NI^, 5-a | 1 2-00^, 4-NHg, 5-a j 2-OCH,, 4-NHg, 5-a j .....—.———..«—... i ( 2-0CH3, 4-NE^, 5-a ww————. —————.—.i 2-0Ci^, 4-HK^t 5-a j 2-OCHj, 4-N%, 5-a i 2-OCHj, 4-Mfc, 5-a i p::::r—*" 1—'T"'"~ |cis+ |cis- jcis jcis jcis cis cis cis cis »————| cis ....... cis cis cis —-— cis cis 1 1 cis 1 ....... cis ] k———I 1 cis ] 1 cis ! cS""I 1 ! zasada ! zasada j zasada 1 j zasada I 0,01 i—........... 1 | 0,04 i 1 0.01 | 1 i 0,00063 i 1 1 1 HgO j 0,01 i °'63 1 ^——————.—..1 °f63 j I 1 1 " """"1 I °»g5 i 1 1 1 1 I °»31 i i 1 1 1 1 ii 1 1^0 i 0,16 i 0,16 | ^————— ( .--——— ( ———— liii j IU0 J 0,00063 | 0,16 j ¦___: 4 ± » j Ha | o,oi L j . , ! V ! °'01 r——————————1 1 zasada zasada zasada ————— zasada zasada zasada r—-——-' zasada 1 ft———MAM.—— A 1 1 zasada < 1 zasada 1 ——————————4 zasada Jcis j 1/2 HgO | 0,16 0,16 i"""Ó7l6 " 1 3,01 "i 0,016 0,16 r-———r™^ 0,01 I h.———————aj 1 0,00063 1 0,00063 | 1——IBI—— ———j 0,01 ! ! 0,63 | i i 0,16 j 1 j i *" ——.-.—— ' 0*16 } j r—————1 i ¦ i 5,ÓÓ25 } " { ,_^___-_—__JL____ S138 053 11 Tablica 2 : : | Izomeria! Ebstac zasada/ /sól J Minimalna skuteczna dawka w mg/kg doustnie i dozylnie i H I l cis zasada j wzór 23 i | 4-^(^-0-/0^/3 1 cis j %0 4 0f31 <0f08 1 1 .U <0f31 1 —1 Dzlejcl aktywnosci stymulujacej ruchliwosc ukladu zoladkowo-Jelitowego, zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne dla uregulowania lub polepszenia oprózniania zoladka lub Jelit u pacjentów cierpiacych na oslabienie perystaltyki zoladka - (albo cienkich i/albo grubych Jelit* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nozna stosowac w postaci róznych pre¬ paratów farmaceutycznych, dostosowanych do podawania* V tym celu* farmakologicznie aktywna ilosc zwiazku lub zwiazków o wzorze 19 w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, miesza sie z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem, którego postac zalezy od przewidywanego sto¬ sowania preparatu* Stosowana ilosc substancji czynnych powinna stymulowac ruchliwosc ukladu zoladkowo-Jelitowego • Korzystnie, preparaty te maja postac dawek Jednostkowych nadajacych sie do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego* Do wytwarzania tych preparatów stosuje sie znane nosniki, np* wode, glikole, oleje, alkohole itp* w przypadku preparatów cieklych de podawania doustnego w postaci zawiesin, syropów, eliksirów i roztworów, zas w przypadku preparatów takich Jak proszki, pigulki, kapsulki i tabletki stosuje sie nosniki stale, takie Jak skrobie, cukry, kaolin, a takze dodatki, takie Jak substancje zwiekszajace poslizg, substancje wiazace lub substancje ulatwiajace rozdrabnianie* Ze wzgledu na latwosc podawania, najkorzystniejsza pos¬ tacia preparatów doustnych sa tabletki 1 kapsulki, do których wytwarzania stosuje sie oczy¬ wiscie nosniki stale* W preparatach do podawania pozajelitowego nosnikiem Jest zwykle, a co najmniej w glównej mierze wyjalowiona woda, ale mozna tez stosowac dodatek Innych substancji, np* mozna wytwarzac preparaty, w których nosnikiem Jest roztwór chlorku sodowego, roztwór glikozy albo roztwór chlorku sodowego i gllkozy w wodzie* Zawiesiny do wstrzykiwania moga za¬ wierac ciekle nosniki i substancje ulatwiajace wytwarzanie zawiesiny* Sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami rozpuszczaja sie lepiej w wodzie niz te zwiazki w postaci zasad, totez nadaja sie lepiej de wytwarzania preparatów wodnych* Szczególnie korzystnie Jest wytwarzac omawiane wyzej preparaty w postaci dawek Jed¬ nostkowych, zawierajacych okreslona ilosc substancji czynnej, ulatwiajacych podawanie 1 daw¬ kowanie leku* Dawki takie maja postac tabletek, tabletek powlekanych kapsulek, pigulek, opa¬ kowanego proszku, wafli, roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, dawek o objetosci lyzeczki do herbaty czy lyzki stolowej itp* Hosc substancji czynnej w dawce Jednostkowej wynosi od okolo 0,25 ng do okolo 100 mg, korzystnie od okolo 1 do okolo 30 mg* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci preparatów zawierajacych far¬ makologicznie skuteczna ilosc Jednego lmb wiecej tych zwiazków lub ich soli addycyjnych z kwasami albo stereoizomerów tych zwiazków i farmakologicznie dopuszczalne nosniki, mozna po¬ dawac kregowcom cierpiacym na zaburzenia ruchliwosci ukladu zoladkowo-Jelitowego*12 138 053 Dzieki wlasciwosci stymulowania ruchliwosci ukladu zoladkowo-jelitowego, zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w zastosowaniu diagnostycznym i leczniczym, w przypadku gdy pozadane sa zmiany ruchliwosci ukladu zoladkowo-jelitowego, np, polepszenie perystaltyki przelyku, zoladka, cienkich i grubych jelit i uregulowanie napiecia zwieraczy w tym ukladzie bez wplywu na systemiczny uklad autonomiczny. Przykladowo, stosuje sie je do polepszenia oprózniania zoladka i przyspieszenia przejscia poprzez Jelita.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których, o ile nie zaznaczono inaczej, podane czesci sa czesciami wagowymi* Erzyklady I-LVI dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych i posrednich a przyklady pozostale dotycza wytwarzania produktów koncowych.Przyklad I. W trakcie mieszania i chlodzenia za pomoca kapieli propanon-2/c02, do kompleksu Grignarda, sporzadzonego z 254,1 czesci 3-bromopropanonu-1, 54,7 czesci magnezu i 1540 czesci benzowego eteru etylowego, wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór 530 czesci ketonu cyklopropylowo-4-fluorofenylowego w 280 czesciach bezwodnego eteru etylowego w tempe¬ raturze ponizej -5°C, Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do temperatury pokojowej i w tej temperaturze miesza sie ja w ciagu nocy, po czym chlodzi do temperatury 0°C i rozklada dodajac 350 czesci nasyconego roztworu chlorku amonowego. Eter etylowy zlewa sie a pozostale sole dwukrotnie dysperguje sie w 140 czesciach eteru etylowego. Eter zlewa sie i polaczone fazy eterowe przemywa sie 500 czesciami wody. Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje a pozostalosci oddestylowuje.Otrzymuje sie 255,7 czesci (62.% wydajnosci teoretycznej) pozostalosci podestylacyjnej, tj, oC -cyklopropylo-/2-propenylo/-4-fluorofenylo/etanolu.Postepujac w podobny sposób, z odpowiednich ketonów lub aldehydów wytwarza sie równiez oC -/2-propenylo/-4-fluorofenylometanol o temperaturze wrzenia 75-80°C pod cisnieniem 133,32 Pa (zwiazek posredni nr 2) i oC -metylo-dC-/2-propenylo/-4-fluorofenylonetanol (zwiazek posredni nr 3).Przykl ad II, 30 czesci 5°% zawiesiny wodorku sodowego dwukrotnie dysperguje sie w eterze naftowym, który zlewa sie za kazdym razem. Do pozostalosci dodaje sie 432 czesci N,N-dwumetyloformamidu, po czym wkrapla sie roztwór 123,6 czesci N-cyklopropylo-cC-/2-prope- nylo/-4-fluorofenyloinetanolu w 216 czesciach N,N-dwumetyloformamidu, w temperaturze 50°C, przepuszczajac azot. Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i wkrapla sie 89,4 czesci jodometanu w atmosferze azotu. Reakcja jest egzotermiczna, wiec mieszanine chlodzi sie za pomoca kapieli lodowej do temperatury 20°Ci R zakonczeniu wkraplania mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 2000 czesci wody z lodem i ekstrahuje eterem etylowymi Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Oleista pozostalosc destyluje sie, otrzymujac 100,1 czesci (75,8# wydaj¬ nosci teoretycznej) 1-/l-cyklopropylo-1-metoksy-3-butenylo/-4-fluorobenzenu o temperaturze wrzenia 145°C pod cisnieniem 266,64 Pa (zwiazek posredni nr 4)» W podobny sposób wytwarza sie równiez 1-fluoro-4-/l-metoksy-3-butenylo/benzen o tem¬ peraturze topnienia 145°C pod cisnieniem 933,24 Pa (zwiazek posredni nr 5) i 1-fluoro-4-/l- metoksy-1-metylo-3-butenylo/benzenan o temperaturze wrzenia 48°C pod cisnieniem 133,32 Ra (zwiazek posredni nr 6), Przyklad III, Mieszanine 100,6 czesci 1-/l-cyklopropylo-1-metoksy-3-butenylo/- -4-fluorobenzenu i 238 czesci dwuchlorometanu miesza sie i dodaje do niej 101t5 czesci kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 952 czesciach dwuchlorometanu, a po 3° minutach nastepuje reakcja egzotermiczna. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojoweji Osad odsacza sie a przesacz przemywa sie kolejno nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, nasyconym roztworem siarczynu sodowego, 3% roztworem wodorotlenku sodowego i woda* Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje otrzymujac jako pozostalosc 106 czesci 1f2-epoksy/2-cyklopropylo-2-/4-flu- orofenylo/-2-metoksyetylo7etanu (zwiazek posredni nr 7)«138 053 13 W podobny sposób wytwarza sie równiez: 1r2-epoksy/Q-/4-fluorofenylo/-2-ffletoksyetyleno7etan zwiazek posredni nr 8), 1,2-epoksy-/^-/4-fluorefenylo/-2-metoksypropyloJetan(zwiazek posredni nr 9)f c£-cyklopropylo-X-/4-fluorofenylo/-/lf2-epoksyetylo/-etanol (zwiazek posredni nr 10) i dC-/4-fluorofenylo/ /lf2-epoksyetylo/etanol (zwiazek posredni nr 11)* Przyklad IV. Mieszanine 15 czesci 2-aminoplrydynokarboksylanu-4 Metylowego, 13,75 czesci 1-chloropropanonu-2 1 160 czesci absolulnego etanolu niesza sie 1 utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym Mieszanine reakcyjna trak¬ tuje sie 1N roztworem wodorotlenku sodowego w ¦etanolu. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia, a pozostalosc rozpuszcza sie w trójchlorometanie. Itoztwór saczy sie a przesacz od¬ parowuje. Rzostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krze¬ mionkowym, eluujac mieszanine trójchlorometanem i metanolu (98:2) objetosciowo)* Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent, a pozostalosc krystalizuje sie z N-metylopentanonu-2. frodukt odsacza sie,, przemywa eterem izopropylowym 1 suszy, otrzymujac 9,7 czesci 2-mety- loimidazo/i,2-a/pirydynokarboksylanu-7 metylowego o temperaturze topnienia 149»1°C (zwiazek posredni nr 12).Przyklad V. Mieszanine 1,31 czesci 2-bromo-1,1-dwumetoksyetanu, 10 czesci wody 1 1,5 czesci 48tf roztworu kwasu bremowodorowego w wodzie miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Mieszanine wlewa sie do 50 czesci wody i calosc neutralizuje sie weglem potasowym. Nastepnie kolejno dodaje sie 5 czesci wodorowegla¬ nu sodowego i 3 czesci 2-aminopirydynokarboksylanu-4 metylowego* Mieszanine reakcyjna miesza sie i ogrzewa w ciagu 15 minut w temperaturze 55°C na lazni olejowej. Fb 30 minutach ustaje wywiazywanie sie gazu a mieszanine chlodzi sie i ekstrahuje dwuchlorome- tanem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje a pozostalosc miesza sie z eterem izopropylo¬ wym. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 2,9 czesci (82,3$ wydajnosci teoretycznej) imidazo/^^-a/plrydynokarboksylanu^ metylowego o temperaturze topnienia l43f2°C (zwiazek posredni nr 13)« Przyklad VI. Mieszanine 5,1 czesci dwuhydratu Jodku litowego i 40 czesci ace- tonitrylu miesza sie az substancja stala calkowicie sie rozpusci. Nastepnie kolejno dodaje sie 1,5 czesci borowodorku sodowego i 1,3 czesci 2-netyloimidazo/"l,2-a/pirydynokarboksylanu-7 metylowego i calosc miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie a pozostalosc miesza sie ze 100 czesciami wody. Mie¬ szanine zakwasza sie stezonym kwasem chlorowodorowym i calosc miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut.R ochlodzeniu mieszanine alkallzuje sie wodorotlenkiem amonowym, wysala weglanem po¬ tasowym i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje a pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w 40 czesciach propanonu-2. Produkt ten odsacza sie i suszy, otrzymujac 2,4 czesci (60,4% wydajnosci teoretycznej Jednochlorowodorku 2-metylo-7-/hydroksy- metylo/imidazo/l,2-a/-pirydyny o temperaturze topnienia 213,6eC (zwiazek posredni nr 14).V podobny sposób wytwarza sie równiez Jednochlorowodorek 7-hydroksymetylo-imidaz© -/1,2-a/pirydyny o temperaturze topnienia 199f7°C (zwiazek posredni nr 15)• Przyklad VII* Mieszanine 10,7 czesci Jednochlorowodorku 2-metylo-7-/hydro- ksymetylo/imidazo/l,2-a/-pirydyny 1 150 czesci trójchlorometanu miesza sie i wkrapla 9,6 czesci chlorku tionylu a otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze poko¬ jowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod próznia a pozostalosc miesza sie z 80 czescia¬ mi propanonu-2. Produkt odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i suszy, otrzymujac 11,8 czesci (100% wydajnosci teoretycznej) Jednochlorowodorku 2-metylo-7-/chlorometylo/-imidazo- /1,2-a/pirydyny o temperaturze topnienia 178,5°C (zwiazek posredni nr 16).W podobny sposób wytwarza sie równiez Jednochlorowodorek 7-/chlorometylo/imidazo- /l,2-a/pirydyny o temperaturze topnienia 158,6°C (zwiazek posredni nr 17)* Przyklad VIII* Mieszanine 1396 czesci iH-imidazolu, 16,8 czesci fluoroben- zoesanu etylowego, 0,1 czesci Jodku potasowego i 54 czesci N,N-dwumetyloacetamidu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna* Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do; 14 138 053 temperatury pokojowej, wlewa do duzej ilosci wody i ekstrahuje kilkakrotnie benzenem* Polaczo¬ ne ekstrakty przemywa sie starannie woda, suszy, saczy i odparowuje a pozostalosc miesza sie z heksanem. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 7.2 czesci (33,396 wydajnosci teoretycznej) 4-/1H-imidazolilo-1/benzoesanu etylowego o temperaturze topnienia 100,3°c (zwiazek posredni nr 18).R) 90 czesci tetrahydrofuranu dodaje sie 5 czesci wodorku litowo-glinowego, po czym powoli wkrapla sie roztwór 35 czesci 4-/1H-lmidazolilo-1/benzoesanu etylowego w 135 czesciach tetrahydrofuranu, przy czym temperatura wzrasta do 80° c* Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 60-65°C i w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym chlo¬ dzac rozklada sie kolejno wkraplajac 3 czesci wody, 10 czesci 50% roztworu wodorotlenku sodo¬ wego i 10 czesci wody i przez chwile miesza sie w temperaturze pokojowej* Osad odsacza sie i przemywa benzenem a przesacz suszy sie, saczy i odparowuje* Pozostalosc krystalizuje sie z 4-metylopentanonu-2, odsacza, przemywa eterem izoropylowym i suszy, otrzymujac 16,2 czesci (58%) wydajnosci teoretycznej) 4-/lH-imidazolilo-l/, fenylometanolu o temperaturze topnienia 124,7°C (zwiazek posredni nr 19).Mieszanine 11,3 czesci 4-/1H-imidazolilo/-1/fenylometanolu w 373 czesciach trójchlo- rometanonu zakwasza sie gazowym chlorowodorem w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla sie 10,6 czesci chlorku tionylu w temperaturze pokojowej, a nastepnie miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej* Mieszanine reakcyjna odparowuje sie a pozostalosc kilkakrotnie rozprowadza sie w metyloben¬ zenie, który za kazdym razem odparowuje sie* Pozostalosc miesza sie z eterem izopropylowym w ciagu 1 godziny, odsacza, przemywa eterem izopropylowym i suszy pod próznia w ciagu nocy, otrzymujac 13,5 czesci jedno chlorowodorku 1-/*4-/chlorometylo/fenylo7-1H-imidazolu (zwiazek posredni nr 20).Przyklad IX* Mieszanine 3 czesci<£-/3-chloropropylo/4-fluoro-c£/4-fluorofeny- lo/fenyloacetonitrylu, 92 czesci stezonego kwasu siarkowego, 5° czesci wody i 50 czesci kwasu octowego miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna* Nastepnie mieszanine zateza sie do okolo 100 czesci i ekstrahuje metylobenzenem. Ekstrakt przemywa sie woda i su- '*? szy* saczy i odparowuje a pozostalosc dysperguje sie w eterze naftowym* Rrodukt odsacza sie i krystalizuje z eteru izopropylowego, otrzymujac 1,41 czesci 3,3-bis/4-fluorofenylo/tetra- hydro-2H-piranonu-2 o temperaturze topnienia 122,4°C (zwiazek posredni nr 21)• Mieszanine 5»8 czesci 3,3-bis/4~fluorofenylo/tetrahydro-2H-piranonu-2 i 30 czesci roz¬ tworu kwasu bromowodorowego w lodowatym kwasie octowym miesza sie w ciagu dwóch dni w tempe¬ raturze pokojowej* Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody a wytracony osad odsacza sie i roz¬ puszcza w eterze izopropylowym* Faze organiczna przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje a pozostalosc laczy sie z mieszanina 42 czesci eteru izopropylowego i 42 czesci eteru nafto¬ wego i ogrzewa do temperatury wrzenia. Produkt odsacza sie i krystalizuje z eteru izopropylo¬ wego, otrzymujac 1,27 czesci kwasu ^ -3-bromopropylo/-4-fluoro-d-/4-fluorofenylo/fenyloocto- wego o temperaturze wrzenia 161°C (zwiazek posredni nr 22).Mieszanine 29,5 czesci kwasu<£-/3-bromopropylo/-4-fluoro- ootowego i 300 czesci trójchlorometanu miesza sie i dodaje 28,8 czesci chlorku tionylu i calosc miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie, otrzymujac jako pozostalosc 30 czesci chlorku d. -/3-bromopropylo/-4-fluoro-<£/4-fluorofenylo/fenyloacetylu.Mieszanine 30 czesci chlorku<£-/3-bromopropylo/-4-fluoro-<£-/4-fluorofenylo/fenylo¬ acetylu, 9#3 czesci etanolu i 90 czesci metylobenzenu miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine odparowuje sie, pozostalosc rozprowadza sie w etanolu, który znów odparowuje sie. Otrzymana pozostalosc rozprowadza sie w eterze izopropylowym, przemywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy, saczy i odparowuje* Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mie-138053 15 szanina trójchlorometanu i heksanu (50:50 objetosciowo)i Czyste frakcje laczy sie i odparowuje eluent, otrzymujac 19#6 czesci <£ -/3-bromopropylo/-4-fluoro-<£-/4-fluorofeiylo/fenylooctanu etylowego (zwiazek posredni nr 23)• Przyklad X* Mieszanine 30,4 czesci propanodiolu-1,3 i 90 czesci !lv N-dwumety- lofonaamidu miesza sie i dodaje sie 5t28 czesci 50% zawiesiny wodorku sodowego w temperaturze ponizej 20°Cf po czym miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu* Nastepnie wkrapla sie 15f9 czesci 1,4-dwufluoro-2-nitobrenzenu, przy czym utrzymuje sie tem¬ perature ponizej 30°C, a potem calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej• Mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje sie trójchlorometanem* Ekstrakt przemywa sie woda, suszy9 saczy i odparowuje a pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac trójchlorometanem* Czyste frakcje laczy sie i odpa¬ rowuje eluent, otrzymujac 21,5 czesci 3-/4-fluoro-2-nitrofenoksy/propanolu (zwiazek posredni nr 24).Mieszanine 12,6 czesci 3-/4-fluoro-2-nltrofenoksy/-propanoluf 0,9 czesci N,N-dwume- tyloformamidu i 150 czesci trójchlorometanu miesza sie 1 wkrapla sie 8,36 czesci chlorku tlo¬ nylu, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej a nastepnie miesza sie i utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin* Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w obecnosci metylobenzenu a pozostalosc miesza sie z eterem naftowym* Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 7f4l czesci (5596 wydajnosci teoretycznej) 1 -/3-chloropropoksy/- -4-fluoro-2-nitrobenzenu o temperaturze topnienia 143,3°C (zwiazek posredni nr 25)* Przykl ad XI. Roztwór 134 czesci 4-fluorofenolu i 2 czesci kwasu 4-metylobenze- nosulfonowego w 1080 czesciach benzenu miesza sie i dodaje sie 42 czesci 3-butenonu-2, po czym dalej miesza sie w ciagu 4 dni w temperaturze pokojowej* Nastepnie dodaje sie 700 czesci eteru etylowego i calosc przemywa sie czterokrotnie 5°0 czesciami zimnego 1N roztworu wodo¬ rotlenku sodowego* Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje a oleista pozostalosc oczysz¬ cza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac trójchloro- metanem* Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent* Oleista pozostalosc zestala sie pod¬ czas chlodzenia* Produkt ten dysperguje sie w zimnym eterze naftowym, odsacza i suszy w tem¬ peraturze pokojowej, otrzymujac 43f4 czesci (39.7#) wydajnosci teoretycznej) 4-/4-fluorofe- noksy/butanonu-2 (zwiazek posredni nr 26)* Mieszanine 37,6 czesci 4-/4-fluorofenoksy/butanonu-2 i 400 czesci etanolu miesza sie i dodaje sie porcjami 21,2 czesci borowodorku sodowego w temperaturze ponizej 2o°C, po czy© miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej* Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie Tdo] polowy objetosci, chlodzi sie i dodaje 500 czesci wody a potem odparowuje az do calkowi¬ tego usuniecia etanolu* Bdzostalosc chlodzi sie i ekstrahuje eterem etylowym* Ekstrakt prze¬ mywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje a oleista pozostalosc destyluj© sie, otrzymujac 28,80 czesci (55*1# wydajnosci teoretycznej) 4-/4-fluorofenoksy/-butanolu-2 o temperaturze wrzenia 140-141°C pod cisnieniem wytwarzanym przez strumieniowa pompe wodna (zwiazek posred¬ ni nr 27)* Mieszanine 10 czesci 4-/4-fluorofenoksy/-butanolu-2 i 30 czesci pirydyny miesza sie i chlodzi i dodaje sie porcjami 7»4 czesci chlorku metanosulfonylu w temperaturze ponizej 10°C, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej* Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w lodówce w ciagu nocy* Nastepnie wlewa sie ja do wody i ekstrahuje dwuchlo- rometanem* Ekstrakt przemywa sie zimnym 20% roztworem kwasu chlorowodorowego i woda, suszy, saczy i odparowuje* Oleista pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypel¬ nionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu i metanolu (95:5 objetosciowo)* Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent, otrzymujac 10 czesci (64# metanosulfonianu/es- tru) 4-/4-fluorofenoksy/butanolu-2 (zwiazek posredni nr 28).16 138 053 Przyklad Xlii Mieszanine 9,3 czesci 5-chloro-1,3-dihydro-1-/3-hydroksypropy- lo/-2H-benzimidazolonu-2 i 83 czesci k&% roztworu kwasu bromowodorowego w wodzie miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin- Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie i pozostawia do krystalizacji w temperaturze pokojowej w ciagu nocy* Osad odsacza sie i miesza sie kilkakrotnie z 100 czesciami wody, az do uzyskania odczynu prze¬ saczu o wartosci pH wiekszej niz 2. Nastepnie produkt laczy sie z 55 czesciami chlorobenzenu i 1f3 czesci wegla aktywnego i miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny* Wegiel aktywny odsacza sie a przesacz pozostawia sie w lodówce do krysta¬ lizacji w ciagu nocy* Produkt odsacza sie i dwukrotnie rekrystalizuje z dodatkiem wegla aktyw¬ nego, najpierw z chlorobenzenu a potem z metylobenzenu* otrzymujac 4,9 czesci 1-/3-bromo- propylo/-5-chloro-1t3-dihydro-2H-benzimidazolonu-2 w temperaturze topnienia 16lf5°C (zwiazek posredni nr 29)* Przyklad XIII* Mieszanine 17*4 czesci chlorowodorku 2-chloroetyloaminy, 20,7 czesci weglanu potasowego i 225 czesci wody energicznie miesza sie i wkrapla sie mieszanine 31,3 czesci chlorku 2,6-dwuchlorobenzoilu i 120 czesci dwuchlorometanu w temperaturze pokojo¬ wej* przy czym zachodzi reakcja slabo egzotermiczna, 1 miesza sie jeszcze w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1 godziny* Faze organiczna oddziela sie a faze wodna ekstrahuje sie dwuchlo- rometanem* Polaczone fazy organiczne przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje a pozosta¬ losc krystalizuje sie z metylobenzenu* Frodukt odsacza sie i suszy, otrzymujac 25,8 czesci (68,89* wydajnosci teoretycznej) 2,6-dwuchloro-N-/2-chloroetylo/benzanoidu o temperaturze to¬ pnienia 113,8°C (zwiazek posredni nr 30)* Przyklad XIV* Roztwór 17,3 czesci 2,2-dwumetylo-1,3-dioksanodionu-4,6 w 130 czesciach dwuchlorometanu miesza sie i dodaje sie 18 czesci pirydyny w atmosferze azotu, po czym wkrapla sie w ciagu 20 minut roztwór 35,4 czesci 1-chloro-4,4-bis/4-fluorofenylo/buta- nonu-1 w 65 czesciach dwuchlorometanu, w temperaturze okolo 0°C, ciagle przepuszczajac azot* Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 0°C a nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej* Dodaje sie dwuchlorometan i wode i rozdziela sie warstwy* Faze organiczna przemywa sie woda, suszy, saczy 1 odparowuje a pozostalosc laczy sie z 750 czescia¬ mi mieszaniny kwasu octowego i wody (1:2 objetosciowo) i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin, po czym dodaje metylobenzen* Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i znów woda, suszy, saczy 1 odparowuje* Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac trój- chlorometanem* Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje sie eluent, otrzymujac 18,5 czesci 5,5-bis/4-fluorofenylo/pentanonu-2 (zwiazek posredni nr 31 )* Przyklad XV* Mieszanine 118,6 czesci 4-/acetyloamino/2-etoksybenzoesanu mety¬ lowego, 200 czesci kwasu octowego i 156 czesci bezwodnika kwasu octowego miesza sie 1 ogrzewa do temperatury 50°C* Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 15°C w kapieli lodowej i wkrapla sie 47,1 czesci dymiacego 100# kwasu azotowego, przy czym zachodzi reakcja egzo¬ termiczna* Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze okolo 2o°C chlodzac w kapieli lodowej* Ifa zakonczeniu wkraplania temperatura wzrasta do 40°C i w tej temperaturze calosc miesza sie w ciagu 1 godziny* Jezeli jest to konieczne, calosc chlodzi sie w kapieli lodowej aby utrzymac temperature okolo 4o°C* Pd ustaniu reakcji egzotermicznej calosc pozostawia sie do ochlodze¬ nia w ciagu 1 godziny a nastepnie chlodzi sie do temperatury 0°C* Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem, mieszajac, i miesza sie dalej w ciagu 1 godziny a stracony osad odsacza sie i rozpuszcza w 1950 czesciach dwuchlorometanu* Roztwór przemywa sie dwukrotnie 500 cze¬ sciami wody, suszy, saczy i odparowuje a pozostalosc krystalizuje sie z propanolu-2 w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu nocy* Produkt odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i suszy, otrzymujac 67.6 czesci (47,W wydajnosci teoretycznej) 4/-acetyloamino/-2-etoksy-5-nitroben- zoesanu metylowego o temperaturze topnienia 110°C (zwiazek posredni nr 32)*138 053 17 Do 100 czesci 6N roztworu kwasu chlorowodorowego dodaje sie 5f65 czesci 4-/acetylo- amino/-2-etoksy-5-nitrobenzoesanu metylowego 1 calosc miesza sie 1 utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym chlodzi sie a wytracony osad odsacza sie 1 krystalizuje z 80 czesci propanolu-2 w temperaturze 0°C« Rrodukt odsacza sie 1 suszy, otrzy¬ mujac 1f9 czesci (42,2% wydajnosci teoretycznej) 4-amlno-2-etoksy-5fl-nitrobenzoesanu metylo¬ wego w temperaturze topnienia 210°C (zwiazek posredni nr 33)• Mieszanine 4,8 czesci 4-amino-2-etoksy-5-nitrobenzoesanu metylowego, 1,6 czesci wo¬ dorotlenku sodowego i 30 czesci wody miesza sie 1 utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie 1 dodaje 50 czesci wody.Calosc neutralizuje sie wkraplajac lodowaty kwas octowy• Wytracony osad odsacza sie i krysta¬ lizuje z propanolu-2 w temperaturze 0°C« Brodukt odsacza sie, przemywa niewielka iloscia ete¬ ru izopropylowego i suszy, otrzymujac 3 czesci (66,2% wydajnosci teoretycznej) kwasu 4-amino- -2-etoksy-5-nltrobenzoesowego o temperaturze topnienia 230°C (zwiazek posredni nr 34).Przyklad XVI* Mieszanine 3,4 czesci 7-oksa-3-azabicyklo/4f1f0/heptanokarboksy- lanu-3 etylowego, 2,1 czesci fenylornetyloaainy i 40 czesci etanolu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin, po czym dodaje sie nastepna porcje 0,3 czesci 7-oksa-3-azablcyklo/4,1,oyheptanokarboksylonu-3 etylowego i calosc miesza sie 1 utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 4 godzin* Mieszanine reakcyjna odparowuje sie a pozosta¬ losc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina trcjchlorometanu i metanolu (97:3 objetosciowo)* Czyste frakcje zbiera sie i odpa¬ rowuje sie eluent, otrzymujac jako oleista pozostalosc 3,4 czesci (61,8% wydajnosci teore¬ tycznej) mieszaniny trans-3-hydzxksy-4-/fenylometyl08mino/piperydynokarboksylanu-1 etylowego 1 tr^ji<-4^hydiX5kay-3-/fenylornetyloamino/pipeiydynokarboksylanu-1 etylowego (zwiazki posrednie nr 35 i 36).Mieszanine 62,8 czesci trans-3-hydroksy-4-/fenylometyloamino/plperydynokarboksylanu-1 etylowego i 400 czesci metanolu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze poko¬ jowej w obecnosci 10% palladu na weglu drzewnym. R wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje. Oleista pozostalosc rozdziela sie droga chro¬ matografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina trcjchlorometanu i metanolu (95:5 objetosciowo), otrzymujac trans-3-amino-4-hydroksy piperydynokarboksylan-1 etylowy (zwiazek posredni nr 37)• Nastepnie stosujac jako eluent mieszanine trcjchlorometanu i metanolu (95:5 objeto¬ sciowo) nasycona amoniakiem, otrzymuje sie oleista pozostalosc, która rozciera sie z mety* lobenzenem. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 10 czesci (24%) trans-4-amino-3-hydroksy- piperydynokarboksylanu-1 etylowego o temperaturze topnienia 76,9°C (zwiazek posredni nr 38).Przyklad XVII. Mieszanine 195*4 czesci wodorotlenku potasowego i 1865 czesci propanolu-2 miesza sie i ogrzewa az do calkowitego rozpuszczenia substancji stalej. Nastepnie roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i dodaje sie 97 czesci 3-hydroksy-4-/fenylo- metyloamino/piperydynokarboksylanu-1 etylowego i calosc miesza sie i utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i dodaje sie 500 czesci wody, po czym zateza sie do objetosci okolo 300 czesci, chlodzi do temperatury pokojowej i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje a oleista pozostalosc krystalizuje z acetonitrylu. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 51 czesci (70,8% wydajnosci teoretycznej) trans-4-/fenylo^etyloamino/piperydy- nolu-3 o temperaturze topnienia 136°C (zwiazek przejsciowy nr 39)* Mieszanine 8,59 czesci 4-fluoro-^-/4-fluorofenylo/fenylobutanolu, 4 czesci trans-4- -/fenylometyloamino/-plperydynolu-3, 2 czesci octanu potasowego, 1 czesc 5% roztworu tiofenu w etanolu i 120 czesci metanolu uwodornia sie pod cisnieniem normalnym i w temperaturze po¬ kojowej w obecnosci 2 czesci 5% palladu na weglu drzewnym. R wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje, oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym, roztwór przemywa woda i wytrzasa z 10% roztworem kwasu chlorowodorowego*18 138 053 Warstwe eterowa oddziela sie i odparowuje* Z pozostalosci wydziela sie wolna zasade w znany sposób za pomoca roztworu wodorotlenku sodowego w wodzie, po czym ekstrahuje dwuchlorometanenu Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje a oleista pozostalosc oczyszcza sie droga chromato¬ grafii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu i meta¬ nolu (90:10 objetosciowo)* Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent. Oleista pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w mieszaninie eteru etylowego i propanolu-2* Sól odsacza sie i krystalizuje z propanolu-2, otrzymujac 2,67 czesci dwuchlorowodorku trans-1-/4,4-bis/4- -fluorofenylo/butylo7-4-/fenylometyloamino/piperydynolu-3 o temperaturze topnienia 231,1°C (zwiazek posredni nr 40 )• Mieszanine 14,8 czesci trans-1-A,4-bis/-4-fluorofenylo/butylo7-4-fenyloaetyloamino/ -piperydynolu-3 i 120 czesci metanolu uwodornia sie pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej w obecnosci 2 czesci 10# palladu na weglu drzewnym. R wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje* Oleista pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w mieszaninie metylobenzenu i propanolu-2* Sól wytraca sie dodajae eter naftowy, odsacza sie ja i suszy, otrzymujac 11,18 czesci dwuchlorowodorku trans-4-amino-1- -A,4-bis/4-fluorofenylo/butylo7-piperydynolu-3 o temperaturze topnienia 234,2°C (zwiazek posredni nr 41)* Przykl ad XVIII* Mieszanine 14,4 czesci 30# roztworu metanolami sodowego i 80 czesci metanolu miesza sie i dodaje 14 czesci bromowodorku 3-bromo-1-/fenylometylo/pipe- rydynonu-4 i calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej* Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie a do pozostalosci dodaje sie 173 czesci eteru etylowego* Mie¬ szanine przemywa sie dwukrotnie woda, suszy, saczy i odparowuje a stala pozostalosc krysta¬ lizuje z propanolu-2 w temperaturze 0°C* Produkt odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i suszy, otrzymujac 2,4 czesci 4,4-dwumetoksy-1-/fenylometylo/-piperydynolu-3 o temperaturze topnienia 90,1°C (zwiazek przejsciowy nr 42).Mieszanine 37,8 czesci 4,4-dwumetoksy-1-/fenylometylo/-piperydynolu-3 i 135 czesci N,N-dwumetylo formamidu miesza sie i dodaje porcjami 4,8 czesci 7894 zawiesiny wodorku sodo¬ wego* Calosc ogrzewa sie do temperatury 60-70°C a nastepnie miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 50°C. R ochlodzeniu do temperatury pokojowej wkrapla sie 18,9 czesci chloromety- lobenzenu, przy czym zachodzi reakcja egzotermiczna a temperatura wzrasta do 37°C* R Za¬ konczeniu wkraplania calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej* Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 500 czesci wody i dwukrotnie ekstrahuje eterem etylowym a polaczone ekstrakty przemywa woda, suszy, saczy i odparowuje* Rzostalosc oczyszcza sie droga chroma¬ tografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (98:2 objetosciowo)* Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent a pozostalosc destyluje sie, otrzymujac 33,1 czesci (64,6# wydajnosci teoretycznej), 4,4-dwumetoksy-3- -/fenylometoksy/-1-/ fsnylometylo/piperydyny o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 40 Pa (zwiazek posredni nr 43)* Mieszanine 125 czesci 4,4»dwumetoksy-3-/fenylometoksy/-1-/fenylometylo/piperydyny 1 3000 czesci 1# roztworu kwasu siarkowego w wodzie miesza sie 1 utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin* Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, neutralizuje weglanem sodowym i trzykrotnie ekstrahuje 290 czesciami eteru etylowego* Falaczone ekstrakty przemywa sie 200 czesciami wody, suszy, saczy i odparowuje a pozostalosc rozprowadza sie w benzenie, który znów odparowuje sie* Rzostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w pro¬ panolu-2* Rozpuszczalnik odparowuje sie a pozostalosc zestala sie rozcierajac w 4-metylopen- tanonie-2 i ogrzewa* Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 120 czesci chlorowodorku 3-/feny- lometoksy/-1-/fenylometylo/piperydynonu~4 o temperaturze topnienia 174,3°C (zwiazek posred¬ ni nr 44)* Mieszanine 29,5 czesci 3-/fenylometoksy/-1-/fenylometylo/piperydynonu-4, 12,4 czesci weglanu sodowego, 20 czesci etanolu i 25 czesci wody miesza sie i wkrapla sie 7 czesci chlo¬ rowodorku hydroksyloaminy w 25 czesciach wody, przy czym zachodza reakcje slabo egzotermiczne*138 053 19 R zakonczeniu wkraplanla calosc ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna 1 miesza w temperaturze w ciagu 16 godzin* Mieszanine chlodzi sie 1 ekstrahuje dwukrotnie trójchlorometanem* Polaczone ekstrakty przemywa sie woda9 suszy9 saczy 1 odparowuje a pozos¬ talosc rozpuszcza sie w 210 czesciach eteru etylowego 1 miesza z weglem aktywnym, po czym wegiel odsacza sie a przesacz odparowuje. Oleista pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w propanolu-2* Sól odsacza sie 1 suszy9 otrzymujac 33,7 czesci chlorowodorku oksymu 3-/feny- lometoksy/-1-/fenylometylo/piperydynonu-4 o temperaturze topnienia 218f5°C (zwiazek posred¬ ni nr 45)» Mieszanine 26 czesci oksymu 3-/fenylometoksy/-1-/fenylometylo/piperydynonu-4 w 200 czesciach metanolu, nasycona gazowym amoniakiem, uwodornia sie pod cisnieniem normalnym 1 w temperaturze pokojowej w obecnosci 3 czesci niklu Raneya* Ib wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje* Ibzostalosc rozciera sie w eterze izopropylowym9 mieszanine saczy sie a przesacz odparowuje* Ibzostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w propanolu-2, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik* Ibzostalosc zestala sie rozcierajac w mieszaninie propanolu-2 1 4-metylopentanonu-2 (1:4 objetosciowo)* Produkt od¬ sacza sie9 przemywa eterem izopropylowym i suszy9 otrzymujac 18,5 czesci pólhydratu dwuchlo- rowodorku (A+B)-3-/fenylometoksy/-1-/fenylometylo/-4-piperydynoaminy (zwiazek posredni nr 46)* Przyklad XIX* Mieszanine 10 czesci 3-/fenylometoksy/-1-/fenylometylo/pipe- rydynonu-4 i 63 czesci dwuchlorometanu miesza sie i wkrapla sie 5 czesci chlorku weglanu etylowego w temperaturze pokojowej9 miesza sie w ciagu 693D godzin w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, po czym dodaje sie 3 czesci N, N-dwumetyloformamidu* Calosc miesza sie w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin* Mieszanine reakcyjna przemywa sie kolejno woda9 rozcienczonym roz¬ tworem kwasu chlorowodorowego i znów woda, suszy, saczy i odparowuje* Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina trój- chlorometanu i metanolu (95:5 objetosciowo)* Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent, otrzymujac 8,1 czesci (86,596) 4-keto-3-/fenylometoksy/piperydynokarboksylanu-1 etylowego w postaci oleju (zwiazek posredni nr 47)• Do 5 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czesciach etanolu dodaje sie 135 czesci 4-keto-3-/fenylometoksy/piperydynokarboksylanu-1 etylowego, 55 czesci fenylometyloaminy i 400 czesci metanolu. Calosc uwodornia sie pod cisnieniem normalnym i w temperaturze 50°C, w obec¬ nosci 8 czesci 1096 palladu na weglu drzewnym* R wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje, otrzymujac 170 czesci cis-3-/fenylometoksy/-4-/feny- lometyloamino/piperydynokarboksylanu etylowego w postaci oleju (zwiazek posredni nr 48).Mieszanine 170 czesci cis-3-/fenylometoksy/-4-/fenylornetyloamino/piperydynokarboksy- lanu-1 etylowego i 400 czesci metanolu uwodornia