HU189629B - Process for preparing new n/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-benzamida derivatives - Google Patents

Process for preparing new n/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-benzamida derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189629B
HU189629B HU823147A HU314782A HU189629B HU 189629 B HU189629 B HU 189629B HU 823147 A HU823147 A HU 823147A HU 314782 A HU314782 A HU 314782A HU 189629 B HU189629 B HU 189629B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
parts
formula
cis
compound
defined above
Prior art date
Application number
HU823147A
Other languages
English (en)
Inventor
Daele Georges Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv,Be
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU189629(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv,Be filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv,Be
Publication of HU189629B publication Critical patent/HU189629B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új N-(4-plperidil)-benzamld-származékok előállítására.
A találmány tárgya eljárás új N-(4-piperidil)-benzamldok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik, sztereokémia! Izomer formáik és gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammónium sóik előállítására.
A plperidin gyűrű 1-helyzetében szubsztituenst hordozó számos N-piperidil-származékot írtak le pl. a 3 647 805., 4 069 331 és 4 138 492 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásokban és ezek a benzamidok gyomorfekélyek, pszichikai rendellenességek, migrén kezelésére alkalmasak és antlemetikumként (hányás elleni szerként) használhatók.
A találmány szerint előállított vegyületek az Irodalomból Ismertektől annyiban különböznek, hogy a piperidln gyűrű 3-helyzetében helyettesítettek és a gyomor-bélrendszer motilitásának stimulátoral.
A találmány szerint előállított új N-(4-piperidil)-benzamidókat az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol ..ahol
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkilkarbonil-, di(rövidszénláncú)alkil-amino-(rövidszénláncú)alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R9, R4, és R5 egymástól függetlenül a következő jelentésűek lehetnek, hidrogénatom, rövidszénláncú alkiloxicsoport, halogénatom, hldroxi-, ciano-, nitro-, amino-, rövidszénláncú-aminocsoport, aminokarbonil-, (Ar1 )-karbonilamino-, rövidszénláncú alkil-karbonU-amino-, 2-6 szénatomos alkil-karbonil-, rövidszénláncú alkil-karboniloxi-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-tio-csoport és
R9 jelenthet még di(l-5 szénatomos)alkil-amino-csoportot,
L jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, di(halogén-fenil)-(5-7 szénatomos)cikloalkil-, a fenUrészben halogénatommal és/vagy nitroés/vagy aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(57 szénatomos)cikloalkil-, 2,3-dihidro-lH-indenÍl-csoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol r jelentése 1-5 és R jelentése hidrogénatom, 3-5 szénatomos cikloalkil- vagy Ar2 csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol n jelentése 1-4, X jelentése közvetlen kötés, -CH(OH)- vagy -NH-csoport, m jelentése 0 vagy 1-4, Y jelentése közvetlen kötés, -0-, -S-, -CO-, -SO2-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH- -C(OReXR7) általános képletű -csoport, ahol R* jelentése hidrogénatom vagy
1- 4 szénatomos alkil-csoport, R7 jelentése hidrogénatom, 3-5 szénatomos cikloalkil-, vagy 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport, -CR8-(halogén-fenil)általános képletű csoport vagy -CR®-(tienil)· csoport, -CR8-(fenilcsoport) - ahol R8 jelentésé
2- 5 szénatomos alkoxi-karbonll-csoport, ciano-, vagy di(l-4 szénatomos) alkil-amino-karbonil-csoport- és -NR’ általános képletű csoport, - ahol R’ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenilcsoport, (Ar'j-karbonll- vagy (Ar1 )-szulfonll-csoport és O jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, Ar1, dl(halogén-feníl)-metilcsoport, dlfenll-metll- vagy trlfenfl-metilcsoport, ahol Ar1 jelentése legfeljebb háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek haJogénatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomos alkil-, röviszénláncú alkoxi-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-karbonil-, nitro-, trífluormetíl-, amlH0-, amíno-karbonil- fenil-kírbonil- és halogén-fenfl-karbonil-,csoport, Ar2 jelentése naftil·, lalogén-fenil-tienil-, tienü-piridil-, pírazinil-, 1H-’ndolil-, lH-benzimidazolil-, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolil-csoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazolil-, benzodioxo.il-, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinfl-, imidazolilcsoport, rövidszénláncú elkilcsoporttal szubsztituált Imidazolilcsoport, Imidazo[ 1,2-ajpirlöilcsoport, amely rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, 1.4-dihidro-2,4-dioxo-kinazolilcsoport, vagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituált izoxalolÚcsopoit, (lH-imldazolil)· -'enilcsoport, adott esetben rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált furilcsoport, 2,2-<li(halogén-fenil)-l,3-dioxolanilcsoport, vagy 14halogén-fenil-l,3-dihidro-l-izobenzofurilcsoport. A fenti definíciókban a halogénatom általában fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatomot, rövidszénláncú alkllcsoporton egyenes vagy elágazó láncú telített 1-4 szénatomos szénhidrogént értünk, pl. metil-, etil-. 1-metiletil-, 1,1-dimetiletil-, porpil-, butil- stb. csoportot és a cikloalkil ciklikus szénhidrogént jelent, pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, vagy ciklohexilcso portot.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3, R4 és Rs egymástól függetlenül halogénatomot, amino-, -(rövidszénláncú)-amino- vagv rövidszénláncú alkii-cxicsoportot jelent.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése metoxicsoport, R4 jelentése amino-, vagy metilaminocsoport, Rs jelentése klóratom, R , R4 és R5 jelentése a 2-ilUetve 4- és 5-helyzetben kapcsolódik a fenilgyűrűhöz.
Különösen előnyös vegyület a cisz-4-amino-5-klói -N-[ 1 -/-(4-fluorfenoxi)-propil/ 3-metoxl-4-piperldinil]-2-metoxÍbenzamid.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű amint megfelelően szubsztituált (III) általános képletű karbonsavval vagy ennek származékával reagáltatjuk. Ilyen származékok lehetnek pl. a (Illa) általános képletű acilhalogenídek, a (Illb) általános képit tű észterek és a (HIc) általános képletű anhidridek ahol x’ -CO vagy S02 csoportot jelent.
A (II) általános képletű vegyületek (III), (Illa), (Illb) vagy (IHc) általános képletű vegyületekkel történő reakcióját rendszerint keverés közben hajtjuk végre, kívánt esetben a reagenseket inért oldószerben, pl. halogénezett szénhidrogénben, pl. diklórmetánban melegítjük. A reakció folyamán felszabadult vizet, alkoholt vagy savat előnyösen irodalomból ismert módszerrel távolítjuk el a reakcióelegyből, pl. azeotrop deszti^lációval, komplexképzéssel, só· képzéssel vagy egyéb módszerrel.
Az (I) általános képletű vegyületeket egymástól átalakíthatjuk az irodalomból ismert csoporttranszformácíős módszerekkel.
Az L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) ál-21 talános képletű vegyületeket, amelyeket az (lel általános képlettel jellemezhetünk, a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ahol L jelentése hidrogéntől eltérő és jelentése Lj és ezeket az (Id) képlettel jellemezzük ismert N-alkilezéssel vagy N-acllezéssel oly módon, hogy az (Ic) általános képletű vegyületet (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (lásd 3. reakcióvázlat).
A (Vili) általános képletben W jelentése reakcióképes kilépő csoport, pl. halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, szulfoniloxicsoport vagy pl. metilszulfoníloxi-, 4-metil-fenilszulfoniloxl-, rövidszénláncú alkilkarboniloxi-’, pl. acetoxicsoport.
A (Vili) általános képletben Lj jelentése ugyanaz, mint (.jelentése, hidrogénatomot kivéve.
Bizonyos esetekben előnyös lehet, hogyha a (III) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületek prckurzorával reagáltatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése hidrogéntől vagy rövidszénláncú alkoxikarboniltól eltérő és L jelentése azonos L2-vel, a vegyületeket (le) képlettel jellemezzük, előállíthatjuk a (IX) általános képletű L’2=C=O képletű karbonil-származék reduktív aminálásával az L’2= =C=O olyan L2-H általános képletű vegyület, ahol a -CH2-csoportot karbonilcsoporttal helyettesítjük (lásd 4. reakció vázlat).
Abban az esetben, ha L2 jelentése cikloalkil, rövidszénláncú alkilcsoport, akkor az (le) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IX) általános képletű vegyületből kiindulva is előállíthatjuk, ahol a gyűrűrteljesen vagy részben telítetlen.
Az L helyén O-Y-C2m-NH-CH2-CH2- csoportot tartalmazó (If) általános képletű vegyületeket, melyek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik az 5. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő a (X) és (Ic) általános képletű piperídin reakciójával.
Az L helyén O-X-CinH2m- CH(OH)-CH2-csoportot tartalmazó (lg) általános képletű vegyületeket, melyek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik, előállíthatjuk a 6. reakcióvázlat szerint is egy (XI) általános képletű oxirán és egy (Ic) általános képletű piperídin reakciójával.
Az (If) általános és (lg) általános képletű vegyületeket a (X) és (Ic) általános képletű vegyületekből illetve a (XI) és (Ic) általános képletű vegyületekből megfelelő inért szerves oldószerben állíthatjuk elő, oldószerként például alkoholt, előnyösen metanolt, etanolt, 2-propanolt, vagy alifás vagy aliciklikus ketont, például 2-propanont, 2-butanont, 4-metil-2-pentatont, ciklohexanont, stb. használhatunk.
A reakció sebességének meggyorsítására adhatunk hozzá megfelelő bázist, pl. alkáli fém karbonátot vagy hidrogénkarbonátot, és a reakciót előnyösen valamivel magasabb hőmérsékleten előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezzük.
Az L helyén rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (Ih) általános képletű vegyületek, melyek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik, a megfelelő (Ic) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk keveréssel és kívánt esetben az (Ih) általános képletű kiindulási anyagokat megfelelő szerves oldószerben melegíthetjük, például alkoholban, előnyösen 2-propanolban vagy éterben, például tetrahidrofuránban, megfelelő bázis például alkáli vagy alkáliföldfémhidroxidok, karbonátok vagy hirogénkarbonátok, előnyösen nátriumhldroxid, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében (lásd 7. reakcióvázlat),
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ii) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése Ar2CH2-csoport, például (Ic) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk katalitikus hidroÍ;enolízissel oly módon, hogy az (Ii) általános képetű kiindulási anyagokat inért szerves oldószerben, például metanolban keverjük hidrogén atmoszférában katalizátor, például palládiumcsontszén vagy platinacsontszén jelenlétében. Ha R1 jelentése arilmetilcsoport, akkor ezt a csoportot egyidejűleg hidrogénné alakíthatjuk (lásd 8. reakcióvázlat).
R1, R2, R3, R4 és/vagy R4 csoportokat egymásba átalakíthatjuk ismert módon, így például a nitrocsoportot amincsoporttá alakíthatjuk az ismert nitroamin redukciós módszerrel, keverés közben kívánt esetben a kiindulási nitro vegyületet megfelelő oldószerben, például metanolban, melegíthetjük, megfelelő katalizátor, például palládiumcsontszén vagy platinacsontszén jelenlétében. Egy cianidcsoportot amínokarbonilcsoporttá alakíthatunk kiindulási anyag keverésével, erősen savas közegben például koncentrált kénsavban. Egy rövidszénláncú alkilkarboniloxicsoportot hidroxilcsoporttá alakíthatunk ismert lúgos hidrolízissel. Fordítva a hidrolcsoportot is átalakíthatjuk rövidszénláncú alkilkarboniloxicsoportot hidroxilcsoporttá alakíthatunk ismert lúgos hidrolízissé). Fordítva a hidrolcsoportot is átalakíthatjuk rövidszénláncú alkilkarboniloxiesoporttá, ha előbbit megfelelő acilezőszerrel, például savanhidriddel keverjük. Nyilvánvaló az (I) általános képletű vegyületből, hogy a vegyületeknek legalább két aszimmetrikus szénatomja van, méghozzá a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében és ennek megfelelően különböző sztereoizomerek formájában fordulhatnak elő. Az (I) általános képletű vegyületek sztereo izomeijei és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói Is a találmány körébe tartoznak. Az (I) általános képletű diasztereomer racemátokat, azaz a cisz- és transz-formákat Ismert módon kaphatjuk meg külön a C. A., 76, Index Guide IV. szekció 85. oldala (1972) szerint. Előnyösen alkalmazható módszerek például a szelektív kristályosítás és kromatográfiás szétválasztás, például oszlopkromatográfiával.
Mivel a sztereokémiái konfiguráció már a (II) általános képletű intermedierekben is megtalálható, a cisz- és transz-formákat ezen a fokon vagy még korábbi stádiumban is elválaszthatjuk és így ezekből kaphatjuk az (I) általános képletű vegyületeket a fenti módon. Az intermediereket cisz- és transz-formáinak szétválasztását ismert módon végezhetjük, mint ahogy az (I) általános képletű vegyületek cisz- és transz-formájnak elválasztásánál már említettük.
Nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz-diasztereomer racemátokat tovább reszolválhatjuk optikailag aktív izomereikké cisz(+)- cisz(-)-, transz(+)- és transz(·) antipódokká, a szakember számára Ismert módon.
Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag hasznos savaddiciós sókká alakíthatjuk, ha megfelelő Savakkal reagáltatjuk a bázikus vegyületet. Ilyen savak lehetnek például szervetlen savak, például sósav, hldrogénhalogenidek, például sósav, hidrogénbromld vagy hldrogénjodid, kénsav, salétromsav vagy tiociánsav, foszforsav, szerves savak, például ecetsav, etándisav, propándisav, 1,4-butándlsav, 2-oxo-propánsav, etándisav, propándisav, 1,4-butándlsav, (Z>2-butándisav, (E)-2-butándisav, 2-hldroxi-1,4-butándlsav, 2,3-dihidroxl-l ,4-butándlsav, 2-hldroxi-l,2,3-propántrlkarbonsav, benzoesav, 3-feníl-2-propénsav, α-hidroxibenzolecetsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, 4-metil-benzil-szulfonsav, 2-hidroxibenzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav, 2-fenoxibenzoesav 2-acetiloxibezoesav.
A sókat is átalakíthatjuk szabad bázisokká ismert módon, például úgy, hogy a sókat lúggal előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxiddal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket könnyen átalakíthatjuk kvaterner ammólum sóikká Is olymódon, hogy előbbieket kvatemerizáló szerrel reagáltatjuk, kívánt esetben az így kapott kvaterner vegyület anionját kicseréljük.
Számos intermedier és kiindulási anyag, melyeket a fenti reakcióban felhasználunk, ismert vegyületek, másokat pedig ismert módon állíthatunk elő, néhány közülük új vegyület és előállításukat alább ismertetjük.
A (II) általános képletű intermediereket általában sztereospeciflkusan állíthatjuk elő egy megfelelően szubsztituált (XII) általános képletű 7-oxa-3-azablciklo[4,l-0]-heptánból vagy (XIII) általános képletű szubsztituált 4-piperidinonból a 9. reakcióvázlat szerint, ahol P jelentése védöcsoport, például fenilmetil, etoxíkarbonil, vagy egyéb védőcsoport.
A (Hal) általános képletű vegyületeket, melyek olyan (II) képletű vegyületek, ahol a piperidin gyűrű 3- és 4-helyzete transz-konfigurációjú szubsztltuenseket tartalmaz úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) és (XIV) képletű vegyületeket reagáltatjuk egymással és az így kapott (XV) általános képletű vegyület P védőcsoportját elimináljuk. A (IIa2) általános képletű vegyületeket, melyek olyan (II) általános képletű közbenső termékek, ahol a 3- és 4helyzetű szubsztituensek transz-konfigurációjúak és R1 jelentése R1 'a, (Hal) általános képletű vegyületek és a (VI) általános képletű vegyületek reakciójából állíthatjuk elő A (IIa2) általános képletű intermedierek másik előállítási módja a (XV) és (VI) általános képletű vegyületek reakciója és ezt követőleg a kapott (XVI) általános képletű vegyületekből a P védőcsoportot elimináljuk.
A (II) általános képletű intermedierek egy másik szűk csoportját, ahol a piperidin gyűrű 3- és 4-helyzetű szubsztituensei cisz-konfigurációjúak és ahol a vegyületeket a (Ilb) képlet jellemzi, a (XIII) és (XIV) képletű vegyületekből ismert reduktív N-alkilezéssel állíthatjuk elő, majd a kapott (XVII) általános képletű vegyületben P védőcsoportot elimináljuk.
A (XV) általános képletű transz-4-amino-3-piperidinolokat a (XVII) általános képletű císz-4-amino-3-piperidinollá alakíthatjuk Ismert módon, például az amin-funkciós csoportot amiddá alakítjuk és alkoholcsoportot megfelelő kilépő csoporttá alakítjuk a konfiguráció megtartásával, végül az így kapott intermediert hidrazinnal reagáltatjuk kívánt esetben magas hőmérsékleten lásd 10. reakcióvázlat.
Egy analóg átalakítási módot írtak le a Helv. Chlm. Acta 62, 932-941. (1979) Irodalmi helyen.
A (XII) általános képletű 7-oxa-3-azabidklo[4.-1.0] heptánok, melyek az előző reakció kiindulási anyagaként szolgálnak, a megfelelő (XIX) általános képletű 1.2.3.6-tetrahidropiridinek oxidációjával állíthatók elő megfelelő epoxldálószerrel, például hidrogénperoxiddal, 3-klórbenzolperoxosawal, stb. (lásd
12. reakcióvázlat).
A (XIII) általános képletű 4-pIperidInon kiindulási anyagokat a (XIX) általános képletű szubsztituált
4-piperidinokból állíthatjuk elő például úgy, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel, például brómmal halogénezünk és az így kapott (XX) általános képletű vegyületet Rl OH általános képletű alkohollal vagy alkáli földfém vagy alkálifém sójával reagáltatjuk a 13. re akció vázlat szerint.
Hogyha a (XXI) általános képletű piperidin azonnal jön létre, akkor keveréssel savas vizes közegben (XIII) általános képletű vegyületté alakítható, (lásd 14. reakcióvázlat.)
A (XXI) képletű intermediert megfelelő viniléterből állíthatunk elő epoxidálószerrel megfelelő alkoholban, lásd például Synthesis. 38—29 (1974)).
Az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat és sztereoizomerjeike^ szisztémásán gerinceseknek adagoljuk, akkor a vegyületek fokozzák a gyomor- és bélrendszer mozgásképességét.
A vegyületek stimuláló hatását a gyomor és bélrendfzer motilitására az 1. és 2. táblázatban bizonyítjuk. A táblázat adatai az a) tesztben a tengeri malac illeumának összehúzódásait mutatja be, a b) tesztben a dopamin indukálta gyomor relaxációk antagonizmusát és a c) tesztben a kutya antraduodenális motilitását szemléltetjük a vegyületek függvényében. A teszt
A tengeri malac ileumának halon keresztüli stimulásával kiváltott összehúzódásai.
A tengeri malac nem terminális ileum szegmenseit vertikálisan egy 100 ml-es 37,5°C-os tirodafürdőben vertikálisan felfüggesztünk és 95% oxigént es 5% széndioxidot engedünk az elegyen keresztül. Izometrikusjn mérjük az összehúzódásokat. Két 0,5 mm átmérőjű platina elektródával a falon keresztül ingerel ük az ileum csíkot egész hosszában az anódot az ileum üregén engedjük keresztül és a katódot a fiziológiai oldatba merítjük. A szövetet egyetlen derékszögű 1 millimásodperc időtartamú és percenként 6 frekvenciájú szubmaximális intenzitással Ingereljük és ez az inger elég ahhoz, hogy az intramuláris idegvégződésekből acetilkolint szabadítsunk fel. Mintegy 30 perc stabilizálódási időszak után a tesztvegyidet egyszeri dózisát adjuk a fürdőoldathoz és további 15 percig figyeljük a hatását. A gyógyszerhatást a kezdeti kontraktilitási érték %-os értékében fejezzük kl.- Az 1. táblázat első oszlopa a tesztvegyület legalacsonyabb hatásos koncentrációját mutatja, amelynél jelentős acetilkolln-felszabadulás stimulálás észlelhető. Irodalom: Arch. Intem. Pharmacodyn. Ther., 204, 37—55*. (1973) és I)rug Research 24, 1641-1645(1974).
b) teszt
Dopamlnnal indukált gyomor-relaxácló antagonlzmusa
A kísérleteket éheztetett tengerimalacokból vett gyomorral végeztük. A gyomorral eltávolítjuk a nye-41 löcsövet, a duo.dénum első 10 cm-ét, a vagális törzset a hasi tengelyt a gyomorágakkal együtt és a gasztroIntesztinális tartalmat ismételt mosással távolítjuk el. A hasi tengelyben polietilén injekciós tűt helyezünk. A nyelőcső elkötése után a gyomrot megtöltjük 20 ml sóoldattal és 200 ml 95%-os oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó 3T*C-on tartott Krebs-Henseleit oldatban szuszpendáljuk. Egy üveg injekciós tűt helyezünk a duodénumban és összekapcsoljuk egy ultrahangos tranzit időkészülékkel. Az injekciós tűt továbbá összekapcsoljuk egy fiziológiai sóoldatot tartalmazó üvegedénnyel és ezzel a gyomorban konstans 6 cm sónak megfelelő Hidrosztatikus nyomást biztosítunk. Ezzel a rendszerrel a gyomor tartalmát folyamatosan nyomon követhetjük. A gyomor kiürülése és megtöltődése a gyomorfal összehúzódásának és elernyedésének felel meg, 50 mikrogramm dopamlnt injektálunk a has tengelyen keresztül 0,10,2 ml térfogatban. A tesztvegyületek antagonlsztikus hatását vizsgáljuk és ehhez a fürdőoldathoz 0,5 ml fiziológiai sóoldatot adagolunk. Az 1. táblázat 2. oszlopa a legalacsonyabb hatásos dózist mutatja, mellyel az antagonisztikus hatást elérjük. Irodalom: Life Sciences, 23,453-457 (1978). c) teszt
Az ébren lévő kutya antroduodenális motilitása
Nyúlásmérő erőátalakítókat szerkesztünk és ex vivő kalibráljuk ezeket, lásd például „Gastrointestinai Motility in Helath and Disease 647—654 oldalak, kiadó L. L. Duthíe, MTP, Lancaster).
25-33 kg-os Labrador kutyákba aszeptikus körülmények között erőátalakítókat ültetünk. Az átalakítókat átlós irányban a gyomorüreg és a nyombél savós hártya oldalához varrjuk (illetve a gyomornyombél érintkezéstől 4 és 8 cm-re). A lapocka csontok között egy szúrt seben keresztül a bal bordaoldalon egy szubkután alagúton keresztül ólomdrótokat vezetünk. Minden kísérlet előtt a csatlakozót az ólomdrótokhoz forrasztjuk. A kísérleteket 18 órás éheztetési periódus után az emésztés közötti állapotban kezdjük. Vizet tetszés szerint adagolunk. A kísérletek alatt a kutyákat kis kocsikba helyezzük. Az antroduodenális mozgatóizom modelleket erősítjük (J. S. I, transduktor erősítő) és indigós regisztrálón jegyezzük (Scwarzer). A következő paramétereket mérjük az összehúzódások amplitúdóját grammban, az összehúzódások frekvenciáját és a koordinálás %-os értékét (melyet a szaporodott antrális hullámok és a duodénum közötti viszony szám bán fejezünk ki.) A gyógyszereket orálisan vagy a karvénába injekció útján adagoljuk. A gyógyszer által kiválasztott reakciót legalább két óra hosszat figyeljük meg. A 2. táblázat mg/testsúly kg-ban azt a minimális hatásos dózist mutatja, mellyel a gyomor ritmusos működését fokozzuk és szabályozzuk. Az 1. és 2. táblázatban lévő adatok a találmány illusztrálására szolgálnak.
Annak tükrében, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a gyomor-bélrendszer motilitását stimulálják, a vegyületeket arra használhatjuk, hogy a gyomor és bél kiürülését javítjuk olyan egyéneknél, akiknek a gyomor- és/vagy vékony- és/vagy vastagbélben csökkent bélmozgásuk van.
