PL138475B1 - Process for preparing novel derivatives of n-/4-piperidinyl/-benzamide - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of n-/4-piperidinyl/-benzamide Download PDF

Info

Publication number
PL138475B1
PL138475B1 PL1982245223A PL24522382A PL138475B1 PL 138475 B1 PL138475 B1 PL 138475B1 PL 1982245223 A PL1982245223 A PL 1982245223A PL 24522382 A PL24522382 A PL 24522382A PL 138475 B1 PL138475 B1 PL 138475B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
groups
formula
lower alkyl
cis
Prior art date
Application number
PL1982245223A
Other languages
English (en)
Other versions
PL245223A1 (en
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL138475(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL245223A1 publication Critical patent/PL245223A1/xx
Publication of PL138475B1 publication Critical patent/PL138475B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych N-/4-piperydynykVbenza- midu.Liczne N-pipeurydynylobenKamidy, majace pod- stawimilk w pozycji 1 pierscienia piipeirydymowego sa znane nr 3 647 805, 4 069 331 i 4138 492. Jak podano, ben- zaimidy te sa uzyteczne w leczeniu wrzodów zo¬ ladka, 'zaburzen psychicznych i migreny oraz jako srodki iprzecdwwymioitine.Nowe zwiazki wytwarzane isposofoem wedlug wy¬ nalazku róznia sie od tych znanych zwiazków tym, ze sa podstawione w pozycji 3 pierscienia pipery- dynowego. Róznia sie one takze wlasciwosciami farmakologicznymi, a .mianowicie, sa one stymu¬ latorami ruchliiwosci ukladu zoladkowo-jelitowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no- . we pochodnie N-^-ipiperydynylo/benaamidu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodo¬ ru, nizBiza grupe alkilowa, alkilokaubonylowa lub amiinoalkilowa, nizsza grupe mono- lub dwualkilo- airniinoalikilowa albo grupe o wzorze Air1-nizszy rodnik alkilowy, w którym Ar1 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie imajacy li—3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy chlo¬ rowców, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, grupy aminosulfonylowe, hizsze grupy alkilokar- bonylowe, girupy nitlrowe, hydroksylowe, trójfluoro- metylowe, aminowe, ami/nokarbonylowe lub grupy fenylokarbonylowe, w których rodnik fenylowy ma 10 20 25 30 ewentualnie 1—3 podstawników, takich jak atomy chlorowców albo tez Ar1 oznacza grupe tienylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub nizszym rodnikiem alkilowym, R2 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R3, R4 i R5 isa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsae grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, cyjanowe, nitro¬ we albo aminowe, nizsze grupy mono- lub dwu- alkiloamiinowe, grupy Ari-karbonyloaminowe, w których Ar1 ma wyzej podane znaczenie, nizsze grupy alkilokarbonyloaiminowe, nizsze grupy alki- lokarbonylowe, .nizsze gr-upy alkilokarbonyloksylo- we, grupy amiinosulfonylowe, nizsze grupy alkilo^ sulfiinylowe, nizsze grupy alkilosulfonylowe, nizsze grupy alkilotio lub gcrupy merkapito, a L oznacza nizsza grupe alkoksykairibonyiowa, grupe 2,3-dihy- dro-lH-indenylowa, grupe dwuAArtycykloaikilowa lub /"AriO/cykloalkilowa, w których to grupach Ar1 ima wyzej podane znaczenie, albo L oznacza grupe o wzorze' —CrH2r— liczbe calkowita 1—6 wlacznie, a R oznacza atom wodoru, rodnik cylkloalkilowy lub grupe o sym¬ bolu Ar2, który to symbol oznacza grupe naftale- nylowa, tienylowa, pirydymylowa, piirazynylowa, 1H- -indolilowa, lH-ibenzimidazolilowa, grupe 2,3-dihy- dro-2-iketo-lH^benzimidazoLLilowa, ewentualnie pod¬ stawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe 4,5,6,7- -tetrahydro-lH-beriizimidazolilowa, grupe benzodio- ksolilowa, grupe 2,3-dimydro-l,4Hbenzodioksynylowa, 138 475138 475 10 grupe iimidazolilowa, ewenltualruie podstawiona niz¬ szym .rodnikiem aiklilowym ,grupe imidazia[l,2-a]pi- rydynylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rod¬ nikiem alkilowym, grupe l,4-dihydro-2,4-dwuketo- chinaizolilowa, grupe izdksazoMlowa, ewentualnie 5 podstawiona rodnikiem arylowym, grupe /lH-imi- dazoliilo/fenyiowa, grupe furanylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkoksykarbomylowa, albo 2,2-dwuMrV-l,3-dioksalanykwa lub l-ZAirty-M-di- hydro-1-izabenzofuranylowa, w których to grupach symbol Ar1 ma wyzej podane znaczenie, albo tez L oznacza grupe o wzorze -^CnH^n—X—fCmH2m~ —Y—Q, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4 wlacznie, cm oznacza zero lub liczbe calkowita 1—4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie 15 albo grupe —CH/OH/— lub —NH—, Q oznacza atoim wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cyklo- alikowa, gru(pe oznaczona wyzej opisanym symbo¬ lem Ar1, nizsza grupe /ArValkilowa, grupe dwu/ /ArVmetylowa lub grupe trój/Artylmetylowa, w któ- 20 rych to grupach Ar1 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza bezposrednie wiazanie, grupe —O—, -^CO—, ^S^, ^S02—, —NHCO—, —CONH—, ^CH=CH—, grupe o wzorze —GfOBPffR7/, w któ¬ rym R6 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe 25 alkilowa i R7 oznacza atom wodoru, grupe cyklo- alkilowa, nizsza grujpe alkoksylowa lub nizsza gru¬ pe alkilowa, albo Y oznacza grupe o wzorze —CR8/Q/, w którym Q ma wyzej podane znacze¬ nie, a R8 loznacza atom wodoru, gnupe o wyzej 30 opisanym symbolu Ar1, nizsza grupe alkoksykarbo- nylowa, grupe cyjanowa, grupe aminokarbonylowa lub nizsza grupe imono- albo dwualkiloarninokarbo- nyiowa," lub tez Y oznacza grupe o wzorze —'NR9—, w którym R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik 35 alkilowy, grujpe oznaczona wyzej opisanym sym¬ bolem Ar1, nizsza grupe /ArValkilowa, grupe /Ar1/ /karbonylowa lub grupe /ArVsulfonylowa, w któ¬ rych to grupach Ar1 'ima wyzej podane znaczenie.W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwa- '40 rzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnycJh zwiazków o wzorze 1 z kwasami, stereo- izomerów oraz farmakologicznie dopuszczalnych czwartorzedowych soli amoniowych ^tych zwiazków. 45 W podanym wyzej omówieniu znaczenia symbo¬ li we wzorze 1 okreslenie „chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom i jod, okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza nasycona grupe proista lub roz¬ galeziona o 1—6 atomach wegla, taka jak np. l grupa metylowa, etylowa, ,1-metyloetyIowa, 1,1-dwu- metyloetylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, a okreslenie „grupa cykloalkilowa" o- znacza cykliczne grupy weglowodorowe obejmujace y grupe cyklopropylowa, cykloibutylowa, cyklopenty Iowa i cykloneksylowa.Korzystne wlasciwosci imaja zwiazki o wzorze * 1, w którym R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy chlorowców, grupy aminowe, nizsze grupy jedno- lub dwualkuó-aminowe i 60 nizsze grupy aikoksylowe.Szczególnie korzysitne .sa takie zwiazki o wzorze 1, w iktórym R3 oznacza grupe metoksylowa, R4 oznacza grupe aminowa lub metyloaminowa, a R5 oznacza atoim chloru, przy czym podstawniki R3, 65 55 R4 i R3 przylaczone sa w pozycjach 2, 4 i 5 pier¬ scienia fenylowego.Najkorzystniejszym zwiazkiem jest cis-4-amino- -5-chloro-N-{)l-i[3-/4-fluorofenoksyA)ropylo]-3-me- toksy-4-piperydynylo}-2-metoksybenzaimid.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, wTytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzoirze L-W, w którym L ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza zdolna do reakcji grupe ulegajaca odszczepieniu,- np. atom chlorowca lub grupe sulfonyloksylowa, np. meitylosulfonylo- ksylowa lub 4-imetylofenylo-slulfonyloksylowa. Zwia¬ zki o wzorze L—W mnozna tez stosowac w postaci karbonylo-utlenionej. Te reakcje N-alkilowania lub N^acylowainia prowadzi sie w warunkach zwy¬ kle stosowanych w tego rodzaju procesach, iw sro¬ dowisku odpowiedniego rozpuszczalnika organicz¬ nego, np. weglowodoru aromatycznego, takiego jak benzen lub metylobenzen, nizszego alkanolu, mp. metanolu lub butanolu, dwumetyloformamidu lub ketonu, mp. 4-metylopentanonu-2. Korzystnie jest prowadzic reakcje ,w temperaturze podwyzszonej, np. w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlod¬ nica zwrotna, ewentualnie z dodatkiem srodka re¬ dukujacego, jak równiez z dodatkiem zasady, np. weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego lub zasady organicznej, np. trójetyloaminy. Po za¬ konczeniu reakcji usuwa sie rozpuszczalnik i po¬ zostalosc oczyszcza znanymi sposobami, np. droga chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym ailfbo przez przekrystalizowywanie.Zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi i wy¬ twarza sie je w ten /sposób, ze pochodna pipery- dyny o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 4, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znacze¬ nie, albo z odpowiednia funkcyjna pochodna tego kwasu. x Zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej 2 asyme¬ tryczne atomy wegla, mianowicie w pozycjach 3 i 4 pierscienia piperydymowego, totez moga wyste¬ powac w postaci róznych istereoizometrów. Wyna¬ lazek obejmuje tez wytwarzanie itych isfereoizome- rów, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych zwiazków o wzorze 1.Diastereoiizomeryczne racematy zwiazków o wzo¬ rze 1, oznaczono tu jiaiko postacie cis i trans, zgod¬ nie z regulami podanymi w C. A., 76, Index Gu¬ ide, Section IV, 1972, str. 85, mozna roizdzielac znanymi sposobami.Korzystnymi sposobami nadajacymi sie do tego celu sa nip. [selektywna krystalizacja i rozdziela¬ nie chromatogarfliczne np. meftoda chromatografii kolumnowej.Poniewaz zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 maja juz ustalona konfiguracje stereochemiczna, mozliwe jest równiez rozdzielanie postaci cis i trans na tym lub nawet wczesniejszym etapie,, to jest przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 2, przy czym od¬ powiadajace im postacie zwiazków o wzorze 1% 5 138 475 6 otrzymuje sie z nich wyzej opisanym sposobem wedlug wynalazku. Rozdzielanie postaci cis i trans takich zwiazków mozna prowadzic znanymi spo¬ sobami, takimi jak wyzej podane sposoby roz¬ dzielania postaci cis i tnainis zwiazków o wzorze 1.Jest rzecza oczywista, ze diastereoizotmeryczne ra- cematy cis i trans (mozna dalej (rozdzielac na ich optyczne izomery ois/H-/, cis/1—/, trainls/+/ i trans/—/ stosujac metodologie znana specjalistom w tej dzie¬ dzinie. jZwiiaziki o wzorze 1 sa (zwiazkami zasadowymi, totez mozna je przeprowadzac w isale addycyjne z kwasami, majace wlasciwosci lecznicze. W tym celu traktuje siie je odpowiednim kwasem nieor¬ ganicznym, takim jak kwas chloroweowodorowy, npv kwas' solny, broimowodorowy lub jodowodoro¬ wy, kwas siarkowy, azotowy lub tiocyjanowy, kwas fosforowy, albo kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, propionowy, hydnoksyoctowy, 2-hy- droksypropionowy, 