sie pod cisnieniem normalnym i w temperaturze 80°C w obecnosci 20 czesci 1096 palladu na weglu drzewnym* R wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje* Oleista pozostalosc destyluje sie, otrzy¬ mujac 75 czesci cis-4-amino-3-hydroksypiperydynokarboksylanu-1 etylowego o temperaturze wrze¬ nia 175-185°C pod cisnieniem 33»33 Pa (zwiazek posredni nr 49).Przyklad XX. Mieszanine 94 czesci 4,4-dwumetoksy-3-/fenylometoksy/piperydy- nokarboksylanu-1 etylowego i 2300 czesci 196 roztworu kwasu siarkowego w wodzie miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,50 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i ekstrahuje trzykrotnie dwuchlorometanem. Palaczone ekstrakty przemywa sie nie¬ wielka iloscia wody, suszy, saczy i odparowuje* Pozostalosc rozprowadza sie w metylobenzenie, który odparowuje sie a pozostalosc miesza sie z eterem naftowym. Eter oddziela sie 2 rozpusz¬ czalnik odparowuje, otrzymujac 64,9 czesci 4-keto-3-/fenylometoksy/piperydynokarboksylanu-1 etylowego (zwiazek posredni nr 50 )• W podobny sposób wytwarza sie: etanolan szczawianu 1-metylo-3™metoksypipery<£ynonu« 4, 3-metoksy-4-ketopiperydynokarboksylan-1 etylowy w postaci oleju (zwiazek posredni nr 52) i 1-/4»4-bis/4-fluorofenylo/butylo7-3-metoksypiperydynon-4 (zwiazek posredni nr 53 K20 138 053 Przyklad XXI* Do 2 czesci roztworu 2 czesci tiofenu w 40 czesciach etanolu dodaje sie 126 czesci 3-metoksy-4-keto-piperydynokarboksylanu-1 etylowego, 70 czesci fenylo- metyloaminy i 400 czesci metanolu. Calosc uwodornia sie pod cisnieniem normalnym i w tempe¬ raturze pokojowej w obecnosci 5 czesci 10% palladu na weglu drzewnym. R wchlonieciu obli¬ czonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator i dodaje sie 5 czesci 1096 palladu na weglu, pro¬ wadzac dalej uwodornianie* R wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru katalizator odsacza sie a przesacz odparowuje, Bdzostalosc zawiera kilka kropel oleju, które oddziela sie, otrzymujac 92,9 czesci cis-4-amino-3-metoksypiperydynokarboksylanu-2 etylowego (zwiazek posredni nr 54).W podobny sposób wytwarza sie: cis-3-metoksy-1-metylo-N-fenylo-4-piperydynoamine w postaci oleju (zwiazek posredni nr 55) i cis-1-Af4-bis/4-fluorofenylo/butylo7-3-nietoksy- -4-piperydynoamine (zwiazek posredni nr 56).Przyklad XXII. Mieszanine 4,7 czesci trans-4-amino-3-hydroksypiperydynokar- boksylanu-1 etylowego, 3,7 czesci 1,3-dihydroizobenzofuranodionu-1,3 i 45 czesci metyloben¬ zenu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, stosujac oddzielacz wody. Mieszanine reakcyjna zlewa sie znad nierozpuszczalnej smoly. Faze metylo- benzenowa odparowuje sie pod próznia na wrzacej lazni wodnej. Itozostalosc miesza sie z eterem izopropylowym i ogrzewa do temperatury wrzenia. Roztwór chlodzi sie i zlewa rozpuszczalnik.Otrzymany olej zestala sie rozcierajac w eterze izopropylowym. frodukt odsacza sie, rozpusz¬ cza w dwuchlorometanie a roztwór kolejno przemywa sie rozcienczonym roztworem kwasu chloro¬ wodorowego, woda, rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i znów woda. Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje pod próznia. Pozostalosc zestala sie rozcienczajac w eterze izopropylowym* Produkt odsacza sie i krystalizuje z propanolu-2, otrzymujac 2,12 czesci trans-4-/l, 3-dihydro-1,3-dwuketo-2H-izoindolilo-2/-3-hydroksypiperydynokarboksylanu etylowego o temperaturze topnienia 128,4°C (zwiazek posredni nr 57).Przyklad XXIII. Mieszanine 85 czesci 4,4-dwumetoksy-1-/fenylometylo/-pipery- dynolu-3 i 480 czesci 6o# roztworu wodorotlenku sodowego miesza sie i dodaje 288 czesci benzenu i 0,5 czesci chlorku N,N,N-trójetylobenzylometyloamoniowego. Nastepnie wkrapla sie 49,2 czesci siarczanu dwumetylowego w temperaturze ponizej 30°C, miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, dodaje druga porcje 13,3 czesci siarczanu dwumetylowego i miesza w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, dodaje sie 640 czesci wody i rozdziela warstwy. Warstwe wodna ekstrahuje sie benzenem a otrzymana zawiesine saczy sie, pozostawiajac placek filtracyjny* Polaczone fazy organiczne przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Oleista pozostalosc destyluje sie (temperatura wrzenia 138°C pod cisnieniem 133,32 Ib). Destylat przeprowadza sie w szczawian w propanolu-2* Sól odsacza sie i krystalizuje z etanolu otrzymujac 34,5 czesci szczawianu 3,4,4-trójmetoksy-1-/fenylome- tylopiperydyny o temperaturze topnienia 180,6°C (zwiazek posredni nr 58).Rzostawiony placek filtracyjny rozpuszcza sie w trójchlorometanie, roztwór przemywa niewielka iloscia wody, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z propanolu-2, otrzymujac 22,3 czesci metylosiarczanu 3,4,4-tróJmetoksy-1-metylo-1-/fenylometylo/pip&rydyny o temperaturze topnienia 170,1°C (zwiazek posredni nr 59)* Przyklad XXIV* Mieszanine 38,1 czesci 3,4,4-trójmetoksy-1 -/fenylornetylo/pi- perydyny i 1200 czesci 1# roztworu kwasu siarkowego miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin* Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempe¬ ratury pokojowej w ciagu nocy i traktuje weglanem sodowym az do otrzymania metnego roztworu, po czym ekstrahuje eterem etylowym* Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje, otrzymujac 28,8 czesci (98,6# wydajnosci teoretycznej) 3-metoksy-1-/fenylometylo/piperydyno- nu-4 w postaci oleju (zwiazek posredni nr &)• Przyklad XXV* Mieszanine 93 czesci metylosiarczanu 3,4,4-tróJmetoksy-l-mety- lo-1-/fenylometylo/piperydynowego w 400 czesciach metanolu uwodornia sie pod cisnieniem nor¬ malnym 1 w temperaturze pokojowej w obecnosci 5 czesci 109t palladu na weglu drzewnym* Ib wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje* Stala po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie i roztwór alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodowego,138 053 21 po czyn ekstrahuje sie dwuchlorometanem* Ekstrakt przemywa sie woda i faze wodna pozostawia sie* Faze organiczna suszy sie, saczy i odparowuje, otrzymujac 20 czesci oleistej pozostalosci* Pdzostawiona faze wodna zateza sie i ekstrahuje dwuchloromentanem* Ekstrakt przemywa sie na¬ syconym roztworem chlorku sodowego, suszy, saczy i odparowuje, otrzymujac 18 czesci oleistej pozostalosci* fblaczone oleiste pozostalosci (odpowiednio 20 i 18 czesci) rozpuszcza sie w eterze izopropylowym, roztwór saczy sie a przesacz odparowuje* fbzostalosc rozprowadza sie w benzenie i odparowuje, otrzymujac 34 czesci (75,7#) wydajnosci teoretycznej) 3,4,4-tróJme- toksy-1 -metylo-piperydyny (zwiazek posredni nr 61 )• Przykl ad XXVI* Mieszanine 17,1 czesci 4-keto-piperydynokarboksylanu-1 etylowe¬ go i 225 czesci trójchlorometanu miesza sie i wkrapla sie roztwór 16 czesci bromu w 75 czesciach trójchlorometanu w temperaturze -5° - 0°C* Faze trójchlorometanowa przemywa sie woda z lodem, suszy, saczy i odparowuje, otrzymujac 25 czesci 3-bromo-4-keto-piperydynokarboksy- lanu-1 etylowego w postaci oleju (zwiazek posredni nr 62)? Mieszanine 200 czesci 30# roztworu metanolanu sodowego i 640 czesci metanolu miesza sie i dodaje 250 czesci 3-bromo-4-ketopiperydynokarboksylanu-1 etylowego w temperaturze 20°C* Calosc miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej* Rozpuszczalnik odparowuje sie a oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze izopropylowym* Roztwór przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje, otrzymujac 190 czesci 3-hydrcksy-4t4-dwumetoksypiperydynokarboksylanu-1 etylowego w postaci oleju (zwiazek posredni nr 63 )• Mieszanine 35 czesci 3-hydroksy-394-dwumetoksyplperydynokarboksylanu-1 etylowego i 144 czesci N,N-dwumetyloformamidu miesza sie i dodaje sie porcjami 8,2 czesci 5096 zawiesiny wo¬ dorku sodowego, przy czym zachodzi reakcja egzotermiczna* Temperatura wzrasta do 30°C, ko¬ nieczne Jest wiec chlodzenie aby utrzymac temperature ponizej 30°C* Calosc miesza sie w ciagu 1,50 godziny w temperaturze okolo 3Q°C, chlodzi do temperatury pokojowej i wkrapla 24,1 czesci Jodometanu, przy czym zachodzi reakcja silnie egzotermiczna, utrzymujac temperature ponizej 30°C, po czym miesza sie w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej* Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje 4-metylopentanonem-2* Ekstrakt przemywa tle woda, suszy, saczy i odparowuje, otrzymujac 35,9 czesci (95,79* wydajnosci teoretycznej) 3,4,4-tróJmetoksypipe- rydynokarboksylanu-1 etylowego w postaci oleju (zwiazek posredni nr 64)* Mieszanine 117,7 czesci 3,4,4-tróJmetoksypiperydynokarboksylanu-1 etylowego, 267,3 czesci wodorotlenku potasowego i 720 czesci propanolu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin* Mieszanine reakcyjna odparowuje sie a do pozos¬ talosci dodaje sie 900 czesci wody i calosc miesza sie na wrzacej lazni wodnej* Ostatnie sla¬ dy propanolu-2 usuwa sie przez odparowanie na wyparce obrotowej* Pozostalosc chlodzi sie do 10°C i ekstrahuje dwukrotnie 280 czesciami eteru etylowego* Ekstrakty suszy sie, saczy i od¬ parowuje, otrzymujac 62,9 czesci (75,496 wydajnosci teoretycznej) 3,4,4-tróJmetoksypiperydy- ny (zwiazek posredni nr 65)• Mieszanine 56,2 czesci 1,1-/4-chlorobutylideno-bis-/4-fluorobenzenu/, 31 czesci 3,4,4-tróJmetoksypiperydyny, 42,5 czesci weglanu sodowego, 1 czesc Jodku potasowego i 960 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin* Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, saczy a przesacz odparowuje, otrzymujac 82,5 czesci 1-A,4-bis/4-fluorofenylo/butylo/-3,4,4-tróJmetoksypiperydyny (zwiazek posredni nr 66)* Przyklad XXVII* Roztwór 35 czesci 3-hydroksy~4,4-dwumetoksypiperydynokar- boksylanu-1 etylowego w 144 czesciach N,N-dwumetyloformamidu miesza sie i dodaje porcjami 8,2 czesci 50# zawiesiny wodoroku sodowego w temperaturze okolo 30°C, po czym miesza sie w tej temperaturze w ciagu 1,50 godziny* Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i wkrapla 26,5 czesci Jodoetanu, w temperaturze ponizej 30°C, po czym miesza w ciagu 18 godzin w tem¬ peraturze pokojowej* Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje 4-metylopentanonem-2* Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje, otrzymujac 34,1 czesci (87# wydajnosci teore¬ tycznej) 3-etoksy-4,4-dwumetoksypipeiydynokarboksylanu-1 etylowego (zwiazek posredni nr 67)*22 138 053 Mieszanine 34,1 czesci 3-etoksy-4,4-dwumetoksypiperydynokarboksylanu-1 etylowego i 1110 czesci "\% roztworu kwasu siarkowego w wodzie miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie, nasyca weglanem sodowym i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie niewielka iloscia wody, suszy, saczy i odparowuje. Bazostalosc miesza sie z eterem naftowym, oddziela i destyluje, otrzymujac 21,1 czesci 3-etoksy-4-ketopiperydynokarboksylanu-1 etylowego o temperaturze wrzenia +95 C pod cisnieniem 5t67 Pa (zwiazek posredni nr 68).Mieszanine 21 czesci 3-etoksy-4-ketopiperydynokarboksylanu-1 etylowego, 1 czesc k% roztworu tiofenu w etanolu i 320 czesci metanolu uwodornia sie pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej w obecnosci 2 czesci 1096 palladu na weglu drzewnym, Ib wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje, otrzymujac 18 czesci cis-4-amino-3-etoksypiperydynokarboksylanu-1 etylowego (zwiazek posredni nr 69)• Przyklad XXVIII. Zawiesine 97f1 czesci 3-metoksy-1-/fenylometylo/piperydy- nonu-4 i 42,3 czesci weglanu sodowego w 80 czesciach etanolu i 100 czesciach wody miesza sie i wkrapla roztwór 3196 czesci chlorowodorku hydroksyloaminy w 100 czesciach wody, przy czym zachodzi reakcja egzotermiczna, a nastepnie miesza w ciagu nocy w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i ekstrahuje trójchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Oleista pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (95:5 objetosciowo). Czyste frakcje zbiera sie i od¬ parowuje eluent, otrzymujac 83,3 czesci (8496 wydajnosci teoretycznej) oksymu 3-metoksy-1- -/fenylornetylo/piperydynonu-4 (zwiazek posredni nr 70 )• Mieszanine 83 czesci oksymu 3-metoksy-1-/fenylometylo/piperydynonu-4 w 400 czesciach metanolu nasyca sie amoniakiem i uwodornia pod cisnieniem normalnym i w temperaturze 50°C w obecnosci 6 czesci niklu Raneya. R wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie kata¬ lizator a pozostalosc odparowuje, otrzymujac 78 czesci (10096 wydajnosci teoretycznej) (cis+ trans/-3-metoksy-1-/fenylometylo/-4-piperydynoaminy (zwiazek po sredni nr 71 )• Przykl ad XXIX. Mieszanine 15 czesci trans-N-/3-hydroksy-1-/fenylometylo/-4- -piperydynylo/benzamidu i 2o4 czesci stezonego roztworu kwasu chlorowodorowego miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna saczy sie, traktuje wodorotlenkiem sodowym, chlodzi w kapieli lodowej i dodaje wodorotlenek sodowy az do zmetnienia, po czym ekstrahuje sie trzykrotnie 180 czesciami metylobenzenu, fblaczone ekstrakty suszy sie, saczy i odparowuje a oleista pozostalosc rozpuszcza sie w trójchlorometanie. Roztwór przemywa sie niewielka iloscia wody, suszy Y saczy i odparowuje, Oleista pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemion¬ kowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu i metanolu (85:5 objetosciowo), nasycona amonia¬ kiem. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 3f8 czesci trans-4-amino-1-/fenylometylo/piperydynolu-3 o temperaturze topnienia 74,1°C (zwiazek posredni nr 72).W podobny sposób wytwarza sie: cis-3-metoksy-1-/fenylometylo/-4-piperydynoamine w postaci oleju (zwiazek posredni nr 73)» cis-4-amino-1-/fenylometylo/piperydynol-3 (zwiazek posredni nr 74), trans-3-metoksy-1-/fenylometylo/-4-piperydynoamine (zwiazek posredni nr 75) i trans-1-/"4,4-bis/4-fluorofenylo/butylo7-3-nietoksy-4-piperydynoamine w postaci oleju (zwiazek posredni nr 76).Przyklad XXX. Mieszanine 136 czesci ketonu metylowo-2-hydroksyfenylowego i 222 czesci 1,3-dwubromopropanu w 500 czesciach wody miesza sie i wkrapla sie roztwór 4o czesci wodorotlenku sodowego w 140 czesciach wody, po czym miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje, otrzymujac 80 czesci ketonu ¦etylowo-2-/3-bromopropana/fenylowego o temperaturze wrzenia 135°C pod cisnieniem 5*67 P* (zwiazek posredni nr 77)•138 053 23 Fbstepujac w podobny sposób i stosujac równowazne ilosci substancji wyjsciowych wy¬ twarza sie: 1-/5-bromopentoksy/-4-fluorobenzen o temperaturze wrzenia 116-117°C pod cisnieniem 5»33 Pa (zwiazek posredni nr 78)f 1-/3-chloropropoksy/-3-/trójfluorometylo/benzen o temperaturze wrzenia 97-98°C pod cisnieniem 566,6 Pa (zwiazek posredni nr 79) i 1-/6-bromoheksylowy/-4-fluorobenzen o temperaturze wrzenia 93-95°C pod cisnieniem 4 Pa (zwiazek posredni nr 80 )• Przyklad XXXI, Mieszanine 11,7 czesci ketonu 5-fluoro-2-hydroksyfenylo-4-fluo- rofenylowego i 45 czesci N,N-dwumetyloformamidu miesza sie i przepuszcza przez nia azot, chlodzac do temperatury okolo 5°C w kapieli lodowej. Nastepnie dodaje sie porcjami 2,4 czesci 50% zawiesiny wodorku sodowego, przy czym wystepuje obfite pienienie, i 23,6 czesci 1-bromo-3-chloropropanu, ciagle chlodzac w temperaturze 5°C. Calosc ogrzewa sie do temperatury 40°C, miesza w tej temperaturze w ciagu 1 godziny i chlodzi do temperatury 5°C. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do okolo 400 czesci wody i dwukrotnie ekstrahuje 180 czesciami benzenu* Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Rdzostalosc ogrzewa sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac trójchlorometanem. Czyste frakcje zbiera sie i od¬ parowuje eluent. Pozostalosc zestala sie przez rozcieranie w eterze naftowym. R ochlodzeniu do temperatury 0°C produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 10,7 czesci (69# wydajnosci teore¬ tycznej) ketonu 2-/3-chloropropoksy/-5-fluorofenylowo-4-fluorofenylowego o temperaturze topnie¬ nia 60°C (zwiazek posredni nr 81 )• Przyklad XXXII. Mieszanine etanolanu sodowego, wytworzona z 3,5 czesci sodu i 24 czesci etanolu, miesza sie i dodaje sie 16,8 czesci 4-fluorofenolu, po czym miesza w ciagu 15 minut, wkrapla woztwór 77 czesci 1-bromo-3-chloro-2-metylopropanu w 72 czesciach eta¬ nolu w temperaturze pokojowej, a nastepnie miesza w ciagu 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz odparowuje a pozostalosc roz¬ prowadza sie w eterze izopropylowym. Faze organiczna przemywa sie woda i 5% wodnym roztworem alkalicznym, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie, otrzymujac 11,6 czesci 1-/3-chloro-2-metylopropoksy/-4-fluorobenzenu o temperaturze wrzenia 126°C pod cisnieniem wy¬ twarzanym przez strumieniowa pompe wodna (zwiazek posredni nr 82).Przyklad XXXIII. Roztwór 10,6 czesci N-/4-fluorofenylo/-4-metylobenzeno sulfo¬ namidu w 68 czesciach N,N-dwumetyloformamidu miesza sie i dodaje porcjami 2,1 czesci 50# zawiesiny wodorku sodowego, przy czym temperatura wzrasta do 35°C. Calosc miesza sie w ciagu 20 minut, chlodzi w kapieli lodowej (okolo 15°C) i szybko dodaje 12,6 czesci 1-bromo-3-chlo- ropropanu, po czym miesza w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej, 3 godziny w temperaturze 75°C i w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje metylobenzenem. Ekstrakt przemywa sie trzykrotnie woda, suszy, saczy i odparowuje a pozostalosc krystalizuje z eteru naftowego, frodukt odsacza sie i rekrystalizuje z eteru izopropylowego, otrzymujac 11,37 czesci (82,2# wydajnosci teoretycznej) N-/3-chloropropylo/- -N-/4-fluorofenylo/-4-metylobenzenosulfonamidu (zwiazek posredni nr 83 )• W podobny sposób wytwarza sie równiez N-/3-chloropropylo/-4-fluoro-N-/4-fluorofenylo/- benzamid (zwiazek posredni nr 84).Przyklad XXXIV. Mieszanine 46,46 czesci cykloheksanodiolu-1 ,4 i 135 czesci N, N-dwumetyloformamidu miesza sie i dodaje sie 5928 czesci 50# zawiesiny wodorku sodowego w temperaturze ponizej 2o°C, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Nastepnie wkrapla sie 15#9 czesci 1,4-dwufluoro-2-nltrobenzenu w tempera¬ turze okolo 2D°C 1 miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna wlewa sie do wody a wytracony osad odsacza sie i rozprowadza w trójchlorometanie. Roztwór przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc miesza sie z propanolem-2 1 ogrzewa w tem¬ peraturze wrzenia, po czym chlodzi, odsacza wytracony osad a przesacz odparowuje. Px-cstalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eliiujac mie¬ szanine trójchlorometanu i metanolu (95*5 objetosciowo). Czyste frakcje zbiera sie i odparo¬ wuje sie eluent. Fbzcstalosc miesza sie z eterem naftowym, produkt odsacza sie 1 suszy, otrzy¬ mujac 17,1 czesci 4-/4-f3uoro-2-nitrofenoksy/cykloheksanolu o temperaturze