A gyomor-bélrendszer motilitás stimuláló hatása következtében a találmány szerint előállított vegyületeket különböző gyógyszer formákban állíthatjuk elő megfelelő adagolási célokra. A találmány szerint a gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben tartalmaznak egy vtgy több találmány szerint előállított vegyületet bázis vagy savaddíciós só formájában és a hatóanyagokat alaposan elkeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozóval. Ezen hordozók minősége széles skálán belül változhat a kívánt adagolási forma függvényében és olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy a gyomor bélrendszer motilitását stimulálja. A gyógyszerkészítményeket kívánatos egységdózis formájában előállítani, ilyenek az orális, a rektális vagy part .iterális injekciók adagolásra alkalmas formák. így pl. ha orállis adagolásra alkalmas adagolási formát állítunk elő bármilyen gyógyászati közeget használhatunk, pl. orális folyékony készítmények, pl. szuszpenziók, elixirek, szirupok és oldatok esetében vizet, glikolokat, olajokat és alkoholokat, és porok, pirulák vagy kapszulák esetében használhatunk szilárd hordozóként keményítőt, cukrot, kaolint, csúszást elősegítő anyagot, kötőanyagot vagy szétesést elősegítő anyagokat.
A könnyű adagolhatóság következtében a legelőnyösebb orális dózisegység forma a tabletta vagy kapszula és ilyenkor nyilván a szilárd hordozókat használjuk. Parenterális készítményekhez a hordozó rendszerint steril vizet tartalmaz legalább nagy részben, de más készítmények is előállíthatok, amelyekben a hordozó fiziológiás sóoldatot, glükóz-oldatot vagy a kettő elegyét tartalmazza. Injektálható szuszpenziók előállításánál folyékony hordozókat, szuszÍiendálószereket használhatunk. Az (I) általános képetű savaddiclós sók a jobb vízoldékonyság miatt előnyösebbek, mint a megfelelő bázisformák és ezért alkalmasabbak vizes készítmények előállítására.
-5189 629 .1 __ _ ___1. táblázat (XIV) általános képletű vegyületek L R1 R2 Arii . izoméria bázis 1. ősz- 2. osz/só forma lop legala-legalacsonyabb ha- nyabb hatásos tásos koncent- koncentráció ció mg/1 mg/1
C6 H5CH2- C6Hs-CH2- CHő Él 3 H H
c6h5-ch=ch-ch2 H H
H CHr H
(4-F-C6H4)2CH(CH2)3 4-F-C6H2-CO-(CH2)3 CH,- ch3- H H
4-F-C6H4-CH2- CHo- H
C6H5-CH=CH-CH2- ch3 H
(2,3-dihidro-2-oxo-lH-
-benzimidazol-1 -il)-(CH3)2- ch3- H
4-CH.O--CAH4(CH7), ch3- H
(1) képi csoport ch3- H
(2) képi. csoport ch3- H
ch2=ch-ch2 CHr H
4-Cl-C6H4-CH2- (2,6-Cl2-C6H3)NH-CO(CH2) ch3- 2 H
CHr H
(ch3)2ch- ch3- H
4-F-C6lI4-O-(CH2)3 ch3- H
(3. képi. csoport ch3- H
3- F-C6H4-CH2- 4- i.C3H7-C6H4-CH24-F-c6h4conhch2ch2- CTU- H
CHo- CIU- H H
4NO2jC6H4CH2' ch7- H
4-CH3-C6H4-CH2- ch3- H
(4) képi csoport ch3- H
(5) képi csoport CH3- H
(6) képi. csoport ch3- H
(7) képi. csoport ch3- H
(8) képi. csoport ch3- H
(9) képi. csoport ch3- H
4-F-C6H4-COCH2- ch3- H
(10) képi. csoport cii3- H
(11) képi. csoport ch3- H
(12) képi. csoport ch3- H
(13) képi. csoport ch3- H
4. (H2N-SO2)-C6H4-CH2- ch3- H
3-ci-c6h4-ch=ch-ch2 ch3- H
3-CF3-C6H4-CH2(14) képi. csoport CH.. CII3- H H
4-CH3O-C6H4-CH2- 2,6-(CH3)2-C6H3-NHCO- CH-.- H
CH3- H
<ch2)2-
C2H5' ch3- H
2-CHoO, 4-NH?, 5-C1-CzH72-CH30,4-NH2, 5-Cl-CgH2 2-CH3O,4-NH2, 5-Cl-C6H22-CH3O,4-NH2,5-Cl-C6H22-CHgO, 4-NH2, 5-Cl-C6H22-CH3O,4-NH2, 5-C1-CóH2 2-CH3O,4-NH2,5-Cl-C6H22-CH30,4-NH2, 5-O-C6H2
2-CH30,4-HN2> 5-Cl-C6H22-CH3-0,4-Ntf2, 5-C1-CJÍ,2-CILO, 4-NH2, 5-C1-C6H22-CH3O,4-NH2, 5-Cl-C6H22-CH3O,4-NH2,5-ri-CzH22-CH3O, NH4-NH2, 5-Cl-CgH2
2-CH3O,4-NH2,5-Cl.C6H22-CH3O,4-NH2, 5-C1-c£h22-CH30,4-NH2> 5<’1-C^H22-CH3O, 2-C1L0, 2-CH3O,4,-NH 2-CH3O, 2-CH3O, 2-CH3Q, , 4-NH , 4-NH ,4-NH ,4-NH2 ,4-NH2’
2-CH3O,4-NH
2-CH3O,
2-CH3O,
2-CH3O,
2-CH3O,
2-CH3O,
4-NH2,
4-NHÍ,
4-NH'
4-NH2,
4-NH2,
2’
5-Cl-C6H25-Cl-C6 H2. 5-Cl-C6H2
5-Cl-C6H25-Cl-C6H25-Cl-C6H25-Cl-C6H25-Cl-C6H25-Cl-C6H?5-Cl-C6H25-Cl-C,H2
5-Cl-C6H22-CH3O,4-NH2,5-Cl-C6H22-CH3O,4-NII2, 5-C1-C'!h22-CH3O,4-NH2, S-Cl-CjÓ 2-CH3O,4-NH2,5-CI-C^H22-CH30,4-NH2, 5<l-C6H22-CH3O,4-NH2,5-Cl-C^2-CH30,4-NH2,5-Cl-C6H22-CH30,4-NH2, 5-Cl-C6H22-CH30,4-NH2, 5-CI-C6H2· 2-CH3O, 4-NH2, 5-Cl-CgH22-CH30,4-NH2, 5-Cl-C6H22-CII3O,4-NH?,5--31-C6H2
cisz bázis 0,01 2,5
cisz bázis 0,04 2,5
cisz bázis 0,04 2,5
cisz bázis 0,04 -
cisz bázis 0,01 0,01
cisz HCI 0,0025 <0,16
cisz bázis 0,0025 2,5
cisz bázis 0,0025 2,5
cisz bázis 0,01 1,25
cisz bázis 0,04 2,5
cisz bázis 0,01 0,63
cisz bázis <0,01 — '
cisz bázis 0,0025 2,5
cisz bázis 0,04 -
cisz bázis 0,01 0,63
cisz bázis 0,16 2,5
cisz (CO- -OH)2 0,00016 0,31
cisz bázis 0,00063 -
cisz bázis 0,04 <2,5
cisz bázis 0,04 <0,63
cisz bázis 0,04 2,5
cisz bázis 0,04 -
cisz bázis <0,04 —
cisz bázis 0,04 0,63
cisz bázis 0,16 2,5
cisz 1/2 H70<0,04 -
cisz bázis 0,16 -
cisz bázis 0,16 -
cisz bázis 0,16 -
cisz bázis 0,04 2,5
cisz bázis 0,0025 -
cisz bázis 0,16 -
cisz bázis 0,04 0,63
cisz bázis 0,16 -
cisz HC1- n2° 0,16 —
cisz bázis 0,16 0,63
ci^z bázis 0,16 1,25
cisz bázis 0,04 2,5
cisz H;° 0,01 2,5
cisz bázis 0,04 -
cisz h2o 0,01
189 629
C6 H^H2- H H 2-CH30,4-NH(CH3), 5-Cl-C6H2 transz bázis 0,16 -
(15)képi. csoport ch3- H 2-CH3O, 4-NH2, 5£l-C6H2 cisz h2° 0,04
3-CH3O-C6H4-CH2- ch3- H 2-CH30,4-NH2, 5-Cl-CgH2 cisz 1/2 0,04
H2O
c6h5-ch2- (C6H5)2-C(CON(CH3)2- CH2\CH(CH3)- (4-F-t'H4)2Cft<CH2)3- 4-F426Yl-tf<CH2)3- 4-f-c.h 4-o-ch2%4-F-C6H4-O <C 1*2)4 H H H H 2-C1KO, 4-NH(CH3), 5-Cl-C6H, 2-CH30,4-NH2, 5-Cl-C6H2 2 1 cisz cisz bázis bázis 0,16 0,16 0,63
CH,- H 2-CH30,4-NH2, 5-Cl-C6H2 transz (COOH) 0,16 _
CHo- H 2-C1KO,4-NH-, 5-Cl-CgH2 cisz h2° 0,00016 0,31
tH3- H 2-CH30,4-NHÍ, 5-Cl-C?H2 cisz bázis 0,01 0,63
CH,- H 2-CH3O,4-NH2, S-CI-cJk cisz; bázis 0,01 0,31
(16) képi. csoport ch3- H 2-CH3O,4-NH2, 5-Cl-C6H2 cisz; bázis 0,0015 2,5
(17) képi. csoport ch3- H 2-CHjO, 4-NH2, 5-Cl-C6H2 cisz; bázis 0,04 1,25
(4-F, 2-CH3CO-C6H3)-O- · ch3- H 2-CH30,4-NH2, 5-Cl-C6H2 cisz h2o 0,16 -
-(CH2)3 C6H5-O-CH(CH3)-CH2- 4-F-C6H4-O<CH2)3- (4-F-C6H4)2C(CÖÖC2H5). CH„- H 2-CH30,4-NH2, 5-CI-C6Hs- cisz h2° 0,00063 1,25
H J H 2-CH30,4-NH2, 5-Cl-CgH22-CH30,4-NH2, 5-Cl-C6H2- cisz bázis 0,0025 0,63
CH3- H cisz h2° 0,16 -
<ch2)3 (4-F-C6fl4)2C(CN)-(CH2)3- ch3- H 2-CHjO, 4-NH2> 5-Cl-C6H2- cisz bázis 0,04 -
4-r λ -o 41^2)3' CHT H ‘ *2-CH,0,4-NH2, 5-Cl-C6H2. cisz bázis 0,00063 0,31
CH,- H 2-CH3O-,4-NH2,5-Cl-C6H2- cisz bázis 0,01 0,31
2,6-(CH3)2-C6H3- ch3- H 2-CH30,4-NH2, 5-Cl-C6H2- cisz bázis 0,04 -
-NHCÖCHy
4-F-C6H4-O-(CH2)3- C2H5- H 2-CH-0,4-NH2, 5-Cl-C6H2- cisz 1/2 h2o 0,01
(10) képletű csoport C2H5- H 2-CH-O,4-NH2> 5-Cl-C6H2- cisz bázis 0,01
4-F-C6H4-CH=CH-CH2- ch3- H 2-CHjO, 4-NH2, 5-Cl-C°H2- cisz h2° 0,01 -
-ch21.oszlop 2. oszlop
R* R2 Az 1 általános képletben . izoméria bázis/ legalacso- legalacsor3 r4 rS só forma nyabb ha-nyabb ha’ ’ tásos konc tásos konc.
mg/1 mg/1 (2-piridinil)-CH2(2,3-dihidro-l H-Índen-2-11)(lH-indol-3-fl)-CH2CH24-Fí, 2-NO2-C6H3-O(CH ) 4-FÍ, 2-NH,-C6H3-O(Ch2) 4-f-c6h4-Ó(ch2)2ch(ch3) (4,5,6,7 -tetrahidro-1 H-benzimldazol-2-il)-CH24-F-C6H.-O-CH2-CH2(5-Me-l H-imidazol-4-il)-CH2· (4-F,2<4-FC6H4CO). W-OCH^H CH 4-F-C6H4-O-CH2£H2CH2. (2)-piridinil>CH2(2-piridinll)CH2(4-F!-C6H4)OCH2-CH. (OHJCHj
ti Ή 2-Uitie, 4-ΝΗ2> 5-C1 cisz bázis 0,0025 -
CHr Η 2-0me, 4-ΝΗ2, 5-C1 cisz bázis 0,16 —
ch3- Η 2-0me, 4-ΝΗ2, 5-C1 cisz h2o 0,01 0,63
ch3. Η 2-OMe, 4-ΝΗ2,5-C1 cisz h2o 0,01 0,31
CH,· Η 2-OMe, 4-ΝΗ2, 5-C1 cisz bázis 0,16 —
-ch3- Η 2-OMe, 4-ΝΗ2, 5-C1 cisz bázis 0,16 0,31
CH3‘ Η , 2-OMe, 4-ΝΗ2,5-C1 cisz bázis 0,16
coch3 Η 2-OMe, 4-ΝΗ2, 5-C1 cisz bázis 0,16 -
ch3. Η '2-OMe,4-ΝΗ2> 5-CÍ cisz h2o 0,16 —
CH3- Η 2-OMe, 4-í4H2, 5-C1 c)sz bázis 0,16
ch3- Η 2-OMe, 4-NH2, 5-Br cisz H-0 0,01 —
-coch3 Η 2-OMe, 4-NHAc, 5-Cl cisz bázis 0,16 —
coch3 Η 2-OMe, 4-NH2, 5-C1 cisz bázis 0,01
ch3 Η 2OMe,4-NH2,50C1 cisz bázis 0,01 -
189 629
C6H9,-NH-CH2CH2 4-F, 2.NH2CO-C6H3O(ch2)3 (C6H5)2C(CONMe2)ch2ch2
0ΑΗς0Η2Ν(Μβ) CH2CH6(0η)ΟΚ (4-F-C6H4)CH(2-tienil).
<CH2)3
2-COCH3-C6H4-O<CH2)3
2-COCH3-C6H4-O-(CH2)3
2-OH, 4F-C6H3CO(CH2)3
Et2N-CH2CH2
4-F-C6H4<CíT2)4 ch3co(ch2)3 (4-fx:6H4)-t)<cH2)3 ti «1,2-Meí6H,O<CH,), . . y.
3- CFo-CJl -O-CCINk
4- f4h64-O4<CH2)32 3 4.F-C6H4-O-(CH2)3 4-N02-C6H4O-(Cfl2u 4-NH2-C6H4-O<CH2)3 4-F-C6H4-O-(CH2)5 (c6h5)2n-(ch2)3 (4.F-C6H4)2CH-O-CH2CH2 4-f-c6h4-0(ch2)3 (C6H5(2N'CO'C^2CH2 (18) képletű csoport (19) képletű csoport MeO-(CH2)3
4-f-c6h4-o-ch2ch(ch3)-ch2 (c6h6)2ch-co-(ch2)3 [1 .(4.P.c6H4)- 1,3-dihiaro-l -izobenzofurani0-(CH2)3 4-F-C6H4-D(OMe)2-Crf
-(OH)CH2CH2
4-F-C6H4-CO-C!H(OH>
-ch2ch2 (20) képi. csoport
Vegyület (21) képletű vegyület
CH, H 2-OMe,4-NH2. f-Cl cisz h2o 0,00063 —
ch3 H 2-OMe, 4-NH2> 5-C1 cisz bázis 0,00016 -
ch3 H 2-OMe, 4-NH2> 5-C1 cisz h2o 0,16 -
ch3 H 2-OMe, 4-NH2,?-Cl cisz (CO 0,16 _
-OHÍy
h2o
ch3 H 2-OMe, 4-NH2, f-Cl cisz h2o 0,01 0,16
CH, H 2-OMe, 4-NH2, í-Cl cisz h2o 0,01
CH, H 2-OMe, 4-NH2,5-Cl cisz h2o 0,16 —
CH, , H 2-OMe, 4-NH2, í-Cl cisz hci 0,00063 —
CH, N 2-OMe, 4-NH2, 5-C1 cisz 2H2O 0,16 0,63
ch3 ’ H 2-OMe, 4-NH2, 5-Cl cisz h26 0,01
CH, H 2-OMe, 4NH, 5-C1 cisz h2o 0,01 —
CH, H Η,Η,Η transz bázis 0,16 —
ch3 H 2-OMe, 4-NH2,5-CONH2 cisz 1/2 0,16 —
h2o
CH, H 2-OMe, 4-NH2, 5-Cl cisz H2° 0,16
CH, H 2-OMe, 4-NHÍ, 5-Cl cisz bázis 0,16
CH, H 2-OMe, 4-NHÍ 5-Cl cisz* bázis 0,01 0,63
CH, H 2-OMe, 4-NH2, 5-Cl cisz- bázis 0,04 0,63
CH, H 2-OMe, 4-NH2,5 Cl cisz bázis 0,01 0,63
ch3 H 2-OMe, 4-NH2, 5 Cl cisz bázis 0,00063 -
CH, H 2-OMe, 4-NH2, 5 Cl cisz h2o 0,16 0,16
CH, H 2-OMe, 4-NH2, 5 Cl cisz h9o 0,16 0,16
CH, H 2-OMe, 4-NH2, 5 Cl cisz h2o 0,01 0,16
CH, H 2-OMe, 4-NHAc, S-Cl cisz bázis 0,16 —
CH, H 2-OMe, 4-NH2, 5 Cl cisz h2o 0,16
ch3 H 2-OMe, 4-NH2> 5 Cl cisz bázis 0,16 0,63
CH, H , 2-OMe, 4-NH2, 5 Cl cisz bázis 0,01 0,63
ch3 H 2-OMe, 4-NH2, 5 Cl cisz bázis 0,01 -
ch3 H 2-OMe, 4-NH2> 5 Cl cisz bázis 0,016 0,16
ch3 H 2-OMe, 4-NH2, 5 Cl cisz bázis 0,16 -
CH, H 2-OMe, 4-NH2, 5 Cl cisz bázis 0,01 _
ch3 H 2-OMe, 4-NH2, 5 Cl cisz bázis 0,00063 -
ch3 H ' 2-OMe, 4-NH2, 5 Cl cisz bázis 0,00063 -
ch3 H 2-OMe, 4-NH2,5-C1 cisz bázis 0,01 -
cisz 1/2 0,0025
h2o
189 629
2. táblázat
Izoméria bázis/só forma (10) képletű csoport cisz bázis 4-F-C6H4-O-(CH2)3- cisz »2O minimális hatásos dózis (mg) testsúly/kg) orális_intravénás
0,31 0,08
0,31 0,08 Különösen előnyös, hogyha fenti gyógyszerkészítményeket az egységes adagolás céljából dózisegység formájában állítjuk elő. A dózisegység forma fizikailag elkülöníthető egységet jelent, amely egységdózís egységnyi adagolásra alkalmas és mindenegyes egység a hatóanyagot előre meghatározott mennyiségben tartalmazza és ezt a mennyiséget úgy számítjuk ki, hogy a megfelelő gyógyászati hatást éljük el a kívánt gyógyászati hordozókkal együtt. Ilyen dózisegység formák lehetnek pl. a tabletták, beleértve az osztott vagy bevont tablettákat, kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, Injektálható oldatok vagy szuszpenziok, kanalas orvosságok, stb. és ezek elkülönített többszörösei. Dózisegységenként a hatóanyag mennyisége 0,25—100 mg-ig, előnyösen 1—50 mg-ig terjed. A gasztrointesztinális rendszer motilltásának stimulálására alkalmas készítmények a következők lehetnek, melyek szisztémikus adagolásra alkalmasak embernek és állatnak egyaránt.
Orális cseppek:
A következő kikészítési móddal 50 liter orális cseppioldatot kapunk, amely 10 mg cisz-4-amino-5-klór-N-[ 1 -/3-(4-{luor-fenoxi)-propil/-3-metoxi-4-piperidinil]-2-metoxibenzamidot tartalmaz hatóanyagként milliliterenként.
Hatóanyag 500 g
2-hidroxipropánsav 0,5 liter nátrium-szacharin 1750g kakaóíz 2,5 liter tisztított víz 2,5 liter polietllénglikollal kiegészítve 50 literig.
A hatóanyagot feloldjuk 2-hidroxipropénsavban és másfél liter polietiléngíkikolban 60—80°C-on. 30— 40°C-ra lehűtve 35 liter polietilénglikolt adunk hozzá és az elegyet alaposan keveijük. Ezután nátriumszacharin, 2,5 liter tisztított vízzel készített oldatát adjuk hozzá és keverés közben hozzáadunk még kakaóízt és tetszés szerinti térfogatú polietilénglikolt. A kapott oldatot megfelelő edényekbe töltjük.
Injektálható oldat:
A következő kikészítés! módon 20 liter parenteráUs oldatot kapunk, amely 2 müligram cisz-4-amino-5-klór-N-[ 1 -/3-(4-fiuorfenoxi)-propfl/-3-metoxl-4. -plperidinilj-2-metoxibenzamidot tartalmaz hatóanyagként 1 ml-ben.
Hatóanyag 40 g
2,3-dihidroxibutánsav 20 g metil-4-hidroxlbenzoát 36 g propil-4-hidroxibenzoát 4 g injekciós viz kiegészítve 20 literig
A metil és propil 4-hidroxibenzoátot feloldjuk 10 liter forrásban lévő injektálható vízben. 50*Cra lehűtjük és ezután keverés közben 2,3-dihldroxlbutándisavat adunk hozzá, majd a hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékleten hűtjük és tetszés szerinti 35 vízzel injektálható vízzel töltjük fel. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (U.S.P XVIII. 811. oldal) és steril edényekbe töltjük.
Orális oldat:
A következő kikészítési móddal 20 liter orális 40 oldatot kapunk, amely 5 mg cisz-4-amlno-5-klór-N-[ 1 -/3-(4-fluor-fen oxi)-propil/-3-metoxi-4-piperidinll]-2-metoxibenzamidot tartalmaz hatóanyagként egy kávéskanálban (5 ml).
Hatóanyag 20 g
4g 2,3-dihidroxibutándisav 10 g nátriumszacharin 40 g
1,2,3-propanetriol 12 liter sorbitol 70% oldat 3 liter metil-4-hidroxibenzoát 9 g propil-4-hidroxlbenzoát 1 g málna esszencia 2 ml egres esszencia 2 ml tisztított víz kiegészítve 20 literig.
A metil- és propll-4-hidroxibenzoátot 4 liter tiszttított, fonásban lévő vízben oldjuk. A fenti oldatban először 2,3-dihidro>jbutánsavat, majd a hatóanyagot oldjuk. Ez utóbbi Oldatot összeöntjük az előző oldat maradék részével és ehhez adjuk az 1,2,3-propántriolt és a szorbitol oldatot. A nátriumszacharint feloldjuk 0,5 liter vízben és hozzáadjuk a málna és egres esszenciát. A kapott oldatot összeöntjük az előbbivel és tetszés szerinti vizet adunk hozzá, a kab'·' pott oldatot ezután megfelelő edényekbe töltjük.
.9
Fllmbevonatü tabletta:
000 tablettát készítünk elő, melyek egyenként 10 mg clsz-4-amlno-5-klór-N-[l-/3-(4-fluorfenoxi>propil/-3-metoxi-4-piperidinll]-2-metoxlbenzamidot tai« talmaz. Az összetétel a következő:
Tablettamag
hatóanyag 100 g
Iaktóz 570 g
keményítő 200 g
polivlnilpirrolidon
(kollidon K 90) lOg
mikrokristályos cellulóz
(Avicel) 100 g
nátrium dodedlszulfát 5g
hidrogénezett növényi olaj
(Sterotex) 15 g
Bevonat
metilcellulóz
(Methocel 60 HG) lOg
etilcellulóz (Ethocel 22 eps) 5g
1,2,3-propántriol 2,5 g
polietilénglikol 600 10g
koncentrált szinszuszpenzló
(Opaspray K-l-2109) 30 ml
polivinilpiriolidon (povidone) 5g
magnéhiumtadekanoát 2,5 g
A tablettamag előállítása:
A hatóanyag és Iaktóz és keményítő elegyét jól elkeverjük nátriumdodecilszulfát és polívinilpirrolidon 200 ml vízzel készített oldatával. A nedves port szitáljuk, szárítjuk, majd ismét szitáljuk. Ezután mikrokristályos cellulózt és a hidrogénezett növényi olajat adjuk hozzá. Az egészet jól elkeverjük és tablettákká préseljük.