2-ketopropkmowy, szczawiowy, malainowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabl¬ kowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamo¬ nowy, migdalowy, matanosulfonowy, etanosulfono¬ wy, 2-hydroksyetanosiulfonowy, 4-metylobenzenosul- fonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydro- ksybenzoesowy, 2-fenoksybenzoesowy lub 2-acelto- ksybenzoesowy.Sole przeprowadza sie w wolne zasady w zwy¬ kly sposób, np. dzialajac alkaliami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w czwartorzedowe sole amoniowe droga reakcji z od¬ powiednim srodkiem czwartoirzedujacym i ewen¬ tualnie wymiana anionu tak otrzymanego zwiazku czwartorzedowego. / Zwiazki wytwarzane isposofbem wedlug wynalaz¬ ku, podawane systematycznie kregowcom, stymu¬ luja ruchliwosci ukladu zoladkowo-jeliitowego. Dzia¬ lanie takie potwierdzaja dane zebrane wv tabli¬ cach li 2. Ilustruja one wzmocnienie skurczów jelita (kretego u swinek ^morskich, przeciwdzialanie odprezeniom zoladka powodowanym dopamina oraz ruchliwosc otwarcia dwunastnicy u psów, wsku¬ tek (stosowania zwiazków o wzorze 1.Test A. Wzmocnienie skurczów spowodowanych stymulacja jelita kretego u swinek morskich.Odcinki jelita kretego swinki morskiej nie po¬ chodzace z. jego konców, zawieszano pionowo pod obciazeniem 1 g w 100 ml kapieli Tyrode'a (37,5PC) i przepuszczano gaz bedacy mieszanina 95P/o 02 i 5ty© C02. Skurcze mierzono izomeifcrycz- nie. Palsek jelita (kretego pobudzano na calej dlu¬ gosci za pomoca 2 elektrod platynowych o sred¬ nicy 0,5 mm, przy czym anode umieszczono w swietle jelita, a katode zanurzono w roztworze fizjologicznym.Tkanke pobudzano pojedynczymi prostokatnymi imjpulsaimi o czasie trwania 1 ms i (pod) maksy¬ malnym natezeniu przy czestotliwosci 6 impulsów na minute, przy czym wiadomo, ze impulsy takie uwalniaja acetylocholine z sródsciennych zakon¬ czen nerwowych. Po okresie stabilizacji, trwaja¬ cym 30 minut, ido roztworu kapieli dodano .poje¬ dyncza dawke badanej substancji i po 15 minu¬ tach sledzono jej dzialanie. Efekty dzialania wy¬ razono w procentach poczatkowej wartosci kurcz- liwosci.W kolumnie 7 tablicy 1 podano 'najnizsze sku- 5 teczne stezenie badanej substancji, przy którym wystapila znaczaca stymulacja uwalniania acety¬ locholiny.Próbe taka opisano w Airch. Intern. iPhanmaco- dyn. Ther, 204, 37—55 (1975) i Jrug Research 24, 10 1641^1645 (1974).Test B. Przeciwdzialanie odprezeniu zoladka spo¬ wodowanemu dojpaminia.Doswiadczenie przeprowadzono na zoladkach po- 15 branych od przeglodzonych swinek morskich. Wraz z zoladkiem 'usunieto przelyk, pierwszy odcinek (10 cm) dwunastnicy, odcinek nerwu blednego i os trzewna z jrozgialezieniami zoladkowymi. Zawar- . tosc zoladkowo-jelitowa .usunieto przez wielokro- 20 tne przemywanie. W osi trzewnej umieszczono rur¬ ke polietylenowa. Po podwiazaniu przelyku, zola¬ dek {napelniono 20 ml solanki i zakwaszono w 200 ml roztworu Kireblsa-Heaseleita, który natleniono (95P/oi 02, 5i°/o C02) i utrzymywano w temperaturze 25 37°C. W dwunastnicy umieszczono rurke szklana i podlaczono ja do ultradzwiekowego przekaznika, czasowego. Rurke polaczono dalej z butelka solan¬ ki, zapewniajaca utrzymanie w zoladku stalego ci¬ snienia hydrostatycznego* na poziomie 6 cm. W ?o takim ukladzie zmiany tresci zoladkowej mogly byc rejestrowanie w sposób ciagly. Opróznianie i napelnianie zoladka odpowiadalo skurczom i od¬ prezeniom scianki zoladka. Poprzez os trzewna wstrzyknieto 50 pg dopaminy w objetosci 0,1—0,2 35 ml. Do iroztworu kapieli dodawano 0,5 ml zawie¬ rajacej substancje badane pod wzgledem dziala- ' nia anitaigonistycznego.W kolumnie 8 tablicy 1 podano najnizsze skute¬ czne dawki, przy których obserwuje sie dzialanie 40 ,antagonistyczne. Próbe taka opisano w Life Scien¬ ce 23, 453—457 (1978).W testach A i B stosowano zwiazki o wzorze 1, w którym L, R1, R* R3, R4 i R5 maja znaczenie podane w tablicy 1. 45 Test C. Ruchliwosc otwarcia dwunastnicy u przytomnych psów. / Skonstruowano przetworniki silowe z czujnikiem teonmometrycznym i kalibrowano je ex vivo, jak 0 to opisano np. w „Gastrointestinal Motility in He¬ alth and Jisease", Isitif. 647—654, wyd. przez L. L.Duthie MPT, Lancaster.Psom irasy Labrador o masie ciala 25—33 kg wszczepiono w warunkach aseptycznych przetwor- 55 niki silowe. Przetworniki te wszyto w kierunku poprzecznym po stronie surowicznej blony, jamy zoladka ii dwunastnicy, odpowiednio w odleglosci 4 cm i 8 cm od polaczenia zoladka i dwunastnicy.Poprzez tonal podskórny na lewym boku zebro- 60 wym i przebity nozem oitwór 'pomiedzy lopatkami wyprowadzono przewody odprowadzajace. Przed kazdym doswiadczeniem do przewodu odprowadza¬ jacego przylutowano lacznik. Doswiadczenia roz¬ poczeto w fazie uspokojenia stanu miedzytra- 65 wiennego, po okresie przeglodzeniia wynoszacym 18138 475 7 8i godzin. Woda byla udostepniona bez ograniczen.Podczas doswiadczen psy lezaly swobodnie w malych klatkach. Impulsy ruchowe otwarcia dwu¬ nastnicy wzimaoniaino za pomoca wzmacniacza prze¬ kaznikowego J. S. I. i rejestrowano na tasmie pa¬ pierowej w urzadzeniu zapisujacym Schwarzera.Mierzono nastepujace parametry: amplituda (sila) skurczów w granicach, czesitosc skurczów i pro¬ cent koordynacji okreslony jako wzgledna liczba fal rozchodzacych sie w dwunastnicy w wyniku jej Tablica 1 ~~. " ; ^ (Test B Test A Najniz_ Izo- Po&tac, Najnizsze g^es^u_ jL R1 R* ., R3, R4, R5 me- zaisada, skuteczne ^eame Ha sól isitezenie stezenlLe ™g/litr mg/litr 1 2 3 4 ~ 5 6 T~ " 8» C6H5-CH2 CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada 0,01 ~ ~2,5 C6H5-CH2 H" H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada Ófii ~ 2,5 C6H5-CH=CH-CH2 H H 2pOCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada Ofii 2,5 74^F-C6H4/2CH/CH2^ CH3 H ^OCH3, 4nNTH2, 5-Cl cis~~ "~HCi ~~ 0^01 OfiT 4-C-C6H4-CO-/CH2/3_ CH3, H 2^0CH3, 4-NH2, 5-Cl cis HCk ' 0,0025 <0,16 C6H5-CH=CH-CH2" CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl_ cis zasada 0,0025 2J5~~ 4-F-CeH4-CH " CHa H 2^0CHa, 4-NH, 5-Cl cis zasada 0^0025 2^5_ 72,3-dihydxo-2Hketo-l CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada 0^0|1 1~25~ H-ibenzimidazol-1-yl/-/ CH^/j 4-CH30-C6H4-/CH2/3 Wizór 5 Wzór 6 CH2=CH-CH2 4-Cl-C6H4-CH /2,6-Cl2-C6H3,/NHCOCH2 /2,6-Cl2-C6H3/NH-CO /CH2/2 /CH3/2CH 4-F-C6H4-p^CH2/3 Wzór 7 3-F-CgH4-CH2 4-i.C3H7-C6H4-CH2 4-F-CGH4CONHCH2CH2 4-N02-C6H4-CH2 4-CH8-C6H4-CH2 Wzór 8 Wzór 9 Wzór 10 Wzór 11 Wzór 12 Wzór 13 4-FhC6H4-COCH2 Wzór 14 Wzór 15 Wzór 16 CH3 CH3 CH3 *CH3 CH3 ' CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH CH CH3 CH3 CHS CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H H H if~ H H H H H H H H H H H H H H H H H 2-OCH3, 4^NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, ' 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NE2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCHs, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cly 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cisi cis cis cis. cis cis cis cis cisi cisf ci& cis cis zaisada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada /COOH/2 H20 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 1/2 H20 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 0,04 0,01 0,01 0,0025 <0,01 0,04 0,01 0,16 0,00016 0,00063 0,04 0,04 0^4 0,04 <0,04 0,04 0yl6 <0,04 0,16 0,16 0,16 <0,04 " 0,0025 0,16 0,04 2,5 0,63 — 2,5 1,25 — 0,63 2,5 0,31 — <2,5 <0,63 2,5 — — 0,63 2,5 — — — — 2,5 — —. 0,63 otwarcia. Letki podawano albo doustnie albo wstrzy¬ kiwano w zyle aramienna.W tablicy 2 podano minimalne skuteczne daw¬ ki w mig/kg masy ciala, przy których rytmiczna 5 ruchliwosc zoladka zwieksza sie i staje sie regu¬ larna.W tescie C stosowano zwiazki o wzorze 1, w którym RJ1 oznacza CH3, R2 oznacza H, R3, R4 i R5 oznaczaja podstawniki 2 — OCH3, 4 — NH2 i 5 — 10 Cl, a L ma znaczenie podane w tablicy 2.138 475 10 Tablica 1 (c.d.) 1 Wzór 17 4-/H2N-S02/-C6H4-CH2 3^CF3-CgH4-CH2 3-Cl-C6H4-CH=CH-CH2 Wzór 118 4-CH30-C6H4-CH2 2,6VCHj^-C6H3-NHCO- /CH2/2 C2H5 CeH5-CH2 Wzór 19 3-CHj*0-C6H4-CH2 CeH5-CH2 /C6H5^-i[CON/CH3/2]- CH2-CH/CHy /4-F-C6H4/2CH-^H2/3 4-F-C6H4-0-/CH2/3 4-F-C6H4-0-/CH2^2 4-F-C©H4-0-/CH2/4 Wzór 20 Wzór 21 /4-F, 2-CH3CO-C6H3/- 0-/CH2/3u C6H5-0-CH/CH^-CH2 4-F-C6H4nO-/CH2/3 ^-F-CeH^C/COOCzHs/- /4-F-C6H4/2C/CN/-yCH2/3 4-F-C6H4-S02-7CH2/3 4-F-C6H4^S-/CH2/3 2,6-/CH$/2-C6H3-NHCOCH 4-F-CdH4^0-/CH2/3 Wzór 14 4-F-C6H4^CH=CH-CH2- CH2l y2-(pirydyinyl/ CH2 /2,3-dihydro-lH- -inden-2-yl/ /lH-indol-3-yiyCH2CH2 4-F, 2-N02-C6H3-O^CH2/3 4-F, 2^NH2-C6H3-0/CH2/3 2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH3 H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH8 H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 4-F-C6H4-0/CH2/2CH/CH3/ CH3 /4,5,6,7-ite'tralhydro-lH- -beoziimiidazol-2-yl/CH2 4-F-C«H4-0-CH2CH2CH2 /5-CH3-lH-iinidazol- 4-yl/CH2 [4-F, 2n/4-F^C6H4CO/ C6H3]-OCH2CH2CH2 4-F-C(jH4-0-CH2CH2CH2 l/2-pi!rydynyl/CH2 /2-pirydyinyl/CH2 /4-F-C6HVOCH CH/OH/ CH3 COCH3 CH3 CH3 CH3 COCH3 COCH3 CH 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H^ H H H 4 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, .5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH/CH3/, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-N.H2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NIi/CH3,/, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5~Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 20CH3, 4-NH2, 5-Br 2-OCH3, 4-NHAc, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 5 cis cis cis cis cis ais cis ciis trans cis cis cis cis trains cis cis cis ais cis cis cis cis cis cis cis cis Cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis ois cis cis ciis cis cis cis 6 zasada HC1.H20 zasada H20 . zasada H20 zasada H20 zasada H20 il/2H20 zasada zasada /COOH/2 H20 ' zasada zasada zasada zasada H2O H20 zasada H20 H20 zasada zasada zasada 1/2 H20 zasada HgO zasada zasada H20 H2Ó ~ zasada zasada zasada zasada - HzO zasada H2O zasada zasada zasada 7; 0,16 0,16 0,16 0,16 0,04 0,01 <0,04 0,01 0,16 <0,04 <0,04 <0,16 0,16 0,16 co - ©^ ©^ ©^! O ©^ 0,16 0,00063 0,0025 0,16 0,04 0,00063 0,01 0,04 0,01 0,01 0,01 0,0025 0,1<6 0,01 0,01 ~ 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 0,01 0,16 0,16 0,01 18 • — — 1,25 0,63 2,5 2,5 — — . — — . — — 0,63 — 0,31 0,63 0,31 2,5 1,25 .