topnienia 150,8°C (zwiazek posredni nr 85).24 138 053 Przykl ad XXXV* Do 31 f 4 czesci 3-fluoro fenolu wkrapla sie 29,3 czesci chlorku cyklopropylokarbonylu w temperaturze 80°C* Mieszanine reakcyjna destyluje sie, otrzymujac 49,7 czesci (989* wydajnosci teoretycznej) cyklopropanokarboksylanu 3-fluorofenylowego o tem¬ peraturze wrzenia 75-85°C pod cisnieniem 56,66 ffe (zwiazek posredni nr 86)* Mieszanine 40,7 czesci cyklopropanokarboksylanu 3-fluorofenylowego i 156 czesci suche¬ go dwuchlorometanu miesza sie i chlodzi do temperatury 0°C i dodaje porcjami 33,1 czesci chlorku glinowego* Calosc ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze 60°C i oddestylowuje dwuchlorometan* Nastepnie mieszanine'ogrzewa sie do osiagniecia wewnetrznej temperatury 1K)°C 1 miesza w tej temperaturze w ciagu 15 minut* R ochlodzeniu stala mieszanine reakcyjna roz¬ drabnia sie na proszek i dodaje porcjami do mieszaniny 400 czesci wody z lodem i 36 czesci stezonego kwasu chlorowodorowego* Calosc miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i ekstrahuje dwukrotnie 140 czesciami eteru izopropylowego* fblaczone ekstrakty suszy sie, saczy i odparowuje a pozostalosc chlodzi sie i dysperguje w 35 czesciach eteru naftowego* R ochlodzeniu do temperatury 5°C produkt odsacza sie (pozostawiajac przesacz) i suszy, otrzy¬ mujac 21,2 czesci surowego produktu* Frzesacz pozostawia sie w ciagu nocy w temperaturze -15°C* Produkt odsacza sie, otrzymujac druga frakcje 2,4 czesci surowego produktu* Oba rzuty surowego produktu (odpowiednio 21,2 czesci i 2,4 czesci) oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac trójchlorometanem* Czyste frakcje zbiera sie 1 odpa¬ rowuje eluent* Rzostalosc krystalizuje sie z 21 czesci eteru naftowego w temperaturze 0°C* Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 15,2 czesci ketonu cyklopropylowo-4-fluoro-2-hydroksy- fenylowego o temperaturze topnienia 58°C (zwiazek posredni nr 87 )• Przykl ad XXXVI* Mieszanine 16 czesci ketonu cyklopropylowodwufenylometylowego w 300 czesciach kwasu chlorowodorowego miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin* Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie i ekstrahuje eterem izopropylowym* Ekstrakt przemywa sie woda i rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodowego, su¬ szy, saczy i odparowuje, otrzymujac 17 czesci 5-chloro-1,1-dwufenylopentanonu-2 (zwiazek po¬ sredni nr 88)* Przykl ad XXXVII* Do 450 czesci 50 % roztworu kwasu jodowodorowego dodaje sie porcjami 30,6 czesci ketonu cyklopropylowo-4-fluoro-2-hydroksyfenylowego* Calosc ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w tej temperaturze w ciagu 1,50 godziny, po czym chlodzi do temperatury 0°C* Wytracony osad odsacza sie i rozpuszcza w 300 czesciach trójchlorometanu* Roztwór suszy sie, saczy i odparowuje a pozostalosc ogrzewajac rozpuszcza sie w 210 czesciach eteru naftowego* Roztwór dwukrotnie traktuje sie weglem aktywnym, odsa¬ czajac go za kazdym razem* Przesacz odparowuje sie a pozostalosc dysperguje sie w 35 czesciach eteru naftowego* Po ochlodzeniu do temperatury 0°C produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 36.4 czesci (70# wydajnosci teoretycznej) 1-/4-fluoro-2-hydroksyfenylo/-4-jodobutanonu-1 o temperaturze topnienia 41,4°C (zwiazek posredni nr 89 )• Przykl ad XXXVIII* Mieszanine 25 czesci izobenzofuranodionu-1,3 i 103,5 czesci fluorobenzenu miesza sie i dodaje sie porcjami 50 czesci chlorku glinowego, po czym calosc powoli ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w tej temperaturze w ciagu 1,50 godziny* Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, wlewa do mieszaniny pokru¬ szonego lodu i 60 czesci stezonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje dwukrotnie dwuchloro- metanem* fblaczone ekstrakty przemywa sie 109* roztworem wodorotlenku sodowego, oddziela faze wodna, przemywa eterem izopropylowym i chlodzac zakwasza stezonym kwasem chlorowodorowym, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej* Wytracony produkt odsacza sie, rozpuszcza w benzenie a roztwór destyluje azeotropowo do sucha* Stala pozostalosc miesza sie z heksanem, produkt odsacza sie i suszy pod próznia w temperaturze okolo 50°C, otrzymujac 33.5 czesci (80,79* wydajnosci teoretycznej) kwasu 2-/4-fluorobenzoilo/benzoesowego o tempe¬ raturze topnienia 129,2°C (zwiazek posredni nr 90)*138 053 25 Do 1190 czesci eteru etylowego dodaje sie od razu 50 czesci wodorku litowo-glinowego, po czym wkrapla sie roztwór 213f7 czesci kwasu 2-/4-fluorobenzoilo/benzoesowego w 875 czesciach eteru etylowegof utrzymujac mieszanine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastep¬ nie miesza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia i w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 0°C i wkrapla w tej temperaturze kolejno 50 czesci wody, 50 czesci 15# roztworu wodorotlenku sodo¬ wego i 150 czesci wody, po czym saczy i starannie przemywa eterem etylowym* Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z miesza¬ niny benzenu i heksanu, otrzymujac 17) ,4 czasci <£ -/4-fluorofenylo/-1,2-bis/hydroksymetylo- benzenu o temperaturze topnienia +75°C (zwiazek posredni nr 91 )i Mieszanine 200 czesci cC -/4-fluorofenylo/-1,2-bis/hydroksymetylo/benzenu i 2295 czesci 6Q% kwasu fosforowego miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C a nastepnie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody 1 ekstrahuje dwukrotnie eterem etylowym. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, 10# roztworem weglanu sodowego i znów woda, suszy, saczy 1 odparowuje. Pozostalosc destyluje sie, otrzymujac 57 czesci 1-/4-fluoro- fenylo/-1,3-dihydroizobenzofuranuo temperaturze wrzenia 108°C pod cisnieniem 26,66 Pa (zwiazek posredni nr 92).W trakcie mieszania i chlodzenia za pomoca kapieli propanon-2/C02, do 1080 czesci amo¬ niaku dodaje sie 1 czesc chlorku zelaza (III)# po czym dodaje porcjami 7f7 czesci sodu w at¬ mosferze azotu, miesza w ciagu 20 minut, a nastepnie ciagle chlodzac wkrapla roztwór 64,5 czesci 1-/4-fluorofenylo/-1f3-dihydroizobenzofuranu w 105 czesciach eteru etylowego. Z kolei wkrapla sie roztwór 75 czesci 2-/3-bromopropoksy/tetrahydro-2H-piranu o 37 czesciach eteru etylowego i miesza w ciagu 2 godzin w atmosferze azotu i chlodzac w kapieli propanon-2/C0^.Bez chlodzenia i azotu, powoli wkrapla sie 490 czesci eteru etylowego 1 miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla sie 225 czesci nasyconego roztworu chlorku amo¬ nowego a nastepnie dodaje sie 200 czesci wody. Warstwy rozdziela sie a faze wodna ekstrahuje dwukrotnie eterem etylowym. Polaczone fazy organiczne przemywa sie woda, suszy, saczy i od¬ parowuje. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krze¬ mionkowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu i metanolu (99,5:0,5 objetosciowo). Druga frak¬ cje zbiera sie i odparowuje eluent, otrzymujac 39,6 czesci 1-/4-fluorofenylo/-1,3-dihydr6-1- -/3-/tetrahydro-1H-piranyloksy-2/propylo7izobenzofuranu (zwiazek posredni nr 93)• 39,6 czesci 1 -/4-fluorofenylo/-1,3-dihydro-1-/3-/tetrahydro-2H-piranyloksy-2/propylo7 -izobenzofuranu rozpuszcza sie w 9,8 czesciach 0,1 M roztworu kwasu chlorowodorowego i 788 czesci etanolu i calosc miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje sie a pozostalosc rozprowadza w metylobenzenie i wodzie.Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina trój¬ chlorometanu i metanolu (99:1 objetosciowo). Czysta frakcje zbiera sie i odparowuje eluent, otrzymujac 24,2 czesci 1-/4-fluorofenylo/-1,3-dihydroizobenzofuranopropanolu-1 (zwiazek po¬ sredni nr 94).Przyklad XXXIX. Mieszanine 4,4 czesci 3,4-pirydynodwuamlny, 4,0 czesci izo- tiocyjanatometanu, 90 czesci tetrahydrofuranu i 4o czesci acetonitrylu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie, otrzymujac 7,3 czesci N-/3-amino-4-pirydynylo-N*-metylotiomocznika (zwiazek posredni nr 95).Mieszanine 7,3 czesci N-/3-amino-4-pirydynylo/-N*-metylotiomocznika, 15 czesci tlenku rteci (11) 96 czesci tetrahydrofuranu i 80 czesci acetonitrylu miesza sie i utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Mieszanine reakcyjna saczy sie a placek filtracyjny przeeaywa 240 czesciami wrzacego etanolu, ftrzesacz odparowuje sie pod próznia a po-26 138 053 zostalosc miesza z acetonitrylem i ogrzewa w temperaturze wrzenia* Produkt odsacza sie 1 suszy, otrzymujac 5 czesci N-metylo-3H-imidazo/4,5-c7-pirydyno-2-aminy o temperaturze topnienia 255,7°C (zwiazek posredni nr 96).Mieszanine 5,6 czesci 1-/chlorometylo/-4-fluorobenzenu, 5,2 czesci N-metylo-3H-imidazo /^»5-c/pirydyno-2-aminy, 4,2 czesci weglanu sodowego i 90 czesci N,N-dwumetyloformamidu, mie¬ sza sie i ogrzewa w ciagu 3 godzin w temperaturze 90-100°C a nastepnie w ciagu nocy w tempera¬ turze 60°C. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje czterokrotnie dwuchlorometanenu Rlaczone ekstrakty suszy sie, saczy i odparowuje. Rzostalosc oczyszcza sie droga chromato¬ grafii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu i meta¬ nolu (92,5:7,5 objetosciowo). Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent. Pdzostalosc miesza sie z propanonem-2 i ogrzewa w temperaturze wrzenia, otrzymujac 6 czesci 5-/74-fluorofenylo/iae- tylo/-N-metylo-5H-imidazoA,5-c/pirydyno-2-aminy o temperaturze topnienia 209,5°C (zwiazek posredni nr 97).Mieszanine 3,0 czesci 5-//4-fluorofenylo/metylQ7-N-metylo-5H-imidazoA,5-c7pirydyno-2- -aminy, 2,4 czesci chlorku weglanu metylowego, 1,2 czesci N,N-dwuetyloetyloaminy 1 260 czesci dwuchlorometanu miesza sie w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje sie mie¬ szanine reakcyjna. Stala pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu i metanolu (94:6 objetosciowo). Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z propanonu-2, otrzymujac 1 czesc { 5-//4-fluorofenylo/metylo7-5H-imidazoA,5-c/pirydynylo-?/metyloj karbaminianu mety¬ lowego o temperaturze topnienia 178,8°C (zwiazek posredni nr 98).Przyklad XL. Mieszanine 10 czesci ketonu 4-fluorofenylowego, 22,1 czesci 3-chlo- ropropanodiolu-1,2, 0,2 czesci hydralu kwasu 4-metylobenzenosulfonowego i 90 czesci metylo¬ benzenu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 29 godzin, sto¬ sujac oddzielacz wody. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody alkalicznej i mieszajac rozdzie¬ la warstwy* Faze organiczna przemywa sie woda alkaliczna, suszy, saczy i odparowuje, otrzymujac 14 czesci (10096 wydajnosci teoretycznej) 2,2-bis/4-fluorofenylo/-4-/chlorometylo/-1,3-diok- solanu (zwiazek posredni nr 99)• Przyklad XLI. Roztwór 24,2 czesci 1-/4-fluorofenylo/-1,3-dihydroizobenzofura- nopropanolu-1 w 8 czesciach pirydyny i 90 czesciach trójchlorometanu miesza sie i wkrapla 12,1 czesci chlorku tionylu. Calosc powoli ogrzewa sie do temperatury 50°C i miesza w tej tempera¬ turze w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine reakcyjna wlewa do wody z lodem. Faze organiczna oddziela sie, przemywa 1094 roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy i odparowuje, otrzymujac 20 czesci 1-/3-chloropropylo/-1-/4-fluorofenylo/-1,3-dihydroizobenzofuranu (zwiazek posredni nr 100).Przyklad XLII. Mieszanine 324 czesci 2/2,4-dwuchlorofenoksy/propanolu-1 i 700 czesci N, N-dwuetyloetyloaminy miesza sie i w temperaturze pokojowej wkrapla 335 czesci chlorku metanosulfonylu, przy czym zachodzi reakcja egzotermiczna a temperatura wzrasta do temperatury wrzenia* Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, chlodzac w kapieli wod¬ nej. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje eterem izopropylowym. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje a pozostalosc destyluje sie prowadzac destylacje prózniowa i otrzy¬ mujac 300 czesci 2-/2,4-dwuchlorofenoksy/propanolu-1 o temperaturze wrzenia 130°C pod cisnie¬ niem 266,64.10 Pa (zwiazek posredni nr 101)* Przykl ad XLIII. Mieszanine 18,3 czesci 4-/4-fluoro-2-nitrofenoksy/cyklohek- sanolu, 6,23 czesci pirydyny i 135 czesci trójchlorometanu miesza sie i w ciagu 10 minut wkrapla 9 czesci chlorku metanosulfonylu, po czym miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej a nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie a pozostalosc miesza z woda i ekstrahuje trójchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, saczy 1 odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym, eluujac trójchlorometanem. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent.Ibzostalosc krystalizuje sie z eteru etylowego, otrzymujac 8,5 czesci metanosulfonianu (estru) 4-/4-fluoro-2-nitrofenoksy/cyklohkesanolu o temperaturze topnienia 111,7°C (zwiazek posredni nr 102).138 053 27 Przyklad XLIV* Roztwór 20 czesci 3-metoksy-4-ketopiperydynokarboksylanu-1 etylowego, 12 czesci (-)-<£-metylofenylometyloaminy, 2 czesci roztworu tiofenu w 4# etanolu i 200 czesci metanolu uwodornia sie pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej, w obecnosci 4 czesci 1096 palladu na weglu drzewnym. R wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje pod próznia. Pdzostalosc oczyszcza sie droga cieczowej chromatografii cisnieniowej, eluujac mieszanina heksanu, trójchlorometanu i meta¬ nolu (50:49,5:0,5 objetosciowo). Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent, otrzymujac 15,62 czesci (5196 wydajnosci teoretycznej) (-)-cis-3-metoksy-4-/1-fenyloetylo/amino/pipe- rydynokarboksylanu/etylowego (zwiazek posredni nr 103).W podobny sposób wytwarza sie: /+/-cis-3-metoksy-4-//l-fenyloetylo/amino7piperydynokarboksylan-1 etylowy (zwiazek posredni nr 104) i cis-3-metoksy-4-/7fenylometylo/amino7piperydynokarboksylan-1 etylowy o temperaturze topnienia 185,8°C (zwiazek posredni nr 104).Przyklad XLV. Roztwór 16 czesci (-)-cis-3-metoksy-4-/7l-fenyloetylo/aminQ/pi- perydynokarboksylanu-1 etylowego w 170 czesciach 6N roztworu kwasu chlorowodorowego miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 godzin, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie i przemywa dwuchlorometanem. Faze wodna chlodzi sie w kapieli lodowej, traktuje wodorotlenkiem amonowym i ekstrahuje trzykrotnie 130 czesciami dwuchlorometanu. ft- laczone ekstrakty przemywa sie 10 czesciami wody, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w metylobenzenie, który nastepnie odparowuje sie, otrzymujac 12,2 czesci (10096 wydajnosci teoretycznej) ( + )-cis-3-metoksy-N-/l-fenyloetylo/-4-piperydynoaminy (zwiazek po¬ sredni nr 105).W podobny sposób wytwarza sie (-)-cis-3-metoksy-N-/l-fenyloetylo/-4-piperydynoamine w postaci oleju.Przykl ad XLVI. Mieszanine 134 czesci cis-3-metoksy-4-/7fenylometylo/metylo/ -piperydynokarboksylanu-1 etylowego, 255,2 czesci wodorotlenku potasowego i 1760 czesci pro- panolu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,50 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie, dodaje wode i znów odparowuje. Pdzostalosc rozprowadza sie w wodzie i ekstrahuje dwuchlorometanem a ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina trójchlorometanu i metanolu (92,5:7,5 objetosciowo).Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent. Pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w acetonitrylu i propanolu-2. Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 1,96 czesci monohydralu dwuchlorowodorku cis-3-metoksy-N-/fenylometylo/-4-piperydynoaminy o temperaturze topnienia 188°C (zwiazek posredni nr 107)» Przykl aTd XLVII. Mieszanine 62,83 czesci 4,4-dwumetoksy-1-/fenylometylo/pi- perydynolu-3 i 180 czesci N, N-dwumetyloformamidu miesza sie i porcjami dodaje sie 12,96 czesci 5096 zawiesiny wodorku sodowego w temperaturze ponitej 30°C, po czym miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, otrzymujac mieszanine Iw 43,02 czesci chlorowodorku 2-chloro-N, N-dwuetyloetyloaminy rozprowadza sie w roz¬ cienczonym roztworze wodorotlenku amonowego i dodaje eter etylowy. Faze organiczna oddziela sie, suszy, saczy i odparowuje a pozostalosc rozprowadza sie w 45 czesciach N, N-dwumetylo- formamidu i roztwór ten wkrapla sie do mieszaniny I, po czym calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje trójchlorometanem a ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje, lozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina trójchlorometa¬ nu i metanolu (90 tlO objetosciowo). Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent, otrzymajac 46,5 czesci (5396 wydajnosci teoretycznej) N,N-dwuetylo-2-/4,4-dwumetoksy-l/fenylometylo/- -3-piperydynyloksx/etyloaminy (zwiazek posredni nr 108).28 138 053 Mieszanine 13f5 czesci NfN^i(metylo-2-/4f4^wumetoksy-l/fenylometylo/-3-plperydyny- loksy/etyloaminy i 120 czesci metanolu uwodornia sie pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej w obecnosci 2 czesci 10% palladu na weglu drzewnym, Ib wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje, otrzymujac 10,5 czesci (100tf wydajnosci teoretycznej) N,N-dwuetylo-2-/4,4-dwumetoksy-3-piperydynyloksy/etyloaminy (zwiazek posredni nr 109).Przykl ad XLVIII* Roztwór 4,1 czesci 4-amino-5-cyjano-2-bydroksybenzoesanu ety¬ lowego w 4) czesciach propanonu-2 miesza sie i kolejno dodaje 2952 czesci siarczanu dwumety- lowego i 491 czesci weglanu potasowego, po czym calosc miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin* Mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco i placek filtracyjny przemywa propanonem-2. Przesacz odparowuje sie a stala pozostalosc krystalizuje z 24 czesci propanolu-2, otrzymujac 3,5 czesci (79,5# wydajnosci teoretycznej) 4-amino-5-cyjano- -2-metoksybenzoesanu etylowego o temperaturze topnienia 164,5°C (zwiazek posredni nr 110)• Przyklad XLIX* Zawiesine 10,69 czesci 4-amlno-5-cyjano-2-metoksybenzoesanu etylowego w 12 czesciach 50% roztworu wodorotlenku sodowego i 500 czesci wody miesza sie i ogrzewa do temperatury 50°C i dalej miesza w ciagu 1 godziny v temperaturze 50-55°C, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie i saczy. Przesacz zakwasza sie stezonym kwasem chlorowodoro¬ wym do uzyskania wartosci pH 1-2. wytracony produkt odsacza sie, starannie przemywa woda i suszy w ciagu nocy w temperaturze 80°C, otrzymujac 8,6 czesci (9392tf wydajnosci teoretycz¬ nej) kwasu 4-amino-5-cyjano-2-metoksybenzoesowego o temperaturze topnienia 236,7°C (zwiazek posredni nr 111).Przeprowadzajac w taki sam sposób hydrolize wytwarza sie równiez kwas 5-chloro-4-hy- droksy-2-metoksybenzoesowy o temperaturze topnienia 239»4°C (zwiazek posredni nr 112).Przyklad L. Mieszanine 9 czesci cis-1-/lH-benzimidazolilo-2-metylo/-3-metoksy- -4-piperydynoaminy i 150 czesci kwasu octowego uwodornia sie pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej, w obecnosci 2 czesci 5% rodu na weglu drzewnym. R wchlonieciu obli¬ czonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje. Fbzostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanine trój- chlorometanu i metanolu {90:10 objetosciowo) nasycona amoniakiem. Druga frakcje zbiera sie i odparowuje eluent, otrzymujac 5 czesci cis-3-metoksy-1-/74,5f6f7-tetrahydro-lH-benzimida- zolilo-2/-metylo7-4-piperydyno aminy (zwiazek posredni nr 113)» Przyklad LI. Roztwór 11,2 czesci ketonu 4-fluorofenylowo-4-piperydynylowego w 80 czesciach 4-metylopentanonu-2 miesza sie i dodaje 5 czesci N-/2-chloroetylo/pirydyno- karbonamidu-3, po czym calosc miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Mieszanine reakcyjna saczy sie a przesacz odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanine trój- chlorometanu i metanolu (95:5 objetosciowo). Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent.Rzostalosc krystalizuje sie z mieszaniny 4-metylopentanonu-2 i eteru izopropylowego, otrzy¬ mujac 1,6 czesci (16,5% wydajnosci teoretycznej) N-{ 2-/4-/4-fluorobenzoilo/-1-piperydyny- la/etyloj -pirydynokarbonamidu-3 o temperaturze topnienia 118,3°C (zwiazek posredni nr 114).Przykl ad LII. Mieszanine 7f5 czesci 1-/3-chloropropoksy/-4-fluorobenzenu, 10,5 czesci N,N-dwuetylo-2-/2,4-dwumetoksy-3-piperydynyloksy/etyloaminyf 7 czesci N,N-dwu- metyloaminy, 1 czesci Jodku potasowego i 90 czesci N,N-dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 17 godzin w temperaturze 60°C. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody, ekstrahuje trójchlo- rometanem a ekstrakt przemywa woda, suszy, saczy 1 odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanine trój- chlorometanu i metanolu (95:5 objetosciowo) nasycona amoniakiem. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent. Pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w acetonitrylu i propano- lu-2, po czym odparowuje a pozostalosc rozprowadza sie w acetonitrylu. Roztwór odparowuje sie, otrzymujac 14 czesci (75# wydajnosci teoretycznej) N,N-dwuetylo-2-«{-1-/3-/4-fluorofe- noksy/propyla7-4,4-dwumetoksy-3-piperydynyloksyJ etyloarainy (zwiazek posredni nr 115)»138 053 29 W podobny sposób wytwarza sie: cis-1-/lH-benzimidazolilo-2-metylo/-3-metoksy-N-/fe- nylometylo/-4-piperydynoamine (zwiazek posredni nr 116), dwuchlorowodorek cis-1-/3-/4-fluorofenoksy/propylQ7-3-metoksy-N-/fenylometylo/-4-piperydy- noaminy (zwiazek posredni nr 117), ( + )-cis-1 -/3-/4-fluorofenoksy/propylq7-3-metoksy-N-/l-fenyloetylo/-4-piperydynoamine (zwiazek posredni nr 118) i (-)-cis-1-/3/4-fluorofenoksy/propyloj^-3-metoksy-N-/l-fenyloetylo/-4-piperydynoamine (zwiazek posredni nr 119)« Przykl ad LIII. Mieszanine 14,07 czesci dwuchlorowodorku N,N-dwuetylo-2- {1- -/74-fluorofenoksy/propylq7-4,4-dwumetoksy-3-piperydynyloksyJ etyloaminy, 7,63 czesci 96% roztworu kwasu siarkowego i 500 czesci wody miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 17 godzin, po czym chlodzi i przemywa eterem izopropylowym. Faze wodna oddziela sie, alkalizuje weglanem sodowym i ekstrahuje dwuchlorometanem a ekstrakt suszy i odparowuje. Pdzostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krze¬ mionkowym, eluujac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (95:5 objetosciowo), nasycona amo¬ niakiem. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje, eluent, otrzymujac 8,0 czesci (75% wydajnosci teoretycznej) 3-/2-/dwuetyloamino/etoksy/-1-/3-/4-fluorofenoksy/propylq7-4-piperydynonu (zwiazek posredni nr 120).Przykl ad LIV. Mieszanine 5,1 czesci trans-N- ^1-/3-/4-fluorofenoksypropylq/-3- -metoksy-4-piperydynylq7-benzamidu i 84 czesci stezonego roztworu kwasu chlorowodorowego mie¬ sza sie ± utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godzin, na lazni olejowej o temperaturze 140°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, saczy, placek filtracyjny przemywa woda a przesacz odparowuje. Pozostalosc rozprowadza sie w 35 czesciach wody i calosc rozciera z roztworem wodorotlenku sodowego, po czym trzykrotnie ekstrahuje metylobenzenem. Polaczone ekstrakty przemywa sie niewielka iloscia wody, suszy, saczy i odparowuje, otrzymujac 2,9 czesci (79% wydajnosci teoretycznej) trans-1-/3-/4-fluorofenoksy/propylo7-3-metoksy-4-piperydy¬ noaminy (zwiazek posredni nr 121).Przyklad LV. Mieszanine 18 czesci cis-1-/lH-benzimidazolilo-2-metylo/-3-me- toksy-N-/fenylometylo/-4-piperydynoaminy i 200 czesci metanolu uwodornia sie pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej, w obecnosci 3 czesci 10% palladu na weglu drzewnym.Fb wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, a przesacz odparowuje. Po¬ zostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, elu¬ ujac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (93:7 objetosciowo), nasycona amoniakiem. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent. Pozostalosc powoli zestala sie a staly produkt dys¬ perguje sie w eterze izopropylowym. Produkt odsacza sie i suszy na powietrzu, otrzymujac 6 czesci dwuhydratu cis-1-/.lH-benzimidazolilo-2-metylo/-3-metoksy-4-pdperydynoaminy o tempe¬ raturze topnienia 92,t)°C (zwiazek posredni nr 122).Przeprowadzajac w taki sam sposób reakcje uwodorniania wytwarza sie: cis-1-/3-/4-fluorofenoksy/propylo7-3-metoksy-4-piperydynoamine (zwiazek posredni nr 123), (+)-cis-1-/3-/4-fluorofenoksy-propylQ7-3-metoksy-4-piperydynoamine (zwiazek posredni nr 124) i (-)-cis-1-/3-/4-fluorofenoksy/propylQ7-3-metoksy-4-piperydynoamine (zwiazek posredni nr 125).Przyklad LVI. Mieszanine 8,0 czesci 3-/2-/dwuetyloamino/etoksy7-1-/7-/4-fluoro- fenoksy/propylq7-4-piperydynonu 2,5 czesci fenylometylo aminy, 1 czesc 4% roztworu tiofenu w etanolu i 120' czesci metanolu uwodornia sie pod cisnieniem normalnym i w temperaturze poko¬ jowej, w obecnosci 2 czesci 10&palladu na weglu drzewnym. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator a przesacz odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie droga chro¬ matografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym eluujac mieszanine trdjchlorometanu i metanolu (95:5 objetosciowo), nasycona amoniakiem. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent, otrzymujac 3,6 czesci (45% wydajnosci teoretycznej) cis-3-/2-/dwuetyloamino/etoksy7- -1-/3-/4-fluorofenoksy/propylQ7-4-piperydynoaminy (zwiazek posredni nr 126).30 138 053 Przyklad LVII. Roztwór 4,3 czesci trans-1-Z4f4-bis/-4-fluorofenylo/butylq/-3- »toksy-4-piperydynoaminy i 1,27 czesci trójetyloaminy w 60 czesciach trójchlorometanu miesza sie i wkrapla roztwór 2,88 czesci chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu w 45 czesciach trójchloro- metanu w temperaturze ponizej 5°C« Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do osiagniecia tempera¬ tury pokojowej i miesza w tej temperaturze w ciagu 18 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik* Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (90:10 objetosciowo). Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent. fbzostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w propanonie-2 i propano- lu-2# Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 5,27 czesci (75,696 wydajnosci teoretycznej) mono¬ hydratu monochlorowodorku trans-N-{ 1-/L,4-bis/4-fluorofenylo/butylq7-3-metoksy-4-piperydyny- loj -3,4,5-trójDetoksybenzamidu o temperaturze topnienia 135,1°C (zwiazek nr 1 )• Rstepujac w taki sam sposób i stosujac równowazne ilosci odpowiednich substancji wyjsciowych wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 okreslone w tablicy 3« Tablica 3 I I TrzT? Nr I5I —4.Izomeria cis/ trans Fbstac zasada/ sól tsn Temperatura topnienia ¦8" +-2 i ! H 2 | C^HcOOC H H, H, H cis zasada 193 l --u C^OOC l*V i 5 "i" 7 8 C^-CHg Cgl^CHg PH, I c6h5-ch2 fe^0^ C^-CHg JCH3 H H H H H H H, H, H i trans H, H, H H, H, H H, H, H H, H, H H, H, H cis zasada zasada 158,8 ] 15lT trans j trans cis cis zasada zasada i 147,4 181,4 i zasada zasada 95,5 114,6 9 "To" 11 ! 'r- 12 13 14" 15" A-F-C^/gCH/CHg/^ H CH, ! /4-f-c6h4/2ch/o^/^ h /i-F-CgH^CH/O^/jj H j /4-F-C6H4/2CH/CH^/3} H j /i-F-CgH^gCH/CHg/^ H 1 1 " Ik-F-CcpJ^Cti/a^/j CH3 74-F-C6H^72Ch7cH27^ CH3 CH3 H H H, H,4-F H, H, H HfHt4-N H, H, H trans 1 /0CH3/3 trans 1 trans 1 -i~-— 1 trans trans l—-~4 16 17" j A-F-CgH^CH/CHg/j CHj J A-F-CgHj/gCH/O^/j} H JL_ i H H i 4-N02 ! 3,4,5- j /OCH5/3 H j H, H, H H j 1 r'4'57 bcH3/3 cis cis 1 cis zasada zasada zasada zasada zasada zasada Ha 106,5 109,4 177 j cis zasada HCL'1^0 175,8 83,1 H8,r 186,2 124,4 | "TTelT" 1 1 -A138 053 31 Przyklad LVIII* Roztwór 22,5 czesci kwasu 4-amino-5-chloro-2-mezoksybenzoeso- wego w 405 czesciach trójchlorometanu miesza sie i wkrapla kolejno 11,8 czesci trójetyloami- ny i 13 czesci chlorku weglanu etylowego w temperaturze ponizej 10°C9 po czym miesza w tej temperaturze w ciagu 45 minut* Nastepnie w tej samej temperaturze wkrapla sie roztwór 19,15 czesci cis-4-amino-3-metoksypiperydynokarboksylanu-1 etylowego w 36) czesciach trójchlorome- tanu, po czym miesza w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej* Mieszanine reakcyjna kolejno przemywa sie trzy razy woda9 raz 5% roztworem wodorotlenku sodowego i znów dwa razy woda, a faze organiczna suszy, saczy 1 odparowuje* Itozostalosó oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (90,10 objetosciowo)* Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent, otrzymujac 29,3 czesci (80# wydajnosci teoretycznej) cis-Wamino-5-chloro-2-metoksybenzoiloamino/-3-metoksypipery- dynokarboksylanu-1 etylowego (zwiazek nr 18)* Etastepujac w taki sam sposób i stosujac równowazne ilosci odpowiednich substancji wyj¬ sciowych wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 okreslone w tablicy 4* Tablica 4 j Nr 1 1 1 L—... 1—-1h ! 19 1 1 i———H 1 & i 21 r 22 I 24 j——-- i 25 I 26 r~———i 1 27 i r—— ! 28, 1 SI 1 < i 30 1 ! 31 i 32 i "i L j pJT r£ i l ¦ | r1 Ir2 i i ! i 1 1 [...-———g- —^—-——--^ | /4-P-C^I^/2-CH-/CH2/3 1 ! /4-F-C6H4/2-CH-/CI^/3 4-F-C^H^-CH^ /4-F-CgH4/2CH-/CH2/3 /4-F-C6H4/2 CH-/CI^/3 A-F-CgHj/jCH-ZCHg/j /4-F-C6al/2CH-/CH2/3 I CgHg-O^ -' w** „ * :.; 3-CH^0-C6H4-GH2 1,3-benzodioksol-5- ! -ylornety1 J CgHj-CHg 1 ¦ ' 1 4-CH^)-cy^-CH2 i^——„»——————————————————^ /4-F-C^^/2CH-/0^/3 "wmór^iT" """ wzór 24 | ¦ CH3 1 ! H 1 ! ch3 CH3 ^3 H H CH3 H.CH3 ch3 ! H n 1 CH3 ! h ; "V~1 ca.L.*,., H 1 ! h 1 H ! H 1 H 1 f"5"-" H 1 H H H H j 1 H H H ' H | H | H ; ! R3f R4, R5 ^-:-«^«5-^----:::H i 2-OCH3, 4-N% ! H, 2-a, 4-N02 ! 2-OCH3, 4-m^, 5-CN [— M—M—MTMM — ¦¦¦ ¦¦¦- ' H, 2-a, 4-NC^ 1 2-0CH3, 4-Nl^, 5-a | 2-OCHj, 4-N^-C^Hj | 2-OCHy 5-Cl-CgI^ 2-OCHj, 4-NH/CH3/t j ! 2-OCH,, 4-NH/CH,/. ! 5-a * * 2-00^, 4-NI^, 5-a 2-OCHj, 4«NI^f 5-a | 2-OCHj, 4-NH/CH3/r | 2-0CHJt 4-NH/CHj/, 2-OCHj, 4*NH^f 5-a ! 2-OCHjf 4-N%, 5-a 2-OCI^, 4^10^. 5-a | 2-0CHj9 4-NHg, '"^ ' ! Izomeria |cis/trani t—5TT7J cis 1 r—————™——n trans cis ! cis trans trans trans cis •——————n cis cis j cis i trans 1 trans cis ! trans j cis "I 1 ftstac *oada/ sól t-T "J I /COOK/** [V: ! Na.iy) ! zasada zasada /O00H/2 zasada LHa zasada zasada j ¦ 1 '1/2 ^"j ¦ ni-pa—H j Tempa- ] ratura j topnie- i lniane ! tzs::""3 I 108,9 j | 164,9 | ! 227,2 ! ! 131,1 i [¦¦¦¦¦¦¦¦¦I |1TO,8 j r————-s i 74»5 ! r •§ 196,8 ¦ i i 201»2 i 103,1 | I^) " T 162,1 [ zasada' j 159,9 j zasada j 125,4 | i 1 lfc j" 119,5 J h—r -njr ima, ¦• m mm m m m ml Ha*B^) I 181,5 i zasada i i cis {zasada ] ¦ ! 214,1 ] 177,3 j 132 138 053 c.d# tablic/ 4 r-T~jr 2 ; i i 36! /CH3/2GH \* 1 39 ! 4d i 41 { 42 1 r & i {44 1 C....J } *5 L____. 1" J j 47 J ""48* 1 49 i %H™z 1 ^^ | (^HjCHg | W^ 1 | C^gHjCHg | C^gHjCHg i—.....-..—---..-.-—.| C^-OOC | W3** CgHg-OC/o/ | c^-og/o/ ! 4-F-CgI^-0-/C^/3 ! 50 1 /4,5,6,7-tetrahydro- | | -lH-benzimidazol-2- j" 51] A-P-Cg^-O-ZO^/j I 521 I 53! i i i ¦ 5h\ j_-—| i 55i 56j i ^1 | 581 1 1 r—-i i 59 j Ni i i Cgl^CHg 4-F-CgH4-0-/CH2/3 | 4-F-CgH4-0-/CH2/3 ""-F-CgH^/CH"/^ | 4-F-CgH4-0-/CH2/3 | i-F-CgH^-O/CHg/j ,| 4-F-CgH4-0-/GE^2/3 j i ...................... ' C^-O-CO ! C^-O-CO j r~"?-7i S CH3 S H !H L l» i 1 i ^3 1 ! H i }. 1 H ! H i H ! m3 i CH3 CH3 CH3 ——H CH3 j ————i CH, 1 CH3^ CH, i L—L-J CH3 | cii," ] 7ca72h3 /CH2/2i CH3 j CHj j f 5"T" 1 H ! H L—- — ! H L. .! H ! h ! H i ^—....¦ i h [ H I H L...... i H i i H ! h | CH, i ^ ! H 1 1 J H ] ...... ' H \ i H i ——i H ! i H 1 1 " H "Ti H 1 | H i H j H J ——-J ;..-._-..... . - -i 1 rnz s. ^m:nr t—r—7^ ^ ^—\ 1 2-OC^, 4-Nt^, 5-a 1.- .. .... • — . J_ _L 1 H, 2-OCH^ 5-NE^SO^ i H, H9 4^CN i , S cis 1 zasada i cis i zasada i i L-.-——L—------ j cis i zasada 1 _ ----------——, — —_r j H9 H9 4-Br { cis j zasada i ii [ 2-OC^, 4-NI^9 5-NCfe j 2-0CI^9 4-NI^9 5-a | H9 H9 2-00CCI^ j 2-OCH^ 4-N^f 5-a ! 2-OCHj, 4-W^f 5-a | cis j trans i i i cis i 1 trans i cis i 1 2-0CH3. 4-NHg, 5-a i cis i........................f [ 2-OCHj, 4-NHfci 5-a | 2-0CH39 4-NHg, 5-a ^-OCHj, 4-NHg, 5-a ! 2-0CH39 4-NI^9 5-CN 2-0CH39 4-NI^9 5-a 2-0CH3, 4-NHg, 5-BT | 2-OCHj, 4-NI^, 5-CN j 2-0CH39 4-0H9 5-a | 2-0CH39 4-NHgt 5-a i 2-0CH3, 4-NH^ 5-a ! 2-OCHj, S-OCCj^ j 2-0CH3, 4-NI^» 5-a "| 2-OCHj, 4-NI^9 5-a | 2-0CH,9 4-OCCH,, ! S-OSCHj ° j H9 2-CH^09 4-COCH,, ] 5-SCH, y * j ^ i cis cis ""cis " cis ¦ cis cis cis cis •i cis(+) ! cis(-) | ""cis" " j trans cis j cis j cis | 1 w —- — | zasada | /coohA- I ^ r-.------ | zasada ^—........ j zasada i zasada i zasada | zasada L——— i i i 151,i i L.———^.— ..1 i 198l2 i j"i547a""j 1 1 ! 225,4 • 9^....———| 1 232,1 J j pozos- ! j talosc j 1 18893 J i"2ioTi ! u.. ¦¦¦—»— i 190,1 j | 184,2 I | zasada j - { | zasada j - ! ^—— — i *& i zasada ' HgO j » ! zasada j JL_J zasada zasada i i zasada j HgO j 2HC1. j HjA j zasada j zasada j 137,7 j 221,1 j 105.1 j 1 208,3 J 123.2 S 1 ""l29Ti j ""liSTÓ""";' 1 91,4 | 108,2 j 228,6 { 1 " 171,4- i 179,3- I 128,7- I 137,9 } i Przyklad LIX» Rstepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVIII i stosujac równowazne ilosci odpowiednich produktów wyjsciowych, wytwarza sie równiez zwiazki podane w tablicach S, 6, 7 i 8.138 053 33 , S Nu- 1 jmer | i : i i u, j lI!__: i -i ! « j i i ! 63| 1 1 1 1 1 1 i . i i i L^. .| j 65 j i L_ , | 66 i L. j 1 1 68 1 • 1 1 : 69 1 1 1 i i ! 71 1 ! 72 i ! 73 i j 74 u...... ! 75 i 76 77 j 78 j 79 L—-_J L_.__J r—--1 81 j | 82 | !"¦'¦" 1 r~841 i- i u———i L k _ j — CH3 4-F-C6H4-0o/CI^/3 /lH-indol-3-ylo/- -/C^/2 7lH-indol-3-ylo7- 2,3-dibydro-1,4-benzo- dioksan-2-ylornety1 | 293-dihydro-194-benzo- i dioksyn-2-ylometyl i 293-dilqrdro-194-benzo- i dioksyn-2-ylometyl ! 293-ditaydro-194-benzo- | diokayn-2-ylometyl | /lH-indol-3-ylo/<3U- j W*^ ! ^-Cl-Cg^-CH^ ] /^P-CgH^/gCH/CHg/j | A-a-C^H^CH/CHj/ rr———~——r~i /2-naftalenylometyl/ ] ! A-F-CgH/gCH/CI^/j ——————^———^———————— ^—_J /^F'CeUk/2CH/CH2/3 ] iL-F-Cgfy-CHj j CgHc-CH.CH-CHj j A-CHjO-C^-C^-CHg j 2f3-dihydri-1i4-b«n- | zodioksyn-2-ylometyl j 4-a-^-cH2 I —¦¦¦¦¦¦¦*—.—.—^ T a b Ir1 t"2~"""" ! ^3 j H | H f«——— 1 ^3 j CH3 j CH3 j i a3 L— —— —m—^—J ! H « 1 H H H , L i H i H ! H j H | H ; 1 CH3 j H j CH3 CH3 ^ GHj | «3 j CH3 j Lica 1 \* i i i t""5—( j W 1 H 1 H i i H j H i H i H ! H ' H H r—•—H H ; i H ! h : H ! H H | i H ! H H | H | r———H H | H ¦¦] ' H j H ] 5 i V 4 5 | R^9 R , F? i H, H, H | H, H, H | Hf H, H Hf H, H i ¦ H, H, H i H9 H9 H p H9 • H9 Ji ! H9 H9 H H, Hf H .H, H, H H, H9 H 2-0CH39 4-NI^9 5-C1 J 2-ofcHj, 4-m^9 5-ca ! 2-0CI^9 4-NH^9 5-a i 2-OCHj, 4-NI^9 5-a j 2-OCHj, 4-N%9 5-a | H9 H9 H | 2-OCH39 4-NI^9 5-a j 2-OCH39 4-NI^9 5-a 1 2-OCHjt 4-NI^9 5-a j 2-OCHj, 4-NI^9 5-a j 2-OCHjt 4^N^9"5-a 1 2-OCHj, 4-NH^9 5-a j 2-OCHj, 4-NHg, 5-a | , f Izomeria [cis/trans i \ C I ( Ibstac [ zasada/ ! sól ( F"~7™ j———i—¦-— -- | cis j zasada | cis j zasada | cis | zasada i cis 1 zasada i i i | cis I I zasada j trans i zasada L——m mm —— m,*,,/— —- ! trans \_m _j —¦¦¦¦¦! | trans cis f™—~———1 trans i trans cis | cis ] i cis I " cis i cis j cis j cis j cis I cis i cis cis j cis cis j i ! zasada t zasada i' - ¦ zasada ; ¦ ¦ ¦¦ zasada ; ¦ i - | zasada zasada zasada \ i zasada ! i ,— i zasada- i zasada ] /cooh/2 i zasada j HCL i j zasada ! i zasada j zasada j zasada j zasada j .| Tfeape- j ratura i I I t19r3 j 13895 | 186,0 :j r——--- "l i jj ! ""0.7 I ! 151,6 } f '¦¦" i i 167t6 ! • ! 177.2 f l .1 1 1 t f 163,0 ! !_ i 135»2 I Tmm—-mm-m-w-j i i »3|2 j 213.2 ] i 208 1 128.4 } 4 185,3 I i 172.1 | i* j 182.4 \ 141.7 i 1 228.1 ' 1 ««.5 j 161,8 j 218.5 j 207.7 j 171^B j138 053 c«d* tablicy 5 ¦_ _ _'_ _ _ . .... _ ^ r l ! -» 1 i ¦* i 88 L ¦ „ ! 89 i » • pr r 92 i«, i_nj i» i 2 *-i_n biuij .1 i.bubimi 1 ^F^C^H4-K)-/CI^/3 j 3-F-C^-C^ j ^-CBj-C^I^-C^ j /4-pirydlnylo/-(H2 j .fe-/ffl,aXtf-2-fura- | 4-F-Cg^-CO-O^ ? "¦¦¦¦¦¦¦«¦ ¦»¦¦¦¦ ¦*«¦¦¦¦¦¦¦¦¦-¦•¦•¦¦¦¦¦¦¦¦»«¦•, 1 1H-benz1«1dazol-2- [ yr<»tyl | WH^3G^/-C6^-C^ | 2-tianylo-CH^ ¦¦biiiiuhiiihihhhih1 f 2-CH30-C^I^-0-/CH2/2 L _ J I 96 | Cg^-0-CH/CH3/-Ci^ -\ i" *"i 1 1 { 99 ] ! '•oo fioTj 1 1 i ** j j""io31 |""io41 liosl |~"ioi"j PtÓTj {""iosl 109 !~110 j ("iii"} L_i A-p-Cg^-o-Zca^/j Oi^*^00^"! • J 3 "i * i .5 ___ L 6 ¦ Tl_ . I m-t~" ¦•"..J...r...^-.— j CHj \ H { 2-OCHj, A-Wg, 3-a i - -1 ' JCB, J H ; ! «3 j H rSj |H 1 as .|"S i « 1 V jai, j h r _ 1" " " CH, j . i °% i -¦ i-j ¦—_¦¦ |CH, H "Z4-F^al/s-/c^/3 j a^ "H^/?^~j 4-F-C6H|-0-/CH2/3 j 4-F-(^H4-aLGH-/CH2/2 j /iH-indol^-yW-C^CHJ -fiEESfr*/*.- l.r"c6t^^./ca2/3 1 "^c^T^z 1 l-NOj-c^i^-a^ | c^H5-MH-/a^/2 ] /2-pirydynylo/CH2 j /2«plrydyaylo/GH/CH3/ 1 ..-.•.—.——.••...—i—1 <»3 <*»5 ch3 ; '¦¦'¦¦¦¦¦I <*3 i H ] ^ 1 ¦^"""] saBaaMaj °h :j 4^1^I^-CH/2-ti«nylo/- a, | I H ! H i H l_„, h ¦: i i i------i j 2-OCHj, A-Hi^. 5-a { 2-OCH^ 4-lt^9 5-Cl j 2-OCH^t 4-MI^, 5-a | 2-OGH^ 4-NEfe, 5-a ¦.¦¦a i_i_i_i—¦l_»imiiimi—i^ 2-OGB^ 4-M^9 5-a j 2-OCHj, 4-HH^, 5-a f"~™™J ;— J — ¦" r™ -¦._¦__¦._.¦.) 2-OGHjt 4-N^9 5-a [ 2-OCHj. 4-H^9 5-a | 2-OCHj, 4-m^9 5-a ! 2-0CH39 ^-llHg. 5-a ^¦¦¦^¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦J i 2-OCHj, 4-1*^, 5-a ! Li*.BBBBaaaaaaaBBaaaaaaa J | 2-OCHj, 4-ffl^, 5-a j ! 2-oc^t *-«%9 5-a j i cis ["cis j cis !*.- ¦ 1 cis f-B -¦I_»J 1 cis 1 cis 1 ¦¦-¦^ 1 cis ; cis ! cis cl. !¦¦¦¦¦¦¦¦! cis i liii——liB cis cis ! * -1- -- J~~7^" 1 /COOH/o. j B£ 1 . 1 zasada | zasada | zasada 1 zasada | zasada j zasada | zasada | BCl.Bfi | zasada Hg0 HgO zasada H^) i ¦_—1 H ] 2-OCl^. 4-Ii^t 5-a ] cis { zasada \ H i H 1 H | H j .11111 | H j " CH3 H j —j— ¦ ij H H 1 j "5J1 ¦¦¦¦¦ni H j —-~i H I l 2-00*3, 4-W^, 5-a j ¦ ¦¦¦¦!¦¦¦¦ a-BaaaBBBB1aaBBj 2-OCHj, 4-W^9 5-a j 2-OCHj, A-NHg, 5-a j 2-OCHj, 4^N%9 5-a j 2-OCHj, 4-N!