Bevonat:
Metilcellulóz 75 ml denaturált etanollal készített oldatához etilcellulóz 150 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. Ezután 75 ml diklórmetánt és 1,2,3-propántriot adunk hozzá. A polietílénglikolt megolvasztjuk és feloldjuk 75 ml diklórmetánban. Az utóbbi oldatot az előbbihez adjuk, majd magnéziumoktadekanoátot polivinilpirrolidont és koncentrált színezékszuszpenziór adunk hozzá és az egészet homogenizáljuk. A tablettamagokat bevonjuk, az így kapott eleggyel egy bevonókészülékben. Kúp:
Egyenként 30 mg cisz-4-amino-5-klór-N-[l-/3-(4-fluorfenoxi)-propil/-3-metoxÍ-4-piperidinil]-2-metoxibenzamidot tartalmazó 100 k%pot állítunk elő a következő összetétellel:
hatóanyag 3 g
2,3-dihidroxlbutándisav 3 g polietilénglikol 400 25 ml felületaktív anyag 12 g trigliceridek (Witepsol 555) 300 g-lg.
A hatóanyagot feloldjuk 2,3-dihidroxlbutándisav polietilénglikol 400-al készített oldatában. A felületaktív anyagot és a triglicerideket megolvasztjuk. A kapott elegyet az előbbi oldattal elkeverjük. Az így kapott elegyet 37-38°C-on formába öntjük és így képezzük a kúpot.
A találmány szerint előállított vegyületek gasztrointeszinális rendszer motilitását stimuláló hatása követke,-tében nyilvánvaló, hogy a találmány szerint emlősöknek adagolhatjuk a legalább egy (I) általános képlesű vegyület vagy savaddíciós sójának vagy sztereokémiái izomerjének hatásos mennyiségét gyógyászatiig elfogadható hordozóval összekeverve és a hatásos mennyiség azt jelenti, hogy a gasztrolntesztinálís rendszer motilitását stimulálja. A vegyületek fenti hatásának következtében alkalmasak diagnosztikai és terápiás célokra, hogyha a gasztrointesztinális motilitást módosítani kell, pl. a nyelőcső, a gyomor, a vékony- és vastagbél mozgását kell javítani, valamint ebben a rendszerben a záróizom tónusának normalizálása szükséges anélkül, hogy a szisztémás autonóm rendszert befolyásolnánk. Szemléltető példája a jobb gyomorürítésnek a megnövekedett tranzit idő a bélben.
A találmány további részleteit a következő példákká! személtetjük. A részeken mindig súlyrészí értünk.
Példák
A) A közbenső termékek előállítása
I. példa
25^,1 rész 2-bróm-1-propánból 54.7 rész magnéziumból és 1540 rész vízmentes l,l’-oxibíszetánból előzetesen előállított és kevert, valamint 2-propanon és széndioxid fürdőn hűtött Grignard komplexhez egy óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 330 rész ciklopr ,pil-(4-fIiJorfenil)-etanon 280 rész vízmentes
1,1 -oxibiszetánnal készített oldatát —5°C alatti hőmérséideten. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni és szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az elegyet lehűtjük 0°C-ra és 350 rés£ telített ammóníumklorid-oldattal elbontjuk. Az 1,1 oxibiszetánt dekantáljuk és a maradék sókat kétszer szuszpendáljuk 140 rész 1,1 -oxibiszetánban. Ez utóbbit dekantáljuk, és az összeöntött 1,1 -oxibiszetán rázisokat 500 rész vízzel mossuk.
A szerves fázist szárítjuk, leszűrjük és bepárojjuk. A maadékból az előpárlatot „Sptnning Bánd segítségével desztilláljuk. A desztillációs maradék
255.7 rész (62%) a-ciklopropil-4-fluor-a-(2-propenll)-be izolmetanol (első közbenső termék).
A fenti Grignard módszerrel és a megfelelő ketonokból vagy aldehidekből kiindulva állítottuk elő a
4-fluoi-a-(2-propenil)-benzolmetano!t, mely 75-80°on forr 1 Hg nyomásnál (2. közbenső termék) és a
4-fluor-a-metil-a-(2-propenil)-benzolmetanolt (3. közbenső .érmék).
II. példa ész nátriumhidrid 50%-os diszperzióját kétszer szuszpendáljuk petroléterben és az utóbbit minden esetben dekantáljuk. A maradékhoz 432 rész N,N-dimetilformamidot adunk. Ezután hozzácsepegtetjük
123,6 ész a-ciklopropil-4-fluor-a-(2 propenil)-benzolmetanol 216 rész Ν,Ν-dimetil-fonnalddal készített oldatát 50°C-on, miközben nitrogén gázt vezetünk az elegybe. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 82,4 rész jódmetánt csepegtetünk hozzá nitrogén atmoszférában. Ennek következtében egzoterm reakció, ezért jeges fürdőn hűtjük az elegyet 20°C-r.í. A reakció befejeződése után még egy órát keverjük szobahőmérsékleten, majd az ^legyet 2000 rész jeges vízbe öntjük és a terméket 1,1 -oxibiszetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel fnossuk, szárít10
-101 juk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk és így 100,1 rész (75,8%) l-(l-ciklopropfl-l-metoxi-3-butenil)-4-fluorbenzolt kapunk, amely 110—114°C-on forr 2 Hgmm nyomáson (4. közbenső termék).
Hasonló módon állítottuk elő: l-fluor-4-(l-metoxi-3-butenil)-benzolt, amely 7
Hgmm nyomáson 145°C-on forr (5. intermedier) és
-fluor-4-( 1 -(metoxi-1 -metil-3-butenil)-benzolt, amely
Hgmm nyomáson 48°C-on forr (6. közbenső tennék).
III. példa
100,6 rész l-(l-ciklopropil-l-metoxi-3-butenil)-4-fluorbenzol és 238 rész diklórmetán kevert elegyéhez 101,5 rész 3-klórbenzolperoxosav 952 rész diklörmetánnai készített oldatát adjuk. 30 perc múlva exoterm reakció indul be. Az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot leszűrjük és a szürletet egymás után telített nátriumkarbonát oldattal, telített nátriumszulfit oldattal, 5%-os nátriumhidroxid oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 106 rész [2-ciklopropŰ-2-(4-fluorfenil)-2-metoxietil]-oxiránt kapunk maradékként (7. közbenső termék).
A fenti epoxidáló módszerrel állítottuk elő a következő vegyületeket:
[2-(4-fluorfenil)-2-metoxietil]-oxiránt, mint maradékot (8. közbenső termék).
[2-(4-íluorfenil)-2-metoxipropil]-oxiránt, mint maradékot (9. közbenső termék), a-ciklopi'opil-a-(4-fliJorfenil)-o.xiránetanolt, mint olajos maradékot (10. közbenső termék), és a-(4-fluorfenil)-oxiránetanolt maradékként (11. közbenső termék).
IV. példa rész 2-amino-4-piridin-metilkarboxilát, 13,75 rész 1-klór-2-propanon és 160 rész abszolút metanol elegyét keverjük és 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet nátriumhidroxid 1 n metanolos oldatával kezeljük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot triklórmetúnban feloldjuk. Az oldatot leszűrjük és a szürletet bcpároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon oszlopkromatografálással tisztítjuk és triklórmetán és metanol 98/2 térfogatarányú elegyét használjuk eluálószerként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pcntanpnból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, és 2,2-oxibiszpropánnal mossuk, szárítjuk és így
9,7 rész 2-metilimidazo[l,2-a]piridin-7-karboxilátot kapunk, op.: 149,1°C. (12. közbenső termék).
V. pclda
1,31 rész 2-bróm-l,l-dietoxietán, 10 rész víz és 1,5 rész hidrogénbromid 48%-os vizes oldatát keverjük egy óráig és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet 50 rész vízbe öntjük és az. egészet káliumkarbonáttal semlegesítjük. Ezután egymást követően 5 rész nátriumhidrogénkarbonátot és 3 rész 2-amino-4-piridin-metilkarboxilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig 55°C-on olajfürdőn keverjük és melegítjük, 30 perc múlva megszűnik a gázfejlődés és az elegyet lehűtjük. A terméket diklörmetánnai extraháljuk. Az extraktumot, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxlbiszpropánban keverjük. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 2,9 rész (82,3%) Imidazofl ,2-a]piridin-7-metilkarboxilitot kapunk (op.: 143,2°) (13. közbenső termék).
VI. példa
5,1 rész litiumjodid-dihidrát és 40 rész acetonitril elegyét addig keverjük, amíg az egész szilárd anyag fel nem oldódik. Ezután egymást követőleg 1,5 rész nátriumbórhidridet és 3,8 rész 2-/metil-imidazo[l,2-a]piridin-7-metilkarboxilátot adunk és az egészet 3 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 100 rész vízben keverjük. Az elegyet koncentrált sósavval megsavanyítjuk és az egészet keverjük és 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után az elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és káliumkarbonáttal kisózzuk. A terméket diklörmetánnai extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 40 rész 2-propanonban hidroklorid sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk és 2,4 rész (60,4%) 2-metilimidazof 1,2-a] piridin- 7-metanol-monohidrokloridot kapunk. Op.: 213,6°C (14. közbenső termék).
Hasonló módon állítjuk elő az imidazo[l,2-a]-pirÍdin-7-metanol-moiiohidrokloridot (op.: 199,7°C) (15. közbenső termék ).
VII. példa
10.7 rész 2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-7-metanol-monohidroklorid és 150 rész triklórmetán kevert elegyéhez hozzácsepegtetünk 9,6 rész tionilkloridot. A kapott oldatot 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 80 rész 2-propanonban keverjük. A terméket leszűrjük és 2,2 -oxibiszpropánnal mossuk, szárítjuk, és így 11,8 rész (100%) 7-(klórmetil)-2-metil-imidazofl ,2-ajpiridin-monoliidrokloridot kapunk. Op.: 178,5°C (16. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a 7-(klórmetil)-imidazo[l,2,-a]piridin-monohidrokloridot, op.: 158,6°C ()7. közbenső termék).
VIII. példa
13.8 rész lH-imidazol, 16,8 rész 4-fluoretilbenzoát, 0,1 rész káliumjodid és 54 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét 20 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és sok vízbe öntjük. A terméket néhány percig benzollal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel alaposan mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánban keverjük. A terméket leszűrjük és szárítjuk és ily módon 7,2 rész (33,3%) 4-(lH-imida/ol-l-il)-etilbenzoátot kapunk, amely ÍOO^C-on olvad (18. intermedier).
rész tetrahidrofuránhoz 5 rész litiumaiumíniumhidridet adunk. Ezután lassan hozzácsepegtetjük 35 rész 4-(lh imidazol-l-il)-etiJbenzoát 135 rész tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hőmérséklet ennek hatására 60°C-ra emelkedik. Ezután először 1 óra hosszat 60—65°C-on, majd egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Hűtés közben a reakcióelegy 3 rész víz, 10 rész nátriumhidroxid-oldat (50%-os) és 10 rész víz egymást követő hozzácsöpögtetése hatására elbomlik. Az elegyet
-111 egy ideig szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot leszűrjük és benzollal mossuk, A szürletet szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2,2’-oxibiszpropánnal mossuk, szárítjuk és így 16,2 rész (58%) 4-{lH-imidazol-l-il)-benzolmetanolt kapunk. Op.: 124,7°C (19. intermedier).
11,3 rész 4-(lH-imidazol-l-il)-benzolmetanol 375 rész triklórmetánnal készített kevert oldatát gázállapotú sósavval szobahőmérsékleten megsavanyítjuk. Ezután hozzácsepegtetünk szqbahőmérsékleten 10,6 rész tionilkloridot. Az adagolás befejezése után először 30 percig visszafolyató hűtő alatt kevetjük az elegyet, majd 30 percig szobahőmérsékleten. A reakcióelegy bepárlása után a maradékot néhányszor felvesszük metilbenzolban és az utóbbit minden ese(ben lepároljuk. A maradékot egy óra hosszat
2,2 -oxibiszpropánban keverjük. A terméket leszűrjük, 2,2 -oxibiszproánnal mossuk, éjjel vákuumban szárítjuk és így 13,5 rész l-[4-(klórmetil)-fenil]-lH-Imídazol-monohidrokloridot kapunk (20. intermedier).
IX. példa rész c-(3-klórpropil)-4-fluor-a-(4-fluorfenil)-ben-, zolacetonitril, 92 rész koncentrált kénsav, 50 rész víz és 50 rész ecetsav elegyét 24 óra hosszat keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet kb. 100 részre koncentráljuk és a terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot petroléterben szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük és 2,2’-oxibiszpropánból kristályosítjuk. 1,41 rész 3,3- és 2,2’-oxibiszpropánból kristályosítjuk. 1,41 rész 3,3-bisz(4-fluorfen’l)-tetrahidro-2H-pirán-2-ont kapunk, op.: 122,4°C (21. közbenső termék).
5,8 rész 3,3-bisz(4-fluorfenil)-tetrahidro-2H-pirán-2-on és 30 rész hidrogénbromid elegyének jégecettel készített oldatát egész' hétvégén keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált terméket leszűrjük és 2,2 -oxibiszpropánban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 42 rész 2,2oxlbiszpropán és 42 rész petroléter elegyében forralÍ’uk. A terméket leszűrjük és 2,2’-oxibiszpropánból kristályosítjuk. 1,25 rész a-(3-brómpropu)-4-fluor-a-(4-ftuorfeml)-fenilecetsavat kapunk. Op.: 161°C (22. intermedier).
29,5 rész a-(3-brómpropil)-4-f]uor-a-(4-fluorfenil)-fenilecetsav 300 rész triklórmetánnal készített kevert oldatához 28,8 rész tionilkloridot adunk és az egészet 3 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és 30 rész α-(3-0Γ0ΓηρΓθρί1)-4-ΠυοΓ-α44-ί1υοΓί<;ηί1)-fenil-acetilkloridot kapunk maradékként.
rész a-(3-brómpropil)-4-fluor-a-(4-fluorfeniB-fenilacetilklorid, 9,3 rész etanol és 90 rész metilbenzol elegyét egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etanolban felvesszük és ez. utóbbit ismét bepároljuk. A maradékot 2,2 -oxibiszpropánban feloldjuk. Az egészet telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és hexán 50x50 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük ís az eluálószert lepároijuk, 19,6 rész a-(3-brómpJopil)-4-fluor-a-(4-fluorfenilj-fenÚacetátot kapunk maradékként (23. intermedier).
X. példa
30,4 rész 1,3-propándiol és 90 rész Ν,Ν-dhnetilformamid kevert elegyéhez 5,28 rész nátriumhidrid 50%-os diszperziós adagolunk 20°C alatti hőmérsékleten. A keverést szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában két óra hosszat folytatjuk, ezután hozzácsepegtetünk 15,9 rész, l,4-difluor-2-nltrobenzolt úgy, hogy a hőmérsékletet 30°C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet éjjel szobahőmérsékleten továbbkeverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük és a terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálássa! szilikagéloszlopon tisztítjuk’, eluálószerként triklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. 21,5 rész 3-(4-fluor-2-nltrofenoxi)-propanolt lapunk maradékként (24. intermedier).
12.6 rész 3-(4-fluor-2-nitrofenoxi)-propanol, 0,9 rész Ν,Ν-dtmetilformamid és 150 rész triklórmetán kevert elegyéhez hozzácsepegtetünk 8,36 rész tionilkloridot és egy óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük. Az egészet még 3 óra hossza keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd metilbenzol alatt lepároljuk. A maradékot petroléterben keverjük, a terméket leszűrjük, szárítjuk és 2,41 rész (55 Zv} 1 -(3-klór pro^oxi)-4-íluor-2-nitrobenzolt kapunk, amely 143,3 v-on olvad (25. intermedier).
XI. példa
134 rész 4-fluorfenol és 2 rész 4-metilbenzolsznlforsav 1080 rész benzollal készített kevert oldatához 42 rész 3-butén-2-ont adunk. A keverést szobahőmérsékleten 4 napig folytatjuk. Ezután 700 rész
1,1 -oxibiszetánt adunk hozzá és az egészet négyszer mossuk 500 rész hideg 1 n nátriumhidroxid oldatta! és vízzel. A szerves fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatografálással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. Az olajos maradék hűtés hatására megszilárdul. A terméket hideg petroléterben szuszpendáljuk, leszűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. 43,3 rész (39,7%)
4-(4-fluorfenoxi)-2-butanont kapunk (26. intermedier).
37.6 rész 4-(4-fluorfenoxi)-2-b titánon és 400 rész etrnol kevert elegy éhez részletekben 21,2 rész nátriumbórhidridet adagolunk 20° C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejeződése után az elegyet még egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet térfogatának felére koncentráljuk. Hűtés rtán 500 rész vizet adunk hozzá és addig folytatjuk a lepárlást, míg az egész etanolt el nem távolítjuk. Hűtés után a terméket 1,1 -oxibiszetánna! extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk, 20,8 O rész (55,1%) 4-(4-fluorfenoxl)-2-butanolt kapunk, forráspont 140-141°C (vízsugár-ví kuumdesztilláció) (27. intermedier).
-121 rész 4-(4-fluorfenoxi)-2-butanol és 30 rész piridin kevert és hűtött elegyéhez részletekben 10°C alatti hőmérsékleten 7,4 rész metánszulfonilkloridot adagolunk. Az adagolás befejezése után még egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet éjjel jégszekrényben állni hagyjuk, ezután vízbe öntjük és a terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot hideg, 20%-os sósav oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerlfént triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 10 rész (64%) 4-(4-fluorfenoxi)-2-butanol-metánszulfonátot kapunk olajos maradék formájában (28. intermedier).
ΧΠ. példa
9.3 rész 5-klór-l ,3-dihÍdro-l-(3-hidroxipropi])-2H-benzimidazol-2-ont és 83 rész 48%-os hidrogénbromid vizes oldatát 6 óra hosszat keveqük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, éjjel szobahőmérsékleten engedjük kristályosodni. A kivált terméket leszűrjük és 100 rész vízzel néhányszor keverjük, amíg a szürlet pH-ja 2nél nagyobb nem lesz. A terméket keverjük, egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 55 rész klórbenzolban 1,3 rész csontszénnel derítve. Ez utóbbit kiszűrjük és a szürletet éjjel jégszekrényben hagyjuk kristályosodni, a terméket kiszűrjük kétszer átkristályosítjuk, először klórbenzolból (csontszén), majd metilbenzolból (csontszén), és 4,9 rész l-(3-bróm-propil)-5-klór-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont kapunk. Op.: 161,5 °C (29. intermedier).
XIII. példa
17,4 rész 2-klórmetánamin hidroklorid 20,7 rész káliumkarbonát és 225 rész víz Intenzíven kevert elegyéhez hozzácsepegtetünk 31,3 rész 2,6-diklórbenzoilkloridot és 120 rész diklórmetánt szobahőmérsékleten és enyhén exoterm reakció játszódik le. A reakció befejeződése után még egy órát keverjük az elegyet szobahőmérsékleten. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, leszűijük és bepároljuk. A maradékot metilbenzolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 25,8 rész (68,8%) 2,6-diklór-N-(2-k!óretil)-benzamidot kapunk. Op.: 113,8°ζ (30. intermedier).
XIV. példa
17.3 rész 2,2-dimetil-l ,3-dioxán-4,6-dlon 130 rész diklórmetánnal készített kevert oldatához 18 rész piridint adagolunk nitrogén atmoszférában. Ezután 20 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 35,4 rész l-klór-4,4-bisz-(4-fluorfenil)-l-butanon 65 rész diklórmetánnal készített oldatát 0°C-on, mialatt nitrogéngázt vezetünk még az elegybe. A reakció befejeződése után 0 C-on még egy óra hosszat folytatjuk a keverést és még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Diklórmetán és víz hozzáadása után a rétegeket elkülönítjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 750 rész ecetsav és víz 1 : 2 térfogatarányú elegyében 5 óra hosszat keverjük. Metilbenzolt adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, leszűijük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk és így 18,5 rész 5,5-bisz(4-fluorfenil)-2-pentanont kapunk maradékként. (31. intermedier).
XV. példa
118,6 rész 4-(acetilamino)-2-etoxi-metilbenzoát, 200 rész ecetsav és 150 rész ecetsavanhidrid elegyét keverjük és 50°C-ra melegítjük. 15°C-ra lehűtve jeges fürdőn hozzácsepegtetünk 47,1 rész 100%-os füstölő salétromsavat brómtölcsér segítségével, exoterm reakció lép fel. A hőmérsékletet jeges fürdővel hűtve 20°C körül tartjuk. A reakció befejeződése után a hőmérsékletet hagyjuk 40°C-ra emelkedni és a keverést ezen a hőmérsékleten még egy óra hosszat folytatjuk. Szükség esetén az elegyet jeges vízben hűtjük, hogy a hőmérsékletet 40°C-on tartsuk. Amikor az exoterm reakció csökken, az elegyet egy óra hosszat hagyjuk lehűlni, majd 0°C-ra hűtjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük keverés közben és egy óra hosszat keverjük, a kivált terméket leszűrjük és feloldjuk 1950 rész diklórmetán bán. Az oldatot kétszer mossuk 500 rész vízzel, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éjjel szobahőmérsékleten 2-propanolból kristályosítjuk, a terméket leszűrjük, 2,2’-oxibiszpropánnal mossuk, szárítjuk, így 65,6 rséz (47,9%) 4-(acetilamino)-2-etoxi-5-nitrometilbenzoátot kapunk, op: 110°C (32. intermedier).
100 rész 6 n sósav-oldathoz hozzáadunk 5,65 rész 4-(acetilamino)-2-etoxi-5-nitrometilbenzoátot és az elegyet 30 percig keverjük és az elegyet vlssz.afolyató hűtő alatt melegítjük. Hűtés után a kivált terméket leszűrjük, 80 rész 2-propanolból 0°C-on kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így 1,9 rész (42,2%) metil-4-amino-2-etoxi-5-nitro-benzoátot kapunk. Op.: 210éC (33. intermedier).
4,8 rész 4-amino-2-etoxi-5-nitro-metilbenzoát 1,6 rész nátriumhidroxld és 30 rész víz elegyét 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük és 50 rész vizet adunk hozzá. Az elegyet jégecet hozzácsepegtetésével semlegesítjük. A kivált terméket leszűrjük és 0 °C-on 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, kis mennyiségű 2,2’-oxibiszpropánnal mossuk, szárítjuk és így 3 rész (66,6%) 4-amino-2-etoxi-5-nitro-benzoesavat kapunk. Op.: 230° C (34. intermedier).
XVI. példa
3,4 rész etil-7-oxa-3-aza-biciklo[4,l ,0]heptán-3-karboxilát, 2,1 rész fenil-metilamin és 40 rész etanol elegyét 17 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. További 0,3 rész etil-7-oxa-3-aza-biciklo[4.1 .Oj-heptán-3-karboxilátot adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetánt és metanol 97 3 térfogat arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. 3,4 rész (61,8%) etil-tratisz-3-hidroxi-4-[(fenílmetil)-aminoj-l-piperidin-karboxilátot és etil-transz-4-hidroxl13
-131
-3-[(fenÜmetll)-amino]-l -piperidin-karboxüátot kapunk olajos elegy formájában. (35. és 36. Intermedierek).
62.8 rész etÜ-transz-3-hidroxl-4-[(fenilmetíl)-amlno]-l-piperidin-karboxilát és 400 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 5 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. Etil-transz-3-amino-4-hidroxi-l-piperidin-’ -karboxilátot kapunk (37. intermedier).