— 1,25 0,63 — — — 0,31 — • — — — — — <0,63 0,31 — 0,31 — — ¦— — — — 0,63 — tcn2138 475 11 12 C6HsCH2N/CHa/CH2CH /OH/ CH2 CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis /COOH/2 /4-F-C6H4/CH /2-tienyl/ /CH2^3 CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl ciis H20 Tablica 1 (c.d.) 1 2 C6H5JNH-CH2CH2 CH3 4-F, 2-NH2CO-C6H3ia/CH/3 CH3 /CeH^OtCONCHg] CH3 CH2CH2 3 H H H 4 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 5 cis cis Ci)S: B H20 zasada H20 X 0,00063 0,00016 0,16 18 — — 0,16 0,01 0,16 2-COCH3-C6H4-0-/CH2/3 CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis H20 0,01 2-COCH3-C6H4-CMCH2/3 CH3 2-OH, 4-F-C6H3CO/CH2/3—CH3" "yC2H5/2N:CH2CH2 ~CH3~ H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis H20 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis HC1 4-F-C6H4-/CH2/4 CH3 H H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl ^OCH3T4^NH2, 5-Cl cis 2H20 cis H2P CH3CO/)CH2/3 /4-F-C6H4/-OH/CH2/8 CH3 ~CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis H2O H H, H, H trans zasada 4-C1, 2-CH3-C6H30-/CH2;/3 CH3 S-CFa-CeH^Ó^CHzTs CH3" H 2-OCH3r 4-NH2, 5-Cl cis H2O H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada 4-F-C6H4-0-^CH2/3 CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl oisH- zasada 4-F-C6H4^0-/CH2/3 CH3 4-NO2-C6H4-0-/CH/3 CH3 H ~H~ 2-OCH3, ^-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis— zasada 4-NH2, 5-Cl cis zasiada 0,16 0,00063 — ~' 0,63 0,16 0,01 o,ai 0,16 0,16 0,16 0,01 0,04 0,01 0,63 0,63 0,63 4-NH2-C6H4-0-/CH2l/3 CH3 4-F-C6H4-0-/CH2/5 CH3 /CeH^N^CH^^ CH3 /4-F-C6H4/0/CH2/6 CH3 C6H5-6-/CH2i/3 CH3 H H H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl -H~72TdCHi7~4=NH2, 5-Cl H ~~2^0CH87^NH^~5-C1 H H" cis zasada cis H20 ais H20 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis HoO 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis 'HC1 /4-F-C6H4/2CH-0-CH2CH2 CH- 4-F-C6H4"-0-/CH2/3 CH3 0,00063 — 0,01 0,16 0,00063 0,01 0,31 0,16 o^ieT 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl [ 2-OCH3, 4-NHAc, 5-Cl 2-OCH3, 4^NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl ciis cis cis cis H2O nasada HzO zasada 0,01 0,16 0,16 0,16 0,16 — — <0,63 /C6Hs/2iN-CO-CH2CH2 CH3 Wzór 22 CH3 Wzór 23 CH3 CH3-0-^CH2/3 CH 4-F-C6H4-0-CH2CH/ CH3 /CH3/3-CH2.H "h H ~H 2-OCH3 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada 4-NH2, 5-Cl ois zasada /C6H5/2CH-CO-/CH2/3 CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada [l-/4-F-C6H4/-l,3- -dihydiro-1-izobenzofura- nyl/-/CH2/3 CH3 H 2-OCH3j 4-N'H2, 5-Cl cils zasada 4-F-C6H4-C/OCH3/2-CH /OH/CH2CH2 CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada 4-F-C6H4-CO-CHyOHy CH2CH2 CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada 0,01 0,01 0,016 0,16 0,01 0,63 0,16 0,00063 — 0,00063 — Wizór 24 CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cils zasada 0,01 Wzór 25 cis 172 H^ 0,0025 — Tablica 2 Izomeria iPostac "zalsada/sól Minimalna isikuteczaia daiwika w mgi/feg doustnie dozylnie Wzór 14 cis zasada <0,31 <0,08 4-F-C6H4-0-/CH2/3 cis H^O <0,31 <0,08138 475 13 14 Dzieki aktywnosci stymulujacej ruchliwosc u- kladu zoladkowo-jelitowego, .zwiazki wytwarzane Sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne dla u- regulowania lub polepszenia oprózniania zoladka IuJd jelit u pacjentów cierpiacych oa oslabienie perystaltyki zoladka — (albo cienkich i/albo gru-* bych jelit).Zwiazki wytwarzane spoisobein wedlug wynala¬ zku imozna stosowac w postaci róznych prepara¬ tów farmaceutycznych dostosowanych do podawa¬ nia. W tym celu, farmakologicznie aktywna ilosc zwiazku lub zwiazków o wzorze 1, w postaci za¬ sady lub soli addycyjnej z kwasem, miesza sie z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem, któ¬ rego postac zalezy od przewidywanego stosowania preparatu. Stosowana ilosc substancji czynnych powinna stymulowac ruchliwosc ukladu zoladko- wo-jelitowego.Korzystnie preparaty te maja postac dawek jed¬ nostkowych nadajacych (sie do podawania doust¬ nego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Do wy- , twarzania tych preparatów stosuje (sie znane nosr rndki, np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. W przypadku preparatów cieklych do podawania do¬ ustnego w (postaci zawiesin, syropów, eliksirów i roztworów, zas w przypadku preparatów takich jak proszki, pigulki, kapsulki i tabletki stosuje sie nosniki stale, tafcie jak skrobie, cukry, kaolin a takze dodatki, takie jak substancje zwiekszaja¬ ce poslizg, substancje wiazace lub substancje u- latwiajaoe rozdrabnianie. Ze wzgledu ha latwosc podawania, najkorzystniejsza postacia preparatów doustnych sa tableitki i kapsulki, do których wy¬ twarzania stosuje sie oczywiscie nosniki stale. W preparatach do podawania pozajelitowego nosni¬ kiem jesft zwykle, a co najmniej w glównej mie¬ rze wyjalowiona woda, ale mozna tez stosowac dodatek innych substancji, np. mozna wytwarzac preparaty, w których nosnikiem jest roztwór chlor¬ ku sodowego, roztwór glikozy albo roztwór chlor¬ ku sodowego i glikozy w wodzie. Zawiesiny do' wstrzykiwania .moga zawierac ciekle -nosniki i substancje ulatwiajace wytwarzanie zawiesiny. So¬ le addycyjne zwiazków o wzorze ,1 z kwasami^ roz¬ puszczaja sie w wodzie latwiej niz te zwiazki w postaci zasad, totez nadaja sie lepiej do wytwa¬ rzania preparatów wodnych.Szczególnie korzystnie jest wytwarzac omawia¬ ne wyzej preparaty w postaci dawek jednostko¬ wych, zawierajacych okreslona ilosc substancji czynnej, ulatwiajacych podawanie i dawkowanie leku. I}awiki takie maja postac tabletek, tabletek powlekanych, kapsulek, pigulek, opakowanego pro¬ szku, wafli, roztworów lub zawiesin do wstrzy¬ kiwania, dawek p objetosci lyzeczki do herbaty czy lyzki stolowej itp.Ilosc substancji czynnej w dawce jednostkowej wynosi od okolo 0,25 mg do okolo 100 mg, ko¬ rzystnie od okolo 1 do okolo 50 mg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku w postaci preparatów zawierajacych farmako¬ logicznie skuteczna ilosc jednego lub wiecej tych zwiazków lub ich soli addycyjnych z kwasami al¬ bo stereoizomerów tych zwiazków i farmakologi¬ cznie dopuszczalne nosniki, mozna podawac kre¬ gowcom cierpiacym na zaburzenia ruchliwosci u- kladu zóladkowo-jelitowego.Dzieki wlasciwosci stymulowania, ruchliwosci u- kladu zóladkowo-jelitowego, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w za¬ stosowaniu diagnostycznym i leczniczym, w przy¬ padku gdy pozadane sa zmiany ruchliwosci ukla¬ du zoladkowo-jelitowego, np. polepszenie perystal¬ tyki przelyku, zoladka, cienkich i grubych jelit i uregulowanie napiecia zwieraczy w tym ukla¬ dzie bez wplywu na systecmiczny uklad autonomi¬ czny. Przykladowo, stosuje sie je do polepszenia oprózniania zoladka i przyspieszenia przejscia po¬ przez jelita.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których, o ile nie zaznaczono inaczej, podane czes¬ ci sa czesciami wagowymi Przyklad I. Mieszanine 4,7 czesci l-/3-chloro- propoiksy/-4-fluorobenzenu, 3,015 czesci cis-4^ami- no-5-chloro-2-metoksy-iN-/3-meitoksy-4-pip'erydyny- lo/benzamiMu, 0,1 czesc jodku potasowego, 3 czes¬ ci trójetyloaiminy i 45 czesci N^N-dwumetyloform- amidu miesza sie i ogrzewa w ciagu 18 godzin w temperaturze 60°C. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna wlewa sie do wody, a wytracony osad od¬ sacza i rozpuszcza w dwuchlorometanie. Roztwór przemywa sie woda, a faze organiczna oddziela, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii w kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina trój- chlorometamu i metanolu (90 : 10 objetosciowo).Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje eluent a olei¬ sta pozoistalosc krystalizuje z propanolu-2. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 3,11 czesci (42,8°/o wydajnosci teoretycznej) monohydratu cis-4-arnino- -5-chloro-N- {1-i[3-/4-fluorofenofcsy/propyli]-3-meto- ksy-4-piperydynylo}-2-metoksybenzamidu o tempe¬ raturze topnienia 109,8°C (zwiazek nr 1).Postepujac w taki isam sposób i stosujac rów¬ nowazne ilosci odpowiednich substancji wyjscio¬ wych wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 okreslone w tablicy 3.Przyklad II. Mieszanine 4,1 czesci l-yS-chloro- propolksy/-4-fluoro;benzeinu 4,4 czesci ciis-N-/3-hy- dro,ksy-4-/fpiperydynyio/-benzamidu, 3,8 czesci we¬ glanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego i 160 czesci 4-metylopentanonu-2 miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlo¬ dzi sie do temperatury pokojowej i przemywa wo¬ da, a faze organiczna suszy, saczy i odparowuje.Pozostalosc rekrystalizuje sie z propanolu-2, otrzy¬ mujac 4,2 cizesci (57*/o wydajnosci teoretycznej) cis-N-ll-.p-^-fluofrofenoksyytpropy^-S-hydrokisy- -4^piperydynylo}benzalmidu o temperaturze topriie- imia 130,5°C (zwiazek nr 72).Postepujac w taki sam sposób i stosujac równo¬ wazne ilosci odpowiednich substancji wyjsciowych wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 okreslone w ta¬ blicy 4.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 ¦JSRr iL IR1 li _ ¦ 2 3 ~~2 CH3^ CH3 ~3 4-F-CGH4-CO-/CH2/3 H _4 ^liH^indcl-^lo^ 1T_ -/CH^2 ^ ¦5 yilH-indolnS-ylo/- CH3 -/CH2/2 6 2,3^dihydro-l,4-beinzio- CH3 dioksyn-2-yiainetyl 7 2,3-dihydro-l,4-beozo- CH3 dioksyin-2-ylametyl ~~8 X!H_-'ind'olH3-yloi1- CH3 VCH2/2 9 2,3-dihydro-l,4-benzo- H dioksyn-2-ylornetyl 10 2,3-dihydflno-l,4-benzo- H diraksyn-2-ykwnetyl li- /UH^ndal-Si-ylio/CHs- H -CH2 U C6H4-CH2 H 13 4-Cl-C6H3-CH2 ^H 14 ^F^C6H4/2CH/CH2"/3 If 15 y4-Cl-C6H4/2CH/CH3/ H ~16 C6H/-CH=CHCH2 H 17 /£-naftolenylometyl/ H 18 /4-F-C6H4/2CH/CH2/3 CHjT 19. CH2=CH-CH2 T H 20 y4-F-C6H4/2CH/CH2/3 CH3 ~21J 4-F-CH-CH H 22 ^6H5-CH=CH-CH2 CH^ ~23 4-CH30-C6H4-CH2^" CH^ -CH2 24 2,3-dihydro-l,4-ibenzo- CH3 dioksyin-2-yloimeftyl 1*5 4-Cl-C^H4-CH2 : TCH3~ ~2Q 4-F-C6H4-0-/CH2/3 CHg ~Z7 3-F-C»H4-GH2 CH3 ^8 4-[/CH^2CH]-C6H4- ""CHg CH2 ~29 4-CH3-C6H4-CH2 CH3 30 /4-pdirydynyilOi/-CH2 Clt3 "31 C5-/CH3COCV-2-fuira- CH3 inylo]-CH2 32 4-F-C6H4-CO-CH2 CH3 3i3i lH-fbeinzimitdazoil-2- CH3 -yloimetyl "34 4-ANH2S02/-C6H4hCH2 CH3 Tg 2^tienylo-CH2 CH3 ^7 2^CH30-C6H4-0- CH3 -/CH^2 38 C6H6-0-CH/CIty-CH2 CH3 138 47& Tablica 3 R« R3, R4, R6 14 • ¦ .5 C6H5 H, H, H, H HTHTHi " H H, H, H, H H, H, H, .H H, H, H, H H, H, H, H H, H, H, li H, H, H, H H, H, H, li H, H, H~ ~H 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 H ^OCH3, 4-NH2, 5-C1 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 H^ . 