^9 5-a J 2-OCHj, 4-NH2, 5-a ] H, H9 H j 2-0CH3, ^NHg. 5-d 1 2-0CH,t 4-Ni^9 5-a 1 2-OCHj, 4-m^9 5-a f 2-00^, ^-NHg, 5-a j mmm ¦ ™™ ™ f 2-0CI^9 4-W^f 5-a ] »—»«¦— ¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦—p cis 1—B.aiiiuii cis I cis \ cis 1 cis i cis ] cis"^ j ^cis"~"j cis] cis" j cis I i cis I zasada ] m ¦¦¦ ¦ ¦¦—¦¦J 1/2 H^O | "5 | »¥ ¥ ] Ha.^o i zasada i zasada I jslJ 2Ha*2l^0 2Ha.2iy) ¦¦¦¦¦¦¦1—iiiJl , i ^ ! i 196.3 j 1 1 i 1 i <. 1 ..u ¦ ! 176,7 j JT44" j I 1 1 1 i-. .u... * !163 i | 245^6 { i a*'8 ! i 172.1 j 1— - - ¦¦"¦( i 239,9 j 1 m_m 1 ! 255.9 j ! iw.4 ; I 1 109,8 l 1 larari ¦§¦¦¦* ¦•¦¦¦¦¦¦ | 121,7 j 130.5 j """"""""""l 109,6 | ¦w—11--- l 108.6 266.0 j •ii_.11111) 77,3- 80,1 | 1111111111i 141,4- 1 145.1 J m-ia-^ir-iaa—l 189,5 j 115-145 | 247,1- 250,2 j "143T2 j **9*0 1 115,7 j 1 163,9 1 1 227,1 I —-—*- j 1^) 103,1 | ¦—¦¦¦¦¦»—¦—¦¦¦!138 053 35 c.d. tablicy 5 ! 112 | 113 fil*" 2-GH3C0-C6H4-0-/CH2/3 i CH3 £=s=p3= ! 116 I fTTT i..... j 118 | 119 i i- 2-01^0-0^-0-/(^2^ j /^H^N-ZcH^ i ch3'c/o/^cb273 j CH, CH, CH, 4-F-C6H4-0-/CI^/3 4-F-C6H4-0-/CH2/3 i 4-F-Cg^-0-/CH2/5 CH, CH, CH, H H H H j 2-OCH,, 4-NHg, 5-a i | 2-0CH3, 4-NI^, 5-a | 2-0CH5, 4-NI^, 5-C3. 2-OCHj, 4-^, 5-C1 i T I cis cis cis cis 3=z 1^0 H, H, H -—¦I—- I trans H, H, H cis 2-OCH, 4-NI^, 5-a cis 108,4- 1 111,7 103,9 91,1 zasada HjP HgO 147,0 12779- 193,9 106,6 ! /c^/z-n-Za^/y CH, j 120 • 4-F-CgH4-0-/GH2/6 CH, -OCHj 4-NHg, 5-CL cis !«^ 2-0CH, 4-NI^, 5-C1 cis «2P 109,1 | 121 ; 122 A-F-Cgfy/ /4-CH3- -CgH^-SOg/N-ZNHg/j A-F-CgHjACH-O- CH, 2-i OCHj CH3 l 2-0CH3 123 /Cgiy2N-C/0/- -/CHg^ CH, 124 !"l25" "l26* /4-F, 2N02-C6H3/-0- CH, CH, ^-C^-O-^CH/ ?CH^ CH, 127 128 1 /Cgy3-C-/CH2/3 T"/1 -/4-F-C6%7-1,3-di- J ¦ hydro-1-izoDenzofura- I nyW/CHg/j CH3 | 129 + j C6H5-0-/CH2/3 CH3 j I 4*NI^, 5-a 4-NI^, 5-a cis ** 109,0 JL- 2-OCHj 4-NHg, 5-a cis cis L~_i «29 89f7 BgO 2h OCH3 -OCH3 4-NHg, 5-a 4-NI^, 5-a cis cis 2-i 0CH3 2-0CH3 2-00^ 2h OCHj 4-NI^, 5-a 4-NI^, 5-a 4-NI^, 5-a 4-NI^, 5-a cis cis cis cis zasada zasada 126,2 183,2 | I zasada zasada j zasada 92,3 148^9 124,3 95,9- 100 ,9 Tablica 6 Nu- ! mer \ *\ R5 T————T-~—-- (Izomeria { Ibatac 1 cis/trans 1 zasada/ i sól ¦C L :~::s: 2r.=T-=2: Tempe¬ ratura —8' l-l ——1— 130 131 /2,3-dilydro-2-keto- -1H-ben2imidazol-1- -ylo/-/CHfc/3 H —-L—..- H i H, H, H 4-F-C^H4-0-/0^/5 CH3 H | H, H, H cis 1 zasada 1 190 cis j zasada 98,2 _| 1 i36 138 053 c#d. tablicy 6 IZTTZ (132 1 1 i 1» i ¦--..-.J134 i"l35 j 136 j 137 •138 " 1 j 139 " i i ii" i j 141 I i i . i i 1^~ j~44 j i i i 145 ! fiir* i i 1 147 ! I 1*8 I i i i 149* | 150 i i5^| r*~\ I 153 | |______j 1 15* I '______J r —2 ! /2,3-dibydro-2-keto-lH- | -benzimidazol-1-ylo/- | /293-dilydro-2-keto-1H- -benzlaidazol-1-ylo/- j -/O^/^ i 2-naftaleuyloaetyl j /2f3-dihydro-2-keto-1H- i -benzlsddazol-1 -ylo/- i CH^CH-CT^ 2fe-c^-c^H^-iH-co-a^ | 2,6-^-C^Hj-NH-CO- /5-af293-dilgrdro-2- -keto-IH-benzimidazol- 1 -1-ylo/-/oy3 | /293-dihydro-2-keto- ' -1 H-benzimidazol-1- -yib/-/ay4 [ 3-a-C6I^-CIfc CH-CHg 2f6-/CH5/2-c6H3-NHC0 2fe-ag-Cy^-COm/CHg^j /2,3-dihydro-2-keto- | -1H-benzimidazol-1- i -yro/-/a^/3 /4-Ft2-CH3CO/c6H3-0- j 4-F-C6fy-0-CI^-CH2 j /294-ca2-G^Hj/-0- j -CH/CH^-CH- | 4-F-CgH4-CX-/CH2/3 | 4-P-C5H4-00-/CK^/3 I ^———— m———————————————————i 4-^0^-00-/0^/5 j .........................A 4-F-c6H^-co-/a^/3 I ..............—_-»-»_._-—I 2-pirydynylo«€rtyl j "5-74.^C6A./-3-izo- | ksazolil8-3tyl j ~4-/lH-i-ddazol-1-yló7" j /fanylonetyl i r^rrr-TT r *•—l-—~ 1 1 i i j<^ j H JGH, L?3 1 iffi3 te"" |(»3 •CH, Oi3 ^ «3 L._—-J CH3 H ! CH3 ^—— —i CH3 | ——...^ (*3 CH3 | <*3 ! H 1 [ GH3 | ^~1 <*3 ] <*3 1 ! 1 i H f H 1 1 1 i h 1 i H 1..... i H 1 H | H I H i___—_< H ————| 1 H ! 1 l.——J H 1 h ! 1 1 H | l ——i H ! H I H | 1 H j k______! H i 1 H j H j .......1 H j ______J H j j j ~r~—¦— 1 ! H9 H9 H 1 1 1 i 2-001^, 4-m^9 5-a 1 2-OOH3, 4^NI^, 5-a 1 1 2-00^, 4-H^, 5-a 1 2-och39 4-m^9 5-a L..._. ..j,. ........ —.. [ 2-OCHj, 4-NE^, 5-a ! 2-OCH3, 4-NH2, 5-a 2-OCH3, 4-NHg, 5-a i 2-0CH3, 4-NHg, 5-a .............. . ....... 2-OCHj, 4-NI^9 5-a ¦.¦_.____________________| 2-OCHj, 4-W^9 5-a j ........................1 2-OCH3f 4-NI^9 5-a ] 1 1 2-OCHj, 4-W^f 5-a 2-OCI^, 4-N%9 5-a 2-0CH39 4-NHg, 5-a 2-OCH3, 4-N%, 5-a | H, H, H ! H, H, H ! Hf H, H j 2-00lC9"P4-NH^9 5-(£ i W 2-OCHj"^^, 5-a J 2-OCH3, 4-tt^, 5-a j 2-001^9 4-1^, 5-a 1 ¦_-~————'—1 f—r— 1 1 1 cis 1 ,1___....« 1 \ \ Icis [ cis ! cis 1 cis 1 cis ! cis cis j—;7izT~~~B~-~~-: 1 1 | zasada |....._...¦ 1 zasada i zasada j zasada ! zasada I.... .....d i zasada L________J i zasada zasada 1 + n ! cis 1 1/2 Kfl I J „J ! cis . HgO L—___J—_———J I 1 1 cis 1 zasada \ 1 j cis i zasada 1 cis 1 cis cis ! 1 cis 1 cis j j trans | trans | cl. 1 "ci»""j ¦———H cis j cis j »__...._j zasada zasada 1 zasada { zasada j 1 zasada ! _________J zasada ! .........j zasada 1 zasada j zasada | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 210 f3 | 1 1 f._._______.i { ) | 112.5 j I-......— 1 | 156f2 j 1 . 1 1 --«-—-! 1 1 i 1 1 1 1 29t)'5 i j 176,3 j L........._1 | 228,3 J r i 1 206,1 i | 255,4 j 122,5 ! !__..____.._l 92 j ! 177,1 ! 1 191,2 ! |...___._-..a 1 24494 j 1 131,4 S 103,4 | —_—_—___ ^ 134,2 j 9lX } 178,2 { 149,6 I ___________ 1 181,2 I ""iTi^i j 146,6" i 1 1 zasada J 261,8 j 1 1 -———-J 1138 053 37 c.d. t 155 [TsT" [157 [Tir- M59 [166 | 161 162 163 [TiT M65" |166" 167~~ i jTis"" 169 [171 [172" [i7r- l17*l [175 1 ablicy 6 3-CF3-C6H4-CH2 1 /^-F-C6H4/2-CH-7cH2/3 /2-metyloimidazo/lf 2-a/ -pirydyn-7-ylo/metyl /imidazoZl ,2-a/pirydyn- -7-lo/-metyl 4-F-C6H4-0-/CH2/2 4-F-C6H4-0-/CH2/4 /4-F-C6H4/2C/CN/-/CH2/3 4-F-C6H4-S02-/CH2/3 2-pirydynylometyl 2-pirydynylomatyl /^'OeHk/2'C{coWca3/^ /5-CH,-1 H-iaidazol-4- -ylo/*OC 4-Ft2-/4-F-C6Hl-C0/- -C6H3-0-/C%/3 " 2-NH-CO, 4-F-O;H,-0- -/o§/3 6 3 /4-a.2-CH,-CrH,/-0- -/aj3 * b5 I 3-CF3-CgH4-0-/CH2/3 ^-NO^-Cg^-O-ZCH^ ] C^Hc-O-Zcng/j 1 ""/z72-/4-F-c!h4/2-1 9 3- 1 -dioksolan-5-yioymetyl GH^0-/GH2/3 /C6H5/2GH-C/0/-/CF^/3 j 1 "? bi3 F3 p3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 9A H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 r [ ZT H [ H f H H 1 H 1 H H H H H H H H H H H 1 H 1 H 1 H H 1 H 1 p: ::::3::""i 2-0CH3t 4-NI^f 1 Ht Hf H 1 2-0CH3, 4-NI^t 2-0CH3, 4-NHg, 2-0CH3, 4-NHg, 2-0CH3f 4-NHg, 2-0CH3t 4-NI^f 2-0CH3f 4-NHg, 2-0CH3, 4-NH^, 2-0CH3t 4-NHg, 2-0GH3, 4-NI^f 2-0CH39 4-NHg, 2-OCHj, 4-NHg, 2-0CH3f 4-NI^. 2-OCHj, 4-M^f 2-OCHj, 4-NH^, 2-OCHj, 4-NEfe, 2-0CH3t 4-NHg, 2-OCHj, 4-Nl^f 2-0CH3, 4-NH2f 2-OCHjt 4-NI^f 5-a "5-a"" 5-a 5-a 5-a "i^cT" 5-a 5-a 5-a 5-a 5-a 5-a 5-a 5-a 5-a 5-a 5-a 5-a 5-a"1 £a r ""5"' trans cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis im:::?::- zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada "# zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada i—s—i 138,7 I 9? I [~19i75 "1 I 195,6 "T52T2 ""1 "TlÓTT" 1 96^1 1 ""l79Ti "1 " 173,8 1 r"l43,r 1 136,6 181,6 132,5 175,3 10^1,6 83,2 I 186,8 I 258,7 1 112,1 95,3 157,5 138 138 053 c.d« 176 tablicy 7 .^ . 177 i 178 i »-§£*-CH/0H/CH2CH A-F-C^/ /CH3G/2 C-CHZOHZZZZa^ A-F-cy^-o-Za^Zj I I jCH3 u—— i CH, I 3 I -5-1 .+-. :n:: H 2-OCHj, 4-NI^, 5-CL i -r- i i ! cis i —L 2-0CH3, 4-NJ^f -SOCH^ I cis "5-7- T— I I I I -I— I I I —-7—r~s— 1 1 zasada ! 215,3 ¥ !l48f6- ! I66f8 H 1 Hf Hf H j trans | 1 1 zasada j174,1 1 1 1 zasada {167 1 -J 1179 4-f-c^i^-chZoch3Zch2ch Zoh/o% Hf Hf H trans 180 1 ^-F-Cgi^-cZoHZZc-Cjiy ZCHgcS/OHZ-CHg H Hf Hf H 1- 1 1 S trans j L trans zasada S166,7 1 +" 181 4-F-Cgfy-cZOHZ /OC^A ZCHg-CHZOHZCHg H, Hf H ZcO0HZ2 j 141 182 4-F-CgH4cZ0GH3Z2Ciy)HZ ! h Hf Hf H trans 183 184 Z4-f-c£h/2ch-ch2chZ i ZOH/CHg cis Z4-f-c6h4Z-o-ch2-chZ ZOHZ-CHg 4 1 CH, 185 186 c6k5"ch2"n'ch3^"ch2" -chZohZ^ ¦+ I™ Z4-F-C6H4Z2CH-CH2-CHZ i ZOHZ-CHg |CH3 |CH3 H ——L 2-0CH3f 4-NI^, 5-C1 11 ! 1 2-0CH3f 4-NHgf 2-0CH3, 4-NHgf 5-CL ! cis L I 5-CL 5 cis H | 2-0CH3, 4-NJ^, 5-a cis HOOCHG. j 199,1 r 1 zasada j111,2 zasada i 79,8 2ZCOCHZ0-1 iy) |146,7 1Z2 H^O j 107,6 W sposób analogiczny do opisanego w przykladach LVII i LVIII wytwarza sie równiez naste¬ pujace zwiazki: cis-4-amino-5-chloro-N-Zl- f 2-/4-fluorobenzoiloZamino/-etyloJ -3-metoksy-4-piperydynyloZ-2-me- toksybenzamid o temperaturze topnienia 207,2°Cf cis-N- { 1-/4-Z4-fluorofenyloZ-2,4-dwuhydroksybutylo-3-n^ J benzanid o temperaturze topnienia 174,0°C, cis-4-ZbenzoiloaiainoZ-3-ZfenylometoksyZ-piperydynokarboksylantt-1 metylowego o temperaturze top¬ nienia 141,2°C, monohydrat cls-4-amino-5-chloro-N-/1-etylo-3-nietoksy-4-piperydynyloZ-2-metoksybenzamidu o tem¬ peraturze topnienia 152,3°C, monohydrat cis-4-amino-N- 1 -A,4-bisZ4-fluorofenyloZ-1-metylobutylQ7-3-netoksy-4-piperydyny- lo-5-chloro-2-metoksybenzamidu o temperaturze topnienia 123,1°C, cis-4-amino-5-chloro-N-^Y-Z2,3-dihydro-1H-inden-2-yloZ-3-metoksy-4-piperydynyloj2-metoksyben- zamid o temperaturze topnienia 236,1°C, cis-4-amino-5-chloro-N- {1«/2-ZcykloheksyloksyZetylo/-3-metoksy-4-piperydynyloJ -2-metoksyben- zamld o temperaturze topnienia 193,2°C, cis-4-ajnino-5-chloro-2-metoksy-N-Z3-nietoksy-4-piperydynyloZ-benzamid o temperaturze topnienia 186f1°C,138 053 39 cis-N-/3-hydroksy-4-piperydynylo/-benzamld o temperaturze topnienia 171f2°C, szczawian (1:1) cis-N-/3-metoksy-4-piperydynylo/benzamidu o temperaturze topnienia 220,3°C, cis-4-amino-5-chloro-N-/3-hydroksy-4-piperydynylo/-2-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 195f9°C, monohydrat cis-4-amino-5-chloro-N-/3-atoksy-4-pipeiydynylo/-2-metoksybenzamidu o temperaturze topnienia 115,9°C, cis-4-amino-5-chloro-4-metoksy-N-/3-metoksy-4-piperydynylo/-N-metylobenzamid o temperaturze topnienia 169,0°C, trans-N-/3-hydroksy-4-piperydynylo/benzamid o temperaturze topnienia 210,6°C, pólwodzian cis-4-amino-6-metoksy-N -/3-metoksy-4-piperydynylo/-1,3-benzanodwukarboksyamidu o temperaturze topnienia 192,7°C, cis-N-/3-/fenylometoksy/-4-piperydynylo7benzamid o konsystencji oleistej, dwuchlorowodorek trans-4-amino-N- j 1 -A,4-bis/5-fluorofenylo/-butylo7-3-hydroksy-4-piperydyny- loj benzamid o temperaturze topnienia 242,1 °C, cis-4-amino-N-[ 1-/4f4-bis/4-fluorofenylo/butylo7-3-metoksy-4-piperydynyloJ benzamid o tempe¬ raturze topnienia 112,9°C, trans-4-amino-N- £ 1-Af4-bis/4-fluorofenylo/butylo/-3-hydroksy-4-piperydynyloJ -2-chloroben- zamid o temperaturze topnienia 71,0°C, monohydrat szczawianu (1:2) cis-4-amino-N- ^1-Af4-bis/-4-fluorofenylo/butylo7-3-netoksy-4- -piperydynyloj -2-chlorobenzamidu o temperaturze topnienia 102f8°Cf cis-4-amino-5-chloro-N- | 1 -/3-/2-amino-4-fluorofenylo/propylq7-3-metoksy-4-piperydynylo/-2- * o -metoksybenzamid o temperaturze topnienia 181,8 C, cis-4-amino-N- f 1 -/3-/4-aminofenoksy/propylo7-3-metoksy-4-piperydynyloj -5-chloro-2-metoksy- benzamid o temperaturze topnienia 171,3°C, cis-4-amino-N- «[l-/4-/2-amino-4-fluorofenoksy/cykloheksylo7-3-metoksy-4-piperydynylo ] -5-chlo- ro-2-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 231,2°C, ester cis-4-f /4-/acetyloamino/-5-chloro-2-metoksybenzoilo7-aminoJ -1-/2-pirydynylometylo/-pi- perydynolu-3 z kwasem octowym, topniejacy w temperaturze 178,9°C, ester cis-4-//4-amino-5-chloro-2-metoksybenzoilo/amino7-1 -/2-pirydynylornetylo/piperydynolu-3 z kwasem octowym, topniejacy w temperaturze 179,9°C, ester cis-4-| AVacetyloamino/-5-chloro-2-metoksybenzoilo7-aminoJ -1-/3-/4-fluorofenoksy/ propylq7piperydynolu-3 z kwasem octowym, topniejacy w temperaturze 173,2°C, ester cis-4-/74-amino-5-chloro-2-metoksybenzoilo/amino7-1-/3-A-fluorofenoksy/propylo7-pipe- rydynolu-3 z kwasem octowym, topneijacy w temperaturze 6o,2°C, cis-4-/acetyloamino/-5-chloro-N £-1-/3-/4-fluorofenoksy/-propylq7-3-metoksy-4-piperydynylq?-2- -metoksybenzamid o temperaturze topnienia 175,4°C, cis-4-amino-N - f 1-/74-fluorofenylo/metylQ/-3-metoksy-4-piperydynylo/-6-metoksy-1,3-benzeno- dwukarboksyamid o temperaturze topnienia 244,3°C, cis-2-hydroksy-N-/3-hydroksy-1-/fenylometylo/-4-piperydylo7-benzamid o temperaturze topnienia 126,8°C, cis-4-amino-6-metoksy-N -/3-metoksy-1 -/fenylometylo/-4-piperydynylo7 -1,3-benzenodwukarbo- ksyamid, monohydrat-cis-4-amino-5-chloro-N- £ 1 -/4-/4-fluorofenylo/-butylp7-3-metoksy-4-piperydynylo^- -2-metoksybenzamidu o temperaturze topnienia 131,2°C, __ cis-4-amino-5-chloro-N- {1 -/4-/4-fluorofenylo/-3-hydroksy-4-ketobutylo7-3-metoksy-4-pipery- dynyloj -2-metoksyamid o temperaturze topnienia 145*2°C, cis-4-amino-»5-chloro ~N-/2-chloro-4-Z"\, 1 -/3-/4-fluorofenoksy/-propylo7-3-metoksy-4-piperydy- rcfLo\ aminokarbonylo7-5-nietoksyfenylo/-2-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 130,5°C* ester cis 4-a»±no-5-chloro-N- {1 -/3-A-fluorofenoksy/propylo/-3-metoksy-4-piperydynyl^7-2- -meteksybenzamid (1:1) z kwasem (2) buteno-2-dwukarboksylowym o temperaturze topnienia 202p1oC,40 138 053 ester (1:1 ) cis-(+)-4-amino-5-chloro-N- {^-/3-/4-fluorofenoksy/propylq7-3-metoksy-4-pipery- dynyloj -2-metoksybenzamidu z kwasem /4-/R*, R?/J-2 , 3-dwuhydroksybursztynowym o temperaturze topnienia 196t9°Cf /o£/= +6,7327° ( siarczan cis-4-amino-5-chloro-N- £ 1-/3-/4-fluorofenoksy/-propylo7-3-metoksy-4-piperydynyloj- -2-metoksybenzamidu (1:1) o temperaturze topnienia 24o,1°C, ester (1:1 ) cis-4-amino-5-chloro-N- { 1-/3-/4-fluorofenoksy/»propylq7-3-metoksy-4-piperydy- nyloj -2-metoksybenzamidu z kwasem 2-hydroksypropanotrójkarboksylowym-1,2f3 o temperaturze topnienia 167*3°Cf monochlorowodorek cis-4-amino-5-chloro-N- f 1 -/3-/4-fluorofenoksy/propylq7-3-metoksy-4-pipe- rydynyloj -2-metoksybenzamidu o temperaturze topnienia 250,0°Cf cis-4-amino-5-chloro-N-| 1 -/3-/4-fluorofenoksy/propylQ7-3-metoksy-4-piperydynylo/ -2-metoksy- benzamid o temperaturze topnienia 132,7°C, N-tlenek cis-4-amino-5-chloro-N- {1-/3-/4-fluorofenoksy/-propylo7-3-metoksy-4-piperydynyloj -2-metoksybenzamidu o temperaturze topnienia 130,2°C, pólwodzian jodku cis-4-/74-amino-5-chloro-2-metoksybenzoilo/aminQ7-1 -/3-/4-fluorofenoksy/pro- pylo7-3-metoksy-1-metylopiperydydyniowego o temperaturze topnienia 223 ,6°C, monohydrat cis-4-amino-5-chloro-N- {1 -Z3-/4-fluorofenoksy/-propylq7-3-metoksy-4-piperydynyloJ -2-metoksybenzamidu o temperaturze topnienia l09t8°C, cis-N- \ 1 -/3-/4-fluoro fenoksy/propylo7-3-hydroksy-4-piperydynylo] -benzamid o temperaturze topnienia 130,5°C, cis-4-amino-5-chloro-2-metoksy-l^/3^etxksy-1-/3-pirydynylo^ o temperaturze topnienia 188,9°C, cis-4-/benzoiloamino/-3-metoksy-N,N-dwumetylo-oC,dC -dwufenylo-1-piperydynobutanamid o tempe¬ raturze topnienia 146,6°C, trans-4-/benzoiloamino/-3-hydroksy-N,N-dwumetylo- (L, dC-dwufenylo-1 -piperydynobutanamid o tem¬ peraturze topnienia 178,4°C, ester (1:1) trans-4-/benzoiloamino/-3-metoksy-N,N-dwumetylo-oc,o(-dwufenylo/-1-piperydyno- butanamidu z kwasem (E) buteno-2-dwukarboksylowym, topniejacy w temperaturze 163,4°C, ester (1 :1) cis-4-/benzoiloamino/-3-hydroksy-N,N-dwumetylo-c£ ,dC -dwufenylo-1 -piperydynabu- tanamidu o temperaturze topnienia 2D9f9°C, trans-4-/benzoiloamino/-3-metoksy™N, N, Y"-trójmetylo- <£, ot -dwufenylo-1 -piperydynobutanamid o temperaturze topnienia 196,1°C, trans-4-/benzoiloamino/-3-hydroksy-N,N, jf-trójmetylo- cC, <£ -dwufenylo-1 -piperydynobutanamid o temperaturze topnienia 176,7°Ct cis-4-/benzoiloamino/-3-hydroksy-N, N f -trójmetylo-oC, dC-dwufenylo-1 -piperydynobutanamid o temperaturze topnienia 198,5°C, cis-4-//4-amino-5-chloro«-2-metoksybenzoilo/aminq7-3-hydroksy-N,N/'-trójmetylo- <£, oC-dwufeny¬ lo-1 -piperydynobutanamid o temperaturze topnienia 223*4°C, monohydrat cis-4-/74-amino-5-chloro-2-metoksybenzoilo/-aminQ7-3-metoksy-N, N-dwumetylo-dC9 <£- -dwufenylo-1-piperydynobutanamidu o temperaturze topnienia 128,8°C, cis-4-amino-5-chloro-N- {1-/2-/1,4-dwuwodoro-2,4-dwuketo-3/2H/-chinazolinylo/etylo7-3-meto- ksy-4-piperydynyloj[ -2-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 27D,8°Cf monohydrat cis-4-amino-5-chloro-N-{, 1-/4-/4-fluoro-2-hydroksyfenylo/-4-ketobutylo7-3-metoksy- -4-piperydynyloj -2-metoksybenzamidu o temperaturze topnienia 165,7°C, cis-4-aBdno-5-chloro-2-metoksy-N-/3-metoksy»1-/2-pirazynylometylo/-4-piperydynylo^ o temperaturze topnienia 203f5°C, monohydrat jednochlorowodorku trans-N- { 1-/4,4-bis/-4-fluorofenylo/butylo7-3-metoksy-4-pipe- rydynyloj~3»4,5-tr6Jmetoksybenzamldu o temperaturze topnienia 135*1°C i ester etylowy kwasu 4-/amino-5-chloro-2-metoksybenzoiloamino/-3-metoksypiperydynokarboksylo- wego-1 o konsystencji oleistej.138 053 41 Zastrzezenia patentowe ^^ Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4-piperydynylo/benzamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, lub grupe o wzorze Ar1-nizszy rodnik alkilowy, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy lub rodnik fenyIowy majacy 1-3 Jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy chlorowców, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilokarbonylowe, grupy nitrowe, trójfluoromety- lowe lub aminowe, R oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy, R, R i Ir sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe, lub aminowe, nizsze grupy mono- albo dwu- alkiloaminowe, grupy aminokarbonylowe, nizsze grupy alkilokarbonyloksylowe lub grupy amino¬ sulfonylowe i L oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa albo grupe o wzorze "CrH2rR v który™ r oznacza liczbe calkowita 1-6 wlacznie, a R oznacza grupe cykloalkilowa lub grupe o symbolu Ar , który oznacza grupe naftalenyIowa, tienylowa, pirydynylowa, pirazynylo- wa, iH-indolilowa lub iH-benzimidazolilowa, grupe 2,3-dihydro-2-keto-1If-benzimidazolilowa9 ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlroowca, grupe benzodioksolilowa, grupe 2,3-dihydro- 1,4-benzodioksynylowa, grupe imidazo^l ,2-a/pirydynylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rod¬ nikiem alkilowym, grupe 1,4-dihydro-2,4-dwuketochinazolilowa, grupe izoksazolilowa, ewentual¬ nie podstawiona rodnikiem arylowym, grupe/ 1 H-imidazolilo/fenylowa lub grupe furanylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarbonylowa, lub tez L oznacza grupe o wzorze "^yW^Sa^m"*"0* w kt^rym n oznacza liczbe calkowita 1-4 wlacznie, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1-4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH/OH/- lub -NH-, Q oznacza atom wodoru lub grupe Ar1 o wyzej podanym znaczeniu, a Y oznacza bezposrednie wia¬ zanie, grupe -0-, -C0-, -S-, -SO^-, -NHCO-, -C0NH-, -OLCH-, grupe o wzorze -C/0R6//R7/. w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R oznacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa lub nizsza grupe alkilowa, albo Y oznacza grupe o wzorze -CRr/Q/, w którym Q ma wyzej podane znaczenie, a RT oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe aminokarbonylowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkiloaminokarbonylowa, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami oraz ich stereo izomerów, znamienny tym, ze pochodna piperydyny o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R , R i L maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R , R i Rr maja wyzej podane znaczenie, albo z funkcyjna pochodna takiego kwasu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie przez reakcje z odpowiednim kwasem w farma¬ kologicznie dopuszczalna sól addycyjna, albo z otrzymanej soli addycyjnej, dzialajac alkaliami, wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w postaci wolnej zasady l/albo otrzymany zwiazek rozdziela sie na stereoizomery. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1^/4-piperydynylo/benzamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilokarbonylowa, nizsza grupe aminoalkilowa, nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminoalkilowa albo grupe o wzorze Ar -nizszy rodnik alkilowy, w którym Ar1 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie majacy 1-3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilokarbony¬ lowef grupy nitrowe, trójfluorometylowe, aminowe, aminokarbonylowe, lub grupy fenylokarbony- lowe, w których rodnik fenylowy ma ewentualnie 1-3 podstawników, takich jak atomy chlorowców, albo tez Ar' oznacza grupe tienylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub nizszym rodnikiem alkilowym, R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R5, R i Er sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja ato^r wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlo¬ rowców, grupy hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe albo aminowe, nizsze grupy mono- lub dwualki¬ loaminowe, grupy Ar -karbenyloaminowe, w których Ar ma wyzej podane znaczenie, nizsze grupy alkilokarbonyloaminowe, nizsze grupy alkilokarbonylowe, nizsze grupy alkilokarbonyloksylowef grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkllosulfinylowe, nizsze grupy alkilosulfonylowe, nizsze42 138 053 grupy alkllotio lub grupy merkapto, a L oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe 293-dihydro-1H-indenylowa9 grupe dwu/Ar /cykloalkilowa lub grupe /Ar 0/cykloalkilowa, w których to grupach Ar ma wyzej podane znaczenie, albo L oznacza grupe o wzorze -C^I^-R, w którym r oznacza liczbe calkowita 1-6 wlacznie, a R oznacza atom wodoru9 rodnik cykloalki- lowy lub grupe o symbolu który oznacza grupe naftalenyIowa, tlenylowa9 pirydynyIowa, plrazynylowa9 lH-indolilowa, iH-benzlmldazolilowa, grupe 293-dihydro-2-keto-lH-benzimidazoli- Iowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe 4f5f6f7-tetrahydro-1H-benzi- midazolilowa9 grupe benzodioksolilowa, grupe 293-dihydro-194-benzodioksynylowa9 grupe imlda- zolilowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe imidazo/l f2-a/-pirydy- nylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe 194-dihydro-2,4-dwuketo- chinazolilowa, grupe izoksazolilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylowym9 grupe /1H- -imidazolilo/fenylowa, grupe furanylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarbony- Iowa albo grupe 2,2-dwu/Ar /-1,3-diok3alanylowa lub 1-/Ar /-193-dihydro-1-izobenzofuranylowa, w których symbol Ar1 ma wyzej podane znaczenie, albo tez L oznacza grupe o wzorze "(^^-I- -C^H^-Y-O, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-4 wlacznie9 m oznacza zero lub liczbe cal¬ kowita 1-4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH/Oh/- lub -NH-, Y oznacza bezposrednie wiazanie, grupe -0-9 -C0-9 -S-9 -SO^-, -N100-, -C0NH-, -Ok CH-, grupe o wzorze -C/0R6//R7/9 w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa i r7 oznacza atom wodoru, grupe cykloalkllowa, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilowa albo Y oznacza grupe o wzorze w którym ET oznacza atom wodoru, grupe o wyzej opisanym symbolu Ar , nizsza grupe alkokaykarbonylowa, grupe cyJanowa, grupe amlnokarbonylowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkiloaminokarbonylowa, a Q oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa, grupe oznaczona symbolem Ar , nizsza grupe /Ar /alkilowa9 grupe dwu/Ar /mety¬ lowa lub grupe trój/Ar1 /metylowa, w których to grupach Ar1 ma wyzej podane znaczenie lub tez Y oznacza grupe o wzorze -NR9-, w którym V? oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, gru¬ pe oznaczona symbolem Ar , nizsza grupe /Ar /alkilowa, grupe /Ar /karbonylowa lub grupe /Ar /sulfonylowa, w których to grupach symbol Ar1 ma wyzej podane znaczenie, ale z wylacze¬ niem przypadków, gdy we wzorze 1 R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze Ar -nizszy rodnik alkilowy, w którym to wzorze Ar oznacza rodnik fenylowy lub rod¬ nik fenylowy majacy 1-3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy chlorowców, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilokarbonylo- we, grupy nitrowe, trójfluorometylowe lub aminowe, a równoczesnie R , R i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe lub aminowe, nizsze grupy mono- albo dwualkiloaminowe, grupy aminokarbonylowe, nizsze grupy alkilokarbonyloksylowe lub grupy aminosulfonylowe, albo gdy równoczesnie L oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkokaykarbonylowa albo grupe o wzorze -Crl^rR9 w którym r oznacza liczbe calkowita 1-6 wlacznie, a R oznacza grupe cykloalkilowa lub grupe o symbolu Ar , który oznacza grupe naftalenylowa, tienylowa, pirydynylowa, pirazy- nylowa, 1 H-indolilowa albo 1 H-benzimidazolilowa, grupe 2,3-dihydro-2-keto-lH-benzimldazoli- lowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe benzodioksolilowa, grupe 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynylowa, grupe imidazo-/l,2-a/pirydynylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe 1,4-dihydro-294-dwuketochinazolilowa, grupe izoksazoli¬ lowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylowym, grupe /1 K-imidazolilo/fenylowa lub grupe furanylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarbonyIowa , lub tez L oznacza grupe o wzorze "Cn^n-X-C^nH2m-Y-Q, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-4 wlacznie, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1-4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH/OH/- lub -NH-, Q oznacza atom wodoru lub grupe Ar o wyzej podanym znaczeniu, a Y oznacza bezposrednie wiazanie, grupe -0-, -C0-, -S-, -SO^-, -NHC0-, -C0NH-9 -OUCH-9 grupe o wzorze -C/OR6//r7/, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R7 oznacza atom wodoru, grupe cykloalkllowa lub nizsza grupe alkilowa, albo Y oznacza grupe o wzorze w którym Q138 053 43 O ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe aminokarbonylowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkiloaminokarbonylowa, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami oraz ich stereo izomerów, znamienny tym, ze pochodna piperydyny o ogólnym wzorze 2, w któ- rym R , R i L maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogól- -j 4 5 nym wzorze 3, w którym R , R i R^ maja wyzej podane znaczenie, albo z funkcyjna pochodna ta¬ kiego kwasu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie przez reakcje z odpowiednim kwasem w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna, albo z otrzymanej soli addycyjnej, dzialajac alkaliami, wytwarza sie zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady i/albo otrzymany zwiazek rozdziela sie na stereoizomery. 3« Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4-piperydynylo/benzamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilokarbonylowa, nizsza grupe aminoalkilowa, nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminoalkilowa albo grupe o wzorze Ar -niz¬ szy rodnik alkilowy, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie majacy 1-3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, nizsze grupy alki¬ lowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilokarbonylowe, grupy nitrowe, trójfluorometylowe, aminowe, aminokarbonylowe, lub grupy fenylokarbonylowe, w których rodnik fenylowy ma ewentualnie 1-3 podstawników, takich jak atomy chlorowców albo tez Ar oznacza grupe tienylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R , R i Ir sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hy¬ droksylowe, cyjanowe, nitrowe albo aminowe, nizsze grupy mono- lub dwualkiloaminowe, grupy 1 1 Ar -karbonyloaminowe, w których Ar ma wyzej podane znaczenie, nizsze grupy alkilokarbonylo- aminowe, nizsze grupy alkilokarbonylowe, nizsze grupy alkilokarbonyloksylowe, grupy aminosul¬ fonylowe, nizsze grupy alkilosulfinylowe, nizsze grupy alkilosulfonylowe, nizsze grupy alki- lotio lub grupy merkapto, a L oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe 2,3- dihydro-lH-indenylowa, grupe dwu/Ar /cykloalkilowa lub grupe /Ar o/cykloalkilowa, w których to grupach Ar ma wyzej podane znaczenie, albo L oznacza grupe o wzorze "CrH2r-R, w którym r oznacza liczbe calkowita 1-6 wlacznie, a R oznacza atom wodoru, rodnik cykloalkilowy lub gru- pe o symbolu Ar , który oznacza grupe naftalenylowa, tienylowa, pirydynylowa, pirazynylowa, iH-indolilowa, iH-benzimidazolilowa, grupe 2,3-dihydro-2-keto-1fr-benzimidazolilowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe 4,5,6,7-tetrahyd*o-1H-benzimidazolilowa, grupe benzodioksolllowa, grupe 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynylowa, grupe imidazolilowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe imidazo/l,2-a/pirydynylowa, ewentualnie pod¬ stawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe 1,4-dihydro-2,4-dwuketochinazolilowa, grupe izok- sazolilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylowym, grupe /1 H-imidazolilo/fenylowa, grupe furanyIowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarbonylowa albo grupe 2,2-dwu/Ar /- 1,3-dioksalanylowa lub 1-/Ar /-1,3-dihydro-1-benzofuranylowa, w których symbol Ar ma wyzej podane znaczenie, albo tez L oznacza grupe o wzorze "C^H^^-C^H^-Y-O, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-4 wlacznie, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1-4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -GH/oh/- lub -NH-, Y oznacza bezposrednie wiazanie, grupe -0-, -C0-, -S-, -S02-, -NHC0-, -C0NH-, -Ot CH-, grupe o wzorze w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa i R/ oznacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilowa albo Y oznacza grupe o wzorze -CR8/©/, w którym R8 oznacza atom wodoru, grupe o wyzej opisanym symbolu Ar1, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cyJanowa, grupe aminokarbonylowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkiloas?inokarbonylowa a Q oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa, grupe oznaczona symbolem Ar, nizsza grupe /Ar1/alkilowa, grupe dwu/Ar /-metylowa lub grupe trój/Ar1/metylowa, w których to grupach Ar ma wyzej podane znaczenie, lub tez Y oznacza grupe o wzorze -NR5-, w którym Q 1 Br oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, grupe oznaczona symbolem Ar , nizsza grupe /Ar1/-alkilowa, grupe /Ar /karbonylowa lub grupe /Ar /sulfonyIowa, w których to grupach symbol44 138 053 •i Ar ma wyzej podane znaczenie, w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze pochodna piperydyny o ogólnym wzorze 2, 1 2 w którym R , R i L maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym 3 4 5 o ogólnym wzorze 3, w którym R , R i R maja wyzej podane znaczenie, albo z funkcyjna po¬ chodna takiego kwasu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu srodka powodujacego wytwarzanie czwartorzedowej soli amoniowej zwiazku o wzorze 1 i w otrzymanej soli ewentualnie wymienia sie anion na anion farmakologicznie dopuszczalny.Wzór 3 OR1 n r3 mor) W*' 0 R3 L-^NH-R* HO-C^JtR* mór2 R5 p R3 chloromec ^-^Jjtft R5 nzór 3-a 0 -.R3 nizszy alkii ~0-C-<^VRV Wzór 3-b 0 R3 nizszy alka ^0-C-^-R4 Wzór 3-c138 053 0 JOR1.Wzór 4 Wzór 6 mor 5 W-alkilomrie Wzór 6 redukcyjne [A-alki/ortarv'e Wzór 7 PR1 fh£)..nh-r2 Wzórg Iefon&tacjaP .OR1 H^JHNH-R* Wzór 2-b OR1"* H!QhNH-R2 P-l{j-NH-R2 Irtzór2-a-1 ?RPw\ elimnacjaP HrQnNH-R lfzórz-a-2 Schemat OH p-r(^NH-R2 p-fQ p-rQ-o /V«y 7-a chlorowiec l^zór 10 nzór 11 OR1 fh(J-o -dS (CH).M/r^5r # 9 HN^-(CH2)Z Q Wctfr 15 Cl Wzór 17 Wzór 18138 053 X "W** o, Ge* Wzór 19 H£00C^OyCHe (V* Wzór 20 Wzór 21 2 Wzór 22 Wzór 23 4 L^CH, f)["W XVCH2 l/izór 24 H A Wzór 25 -^"t cf* £Q Wzór 26 Wzór 27 CH, Wzór 28 Wzcr CH, Wzór3f 4-Ff2-M^(V%0-O O00^ ffcdr 32 Wzór3 OCH, a JJ Wzór 34 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe ^^ Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4-piperydynylo/benzamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, lub grupe o wzorze Ar1-nizszy rodnik alkilowy, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy lub rodnik fenyIowy majacy 1-3 Jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy chlorowców, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilokarbonylowe, grupy nitrowe, trójfluoromety- lowe lub aminowe, R oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy, R, R i Ir sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe, lub aminowe, nizsze grupy mono- albo dwu- alkiloaminowe, grupy aminokarbonylowe, nizsze grupy alkilokarbonyloksylowe lub grupy amino¬ sulfonylowe i L oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa albo grupe o wzorze "CrH2rR v który™ r oznacza liczbe calkowita 1-6 wlacznie, a R oznacza grupe cykloalkilowa lub grupe o symbolu Ar , który oznacza grupe naftalenyIowa, tienylowa, pirydynylowa, pirazynylo- wa, iH-indolilowa lub iH-benzimidazolilowa, grupe 2,3-dihydro-2-keto-1If-benzimidazolilowa9 ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlroowca, grupe benzodioksolilowa, grupe 2,3-dihydro- 1. ,4-benzodioksynylowa, grupe imidazo^l ,2-a/pirydynylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rod¬ nikiem alkilowym, grupe 1,4-dihydro-2,4-dwuketochinazolilowa, grupe izoksazolilowa, ewentual¬ nie podstawiona rodnikiem arylowym, grupe/ 1 H-imidazolilo/fenylowa lub grupe furanylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarbonylowa, lub tez L oznacza grupe o wzorze "^yW^Sa^m"*"0* w kt^rym n oznacza liczbe calkowita 1-4 wlacznie, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1-4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH/OH/- lub -NH-, Q oznacza atom wodoru lub grupe Ar1 o wyzej podanym znaczeniu, a Y oznacza bezposrednie wia¬ zanie, grupe -0-, -C0-, -S-, -SO^-, -NHCO-, -C0NH-, -OLCH-, grupe o wzorze -C/0R6//R7/. w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R oznacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa lub nizsza grupe alkilowa, albo Y oznacza grupe o wzorze -CRr/Q/, w którym Q ma wyzej podane znaczenie, a RT oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe aminokarbonylowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkiloaminokarbonylowa, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami oraz ich stereo izomerów, znamienny tym, ze pochodna piperydyny o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R , R i L maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R , R i Rr maja wyzej podane znaczenie, albo z funkcyjna pochodna takiego kwasu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie przez reakcje z odpowiednim kwasem w farma¬ kologicznie dopuszczalna sól addycyjna, albo z otrzymanej soli addycyjnej, dzialajac alkaliami, wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w postaci wolnej zasady l/albo otrzymany zwiazek rozdziela sie na stereoizomery. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1^/4-piperydynylo/benzamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilokarbonylowa, nizsza grupe aminoalkilowa, nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminoalkilowa albo grupe o wzorze Ar -nizszy rodnik alkilowy, w którym Ar1 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie majacy 1-3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilokarbony¬ lowef grupy nitrowe, trójfluorometylowe, aminowe, aminokarbonylowe, lub grupy fenylokarbony- lowe, w których rodnik fenylowy ma ewentualnie 1-3 podstawników, takich jak atomy chlorowców, albo tez Ar' oznacza grupe tienylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub nizszym rodnikiem alkilowym, R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R5, R i Er sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja ato^r wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlo¬ rowców, grupy hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe albo aminowe, nizsze grupy mono- lub dwualki¬ loaminowe, grupy Ar -karbenyloaminowe, w których Ar ma wyzej podane znaczenie, nizsze grupy alkilokarbonyloaminowe, nizsze grupy alkilokarbonylowe, nizsze grupy alkilokarbonyloksylowef grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkllosulfinylowe, nizsze grupy alkilosulfonylowe, nizsze42 138 053 grupy alkllotio lub grupy merkapto, a L oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe 293-dihydro-1H-indenylowa9 grupe dwu/Ar /cykloalkilowa lub grupe /Ar 0/cykloalkilowa, w których to grupach Ar ma wyzej podane znaczenie, albo L oznacza grupe o wzorze -C^I^-R, w którym r oznacza liczbe calkowita 1-6 wlacznie, a R oznacza atom wodoru9 rodnik cykloalki- lowy lub grupe o symbolu który oznacza grupe naftalenyIowa, tlenylowa9 pirydynyIowa, plrazynylowa9 lH-indolilowa, iH-benzlmldazolilowa, grupe 293-dihydro-2-keto-lH-benzimidazoli- Iowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe 4f5f6f7-tetrahydro-1H-benzi- midazolilowa9 grupe benzodioksolilowa, grupe 293-dihydro-194-benzodioksynylowa9 grupe imlda- zolilowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe imidazo/l f2-a/-pirydy- nylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe 194-dihydro-2,4-dwuketo- chinazolilowa, grupe izoksazolilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylowym9 grupe /1H- -imidazolilo/fenylowa, grupe furanylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarbony- Iowa albo grupe 2,2-dwu/Ar /-1,3-diok3alanylowa lub 1-/Ar /-193-dihydro-1-izobenzofuranylowa, w których symbol Ar1 ma wyzej podane znaczenie, albo tez L oznacza grupe o wzorze "(^^-I- -C^H^-Y-O, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-4 wlacznie9 m oznacza zero lub liczbe cal¬ kowita 1-4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH/Oh/- lub -NH-, Y oznacza bezposrednie wiazanie, grupe -0-9 -C0-9 -S-9 -SO^-, -N100-, -C0NH-, -Ok CH-, grupe o wzorze -C/0R6//R7/9 w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa i r7 oznacza atom wodoru, grupe cykloalkllowa, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilowa albo Y oznacza grupe o wzorze w którym ET oznacza