Eluálószerként ammóniával telített triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva olajos maradékot kapunk, melyet metílbenzollal eldörzsölünk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így 10 rész (24%) etil-transz-4-amino-3-hidroxi-l-piperidin-karboxilátot kapunk. Op.: 76,9°C. (38. intermedier),
XVn. példa
195,4 rész káliumhidroxid és 1065 rész 2-propanol elegyét addig keveijük és melegítjük, amíg az egész fel nem oldódik. Szobahőmérsékletre lehűtjük, és 97 rész etil-transz-3-hidroxi-4-[(fenilmetil)-amino]-1-piperidin-karboxílátot adunk hozzá és az egészet 4 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és 500 rész vizet adunk hozzá. Az elegyet kb. 300 rész térfogatra koncentráljuk. Szobahőmérsékletre lehűtve a terméket diídórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Az olajos maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrtük, szárítjuk és 51 rész (70,8%) transz-4-[(fenilmetil)-amino]•3-piperidinolt kapunk. Op.: 136°C (39. intermedier).
8,59 rész 4-fluor-gamma-(4-fluorfenil)-fenilbutanál, 4 rész transz-4-[(fenilmetil)-amino]-3-piperidlnol, 2 rész káliumacetát, 1 rész tiofén 5%-os etanolos oldata és 12 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük két rész 5%-os platinacsontszén katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén.' elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot 1,1’-oxibiszetánban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk és 10%-os sósav oldattal kirázzuk. Az 1,1 -oxibiszetánfázist elkülönítjük és, bepároljuk, A maradékból a szabad bázist Ismert módon nátriumhidroxid vizes oldatával szabadítjuk fel. A szabad bázist diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. Az olajos maradékot Ι,Γ-oxibiszetánban és 2propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, 2-propanolból. kristályosítjuk. 2,67 rész transz-1 -[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butíl ]-4-[(fenilmetil)-aminol-3-piperidino]-dihidrokloridot kapunk. Op.: 231,1 °C (40 intermedier).
14.8 rész transz-l-[4,4-bisz(4-íluorfenil)-butil]4-[(fenflmetil)-amlno]-3-plperidinol és 120 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson szobahőmérsókleten 2 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a kapott katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot roetllbenzolban és 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk. Petroléter hozzáadása után a só kiválik. Leszűrjük, szárítjuk és így 11,18 rész transz-4-amino-l-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-3-pjperÍdinol dihidrokloridot kapunk. Op.: 234,2°C (41. in, terme<lier).
XVIII. példa
14.4 rész nátriummetoxid 30%-os oldata és 80 rész metanol kevert elegyéhez 14 rész 3-bróm-l-(fenllmetil)-4-plperidinon-bromidot adunk és az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az,elegyet bepároljuk, és a maradékhoz 157 rész
1,1 -oxibiszetánt adunk. Az elegyet kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot 2-propanolból 0°C-on kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2,2 -oxibiszpropánnal mossuk, szárítjuk és így 2,4 rész 4,4-dimetoxi-l-(feniimetil)-3-piperidinolt kapunk. Op.: 90,l°C (42. intermedier).
8 rész 4,4-dimetoxi-l-(fenilmetil)-3-pipeiidinoí ét 135 rész Ν,Ν-dimetilformarnld kevert elegyéhez észletekben 4,8 rész nátriumhidrid 78%-os diszperzióját adagoljuk. Az elegyet 60-70°C-ra melegítjük és a keverést 30 percig 50°C-on folytatjuk. Szobahőmérsékletre lehűtjük és ezután hozzácsepegtetünk 18,9 rész (klórmetil)-benzolt. Exoterm reakció lép fel, a hőmérséklet 37°C-ra emelkedik. A reakció befejeződése után az elegyet még 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 500 rész vízbe ön fiúk és a terméket kétszer extraháljuk. Ezután 500 rész, vízbe öntjük és a terméket kétszer extraháljuk i ,1 -oxibiszetánnal. Az összeöntött extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálássil tisztítjuk. Eluálószerként trifluormetán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük ás az eluálószert leszűrjük. A maradékot desztilláljuk és így 33,1 rész (64,6%) 4,4-dimetoxi-3-(fenilmetoxi)-l-(fenilmetil)-piperidint kapunk, amely 0,3 Hgmm nyomáson 180— l85°C-on forr. (43. intermedier).
125 rész 4,4-dimetoxi-3-(fenilmetoxi)-l-(fenibnetil)-piperidin és 3000 rész 1%-os kénsav oldat elegyét 3 óra hosszat keveijük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és nátrivmkarbonáttal semlegesítjük. terméket háromszor extraháljuk 280 rész 1,1 -oxibiszetánnal. Az egyesített extraktumokat 200 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük és az utóbbit ismét bepároljuk. A maradékot 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk. Az oldószert bepároljuk, a maradékot 4-metil-2-pentanornal történő eldörzsölés hatására megszilárdítjuk melegítés közben. A hidroklorid sót leszűrjük, szárítjuk és így L20 rész 3-(fenilmetoxi)-l-(fenilmetil)-4-plperidínon-hldrokloridot kapunk. Op.: 174,3°C (44. intermedier). >
25.5 rész 3-(fenilmetoxi)-l-{íenílmetil)-4-piperidinor 12,4 rész nátriumkarbonát, 20 rész etanol és 25 rósz víz kevert elegyéhez hczzácsepegretjük 2 rész hidroxilamin-hídroklorid, 20 rész etanollal ás
-141 vízzel készített oldatát, enyhén exoterm reakció lép fel. A reakció befejeződése után az elegyet visszafolyatás hőmérsékletéig melegítjük és 16 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük és a terméket kétszer extraháljuk triklórmetánnal. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 210 rész 1,1 -oxibiszetánban feloldjuk és az oldatot aktív szénnel keverjük. Ez utóbbit leszűrjük, a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanolban hldroklorid sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk és így 30,7 rész 3-(fenilmetoxi)-l<feniImetil)-4-piperidinont kapunk oxim-hidroklorid formájában. Op.: 218,5°C (45. intermedier).
rész 3-(fenilmetoxi)-l-(feni]metil)-4-piperfdinon-oxim 200 rész metanollal készített előzőleg ammóniumgázzal telített oldatának elegyét normális nyomáson szobahőmérsékleten 3 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogadása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradék 2-propanol és 4-metil-2-pentanon 1 : 4 térfogatarányú elegyével történő eldörzsölés hatására megszilárdul. A terméket leszűrjük és 2,2 -oxibiszpropanollal mossuk. Szárítás után 18,5 rész (A+B)-3-(fenilmetoxi)-l-{fenilmetil)-4-piperidinamin-dihidroklorid-hemi· hidrátot kapunk. Op.: 200°C (46. intermedier).
XIX. példa rész 3-((fentlmetoxi)-l-(fenilmetil)-4-piperidinon és 65 rész diklórmetán kevert elegyáhez hozzácsepegtetünk 5 rész etoxalil-kloridot szobahőmérsékleten. 6,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt keverjük, majd 5 rész Ν,Ν-dietilamint adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a visszafoíyató hűtő alatt történő keverést még 24 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel, híg sósavval, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metaol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 8,1 rész (86,5%) etil-4-oxi-3-(fenilmetoxi)-l -piperidin-karboxilátot kapunk olajos maradék formájában (47. intermedier).
rész 2 rész tiofenből és 40 rész etanolból álló oldathoz hozzáadunk 135 rész etíl-4-oxo-3-(fenilmetoxi)-l-piperidin-karboxilátot és 55 rész fenilmetilamint, valamint 400 rész metanolt. Az elegyet atmoszféra nyomáson 50°CXC-on 8 rész 10%^os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén elfogyott, a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. 170 rész etil-cisz-3-(femlmetoxi)-3-[(4-fenilmetil)-amino]-l-piperidin-karboxilátot kapunk olajos maradék formájában (48. intermedier).
170 rész etil-cisz-3-(fenilnietoxi)-4-[(fenilmetil)-amlno]-l-piperidin-karboxílát és 400 rész. metanol elegyét atmoszféra nyomáson, 20 rész 10%-os palládiumcsontsz.énkatallzátor jelenlétében 80°C-on hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk, Az olajos maradékot desztilálljuk. 75 rész etíl-clsz-4-amino-3-hldroxi-l-piperidin-karboxilátot kapunk. 0,4 Hgmm nyomáson a forráspont 175— 185 C (49. intermedier).
XX. példa rész etíl-4,4-dimetoxl-3-(fenílmetoxi)-l-piperldin-karboxilát és 2300 rész 1%-os vizes kénsavoldat elegyét 2,5 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és a terméket háromszor extraháljuk diklórmetánnal. Az összeöntött extraktumokat kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot méfilbenz ólban felvesszük és az utóbbit ismét lepároljuk. A maradékot petroléterben keverjük. A petrolétert elkülönítjük, az oldószert lepároljuk, és így 64,9 rész 4-oxo-3-(fenilmetoxi)-l-piperidin-etil-karboxilátot kapunk maradékként. (50. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a 3-metoxi-l-metil-4-piperidinon-etándioát-etanolátot. Op.: 90°C (51. Intermedier):
3-etil-metoxi-4-oxo-l-piperidin-karboxilátot olajos maradékként (52. intermedier) és
1-[4,4-blsz(4-fluorfenil)-butil]-3-metoxi-4-piperi dinont maradékként (53. intermedier).
XXI. példa
Két rész tifoénből és 40 rész etanolból álló oldathoz. 126 rész etil-3-metoxI-4-oxo-l-piperidln-karboxilátot 70 rész feniletilamint és 400 rész metanolt adunk. Az elegyet atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 5 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén ekvivalens mennyiségének elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a hidrogénezést még további 5 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében folytatjuk. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradék néhány olajcseppet tartalmazott, amelyet elkülönítünk és így 92,9 rész etil-clsz-4-amino-3-metoxi-1 -piperfdin-karboxüátot kapunk (54. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő : a cisz-3-metoxi-l-metil-N-fenil-4-piperidinamint olajos maradék formájában (55. intermedier) és a cisz-l-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-3-metoxi-4-piperidinamint maradékként (56. intermedier).
ΧΧΠ. példa
4,7 rész etil-transz-4-amino-3-hidroxi-l-piperidin-karboxilátot 3,7 rész l,3-dihidro-izobenzofurán-l,3-dion és 45 rész metilbenzol elegyét két óra hosszat keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt vízelválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyet az oldhatatlan kátrányról dekantáljuk. A metilbenzol fázist vákuumban forró, vízfürdőben melegítve bepároljuk. A maradékot 2,2 -oxibiszpropánban forraljuk. Hűtés után az oldószert dekantáljuk. A visszamaradó olaj
2,2 -oxibiszpropánnal történő eldörzsölés után megszilárdul. A terméket leszűrjük és diklórmetánban oldjuk. Az oldatot .egymás után híg sósav oldattal, vízzel, majd híg nátriuinhidroxid oldattal, majd végül ismét vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék 2,2 -oxl·. biszpropánnal történő eldörzsölés hatására megszilárdul. A terméket leszűijük és 2-propanolból kristályosítjuk. 2,12 rész etil-transz-4-(l,3-dihidro-l,315
-151
-dioxo2H-izoindol-2-il)-3-hidroxi-l -piperidin-karboxilátot kapunk, amely 128,4°C-on olvad (57. intermedier).
ΧΧΠΙ. példa rész 4,4-dimetoxi l-(fenilmetíl)-3-piperidínol és 480 rész 60%-os nátriumhidroxid oldat kevert elegyéhez 288 rész benzolt és 0,5 rész Ν,Ν,Ν-trietil-fenilmetil amoniumkloridot adagolunk. Ezután hozzácsepegtetünk 30°C alatti hőmérsékleten 49,2 rész dimetilszuulfátot. Éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd további 13,3 rész dimetilszulfátot adunk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten 4 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 640 rész vizet adunk hozzá és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist benzollal extraháljuk. A keletkezett szuszpenzíót leszűrjük és a szüredéket félretesszük. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az összeöntött maradékot desztilláljuk, (forráspont 1 Hgmm nyomásnál 138°C). A desztillátumot 2-propanolban etándioát sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, etanolból kristályosítjuk. 34,9 rész 3,4,4-trimetoxi-l-(fenilmetil)-piperidin-etán-dioátot kapunk, op.: 180,6°C (58. intermedier).
A fent félretett szüredéket triklórmetánban feloldjuk, az oldatot kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 22,3 rész 3,4,4-trimetoxi-l-metil-l-(fenilmetil)-piperidinium-metilszulfátot kapunk. Op.: 171,1°C (59. intermedier).
XXIV. példa
38,1 rész 3,4,4-trimetoxi-l-(fenflmetil)-ptperidin és 1200 rész 1%-os kénsavoldat elegyét két óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet éjjel hagyjuk hűlni szobahőmérsékletre, majd nátriumkarbonáttal kezeljük addig, amíg zavaros oldatot nem kapunk. A terméket 1,1 oxibiszetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 28,8 rész (98,6%) 3-metoxi-(fenihnetil)4-piperidinont kapunk olajos maradék formájában. (60. intermedier).
XXV. példa rész 3,4,4-trimetoxi-Í-metil-l-(fenilmetil)-piperidinium-metílszulfát 400 rész metanollal készített elegyét atmoszféra nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 5 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A szilárd maradékot vízben oldjuk, majd nátriumhidroxid oldattal meglúgosítiuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és a vizes fázist félretesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 20 rész olajos maradékot kapunk. A félretett vizes fázist koncentráljuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot telített nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 18 rész olajos maradékot kapunk. Az,összeöntött 20 ill. 18 rész olajos maradékokat 2,2 -oxibiszpropánban feloldjuk. Az oldatot leszűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük és tovább bepároljuk. 34 rész (75,7%) 3,4,4-tiimetoxi-1-metilpiperidint kapunk maradékként. (61. intermedier).
XXVI. példa
17.1 rész etil-4-oxo-l-piperidin-karboxflát és 225 rész triklórmetán kevert elegyéhez hozzáadjuk 16 rész bróm, 75 rész triklórmetánnal készített oldatát -5-0°C-on. A triklórmentes fázist jeges vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 25 rész e til-3· bróm-4-οχο-1 -piperidin-karboxilátot kapunk olajos maradékként (62. intermedier).
______201 rész nátriummetoxid 30%-os oldata és 640 rész metanol kevert elegyéhez 250 rész etil-3-bróm-4-οχ·>-1-piperidin-karboxilátot adagolunk 20°C körüli hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, az oldószert lepároljuk és az olajos maradékot 2,2,-oxibisz-propánban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 190 rész etíl-3-hidroxi-4,4 dimetoxi-1-piperidin-karboxilátot kapunk olajos m;uradék formájában (63. intermedier).
rész etil-3-hidroxí-4,4-dimetoxi-l-piperidin-karboxikt és 144 rész Ν,Ν-dimetilformamid kevert elegyéhez részletekben hozzáadunk 8,2 rész 50%-os nátriumhídrid diszperziót és exoterm reakció következik be. A hőmérséklet 30°C-ra emelkedik és ahhoz, hogy a hőmérsékletet 30°C alatt tartsuk, vízfürdőt kell a kai mázni. Az elegyet másfél óra hosszat 30C körüli hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. 24,1 rész jódmetánt csepegtetünk hozzá ez erősen exoterm reakciót vált ki, ezalatt a hőméi sékletet 30°C alatt tartjuk. A reakció befejeződése után a keverést hét végén szobahőmérsékleten oly tatjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és az elegyet 4-rnetil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 35,9 rész (95,7%) etil-3-4,4-trimetoxi-l-piperidin-ka boxilátot kapunk olajos maradék formájában (64. intermedier).
117,7 rész etil-S/tJ-trimetoxi-l-piperidin-karboxilát, 267,3 rész káliumhidroxid és 720 rész 2-propanol elegyét keverjük és 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, 900 rcsz vizet adunk a maradékhoz és az egészet forró ’ízfürdön keverjük. A 2-propanol utolsó nyomait rotációs bepárlón lepárlással távolítjuk el, az elegyet lehűtjük 10°C-ra és a terméket kétszer extraháljuk. 280 rész 1,1’-oxíbiszetánnal. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 62,9 rész (75,4%)
3,4,4-tíimetoxi-piperidint kapunk maradékként (65. intermedier).
56.2 rész 1,1 ’(4-klórbutilidén)-bis^4-f]uor-ben zolj, 31,5 rész 3,4,4-trimetoxi-piperidin, 42,5 rész nátriumkarbonát, 1 rész káliumjodid és 960 rész 4-metf-2-pentánon elegyét keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük 18 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük és a szürletet bepároljuk. 82,5 rész l-[4,4-bisz[4-fluor-fenÍl)-butil]-3,4,4-trimetoxÍplridint kapuok maradékként (66. intermedier).
XXVII. példa rész et!l-3-hidroxi 4,4 diinctoxi-l-|)iperidin-karboxilát 144 rész N,N-dlrneti!formanrid kevert oldatához részletekben hozzáadunk 8,2 rész 50%-os nátriunihülrid diszperziót 30°C-on. Másfél órát kevetjük 30°C-or, majd az, elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 26,5 rész jódetánt csepegtetünk hozzá 30°Cfelett. Az adagolás befejezése után a keverést 18 óra hosszat folytatjuk szobahőmérsékleten, A rcakcioÍ6
-161 elegyet vízbe Öntjük és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 34,1 rész (87%) etil-3-etoxl-4,4-dimetoxi-l -piperidin-karboxilátot kapunk (67. intermedier).
34.1 rész etil-3-etoxi4,4-dlmetoxi-l-plpéridln-karboxllát és 1110 rész 1%-os kénsav vizes oldat elegyét 3 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és nátriumkarbonáttal telítjük. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot Ws mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterben elkeverjük. A terméket elkülönítjük, desztilláljuk és 21,1 rész etil-3-etoxi4-oxor -1-plperidln-karboxilátot kapunk. 0,05 Hgmm nyomáson a fonáspont ± 95°C. (68. intermedier).
rész etil-3-etoxl-4-oxo-l-piperidin-karboxilát, 11 rész fenil-etil-amin, 1 rés2 tiofén 4%-os etanolos oldata és 320 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük 2 rész 10%-os palládiumcsontszénkatallzátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk és 18 rész etil-clsz4-amino-3-etoxi-l -piperidin-karboxilátot kapunk (69. Intermedier).
XXVHI. példa
97.1 rész 3-metoxi-l-(fenilmetil)4<piperÍdinon és
42,3 rész nátriumkarbonát 80 rész etanollal és 100 rész vízzel készített kevert szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 31,6 rész hldroxilamin-hidrokloridot 100 rész vízben feloldva (exoterm reakció). A reakció .befejeződése után a keverést éjjel a visszafolyatás hőmérsékletén folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és a terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítek, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot sziligél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószeiként triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk és így 83,3 rész (85%) 3-metoxl-1 -(fenilmetil)4-piperidinon-oximot kapunk maradékként. (70. intermedier).
rész 3-metoxl-l-(fenilmetir)4-piperídinonoxim ég 400 rész ammóniával telített metanol elegyét atmoszféra nyomáson hidrogénezzük 50°C-on, 6 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk és 78 rész (100%) (clsz-Transz)-3-metoxi-1 -{fenilmetil)-4-piperi dinamin t kapunk (71. Intermedier).
XXIX. példa rész transz-N-[3-hidroxi-l-(fenilmetil)-4-pipé· rldinllj-benzamid és 204 rész koncentrált sósavoldat keverékét 18 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet nátriumhidroxiddal kezeljük. Jégfürdőben hűtve a nátriumhidroxid adagolását addig folytatjuk, amíg az elegy zavarossá nem válik. A terméket háromszor extraháljuk 180 rész metilbenzollal. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot trildórmetánban feloldjuk. Az oldatot kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, triklórmetán és ammóniával telített metanol 85 : 15 térfogatarányú elegyét használjuk eluálószerként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradék petroléterrel történő eldörzsölés hatására megszilárdul. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 3,8 rész transz4-amino-l-(fenilmetil)-3-pipe· ridinolt kapunk, op; 74,1 °C. (72. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a cisz-3-metoxi-l-(fenflmetilpf-piperidinamint olajos maradék formájában (73. intermedier).
cisz-4-amino-l-(fenilmetíl)-3-piperidinolt (74. intermedier), transz-3-metoxi-l-(fenilmetil)-4-piperidinamint maradék formájában (75. intermedier), transz-1-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-3-metoxi4-piperidinamint olajos maradék formájában (76. intermedier).
XXX. példa
136 rész l-(2-hidroxifenil)-etanol és 222 rész
1,3-dibrómpropán 500 rész vízzel készített kevert és visszafolyató hűtő alatt melegített elegyéhez hozzácsepegtettük 40 rész nátriumhidroxid 140 rész vízzel készített oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést éjjel visszafolyató hűtő alatt folytatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és desztilláljuk. 80 rész l-[2-(3-brómpropoxi)-fenil]-etanont kapunk. 0,05 Hgmm nyomáson az elegy 135°C-on forr (77. intermedier).
Ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a fenti eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 1 -(5-brómpentiloxx)4-fluorbenzol, forráspont 0,4
Hgmm nyomásnál H6—117°C (78. intermedier), l-(3-Ídórpropoxi)-3-(trifluormetil)-benzol 5 Hgmm nyomásnál 97—98+C-on forr (79. intermedier), l-[(6-brómhexil)-oxi]4-fluorbenzol 0,03 Hgmm nyomáson 93—95°C-on fon (80. intermedier).
• XXXI. példa
11,7 rész (5-fluor-2hidroxifenil)-(4-fluorfenil)-metanon és 45 rész Ν,Ν-dimetilformamid kevert elégvén keresztül nitrogént buborékoltatunk, miközben XCon tartjuk az elegyet jeges fürdővel hűtve. Ezután részletekben 2,4 rész nátriumhidrid 50%-os diszperziót adunk hozzá és az adagolás hatására habzás lép fel. Az adagolás befejezése után 23,6 jész 1-bróm-3-klórpropánt adunk hozzá, eközben 5 C-on tartjuk az elegyet hűtés segítségével. Az egészet 40°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten egy óra hosszat folytatjuk a keverést. 5°C-ra lehűtve a reakcióelegyet 400 rész vízre öntjük és a terméket kétszer extraháljuk 180 rész benzollal. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként triklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és eluálószert bepároljuk. A maradék petroléterrel történő dörzsölés hatására megszilárdul. 0°C-ra hűtjük és szűrjük, szárítjuk és 10,7 rész (69%) (2-(3-klórpropoxl)-5-fluorfenfl]-(4-fluorfenil)-metanont kapunk. Op.: 60°C (81. intermedier).
XXXII. példa
3,5 rész nátriumból és 24 rész etanolból előállított nátriumhidroxid kevert oldatához 16,8 rész 4-fluorfenolt adunk. 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 77 rész l-bróm-3-klór-2-metilpropán
-171 rész etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten. Az adagolás -befejeződése után az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot, 2,2’-oxibiszpropánban vesszük fel. A szerves fázist vízzel és 5%-os lúgos vízzel mossuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, 11,6 rész l<3-kJór-2-metilpropil)4-fluorbenzolt kapunk. Fonáspont 126°C (vízsugár-vákuumban). (82. intermedier).
XXXIII. példa
10.6 rész N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzolszulfonamid 68 rész Ν,Ν-dimetilformamiddal képezett kevert oldatához részletekben hozzáadunk 2,1 rész 50%-os nátriumhidrid diszperziót és a hőmérséklet 35 C-ra emelkedik. Az elegyet 20 percig keverjük, majd lehűtjük jeges fürdőn kb. 15 C-ra és 12,6 rész l-bróm-3-Wórpropánt adunk gyorsan hozzá. Először 20 percig szobahőmérsékleten, majd 3 óra hosszat 75°C-on, végül szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot háromszor mossuk vízben, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályositjuk. A terméket leszűrjük és 2,2 -oxibiszpropánból átkristályosítjuk. 11,37 rész (83,2%) N-(3-ldórpropil)-N-(4-fluorfeníl)-4-metilbenzolszulfonamidot kapunk (83. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő az N-(3-klórpropil)-4-fluor-N-(4-fluorfenil)-benzamidot is maradékként (84. intermedier).
XXXIV. példa
46,46 rész 1,4-ciklohexándiol és 135 rész N,N-dimetilformamid kevert elegyéhez 5,28 rész 50%-os nátriumhidrid diszperziót- adunk 20°C alatti hőmérsékleten. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 15,9 rész 1,4-diklór-2-nitrobenzolt 20°C hőmérsékleten. Az adagolás befejeződése után egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten az elegyet, majd vízre öntjük. A kivált terméket leszűrjük és triklórmetánban felvesszük. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban forraljuk. Lehűtés után a csapadékot leszűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással szilikagélen tisztítjuk, triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot petroléterben keverjük. A terméket kiszűrjük, szárítjuk és 17,1 rész 4-(4-fluor-2-nitrofenoxi)-ciklohexanont kapunk. Op.: 150,8°C (85. intermedier).
XXXV. példa
31,4 rész 3-fluorfenolhoz hozzácsepegtetünk 29,3 rész clklopropánkarbonilklorídot 80rfC-on. Az adagolás befejezése után az elegyet egy óra hosszat keverjük 8CrC-on. Az elegyet desztilláljuk és 49,7 rész (98%) (3-fluorfenil)-cikIopropán-karboxilátot kapunk, forráspont 0,5 Hgmm nyomásnál 75-85°C (86. intermedier).
40.7 rész (3-fluorfenil)-ciklopropán-karboxilát és 156 rész vízmentes diklórmetán kevert és 0°C-ra hűtött elegyéhez részletekben 33,1 rész alumíniumkloridot adunk. Az elegyet olajfürdőn 60°C-ra melegítjük és a diklórmetánt ledesztilláljuk. Az elegyet tovább melegítjük, amíg a belső hőmérséklet a llOtl-t el nem éri és a keverést 15 percig folytatjuk ezen a hőmérsékleten. Hűtés után a szilárd reakcióelegyet porítjuk és 400 rész jeges víz és 36 rész koncentrált sósav Hegyébe öntjük. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és a terméket kétszer extraháljuk 140 rész 1,1 -oxibiszpropánnal, Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot lehűtjük és 35 rész petroléterben szuszpendáljuk. Az elegyet lehűtjük 5°C-ra, a terméket Íriszűrjük és a szürletet elkülönítjük. A terméket szárítjuk és 21,2 rész nyersterméket kapunk. A félretett szürletet éjjel -15 C-on állni hagyjuk. A terméket kiszűrjük, és második frakcióként 2,4 rész nyers terméket kapunk. A 21,2 rész és 2,4 rész egyesített nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként diklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot 21 rész petroléterből kristályosítjuk 0°C-on. A terméket kiszűrjük, szárítjuk és 15,2 rész ciklopropi!-(4-fluor-2-hidroxifenil)-metanont kapunk, op: 58°C. (87. intermedier).
XXXVI. példa rész l-ciklopropil-2,2-difeniletanon és 300 rész sósav elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat keverjük és melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 2,2 -oxibiszpropánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és híg nátriumhídrogénkarbonát oldatta’ mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 17 rész
5-klór-),l-difenil-2-pentanont kapunk maradékként (88. intermedier).
XXXVn. példa
30,6 rész ciklopropil-(4-fluor-2-hidroxIfenil)-metanorit hozzáadunk részletekben 450 rész 50%-os hldrogénjodid oldathoz. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük és másfél órát keverjük ezen a hőmérsékleten. Lehűtjük 0°C-ra és a kivált terméket kiszűrjük és 300 rész triklórmetánban oldjuk. Az oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A mart dákot 210 rész petroléterben oldjuk melegítés közben. Az oldatot kétszer kezeljük aktív szénnel és ez utóbbit minden esetben kiszűrjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot 35 rész petroléterben szuszpendáljuk. 0°C-ra lehűtve a terméket kiszűrjük szárítjuk és 36,4 rész (70%) l-(4-klór-2-hidroxifeníl)-4-jód-l-butanont kapunk, op.: 41,4°C (89. intermedier).
XXXVIII. példa rész 1,3-izobenzofurándion és 108,5 rész fluorbenzol kevert elegyéhez részletekben 50 rész alumíniumkloridot adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet lassan visszafolyatásig melegítjük és másfél óra hosszat keverjük visszafolyatási hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük és tört jég és 60 rész koncentrált sósav elegyére öntjük. A terméket kétszer extraháljuk triklórmetánnal. Az egyesített extraktumokat 10%-os nátriumhidroxid ,oldattal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük, 2,2 -oxibiszpropánnal mossuk, és hűtés közben koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet egy óra hosszat szobaho18
-181 mérsékleten keverjük. A kivált terméket leszűrjük és benzolban feloldjuk. Az oldatot azeotrop desztillációnak vetjük alá. A kapott szilárd maradékot hexánban keverjük. A terméket leszűrjük, vákuumban 50° C körüli hőmérsékleten szárítjuk. 33,5 rész (80,7%) 2-(4-fluorbenzoil)-benzoesavat kapunk, op.: 129,2°C (90. intermedier).
1190 rész 1,1-oxibiszetánhoz egyszerre 50 rész litiumalumíniumhidridet adunk. Ezután hozzácsepegtetjük 213,7 rész 2-(4-fluorbenzoil)-benzoesav 875 rész 1,1 ’-oxibiszetánnal készített oldatát úgy, hogy az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. Az adagolás befejeződése után először 30 percig szobahőmérsékleten, majd két óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten és végül éjjel szobahőmérséÚeten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük 0°C-ra, majd hozzá csepegtetjük 50 rész vizet, 50 rész 15%-os nátriumhidroxid oldatot és 150 rész vizet 0°(,'-on. A reakcióelegyet Hyflo szűrőn keresztül leszűrjük és alaposan mossuk 1,1-oxibiszetánnal. A szervés fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 170,4 rész a-(4-fluorfenil)-l,2-benzoldimetanolt kapunk. Op.: ♦ 75°C (91. intermedier).
200 rész a-(4-fluorfenil)-l,2-benzoldimetanol és 2295 rész 60%-os foszforsav elegyét 3 óra hosszat 100 C-on keverjük. Éjjel szobahőmérsékleten továbbkeverjük, majd az elegyet vízbe öntjük és a terméket kétszer extraháljuk 1,1’-oxibiszetánnal. Az összeöntött extraktumot vízzel, 10%-os nátriumkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és így 57 rész l-(4-fluorfenil)-l,3-dihidro-ízobenzo-furánt kapunk. Fp.: 108°C 0,2 Hgmm nyomáson (92. intermedier).
1080 rész kevert és hűtött 2-propanonhoz széndioxidfürdőn egy rész vas(III)kloridot adunk, majd részletekben hozzáadunk nitrogén atmoszférában
7,7 rész nátriumot. 20 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 64,5 rész l-(fluor-fenil)-l,3-dihidro-izo-benzofuránt 105 rész 1,1 -oxibiszetánban feloldva, miközben a'hűtést folytatjuk. Ezután hozzácsepegtetünk 75 rész 2-(3-brómpropoxi)-tetrahidro-2H-piránt 37 rész 1,1 -oxibiszetánban oldva. Az adagolás befejezése után 2 óra hosszat nitrogén atmoszférában
2-propanonban széndioxidfürdőn keverjük az elegyet. Hűtés nélkül és nitrogén atmoszféra nélkül hozzácsepegtetünk lassan 490 rész 1,1 -oxibiszetánt és a keverést egész éjjel szobahőmérsékleten folytatjuk. 225,0 rész telített ammóniumklorid oldatot csepegtetünk hozzá, majd 200 rész víz adagolása következik. A rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist kétszer extraháljuk 1,1 -oxibiszetánnal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 99,5 : 0,5 térfogat arányú elegyét használjuk. A második frakciót elkülönítjük és az eluálószert lepároljuk. 39,6 rész l-(4-fluorfenil)-l,3-dlhidro-1 -[3-(tetrahidro-2H-pirán-2-iloxi)-propil]-izobenzofuránt kapunk. (93. intermedier).
39,6 rész l-(4-fluorfenil)-l ,3-dihidro-l-[3-(tetrahídro-2H-pirán-2-iloxi)-propil]-izobenz,ofuránt feloldunk 9,8 rész 0,1 mólos sósavoldatban és 788 rész etanolban és az elegyet egy óra hosszat keveijük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert bepároljuk, a maradékot metilbenzolban és vízben feloldjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, leszűrjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk és 24,2 rész 1 -(4-fluorfenil)-1,3-dihidroizobenzofurán-J -propánok kapunk, maradékként (94. intermedier^
XXXIX. példa
4,4 rész 3,4-piridinamin, 4,0 rész metil-izotiocianát, 90 rész tetrahidrofurán és 40 rész acetonitril elegyét keverjük és visszafolyató fürdő alatt melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és 7,3 rész N-(3-amino-4-piridinil)-N -rnetiltiokarbamidot kapunk (95. intermedier).
7,3 rész N-(3-amino-4-piridinil)-N -metiltiokarbamid, 15 rész higany(II)oxid és 90 rész tetrahidrofurán, valamint 80 rész acetonitril elegyét 20 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt keverés közben. A reakcióelegyet forrón leszűrjükHyflo-szűrőn keresztül és a szüredéket 240 rész forrásban lévő etanollal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitrilben forraljuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk, így 5 rész N-nretil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amint kapunk. Op.: 255,7°C (96. intermedier).
5,6 rész l-(klórmetil)-4-fluorbenzol 5,2 rész N,-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin, 4,2 rész nátriumkarbonát és 90 rész Ν,Ν-dimetiíformamid elegyét először 3 óra hosszat melegítjük és keverjük 90-100°C-on, majd éjjel 60°C-on. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket négyszer extraháljuk diklórmetánnal. Az ékesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 92,5 : 7,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot
2- propanolban forraljuk és így 6 rész (5-[(4-fluorfenil)-metil]-N-metil-5H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amint kapunk, olvadáspont 209,5°C (97. intermedier).
3,0 rész 5-[(4-fluorfenil)-metil]-N-metil-5H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-amint, 2,4 rész metilkarbonkloridot, 1,2 rész Ν,Ν-dietiletánamin és 260 rész dlklórmetán elegyét két napig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 94 :6 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk és 1 rész [f5-[(4-fluorfenil)-metil]-5H-imidazo[4,5-clpirÍdÍn-2-íl]-metilj-karbamátot kapunk, op: 178,8(98. intermedier),
XL. példa rész bisz-(4-fluorfenil)-metanon, 22,1 rész
3- klór-T,2-propándáol, 0,2 rész 4-metilbenzolszulfonsavhidrát és 90 rész metilbenzol elegyét 23 órán át keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük vízelválasztó alkalmazásával. A reakcióelegyet lúgos vízbe öntjük, keverjük és ennek hatására a rétegek elkülönülnek. A szerves fázist lúgos vízzel mossuk,
-191
189 629 szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 14 rész (100%) 2,2-blsz(4-fluorfenil)-4-(klórmetil)-l ,3-dioxolánt kapunk maradékként (99. Intermedier). 5
XLI. példa
24.2 rész l-(4-fluorfenil)-l,3-dlhidroizobenzofurán-l-propanol 8 rész piridinnel és 90 rész triklórmetánnal képezett kevert oldatához cseppenként
12,1 rész tíonilkloridot adunk, Az adagolás^befeje- >0 zése után az egészet lassan 50°C-ra melegítjük és X óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük nátriumhldrogénkarbonát 10%-os oldatával mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 20 rész l-(3-klór- ,§ propil)-l-(4-fluorfeníl)-l ,3-dihidroizobenzofuránt kapunk maradékként (100. intermedier).
XLII. példa
324 rész 2-(2,4-diklórfenoxi)-l-propanol és 700 rész Ν,Ν-dietiletánamin kevert elegyéhez szobahő- 20 mérsékleten 335 rész metánszulfonilkloridot csepegtetünk. Az exoterm reakció hatására a hőmérséklet visszafolyatási hőmérsékletig emelkedik. Vízfürdőn hűtve 30 percig keverjük szobahőmérsékleten az elegyet, majd vízbe öntjük és a terméket 2,2 -oxibiszpropánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, 25 szűrjük és bepároljuk. A maradékot vákuumdesztilláclóval desztilláljuk és 300 rész 2-(2,4-dlklórfenoxi)-l-propanol-metánszulfonát észtert kapunk, amely 2xl04 Hgmm nyomásnál 130°C-on forr. (101 intermedier).
XLIII. példa
18.3 rész 4-(4-fluor-2-nitrofenoxi)-ciklohexanol,
6,233 rész piridin és 135 rész triklórmetán kevert elegyéhez hozzácsepegtetünk 10 perc alatt 9 rész metánszulfonilkloridot. Az adagolás befejeződése 35 után éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 óra hosszat továbbkeveijük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben keverjük. A terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon 40 kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként trildórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 1,1’-oxlbiszetánból kristályosítjuk és 8,5 rész 4-(4-fluor-2-nitrofenoxl)-ciklohexanol-metánszulfonát észtert kapunk. Op.: 11,7°C (102. intermedier). 45
XLIV. példa
-20 rész etil-3-metoxi-4-oxö-l-piperidin-karboxilát, rész (-)-a-metil-fenllmetilamÍn, 2 rész tlofén 4%-os oldatát normál nyomáson szobahőmérsékleten 4 rész cn 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén számított mennyiségének elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán, triklórmetán, és metanol 50 : 49,5 : 0,5 55 térfogatarányú elegyével tisztítjuk. A tiszta A-frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk.
15,62 rész (51%) etil-(-)-cisz-3-metoxí-4-[(l-feniletil)-amino]-l-piperidin-karboxilátot kapunk maradékként (103. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a etil-(+)-cisz-3-metoxi- 60
-4-((1 feniletil)-aminoj-l-piperidin-karboxilátot maradékként (104. intermedier) és a etil-cisz-3-metoxi-4-[(fenilmetil)-amino]-l-piperidln-karboxilát monohidrokloridot, op.: 185,8°C (104. intermedier).
XLV. példa rész (+)-etil-cisz-3-metoxí-4-[(l-feníletil)-amino]-l-piperidln-karboxilát 170 rész 6 n sósavval készített oldatát 45 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és diklórmetánnal mossuk. A vizes fázist jeges fürdőn hűtjük és ammóniumhidroxiddal kezeljük. A terméket háromszor extraháljuk, 130 rész diklórmetánnal. Az egyesített extraktumokat 10 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilbenzolban feloldjuk és ez utóbbit ismét lepároljuk.
12,2 rész (100%) 0)-3-metoxi-N-(l fenileti])-4-piperidin-amint kapunk maradékként (105. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a (-)-cisz-3-metoxi-N-(l-feniletll)-4-piperidinamint olajos maradék formájában (1Ö6. intermedier),
XLVI. példa
134 rész etil-cisz-3-metoxi-4-[(fenilmetil)-amino(-1-pipcridin-karboxilát, 255,2 rész kálíumhidroxid és 1760 rész 2-propanol elegyét 3,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt és keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá és ismét bepároljnk. A maradékot vízben felvesszük és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktunrot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 92,5 : 7,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilben és 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk és 196 rész cisz-3hnetoxi-N-(fenilmetil)-4-piperidinamin-dihldroklorid-monohidrátot kapunk. Op.: 188°C (107. intermedier).
XLVII. példa
62,83 rész 4,4-dimetoxi-l-(feni:lmetil)-3-píperidinol és 180 rész Ν,Ν-dimetilformamid kevert elegyáhez részletekben 12,96 rész 50%-os nátriumhidrid diszperziót adunk 30°C alatti hőmérsékleten. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és így kapjuk az I. elegyet.
43,02 rész 2-klór-N,N-dietiletánaruin-hidroklorido(t híg ammóniumhidroxid oldatban veszünk fel és 1,1’-oxibis/etánt adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 45 rész Ν,Ν-dimetilformamidban felvesszük és az oldatot hozzácspegtetjük a (I) elegyhez. Az adagolás befejezése után éjjel szobahőmérsékleten keverjük az eleg/et, majd vízbe öntjük és a terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 46,5 rész (53%) N,N-dietil-2-[!4,4-dimetoxi-J-(fenilmetil)-3-piperidinilj-oxh-etánamlnt kapunk maradékként (108. Intermedier).
-201
13,5 rész N,N-dietil-2-[[4,4-dimetoxi-l-(fenllmetil)-3-piperidinil]-oxi]-etánamin és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten két rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk és 10,5 rész (100%) N,N-dietil-2-((4,4-dimetoxi-3-plperidinil)-oxi]-etánamint kapunk maradékként (109. intermedier).
XLVni. példa
4,1 rész etU-4-amino-5-ciano-2-hidroxibenzoát 40 rész dimetílszulfátot, majd 4,1 rész káliumkarbonátot adunk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverjük és melegítjük. Az elegyet forrón leszűrjük és a szüredéket 2-propanonnal mossuk. A szürletet bepároljuk és a maradékot 24, rész 2-propanolból kristályosítjuk 3,5 rész (79,5%) etil-4-amino-5-ciano-2-metoxi-benzoátot kapunk. Op.: 164,5°C (110. intermedier).
IL példa
10,69 rész etU-4-amino-5-ciano-2-metoxibenzoát 12 rész nátriumhidroxid 50%-os oldatával és 500 rész vízzel készített szuszpenzióját 50°C-ra melegítjük keverés közben és a keverést egy óra hosszat 50—55°C-on folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szürletet koncentrált sósavval pH = 1 -2 értékig savanyítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk és éjjel 80°C-on szárítjuk.
8,6 rész (93,2%) 4-amino-5-ciano-2-metoxibenzoesavat kapunk, op.: 236,7°C (111. intermedier).
A fenti hidrolízálási módszerrel állítjuk elő az
5-klór-4-hidroxi-2-metoxibenzoesavat is, amely 239,4 °C-on olvad (112. intermedier).
L. példa rész cisz-l-0H-benzimidazol-2-il-metil)-3-metoχί-4-plperidinamin és 150 rész ecetsav elegyét atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 2 rész 5%-os ródium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürleiet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként trildórmetán és ammóniumával telített metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. A második frakciót elkülönítjük és az eluálószert lepároljuk. 5-rész cisz-3-metoxi-1 -[(4,5,6,7 -tetrahidro-1 H-benzimidazol-2il)-metil]-4-piperi dinamin t kapunk maradékként (113. intermedier).
LI. példa
11,2 rész (4-fluorfenll)-(4-piperidinil)-metanon 80 rész 4-metil-2-pentanonnal készített kevert oldatához 5 rész N-(2-klóretil)-3-piridinkarboxamidot adunk és az elegyet éjjel visszafolyató hűtő alatt keverjük és melegítjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként trildórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és 2,2-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk és 1,6 rész (16,5%) N-[2-((4-(4-fluorbenzoi])-l -piperidinilj-etilj-3-pÍridinkarboxamidot kapunk, op.: 118,3°C (114. intermedier).
LII. példa
7,5 rész 1-(3-Hórpropoxl)-4-fluorbenzol, 10,5 rész N,N-dietil-2-[(4,4-dimetoxi-3-piperidinil)-oxi]-etánamin, 7 rész Ν,Ν-dietíletilamln, 1 rész káliumiodid és 90 rész Ν,Ν-dimetilformamid elegyét 17 óra hosszat keverjük 60°C-on. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket triklórmtánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk és eluálószerként ammóniával telített triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilben és 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot acetonitrilben felvesszük. Az oldatot bepároljuk és 14 rész (75%) N,N-dieti]-2-[[l-[3-{4-fluorfenoxt)-propil]-4,4-dimetoxí-3-piperidinU]-oxi]-etánamint kapunk maradékként. (115. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő a cisz-l-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-3-metoxi-N-(fenilmetil)-4-piperidinamint maradékként (116. intermedier).
cisz-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propÜ]-3-metoxÍ-N-(fenilmetil)-4-piperidinimin-dihidrokloridot (117. intermedier).
(+)-cisz-l-[3-(4-fluorfenoxÍ)-propil]-3-metoxi-N-(l-feniletil)-4-piperidiramint maradékként (118. intermedier).
(-)-cisz-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-N-(l-feníletil)-4-piperidir amint maradékként (119. intermedier).
Lili. példa
14,07 rész N,N-dietil-2-[[l-(3-(4-fluorfenoxl)-propil]-4^4-dimetoxi-3-pÍperidinU]-oxi]-etánamin-dihidroklorid, 7,36 rész 96%-os kénsavoldat és 500 rész víz elegyét 17 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és 2,2 oxibiszpropánnal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük és nátriumkarbonáttal meglúgositjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként ammóniával telített triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatar.ínyú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 8,0 rész (75%) 3-[2-(dietilamino)-etoxi]-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propilí-4-piperidinont kapunk maradékként (120. intermedier).
LIV. példa
5,1 rész transz-N-[l-(3-(4-fluorfenoxÍ)-propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-benzamid és 84 rész koncentrált sósavoldat elegyét 22 óra hosszat melegítjük és keverjük visszafolyató hűtő alatt olajfürdőn 140Con. A reakcióelegyet leszűrjük és a szüredéket vízzel mossuk. A szürletet bepároljuk. A maradékot 35 rész vízzel felvesszük és az egészet nátriumhidroxid oldattal kezeljük. A terméket háromszor extraháljuk metilbenzoUa! és az összeöntött extraktumot kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 2,9 rész (79%) f ansz-l-[3<4 fluorfenoxi)21
-211
189 629
-propil]-3-metoxi-4-plperidinammt kapunk maradékként (121. intermedier).
LV. példa rész dsz-( 1 H-benzimidazol-2-ilmetil)-3 -metoxl-N-(fenllnietil)-4-piperidinamin és 200 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson és szobahőmérsékleten 3 rész 10%-os palládiumcsontszén katahzátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk és eluálószerként triklórmetán és metanol 93 ; 7 térfogatarányú ammóniával telített elegyét használjuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük és az eluálószert lepároljuk. A maradék lassan megszilárdul és a szilárd terméket 2,2 -oxibiszpropánban szuszpendáljuk, A terméket kiszűrjük, levegőn szárítjuk és 6 rész l-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-3-metoxl-4-piperidin-amln-dihidrátot kapunk, op.: 92° C (122. intermedier).
A fenti hidrogénezési módszenei a következő vegyületeket is előállíthatjuk:
a cisz-l-[3-(4-fIuorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-pIperidinamint maradékként (123. intermedier). (+)-clsz-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-pÍperidinamlnt maradékként (124. intermedier). (-)-cisz-l-[3-{4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-pipe- , ridinamlnt maradékként (125. intermedier).
LVI. példa
8,0 rész 2-[2<dietllamino)-etoxí]-l-[3<4-fluorfenoxi)-propil]-4-piperidinon 2,5 rész fenilmetilamin és rész tiofén 4%-os etanolos oldata és 120 rész metanol elegyét atmoszféranyomáson szobahőmérsékleten rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással szilikagéloszlopon tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú ammóniával telített elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. 3,6 rész (45%) cisz-3-[2-(dietiiamino)-etoxi]-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-4:piperidínamint kapunk maradékként (i 26. intermedier).
B. A végtermék előállítása
LV1I. példa
4,7 rész l-(3-klórpropoxi)-4-fluorbenzol, 3,015 rész císz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamid, 0,1 rész káliumjodid, 3 rész N,N-dietiletilamin és 45 rész Ν,Ν-dÍmetilformamid elegyét 18 óra hosszat melegítjük és keverjük 60öC-pn. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált terméket leszűrjük és triklórmetánban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 3,11 rész (42,8%) cisz-4-amino-5-klór-N-[ 1 -[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-pipcridill-2-metoxi-benzamid-monohidrátot kapunk. Op.: 1O9,8°C (1. vegyület).
A fenti módszerrel ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagból állítjuk elő a következő vegyületeket. dsz-3-(dimetílamino)-N l-[3-(4-fluor-fenoxÍ)-propilÍ-3-metoxi-4-piperidil -benzamid, cp. 111,1’C císz-4-(dimetilamino]-N- l-f3-(4-fl jor-fenoxi)-proΛ- pű]-3-metoxi-4-piperidil -2-metoxi-benzamid, op.:
154,3 °C.
(XIV) általános képietű vegyületek
Sor- L szám
R1 R2 Ar cisz/ bázis/só Op.°C transz fonna izoméria
2. CH3- CH
3. 4-F-C6H4-CO-(CH2)3- H '
4. (lH-indoi-3-il>(CH2)2-H H
5. (lH-indol-3-il>(CH2)2- CH
6. 2,3-dihidro-l,4-benzo- CH
-dioxin-2-ilmetil-
7. 2,3-dihidro-l,4-benzo- CH
-dioxin-2-ilmetil-
8. (lH-indol-3-il>(CH2)2- CH
10. 2,3-dihidro-l,4-benzo- H
-dioxin-2-ilmetil-
11.(1 H-indol-3-il>CH2-CH2- H
12. C6H4-CH2- H
13. 4-Cl-C6H3-CH2- H
14. (4-F-C6H4)2(CH(CH2)3- H
15. (4-CI-C6H4JCH(CH3> H
16. C6H5-CH<HCH2- H
17. (2-naftilmetil)- H
C.H,H6 5 H H H CóH5 C6H5 C6H5C6H5 C6H5 H C6H5
H C6H5.
H C6H5
H
H
H
H
H
H
H C6H5 C6H<
4-NH2, 5-Cl-2-OCH3-C6H24-NH2, 5-Cl,-2-C»CH3-C6H24-NH2, 5-C1,2-OCH3-C6H24-NH2, 5-C1-, 2-OCH3 C6H-, 4-NH2, 5-C1, 2-C'CH3-C6Hv
cisz bázis 119,3
cisz bázis 138,5
cisz bázis 186,0
cisz bázis 140.7
cisz bázis 151,6
transz bázis 167,6 transz bázis 177,2 cisz bázis 135,2 transz transz cisz cisz cisz cisz cisz bázis 203,2 bázis 213,2 bázis 208 bázis 128,4 bázis 185,3 bázis 172,1 bázis 192
-221
189 629
18. (4-F-CrH )2CH(CH2)3·
19. CH^H-CHy
20. (4-F-C6H4)2rH(CH2)3·
21. 4-F.C6H4-CH2CHq
H
CH,
CH,
H
H
H
H
C-H-4-tó,, 2, 5-C1-, 2-OCH3-C6H2 4-NH2, 5-C1-, 2-OCH3-C?Hj 4-NH0>5 5-Cl,-2-OCH3-C6H5
cisz (COOH )2 192,4
cisz bázis 141,7
cisz HC1 228,1
cisz bázis 216,5
Hasonló módon állíthatók elő a (XIV) általános képletű vegyületek
Sor-L szám R1 R2 cisz/ transz izoméria bázis/só forma Op°C
22. C6H5-CH=CH-CH2- 23. 4-CH3O-C6H4-CH2-CH2- CH - H cisz bázis 61,8
CH-,- H cisz bázis 18,5
24. 2,3-duiidro-1,4-benzodoxin-2-ilmetil- ch3- ch3- H cisz bázis 207,7
25. 4-Cl-C6H4-CH2- H cisz bázis 171,8
26. 4-F-C6H4-O-(CH2)3- CH— H cisz (COOH)?. H2° 196,3
27. 3-F-C6H4-CH2- CH-,- H cisz bázis 176,7
28. 4-((CH3)2CH>C6H4-CH2- ch:,- .7 H cisz bázis 134,4
29. 4-CH3-C6H4-CH2- CH3- H cisz bázis 163
30. (4-piridil)-CH2- ch3- H cisz bázis 245,6
31. (5-(CH3COO)2-furanil>CH2- ch3- H cisz bázis 88,8
32. 4-F-C6H4-CO-CH2- CH-- H cisz bázis 172,1
33. lH-benzimidazol-2-ilmetil- CH- H cisz bázis 239,9·
34. 4-(NH2S02)-C6H4-CH2- 35. 2-tienil-CH2- CH-,- H cisz hci-h2o 255,9
CH- H cisz bázis 170,4
37. 2-CH3O.C6H4-O-(CH9)2- ch:.- H cisz h2° 109,8
38. C6H5-O-CH(CH3)-CH2- 39. 4-F-C6H4-O-(CH2)3- CH-- H cisz H2° 121,7
H ' H cisz bázis 130,5
40. (4-F-CfiH4)QC(C00C7Hs)-(CH9)2- CH?- H cisz h2° 109,6
41. (4-F-C6H )S-(C112) - CH- H cisz bázis 108,6
42. (2,6-(CH3)?-)-CfiH -NHCOCHy CH..- H cisz bázis 266,0
43. 4-F-C6H4-Ó-(CH ) - 44. 4-F-C6H4-CH=CH-(CH2)2- · H cisz 1/2 H-,0 77,3-80,1
CH-? H cisz h2° 141,4- 145,1
45. (lH-indol-3-il>CH2CH2- CHr H cisz h9o 189,5
46. (4-F,2-NO2-C6H3)-O-(CH2)3- 47. 4-F-C6H4-D-(CH2)3- ch;- ch;- H ch3 cisz cisz H2° hci-h2o 115-145 247,1- 250,2
Sor-L r! R2 Ar cisz/ bázis/2 Op. °C
szám transz izoméria sóforma
48. C6H5-CH2- H H C6H5 4-NH2,5-Cl,- cisz bázis 143,2
49. 4-NO2-C6H4-CH2- ch3- H cisz bázis 209,0
-2-OCHj-CgH,
50. C6H5-NH-(CH2)2- ch3- H 4-NH2, 5-Cl-2-OCH,-C-H<; cisz h2° 115,7
51. (2-piridil-CH2- CH3 CH3· 4-NH2,5-Cl-2-OdH3-C6H2 4-NH2,5-Cl- cisz 2-HC1. 168,9
52. (2-píridil)CH(CH3)- ch3- H cisz 2H2O 2HC1. 227,1
-2-OCH3-C6H2 2H2O
-231
189 629
4-F-C6H4-CH(2-tienil)- ch3- H 4-NH-,, 5-C1-, -2-OCH.-C,H7- cisz H20 103,1
2-CH3CO-C6H4-O-(CH2)3 ch3- H 4-NH2, 5-C1-, cisz h20 108,4-
-2-OCH3-C6H2 111,7
2-CH3O-C6H4-O-(CH2)3- ch3- H 4-NH2,5-C1-, cisz h20 103,9
-2-0CH.-C.H,-
(c2h5)2n-(ch2)2- ch3- H 4-NH2,5-CI-, -2-0CHrCfiH?- cisz 2H-.0 í. 98,1
CH3C(O>(CII2)3 ch3- H 4-NH2, 5-C1-, cisz H2° 91,1
-2-OCHvC,Hr
5-F-C6H -O-(CH2)3- CHr H C H v '6* *5 4-NH2, 5-CONH2- transz bázis 147,0
4-F-C6H4-O-(CH2)3- ch3- H cisz h2o 127,9— 193,0
-2-OCHrC,H - 4-NH2, 5-0,
4-F-C6Il4-O-(CH2)5- ch3. H cisz h2g 106,6
CH3- H -OCH3-C6H2 4-Nll2, 5-0,-2-OCH3-C H44-NH2, 5-C1, 2- cisz h20 109,1
(C6H5>2-N-(CH2)3-
4-F-CóH4-O-(CH2)6- CH3° H cisz h2o 86,4
(4-F-C6 H4)(4-CH3-C6H4- ch3- H -och3-c6h94-NH2, 5-0/2- cisz h20 109,0
-SO2)N-(CH2)3- OCl'3C6H2-
(4-F-C6H4)2CH-O-(CH2)2- ch3- H 4-NII2,5-Ck 2-°CH3-C6H2- cisz h7o 79,7
(C6H5)2N'C)O)-(CH2)2· ch3- H 4-NH2, 5-0, 2-OCH -C Η H2° I12O 126,2
(4-F-C6H4)(4-F-C6H4- CH3‘ H 4-NH2, 5-0,2- cisz bázis 183,2
C(O))N-(CH2)3- -0Ol3-c6H2
(22) képi. csoport ch3- H 4-N1L, 5-0, 2-°O13-C6H2 cisz bázis —
4-f-c6h4-o-ch2ch(ch3)ch2- ch3- H 4-NH2, 5-0, -2-OCHVC,H? cisz bázis 92,3
(C6 h5)3-c-(ch2)3- ch3- H 4-NH2, 5-0,2-OCH3-CxH7 cisz h2o 148,9
(l-(4-F-C6H4)-l,3-dihidro-l- ch3- H 4-NH2, 5-0, 2- cisz bázis 124,3
-izobenzofuril)(CH2)3- -OCH3 C6H2
(23) képletű csoport ch3- H 4-NH2, 5-0, 2- cisz bázis 95,Ο-
-ΟΟΙ3<6Η2 Ι 00,9
LV1I1. példa
4,1 rész l-(3-klórpropoxi)-4-fluoi benzol, 4,4 rész cisz-N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid, 3,8 rész nátriumkarbonát és 0,1 rész káliumjodid, valamint 160 rész 4-metiI-2-pentanon elegyét 20 óra hoszszat keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítva 4,2 rész (57%) cisz-N-[l-[3-(4-fluorfenoxi)-propilj-3-hidroxi-4-pipf ridil]z -benzanridot kapunk. Op.:130°C (72 vegyület).
Hasonló módon ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból állítjuk elő a következő vegyületeket.
-241
189 629 (XIV) általános képletű vegyületek
Sor- L R1 szám
Ar
73. (2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-il)-CH2)3- -H
74. 4-F-C6H,-Ö-(CH2) - ch3-
75. (2,3-dihiaro-2-oxo-lH-benzimjdazol- -i-u>(ch2)3- ch3-
76. (2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimida- zol-l-il>(CH2)3- ch3-
77. 2-naftilmetil- ch3-
78. (2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-iT)-(CH2)2- ch3-
79. ch2=ch-ch2 ch3-
80. 2,6-Cl2-C6H3-NH-CO-CH2- ch3-
81. 2,6-Cl2-C6H3-NH-CO-CH2CH2- cii3-
82. (5-C1-2,3 -dihidro-2-oxo-1 H-benzi- ch3-
midazol-1 -il)-CH2)43-ci-c6h4-ch=ch-ch2-
84. ch3-
85. 2,6-(CH3)2-C6H3-NHCO(CH2)2- ch3-
86. 2,6-Cl2-C6H3-CONH- ch3-
87. -(CHjy (2,3-aiEidro-2-oxo-1 H-benzimidazol- H
88. -l-il)-(CH2)3- (4-F,2-CH3CO)C6H3-O-(CH2)3- ch3-
89. 4-F-C.H.-O-CH.-CH.6 4 2 2 ch3.
90. (2,4-Cl2-C6H3)-O-CH(CH3>CH2- ch3-
E
E
E
E C6H5 C6H5c6h52-CH3O,4-NH2-5-C1-CxH„
2-CH
H„-5-C1-CaH,n 6 2
-5-Cl-CxH,E 6 2
2-CH3O,4-NH2-5-C1-Lh 2-€Η30,4-·ΝΗ2-,
E
E
E
E
E
E
E
2-CH3O,4-NH2-,
-5-C1-CJK2-CH3O,4$ÍH2-5-CI-Lh 2-CH3O,4$lH2-5-CI-Lh 2-CH3O,4$ÍH2,
2-CH3O,4-NH2, 5-Cl-C6H22-CH3O,4-NH2, 5-CI-CJ1 2-CH3O,4-NH2, 5-C1-CóH22-CH3O,4-NH2> 5-Cl-CzH 2-CH3O,4-NH2
5-C1-C.HL20,4-NH2>
2-CH,
cisz/ transz Izoméria bázis/ só OpöC
cisz bázis 190
cisz bázis 98,2
cisz bázis 210,3
cisz bázis 112,5
cisz bázis
cisz bázis 156,2
cisz bázis 250,5
cisz bázis 176,3
cisz bázis 228,3
cisz bázis 206,1
cisz 1/2 H2O 122,5
cisz 1/2 H~O 122,5
cisz h202 92
cisz ’ bázis 177,1
cisz bázis 191,2'
cisz bázis 144,4
cisz h2° 131,4
cisz bázis 103,4
cisz bázis 134,2
LIX. példa
2,8 rész 3-(klórmetil)-piridin hidroklorid, 4,7 rész cisz-4-amino-5-klórmetoxl-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamid, 5,3 rész nátriumkarbonát és 68 rész N,Ndimetilformamid elegyét 5 óra hosszat keverjük 60°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és leszűrjük. A szürletet bepároljuk, A szilárd maradékot oszlopkromatografálással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként triklörmetán és m^anol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 3,34 rész (64,2%) cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-(3-piridilmetil)-4-piridinil]-benzanudot kapunk. Op.: 188,9°C (91. vegyület).
Hasonló módon ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból állítjuk elő a következő vegyületeket.
-251
189 629
Sor- szám L R1 R2 Ar cisz/ transz izoméria bázis/ só forma Op°C
5-c:-c6h2-
92. 93. 4-F-C6H4-CO(CH2) 4-F-C6H4CO-(cH2J3- CH ch3- H H C6H5- C6ff5- cisz transz bázis bázis 91,6 178,2
94. 4-F-C6H4-C0-(CH2) - H H c6 h5- 2-CH3O,4-NH , 5-Ci-C6H2- 2 2-CH3O,4-NH2, transz bázis 149,6
95. 4-F-C6H4-CO-(CH2)3- ch3- H cisz bázis 181,2
96. 2-piridilmetil- ch3- H cisz bázis 146,4
97. 5-(4-F-C^H4)-3-izoxazolilmetil- ch3- H 5-Ci-C6H2- 2-CH3O,4-NH2> cisz bázis 146,4
5'CIC6H2'
98. 4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil-metil- ch3- H 2-CH3O,4-NH2, 5‘C1C6H5' 2-CH3O,4-NH2, cisz bázis 261,8
99. 3-CF3-C6H4-CH2- ch3. H cisz bázis 138,7
100. (4-F-C6H4) -CH(CH2)3- ch3- H 5-Ci-C6H2- 2-CH3O,4-NH2, cisz h2o 97
5-clC6H2-
101. (2-metilimidazop ,2-a]-piridin- ch3. H 2-CH3O,4-NH2, cisz bázis 196,5
-7-il)metil- 5-Cl-C6H2-
102. (imidazo[ 1,2-a]-piridin-7-íl)metil- ch3- H 2-CH3O,4-NH2., 5-Cl-C6H2- cisz bázis 195,6
103. 4-F-C6H4-O-(CH2)2- ch3- H 2-CH3O,4-NH2, cisz bázis 152,2
5-C!-CzH2-
104. 4-F-C6H4-O-(CH2)4- ch3- H 2-CH3O,4-NH2, cisz bázis 110,3
105. (4-F-C6H4)2C(CN)-(CH2)3- ch3- H 5-Cl-C6H 2-CH3O,4-NH2; cisz h2o 96,1
5-Cl-C6H2-
105. 4-F.C6H4-SO2-(CH2)3- ch3- H 2-CH3O,4-NH2, cisz bázis 179,5
107. 2-piridilmetil- c2Ík H 5'CSC6H2' 2-CH30,4-NH2, cisz bázis 173,8
108. 2-piridilmetil- H H 2-CHnO, 4-NH~, cisz bázis 143,3
- 5-C]-c6h2-
109. (4-F-CfiH4)2-C,C0N(CH3)2]- ch3. H 2-CH3O, 4-NH2, cisz h2° 130,6
-(ch2)3- ch3- H 5-C1-C.H -
110. (5-CH3-1 H-imidazol-4-il)-CH2 2-CH3O,4-NH2> 5-Cl-C6H2- cisz h2° 181,6
111. 4-F, 2<4-F-C6H4-CO>C6H3-O<ch2) - . ch3. H 2-CH3O,4-NH2, 5-Cl-C6H2- 2-CH3O,4-NH2, cisz bázis 132,5
112. 2-NH2CO,4-F-C6H3-O-(CH2)3- ch3. H cisz bázis 175,3
5-C1C6H2-
113. (4-C1,2-CH3-C6H3)-O-(CH2)3- ch3- H 2-CH30,4-NH2, cisz bázis 101.6
5-C1 (ÍH2-
114. 3-CF3-C6H4-O-(CH2)3- ch3- H 2-ClkO, 4-NH2> 5-ClC6H22-CH30,4-NH2, cisz bázis 83,2
115. 4-NO7-CftHd-O-(CH9)v ch3. H cisz bázis 186,8
116. c6h5-o-(ch2)3- ch3- H S-CICJ4 2-ClI3O, 4-NH2, cisz HCI 258,7
5-ClC6H2-
117. 12,2-(4-F-C6H4)2-l ,3-dioxolan-4-il J-metil- ch3- 11 2-CII3,O,4-NH2, 5-ClC6H22-Cll^O, 4-NH-,, cisz bázis 112,!
118. ch3o-(ch2)3- ch3- H cisz bázs 95,3
5-CIC6 h226
-26'1
139 629
119. (C6Hs)2CH-C(O>(CH2)3- ch3- h
120. (4-F-C6H4XCH3O)2C-CH(0H> -CHy H
133. 4-F-C6H4-CH(OH)CH2CH(OH)CH2-Η H
134. 4-F-CgH4-CH(OCH3)CH2CH(OH> H H
-ch2135. 4-F-C6H4-C(OH)C-C3H5)CH2CH- Η H
-oh-ch2136. 4-F-C6H4-C(OH)C-C3H5)CH2- Η H
-CH(OH)CH2137. 40F-C6H4C(OCH3)2CH2CH(OH> Η H
-CH2138. (4-F.C6H4)2CH-CH2CH(OH)CH2- Η K
139. (4-F-C6H4>O-CH2-CH(OH)-CH2- C1L.- H
140. CaH<CH--N(CH)-CH2-CH(0H> CH,- H
A 2 .
141. (4-F7c6H4)2CH-CH2-CH(OH>CH2- CH3* H
2-CH3O,4-NH2,:isz bázis 157,5
5-a-CzH2-
2-CH30,4-NH2,cisz bázis 2153
5-Cl-C6H2-
2-CH3ö,4-NH2,cisz H2O 148,6-
5-SOCH3-C6H2- 166,8
C^Hy transz bázis 174,1
C^Hj- transz bázis 167
C,H,- transz 0 J bázis 166,7
C ,-11.- transz o 5 (COH)2141
C^Hj- transz CflCOOH 199,1
CHCOOH
2-CH3O, 4-NH2,císz bázis 111,2
5-Cl-CéH2-
2-CH30,4-NH2!cisz bázis 79,8
2-CH3O, 4-NH2.císz 2(COOH)2146,7
5-Cl~H2O
2-CH-.U, 4-NH2císz 1/2H2O 107,6
5-C1-
LXIII. példa
3,8 rész 3-(2-klóretil)-2-(lH)-4(3H)-kinazolindion,
4,7 rész dsz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-plperidil-benzamid, 1,7 rész nátriumhídrogénkarbonát, 0,1 rész kállumjodid és 160 rész 4-metil-2-pentanon elegyét 24 óra hosszat keverjük és melegítjük visszafolyató hötő alatt. Az elegyhez vizet adunk, a kivált terméket leszűrjük és N^í-dimetilformamldból és klsmennyiségű vízből kristályosítjuk és
3,3 rész cisz-4-amino-5-klór-N-[l-[2 (2,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazoli])-etil]-3-metöxi-4~piperidil]-2-metoxibenzamidot kapunk, op.: 27Ö,8°C (142. ez. vegyület).
Hasonlóan állítjuk elő a dsz-4-ámino-5-klór-N-(l-{4-(4-fluor-2-hidroxÍ-fenil)-4-oxobutil]-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxÍbenzamid-monohldrátot. op.: 165,7°C (143. sz. vegyület)
LXIV. példa
4,7 rész cisz-4-amino-5-ldór-2-metoxi-N-(3-metoxl-4-piperidflj-benzamidot 160 rész 2-propanonban oldunk. Hozzáadunk 3,2 rész ((2-pirazinU)-metil]-metánszulfonátésztert és 1,7 rész nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 18 óra hosszat melegítjük és keverjük visszafoíyató hűtő alatt eközben nitrogén gázt vezetünk be az elegybe, A kivált terméket leszűrjük, a szürletet lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triWórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk acetonltrilből. 1,16 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxl-N-[3-metoxl-1 -(2-pirazinilmetll)-4-piperidtl]-benzanüdot *kapunk, op.: 203,5 eC (144. sz. vegyület).
LXV. példa rész cisz-N-(3-(fenilmetoxi)-4-plperidil]-benzamid 153 rész tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 323 rész 1 π nátriumhidroxíd-oldatot adunk. Ezután hozzácsepeg’.etünk 15,4 rész klórhangyasavésztert 58 rész tetralúdiofuránban oldva 5°C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után még 3 óra hosszat keverjük, miközben jeges fürdőn hűtjük. A hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. Diklórmetán hozzáadása után a rétegeket elkülönítjük. A vizes fáθρ zist diklórmetánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bépároljuk. A maradékot 2,2’-oxiblszpropánban szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük és acetonltrilből kristályosítjuk. Az első frakciót leszűrjük és így
35,2 rész cisz-etil-4-(benzoilamino)-3-(fenllmetoxi)40 -1-pierldinkarboxilátot kapunk Op.: 139,2ÖC. Az anyalúgot koncentráljuk, a kivált terméket leszűrjük és második frakcióként 5 rész cisz-etil-4-(benzoflamino)-3-(fenilrnetoxi)-l -piperidinkarboxilátot kapunk.
össztermelés: 35,2 rész clsz-etil-4-(benzoilamino)45 -3-(fenllmetoxi)-l-piperidin-karboxilát (70,8%) (145. sz. vegyület).
LXVI. példa
Két rész tlofén 40 rész etanollal készített egy rész gn oldathoz 12 rész acetaldehid 10%-os tetrahjdrofurános oldatát, 6,3 rész císz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxí-4-piperidil)-benzamidot és 120 rész metanolt adunk. Az elegyet atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten két rész 5%-os platlnacsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxibiszpropán és petroléter elegyében szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük és acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket ismét leszűrjük, szárítjuk és első frakcióként két rész clsz-4-amino-5-klór60 -N-( 1 -etil-3-metoxl-4-piperidil)-2-metoxl-benzamld27
-271
189 629
-monohldrátot kapunk. Op.: 130,2°C.
Az anyalúgot koncentráljuk és egy második frakciót szűrünk le, így 2,89 rész cisz-4-amino-5-klór- 5 -N-(l-etU-3-metoxi-4-piperidll)-2-metoxlbenzamid-monohldrátot kapunk, op.: 15O,5°C (146. sz. vegyület)
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket cisz-4-amlno-N-[ 1 -[4,4-bisz(4-fluorfenil)-l-metilbu- θ til]-3-metoxl-4-plperidill-5-klór-2-metoxibenzamid-monohldrát, op.: 121,1 C (147. sz. vegyület), cisz-4-amino-5-klór-N-[l-(2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-3-metoxl-4-piperidil]-2-metoxibenzamid, op.: 237,7 °C (148. sz. vegyület), , g cisz-4-amino-5-klór-N-[l-[2-(ciklohexiloxi)-etil^3-metoxi-4-piperidll]-2-metoxlbenzamid, op.: 118,5 C.
(149, sz. vegyület) és clsz-4-amino-5-klór-N-[ 1 -(2-furilmetil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxibenzamid, op.: 192,6—195,4°C (150. sz. vegyület). 20
LXVII. példa
4,3 rész transz-l-[4,4-bisz(4-fluorfenll)-butil]-3-me· toxi-4-piperidilamin és'1,27 rész Ν,Ν-dietiletilamin 60 rész triklórmetánnal készített kevert oldatához hozzácsepegtetjük 5eC alatti hőmérsékleten 3,4,5trimetoxibenzilklorid 45 rész triklórmetánnal készített oldatát, a reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletenre melegedni és 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk és eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összeelegyítjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot 2-propanonban és: 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk, a sót leszűrjük, szárítjuk és 5,27 rész (75,6%) transz-N-[4,4-bisz(4-fluorfenil)butil]3émetoxi-4-piperidilJ-3,4,5-trimetoxibenzamid-monohidroklorid-monohidiátot kapunk. Op.: 135,1 °C(151. sz. vegyület)
A fenti módszerrel ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a következő anyagokat állítjuk elő.
Sor- szám L R1 RJ Ar cisz/transz izoméria bázis Op°C
152. c2h5ooc- H Η C6H5 cisz bázis 193
153. C2HjOOC- H Η C6H5' transz bázis 158,8
154. C2HjOOC- CHr Η C6H5- cisz bázis 151,2
155. C6H5’CH2- C6H5 Η C6fI5' transz bázis 147,4
CHr bázis bázis
156. 157. c6h-Ch. CaH -CH,0 6 5 2 ch4- -cl),5 Η Η C6H5- C6H5' transz cisz 181,4 95,5
158. C6H5-CH2- CH,- H Η CxH,- 4-^6H4- cisz bázis 114,6
159. (4-F-C6H^)2CH(CH2)v CH, transz bázis 106,5
160. 4-(F-C6H4)2CH(CH2)3- H ch3 C6H5 transz bázis 109,4
161. (4-F-C6H4)2CH(CH2)v H Η 4-NO2-C6 h4 transz bázis 177
162. (4-F-C6H4)2CH(CH2)v H Η CA· transz bázis 175,8
163. (4-F-C6H4)2CH(CH2)3- H Η 3,4,5-(CH,O),· transz bázis 83,1
164. (4-F-C6H4)2CH(CH2)3- CH, Η 4-NO2-C6H - cisz bázis 118,3
165. (4-F-C6H4)2CH(CH2)3- ch3- Η 3,4,5-(CH,O), -C6H2- cisz . HC1 186,2
166. (4-F-C6H4)2CH(CH2)v ch3- Η C6H5' - cisz bázis 124,4
167. (4-F-C6H4)2CH(CH2)3- Η Η 3,4/<CH3O)3 cisz HC1. H2O 118,1
-281 '169 629
LXV1II. példa
22,5 rész 4-amino-5-klór-2-metoxibenzoesav 405 rész triklórmetánnal készített kevert oldatához 5 hozzácsepegtetünk 11,8 rész Ν,Ν-dietíletilamint és 13 rész klórhangyasavetilésztert 10°C alatti hőmérsékleten. A keverést 10°C alatt 45 percig folytatjuk, majd hozzácsepegtetjük 19,15 rész cisz-4-amino-3-metoxi-l-piperidin-etilkarboxilát 360 rész triklórme- f tánnal készített oldatát azonos szobahőmérsékleten. i'·
Az adagolás befejezése után még 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 3xvízzel lx5%-os nátriumhidroxid-oldattal, majd 2x ismét vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással szilikagéloszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 29,3 rész (80%) cisz-4-4-amino-4S-klór-metoxibenzoilamino)-3-metoxi-l-piperidinetilkarboxilátot kapunk maradékként (168. számú vegyület).
A fenti módszerrel ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítjuk elő.
Sor- szám L R* R5 Ar cisz/transz izoméria bázis/só forma Op°C
169. (4-F-C6Hd)9-CH.(CH?)r ch3- H θό^2 2-CH,0, 4-NH2- . cisz (C00H)2 .108,9
170. (4-F-C6H4)2-CH-(CH2)3- H H C6H3‘ 2-Cl, 4-NO2- •transz h2°
C6H3 transz HCI. HoO 164,9
171. 4-F-C6H4-CH2- ch3- h 2-CH30,4-NH2, 5-CN-C6H2- cisz ___ z bázis 227,2
172. (4-F-CfiH4)?CH-(CH2)3- ch3- H 2-C1,4-NO2-C,H32-CH30,4-NHL, bázis 131,1
173. (4-F-C6H4)2CH-(CH2)r ch3- H transz (COOH) 170,8
174. (4-F-C6H4)2CH-(CH2)3- H H 2-CH30,4-NH2•C6H3° bázis 74,5 2
175. (4-F-CfiH ) CH-(CH2\- H H 2-CHjO, 5-0- transz HCI 196,8
176. 3 c6 h5-ch2- ch3- H 'C6H3‘ 2-CH3O, 4-NH(CH3), cisz bázis 201,2
5-C1 C6H2-
177. c6hs-ch2- H H 2-CHjO, 4-NH(CH3), 5-Cl-C6H9- cisz bázis 164,5
178. 3-CH3O-C6H4-CH2- ch3- H 2-CH3O,4-NH2, cisz 1/2 H2O 103,1
179. 1,3-benzodioxol-5-il-metil- ch3- H 5-Cl-C6H2- 2-CH3O,4-NH2, cisz h9o 162,1
5-Cl-C6H2-
180. C6H5-CH2- H H 2-CH3O,4-NH- transz bázis 159,9
181. C6H5CH2- ch3- H -(CHj), 6-C1 CJi 2-01^0,4^11(0 1?3)- transz bázis 125,4
-6-0 C61I2-
182. 4-CH3O-C6H4-CH2- ch3- H 2-OCH3> 4-NH2, cisz h2o 119,5
5-Cl-C6H2-
184. (5) képletű csoport ch3- H 2-OCH3,4-NH2, 5-Cl-C6H2- cisz bázis 214,1
185. ciklopropil-CH2- ch3- H 2-OCH3,4-NH2, cisz bázis 177,3
186. (ch3)2ch- ch3- H 5-Cl-C6H2- 2-OCIÍ3,4-NH2, cisz bázis 151,1
187. C6H5CH2- H H 5-Cl-C6H2- 2-OCH3,5-NH2- cisz bázis 198,2
188. c6h5ch2- H H -SOyOH 4-CN-cX- cisz bázis 154,8
189. C6H5CH2- H H 4-Br-CX- cisz bázis 171,7
190. C6H5CH2· H H 2-OC2H-.4-NH2, 5-Nol-C,H.2 6 4 cisz bázis 225,4
-291
189 629
191. C6 H5CH2- ch3- H 2-OCH3,4-NH2, transz (COOH). 232,1
192. C H Ch2- CHq- H 5-Cl-C6H2- 2-CH3COO-C6H4- 2-CH3O,4-NH2, Λ cisz h2o bázis maradék
193. CóW H 3 H transz bázis 188,3
194. C6H5Ch2- H H 5-Cl-C6H2- 2-ch3o,4nh7, cisz bázis 210,1
195. c2h5-occ- H H 5-Cl-C6H2- 2-CH3O,4-NH2, cisz bázis 190,1
196. ο6η5οη2. ch3- H 5-Cl-C6H2- 2-ch3o,4nh2, cisz bázis 184,2
197. C2Hs-OC(O> c2h5- H 5-Cl-C6H2- 2-(’H3O,4-NH2, cisz bázis
198. C2H5-OC(O> ch3- Ch3- 5-fl-C6H2- 2-CH3O,4-NH2, cisz bázis
5-Cl-C6H2-
199. 4-F-C6H4-O-(CH2)3- ch3- H 2-CH3O,4-NH2, cisz h2° 137,7
200. (4,5,6,7-tetrahidro-lH- ch3- H 5-Cn-C6H22-( Η,Ο-4-NIL·, cisz bázis 221,1
-benzimidazol-2-il)-CH2- J í.
201. 4-F-C6H4-O-(CH2)3- ch3. H 2-CH3O,4-NH2, 5-Er-C6H2- cisz h2o 105,1
202. C6H5-CH2- CH3- H 2-CH3O,4-NH2, cisz bázis 208,3
203. 4-F-C6H4-O-(CH2)3- ch3- H 5-CN-C6H2- 2-CH3O,4-t)H, cisz H2° 123,2
204. 4-F-C6H4-O<CH2)3- ch3- H 5-Cl-C6H2- 2-CH3O,4-NH2, ciszj) bázis 129,6
205. 4-F-C6H4-O-(CH2)3- ch3- H 5-C1-ÓH 2-CH3O,4-NH?, cisz(-) bázis 125,0
5-CI-C6H -
206. 4-F-C6H4-O-(CH2)3- ch3- H 2-CH2O,5-CqH7- cisz bázis 91,4
-CC-CzH3-
207. 4-F-C6H4-O-(CH2)3- ch3- H 2-CH3O,4-NH2, transz h2° 108,2
208. 4-F-C6H4-O-(CH2)3- ,(C2H5)? r 5-CI-C6H2- H2-CH3O,4-NH2, cisz 2HC1. 228,0
-N(CH2) '2' 5-c!-C6 h2- h2o
209. C2H5-O-CO- ch3- H 2-CH3O,4-CH3- cisz bázis 171,4—
C2Hg-O-CO- -CC,5-CH3SO- ‘^6H2‘ 179,3
210. ch3- H 2-CH3O,4-CH3- cisz bázis 128,7-
-CCNH- 137,9
-5-C H3S-C6H2-
- LXIX. példa Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyüle-
16,6 rész cisz-etil-4-(4-amino-5-klór-2-metoxibenzoilamino)-3-metoxi-l-piperidinkarboxilát, 26,36 rész jq káliumhidroxid és 160 rész 2-propanol elegyét 3 óra hosszat melegítjük és keverjük visszafolyató hütő alatt. A reakcióelegyet vákuumban forrásban lévő vízfürdőn bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és az elegyet bepároljuk. A maradékot meleg vízfürdőn melegítjük vízben, a kivált terméket kiszűr- 55 jük és triklórmetánban felvesszük. A szerves fázist lehűtjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilbenzolban felvesszük. A szilárd maradékot leszűrjük, szárítjuk és 6,7 rész (46%) cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamidot kapunk. Op.: 184,3°C (211. számú vegyület). 60 cisz-N (3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid, op.: 169,7°C, (212. számú vegyület).
cisz-N (3-metoxi-4-piperidil)-benzamid-etándioát (op.; 219°C) (213. sz. vegyület) cisz-4-amino-5-klór-N-(3-hidroxi-4-piperidil)-2-metoxibení zamid, op.: 197,4°C (214. számú vegyület), cisz-4imino-5-klór-N-(3-etoxi4-py>eridil)-2-metoxibenzamid monohidrát, op.: 114,5b (215. sz. vegyület).
cisz-4-imino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-pipendil)-N-me ilbenzamid, op.: 167,4°C (216. számú vegyület).
í:isz-4-iinino-2-metoxi-5-(metilszulftnil)-N-(3-metoxi30
-301
-4-pipcridil)-benzamid maradékként (217. számú vegyület).
LXX. példa
22,9 rész transz-N-[3-(fenilmetoxi)-l-(fenilmetil)-4-piperidil }benzamidot 200 rész metanolban atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezünk 3 rész 10%-os palládiumcsontszénkatalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk, A maradékot 2,2 -oxibiszpropánban szuszpendáljuk. A terméket leszűqük és triklórmetánban szuszpendáljuk. Az elegyet híg ammóniumhidroxid-oldattal kirázzuk és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist bepároljuk, a szilárd maradékot 5 rész vízben szuszpendáljuk. A terméket szűrjük, szárítjuk és 6 rész transz-N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamidot kapunk, op.: 210°C (218. sz. vegyület).
Hasonló módon állítjuk elő a transz-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamidot (219. sz. vegyület) és a cisz-á-amino-ő-metoxi-N1 -(3-metoxi-4-piperidil)-l ,3-benzoldikarboxamid-hemihidrátot, op.: 194,5°C (220. sz, vegyület).
LXXI. példa
150 rész cisz-N-[3-(fenilmetoxi)-l-fenilmetil)-4-piperidil)benzamid és 400 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük 9 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük, szárítjuk és első frakcióként 42 rész cisz-N-(3-(fenilmetixi)-4-piperídil)benzamidot kapunk. Az anyalúgot bepároljuk és így 70 rész cisz-N- (3 -(fenilmetoxi)-4-piperidil )ben zamidot kapunk olajos maradékként (221. sz. vegyület)
LXXII. példa
4,14 rész transz-N-[l-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil) -3-hidroxi-4-piperidil}4-nitrobenzamid és 120 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük két rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet lepároljuk. A maradékot 2-propanolban és metilbenzolban hidroklorid sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és acetonitril és kis menynyíségű Ν,Ν-dimetilformamid elegyéből kristályosítjuk. 2,59 rész (57,8%) transz-4-amino-N-[l-[4,4-bísz(fluorfenil)-butil=-3-hidroxi-4-piperidil)benzamid-dihidrokloridot kapunk, op.: 240,4°C (222. sz vegyület).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
cisz-4-amino-N-[-12[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil J-3-meto xi-4-piperidil)benzamid, op.: 114,3°C (223. sz. vegyület) transz-4-amino-N-[l-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil)3-hidroxi-4-piperidil}2-klórbenzamid, op.: 72,4°C (224. sz. vegyület), císz-4-amíno-N-[l-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil}3-metoxi-4-piperidi])2-klórbenzamid-etándioát-(l : 1) monohidrát op.: 1 Í0,9°C (225. sz. vegyület), cisz-4-amino-5 -klór-N- [ 1 -[3-(2-amino-4-fl uorfenoxi)-propil)3-metoxi-4-piperidilj-2-metoxibenzamid, op.:
183,5°C (226. sz. vegyület), cisz-4-amino-N-[l-[3-(4-aminofenoxi)-propÍl)3-metoxi-4-piperidil)5-klór-2-metoxibenzamid, op.: 170,7°C (227. sz. vegyület), cisz-4-amino-N- [1 -[4-(2-amino-4-fluorfenoxi)-cjklohexil )3-metoxi-4-piperidil }5-klór-2-metoxibenzamid, op.: 229,7°C (228. sz. vegyület),
LXXIII. példa
6,64 rész cisz-4-amino-5-klór-N-[3-hidroxi-l-(2-piridilmetil)--4-piperidil)2-metoxibenzamid 68 rész tetrahidrofuránnal készített kevert és hűtött (jégfürdőn) oldatával 1,95 rész Ν,Ν-dietiletilamint adagolunk. Ezután hozzácsepegtetjük 1,41 rész acetilklorid 27 rész tetrahidrofuránnal készített oldatát 0°C-on. Az adagolás befejezése után az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 18 óra hosszat kevertetjük esen a hőmérsékleten. Nátriumkarbonátot adunk hozzá és az egészet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és a terméket diklórmetánnal extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első frakciót összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot petroléterben szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így 7,03 rész cisz-4-[!4-(acetilamino)-5-klór-2-metoxíbenzoi í ]-amino J-1 -(2-piridinilmetil)-3-piperidinol-acetátot(észter) kapunk, op.: 179,4°C (229. sz. vegyület).
A második frakciót elkülönítjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot petroléterben szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 2,44 rész cisz-4-((4-ainino-5-klór-2-metoxibenzoil)-ammo ) 1 -(2-piridinil-metil)-3-piperidinol-acetátot kapunk, op.: 181,7°C (230. sz. vegyület).
LXXIV. példa
7,5 rész cisz-4-amino-5-klór-N-[l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil)3-hidroxi-4-piperidil)2-metoxibenzamid 68 rész tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához hozzácsepegtetünk 1,94 rész Ν,Ν-dietiletilamint. Az elegyet lehűtjük 0°C-ra és 1,4 rész acetilkloridot 9 rész tetrahidrofuránban feloldva hozzácsepegtetünk 0°C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után egy ideig keverjük az elegyet jég fürdőn. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni és éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot telített nátriumkarbonát oldatban felvesszük. A terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kétszer tisztítjuk szilikagél oszlopon kromatografálással, először triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét, majd triklórmetán, hexán és metanol 48 : 48 : 4 térfogatarányú elegyét használjuk elu;ílószerként. Az első frakciót elkülönítjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot petroléterben szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 0,59 rész cisz-4-[!4-(acetilainino)-5-klór-2-inetoxÍbenzoil )amino )1-(3-(4fluorfenoxi>propil)3-pipeiidinoí-acet3iot kapunk, op.: 172,2°C (231. vegy ület).
3!
-311
LXXV. példa
7,5 rész cisz-4-anúno-5-klór-N-[l-[3-(4-fluorfenoxi>propil}- 3 -hidroxi-4-piper i dil }2-metoxibenzamid 58 rész tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához hozzácsepegtetünk 2,02 rész N,N-dietiletílamint. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, majd hozzácsepegtetjük
1,4 rész acetilklorid 9 rész tetrahidrofuránnal készített oldatát 0°C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után még egy ideig keverjük az elegyet jeges fürdőn történő hűtés közben. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és még egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, a maradékot nátriumkarbonát vizes oldatában felvesszük. A terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogataiányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk és eluálószerként triklórmetán, hexán és metanol 48 : 48 : 4 térfogatarányú elegyét használjuk. A B izomert tartalmazó második frakciót elkülönítjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot petroléterben szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 1,7 rész cisz-4-[(4-amino-5-klór-2-metoxibenzoil)-amíno}l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil}-3-piperidinol-acetátot kapunk (232. sz. vegyület), op.: 58,8°C.
LXXVI. példa rész cisz-4-amino-5-klór-N-[l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil }3-metoxi-4-piperidil J-2-metoxi-benzamidot 225 rész forró triklórmetánban oldunk. Szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet és 3,6 rész Ν,Ν-dietiletánamint adunk hozzá. Ezután hozzácsepegtetjük 1,7 rész acetilklorid 30 rész triklórmetánnal készített oldatát, exoterm reakció lép fel. Az elegyet 22 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtjük szobahőmérsékletre és 0,6 rész acetilkloridot adunk hozzá, éjjel visszafolyató hűtő alatt forraljuk és keverjük. További 0,6 rész acetilklorid hozzáadása után az elegyet éjjel visszafolyató hűtő alatt forraljuk és keverjük. Lehűtjük ismét szobahőmérsékletre, majd 0,6 rész acetilkloridot és kis mennyiségű N,N-dimetil-4-piridinamint adunk hozzá. 22 óra hosszat forraljuk és keverjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk acetonitrilből, 2,78 rész (25,5%) cisz-4-(acetilamino)-5-klór-N-[l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil}-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxibenzamidot kapunk, op.: 175,6°C (233. sz. vegyület)
LXXVII. példa rész (96%)-os kénsavoldathoz lassan, részletekben hozzáadunk 3,6 rész cisz-4-amino-5-ciano-N-[1 -[(4-fluorfenil)-metil PS-metoxi-A-piperidil }2-metoxibenzamidot miközben jeges fürdőn hűtjük az elegyet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és két óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten. Az elegyet tört jégre öntjük és az egészet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. A legtisztább frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatografálással tovább tisztítjuk, és eluálószerként metilbenzol és etanol 90 : 10 tárfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciót elkülönítjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilben forraljuk. A terméket i leszűrjük, szárítjuk és 2,67 rész cisz-4-amino N -[l-[(4-fluorfenil)-metil]-3 metoxi-4-piperidil}6-metoxi-l,3-benzoldikarboxamidot kapunk, op.: 243,7°C (234. sz. vegyület).
LXXVHI. példa ész cisz-2-[3-hidroxi-l-fenilmetil-4-piperidil]-aminokarboníl}fenilacetát és 30 rész 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyét 4 óra hosszat keverjük és melegítjük >0°C-on. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékietr^ és 1 n sósavoldattal semlegesítjük. A terméket 1,1 -oxibiszetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 85 : 15 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxíbiszpropánnal eldörzsöljük, ennek hatására megszilárdul. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 1,21 rész (27%) cisz-2-hidroxi-N-(3-hidroxil-l-fenilmetil-4 piperidilj-benzamidot kapunk, op.: 127,1°C. (235. sz. vegyület)
LXXIX. példa
285 rész kénsavat jeges fürdőn hűtünk és 15,5 rész cisz-4-amino-5-ciano-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-(fenilmetil)-4-piperidil]-benzamidot adagolunk hűtés közben részletekben. Az adagolás befejezése után éjjel szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd jeges vízbe öntjük és az egészet ammóniumhidroxidda! meglúgosítjuk. A terméket leszűrjük és triklórmetán és víz elegyében keverjük. A terméket ismét leszűrjük, szárítjuk és 15,0 rész cisz-4-amino-6-meto xi-N1 -[3-metoxi-1 -(fenilmetil)-4-piperidil]-1,3-benzoldikarboxamidot kapunk. (236. sz. vegyület). LXXX. példa
3,12 rész cisz-4-'ammo-5-klór-N-[l-[4-(4-fluorfenil> -3-buteril]-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxibenzamid és 120 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezünk 2 rész 5%-os platinacsontszénkatalizátor jelenlétében. A számított menynyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 1,1 oxibiszetánban keverjük. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 2,54 rész (81%) cisz-4-amino-5-klór-N-[-[4-(4-fluorfenil)-butil]-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi_benzamid-monohidrátot kapunk: op.: 132,7*C (237. sz. vegyidet)
LXXX1. példa
2,88 rész cisz-4-amino-5-klór-N-[4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-4,4-dimetoxibutil]-3-metoxÍ-4-pÍperídiIJ-2metoxibenzamid, 30 rész koncentrált sósav és 25 rész víz elegyét 18 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. 100 rész víz hozzáadása után az ele32
-321 gyet ammóniával meglúgosítjuk. A kivált tennéket leszűrjük és triklórmetánban felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként ammóniával telített triklórmetán és metahol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük. Petroléter adagolása hatására a termék kiválik. Leszűrjük, szárítjuk és 0,47 rész (16%) cisz-4-amino-5-klór-N-[ 1 -[4-(4-fluorfenil)-3 -hldroxi-4-oxobutil]-3-metoxi-4-pÍperidil]-2-metoxÍbenzamÍdot kapunk, op.: 146,4°C (238. sz. vegyület)
LXXXH. példa rész císz-4-amino-5-klór-N-[l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxibenzamid-monohidrátot 160 rész metanolban forralunk. A terméket leszűrjük míg forró és kétszer kristályosítjuk 600 rész tetraklórmetán és 400 rész triklórmetán elegyéből. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk, A terméket leszűrjük és szárítjuk vízelválasztó alkalmazásával. 18,5 rész cisz-4-amino-5-klór-N-[2-klór-4-[ l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-piperidil]-amíno-karbonil]-5-metoxifenil)-2-metoxibenzamidot kapunk, op.: 191,5°C (239. sz. vegyület).
LXXXIII. példa rész cisz-4-amino-5-klór-N-[l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-piperidínil]-2-metoxibenzamid 64 rész etanollal készített kevert oldatához hozzáadjuk egy rész (Z)-2-buténdisav 16 rész etanollal készített oldatát és a terméket hagyjuk kristályosodni. Leszűrjük, szárítjuk és 4,8 rész (92%) cisz-4-amino-5-klór-N-[ l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-piperidil]--2-metoxibenzamid-(Z)-2-buténdíoátot kapunk (1 :1) op.: 200,3°C (240. sz. vegyület).
A fenti módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: cisz-(+)-4-amino-5-klór-N-[ 1 -[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxibenzamid [R-[R*, R*)]-2,3-dihidroxibutándioát (1 : 1), op.: 197,1°C [q= = +6,7372°C(c = 1% metanol) (241. sz. vegyület), cisz-4-amino-5-klór-N-[l-[3-(4-fIuorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxibenzamid-szulfát (1 :1), op.: 238,6°C (242. sz. vegyület), cisz-4-amino-5-klór-N-[l-f3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-karboxilát (1 : 1), op.: 168,1°C (243. sz. vegyület), cisz-4-amino-5-klór-N-[l-[3-(4-fíuorfenoxi)-propil]-3-metoxí-4-piperidil]-2-metoxíbenzamid-monohidroklorid, op.: 249,7°C (244. sz. vegyület).
LXXXIV. példa rész cisz-4-amino-5-klór-N-[I-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxibenzamid monohidrátot 280 rész metilbenzolban oldunk visszafolyatási hőmérsékleten és az oldatot 2 óra hosszat keverjük és melegítjük visszafoíyató hűtő alatt vízelválasztó alkalmazásával. 180 rész metilbenzolt ledesztillálunk. A maradékot keverés közben éjjel hagyjuk lehűlni. A szilárd terméket leszűrjük és másfél óra hosszat heptánban forraljuk, a terméket leszűrjük, szárítjuk és 23,1 rész dsz-4-amino-5-klór-N.(1 -[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxl-4-piperldil]-2-metoxlbenzamldot kapunk. Op.: 131,7-133°C (245.
sz. vegyület)
LXXXV. példa
11,6 rész císz-4-amlno-5-klór-N-[l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxI-4-piperidil]-2-metoxlbenzamid,
3,4 rész 30%-os hidrogénperoxid, 270 rész benzol és 160 rész metanol elegyét 60°C-on keverjük 5 óra hosszat. További 3,4 rész 33%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá és az egészet éjjel 60°C-on keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk és az egészet keverjük. A kivált tennéket leszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. A tennéket leszűrjük, szárítjuk és 5,6 rész cisz-4-amino-5-klór-N-[l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-piperidilj-2-metoxi-benzamid-N-oxidot kapunk. Op.: 129,7 °C (246. sz. vegyület).
LXXXVI. példa
3,8 rész clsz-4-amino-5-klór-N-[l -[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-plperidil]-2-metoxibenzamidot 60 rész acetonitrilben felveszünk. Az egészet bepároljuk és a maradékot metilbenzolban felvesszük, majd ismét bepároljuk. A maradékot 60 rész acetonitrilben feloldjuk és 1,16 rész jódmetánt adunk hozzá, 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük (kalciumkloridos-cső). A kivált terméket leszűrjük és acetonitrilben forraljuk. A terméket forrón szűrjük le, szárítjuk és metanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, vízből átkristályosítjuk és 0,84 rész cisz-4-[(4-amino-5-klór-2-metoxibenzoil]-amino]-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-l-metil[üperidiniumjodid-hemihidrátot kapunk, op.: 221,5 C (247. sz. vegyület).

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben
    Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenil-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkil-karbonil-, vagy (li(rövidszénláncú)alkíl-amino-rövidszénláncú alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
    R3, R4 és R5 egymástól függetlenül jelenthetnek hidrogénatomot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, halogénatomot, hidroxilcsoportot, ciano-, nitro-, amino-, rövidszénláncú ilkil-amino-csoportot, amino-karbonil-, (Ar1 )-karbonil-amino-rövidszénláncú alkil-karbonil-amino-, 2 6 szénatomos alkil-karbonil-, rövidszénláncú alkU-karbonil-oxi-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, szulfinil-, rövidszénláncú alkil-tío-csoportot, és
    R3 jelenthet még di(l-5 szénatomos) alkil-amino-csoportot,
    L jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxl-karbonil-, di(halogén-fenilX5-7 szénatomos)-cikloalkilcsoport, a fe:rul részben halogénatommal és/vagy nitro- és/vagy aminocsoporttal helyettesített fenoxi-(5-7 szénatomos)-cikloalkil-csoport, 2,3-dihidro-lH-indeníl-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol r jelentése 1-5 és R jelentése hidrogénatom, 3-5 szénatomos dkloalkilcsoport vagy Ar2 csoport vagy (b) általános képletű csoport, ahol n jelentése 14, X jelentése közvetlen
    -331 kötés, -CH(OH)- vagy -NH-csoport, m jelentése υ vagy 1-4, Y jelentése közvetlen kötés -0-, -C0-, -S-. -S02-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, -C(OR«) (R7) általános képletű csoport - ahol R* hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R7 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, CR8 -(halogén-fenil) általános képletű csoport, vagy -CR8-(tienil)-csoport, -CR8 -(fenilcsoport) - ahol R8 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, ciano- vagy di(l-4 szénatomos alkil-amino-csoport - vagy NR9 általános képletű csoport ahol R9 jelentése hidrogénatom fenilcsoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és 0 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, Ar1 csoport, Ar1-karbonil- vagy Ar1 -szulfonil-csoport, di(halogén-fenil)-metilcsoport, difenil-metil- vagy tri(fenil)-metilcsoport, a fenti gépietekben:
    Ar1 jelentése legfeljebb háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül jelenthetnek halogénatomot, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-karbonil-, vagy fenil-karbonil-csoportot, halogén-fenil-karbonÖcsoportot, és
    Ar2 jelentése naftil-, halogén-fenil-tienil-, tienil-, piridil-, pirazinil-, ΙΗ-indolil-, 1 H-benzimidozolil-, vagy 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolil-csoport, amely adott esetben halogénatommal lehet helyettesítve, vagy 4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazolil-, benzodixolil-, 2,3-dihidro-lH-benzodioxinil-, imidazolilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált imidazo[l ,2-a]pirídil-csoport, 1,4-dihidro-2,4-dioxi-kinazolil-csoport, halogén-fenil-izoxazoÚl-csoport, (lH-imidazolil)-fenil-csoport, adott esetben rövidszánláncú alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált furilcsoport, 2,2-di(halogénfenil)-2,3-doxolanil-csoport, l-(halogén-feníl)-l,3-dihidro-l-izobenzofuril-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható savaddicíós sói és sztereokémiái izomerjei és gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsói előállítására — azzal jellemezve, hogy
    a) eBy (JI) általános képletű piperidint — ahol L, R1 és R2 jelentése a fenti - (III) általános képletű karbonsavval - ahol R3, R4, és Rs jelentése a fenti — vagy reakcióképcs származékával reagáltatunk vagy
    b) L helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol 0 jelentése fenilcsoport és Y jelentése -CRg0 általános képletű csoport, amelyben O fenilcsoportot és R8 dimetil-amino-karbonilcsoportot jelent és — m jelentése Ο, X jelentése vegyértékvonal és n jelentése 2, és R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - előállítására egy (I-c) általános képletű vegyületet - ahol Rl, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti -N-(dihidro-3,3-difenil-2(3H)-furanilidén)-N-metil-metil-aminium-bromiddal reagáltatunk, vagy
    c) L helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - ahol 0 jelentése halogénnel szubsztituált fenilcsoport,
    Y jelentése karbonllcsoport, m jelentése Ο, X jelentése -CH(OH)- és n jelentése 2 és R’-Rs jelentése a fenti - előállítására a megfelelő 4,4-dimetoxl-származékot sósavval és vízzel kezelve 4-oxo-származékká alakítunk és kívánt esetben i ha L jelentése rövidszénláncú alkoxl-karbonilcsopoit, akkor egy (I-h) általános képletű vegyületet - ahol R -R5 jelentése a fenti - bázissal (I-c) általános képletű vegyületté hidrolizálunk — ahol R1 -R5 jelentése a fenti, vagy il ha L jelentése Ar2-CH2- ahol Ar jelentése a fenti — egy (I-i) általános képletű vegyületet — ahrl Ar2, R’-R5 jelentése a fenti - reduktív közegben (I-c) általános képletű vegyületté redukálunk és/vagy
    Ili eay (I-c) általános képletű vegyületet - ahol Rr R5 jelentése a fenti — (VIII) általános képlett! vegyűlettel, vagy karbonil csoportot tartalmazó oxidált formájával - ahol Li jelentése hidrogénatomot kivéve azonos L jelentésével és W jelentése kilépő csoport - reagáltatunk, vagy ív,egv (I-c) általános képletű vegyületet — ahol R7 R5 jelentése a fenti - (X) vagy (XI) általános képletű vegyűlettel — ahol Ο, Y és m jelentése a fenti - (I-f) vagy (I-g) általános képletű vegyületté - ahol R’-R5, ο, Y, m jelentése a fenti — alakítunk, vagy v, az R3, R4 vagy R5 helyén nltrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - ahol L, R1 és R2 jelentése a fenti — katalizátor jelenlétiben aminocsoportot tartalmazó (I) általános kénle tű vegyületekké redukáljuk, vagy vi, az R , R4 vagy Rs helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R*, R2 és L jelentése a fenti - acilezzük, vagy vii, az R3, R4 vagy R5 helyén ciarocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és L jelentése a fenti — érésén savban hidrolizíljuk, vagv vili, az R3, R4 vagy R5 helyén aciloxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R3, R4 és L jelentése a fenti — hidrolizáljuk, vagy ix, az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R2-R5 és L jele ntése a fenti — acilezzük, vagy x, az R1 helyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R2-R5 és L jelentése a fenti — debenzilezzük, vagy xi, Y helyén -CH=CH-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R2 -R5, 0,X, m és n jelentése a fenti — redukálunk, vagy xil, az (I) általános képletű vegyületet - ahol R* -RJ és L jelentése a fenti — N-oxtddá oxidáljuk és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket savval nem-toxikus sav-addiciós sóvá alakítjuk vagy bázissal a sav-addiciós sót szabad bázissá alakítjuk és/vagy gyógyászatilag aktív nemtoxikus kvaterner ammőnium sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1982.07.30.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkllcsopoit, fenil-rövidszénláncú alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú
    -341 alkilcsoport,
    R3, R4 és R5 egymástól függetlenül jelentenek hidrogénatomot, rövidszénláncú alkoxi-csc^59bt, halogénatomot, hidroxilcsoportot, ciano-, nitro-, amino-, (rövidszénláncú)alkil-aminocsoportot, amino-karbonil-, rövidszénláncú alkil-karbonil-oxí-, vagy amino-szulfonil-, csoportot,
    L jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, di(halogén-fenil)-(5-7-szénatomos) ciklo-alkilcsoport, a fenil részben halogénatommal és/vagy nitro és/vagy amlnocsoporttal helyettesített fenoxi-(5-7 szénatomos)ciklialkilcsoport,, 2,3-dihidro-lH-indenilcsoport, vagy (a) általános képletü csoport, ahol r jelentése 1-5 és R jelentése hidrogénatom, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy Ar2 vagy (b) általános képletű csoport, ahol n jelentése 1-4, X jelentése közvetlen kötés, -CH(OH)- vagy -NII- csoport, m jelentése 0 vagy 1-4, Y jelentése -O-, -CO-, SO2-, -NHCO-, -CII= CH-, -C(OR6) (R7)- általános képletű csoport — alxol R6 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R7 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, -CR8 (halogén-fenil) általános képletű csoport, -CR8-tienil, vagy -CR8 (fenil) általános képletű csoport — ahol R8 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ciano- vagy di-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-csoport, 0 jelentése hidrogénatom, halogénatommal és/vagy nitro és/vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    Ar2 jelentése tienil-, piridil-, pirazinil-, IH-indolil-, lH-benzimidazolil·, vagy 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolil-csoport, amely adott esetben halogénatommal lehet helyettesítve, vagy benzodiox olil-, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil-, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált imÍdazö[l,2-a]-piridil-csoport, 1,4-dihidro-2,4-dioxo-kinazolií]-csoport, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált izoxalolilcsoport,_ (lH-Imidazolil)-feniI-csoport, adott esetben rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált furilcsoport,
    - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és sztereó-kémiai izomeijei és gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsói előállítására - azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű piperidínt — ahol L, R* és R2 jelentése a fenti - (III) általános képletű karbonsavval - ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti - vagy reakciőképes származékával reagáltatunk, vagy
    b) L helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (í) általános képletű vegyületek — ahol O jelentése fenilcsoport és Y jelentése -CR8 O általános képletű csoport, amelyben O fenilcsoportot és R8 dimetil-amino-karbonilcsoportot jelent - és m jelentése Ο, X jelentése vegyértékvonal és n jelentése 2, és R1, R2, R3, R* és Rs jelentése a fenti - előállítására egy (1-c) általános képletű vegyületet - ahol R*, R2, R , R4 és Rs' tése a fenti - N-(diitidro-3,3-dtfenil-X3H)-furanilidénj-N-metil-metti-ammónium-bromiddal reagáltatunk, vagy
    c) L helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - ahol 0 jelentése halogénnel szubsztituált fenilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, m jelentése Ο, X jelentése -CH(OH) és n jelentése 2 és R1 -R5 jelentése a fenti — előállítására a megfelelő 4,4-dimetoxi-származékot sósavval és vízzel kezelve 4-oxo-származékká alakítunk és kívánt esetben i, ha L jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, akkor egy (I-h) általános képletű vegyületet — ahol R’-R5 jelentése a fenti — bázissal (I-c) általános képletű vegyületté hidrolizálunk — ahol R, -R5 jelentése a fenti, vagy ii, ha L jelentése Ar2CH2- ahol Ar2 jelentése a fenti — egy (I-e) általános képletű vegyületet — ahol Ar2, R’-R5 jelentése a fenti — reduktív közegben (I-c) általános képletű vegyületté redukálunk és/vagy iii, egy (I-c) általános képletű vegyületet — ahol R’-R5 jelentése a fenti - (VIII) általános képletű vegyülettel, vagy karbonil csoportot tartalmazó oxidált formájával - ahol L, jelentése hidrogénatomot kivéve azonos L jelentésével és W jelentése kilépő csoport — reagáltatunk, vagy iv, egy (I-c) általános képletű vegyületet - ahol R -R5 jelentése a fenti - (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel — ahol Ο, Y és m jelentése a fenti - (I-fl vagy (I-g) általános képletű vegyületté — ahol R’-R5, 0, Y, m jelentése a fenti - alakítunk vagy v, az R3, R4 vagy R5 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — ahol L, R’ és R2 jelentése a fenti — katalizátor jelenlétében aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké redukáljuk, vagy vx, az R3, R4 vagy R5 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R’, R2 és L jelentése a fenti -acilezzük, vagy vii, az R3, R4 vagy R5 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R’, R2 és L jelentése a fenti — erős savban hidrolizáljuk, vagy vili, az R3, R4 vagy R5 helyén aciloxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R3, R4 és L jelentése a fenti — hidrolizáljuk vagy ix, az R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (0) általános képletű vegyületet — ahol R2-Rs és L jelentése a fenti — acilezzük, vagy x, az R’ helyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R2-Rs és L jelentése a fenti - debenzilezzük, vagy xi, az Y helyén -CINCII- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R’-R5 és L jelentése a fenti - N-oxiddá oxidáljuk és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket savval nem-toxikus savaddiciós sóvá alakítjuk vagy bázissal a savaddiciós sót szabad bázissá alakítjuk és/vagy gyógyászatilag aktív nemtoxikus kvaterner ammónium sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1981,10.01).
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-amino-5-klör-N-[ 1 -[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-piperidin:Í]-2-metoxi-benzamid gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói, sztereoizomerjei vagy gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus kvaterner ammóniumsói előállítására, azzal j e 11 e35
    -351
    189 629 m e z v e, hogy J-(3-klórpropoxi)-4 fluorbenzolt 4-amino-5-klór-2-metoxí-N-(3-metoxÍ-4-pIperidinfl)-benzamiddal reagáltatunk megfelelő közegben 5 és kívánt esetben az így kapott 4-amino-5-klór-N-[ 1 -[ 3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxÍ-4-piperidinil]-2-metoxibenzanúdot gyógyászatilag hatásos nemtoxikus savaddíciós sóvá alakítjuk savas kezeléssel és/vagy gyógyászatilag hatásos, nemtoxikus kvaterner ammónium sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1981.10.01.)
  4. 4. Eljárás a gyomor-bélrendszer mobilitását serkentő gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R1,
    R3, R4, Rs, L Ar1 vagy Ar3 az 1. Igénypontban megadott - vagy savaddíciós sóját vagy sztereoizomerjét vagy kvaterner ammónium sóját gyógyászati segédanyagolJcal összekeverjük és gyógyszerformává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1982.07.30.)
  5. 5. Eljárás a gyomor-bélrendszer mobilitását serkentő gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituált jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy savaddíciós 'Bóját vagy sztereoizomerjét vagy kvaterner ammónium sóját gyógyászatilag segédanyagokkal összekeverjük és gyógy szerformává alakítjuk.
HU823147A 1981-10-01 1982-09-30 Process for preparing new n/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-benzamida derivatives HU189629B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30740981A 1981-10-01 1981-10-01
US40360382A 1982-07-30 1982-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189629B true HU189629B (en) 1986-07-28

Family

ID=26975731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823147A HU189629B (en) 1981-10-01 1982-09-30 Process for preparing new n/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-benzamida derivatives

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0076530B1 (hu)
JP (1) JPS5890552A (hu)
AT (1) ATE16928T1 (hu)
AU (1) AU553845B2 (hu)
BG (1) BG41820A3 (hu)
CA (1) CA1183847A (hu)
CY (1) CY1445A (hu)
CZ (1) CZ280009B6 (hu)
DD (1) DD203048A5 (hu)
DE (1) DE3267923D1 (hu)
DK (1) DK165365C (hu)
ES (1) ES516131A0 (hu)
FI (1) FI78073C (hu)
GR (1) GR76911B (hu)
HK (1) HK81188A (hu)
HU (1) HU189629B (hu)
IE (1) IE54024B1 (hu)
IL (1) IL66916A (hu)
KE (1) KE3828A (hu)
LU (1) LU88217I2 (hu)
MY (1) MY8700238A (hu)
NL (1) NL930016I2 (hu)
NO (2) NO159378C (hu)
NZ (1) NZ201856A (hu)
PH (1) PH25704A (hu)
PL (2) PL138475B1 (hu)
PT (1) PT75634B (hu)
RO (1) RO84704B (hu)
SK (1) SK682182A3 (hu)
YU (1) YU43275B (hu)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8419103D0 (en) * 1984-07-26 1984-08-30 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
WO1986007353A1 (en) * 1985-06-14 1986-12-18 Pfizer Inc. Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
WO1987002359A1 (en) * 1985-10-14 1987-04-23 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
AU6541686A (en) * 1985-10-31 1987-05-19 Maggioni-Winthrop S.P.A. Bicyclic alkoxy-and alkylthio-substituted aminoalcohols
EP0252005B1 (de) * 1986-06-26 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US4990521A (en) * 1986-07-03 1991-02-05 Janssen Pharmaceutica 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GR1000662B (el) * 1988-07-01 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
WO1993024117A2 (en) * 1992-05-23 1993-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
AU4350493A (en) * 1992-06-27 1994-01-24 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
AU4770593A (en) * 1992-07-07 1994-01-31 Sepracor, Inc. Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
JPH08502032A (ja) * 1992-07-07 1996-03-05 セプラコア インコーポレーテッド 胃食道逆流疾患およびその他の障害を治療するために▲（−）▼シサプリドを使用する方法
DE69326245T2 (de) * 1992-07-17 2000-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht2-antagonisten
TW294595B (hu) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
RU2126004C1 (ru) * 1993-06-14 1999-02-10 Пфайзер, Инк. Производные имидазола или их фармацевтически приемлемые соли
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
EP0866707A1 (en) * 1995-12-01 1998-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride sustained release
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
ATE221049T1 (de) * 1996-10-15 2002-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur herstellung eines zwischenprodukts in der cisapridsynthese
CA2219605C (en) * 1996-10-31 2002-02-05 Deepa Ashok Khambe Method of stimulating gastrointestinal motility with ellagic acid
AU7888298A (en) * 1997-01-03 1998-07-31 Elan Corporation, Plc Sustained release cisapride minitablet formulation
AU4325797A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Acetaminophen and cisapride analgesics
BR9811676A (pt) * 1997-07-11 2000-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv (+) norcisaprida útil para distúrbios mediados por 5-ht3 e 5-ht4
TR200103760T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (-) norsisapridin kullanımı
IL140118A0 (en) 1998-06-15 2002-02-10 Sepracor Inc Use of optically pure (+) norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders
TW407058B (en) 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
AU2006201053B2 (en) * 2000-06-07 2008-01-31 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
CA2410939C (en) * 2000-06-07 2010-02-16 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
DE50204789D1 (de) * 2001-05-10 2005-12-08 Solvay Pharm Gmbh Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU2003209727B2 (en) 2002-03-13 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4674045B2 (ja) 2002-03-13 2011-04-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体
DE60321548D1 (de) 2002-03-13 2008-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino- derivativate als neue inhibitoren von histone deacetylase
CN100519527C (zh) 2002-03-13 2009-07-29 詹森药业有限公司 组织蛋白去乙酰酶抑制剂
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
EP2161273B1 (en) 2003-12-22 2015-04-15 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
DK2194053T3 (da) 2004-01-07 2013-07-01 Armetheon Inc Methoxypiperidinderivater til brug i behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet.
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
DK1841765T5 (da) 2004-12-21 2009-12-21 Gilead Sciences Inc Imidazo[4,5-C]pyridinforbindelse og fremgangsmåde til antiviral behandling
AU2006248938B2 (en) 2005-05-18 2011-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2620379C (en) 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2007082878A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7834025B2 (en) 2006-01-19 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP4958974B2 (ja) 2006-07-07 2012-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 新規ピリダジン化合物およびそれらの使用
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
EP2319841A1 (en) * 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
JP2010209058A (ja) * 2008-09-29 2010-09-24 Sumitomo Chemical Co Ltd １−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法
EA020967B1 (ru) 2010-09-01 2015-03-31 Янссен Фармацевтика Нв Антагонисты рецептора 5-ht
KR101657616B1 (ko) * 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
US10308620B2 (en) 2015-06-08 2019-06-04 Suven Life Sciences Limited Muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NL930016I2 (nl) 1993-09-16
YU43275B (en) 1989-06-30
BG41820A3 (en) 1987-08-14
CZ280009B6 (cs) 1995-09-13
AU8892582A (en) 1983-04-14
DD203048A5 (de) 1983-10-12
ES8400405A1 (es) 1983-11-01
YU219082A (en) 1985-06-30
CY1445A (en) 1989-03-10
DK165365C (da) 1993-04-05
GR76911B (hu) 1984-09-04
LU88217I2 (hu) 1994-02-03
KE3828A (en) 1988-12-02
NO823297L (no) 1983-04-05
MY8700238A (en) 1987-12-31
PL245223A1 (en) 1984-07-30
NO159378C (no) 1988-12-21
SK278380B6 (en) 1997-02-05
ATE16928T1 (de) 1985-12-15
RO84704B (ro) 1984-09-30
PL238469A1 (en) 1984-07-16
RO84704A (ro) 1984-07-17
PT75634B (en) 1985-07-26
IE822378L (en) 1983-04-01
PL138475B1 (en) 1986-09-30
FI78073B (fi) 1989-02-28
EP0076530A2 (en) 1983-04-13
SK682182A3 (en) 1997-02-05
FI78073C (fi) 1989-06-12
CA1183847A (en) 1985-03-12
IL66916A (en) 1985-09-29
FI823348L (fi) 1983-04-02
NO1994011I1 (no) 1994-08-29
CZ682182A3 (en) 1995-06-14
IE54024B1 (en) 1989-05-24
FI823348A0 (fi) 1982-09-30
PL138053B1 (en) 1986-08-30
JPS5890552A (ja) 1983-05-30
NZ201856A (en) 1985-01-31
PH25704A (en) 1991-09-18
EP0076530A3 (en) 1983-08-03
ES516131A0 (es) 1983-11-01
NO159378B (no) 1988-09-12
DK435182A (da) 1983-04-02
NL930016I1 (nl) 1993-05-03
IL66916A0 (en) 1982-12-31
EP0076530B1 (en) 1985-12-11
DK165365B (da) 1992-11-16
DE3267923D1 (de) 1986-01-23
HK81188A (en) 1988-10-14
PT75634A (en) 1982-10-01
AU553845B2 (en) 1986-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189629B (en) Process for preparing new n/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-benzamida derivatives
US4962115A (en) Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US5137896A (en) N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JP2845341B2 (ja) Ｎ―（３―ヒドロキシ―４―ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピランまたはジヒドロベンゾジオキシン）カルボキシアミド誘導体
US4584303A (en) N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
JP3418405B2 (ja) カルボリン誘導体
KR0177521B1 (ko) N-(4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란 또는 디하이드로-2h-벤조피란)카르복스아미드 유도체
KR0124054B1 (ko) 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드
JP2013545740A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された複素芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
HU196068B (en) Process for production of new derivatives of piridon-, oxasole-, tiasole and benztiasole-amin and medical compouns containing such substances
US5039691A (en) 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives
US4369184A (en) 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
KR850000412B1 (ko) 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1, 2-a] 피리미딘-4-온 유도체의 제조방법
EP0266989A2 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
NO313238B1 (no) N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
KR860001603B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일) 벤즈아미드 유도체의 제조방법
KR860001584B1 (ko) N-(3-히드록시-4-피페리딘일)벤즈아미드 유도체의 제조방법
JPH02215779A (ja) カルボン酸アミド誘導体類及びその医薬用途
EP2464646A1 (en) Process for the preparation of cathepsin s inhibitors
KR860001904B1 (ko) N-아릴-α-아미노-카복스아미드의 제조방법
JPH07119223B2 (ja) ４−〔３−（４−オキソチアゾリジニル）〕ブチニルアミン類
JPH04279581A (ja) フラン誘導体
JPH05213811A (ja) サイシンｎ誘導体
AU2002316531B2 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628