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 ~H 2-OCH374'NH2, 5-C1 "h- h, h, h, ~ h; 2-och3, 4-nh2, 5-cT "H 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 CH~ 2-OCH,~4-NH, 5-C1 li 2^001^, 4-NH2, 5-C1 H 2^0CH374-NH2, 5-C1 "h" 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 H~ 2^0CH3, 4-NH2, 5-C1 li 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 li 2^0CH3, 4-NH2, 5-C1 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 li 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 H 2-OCH3, 4-NH2, 5^CT li 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 "H 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 ~H~ 2^ÓCH3, 4-NH2, 5-C1 H~^ ^OCH3, 4-NH2, 5-C1 H 2-OCH3T4-NH2, 5-CT H ] 2TÓCH3, 4-NH2, 5-CT H 2-OCH2, 4-NH2, 5-C1 16 Izo- Temfre- mteria Postac iraftura Kris/ izaisada/sól jtopoiie- 6 1{ 8 cdis izaisada 119,3 oiis izaisada 138,5 cis izaisada 186,0 cis zasada 140,7 cis zasada 151,6 trans zasada 3467,6 trans zasada 177,2 trans zasada * 106,0 cis zasada 135,2 trans zasada 203,2 trans zasada 213,2 cis zasada N 20fr cis zasada 128,4 cis zasada 185,3 cis zasada 172,1 cis zasada 192 "cis" . /COOH/2 1!92,4 cis zasada 141,7 ~cte HCl 228/f cis zasada 21t6,j5 cis zasada 161,8 cis zasada 218,5 cis zasada 207,7 cis zasada 171,8 ^cis yCOOH/2-H20 196,3 cis zasada 176,7 cis zasada ' 144,4 cis zasada 163 ' cis zasada 245,6 cis zasada 88,8 cis zasada _ 172,1 vcis zasada 239,9 cis HC1.H20 295,9 cis zasada 170^4 cis H2G 109,8 cis H20 121,7138 475 17 18 Tablica 3 (ciag dalszy) 1 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 2 4-F-C6H4-0-yCH2Ai 3 H /4-F-CeH4/2C/COOC2H5/ CH3 -/CH2/3 /4-F-C6H4/S-/CH2^3 |t2,6-/CH3/2]-C€H3- -NHCOCH2 4-F-CflH4-0-/CH2/3 4-F-C6H4-CH=CH- -/CH2A /UH-indol-i3-yla/- -CH2CH2 y4-F,2-NÓ2-C6H3/-0- /CHa/a 4-F-C6H4-0-/CH2/3 -C6H5-CH2 4-N02-C6H4-CH2 CeHs-NHn/CHa/a /2-pirydyinylo/CH2 /2-pixydynyIo/CH/CH3/ 4-F-C6H4-CH/2-tieny- io/n/CH2y3 2-CH3CO-C6H4-0- -,/CH2/3 2-CH30-C6H4-0^/CH2/3 /C2H5^N-/CH2/2 4-F-C6H4-Ó-/CH2/8 4-F-C6H4-0-/CH2/3 4-f-c6h4o-/ch2/5 ~^H5/2-N-/CH2/3 4-F-C6H4-0-/CH2/6 ^-F-CeH^ /4-CH3- CeH4-S02/N-/CH2/3 /4-F-C6H4/2CH-0- -/ch2/2 ^flH5/2N-CyO/-,CH2/2 M^F-CeHi/ /4-F-C6H4- G/O/ /N-/CH2/3 Wzór 26 4-F-C6H4-0-CH2CH/ /CH^/CH^ ^CeH5/Vj-C-/CH2/3 [l^-F-CflH^-l^-dihy- dro-1-iizobenzofurany-. lo] /CH2/3 Wzór 27 CH3 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 GH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 4 H H H H H H H H CH3 H H H CH3 H H H H H H H H H H H ~~H H H H 5 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, H, H, H, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-,OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, H, H, H 2-OCH$, 4-NH2,, 5-COINH2 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-G1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 +-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 6 'cdis cis cis cis cis cis cis cis cdis cis cis cis cis cis cis cis cis ris cds itraos cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis 7j zasada H20 zasada zasada 1/2 H2G H20 H20 HaO HC1.H20 zasada zasada H20 2HC1.2H20 2HC1.2H20 H20 HzO H20 2H^O H20 ' zasada H20 H20 H20 H20 H20 H20 H20 zasada zasada zasada H20 zasada zasada 8 130,5 109,6 108,6 266,0 77,3— —80,1 141,4— —145,1 * 189,5 1|15—145 247,1— ^250,2 1143,2 209,0 115,7 168,9 227,1 • 103,1 108,4r- —111,7 103,9 98,1 9il,l 147,0 127,9— —193,9 106,6 109,1 86,4 109,0 89,7 126,2 183,2 — 92,3 148,9 124,3 95,9— —100,9 i istooujac [równowazne ilosci substancji wyjscio¬ wych, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 okreslone w tablicy 5.Przyklad III. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w (przekladzie I, stasujac równowazne ilo¬ sci odpowiednich produkftów wyjsciowych, wytwa¬ rza .sie nastepujace zwiazki: cis-4-aniinio-5-c'hloiro- -N-/1- {2-[/4-fluorobenzoilo/amino]etylo}-3-meto- ksy-4-piperydynylo/-2Hmeltoksybenzantid 10 tempe¬ raturze topnienia 207^2°C,19 138 475 Tablica 4 20 Nir & R* R3, R4, R5 Izo¬ meria * ^csis/ ^trainis Postac izasada/sól Tempe¬ ratura (topnie¬ nia" °C ,73 74 75 76 77 78 79 80 /2,3-dihydiro-2Jketo- -1H-ibemzdimidazol- -l-ylo/-/CH2/3 4-F-C6H4-On/CH2/3 /2,3-dihydro-2-keto- -lH-benziimiidazol-1- -ylo/-/CH2,/3 /2,3-diihydino-2-keto- -1H -beinzimidazol-1 - -ylo/-/CH2/3 2-oaftalemylomelyl yi2,3-dihydiro-2nketo- -lH-beinizimidaBol-1^ -yk/-/CH2,/2 CH2=CH-CH2 2,6-Cl2-C6H3-NH- -CO-CH2 H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H H, H, H H, H, H H, H, H 2-OCHg, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl ciics cis cis dis cis cis cis cis zaisiada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zaisiada 100 98,2 21,0,3 112,5 156,2 250,5 17tf,3 228,3 81 2,6-Cl2-C6H3-NH-CO- -CH2CH2 CH3 H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl zasada 82 /5-Cl-2,3-dihydro-2- ^keto- -l-ylo/-/CH2/3 CH, H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl zasada 86 2,6-Cl2-C6H3-CONH- -./CH2/2 CH3 H !2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada 87 /2,3-diihydro-2-keto- -liH^benziirnidazol-l- -ylo/-/CH2/3 H H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis zasada 206,1 255,4 83 y2,3-difhydro-2-keito- -ilH-ibenzimidazol-il- -yio/-/CH2/4 84 3-Cl-C6H4-CH=CH- -CH2 85 2,6-/CH3/2-C6H3- -NHCO/CH2/2 CH3 CH3 CH3 H H H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4^NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl cis ois cis 1/2 HO H20 zasada 122,5 92 177,1 191,2 244,4 88 /4-F,2-CH^CO/C6H3- -0-/CH2/3 89 4-F-C6H4-0-CH2-CH2- 90 /^-Clz-CeHy-O- -CH/CH3/-CH2 N CH3 CH3 CH3 H H ; H 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl 2-OCH3, 4-NH2, 5-Cl ois cis cis H20 zaisada zaisada 131,4 103,4 13(4,2 (Nr 93 C2H5OOC R? RP Tablica 5 R8, R4, R5 CH, H H, H, H Jzoime- iria cis/ yftrans Posltac zasada/tsól zasada Tempe¬ ratura jtopnie- njia °C 1 2 91 C2H500C 92 C2H5OOC 3 H H 4 H H 5 H, H, H H, H, H 6 criis trans 7 zaisada zasada 8 193 158,8 151,2 94 C6H5-CH2 CeH5CH2H H, H, H trans zasada 147,4138 475 21 100 /-4-F-C6H4/2CH/CH2/3 H 101 /4-F-C h7cH/CH/ H" 102 H-F-C6H^2CWCH.2/z ~H~ H H, H, 4-N02 H, H, H 103 /4-F-C6H^2CH/CH2/3 104 /4-F-C6H4/2CH/CH2/3 _CH3 CH3, 105 /4-F-C6H4/2CHyCH2/3 CH3 106 /4-F-C6H^2CH/CH2/3 H 22 tralnls tranis Tablica5 (ciag dalszy) 1 95 96 97 98 99 2 CgH5-CH2 CeH5-CH2 CgH5-CH2 /-4-F-C6H4/2CH/CH2/3 /-4-F-C6H4/2CH/CH2/3 3 4 CHs H C6H5CH2 H CH3 H H CH3 H CH3 5 H, H, H H, H, H H, H, H H, H, 4-F H, H, H 6 trans cis cis tralnls tralns %. zasada zasada zasada zasada zasada 8 18.1,4 95,5 114,6 1(06,5 109,4 zasada zasada 177 175,8 H H H H H 3,4,5-/QCH3/3 4-N02 3,4,5-/OCH3/3 H, H, H 3,4,5-XCH3/3 tralns cis ci& cis cis zasada zasada HC1 zasada HC1.H20 83,1 118,3 186,2 1,24,4 118,1 cis-N-{l-[4-/4-fluo!rkDfe)nylo/-2,4-dwuhydrOikisybu- tylo-3-h^droksy-4-piperydyinylo]}beinJza'niid o tem¬ peraturze topnienia 174,0°C, ester 'etylowy kwasiu cas-4-/benzailoamiino/-3-/fenylanietokisy/-pipery- dyiniolkarbolksylowego-l o ftempeiraftunze topnienia 141,2°C, monohydrat cis-4-amioo- 5-chloro-N-/l-etylo-3-me- toksy-4-piperydyinylio/-2-imetoikisybe'nE:aimidu o tem¬ peraturze topnienia 152,3°C, monohydrat ois-4-amanó-N- {1 -i[4,4-bis/4-fluoinofe- nylo/-l-metyloibivtylo]-3-metoksy-4-p)iiperydyinyl)o}- -5-chloro-2-imetoiksylbenzamiidu o temperaturze top¬ nienia 123,1°C, cis-4-amino-5-chloro-N-i[l-/2,3-ddhydr.o-lH-inden- -2-ylo/-3jmetoksy-4^piperydynylo]-2-metolksyben- zamidu o temperaturze topnienia 236,1°C, ' cis-4^aimiino-5-chloro-N- {1-i[2-A;ylkloheksyloksy/ety- lo]-3-metoksy-4-piperydyinylo}-2-meitiolkBybenzamid o (temperaturze topnienia 120,4°C, ciis-4-aimino-5-chloiro-'N-i[l-/2-furainylomeitylo/-3- -metoiksy-4-piipeirydy[nylo]-2-meitoJksybeinizamid o temperaturze topnienia 193,2°C, dwuchlorowodorek trans-4Hamino-N- {l-i[4,4-bis/4- -fluoxiofeinylo/butylo]-3-hydroksy-4-piperydynylo} benlzamidu o temperaturze topnienia 242,1°C, cis-4-a'miino-N- {1 -[4,4-biis/4-fluoirofenylo/butylo]-3- -metoksy-4ipierydynylo}beinzaimid o temperaturze (topniemia lil.2,9°C, trans-4-aimino-N-{l-i[4,4-bis/4-fluorofenyloybutylio]- -3-hydir)oiksy-4-piperydynylo}-2-c!hloanobenzaimid o temperaturze topnienia 71,0°C, monohydrat szczawianu <1:2) cis-4^amino-N-{l-[4,4- -bils/4-fluorofenylo/ibutylo]- 3-metoksy-4-jpiperydy¬ nylo}-2-chlorobenizamidu o temperaturze - topnienia ^102,8^C, ciiis-4-iaimiino-5K;hlolr(o-N-{l^[3-/2-amino-4-fluorofe- noflcsy/propylo]- 3-metoksy- 4-piperydynylo }-2-me- toIksylbenzamMu o temiperaturze topnienia 181,8°C, cis-4-amiino-N- {1 ^[3-/4-amiinofejnotksy/pnopylo]- 3 - THmetc4ksy-4-pipe!rydynylo}-5-chloiro-2-meitoksyben- zamid o temperafturze topnienia 171,3°C, cis-4-amino-N- {1n[4-/2^amiino-4-fluorofeinoksy/cy- kloh_eiksylo]-3-meitoiksy-4-pipe[rydyinylo} -5-chio 30 35 20 -2Hmetoksyibenizamid ó temperaturze topnienia 23l,2°C, ester cis-4-{l[4-/acetyloamino/-5-chlioiro-2-matolksy- benzoilo]^amdino}-l-/2ip,ipeirydynyloimeityloyi-pipe- rydynolu-3 z kwasem octowym, topniejacy w tem- « peraturze 178,9°C, ester ciis-4-[M-ajmino-5-chlotrO'-2-(metoksybeinzoilo/a- m»ino]-l-/2-pijperydyinylometylo/Hpliperydynolu-3 z kwasem octowym, topniejacy w temperaturze 179,9°C, ester cis-4-{i[4-/acetyloaiminio/-5-chloiro-2-metoksy- benzoilo]-amino} -1-i[3-/4-fluoirofenioiksy/propylo]-pi- perydynlolu-3- z kwasem octowym, topniejacy w temperaturze 173,2°C, ester cis-44/4-aaii!ino-5-chloro-2^meitoksybenzoilo/ /amiinD]-l-Pn/4-fluarofenctey/propylo]-pipeirydyno- lu-3 z ikwasem octowym, topniejacy w temperatu¬ rze 60,2°C, ais-4-/acetyloamino/-5-chlo^ojN-{l-[3-/4-fluorofe- noksy/propylo]-3-metoksy-4-pijperydynylo}-2-me- -tolksybenzamid o temperaturze topnienia 175,4°C, amid kwasu cis^-aimdino-N^IlHtM-fluoirofenylotoe- tylo]-3nrnetoiksy-4-piperydynylo}-6-me)toiksyberize- nodwuikarboiksylowego-1,3 o temperaturze topnie¬ nia 244,3°C, ciis-2-hydroksy-N^[3-hydDCio!ksy-l-/fenylometylo/-4- -pilperydynylo]benzaimi(l o (temperaturze topnienia 126,8°C, amid kwasu cis-4-amino-6^metoiksy-LN1-[[3Hmetoksy- -l-/fenylo - kanboksylowego-1,3, monohydrat ciis-4-amino-5-chloro-iN-{l-[4-/4-fluoro- fenyloi/butylo]-3-imetolksy-4^pijperydynylo}-2-meto- ksybenzamid o temperaturze topnienia 131,2°C, 55 cis-4-aimino-5-chlaro-N {1-^[4-/4-fluorofenylo/-3-hy- droksy-4-ketobutylo]-3nmetolksy-4-piperydynylo}- -2-imetioksybenzamiid o temperaturze topnienia 145,2°C, ciis-4-amiino-5-chloro-N-/2-chlaro-4-]{lH[3-/4-flu- 60 orofenoksyZ-pnopylo]-3-mie!tolkisy-4-plperydynylo}- amiiniokarboinylo]-5-metoiksy-fenylo/-2-metoksyiben- zialmid o temperaturze topnienia 180,5°C, sóT~ (1:1) cis-4-amino-5-c!hlioro-N-{l-l[3-/fluorofeno* ksy/-propylo]-3-imetoksy-4-;piperydynylo}-2^meto- *5 ksybenzamidu z ikwasem /Z/-buteno-2-karbolksylo- 45 5023 wym o temperaturze topnienia 202,1°C, sól i/IJV dis-/+/-4-iairnino-5-chIoro^N-{l-|[3-/4-flU'Oino- fenioiksy/-propylo]-3-metoksy-4-piperydynylo}-2- -metoksybenzamidu z kwasem i[R-/R*,R*/]-2,3-dwu- hydroksybursztynowym, o temperaturze topnienia 196,9°C; i[a] = + 6,7327° (c=lP/a w metanolu), sól (1:1) cis-4-aimliino-5-c!hloiro.