atom wodoru, grupe o wyzej opisanym symbolu Ar , nizsza grupe alkokaykarbonylowa, grupe cyJanowa, grupe amlnokarbonylowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkiloaminokarbonylowa, a Q oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa, grupe oznaczona symbolem Ar , nizsza grupe /Ar /alkilowa9 grupe dwu/Ar /mety¬ lowa lub grupe trój/Ar1 /metylowa, w których to grupach Ar1 ma wyzej podane znaczenie lub tez Y oznacza grupe o wzorze -NR9-, w którym V? oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, gru¬ pe oznaczona symbolem Ar , nizsza grupe /Ar /alkilowa, grupe /Ar /karbonylowa lub grupe /Ar /sulfonylowa, w których to grupach symbol Ar1 ma wyzej podane znaczenie, ale z wylacze¬ niem przypadków, gdy we wzorze 1 R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze Ar -nizszy rodnik alkilowy, w którym to wzorze Ar oznacza rodnik fenylowy lub rod¬ nik fenylowy majacy 1-3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy chlorowców, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilokarbonylo- we, grupy nitrowe, trójfluorometylowe lub aminowe, a równoczesnie R , R i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe lub aminowe, nizsze grupy mono- albo dwualkiloaminowe, grupy aminokarbonylowe, nizsze grupy alkilokarbonyloksylowe lub grupy aminosulfonylowe, albo gdy równoczesnie L oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkokaykarbonylowa albo grupe o wzorze -Crl^rR9 w którym r oznacza liczbe calkowita 1-6 wlacznie, a R oznacza grupe cykloalkilowa lub grupe o symbolu Ar , który oznacza grupe naftalenylowa, tienylowa, pirydynylowa, pirazy- nylowa, 1 H-indolilowa albo 1 H-benzimidazolilowa, grupe 2,3-dihydro-2-keto-lH-benzimldazoli- lowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe benzodioksolilowa, grupe 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynylowa, grupe imidazo-/l,2-a/pirydynylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe 1,4-dihydro-294-dwuketochinazolilowa, grupe izoksazoli¬ lowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylowym, grupe /1 K-imidazolilo/fenylowa lub grupe furanylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarbonyIowa , lub tez L oznacza grupe o wzorze "Cn^n-X-C^nH2m-Y-Q, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-4 wlacznie, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1-4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH/OH/- lub -NH-, Q oznacza atom wodoru lub grupe Ar o wyzej podanym znaczeniu, a Y oznacza bezposrednie wiazanie, grupe -0-, -C0-, -S-, -SO^-, -NHC0-, -C0NH-9 -OUCH-9 grupe o wzorze -C/OR6//r7/, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R7 oznacza atom wodoru, grupe cykloalkllowa lub nizsza grupe alkilowa, albo Y oznacza grupe o wzorze w którym Q138 053 43 O ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe aminokarbonylowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkiloaminokarbonylowa, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami oraz ich stereo izomerów, znamienny tym, ze pochodna piperydyny o ogólnym wzorze 2, w któ- rym R , R i L maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogól- -j 4 5 nym wzorze 3, w którym R , R i R^ maja wyzej podane znaczenie, albo z funkcyjna pochodna ta¬ kiego kwasu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie przez reakcje z odpowiednim kwasem w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna, albo z otrzymanej soli addycyjnej, dzialajac alkaliami, wytwarza sie zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady i/albo otrzymany zwiazek rozdziela sie na stereoizomery. 3« Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-/4-piperydynylo/benzamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilokarbonylowa, nizsza grupe aminoalkilowa, nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminoalkilowa albo grupe o wzorze Ar -niz¬ szy rodnik alkilowy, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie majacy 1-3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, nizsze grupy alki¬ lowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilokarbonylowe, grupy nitrowe, trójfluorometylowe, aminowe, aminokarbonylowe, lub grupy fenylokarbonylowe, w których rodnik fenylowy ma ewentualnie 1-3 podstawników, takich jak atomy chlorowców albo tez Ar oznacza grupe tienylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R , R i Ir sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hy¬ droksylowe, cyjanowe, nitrowe albo aminowe, nizsze grupy mono- lub dwualkiloaminowe, grupy 1 1 Ar -karbonyloaminowe, w których Ar ma wyzej podane znaczenie, nizsze grupy alkilokarbonylo- aminowe, nizsze grupy alkilokarbonylowe, nizsze grupy alkilokarbonyloksylowe, grupy aminosul¬ fonylowe, nizsze grupy alkilosulfinylowe, nizsze grupy alkilosulfonylowe, nizsze grupy alki- lotio lub grupy merkapto, a L oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe 2,3- dihydro-lH-indenylowa, grupe dwu/Ar /cykloalkilowa lub grupe /Ar o/cykloalkilowa, w których to grupach Ar ma wyzej podane znaczenie, albo L oznacza grupe o wzorze "CrH2r-R, w którym r oznacza liczbe calkowita 1-6 wlacznie, a R oznacza atom wodoru, rodnik cykloalkilowy lub gru- pe o symbolu Ar , który oznacza grupe naftalenylowa, tienylowa, pirydynylowa, pirazynylowa, iH-indolilowa, iH-benzimidazolilowa, grupe 2,3-dihydro-2-keto-1fr-benzimidazolilowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe 4,5,6,7-tetrahyd*o-1H-benzimidazolilowa, grupe benzodioksolllowa, grupe 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynylowa, grupe imidazolilowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe imidazo/l,2-a/pirydynylowa, ewentualnie pod¬ stawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe 1,4-dihydro-2,4-dwuketochinazolilowa, grupe izok- sazolilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylowym, grupe /1 H-imidazolilo/fenylowa, grupe furanyIowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarbonylowa albo grupe 2,
2. -dwu/Ar /- 1,3-dioksalanylowa lub 1-/Ar /-1,3-dihydro-1-benzofuranylowa, w których symbol Ar ma wyzej podane znaczenie, albo tez L oznacza grupe o wzorze "C^H^^-C^H^-Y-O, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-4 wlacznie, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1-4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -GH/oh/- lub -NH-, Y oznacza bezposrednie wiazanie, grupe -0-, -C0-, -S-, -S02-, -NHC0-, -C0NH-, -Ot CH-, grupe o wzorze w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa i R/ oznacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilowa albo Y oznacza grupe o wzorze -CR8/©/, w którym R8 oznacza atom wodoru, grupe o wyzej opisanym symbolu Ar1, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cyJanowa, grupe aminokarbonylowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkiloas?inokarbonylowa a Q oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa, grupe oznaczona symbolem Ar, nizsza grupe /Ar1/alkilowa, grupe dwu/Ar /-metylowa lub grupe trój/Ar1/metylowa, w których to grupach Ar ma wyzej podane znaczenie, lub tez Y oznacza grupe o wzorze -NR5-, w którym Q 1 Br oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, grupe oznaczona symbolem Ar , nizsza grupe /Ar1/-alkilowa, grupe /Ar /karbonylowa lub grupe /Ar /sulfonyIowa, w których to grupach symbol44 138 053 •i Ar ma wyzej podane znaczenie, w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze pochodna piperydyny o ogólnym wzorze 2, 1 2 w którym R , R i L maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym 3 4 5 o ogólnym wzorze 3, w którym R , R i R maja wyzej podane znaczenie, albo z funkcyjna po¬ chodna takiego kwasu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu srodka powodujacego wytwarzanie czwartorzedowej soli amoniowej zwiazku o wzorze 1 i w otrzymanej soli ewentualnie wymienia sie anion na anion farmakologicznie dopuszczalny. Wzór 3 OR1 n r3 mor) W*' 0 R3 L-^NH-R* HO-C^JtR* mór2 R5 p R3 chloromec ^-^Jjtft R5 nzór 3-a 0 -.R3 nizszy alkii ~0-C-<^VRV Wzór 3-b 0 R3 nizszy alka ^0-C-^-R4 Wzór
3. -c138 053 0 JOR1. Wzór 4 Wzór 6 mor 5 W-alkilomrie Wzór 6 redukcyjne [A-alki/ortarv'e Wzór 7 PR1 fh£)..nh-r2 Wzórg Iefon&tacjaP .OR1 H^JHNH-R* Wzór 2-b OR1"* H!QhNH-R2 P-l{j-NH-R2 Irtzór2-a-1 ?RPw\ elimnacjaP HrQnNH-R lfzórz-a-2 Schemat OH p-r(^NH-R2 p-fQ p-rQ-o /V«y 7-a chlorowiec l^zór 10 nzór 11 OR1 fh(J-o -dS (CH). M/r^5r # 9 HN^-(CH2)Z Q Wctfr 15 Cl Wzór 17 Wzór 18138 053 X "W** o, Ge* Wzór 19 H£00C^OyCHe (V* Wzór 20 Wzór 21 2 Wzór 22 Wzór 23 4 L^CH, f)["W XVCH2 l/izór 24 H A Wzór 25 -^"t cf* £Q Wzór 26 Wzór 27 CH, Wzór 28 Wzcr CH, Wzór3f
4. -Ff2-M^(V%0-O O00^ ffcdr 32 Wzór3 OCH, a JJ Wzór 34 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL
PL1982238469A 1981-10-01 1982-10-01 Method of obtaining novel derivatives of h-/4-piperidynol/benzamide PL138053B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30740981A 1981-10-01 1981-10-01
US40360382A 1982-07-30 1982-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL238469A1 PL238469A1 (en) 1984-07-16
PL138053B1 true PL138053B1 (en) 1986-08-30

Family

ID=26975731

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982245223A PL138475B1 (en) 1981-10-01 1982-10-01 Process for preparing novel derivatives of n-/4-piperidinyl/-benzamide
PL1982238469A PL138053B1 (en) 1981-10-01 1982-10-01 Method of obtaining novel derivatives of h-/4-piperidynol/benzamide

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982245223A PL138475B1 (en) 1981-10-01 1982-10-01 Process for preparing novel derivatives of n-/4-piperidinyl/-benzamide

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0076530B1 (pl)
JP (1) JPS5890552A (pl)
AT (1) ATE16928T1 (pl)
AU (1) AU553845B2 (pl)
BG (1) BG41820A3 (pl)
CA (1) CA1183847A (pl)
CY (1) CY1445A (pl)
CZ (1) CZ280009B6 (pl)
DD (1) DD203048A5 (pl)
DE (1) DE3267923D1 (pl)
DK (1) DK165365C (pl)
ES (1) ES516131A0 (pl)
FI (1) FI78073C (pl)
GR (1) GR76911B (pl)
HK (1) HK81188A (pl)
HU (1) HU189629B (pl)
IE (1) IE54024B1 (pl)
IL (1) IL66916A (pl)
KE (1) KE3828A (pl)
LU (1) LU88217I2 (pl)
MY (1) MY8700238A (pl)
NL (1) NL930016I2 (pl)
NO (2) NO159378C (pl)
NZ (1) NZ201856A (pl)
PH (1) PH25704A (pl)
PL (2) PL138475B1 (pl)
PT (1) PT75634B (pl)
RO (1) RO84704B (pl)
SK (1) SK682182A3 (pl)
YU (1) YU43275B (pl)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8419103D0 (en) * 1984-07-26 1984-08-30 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
WO1986007353A1 (en) * 1985-06-14 1986-12-18 Pfizer Inc. Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
WO1987002359A1 (en) * 1985-10-14 1987-04-23 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
AU6541686A (en) * 1985-10-31 1987-05-19 Maggioni-Winthrop S.P.A. Bicyclic alkoxy-and alkylthio-substituted aminoalcohols
EP0252005B1 (de) * 1986-06-26 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US4990521A (en) * 1986-07-03 1991-02-05 Janssen Pharmaceutica 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GR1000662B (el) * 1988-07-01 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
WO1993024117A2 (en) * 1992-05-23 1993-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
AU4350493A (en) * 1992-06-27 1994-01-24 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
AU4770593A (en) * 1992-07-07 1994-01-31 Sepracor, Inc. Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
JPH08502032A (ja) * 1992-07-07 1996-03-05 セプラコア インコーポレーテッド 胃食道逆流疾患およびその他の障害を治療するために▲（−）▼シサプリドを使用する方法
DE69326245T2 (de) * 1992-07-17 2000-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht2-antagonisten
TW294595B (pl) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
RU2126004C1 (ru) * 1993-06-14 1999-02-10 Пфайзер, Инк. Производные имидазола или их фармацевтически приемлемые соли
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
EP0866707A1 (en) * 1995-12-01 1998-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride sustained release
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
ATE221049T1 (de) * 1996-10-15 2002-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur herstellung eines zwischenprodukts in der cisapridsynthese
CA2219605C (en) * 1996-10-31 2002-02-05 Deepa Ashok Khambe Method of stimulating gastrointestinal motility with ellagic acid
AU7888298A (en) * 1997-01-03 1998-07-31 Elan Corporation, Plc Sustained release cisapride minitablet formulation
AU4325797A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Acetaminophen and cisapride analgesics
BR9811676A (pt) * 1997-07-11 2000-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv (+) norcisaprida útil para distúrbios mediados por 5-ht3 e 5-ht4
TR200103760T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (-) norsisapridin kullanımı
IL140118A0 (en) 1998-06-15 2002-02-10 Sepracor Inc Use of optically pure (+) norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders
TW407058B (en) 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
AU2006201053B2 (en) * 2000-06-07 2008-01-31 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
CA2410939C (en) * 2000-06-07 2010-02-16 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
DE50204789D1 (de) * 2001-05-10 2005-12-08 Solvay Pharm Gmbh Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU2003209727B2 (en) 2002-03-13 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4674045B2 (ja) 2002-03-13 2011-04-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体
DE60321548D1 (de) 2002-03-13 2008-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase
CN100519527C (zh) 2002-03-13 2009-07-29 詹森药业有限公司 组织蛋白去乙酰酶抑制剂
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
EP2161273B1 (en) 2003-12-22 2015-04-15 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
DK2194053T3 (da) 2004-01-07 2013-07-01 Armetheon Inc Methoxypiperidinderivater til brug i behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet.
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
DK1841765T5 (da) 2004-12-21 2009-12-21 Gilead Sciences Inc Imidazo[4,5-C]pyridinforbindelse og fremgangsmåde til antiviral behandling
AU2006248938B2 (en) 2005-05-18 2011-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2620379C (en) 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2007082878A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7834025B2 (en) 2006-01-19 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP4958974B2 (ja) 2006-07-07 2012-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 新規ピリダジン化合物およびそれらの使用
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
EP2319841A1 (en) * 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
JP2010209058A (ja) * 2008-09-29 2010-09-24 Sumitomo Chemical Co Ltd １−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法
EA020967B1 (ru) 2010-09-01 2015-03-31 Янссен Фармацевтика Нв Антагонисты рецептора 5-ht
KR101657616B1 (ko) * 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
US10308620B2 (en) 2015-06-08 2019-06-04 Suven Life Sciences Limited Muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NL930016I2 (nl) 1993-09-16
HU189629B (en) 1986-07-28
YU43275B (en) 1989-06-30
BG41820A3 (en) 1987-08-14
CZ280009B6 (cs) 1995-09-13
AU8892582A (en) 1983-04-14
DD203048A5 (de) 1983-10-12
ES8400405A1 (es) 1983-11-01
YU219082A (en) 1985-06-30
CY1445A (en) 1989-03-10
DK165365C (da) 1993-04-05
GR76911B (pl) 1984-09-04
LU88217I2 (pl) 1994-02-03
KE3828A (en) 1988-12-02
NO823297L (no) 1983-04-05
MY8700238A (en) 1987-12-31
PL245223A1 (en) 1984-07-30
NO159378C (no) 1988-12-21
SK278380B6 (en) 1997-02-05
ATE16928T1 (de) 1985-12-15
RO84704B (ro) 1984-09-30
PL238469A1 (en) 1984-07-16
RO84704A (ro) 1984-07-17
PT75634B (en) 1985-07-26
IE822378L (en) 1983-04-01
PL138475B1 (en) 1986-09-30
FI78073B (fi) 1989-02-28
EP0076530A2 (en) 1983-04-13
SK682182A3 (en) 1997-02-05
FI78073C (fi) 1989-06-12
CA1183847A (en) 1985-03-12
IL66916A (en) 1985-09-29
FI823348L (fi) 1983-04-02
NO1994011I1 (no) 1994-08-29
CZ682182A3 (en) 1995-06-14
IE54024B1 (en) 1989-05-24
FI823348A0 (fi) 1982-09-30
JPS5890552A (ja) 1983-05-30
NZ201856A (en) 1985-01-31
PH25704A (en) 1991-09-18
EP0076530A3 (en) 1983-08-03
ES516131A0 (es) 1983-11-01
NO159378B (no) 1988-09-12
DK435182A (da) 1983-04-02
NL930016I1 (nl) 1993-05-03
IL66916A0 (en) 1982-12-31
EP0076530B1 (en) 1985-12-11
DK165365B (da) 1992-11-16
DE3267923D1 (de) 1986-01-23
HK81188A (en) 1988-10-14
PT75634A (en) 1982-10-01
AU553845B2 (en) 1986-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL138053B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of h-/4-piperidynol/benzamide
CA1321792C (en) Piperidine opioid antagonists
PL117501B1 (en) Process for preparing novel,pharmaceutically suitable salts of 1,3,4-trisubstituted 4-arylopiperidinessolejj 1,3,4-trekhzamehhennykh 4-arilpiperidinov
PL168686B1 (pl) lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
WO2006130075A1 (en) Novel mchr1 antagonists and their use for the treatment of mchr1 mediated conditions and disorders
US4945096A (en) Treatment of a depressive state with 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivates
FI62052B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan
NO171060B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cykloalkylalkyl-benzylaminer
PL169187B1 (pl) Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL
EP0570294A1 (en) 2-Formylpyridine thiosemicarbazone derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
CS225833B2 (en) The production of the 9-carbamyol-9-aminealkylfluorene derivates
JPS6016417B2 (ja) Ｎ―アリール―ｎ―（４―ピペリジニル）アリールアセトアミド、その製造法及びその医薬としての用途
FI76075B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bensazepinderivat.
TW498073B (en) 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, their preparation and their therapeutic application
HU195964B (en) Process for preparing octahydro-indolizine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
US5145967A (en) Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof
CA2502704A1 (en) Novel piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
ES2220410T3 (es) Nuevas 3-fenoxi- y 3-fenilalquiloxi-2-fenil-propilaminas sustituidas.
EP1087954A1 (en) Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
EP1917264A1 (en) Novel 3,9-diaza-spiro[5.5]undecane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
KR860001584B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드 유도체의 제조방법
US5043445A (en) Bis-1,3-diazine heterocyclic derivatives as antiarrhythmic agents
KR790001028B1 (ko) 1,3,4-트리치환-4-아릴피페리딘류의 제조방법
KR860001603B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일) 벤즈아미드 유도체의 제조방법
US4980468A (en) Polyheterobicyclotridecane compounds