-N-{l-i[3-/4-fluoirofeno- ksy/propylo]-3-[meitoksy-4-pipeirydyinylo}-2-meto- kisybeinzamiidu z kwaisem siarkowym, o temperatu¬ rze topnienia 240,1°C, sól (1:1) cis-4-amino-5-chloino-N-{l-i[3n/4-fluoinofe- niolksy/propylo]-3-metoksy-4-pdfperyidyinyla}-2-meto- ksybenzamidu z 'kwasem 2-hydrOksypropaniotrójkar- boksylowym-1,2,3 o temperaturze topnienia 167,3°C, monochlorowodorek ciis-4-amino-5-clhloironN-{lH[3- -i/4-fluorofen'olksy/propylio]-3Hmetoksy-4-piperydyny- l'o}-2^metdksybenzamidu o temperaturze topnienia 250,0°C, - cis-4-amiino-5-chloro-N- {lH[3-/4-fluorofenokisy/pro- pylo]-3-metolkBy-4ipipeirydyinylo}-2-metoksybeinizia- mid q temperaturze topnienia 132,7°C, N-tlenek ciis^-amino-S-chloro-N-{l-(3-/4-fluorofe- njo'ksy4propylo]-3^metolkisy-4Hpiperydyinyl)o}-2-meto- ksybenzamidu o temperaturze topnienia 130,2°C, pólwodzian jodku cis-4-l[/4namino-5-chloro-2-imeto- ksybenzoilo/-aimnno] -1 -i[3-/4-fluorofenoksy/propy- lo]-3-metoksy-l-metyloprirydyniowego o temperatu¬ rze topnienia 220,6°C, ois-4-yibe;nziOiiloaminio/-3-.metoksy-N,\N-dwumetylo- a,a-dwufenylo-l^piperydynobultanaimdfd o temperatu¬ rze 'topnienia 146,6°C, trans-4-/benzoiloamtiino/-3-hydiro^ tylo^,«^dwufenylo-l-piiperydynobutanamid o tem¬ peraturze topnienia 178,4°C, sól <1:1) 1n,ains-4-/benzoil)oairijno/-3-(meto)ksy-NrN'- -dlwume tylo-a,«-dwufenylo-1 -piiperydynobutananiid z kwasem /E/-2-butenodwukartKksylowym o tem¬ peraturze topnienia 163,4°C, sól (1:1) ois-4-benzoiloamino-3-hydrioksy-NlN-dwu- imeltylo-«,«-dwufenylo-1-piperydynobutanamidu z klwasem iszczawiowym, topniejaca w temperaturze 209,0°C, trans-4-ybenzioiloamliiriD/-3-metoksy-N,N,y-trójme- tylo-a,a-ti'wufenylo-l-piperydynobutanamid o tem¬ peraturze (topnienia 196,1°C, toans-4n/benzoiloamlinoA-3-hydroksy-N,N,y-trójme- tylo-a,a^dwufenylo-l-piperydyinoibutanaimid o tem¬ peraturze topnienia 176,7°C, cis-4-/benzoilioamiino/-3-hydflX)ksy-N.N,y-tróJ!mety- lo-aya-dwufenylo-l-piperydynobutanamiid o tempe¬ raturze topnienia 198,5°C, cis-4-(/4-aimino-5-€hlo^o-2-imetoksybenzoilo/amiino/- ' -3-hydrioksy-N,CN^Htirójmetylo-aya-dwufenylo-l-pi- perydyniobutanamid o temperaturze topnienia 223,4°C, monohydrat cis-4-[/4-amino-5-chloro-2-metoksyben- zoilo/aimino]-3-metoksy-N,N^dwumetylo-a,w-dwufe- nylo-1-piperydynobutanaimiid o temperaturze topnie¬ nia 128,8°C, /monohydrat monochlorowodorku trains-N-{l-{4,4- -bóis/l4-fluorofenylo/butylio]-3jmeto)ksy-4-pipeirydy- nylo}-3,4,5^1rójmetoksy-benzamlidu o temperaturze topnienia 135,1°C i ester, etylowy/kwasu 4-/amiino- - 5-dhloro-2HmetoikisybenzoUoamJino/-3^metoksy-l- -pliiperydyniotkarboksylowego o konsystencji oleistej. 8 475 24 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- 5 -/4-piperydynylo/^benziamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o. wzorze Ar1-nizszy rodnik al¬ kilowy, w którym Ar1 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy 1—3 jednakowych lub ró- 10 znych podstawników, takich jak atomy chlorow¬ ców, nizsze grupy alkilowe lub alkdksylowe, gru¬ py aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilokarbony- lowe, grupy nitrowe, trójfluorometylowe luib ami¬ nowe, R2 oznacza atom wodoru aDbo nizsza grupe 15 alkilowa; R9, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksy¬ lowe, cyjanowe, mitrowe, nizsze grupy mono- lub dwualkiloaminowe, grupy amdnokariboinylowe, niz- 20 sze grupy alkilokarbonyloksylowe lub grupy ami¬ nowe i L oznacza nizsza grupe alkoksykarbony- lowa albo girupe o wzorze -CrH2rR„ w którym r oznacza liczbe calkowita 1—6 wlacznie, a R ozna¬ cza grupe cykloalkilowa' lub grupe o symbolu 25 Ar2, który oznacza gru|pe naftalenyIowa, tienyIo¬ wa, pirydynylowa, pirazymylowa, lH-indolilowa lub lH-benzimiidazolilowa, grupe 2,3-dihydro-2-ke- to-lH-benziimlidazolilowa, ewentualnie podstawiona 1/ lub 2 atomami chlorowca, grupe benzodioksoli- 30 Iowa, grupe 2,3-dihydro-l,4-benzodioksynylowa, gru¬ pe imaidazo[l;2-a]piLrydynylowa, ewentualnie pod¬ stawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe 1,4- rdiihydro-2,4-dwuketochinaizio]iiloiwa, grupe iizoksazo- lilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylo- 35 wym, grupe /lH-imidazolilo/-fenylowa lub grupe furanylowa, ewenltualnie podstawiona nizsza gru¬ pa alkoksykarbonylowa, lub tez L oznacza grupe o wzorze -CnH2n-X-CmH2m-Y-Q,w którym n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—4 wlacznie, m oznacza ze- 40 ro lub liczbe calkowita 1—4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH/OH/- lub -NH-, Q oznacza atom wodoru lub grupe Ar1 o wyzej podanym znaczeniu, a Y oznacza bezposred¬ nie wiazanie, grupe -O-, -CO-, -S-, -S02-, -NHCO-, 45 -CONH-, -CH=CH-, grupe o wzorze -C/OR6//R7/, w którym R6 oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa, a R7 oznacza altom wodoru, grupe cy¬ kloalkilowa lub nizsza grupe alkilowa, albo Y o- znacza grupe o fwzorze -CR8/Q/, w którym Q ma 50 wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cy- janowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkilo- amliniokarbonylowa, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych isoli addycyjnych tych zwiazków z 55 kwasami oraz ich stereoizomerów, znamienny tym,' ze nowy zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2, Rs, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze LW, w którym L ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza zdolna 60" do reakcji grupe ulegajaca odszczepieniu, ewentu¬ alnie stosujac zwiazek o wzorze LW w postaci karbonylo-utlenionej, przy czym reakcje te pro¬ wadzi sie w odpowiednim srodowisku, ewentualnie z dodatkiem srodka redukujacego, po czym otrzy- 65 many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie przez reakcje z odpowiednim kwasem w138 475 25 26 farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna, albo z otrzymanej soli addycyjnej, 'dzialajac alkaliami, wytwarza sie zwiazek o wzorze 1 w postaci wol¬ nej izasady i/albo otrzymany zwiazek rozdziela sie na stereoizomery. 2. Sposób wedlug zaataz. 1, znamienny tym, ze lV3-chloa:opiX)po|ksy/-4-flujCMroibenizeiri poddaje sie re¬ akcji z 4-amino-5-chloro-2-meto'ksy-N-/3^metolk]sy- -4-piperydynylo/benzaimidem, ipo czyim .otrzymany 4-amino- 5- chloro-N-{l-C3-/4-fluorofenoiksy/-propy- lo]-3-oiietoksy^^piiperydyinylo}-2-metoiksybenzaimiiid ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i/albo rozdziela na stereoizoimery. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- -/4-piperydynylo/-benzamidu o ogólnym wzorze 1, w fcitórym R1 oznacza attom wodoru, nizsza grupe alkilowav alkilokarbonyIowa Lub aimiirioalkilowa, nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminoalkilowa albo grupe o wzorze A^Hnizszy irodniik alkilowy, w którym Ar1 oznacza grupe fenyIowa, ewentual¬ nie imajaca 1—3 jednakowych lub róznych podsta¬ wników, takich jaik aitomy chlorowców, grupy hy¬ droksylowe, nizsze grupy alkilowe, alkotksylowe lub alkilokarbonylowe, grupy aminosulfonylowe, 'nitro¬ we, trójfluorometylowe, aminowe lub aimiimokaribo- nylowe, albo grupy fenyiokarbonylowe, w których rodnik fenylowy rna ewentualnie 1—3 podstaw¬ ników, takich jak atomy chlorowców, albo tez Ar1 oznacza grupe 4;ienylowa# ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca lub nizszym rodnikiem alkilowym, R* oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R3, R4 i R5 sa jednakowe lub róz¬ ne ii oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alki¬ lowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe albo aminowe, nizsze grupy mono- lub dwualkiloaiminowe, gru¬ py Ar^kartbonyloiaminowe, w których Ar1 ma wy¬ zej podane znaczenie, .nizsze grupy alkilokarbony- loaiminowe, alkilokairbonyiowe; alkilokaribonyloksy- lowe, alkilosulfinylowe albo alkilosulfonylowe, gru¬ py aminosulfofliylowe, nizsze grupy alkilotio lub grupy merkapto, a L oznacza nizsza grupe alko- • ksykarbonylowa, grupe 2,3-dihydro-lH-indenylowa, grupe dwu/AriTcykloalkilowa lub grupe /A^O/cy- kloalkilowa, w których ito grupach Ar1 ma wyzej podane znaczenie, albo L oznacza grupe o wzorze ^OrH^-R, w którym r oznacza liczbe calkowita 1—6 wlacznie, a R oznacza atom wodoru, rodnik cytkloalkilowy lub grupe o symbolu Ar2, który ozna¬ cza grupe naftalenyIowa, ftienylowa, parydynyIowa, piperazynylowa, lH-indolilowa, IH-benzimidazoli- lowa, grupe 2,3-dihydjro-2-keto-lH-benzimidazolilo- wa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazo- lilowa, grupe benzodioksoHlowa, grupe 2,3-dihydro- -1,4-benzodfloksynylowa, grupe imidazolilowa, ewen¬ tualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe imidazo[l,2-a]pirydynylowa, ewentualnie pod¬ stawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe 1,4- -dihydro-2,4-diwuketochinazolilowa, £rupe izoksazo- lilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylo- •wym, grupe /lH-knidazolilo/-fenylowa, grupe fu- ranylowa, ewentualnie alkoksykajrbonylowa albo grupe 2,2-dwu/ArV-l,3- -diofcsalanylowa lub WAry-l,3-dihydro-l-izobenzo- furanylowa, wi których symbol Ar1 rna wyzej po¬ dane znaczenie, albo tez L oznacza grupe o wzorze -CnH2n-X-CmH2m-Y-Q, w którym n oznacza licz- 5 be calkowita 11—4 wlacznie, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1^4 wlacznie, X oznacza bezpo¬ srednie wiazanie albo grupe -CH/OH/1- lub -NH-, Q oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa, grupe oznaczona symbolem 10 Ar1, nizsza gtrupe /ArValkilówa, grupe dwu/Ar^me- tylowa lub grupe trój/Ar1toetyIowa, w których to grupach Ari1 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza bezposrednie wiazanie, grupe -O-, -CO-, -S-, -S02-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, grupe 15 o wzorze -C/OR6//R7/, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa i R7 ofnacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa lub nizsza gru¬ pe aikoksylowa lub alkilowa, albo Y oznacza gru¬ pe o wzorze -CR8/Q/, w którym R8 oznacza atom 20 wodoru, grupe o wyzej opisanym symbolu Ar1, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe amiookarbonylowa lub nizisza grupe mono- albo dwualkiloaminokarbonylowa, albo tez Y ozna¬ cza grupe o wzorze -NR0-, w którym R9 -oznacza 25 atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, grupe, ozna¬ czona symbolem Air1, nizsza grupe /Artyalkilowa, grupe /^rMkarbonylowa lub grupe /ArVsulfonylo- wa, w (których ,to grupach symbol Ar1 ma wyzej podane znaczenie, ale z wylaczeniem przypadków, 30 gdy we wzorze 1 R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe /ArValkilowa,, w której Ar1 oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona 1—3 jednakowymi lub róznymi pod¬ stawnikami, !takimi jak atomy chlorowców, nizsze 35" grupy alkilowe lub alkoksylowe, grupy aminosul¬ fonylowe, nizsze grupy alkilokarbanylowe, grupy mitrowe, trójfluorometylowe lub aminowe, a rów¬ noczesnie R*, R4 i U5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja aitomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub 40 altooksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksy¬ lowe, cyjanowe, nitrowe, lub aminowe, nizsze grupy mono-, albo dwualkiloaminowe, grupy airninokarbo- nylowe, nizsze grupy alkilokarbonyloksylowe, albo gdy równoczesnie L . oznacza nizsza grupe alkó- 45 ksykairbonylowa albo grupe o wzorze -CrH2rR, w którym r oznacza liczbe calkowita 1—6 wlacznie, a R oznacza grupe cykloalkilowa lub grupe o sym¬ bolu Ar?, który oznacza' grupe naftalenylowa, tienylowa, pirydynylowa, pirazynylowa, 1H- se -indolilowa lub IH-benzimidazolilowa, grupe 2,3- -dihydno-2-keto-lH-benzimidazolilowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe benzodioksoiilowa, grupe 2,3-dihydiro-l,4-benzodio- ksynylowa, grupe iimidaza[l,2-a]pirydynylowa, ewen- 55 tualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe l,4-dihydro-2,4-dwuketochinazolilowa, grupe izoksazolilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylowym, girupe /lH-imidazolilo/fenylowa lub gru¬ pe furanylowa, ewentualnie podstawiona nizsza «0 grupa alkoksykarbonyIowa, lub tez L oznacza gru¬ pe o wzorze -CnH2n-X-CmH2m-Y-Q, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4 wlacznie, m oznacza zero albo liczbe calkowita 1—4 wlacznie,, X ozna¬ cza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH/OH/- 65 lub -NH-, Q oznacza atom wodoru lub grupe Ar127 o wyzej podanym znaczeniu, a Y oznacza bezpo¬ srednie wiazanie, grupe -O-, -CO-, -S-, -SO4-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-,- grupe o wzorze -C/OR6//R7/, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R7 oznacza atom wo¬ doru, grupe cykloalkilowa lub nizsza grupe alki¬ lowa, albo Y oznacza grupe o wizorze -CR8/Q/, w którym Q ma wyzej podane znaazenie, a R8 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbp- nylowa, grupe cyjanowa lub nizsza grupe monio- albo dwualkiloaminokarboriylowa, jak równiez far¬ makologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami oraz ich stereoizome- rów, znamienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze LW, w którym L ma wyzej podane zna¬ czenie, a W oznacza zdolna do reakcji grupe ule¬ gajaca odszczepienlu, ewentualnie stosujac zwia¬ zek o wzorze LW w postaci karbonyló-uitleniionej, przy czyim reakcje te prowadzi sie w odpowied¬ nim srodowisku, ewentualnie z dodatkiem srodka redukujacego, po czym otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ii ewentualnie przeprowadza sie przez reakcje z odpowiednim kwasem w farmakologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna, albo z otrzymanej soli addycyjnej, .dzialajac alkaliami, wytwarza sie zwia¬ zek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady i/albo otrzymany zwiazek rozdziela sie na stereoizotme- ry. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- -/4-piperydynylo/^berizamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkilokairibonylowa lub aminoalkilowa, nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminoalkilowa albo grupe o wzorze Ai^-nizszy rodnik alkilowy, w którym Ar1 oznacza grupe fenylowa, ewentual¬ nie majaca 1—3 jednakowych lub róznych pod¬ stawników, takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, nizsze grupy alkilowe, alkoksylow~e lub alkuokairbonylowe, grupy aiminosulfonylowe, nitrowe, (trójfluorornetylowe, aminowe lub aimino- karbonylowe, albo grupy fenylokarboiiylowe, w których rodnik fenylowy ma ewentualnie 1—3 pod¬ stawników, (takich jak atomy chlorowców, albo tez Ar1 oznacza grupe tienylowa, ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca lub. nizszym rodni¬ kiem alkilowym, R2 oznacza atom wodoru albo miiz- sza grupe alkilowa, R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne ii oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, gru¬ py hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe albo amino- we, nizsze grupy mono- lub dwualkiloaminowe, gru- (py Ar1-lkaiiibonyloam:inowe, w których Ar1 ma wyzej podane znaczenie, nizsze grupy alkilokanbo- nyloaminowe, alkilokarbonylowe, alkilofcaribonylo- ksylowe, alkilosulfkiylowe albo alkilosulfonylowe, grupy aiminosulfonylowe, nizsze grupy alkilotio lub grupy merkapto, a L oznacza nizsza grupe alkdksykarbonylowa, grupe 2,3^dihydro-lH-indeny- lowa, grupe dwu/ArY-cykloalkilowa lub grupe /Ar^/cykloalkilowa, w których to grupach Ar1 ma wyzej podane znaczenie, albo L oznacza gru¬ pe o wzorze -CrH2r-R, w którym r oznacza licz- i 475 28 be calkowi/ta 1—6 wlacznie, a R oznacza - atom wodoru, rodnik cykloalkilowy lub grupe o sym¬ bolu Ar2, który oznacza grupe naftalenylowa, tie¬ nylowa, pirydynylowa, piperazynyIowa, lH-indoli- 5 Iowa, lH-benzimidazolilowa, grupe 2,3-dilhydno-2- -keto-lH-benzimidazolilowa, ewentualnie podsta¬ wiona H lub 2 atomami chlorowca, grupe 4,5,6,7- -tetrahydro-lH-beinzimidazolilowa, grupe benziodio- ksolilowa, grupe 2,3-dihydro-l,4-benzodioksynylowa, 10 grupe iimidazolilowa, ewentualnie podstawiona niz¬ szym rodnikiem alkilowym, grupe imiifclazo-[l,2-a]- pirydynylowa, ewentualnie podstawiona nizszym roidnikieim alkilowym, grupe l,4-dihydro-2,4-dwu- ketochinazolilowa, grupe izoksazolilowa, ewenitual- 15 nie podstawiona rodnikiem arylowym, grupe /1H- -imidazolilo/fenylowa, grupe furanylowa, ewentu¬ alnie podstawiona nizsza grupe aikoksykarbonylo- wa albo grupe 2,2-dwu/lAr1/-l,3-dioksalanylowa lub 1-/Ary-ljS-dihydro-l-izobenzofuranyIowa, w któ- 20 rych symbol Ar1 ma wyzej podane znaczenie, albo tez L oznacza grupe o wzorze -,CnH2n-X-CmH2m- -Y-Q, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4 wlacznie, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1—4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie 25 albo grupe -Ck/OH/- lub -NH-, Q oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalki¬ lowa, grupe oznaczona symbolem Ar1, nizsza gru¬ pe yiAr^-alkilowa, grupe dwu/AirV-imetylowa lub grupe trój/ArVmetylowa, w których to grupach 30 Ar1 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza bez¬ posrednie wiazanie, grupe -O-, -CO-, -S-, -S02-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, grupe o wzorze -C/OR6//R7/, w którym R6 oznacza altom wodoru li^b nizsza grupe alkilowa i R7 oznacza atom wo- 35 doru, grupe cykloalkilowa lub nizsza grupe alko- (ksylowa lub alkilowa, albo Y oznacza grupe o wzorze -CR8yiQ/, w którym R8 oznacza atom wo¬ doru, grupe o wyzej opisanym symbolu Ar1, niz¬ sza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, 40 grupe aminokarbonyIowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkilokarbonylowa, albo tez Y oznacza grupe o wzorze hNR9-, w którym R9 oznacza atom wodoru, nizszy, rodnik alkilowy, grupe oznaczona symbolem Ar1, nizsza grupe /Ar^-alkilowa, grupe 45 /ArVkarbonylowa lub grupe yiArYsulfonylowa, w których to grupach symbol Ar1 ma wyzej podane znaczenie, w postaci ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych czwartorzedowych soli amoniowych, zna¬ mienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 2, w któ- 50 rytm R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze LW, w którym L ma wyzej podane znacze¬ nie, a W oznacza zdolna do reakcji grupe ulega¬ jaca odszczepieniu, ewentualnie stosujac zwiazek 55 o wzorze LW w postaci utlenionej, to gest zawie¬ rajacy grupe karbonylowa, przy czym reakcje te ,-prowadzi sie w odpowiednim srodowisku, niekie¬ dy z dodatkiem srodka redukujacego, po czym o- trzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie 60 symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu srodka powodujacego wytwarzanie czwar¬ torzedowej soli amoniowej zwiazku o wzorze 1 i w otrzymanej soli ewentualnie wymienia sie a-' nion na anion farmakologicznie dopuszczalny.138 475 ^R,9 R Wzór 1 wr2 OR' o _.# R2 RJ Wzór 2 OR1 H-rf^NH-R2 \ / fiióf 3 Yiióc 4 .0 X Yiiór 5 9 HN^-(CH£)2 0 \ 7 Wzór 6 tCH2 HN^S-(CH2)3 0 l Hzóra ^ór9 W/^7 er /Yzór 7/ wzono 3 Tl TT CHg /Yzó/- 12 Hs ^.Wa5/- /3 Wzór 14 A"F-C6H4- CH, N CK /Tzór /5138 475 H tHl ^CH2 O ^v CH, KXo O™2 '^Z Wzór 21 ttR^-flcH4 Wzór 22 UUKCHj II O Yiiór 20 4-F, 2-NH2C^0^(3 0°"CHzPH2 F\J^0"CH2m2^2ONH"'"WNH2 Wzór25 U .Ca-f, 2-Npzcy-yoO Oo-(ch2)3 I Wzcr ^ Nzór 27 DN-3, zam. 497/86 Cena 100 zl PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- 5 -/4-piperydynylo/^benziamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o. wzorze Ar1-nizszy rodnik al¬ kilowy, w którym Ar1 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy 1—3 jednakowych lub ró- 10 znych podstawników, takich jak atomy chlorow¬ ców, nizsze grupy alkilowe lub alkdksylowe, gru¬ py aminosulfonylowe, nizsze grupy alkilokarbony- lowe, grupy nitrowe, trójfluorometylowe luib ami¬ nowe, R2 oznacza atom wodoru aDbo nizsza grupe 15 alkilowa; R9, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksy¬ lowe, cyjanowe, mitrowe, nizsze grupy mono- lub dwualkiloaminowe, grupy amdnokariboinylowe, niz- 20 sze grupy alkilokarbonyloksylowe lub grupy ami¬ nowe i L oznacza nizsza grupe alkoksykarbony- lowa albo girupe o wzorze -CrH2rR„ w którym r oznacza liczbe calkowita 1—6 wlacznie, a R ozna¬ cza grupe cykloalkilowa' lub grupe o symbolu 25 Ar2, który oznacza gru|pe naftalenyIowa, tienyIo¬ wa, pirydynylowa, pirazymylowa, lH-indolilowa lub lH-benzimiidazolilowa, grupe 2,3-dihydro-2-ke- to-lH-benziimlidazolilowa, ewentualnie podstawiona 1/ lub 2 atomami chlorowca, grupe benzodioksoli- 30 Iowa, grupe 2,3-dihydro-l,4-benzodioksynylowa, gru¬ pe imaidazo[l;2-a]piLrydynylowa, ewentualnie pod¬ stawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe 1,4- rdiihydro-2,4-dwuketochinaizio]iiloiwa, grupe iizoksazo- lilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylo- 35 wym, grupe /lH-imidazolilo/-fenylowa lub grupe furanylowa, ewenltualnie podstawiona nizsza gru¬ pa alkoksykarbonylowa, lub tez L oznacza grupe o wzorze -CnH2n-X-CmH2m-Y-Q,w którym n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—4 wlacznie, m oznacza ze- 40 ro lub liczbe calkowita 1—4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH/OH/- lub -NH-, Q oznacza atom wodoru lub grupe Ar1 o wyzej podanym znaczeniu, a Y oznacza bezposred¬ nie wiazanie, grupe -O-, -CO-, -S-, -S02-, -NHCO-, 45 -CONH-, -CH=CH-, grupe o wzorze -C/OR6//R7/, w którym R6 oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa, a R7 oznacza altom wodoru, grupe cy¬ kloalkilowa lub nizsza grupe alkilowa, albo Y o- znacza grupe o fwzorze -CR8/Q/, w którym Q ma 50 wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cy- janowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkilo- amliniokarbonylowa, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych isoli addycyjnych tych zwiazków z 55 kwasami oraz ich stereoizomerów, znamienny tym,' ze nowy zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2, Rs, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze LW, w którym L ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza zdolna 60" do reakcji grupe ulegajaca odszczepieniu, ewentu¬ alnie stosujac zwiazek o wzorze LW w postaci karbonylo-utlenionej, przy czym reakcje te pro¬ wadzi sie w odpowiednim srodowisku, ewentualnie z dodatkiem srodka redukujacego, po czym otrzy- 65 many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie przez reakcje z odpowiednim kwasem w138 475 25 26 farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna, albo z otrzymanej soli addycyjnej, 'dzialajac alkaliami, wytwarza sie zwiazek o wzorze 1 w postaci wol¬ nej izasady i/albo otrzymany zwiazek rozdziela sie na stereoizomery.
2. Sposób wedlug zaataz. 1, znamienny tym, ze lV3-chloa:opiX)po|ksy/-4-flujCMroibenizeiri poddaje sie re¬ akcji z 4-amino-5-chloro-2-meto'ksy-N-/3^metolk]sy- -4-piperydynylo/benzaimidem, ipo czyim .otrzymany 4-amino- 5- chloro-N-{l-C3-/4-fluorofenoiksy/-propy- lo]-3-oiietoksy^^piiperydyinylo}-2-metoiksybenzaimiiid ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i/albo rozdziela na stereoizoimery.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- -/4-piperydynylo/-benzamidu o ogólnym wzorze 1, w fcitórym R1 oznacza attom wodoru, nizsza grupe alkilowav alkilokarbonyIowa Lub aimiirioalkilowa, nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminoalkilowa albo grupe o wzorze A^Hnizszy irodniik alkilowy, w którym Ar1 oznacza grupe fenyIowa, ewentual¬ nie imajaca 1—3 jednakowych lub róznych podsta¬ wników, takich jaik aitomy chlorowców, grupy hy¬ droksylowe, nizsze grupy alkilowe, alkotksylowe lub alkilokarbonylowe, grupy aminosulfonylowe, 'nitro¬ we, trójfluorometylowe, aminowe lub aimiimokaribo- nylowe, albo grupy fenyiokarbonylowe, w których rodnik fenylowy rna ewentualnie 1—3 podstaw¬ ników, takich jak atomy chlorowców, albo tez Ar1 oznacza grupe 4;ienylowa# ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca lub nizszym rodnikiem alkilowym, R* oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R3, R4 i R5 sa jednakowe lub róz¬ ne ii oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alki¬ lowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe albo aminowe, nizsze grupy mono- lub dwualkiloaiminowe, gru¬ py Ar^kartbonyloiaminowe, w których Ar1 ma wy¬ zej podane znaczenie, .nizsze grupy alkilokarbony- loaiminowe, alkilokairbonyiowe; alkilokaribonyloksy- lowe, alkilosulfinylowe albo alkilosulfonylowe, gru¬ py aminosulfofliylowe, nizsze grupy alkilotio lub grupy merkapto, a L oznacza nizsza grupe alko- • ksykarbonylowa, grupe 2,3-dihydro-lH-indenylowa, grupe dwu/AriTcykloalkilowa lub grupe /A^O/cy- kloalkilowa, w których ito grupach Ar1 ma wyzej podane znaczenie, albo L oznacza grupe o wzorze ^OrH^-R, w którym r oznacza liczbe calkowita 1—6 wlacznie, a R oznacza atom wodoru, rodnik cytkloalkilowy lub grupe o symbolu Ar2, który ozna¬ cza grupe naftalenyIowa, ftienylowa, parydynyIowa, piperazynylowa, lH-indolilowa, IH-benzimidazoli- lowa, grupe 2,3-dihydjro-2-keto-lH-benzimidazolilo- wa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazo- lilowa, grupe benzodioksoHlowa, grupe 2,3-dihydro- -1,4-benzodfloksynylowa, grupe imidazolilowa, ewen¬ tualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe imidazo[l,2-a]pirydynylowa, ewentualnie pod¬ stawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe 1,4- -dihydro-2,4-diwuketochinazolilowa, £rupe izoksazo- lilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylo- •wym, grupe /lH-knidazolilo/-fenylowa, grupe fu- ranylowa, ewentualnie alkoksykajrbonylowa albo grupe 2,2-dwu/ArV-l,3- -diofcsalanylowa lub WAry-l,3-dihydro-l-izobenzo- furanylowa, wi których symbol Ar1 rna wyzej po¬ dane znaczenie, albo tez L oznacza grupe o wzorze -CnH2n-X-CmH2m-Y-Q, w którym n oznacza licz- 5 be calkowita 11—4 wlacznie, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1^4 wlacznie, X oznacza bezpo¬ srednie wiazanie albo grupe -CH/OH/1- lub -NH-, Q oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa, grupe oznaczona symbolem 10 Ar1, nizsza gtrupe /ArValkilówa, grupe dwu/Ar^me- tylowa lub grupe trój/Ar1toetyIowa, w których to grupach Ari1 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza bezposrednie wiazanie, grupe -O-, -CO-, -S-, -S02-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, grupe 15 o wzorze -C/OR6//R7/, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa i R7 ofnacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa lub nizsza gru¬ pe aikoksylowa lub alkilowa, albo Y oznacza gru¬ pe o wzorze -CR8/Q/, w którym R8 oznacza atom 20 wodoru, grupe o wyzej opisanym symbolu Ar1, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, grupe amiookarbonylowa lub nizisza grupe mono- albo dwualkiloaminokarbonylowa, albo tez Y ozna¬ cza grupe o wzorze -NR0-, w którym R9 -oznacza 25 atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, grupe, ozna¬ czona symbolem Air1, nizsza grupe /Artyalkilowa, grupe /^rMkarbonylowa lub grupe /ArVsulfonylo- wa, w (których ,to grupach symbol Ar1 ma wyzej podane znaczenie, ale z wylaczeniem przypadków, 30 gdy we wzorze 1 R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe /ArValkilowa,, w której Ar1 oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona 1—3 jednakowymi lub róznymi pod¬ stawnikami, !takimi jak atomy chlorowców, nizsze 35" grupy alkilowe lub alkoksylowe, grupy aminosul¬ fonylowe, nizsze grupy alkilokarbanylowe, grupy mitrowe, trójfluorometylowe lub aminowe, a rów¬ noczesnie R*, R4 i U5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja aitomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub 40 altooksylowe, atomy chlorowców, grupy hydroksy¬ lowe, cyjanowe, nitrowe, lub aminowe, nizsze grupy mono-, albo dwualkiloaminowe, grupy airninokarbo- nylowe, nizsze grupy alkilokarbonyloksylowe, albo gdy równoczesnie L . oznacza nizsza grupe alkó- 45 ksykairbonylowa albo grupe o wzorze -CrH2rR, w którym r oznacza liczbe calkowita 1—6 wlacznie, a R oznacza grupe cykloalkilowa lub grupe o sym¬ bolu Ar?, który oznacza' grupe naftalenylowa, tienylowa, pirydynylowa, pirazynylowa, 1H- se -indolilowa lub IH-benzimidazolilowa, grupe 2,3- -dihydno-2-keto-lH-benzimidazolilowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 atomami chlorowca, grupe benzodioksoiilowa, grupe 2,3-dihydiro-l,4-benzodio- ksynylowa, grupe iimidaza[l,2-a]pirydynylowa, ewen- 55 tualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe l,4-dihydro-2,4-dwuketochinazolilowa, grupe izoksazolilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem arylowym, girupe /lH-imidazolilo/fenylowa lub gru¬ pe furanylowa, ewentualnie podstawiona nizsza «0 grupa alkoksykarbonyIowa, lub tez L oznacza gru¬ pe o wzorze -CnH2n-X-CmH2m-Y-Q, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4 wlacznie, m oznacza zero albo liczbe calkowita 1—4 wlacznie,, X ozna¬ cza bezposrednie wiazanie albo grupe -CH/OH/- 65 lub -NH-, Q oznacza atom wodoru lub grupe Ar127 o wyzej podanym znaczeniu, a Y oznacza bezpo¬ srednie wiazanie, grupe -O-, -CO-, -S-, -SO4-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-,- grupe o wzorze -C/OR6//R7/, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R7 oznacza atom wo¬ doru, grupe cykloalkilowa lub nizsza grupe alki¬ lowa, albo Y oznacza grupe o wizorze -CR8/Q/, w którym Q ma wyzej podane znaazenie, a R8 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksykarbp- nylowa, grupe cyjanowa lub nizsza grupe monio- albo dwualkiloaminokarboriylowa, jak równiez far¬ makologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami oraz ich stereoizome- rów, znamienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze LW, w którym L ma wyzej podane zna¬ czenie, a W oznacza zdolna do reakcji grupe ule¬ gajaca odszczepienlu, ewentualnie stosujac zwia¬ zek o wzorze LW w postaci karbonyló-uitleniionej, przy czyim reakcje te prowadzi sie w odpowied¬ nim srodowisku, ewentualnie z dodatkiem srodka redukujacego, po czym otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ii ewentualnie przeprowadza sie przez reakcje z odpowiednim kwasem w farmakologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna, albo z otrzymanej soli addycyjnej, .dzialajac alkaliami, wytwarza sie zwia¬ zek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady i/albo otrzymany zwiazek rozdziela sie na stereoizotme- ry. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N- -/4-piperydynylo/^berizamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkilokairibonylowa lub aminoalkilowa, nizsza grupe mono- lub dwualkiloaminoalkilowa albo grupe o wzorze Ai^-nizszy rodnik alkilowy, w którym Ar1 oznacza grupe fenylowa, ewentual¬ nie majaca 1—3 jednakowych lub róznych pod¬ stawników, takich jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, nizsze grupy alkilowe, alkoksylow~e lub alkuokairbonylowe, grupy aiminosulfonylowe, nitrowe, (trójfluorornetylowe, aminowe lub aimino- karbonylowe, albo grupy fenylokarboiiylowe, w których rodnik fenylowy ma ewentualnie 1—3 pod¬ stawników, (takich jak atomy chlorowców, albo tez Ar1 oznacza grupe tienylowa, ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca lub. nizszym rodni¬ kiem alkilowym, R2 oznacza atom wodoru albo miiz- sza grupe alkilowa, R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne ii oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowców, gru¬ py hydroksylowe, cyjanowe, nitrowe albo amino- we, nizsze grupy mono- lub dwualkiloaminowe, gru- (py Ar1-lkaiiibonyloam:inowe, w których Ar1 ma wyzej podane znaczenie, nizsze grupy alkilokanbo- nyloaminowe, alkilokarbonylowe, alkilofcaribonylo- ksylowe, alkilosulfkiylowe albo alkilosulfonylowe, grupy aiminosulfonylowe, nizsze grupy alkilotio lub grupy merkapto, a L oznacza nizsza grupe alkdksykarbonylowa, grupe 2,3^dihydro-lH-indeny- lowa, grupe dwu/ArY-cykloalkilowa lub grupe /Ar^/cykloalkilowa, w których to grupach Ar1 ma wyzej podane znaczenie, albo L oznacza gru¬ pe o wzorze -CrH2r-R, w którym r oznacza licz- i 475 28 be calkowi/ta 1—6 wlacznie, a R oznacza - atom wodoru, rodnik cykloalkilowy lub grupe o sym¬ bolu Ar2, który oznacza grupe naftalenylowa, tie¬ nylowa, pirydynylowa, piperazynyIowa, lH-indoli- 5 Iowa, lH-benzimidazolilowa, grupe 2,3-dilhydno-2- -keto-lH-benzimidazolilowa, ewentualnie podsta¬ wiona H lub 2 atomami chlorowca, grupe 4,5,6,7- -tetrahydro-lH-beinzimidazolilowa, grupe benziodio- ksolilowa, grupe 2,3-dihydro-l,4-benzodioksynylowa, 10 grupe iimidazolilowa, ewentualnie podstawiona niz¬ szym rodnikiem alkilowym, grupe imiifclazo-[l,2-a]- pirydynylowa, ewentualnie podstawiona nizszym roidnikieim alkilowym, grupe l,4-dihydro-2,4-dwu- ketochinazolilowa, grupe izoksazolilowa, ewenitual- 15 nie podstawiona rodnikiem arylowym, grupe /1H- -imidazolilo/fenylowa, grupe furanylowa, ewentu¬ alnie podstawiona nizsza grupe aikoksykarbonylo- wa albo grupe 2,2-dwu/lAr1/-l,3-dioksalanylowa lub 1-/Ary-ljS-dihydro-l-izobenzofuranyIowa, w któ- 20 rych symbol Ar1 ma wyzej podane znaczenie, albo tez L oznacza grupe o wzorze -,CnH2n-X-CmH2m- -Y-Q, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4 wlacznie, m oznacza zero lub liczbe calkowita 1—4 wlacznie, X oznacza bezposrednie wiazanie 25 albo grupe -Ck/OH/- lub -NH-, Q oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalki¬ lowa, grupe oznaczona symbolem Ar1, nizsza gru¬ pe yiAr^-alkilowa, grupe dwu/AirV-imetylowa lub grupe trój/ArVmetylowa, w których to grupach 30 Ar1 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza bez¬ posrednie wiazanie, grupe -O-, -CO-, -S-, -S02-, -NHCO-, -CONH-, -CH=CH-, grupe o wzorze -C/OR6//R7/, w którym R6 oznacza altom wodoru li^b nizsza grupe alkilowa i R7 oznacza atom wo- 35 doru, grupe cykloalkilowa lub nizsza grupe alko- (ksylowa lub alkilowa, albo Y oznacza grupe o wzorze -CR8yiQ/, w którym R8 oznacza atom wo¬ doru, grupe o wyzej opisanym symbolu Ar1, niz¬ sza grupe alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, 40 grupe aminokarbonyIowa lub nizsza grupe mono- albo dwualkilokarbonylowa, albo tez Y oznacza grupe o wzorze hNR9-, w którym R9 oznacza atom wodoru, nizszy, rodnik alkilowy, grupe oznaczona symbolem Ar1, nizsza grupe /Ar^-alkilowa, grupe 45 /ArVkarbonylowa lub grupe yiArYsulfonylowa, w których to grupach symbol Ar1 ma wyzej podane znaczenie, w postaci ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych czwartorzedowych soli amoniowych, zna¬ mienny tym, ze nowy zwiazek o wzorze 2, w któ- 50 rytm R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze LW, w którym L ma wyzej podane znacze¬ nie, a W oznacza zdolna do reakcji grupe ulega¬ jaca odszczepieniu, ewentualnie stosujac zwiazek 55 o wzorze LW w postaci utlenionej, to gest zawie¬ rajacy grupe karbonylowa, przy czym reakcje te ,-prowadzi sie w odpowiednim srodowisku, niekie¬ dy z dodatkiem srodka redukujacego, po czym o- trzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie 60 symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu srodka powodujacego wytwarzanie czwar¬ torzedowej soli amoniowej zwiazku o wzorze 1 i w otrzymanej soli ewentualnie wymienia sie a-' nion na anion farmakologicznie dopuszczalny.138 475 ^R,9 R Wzór 1 wr2 OR' o _.# R2 RJ Wzór 2 OR1 H-rf^NH-R2 \ / fiióf 3 Yiióc
4. .0 X Yiiór 5 9 HN^-(CH£)2 0 \ 7 Wzór 6 tCH2 HN^S-(CH2)3 0 l Hzóra ^ór9 W/^7 er /Yzór 7/ wzono 3 Tl TT CHg /Yzó/- 12 Hs ^. Wa5/- /3 Wzór 14 A"F-C6H4- CH, N CK /Tzór /5138 475 H tHl ^CH2 O ^v CH, KXo O™2 '^Z Wzór 21 ttR^-flcH4 Wzór 22 UUKCHj II O Yiiór 20 4-F, 2-NH2C^0^(3 0°"CHzPH2 F\J^0"CH2m2^2ONH"'"WNH2 Wzór25 U . Ca-f, 2-Npzcy-yoO Oo-(ch2)3 I Wzcr ^ Nzór 27 DN-3, zam. 497/86 Cena 100 zl PL PL
PL1982245223A 1981-10-01 1982-10-01 Process for preparing novel derivatives of n-/4-piperidinyl/-benzamide PL138475B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30740981A 1981-10-01 1981-10-01
US40360382A 1982-07-30 1982-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL245223A1 PL245223A1 (en) 1984-07-30
PL138475B1 true PL138475B1 (en) 1986-09-30

Family

ID=26975731

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982245223A PL138475B1 (en) 1981-10-01 1982-10-01 Process for preparing novel derivatives of n-/4-piperidinyl/-benzamide
PL1982238469A PL138053B1 (en) 1981-10-01 1982-10-01 Method of obtaining novel derivatives of h-/4-piperidynol/benzamide

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982238469A PL138053B1 (en) 1981-10-01 1982-10-01 Method of obtaining novel derivatives of h-/4-piperidynol/benzamide

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0076530B1 (pl)
JP (1) JPS5890552A (pl)
AT (1) ATE16928T1 (pl)
AU (1) AU553845B2 (pl)
BG (1) BG41820A3 (pl)
CA (1) CA1183847A (pl)
CY (1) CY1445A (pl)
CZ (1) CZ280009B6 (pl)
DD (1) DD203048A5 (pl)
DE (1) DE3267923D1 (pl)
DK (1) DK165365C (pl)
ES (1) ES516131A0 (pl)
FI (1) FI78073C (pl)
GR (1) GR76911B (pl)
HK (1) HK81188A (pl)
HU (1) HU189629B (pl)
IE (1) IE54024B1 (pl)
IL (1) IL66916A (pl)
KE (1) KE3828A (pl)
LU (1) LU88217I2 (pl)
MY (1) MY8700238A (pl)
NL (1) NL930016I2 (pl)
NO (2) NO159378C (pl)
NZ (1) NZ201856A (pl)
PH (1) PH25704A (pl)
PL (2) PL138475B1 (pl)
PT (1) PT75634B (pl)
RO (1) RO84704B (pl)
SK (1) SK682182A3 (pl)
YU (1) YU43275B (pl)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA841728B (en) * 1983-03-09 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Novel carboxamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8419103D0 (en) * 1984-07-26 1984-08-30 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
WO1986007353A1 (en) * 1985-06-14 1986-12-18 Pfizer Inc. Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
AU6548486A (en) * 1985-10-14 1987-05-05 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
WO1987002666A2 (en) * 1985-10-31 1987-05-07 Maggioni-Winthrop S.P.A. Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
EP0252005B1 (de) * 1986-06-26 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
US4990521A (en) * 1986-07-03 1991-02-05 Janssen Pharmaceutica 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GR1000662B (el) * 1988-07-01 1992-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
AU4081393A (en) * 1992-05-23 1993-12-30 Smithkline Beecham Plc Medicaments for the treatment of anxiety
WO1994000113A2 (en) * 1992-06-27 1994-01-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
JPH08502032A (ja) * 1992-07-07 1996-03-05 セプラコア インコーポレーテッド 胃食道逆流疾患およびその他の障害を治療するために▲（−）▼シサプリドを使用する方法
EP1170010A3 (en) * 1992-07-07 2004-05-19 Sepracor Inc. Method of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
AU668208B2 (en) * 1992-07-17 1996-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-amino-N-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamides
TW294595B (pl) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
KR100190728B1 (ko) * 1993-06-14 1999-06-01 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 이미다졸 리폭시게나제 저해제
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
US5712293A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 Sepracor, Inc. Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride
US6126970A (en) * 1995-12-01 2000-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Cisapride sustained release
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
CN1135222C (zh) * 1996-10-15 2004-01-21 詹森药业有限公司 西沙必利的合成方法
CA2219605C (en) * 1996-10-31 2002-02-05 Deepa Ashok Khambe Method of stimulating gastrointestinal motility with ellagic acid
EP0951278A2 (en) * 1997-01-03 1999-10-27 ELAN CORPORATION, Plc Sustained release cisapride mini-tablet formulation
AU4325797A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Acetaminophen and cisapride analgesics
JP3529102B2 (ja) * 1997-07-11 2004-05-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ ５−ｈｔ３および５−ｈｔ４介在性障害に有用な（＋）−ノルシサプリド
TR200003708T2 (tr) * 1998-06-15 2001-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (+)-norsisapridin kullanımı.
JP2003522103A (ja) 1998-06-15 2003-07-22 セプラコア インコーポレーテッド 無呼吸、過食症およびその他の障害を治療するための光学的に純粋な（−）−ノルシスアプリドの使用
TW407058B (en) 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6552046B2 (en) 2000-06-07 2003-04-22 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
AU2006201053B2 (en) * 2000-06-07 2008-01-31 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
EP1392679B1 (de) * 2001-05-10 2005-11-02 Solvay Pharmaceuticals GmbH Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ES2306858T3 (es) * 2002-03-13 2008-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de carbonilamino como nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas.
ATE398615T1 (de) 2002-03-13 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl-, piperidinyl- und morpholinylderivate als neue inhibitoren von histon-deacetylase
OA12790A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv New inhibitors of histone deacetylase.
MXPA04007776A (es) 2002-03-13 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
ATE544765T1 (de) 2003-12-22 2012-02-15 Leuven K U Res & Dev Imidazoä4,5-cüpyridinverbindungen und verfahren zur antiviralen behandlung
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
MXPA06007853A (es) 2004-01-07 2007-01-26 Aryx Therapeutics Compuestos estereoisomericos y metodos para el tratamiento de desordenes gastrointestinales y del sistema nervioso central.
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2592388C (en) 2004-12-21 2013-04-02 Steven S. Bondy Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment
US8138198B2 (en) 2005-05-18 2012-03-20 Angibaud Patrick Rene Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7326787B2 (en) 2005-08-31 2008-02-05 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2007082874A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CN101370789B (zh) 2006-01-19 2012-05-30 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
JP5137849B2 (ja) 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体
DK1981874T3 (da) 2006-01-19 2009-09-28 Janssen Pharmactuica N V Aminophenylderivater som nye inhibitorer af histondeacetylase
ES2339298T3 (es) 2006-07-07 2010-05-18 Gilead Sciences, Inc. Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo.
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
EP2319841A1 (en) * 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
JP2010209058A (ja) * 2008-09-29 2010-09-24 Sumitomo Chemical Co Ltd １−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法
ES2525515T3 (es) 2010-09-01 2014-12-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Antagonistas del receptor 5-HT2B
KR101657616B1 (ko) * 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
MD3303331T2 (ro) 2015-06-08 2019-05-31 Suven Life Sciences Ltd Modulatori alosterici pozitivi ai receptorilor muscarinici M1

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI78073C (fi) 1989-06-12
PL138053B1 (en) 1986-08-30
NO1994011I1 (no) 1994-08-29
JPS5890552A (ja) 1983-05-30
NL930016I1 (nl) 1993-05-03
NO823297L (no) 1983-04-05
RO84704A (ro) 1984-07-17
DE3267923D1 (de) 1986-01-23
IE822378L (en) 1983-04-01
FI823348A0 (fi) 1982-09-30
EP0076530A3 (en) 1983-08-03
NZ201856A (en) 1985-01-31
NL930016I2 (nl) 1993-09-16
CY1445A (en) 1989-03-10
SK278380B6 (en) 1997-02-05
DK165365C (da) 1993-04-05
PT75634B (en) 1985-07-26
RO84704B (ro) 1984-09-30
AU553845B2 (en) 1986-07-31
EP0076530A2 (en) 1983-04-13
CA1183847A (en) 1985-03-12
PH25704A (en) 1991-09-18
ES8400405A1 (es) 1983-11-01
IE54024B1 (en) 1989-05-24
FI823348L (fi) 1983-04-02
CZ280009B6 (cs) 1995-09-13
YU43275B (en) 1989-06-30
NO159378B (no) 1988-09-12
DK435182A (da) 1983-04-02
PT75634A (en) 1982-10-01
CZ682182A3 (en) 1995-06-14
FI78073B (fi) 1989-02-28
LU88217I2 (pl) 1994-02-03
IL66916A0 (en) 1982-12-31
PL238469A1 (en) 1984-07-16
SK682182A3 (en) 1997-02-05
PL245223A1 (en) 1984-07-30
DK165365B (da) 1992-11-16
HK81188A (en) 1988-10-14
DD203048A5 (de) 1983-10-12
HU189629B (en) 1986-07-28
AU8892582A (en) 1983-04-14
YU219082A (en) 1985-06-30
GR76911B (pl) 1984-09-04
ATE16928T1 (de) 1985-12-15
KE3828A (en) 1988-12-02
ES516131A0 (es) 1983-11-01
BG41820A3 (en) 1987-08-14
EP0076530B1 (en) 1985-12-11
IL66916A (en) 1985-09-29
MY8700238A (en) 1987-12-31
NO159378C (no) 1988-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL138475B1 (en) Process for preparing novel derivatives of n-/4-piperidinyl/-benzamide
PT823896E (pt) Oximas hidrazonas e olefinas substituidas como antagonistas de neuroquinina
EP1778229A2 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
PT1524266E (pt) Composição farmacêutica.
EP1351936A1 (en) Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
BRPI0721088B1 (pt) processo para a preparação de derivados de piperazinil e diazepanil benzamida
PT1803718E (pt) Derivados de 4-tetpazolil-4-fenilpiperidina para o tratamento da dor
NO310070B1 (no) Benzo[g]kinolinderivater, fremstilling herav, farmasöytiske midler og preparater inneholdende disse samt anvendelse av derivatene for fremstilling av medikamenter
US4808624A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
TW200418476A (en) Piperazinyl and diazepanyl benzamides and benzthioamides
US4820715A (en) Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
AU2005315923A1 (en) Piperazinyl pyridine derivatives as anti-obesity agents
RU2041871C1 (ru) Производные бутеновой или пропеновой кислоты
RU2154643C2 (ru) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-n-[1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамид или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способы его получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
RU2157371C2 (ru) Замещенные бензотиенилпиперазины, способы их получения, фармацевтическая композиция
US5260318A (en) Phenylpiperidylamines and drugs containing them
JPWO2003002532A1 (ja) 縮合環式基を有する環状ジアミン化合物
WO2001068621A1 (en) Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
SK138993A3 (en) Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines
JP2007533713A (ja) Ｎ−［４−４（４−モルホリニル）フェニル］−［（４−ピペリジニル）メチル］カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用
PT99672A (pt) Processo para a preparacao de n-benzoil-n`-(2-feniletil)-piperazinas substituidas
JPS5927880A (ja) 複素環式誘導体、その製法及びそれらを含む医薬組成物
ES2299596T3 (es) Derivados de imidazol utiles como ligandos del receptor h3 de la histamina.
PT96422B (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperidina e de pirrolidina uteis como agentes anticolinergicos
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy