PT823896E - Oximas hidrazonas e olefinas substituidas como antagonistas de neuroquinina - Google Patents

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Neng-Yang Shih
Pietro Mangiaracina
Michael P Kirkup
Andrew Lupo Jr
Pauline C Ting
Ashit K Ganguly
Nicholas I Carruthers
John J Piwinski
Kevin D Mccormick
Gregory A Reichard
Robert G Aslanian
Cheryl L Alaimo
Bandarpalle Shankar
James M Spitler
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Description

- 1 -
DESCRIÇÃO "OXIMAS, HIDRAZONAS E OLEFINAS SUBSTITUÍDAS COMO ANTAGONISTAS DE NEUROQUININA”
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com uma espécie de oximas, hidrazonas e olefmas substituídos úteis como antagonistas receptores da taquiquinina, em particular como antagonistas de neuropéptidos receptores de neuroquinina-1 (NKi) e/ou receptores de neuroquinina-2 (NK2) e/ou receptores de neuroquinina-3 (NK3).
Os receptores de neuroquinina são encontrados no sistema nervoso e sistema circulatório e tecidos periféricos dos mamíferos, e por consequência estão envolvidos numa variedade de processos biológicos. Antagonistas de receptor de neuroquinina são consequentemente esperados como sendo úteis no tratamento ou prevenção de vários estados de doenças de mamíferos, por exemplo asma, tosse, bronco-espasmo, doenças inflamatórias tais como artrite, condições do sistema nervoso central tal como enxaqueca e epilepsia, nocicepção, e várias desordens gastro-intestinais tais como doença de Crohn.
Em particular, os receptores NK] têm sido descritos como estando envolvidos em derrames microvascular e secreção de mucosa, e receptores de NK2 têm sido associados com contracções da musculatura lisa, fazendo os receptores antagonistas NKi e NK2 especialmente úteis no tratamento e prevenção da asma. -2-
Alguns receptores antagonistas de NKi e NK2 tendo sido previamente revelados: arilalquilaminas foram descritos na Patente U.S. 5,350,852, publicada em 27 de Setembro de 1994, e azociclos espiro-substituídos foram descritos em WO 94/29309, publicada em 22 de Dezembro de 1994.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção são representados pela fórmula
R?a
c+x-(ç)bT R8a ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: aéO, 1,2 ou 3; b e d são independentemente 0,1 ou 2; R é H, Ci_6 alquilo, -OR6 ou C2-C6 hidroxialquilo; A é =N-OR\ =N-N(R2)(R3), =C(Rll)(R12) ou =NR25; X é uma ligação, -C(O)-, -O-, -NR6, -S(0)e-, -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-0C(0)NR6, -OC(=S)NR6, -N(R6)C(=S)0-, -C(=NOR')-, -S(0)2N(R6)-, -N(R6)S(0)2-, -N(R6)C(0)0- ou -OC(O)-, desde que quando d é 0, X é uma ligação, -C(O)-, -NR6, -C(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)-, -0C(0)NR6-, -C(=NOR')-, -N(R6)C(=S)0-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)S(0)2- ou -N(R6)C(0)0-; desde que quando A é =C(Rn)(R12) e d é 0, X não seja -NR6- ou -N(R6)C(0)-; e desde que quando A é =NR25, d é 0 e X é -NR6- ou -N(R6)C(0)-; T é H, R4-arilo, R4-heterocicloalquilo, R4-heteroarilo, ftalimidilo, R4-cicloalquilo ou R10-ligação cicloalquilo; -3- Q é R5-fenilo, R5-naftilo, -SR6, -N(R6)(R7), -OR6 ou R5-heteroarilo, desde que quando Q é -SR4, -N(R6)(R7) ou -OR4, R não é -OR4; R1 é H, CM alquilo, -(C(R6)(R7))n-G, -G2, (CÍR^R^-G, -C(0)N(R4)-(C(Rl3)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G ou -(CjR^VM-(R4-heteroarilo); fS Λ R e R são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, CM alquilo, -CN, -(C(R6)(R7))0-G, -G2, -C(0)-(C(R8)(Rs))„-G e -S(OjcR,3; ou R2 e R , conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, formando um anel de 5 a 6 membros, em que 0, 1 ou 2 membros do anel são seleccionados de um grupo consistindo de -O-, -S- e -N(R19)-; R4 e R5 são independentemente 1-3 substituintes independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, halogéneo, -OR6, -OC(0)R6, -0C(0)N(R6)(R7), -N(R6)(R7), Ci.6 alquilo, -CF3, -C2F5, -COR6, -C02R6, -CON(R6)(R7), -S(0)eR13, -CN, -OCF3, -NR6C02R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), R15-fenilo, R15-benzilo, NOz, -N(R6)S(0)2R13 ou -S(0)2N(R6)(R7); ou substituintes R4 adjacentes ou substituintes R5 adjacentes possam formar um grupo -0-CH2-0-; e R4 também possa ser R15-heteroarilo; R6, R7, R8, R6a, R7a, R8a, R13 e R14 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, Ci.6 alquilo, C2.6 hidroxialquilo, Ci_6 alcoxilo-Ci_6 alquilo, R15-fenilo, e R15-benzilo; ou R6 e R7, conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 5 a 6 membros, em que 0, 1 ou 2 membros do anel são seleccionados de um grupo consistindo de -O-, -S- e -N(R19)-; R9 e R9a são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de R6 e -OR6; R10 e RIOa são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H e Cj.6 alquilo; R11 e R12 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, Cj.6 alquilo, -C02R6, -OR6, -C(0)N(R6)(R7), Cx_6 hidroxialquilo, -(CH2)r- -4-0C(0)R6, -(CH2)r-0C(0)CH=CH2, -(CH2)r-0(CH2)s-C02R6, -(CH2)r-0-(CH2)s-C(0)N(R6)(R7) e '(CH2)r-N(R6)(R7); R15 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, Ci.6 alquilo, Ci_6alcoxilo, Ci_6alquiltio, halogéneo, -CF3, -C2F5, -COR10, -C02R10, -C(O)N(R10)2, -S(O)eR10a, -CN, -N(R10)COR10, -N(R10)CON(R10)2 e -N02; R16 é Ci.6 alquilo, R15-fenilo ou R15-benzilo; R19 é H, Q.6 alquilo, -C(O)N(R10)2, -C02R10, -(C(R8)(R9))rC02R10 ou -(C(R8)(R9))u-C(0)N(R1 °)2; f, n, p, r e s são independentemente 1-6; u é 0-6; G é seleccionado de um grupo consistindo de H, R4-arilo, R4-heterocicloalquilo, R4-heteroarilo, R4-cicloalquilo, -OR6, -N(R6)(R7), -COR6, -C02R6, -CON(R7)(R9), -S(0)eR13, -NR6C02R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), -N(R6)S(0)2R13, -S(0)2N(R6)(R7), -0C(0)R6, -0C(0)N(R6)(R7), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(=NR25)N(R6)(R7), -N(R8)C(=NR25)N(R6)(R7), -CN, -C(0)N(R6)0R7, e -C(0)N(R9)-(R4-heteroarilo), desde que quando n é 1 u é 0, ou quando R9 é -OR6, G não é -OH ou -N(R6)(R7); M é seleccionado de um grupo consistindo de uma dupla ligação, -O-, -N(R6)-, -C(0>, -C(R6)(OR7)-, -C(R8)(N(R6)(R7))-, -C(=NOR6)N(R7)-, -C(N(R6)(R7))=NO-, -C(=NR25)N(R6)-, -C(0)N(R9)-, -N(R9)C(0)-, -C(=S)N(R9)-, -N(R9)C(=S)- e -N(R6)C(0)N(R7)-, desde que quando n é 1, G não é OH ou -NH(R6); e quando p é 2-6, M também pode ser -N(R6)C(=NR25)N(R7)- ou -0C(0)N(R6)-; G2 é R4-arilo, R4-heterocicloalquilo, R4-heteroarilo, R4-cicloalquilo, -COR6, -C02R16, -S(0)2N(R6)(R7) ou -CON(R6)(R7); e é 0,1 ou 2, desde que quando e é 1 ou 2, R13 e R10a não são H; R25 é H, Ci-C6 alquilo, -CN, R15-fenilo ou R15-benzilo; Zé -5- C—J *-ι
R28 R29
g e j são independentemente 0-3; h e k são independentemente 1-4, desde que a soma de h e g seja 1-7; J é dois átomos de hidrogénio, =0, =S, =NR9 ou =NOR*;
LeL1 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcenilo, -CH2-cicloalquilo, R15-benzilo, R15-heteroarilo, -C(0)R6, -(CH2)m-ORò, -(CH2)„,-N(R6)(R7), -(CH2)„,-C(0)-0R6 e -(CH2)m-C(0)N(R6)(R7); m é 0 a 4, desde que quando j é 0, m é 1-4; ")ft 07 R e R são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, Ci-Cô alquilo, R4-arilo e R4-heteroarilo; ou R26 é H, CrC6 alquilo, R4-arilo ou R4-heteroarilo, e R27 é -C(0)R6, -C(0)-N(R6)(R7), -C(0)(R4-arilo), -C(0)(R4-heteroarilo), -S02R13 ou -S02-(R4-arilo); R28 é H, -(C(R6)(R19))t-G, -(C(R6)(R7))v-G2 ou -N02; t e v são 0,1,2 ou 3, desde que quando j é 0, t é 1,2 ou 3; R29 é H, CrC6 alquilo, -C(R10)2S(O)eR6, R4-fenilo ou R4-heteroarilo; R30 é H, Ci-C6 alquilo, R4-cicloalquilo, -(C(R10)2)w-(R4-fenilo), -(C(R10)2)w-(R4-heteroarilo), -C(0)R6, -C(0)OR6, -C(0)N(R6)(R7),
Ri°y -(Qw-c-Rio
R1°V (Òw^"n(r6)(r7) 10 R1 ou w é 0,1, 2, ou 3; V é =0, =S ou =NR6; e q é 0-4. -6-
Compostos preferidos de fórmula I em que X é -O-, -C(O)-, uma ligação, -NR6-, -S(0)e-, -N(R6)C(0)-, -0C(0)NR6 ou -C(=NOR')-. Mais preferidos são os compostos de fórmula I em que X é -O-, -NR6-, -N(R6)C(0)- ou -0C(0)NR6. Definições adicionais preferidas são: b é 1 ou 2 quando X é -O- ou -N(R6)-; b é 0 quando X é -N(R6)C(0)-; e d é 1 ou 2. T é preferencialmente R4-arilo, R4-heteroarilo, R4-cicloalquilo ou R10-ligação cicloalquilo, com R4-arilo, especialmente R4-fenilo, sendo mais preferido. Também preferidos são os compostos em que R6a, R7a, R8a e R9a são independentemente hidrogénio, hidroxialquilo ou alcoxialquilo, com o hidrogénio sendo mais preferido. Especialmente preferidos são compostos em que R8a e R9a são cada um hidrogénio, d e b são cada 1, X é -O-, -NR6-, -N(R6)C(0)- ou -OC(0)NR6, T é R4-arilo e R4 é dois substituintes seleccionados de Q-Cé alquilo, halogéneo, -CF3 e Ci-C6 alcoxilo. Definições preferidas para T sendo R4-heteroarilo incluem R4-quinolinilo e oxadiazolilo.
Também são preferidos compostos de fórmula I em que R é hidrogénio. Q é preferencialmente R5-fenilo, R5-naftilo ou R5-heteroarilo; uma definição especialmente preferida para Q é Rs-fenilo, em que R5 é preferencialmente dois substituintes halogéneo.
Preferidos são os compostos de fórmula I em que A é =N-OR1 ou =N-N(R2)(R3). Mais preferidos são compostos em que A é =N-OR1. R1 é preferencialmente H, alquilo, -(CH2)n-G, -(CH2)p-M-(CH2)n-G ou -C(0)N(R6)(R7), em que M é -O- ou -C(0)N(R9)- e G é -C02R6, -OR6, -C(0)N(R6)(R9), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(0)N(R9)(R4-heteroarilo) ou R4-heteroarilo. R2 e R3 são independentemente preferencialmente H, CrC6 alquilo, -(C(R6)(R7))n-G ou G2. -7-
Definições preferidas de Z são
Esta invenção também se relaciona para a utilização de um composto de fórmula I no tratamento da asma, tosse, bronco-espasmo, doenças inflamatórias tais como artrite, condições do sistema nervoso central tais como enxaqueca e epilepsia, nocicepção, e várias desordens gastrointestinais tais como doença de Crohn.
Num outro aspecto, a invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I num veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também se relaciona com a utilização da dita composição farmacêutica no tratamento da asma, tosse, bronco-espasmo, doenças inflamatórias tais como artrite, enxaqueca, nocicepção, e várias desordens gastrointestinais tais como doença de Crohn. -8- (θΛ.Ϊ^
DESCRIÇÃO DETALHADA O termo "alquilo", como utilizado aqui, significa cadeias alquílicas lineares ou ramificadas. "Alquilos menores" refere-se a cadeias alquilo de 1-6 átomos de carbono e, semelhantemente alcoxilos menores refere-se a cadeias alcoxilo de 1-6 átomos de carbono. "Cicloalquilo" significa grupos alquilo cíclicos contendo 3 a 6 átomos de carbono. "Ligação cicloalquilo" refere-se a anéis C7-C10 saturados compreendendo um anel cicloalquilo ou anel bicicloalquilo fundido e uma cadeia alquileno ligada de cada ponta a átomos de carbono não adjacentes do anel ou anéis. Exemplos de tais ligações de anéis bicicloalquilo são adamantilo, mirtanilo, noradamantilo, norbonilo, biciclo[2.2.1]heptilo, 6,6-dimetilbi-ciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, e biciclo[2.2.2]octilo. "Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, inda-nilo, antracenilo ou fluorenilo. "Halogéneo" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. "Heterocicloalquilo" refere-se a anéis saturados de 4- a 6-membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -O-, -S- e -N(R19)-, com os restantes membros do anel sendo carbonos. Exemplos de anéis heterocicloalquilos são tetra-hidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo e piperazinilo. R4- heterocicloalquilo refere-se a tais grupos em que os átomos de carbono do anel - · substituíveis têm um substituinte R . -9- d-—^ "Heteroarilo" refere-se a anéis aromáticos simples ou benzofundidos de 5- a 1 O-membros compreendendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -O-, -S- e -N=, desde que os anéis não incluam átomos de enxofre e/ou oxigénio adjacentes. Exemplos de grupos heteroarilo de anel simples são piridilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo e triazolilo. Exemplos de grupos heteroarilo benzofundidos são indolilo, quinolilo, tianaftenilo e benzofurazanilo. N-óxidos e grupos heteroarilo contendo azoto são todos incluídos. Todos os isómeros posicionais são contemplados, e.g., 1-piridilo, 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo. R4-heteroarilo refere-se a tais grupos em que os átomos de carbono substituíveis do anel tenham um substituinte R4.
Onde estão presentes heteroátomos adicionais e substituintes R e R ou R e R num átomo de azoto formando um anel, os anéis não incluem átomos de oxigénio e/ou enxofre ou três heteroátomos adjacentes. Anéis típicos assim formados são morfolinilo, piperazinilo e piperidinilo.
Nas estruturas na definição de Z, os substituintes L e L1 podem estar presentes em qualquer átomo de carbono substituível, incluindo na segunda Λ/Γ ^«1 estrutura o carbono ao qual o grupo -N(R )(R ) é ligado.
Nas definições acima, em que variáveis R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R30 e R31, por exemplo, são ditas como sendo independentemente
c. 7 δ O seleccionadas de um grupo de substituintes, queremos dizer que R , R , R , R , R10, R13, R14, R15, R30 e R31 são independentemente seleccionadas, mas também que quando uma variável R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R30 ou R31 ocorre mais do que uma vez na molécula, essas ocorrências são independentemente seleccionadas (e.g., se B é =NR6- em que R6 é hidrogénio, X pode ser -N(R6)- em que R6 é etilo). Semelhantemente, R4 e R5 podem ser independentemente seleccionados de um grupo de substituintes, e em que mais do que um R4 e R5 estão presentes, os substituintes estão independentemente seleccionados; os peritos na arte irão reconhecer que o tamanho e natureza dos substituinte(s) irá afectar o número de substituintes que pode estar presente.
Compostos de fórmula I podem ter pelo menos um átomo de carbono assimétrico e todos os isómeros, incluindo diastereisómeros, enantiómeros e isómeros rotacionais, bem como isómeros E e Z dos grupos oxima, hidrazona e olefina, são contemplados como sendo parte desta invenção. A invenção inclui isómeros d e I em ambas as formas puras e em mistura, incluindo misturas racémicas. Os isómeros podem ser preparados utilizando técnicas convencionais, tanto fazendo reagir materiais de partida opticamente puros ou opticamente enriquecidos ou separando isómeros de um composto de fórmula I.
Os peritos na arte avaliarão que para alguns compostos de fórmula I, um isómero mostrará maior actividade farmacológica do que outros isómeros.
Os compostos da invenção têm pelo menos um grupo amino que pode formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para formação de sais são clorídrico, sulfurico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e outros minerais e ácidos carboxílicos bem conhecidos dos peritos na arte. O sal é preparado por contacto da forma básica livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal. A forma básica livre pode ser regenerada por tratamento do sal com uma solução básica aquosa diluída tal como bicarbonato de sódio aquoso diluído. A forma básica livre difere do sua respectiva forma de sal um pouco em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas o -11 -sal é por outro lado equivalente à sua respectiva forma básica livre para propósitos da invenção.
Certos compostos da invenção são acídicos (e.g., aqueles compostos que possuem um grupo carboxílico). Estes compostos formam sais farmaceuticamente aceitáveis com bases inorgânicas e orgânicas. Exemplos de tais sais são os sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Também incluídos estão sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como amónia, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina e do género.
Compostos de fórmula I podem ser preparados utilizando métodos bem conhecidos dos peritos na arte. O que se segue são procedimentos típicos para preparar vários compostos; os peritos operários reconhecerão que outros procedimentos podem ser aplicados, e que esses procedimentos podem ser modificados adequadamente para preparar outros compostos dentro do objectivo da fórmula I.
Procedimento A:
Os compostos de fórmula I em que R é H, a e d são cada 1, X é -O-, Q é R5-fenilo, T é R4-fenilo, A é =NOR1 e as restantes variáveis são como definido acima (ver fórmula 8, a seguir), podem ser preparados como mostrado nos seguintes esquemas de reacção:
Passo 1:
1 2 -12-
No passo 1, faz-se reagir o ácido 3-(fenilo substituído)-2-propenóico de fórmula 1, em que R5 é como definido acima, com um agente oxidante tal como dimetilo dioxiramo ou ácido m-cloroperoxibenzóico (m-CPBA) num solvente orgânico inerte tal como CH2C12 ou tolueno. Um catalisador acídico tal como Amberlyst 15 ou ácido fórmico é adicionado para dar a lactona 2 desejada. Temperaturas de reacção desejada variam de 0 a 60° C.
Passo 2: o.
^—O
OR20
No passo 2, faz-se reagir a lactona 2 com um grupo protector de hidroxilo 20 r» 17
adequado, por exemplo um electrófilo tal como um composto de fórmula R -R 20 em que R17 é um grupo de saída tal como Cl ou Br e Rzu é de fórmula R?a (Qb r83 R4 >9a , em que R4, R8a, Rya e b são como definido acima, ou em que R20 é trialquilsililo. A reacção é realizada na presença de um sal de prata tal como Ag20 em solvente orgânico tal como dimetilformamida (DMF) ou tetra-hidrofurano (THF), mais preferencialmente DMF, a uma temperatura de 0 a cerca de 50° C.
Passo 3:
or20 4 -13-
No passo 3, dissolve-se o composto 3 em solvente orgânico inerte tal como CH2CI2, THF ou tolueno, preferencialmente 0ί202, e reduzido com um reagente tal como DiBAL-H a temperaturas desde cerca de -78° C até temperatura ambiente.
Passo 4: OH á + Z-H 5
No passo 4, faz-se reagir o composto 4 com uma amina de fórmula 5, em que Z é definido acima, num álcool tal como CH3OH, CH3CH2OH ou preferencialmente CF3CH2OH, na presença de um agente desidratante tal como peneiros moleculares e um agente redutor tal como NaCNBH3 ou sob condições hidrogenantes (H2/PCI/C), a temperaturas variando de 0 a 60° C.
Passo 5:
OR20 7 6
No passo 5, um composto de fórmula 6 é oxidado à correspondente cetona de fórmula 7 utilizando um agente oxidante tal como clorocromato de piridínio (PCC) ou reagente de Jones, preferencialmente o reagente de Jones, em solvente orgânico adequado tal como CH2CI2 ou tolueno (para PCC) ou acetona (para o reagente de Jones) a uma temperatura desde cerca de 0 a 50° C. Outros agentes oxidantes incluem dicromato de piridínio (PDC), perrutenato(VII) de tetrapropilamónio/N-óxido de 4-metilmorfolina (TPAP/NMO), e (COCl)2/DMSO. - 14-
No passo 6, a cetona de fórmula 7 é convertida à correspondente oxima de fórmula 8 por tratamento com um derivado da hidroxilamina de fórmula H2NOR1 ou um sal seu, e.g., o sal de HC1, em que R1 é como definido acima, em solvente orgânico adequado tal como piridina a uma temperatura de desde cerca de 25 a 100° C. Altemativamente, um álcool de baixo peso molecular (e.g., CH3OH ou CH3CH2OH) pode ser utilizado como solvente, e nesse caso uma base tal como acetato de sódio deve ser adicionado. Altemativamente, compostos de fórmula 8 em que R1 não é H pode ser preparado a partir dos compostos de fórmula 8 em que R1 é H por desprotonação com uma base adequada, preferencialmente NaH ou Cs2C03, e subsequente tratamento com um electrófilo adequado tal como um haleto de alquilo, ácido clorídrico ou isocianato.
Quando R20 na oxima 8 é um grupo protector de hidroxilo trialquisilil tal como (CH3)3Si-, (í-bu)Si(CH3)2-, (Et)Si(z-Pr)2- ou (i-Pr)3Si- (em que Et é etilo, z-Pr e í-Bu é butilo terciário), preferencialmente (í-Bu)Si(CH3)2-, a oxima pode ser convertida à correspondente oxima de hidroximetilo de fórmula 8A. por exemplo pelo tratamento com ião fluoreto, preferencialmente TBAF:
RlOi*
JL ,OH R5
8A - 15- A oxima 8A pode ser alquilada, acilado ou o grupo hidroxilo pode ser activado por deslocamento por nucleófilos de enxofre ou azoto. As alquilações são efectuadas utilizando uma base, tal como NaH, K2C03 ou Cs2C03, em solvente tal como DMF, THF ou CH2C12, com um agente alquilante tal como um haleto de alquilo ou benzilo ou sulfonato. As acilações são efectuadas utilizando um ácido carboxilo apropriado na presença de um agente desidratante, por exemplo DEC na presença de HOBT. Grupos contendo azoto e enxofre podem ser introduzidos utilizando as condições da reacção de Mitsunobu, por exemplo DEAD e PPh3 num solvente tal como THF com um tiol ou amida nucleófila.
Correspondentes compostos de fórmula I em que A é um grupo =C(RU)(R12) são preparados por conversão de um composto de fórmula 7 ao correspondente alceno de fórmula 25.
por tratamento da cetona de fórmula 7 com o reagente de Wittig formado a partir de Ph3PCHRnR12R17 (R17 = Cl, Br, I) e uma base adequada tal como NaH, LDA, ou R18N(TMS)2 (R18 = Li, Na, ou K) preferencialmente NaN(TMS)2, num solvente orgânico adequado tal como THF ou éter, preferencialmente THF, a uma temperatura de desde -15° a 65° C. Outros reagentes adequados para esta transformação inclui os fosfonatos (Et0)2P(0)CHRnR12.
Compostos correspondentes de fórmula I em que A é um grupo =N- Λ Λ N(R )(R) são preparados por conversão de um composto de fórmula Z à correspondente hidrazona de fórmula 26 -16-
^N(R2)(R3) N
Por tratamento da cetona de fórmula 7 com uma hidrazona substituída de fórmula H2NNR2R3 em solvente orgânico adequado tal como CH3OH ou CH3CH2OH, preferencialmente CH3CH2OH, na presença de um catalisador acídico tal como ácido acético a uma temperatura variando de 0 a 80° C.
Procedimento B:
Compostos de fórmula I em que R é H, a e d são cada 1, X é -O- ou -S-, Q é R5-fenilo, T é H, R4-cicloalquilo, R4-alquilo, R4-biciclo ou tricicloalquilo, e as restantes variáveis são como definido acima (ver composto 35, abaixo) pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema de reacção:
- 17-
No passo 1, o éster (preferencialmente metilo) do ácido acético arilo substituído de fórmula Π, em que R19 é um grupo alquilo menor, preferencialmente metilo, reage com um composto de fórmula 14, em que R é como definido acima e Pg é um grupo protector adequado tal como tetra-hidropiranilo, e uma base para preparar um composto de fórmula .15. A base pode ser escolhida de qualquer base forte incluindo LDA ou bis(trimetilsilil)amida de lítio. A reacção é levada a cabo em solvente orgânico inerte tal como THF a temperaturas de -15 a cerca de 65° C.
Aj> ι/bi <^Jà -18-
No passo 2, faz-se reagir um composto de fórmula 15 com um ácido num solvente orgânico tal como CH3OH, a temperaturas variando desde -10 a 65° C. Não é necessário o ácido estar a ser utilizado em quantidade estequeométrica. Altemativamente um composto de fórmula 16 pode ser preparado directamente do passo 1 sem isolar o composto da fórmula 15: a mistura reaccional obtida após o "work up" da reacção descrito no passo 1 pode ser dissolvido no solvente e reagido com o ácido.
No passo 3, faz-se reagir um composto de fórmula 16 com um ácido tal como ácido bromídrico (HBr) dissolvido num solvente adequado tal como ácido acético. A reacção é realizada a temperaturas variando desde 5 a 45° C.
No passo 4, faz-se reagir o ácido carboxílico de fórmula 17 com um agente halogenante tal como SOCl2 ou (COCl)2 em solvente apropriado tal como CH2C12 para formar o haleto ácido de fórmula 29.
No passo 5, faz-se reagir o composto de fórmula 29 com um agente alquilante tal como diazometano para obter o composto de fórmula 30. Esta reacção pode ser realizada a temperaturas mais baixas que a ambiente utilizando um solvente apropriado tal como Et20.
No passo 6, faz-se reagir um composto de fórmula 30 com um composto de fórmula 5 (definido acima) para obter um composto de fórmula 3L A reacção é realizada em solvente adequado, e.g. EtOAc, a temperaturas abaixo dos 85° C. Bases tais como Et3N podem ser benéficas à reacção.
No passo 7, faz-se reagir um composto de fórmula 31 com um composto de fórmula 32, em que X é -O- ou -S-, T é H, R4-arilo, R4-cicloalquilo, -19- R4-alquilo, R4-biciclo ou tricicloalquilo, e R8a, R9a, b e R4 é definido acima num solvente apropriado, e.g. CH2C12, com um ácido de Lewis, e.g. BF3, a temperaturas abaixo dos 50° C.
No passo 8 faz-se reagir um composto de fórmula 33 com um composto de fórmula 34, em que A é como definido acima, num solvente tal como piridina, para obter o produto desejado de fórmula 35.
Procedimento C:
Compostos de fórmula I em que R é H, a e d são cada 1, A é =NOR1, X é -O-, Q é R15-fenilo, T é R15-fenilo (R15 é um subconjunto de R4), e as restantes variáveis são como definido acima (ver composto 46, a seguir), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção:
-20-
Iqa-Y^
Passos 1 a 4 são preferencialmente realizados em solvente inerte tal como um éter (e.g. Et20, ou dioxano) sob uma atmosfera inerte (N2 ou Ar).
No passo 1, o anião (Li, Na ou K) do l,3-ditiolano-2-carboxilato de etilo é adicionado ao cinamato 36 a qualquer temperatura adequada, de preferencialmente de -78° C a -55° C. -21 - * ^ <ki
Passo 2, a desprotecção do grupo carboxilo em 37 é realizada com qualquer agente redutor (e.g. LiAlH4 ou hidreto de di-isobutilalumínio) a qualquer temperatura adequada, preferencialmente entre 0o C e 25° C.
No passo 3, faz-se reagir o grupo hidroxilo do 38 com cloreto de t-butildimetilsilil e uma base adequada (e.g. piridina, Et3N, dimetilaminopiridina, ou di-isopropiletilamina) a qualquer temperatura adequada, de preferencia entre 0o C e 25° C.
Passo 4 é preferencialmente realizado primeiro adicionando uma base adequada (e.g. KH ou [(CH3)3Si]2NK) ao solvente contendo 39 e subsequentemente adicionando o agente alquilante (e.g. um cloreto ou brometo de benzilo) para obter 40. Qualquer temperatura adequada pode ser utilizada, preferencialmente entre -78° C e 0o C para a desprotonação e entre 25° C e 80° C para a alquilação.
No passo 5, a remoção do grupo protector em 40 é preferencialmente realizada com uma fonte fluorada tal como HF em CH3CN ou fluoreto de tetrabutilamónio em solvente inerte tal como um éter como descrito acima. Este passo também pode ser realizado com ácido (e.g. HOAc, CF3C02H, ácido tósico, H2S04, ou HC1) e água em solvente inerte tal como um éter como descrito acima, ou hidrocarboneto clorado (e.g. CH2CI2, 1,2-dicloroetano, ou CHC13). Qualquer temperatura adequada pode ser utilizada, preferencialmente temperaturas entre 0o C e 80° C.
No passo 6, oxidação do anel de ditiolanilo de 41 é preferencialmente realizada com um agente oxidante tal como HgC104, AgN03, -22- 5 ο,
Ag20, cloreto de cobre com óxido de cobre, nitrato de tálio, N-cloro-succinamida, ou N-bromo-succinamida num solvente inerte tal como um éter (e.g. Et20, THF, ou dioxano), CH3COCH3, ou CH3CN. Qualquer temperatura adequada pode ser utilizada com temperaturas preferidas entre 0o C e 80° C. Compostos 42 e 43 estão presentes em equilíbrio.
Preparação da oxima de fórmula 44 no passo 7 é preferencialmente realizada na mistura de 42 e 43 com uma hidroxilamina substituída adequada (como o seu sal ácido e.g. HC1 ou maleato, ou como a sua base livre) e uma base adequada tal como acetato de sódio ou piridina em solvente prótico (e.g. água, CH3OH, CH3CH2OH, ou isopropanol). Qualquer temperatura adequada pode ser utilizada, com temperaturas preferidas entre 25° C e 100° C.
No passo 8, preferencialmente 44 é tratado com um agente oxidante (e.g. clorocromato de piridínio, trióxido de crómio piridina, dicromato de piridina, cloreto de dimetilsulfóxido oxalilo, anidrido acético de dimetilsulfóxido, ou piriodinano) em solvente inerte tal como hidrocarbonetos clorados (e.g. CH2C12, 1,2-dicloroetano, ou CHC13) para obter a cetona 45. Qualquer temperatura adequada pode ser utilizada com temperaturas preferidas entre -78°C e 25° C.
Passo 9 é preferencialmente realizado com uma amina substituída adequada (como o seu sal ácido e.g. HC1 ou maleato ou a sua base livre) e uma fonte de hidreto tal como NaBH3CN ou triacetoxiboro-hidreto de sódio num solvente prótico (e.g. CH3OH, CH3CH2OH, ou CF3CH2OH) com crivo 3A para obter 46. Qualquer temperatura adequada pode ser utilizada com temperaturas preferidas entre 0o C e 25° C. -23-
Procedimento D:
Compostos de fórmula I como definido acima podem ser preparados como mostrado no seguinte esquema de reacção:
Passo 1: II Róa R9a,, A i i R21^ (Qd-X-(C)b-T R7a R8a 46 base, r co2h
Q 47A ou
Q 47B
(A: R^l = alcoxilo B: R^l = Cl C: R21 = .N(CH3)OCH3)
No passo 1, um composto de fórmula 47A. em que Q é como definido acima, faz-se reagir com uma base tal como di-isopropilo de lítio (LDA) ou KH num solvente orgânico inerte tal como THF ou DME para geral um di-anião. Um cloreto ácido, éster ou amida de fórmula 46A, 46B, ou 46C é adicionado para dar a cetona de fórmula 48. Preferencialmente as temperaturas de reacção variam desde -78° C a 30° C.
Altemativamente, compostos de fórmula 48 podem ser gerados fazendo reagir um composto de fórmula 46, preferencialmente 46C. com espécies metaladas de fórmula QCH2Mt em que Mt é um metal, tal como MgHal, em que "Hal" é halogéneo, ou lítio. As espécies metálicas QCH2Mt podem ser gerados por procedimento convencionais, tal como tratamento de compostos de fórmula QCH2Hal com Mg ou por tratamento de QCH3 com uma base organolítio.
Passo 2: 48 base R-R17" ou agente oxidante R M Róa R9a I A I I ^ (Qd-X-(Qb-T Q R7a R&»
No passo 2, para compostos de fórmula I em que R não é hidrogénio, faz-se reagir a cetona 48 com uma base adequada, tal como LDA ou KH em solvente orgânico inerte tal como THF. Para compostos em que R é alquilo ou hidroxialquilo, é adicionado um composto R-R , em que R é um grupo de saída tal como Br, I ou triflato. Para compostos em que R é OH, é adicionado um agente oxidante apropriado tal como dimetildioxirano ou reagente de Davis. Temperaturas de reacção preferidas variam desde -78° C a 50° C.
Passo 3:
50
No passo 3, faz-se reagir a cetona 49 com uma base tal como LDA num solvente tal como THF, então é adicionada uma olefina de fórmula 50, em que R17 é definido acima, para dar o aducto 51.. Temperaturas de reacção preferidas variam desde -78° C a 60° C.
Passo 4:
51 - HA' -25- C~
No passo 4, faz-se reagir a cetona 51 com HA’, em que A’ é NH- 1 Λ 1 'ygr OR , NH-N(R )(R ) ou NHR , em solvente orgânico tal como piridina a uma temperatura desde 25° C a 150° C para dar um composto de fórmula 52.
Passo 5: A' 52 03 -► Róa R9a
OaJ/IL . One' (Qd-X-(Qb-T L l0 Q R7a R8a 53
No passo 5, um composto de fórmula 52 é oxidado por ozonólise para dar um aldeído de fórmula 53. Solventes orgânicos adequados incluem EtOAc, etanol ou do género. Temperaturas de reacção preferidas são desde -78 a 0o C.
Passo 6: 53 ,0a
A'4A
Z-H R6a R9a . I I (Qd-X-(C)b-T R7a R8a
No passo 6, faz-se reagir um aldeído de fórmula 53 com um composto de fórmula Z-H, em que Z é como definido acima, como descrito no Passo 9 do Procedimento C.
Altemativamente, um composto de fórmula I pode ser preparado a partir de 51 pelo seguinte esquema de reacção:
51 R II RÓa R9a
X)a lX I I 54 OH<r ^ (Qd-X-(qb-T Q R7a R8a O composto 51. é oxidado a um composto de fórmula 54 sob condições semelhantes às descritas para o passo 5 acima. Faz-se reagir o aldeído -26-de fórmula 54 com um composto de fórmula Z-H de modo semelhante ao descrito no Passo 6, e faz-se então reagir a cetona resultante com um composto de fórmula HÁ’ como descrito acima no Passo 4 para obter o composto de fórmula I.
Procedimento E:
Compostos de fórmula I em que X é -O- ou uma ligação e d é 1 ou 2 podem ser preparados pelo seguinte esquema de reacção, começando com a cetona 49 do Procedimento D. Altemativamente, compostos de fórmula 49 podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula 46D, em que X é -O-, R6a e R7a são cada um H, e d é 1, os quais, por outro lado são preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção: o r21^ 55 O R?a R2lX^-0-(C)b-T 46D R8a em que se faz reagir os compostos de fórmula 55, em que R21 é alcoxilo ou -N(CH3)OCH3 e R17 é como definido acima, com álcoois de fórmula HO-(C(R8a)(R9a))b-T na presença de uma base adequada tal como Cs2C03 ou KHMDS para dar o éter desejado 46D.
Passo 1:
R9a 49
I 56 (Qd-X-(Qb-T R8a
No passo 1, faz-se reagir compostos de fórmula 49 tratados com uma base apropriada, tal como NaH, com agentes alquilantes de fórmula R33C(0)CH2R17 ou R33C(0)CH=CH2 em que R33 é alcoxilo ou -N(CH3)OCH3 e R17 é como definido acima. 57 -27-
Passo 2:
56 -►
No passo 2, compostos de fórmula 56 podem ser convertidos à correspondente oxima de fórmula 57 de modo semelhante ao descrito no Procedimento D, Passo 4.
Passo 3: OR1 /
N R II Rfa R?a 52 58
__()a^ A I I
owf (Qd-x-(Qb-T Q R7a R8a
No passo 3, compostos de fórmula 57 (ou 56, i.e., em que A’ seja O) são convertidos ao correspondente aldeído 58 (ou lactol do ceto-éster 56) por tratamento com o agente redutor adequado tal como DIBAL, num solvente orgânico inerte tal como THF, a uma temperatura de cerca de -100 a -20° C.
Passo 4:
58
No passo 4, faz-se reagir o composto 58 com uma amina ZH de modo semelhante ao descrito no Procedimento B, Passo 9, para obter o composto de fórmula I.
Altemativamente, como mostrado no seguinte esquema de reacção,
-28- os compostos de fórmula 59, em que R é Η, A’ é =0, X é -0- e R33 é alcoxilo pode ser convertido ao correspondente lactol de fórmula 60 por tratamento com um agente redutor adequado tal como DIBAL, em solvente orgânico inerte adequado tal como THF, a uma temperatura de cerca de -100 a -20° C:
59 Q 60
O
CH3(CH2)o_50^( )a^jl O Q
Faz-se então reagir o lactol com uma amina ZH como descrito no Procedimento A, Passo 4, para dar o amino álcool 6.
Procedimento F:
Compostos de fórmula I em que R é H, d é 1, R6a e R7a são cada H, X é uma ligação, -(C(R9a)(R8a))b- é -CH(OH)(C(R8a)(R9a))bl-, em que bl é 0 ou 1 e R8a e R9a são geralmente como definido acima, mas preferencialmente não são R15-fenilo ou R15-benzilo, e as restantes variáveis são como definido acima, são preparados pelo seguinte procedimento (no esquema a seguir, Z é exemplificado por 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, mas também podem ser utilizadas outras aminas Z-H.):
OH
66 -29-
No Passo 1, a amina de fórmula 63 é condensada com o ácido de fórmula 64 utilizando métodos padrão, por exemplo um agente de ligação tal como DCC ou EDCI na presença de uma base tal como piridina ou Et3N (quando necessário) é utilizado num solvente tal como THF a temperaturas desde 0 a 50° C, preferencialmente a temperatura ambiente.
No Passo 2, o alceno de fórmula 65 é convertido ao composto nitro-substituído de fórmula 66 fazendo refluxar o alceno em nitrometano na presença de uma base tal como um alcóxido, um terc-alcóxido ou hidróxido de amónio, uma tri-alquilamina ou um sal fluoreto de metal. O nitrometano pode actuar como solvente, ou pode ser utilizado outro solvente tal como um álcool, um éter, DMSO ou DMF.
No Passo 3, faz-se reagir o composto nitro-oxibutilo de fórmula 66 -30- Μ
com a olefina de fórmula 67 e C6H5NCO na presença de uma quantidade vestigial de uma base tal como Et3N, num solvente não hidroxílico inerte tal como THF ou CH2CI2 para obter para obter um composto de isoxazolina de fórmula 68. As temperaturas de reacção variam desde 0 a 40° C, sendo preferida a temperatura ambiente.
No Passo 4, o grupo cetona é reduzido, por exemplo por refluxo com um reagente tal como complexo de borano-dimetilsulfito. No Passo 5, o anel de isoxazolinilo é aberto por tratamento com Raney Nickel sob condições bem conhecidas na arte. No Passo 6, a cetona é convertida na oxima como descrito no Procedimento A, Passo 6.
Os compostos hidroxi-substituídos preparados acima podem ser oxidados às correspondentes cetonas, por exemplo por tratamento com reagente de Jones. As resultantes cetonas podem ser convertidas nas correspondentes bis-oximas utilizando o método descrito no Procedimento A, Passo 6.
Procedimento G:
Compostos de fórmula I em que R é H, d é 0, X é -C(O)- e as restantes variáveis são como definido acima, são preparados por pelo seguinte procedimento (Como acima, outras aminas Z-H também podem ser utilizadas.): 66 passo 1 >·
OH
Q 71 -31 -
No Passo 1, um composto de fórmula 66 é reduzido de modo semelhante ao Procedimento F, Passo 4. no Passo 2, faz-se reagir o composto nitrobutilo resultante de fórmula 71 com um derivado carboxílico de fórmula 72, em que R34 é um grupo de saída tal como um fenóxilo, ou um grupo activador tal como p-nitro-fenilo, imidazolilo ou halogéneo, na presença de uma base tal como terc-butóxido de potássio, em solvente inerte tal como DMSO. As temperaturas de reacção variam desde 0 a 30° C.
No Passo 3, o grupo nitro é convertido na oxima por tratamento com CS2 na presença de uma base tal como Et3N em solvente tal como CH3CN. A oxima pode ser convertida em outras oximas de fórmula I, i.e., em que A é =N-OR1 e R1 é diferente de H, pelos métodos descritos no Procedimento A, Passo 6.
Semelhantemente, compostos de fórmula I em que d é 0, X é uma ligação, -(C(R9a)(R8a))b- é CH(OH)CH2- e as restantes variáveis são como definido acima, são preparados por redução do grupo cetona do composto 73 utilizando técnicas bem conhecidas, por exemplo por tratamento com NaBH4, seguido por conversão do grupo nitro à oxima como descrito acima. -32-
Procedimento H:
Compostos de fórmula I em que R é H, d é 0, X é -NH-, A é =NH, -(C(R9a)(R8a))b-T é -(CH2)b2-T, em que b2 é 1 ou 2 e as restantes variáveis são como definidas acima, são preparadas pelo seguinte procedimento (Como acima, outras aminas Z-H também podem ser utilizadas.):
OH
passo 1 71 -► passo 2 74 -►
No Passo 1, o composto nitrobutilo de fórmula 71 é reduzido ao correspondente nitrilo por tratamento com CS2 na presença de uma base tal como CH3CN a temperaturas de 20 a 70° C.
No Passo 2, faz-se reagir o nitrilo de fórmula 74 a temperaturas elevadas com uma amina de fórmula NH2-(CH2)b2-T na presença de um catalisador tal como tri-alquilamónio, em solvente tal como CH2C12 ou tolueno. O seguinte procedimento pode ser utilizado para preparar compostos semelhantes em que -(C(R9a)(R8a))b- é -CH2(C(R9a)(R8a))- e A é =NOR1:
-33- 76
Passo 2 -*►
OH
No Passo 1, faz-se reagir a oxima-amida de fórmula 75, preparada por tratamento de um composto de fórmula 74 com hidroxilamina, comum derivado de carbonilo de fórmula 72 em solvente tal como piridina a uma temperatura de cerca de 70° C para obter um composto oxadiazolilo de fórmula 76.
No Passo 2, o anel de oxadiazolilo é aberto por tratamento com um agente redutor tal como LAH, em solvente tal como éter, a temperaturas de 20 a 60° C para obter os compostos desejados de fórmula I.
Preparação dos materiais de partida:
Materiais de partida de fórmula 27 OH
em que X é -NR6- ou -S- e Z, R4, R5, R6a e R7a são como definido acima podem ser preparados como mostrado no seguinte esquema de reacção:
No passo 1, o composto I, em que R5 é como definido acima, é tratado com um
-34- agente halogenante tal como I2 ou N-bromo-succinamida em solvente orgânico tal como CH3CN, THF ou DMF a uma temperatura que varia de 0 a 25° C para dar a halolactona 9.
Passo 2:
9
No passo 2, o composto 9 é dissolvido num álcool R22OH em que R22 é um grupo alquilo menor tal como metilo ou etilo, preferencialmente metilo. E adicionada uma base tal como CS2CO3 ou Na2C03 e a mistura agitada a uma temperatura que varia de 0 a 50° C para dar o epóxido 10.
Altemativamente, um éster alquilo menor de I pode ser epoxidado por um agente epoxidante adequado tal como dioxiramo de dimetilo ou m-CPBA para obter um composto de fórmula 1Ό.
No passo 3, a solução do epóxido 10 num álcool tal como CH3OH, CH3CH2OH, ou mais preferencialmente CF3CH2OH, é tratado com um nucleófilo de fórmula O-" , em que X é -NR6- ou -S-, e R4 é como definido acima, de 0 a 90° C para dar a lactona ϋ. -35-
Passo 4: Utilizando as reacções do Procedimento A, passos 3 e 4, converter a lactona de fórmula ϋ para o desejado produto de fórmula 27.
De modo semelhante, materiais de partida de fórmula 28
OH
RÓa / 28 c—x—τ \ „ em que X é -NR6- e T, Z, R5, R6a e R7a são como definido acima podem ser preparados como descrito acima por tratamento de um epóxido de fórmula 10 com uma amina de fórmula HN(R6)-T e convertendo a lactona resultante ao composto de fórmula 28.
Também de modo semelhante, um epóxido de fórmula 10 pode ser tratado com um tiol de fórmula HS(C(R8a)(R9a))b-T para obter a lactona correspondente, que pode ser convertida no composto desejado utilizando o Procedimento A, passos 3 e 4. Os sulfidos podem ser convertidos aos sulfóxidos e sulfonas por oxidação com reagentes adequados tal como m-CPBA ou peroximonossulfato de potássio.
Materiais de partida diol de fórmula 21
OH
21
OH em que ZeR5 são como definido acima, podem ser preparados como se mostra no seguinte esquema de reacção: -36-
Passo 1:
coci 18 1
No passo 1, o composto i é dissolvido em solvente inerte tal como CH2C12 ou tolueno, preferencialmente CH2C12, tratado com um reagente tal como (COCl)2, SOCl2 ou PCI3, mais preferencialmente (COCl)2, na presença de uma quantidade catalítica de DMF e a temperaturas desde 0 a 75° C para dar o composto 18.
Passo 2:
No passo 2, o composto 18 é dissolvido em piridina à temperatura ambiente e tratado com uma amina de fórmula 5, como definido cima, para dar o composto 19. Altemativamente, o composto 1_8 é dissolvido num solvente orgânico inerte tal como CH2C12 ou tolueno, preferencialmente CH2C12, a mistura é arrefecida a 0o C e é adicionada uma base amina terciária tal como Et3N ou (Cf^N, seguido por uma amina 5; deixa-se a reacção aquecer até temperatura ambiente para dar o produto 19. outros métodos de acoplamento conhecidos dos peritos na arte, tal como ligação de EDC, também podem ser empregues.
Passo 3:
20
No passo 3, a amina Jj) é convertida na correspondente amina por procedimentos -37- de redução padrão, por exemplo, é tomada em solvente orgânico inerte e tratada com uma agente redutor a 0 até 80° C para dar a amina 20. Solventes adequados incluem éter, THF, CH2CI2 e tolueno, preferencialmente THF. Agentes redutores incluem LAH, BH3.Me2S e DiBAL-H, preferencialmente LAH. -37-
No passo 4, a amina 20 é convertida no diol 21 por procedimentos de padrão desidroxilação, por exemplo, é dissolvido numa mistura de acetona e água à temperatura ambiente e tratada com NMO e 0s04.
Intermediários furanonas para utilizar no Procedimento A, por exemplo aqueles de fórmula 62, podem ser preparados como a seguir: (CF3)2PhCH20 61 o
o
(CF3)2PhCH20 62 Q o
Uma furanona de fórmula 6! sofre adição conjugada com uma variedade de nucleófilos, e.g., aniões tiolatos, azidas e arilo para obter compostos de fórmula 62. Por exemplo, compostos de fórmula 62 em que Q é fenilo e preparado por tratamento do 61 com fenil-lítio na presença de CuCN e (CH3)3SiCl.
Nos procedimentos acima, T e Q geralmente são exemplificados como R5-fenilo e R4-fenilo, respectivamente, mas os peritos na arte reconhecerão que em muitos casos, procedimentos semelhantes podem ser utilizados para preparar compostos em que T e Q são diferentes de fenilo substituído. -38-
Grupos reactivos não envolvidos nos processos acima podem ser protegidos durante as reacções com grupos protectores convencionais que podem ser removidos por procedimentos padrão após a reacção. A seguinte Tabela 1 mostra alguns grupos protectores típicos:
Tabela 1
Grupo a ser protegido Grupo a ser protegido e grupo protector -COOH -COOalquilo, -COObenzilo, -COOfenilo >NH >NCOalquilo, >NCObenzilo, >NCOfenilo, >NCH2OCH2CH2Si(CH3)3, >NC(0)0C(CH3)3, ch3 \ 1 >N-benzilo, >NSi(CH3)3, ^nsí-C(CH3)3 ch3ch3 -nh2 -Ò Γ 0 -OH ch3 1 -OCH3, -OCH2OCH3, -OSí(CH3)3, —0Sí-c(ch3)3 c:h3 ou -OCH2fenilo Têm sido encontrados compostos de fórmula I como sendo antagonistas receptores de NK( e/ou NK2 e/ou NK3, e são por isso úteis no tratamento de condições causadas agravadas pela actividade dos ditos receptores. A presente invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável. Compostos desta invenção podem ser administrados em formas de dosagem oral convencionais tal como cápsulas, comprimidos, pós, pílulas, suspensões ou soluções, ou em formas de dosagem injectável tal como soluções, suspensões, ou pós para reconstrução. As composições farmacêuticas podem ser preparadas com excipientes e aditivos convencionais, utilizando técnicas de formulação farmacêutica bem conhecidas. Excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis incluem enchimentos quimicamente compatíveis e não tóxicos, ligantes, desintegrantes, tampões, conservantes, anti-oxidantes, lubrificantes, aromatizantes, espessantes, agentes corantes, emulsificantes e do género. A dose diária de um composto de fórmula I para o tratamento da asma, tosse, bronco-espasmo, doenças inflamatórias, enxaqueca, nocicepção e desordens gastro-intestinais é de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia, preferencialmente cerca de 0,5 a cerca de 15 mg/kg. Para uma média de peso corporal de 70kg, a variação da dosagem é por isso de cerca de 1 a cerca de 1500 mg de fármaco por dia, preferencialmente cerca de 50 a cerca de 200 mg, mais preferencialmente cerca de 50 a cerca de 500 mg/kg, dados em doses únicas ou 2-4 doses divididas. A dose exacta, contudo, é determinada pelo médico assistente e é dependente da potência do composto administrado, da idade, peso, condição e resposta do paciente. A seguir estão exemplos de preparação de materiais de partida e compostos de fórmula I. Como utilizado aqui, Me é metilo, Bu é butilo, Br é bromo, Ácido clorídrico é acetilo, Et é etilo e Ph é fenilo.
Preparação 1 1-piperidenobutanol de α-Γ IT( 3 .ó-bis/trifluorometiUfenillmetoxilmetill-B-f 3,4- diclorofenilV4-hidroxi-4-fenilo
Ph -40-
OH
α
Passo 1: Arrefecer uma solução de ácido 3-(3,4-diclorofenil)-2-propenóico (100 g, 461 mmol) em DMF seco (500 mL) a 0o C e tratar com Cs2CC>3 (100 g, 307 mmol, 0,66 eq). Agitar a papa quase branca resultante por 15 min, adicionar então CH3I (33 mL, 530 mmol, 1,15 eq) por via de seringa. Após 1 h, adicionar mais DMF (250 mL), agitar a papa por 14 h e dividir entre EtOAc (1,5 L) e NaHC03 aquoso meio saturado (500 mL). Separar a camada orgânica e extrair a camada aquosa duas vezes com EtOAc (1 L, 500 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com NaHC03 aquoso meio saturado (500 mL) e água (5 x 500 mL), depois secar (Na2S04) e concentrar para obter 105,4 g (456 mmol, 99%) de 3-(3,4-diclorofenil)-2-propenoato de metilo como agulhas castanho claro.
Passo 2: Tratar a solução do produto do Passo 1 (15 g, 65 mmol) em THF seco (250 mL), manter arrefecido num grande banho de água à temperatura ambiente, com Dibal-H (140 mL, 140 mmol, 2,15 eq) durante 30 min. Agitar a solução resultante por 30 min a 23° C, verter em Et20 (500 mL), tratar com água (5 mL), NaOH 15% (5 mL) e água (15 mL). Agitar por 5 min, diluir a mistura com Et20 (200 mL) e tratar com NaOH 15% (15 mL). Adicionar MgS04 para provocar um precipitado incolor. Remover os sais de alumínio por filtração através de um percurso de fibra de vidro. Lavar os sólidos com Et20 (1 L) e concentrar o filtrado in vacuo para dar 13,2 g (65 mmol, 99%) de 3-(3,4-diclorofenil)-2-propen-l-ol como um sólido quase branco. -41 - d,__1.( *-l
Passo 3: Tratar a solução do produto do passo 2 (13,2 g, 65 mmol) em CH2C12 (250 mL) a 0o C com piridina (7,89 mL, 97,5 mmol, 1,5 eq) e dimetilamino piridina (397 mg, 3,25 0,05 eq), seguido por CH3COCl (6,48 mL, 74,75 mmol, 1,15 eq). Permitir que a mistura aqueça a 23° C, verter em HC1 1M (100 mL) e lavar a camada orgânica resultante de novo com HC1 1M (100 mL), seguido por água (5 x 100 mL; pH = 6,5-7). Secar a camada orgânica (Na2S04) e concentrar para obter 15,4 g (62,9 mmol, 97%) de acetato de 3-(3,4-diclorofenil)-2-propen-l-ol como um óleo incolor.
Passo 4: Tratar a solução do produto do passo 3 (15 g, 61 mmol, seco por destilação azeotrópica com tolueno, 1 x 50 mL) em THF seco (250 mL) a -78° C com clorotrietilsilano (20,2 mL, 120 mmol, 2,0 eq) rapidamente seguido pelo adição de bis(trimetilsilil)amida de potássio (183 mL, 91,5 mmol, 1,5 eq de 0,5M em tolueno) através de um funil de adição durante 50 min. Permitir que a mistura aqueça a 23° C e aquecer ao refluxo por 3h. Arrefecer gradualmente a solução durante a noite, depois parar com NH4C1 saturado (150 mL). Agitar a mistura resultante vigorosamente por 3h, tratar com HC1 1M (150 mL) e depois extrair com Et20 (500 mL). Extrair a fase aquosa com Et20 (400 mL), lavar as fases orgânicas combinadas com NaOH 5% (300 mL) e extrair com NaOH 5% (8 x 150 mL). Arrefecer as fases orgânicas combinadas a 5o C e, manter a temperatura a 5-10° C, acidificar com HC1 conc. (ca 175 mL) para pH 1. extrair a fase aquosa com CH2C12 (2 x 800 mL), secar (Na2S04) e concentrar para dar 13,4 g (54,5 mmol, 98%) de ácido 3-(3,4-diclorofenil)-4-pentanóico como um óleo amarelo pálido.
Passo 5: Tratar uma solução do produto do passo 4 (5,0 g, 20,4 mmol) em CH2C12 seco (60 mL) com m-CPBA purificado (7 g, 40 mmol, 2 eq) [lavar 13 g de mCPBA comercial 55% em 250 mL de benzeno com tampão pH 7,4 (5 x 30 mL), secar (Na2S04) e concentrar para obter cerca de 9g de m-CPBA puro]. 'Ί» -42-
Agitar por 48h, adicionar Amberlyst 15 (1,2 g) e agitar a mistura por 8h. Remover o Amberlyst por filtração através de uma fibra de vidro de porosidade média, enxaguando com EtOAc. Lavar o filtrado com Na2SC>3 saturado:NaHCC>3 (1:1) (100 mL). Secar a camada orgânica resultante e concentrar in vacuo. Tomar o produto resultante bruto em hexano:CH2Cl2 (1:1) e filtrar para dar 3,3 g (12,6 mmol 62%) da mistura de isómeros (3:2, transíeis) 4-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-5-(hidroximetil)-2(3H-)furanona como um sólido incolor macio. Concentrar o filtrado para dar 2,0 g de um óleo viscoso. Purificar o óleo por cromatografia de sílica gel (coluna: 7 x 15 cm; solvente: hexano:EtOAc, 5:4 gradiente para 1:1) para dar 1,07 g (4,1 mmol, 20%) do isómero cis puro como um óleo para dar um rendimento total de 4,3 g (16,47 mmol, 81%).
Passo 6: Tratar uma solução do produto do passo 5 (3,3 g, 12,6 mmol, 3:2 razão de estereoisómeros por NMR) em DMF seco (10 mL) com brometo de 3,5-bistriflouro-metilbenzilo (5,9 mL, 32,2 mmol, 2,5 eq) seguido por Ag20 (5,8 g, 25,3 mmol, 2 eq), envolver o recipiente com uma folha de metal e agitar por 2,5 dias. Aplicar o material bruto resultante a um tampão de sílica gel (10 cm x 4 cm) compactado com hexano:EtOAc (1:1). Lavar o tampão com mesmo solvente até não ser eluído mais produto como mostrado por TLC e concentrar o filtrado resultante in vacuo para dar o produto bruto como um sólido (10 g). Dissolver o resíduo resultante em hexano:EtOAc (4:1) e purificar por cromatografia de sílica gel (coluna:7,5 x 19; solvente: hexano:EtOAc (4:1)) para dar 3,33 g (6,8 mmol, 54%) de (trans)-[[[(3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoxi]metil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-di-hidro-2(3H)-furanona e 1,08 g (2,2 mmol, 17%) do correspondente isómero cis para um rendimento total de 71%. Isómero trans: HRMS (FAB, M+H+): m/e calculada para [C2oHi503C12F6]+: 487,0302, encontrado 487,0312. isómero cis: HRMS (FAB, M+H4): m/e calculado para [C2oH1503C12F6]+: 487,0302, encontrado 487,0297.
Passo 7:
Arrefecer uma solução do isómero cis do produto do passo 6 (2,1 g,
-43- 4,31 mmol) em CH2CL2 (50 mL) a -78° C e tratar com Dibal-H (5,1 mL, 5,1 mmol, 1,2 eq; 1M em CH2C12). Agitar por 2 h a -78° C, depois tratar a solução com NaF (905 mg, 22 mmol, 5 eq) e água (400 pL, 22 mmol, 5 eq). Permitir que a suspensão aqueça a 23° C e agitar por 45 min. Diluir a mistura com Et20 (50 mL) e filtrar através de um tampão de sílica gel (6,5 cm x 2 cm; 150 mL fibra de vidro de vácuo) compactada com hexano:EtOAc (1:1). Lavar o tampão com hexano:EtOAc (1:1) que não seja evidente mais produto na TLC (ca. 600 mL). Concentrar o filtrado para dar 1,92 g (3,86 mmol, 91%) de (cw)-[[[(3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoxi]metil]-4-(3,4-diclorofenil)-tetra-hidro-2-furanol como uma espuma a qual é utilizada sem purificação posterior.
Passo 8: Tratar uma solução do produto do passo 7 (1,92 g, 3,86 mmol) em 2,2,2-tricloroetanol (10 mL) com MS pulverizado a 3Â (3,5 g) seguido por 4-hidroxi-4-fenilpiperidina. Agitar a suspensão resultante sob N2 por lha 23° C, depois adicionar NaCNBH3 (533 mg, 8,6 mmol, 2 eq) e agitar por 20 h. Filtrar a mistura resultante por um tampão de sílica gel (9,5 cm x 2,5 vm, 600 mL, fibra de vidro de vácuo) compactada e eluída com EtOAc.trietilamina (9:1) (ca. 500 mL até não ser aparente mais produto por TLC. Remover o solvente para obter 2,77 g (>90%) do composto em epígrafe como uma espuma incolor. HRMS (FAB, M+Na+): m/e calculado para [CsiF^NOaC^Fô]*: 650,1663, encontrado 650,1647.
Preparação 2
'F F α -44-
Utilizando o isómero trans da Preparação 1, passo 6, realizar o procedimento da Preparação 1, passos 7-8 para obter o composto em epígrafe. HRMS (FAB, M+FT): m/e calculado para [C3iH32N03Cl2F6]+: 650,1663, encontrado 650,1654.
Preparação 3
Passos 1-2: Tratar uma solução do produto da Preparação 1, passo4 (1,6 g 6,5 mmol) em benzeno seco (15 mL) a 5o C com C1COCOC1 (680 pL, 7,8 mmol, 1,2 eq) seguido por DMF (10 pL). Agitar a solução resultante por 3 h a 23° C, concentrar in vacuo, azeotropar com benzeno (1x15 mL), dissolver em CH2CI2 seco (15 mL) e arrefecer a 0o C. Tratar a solução de 4-hidroxi-4-fenil (2,3 g, 13 mmol, 2 eq) em CH2C12 seco (20 mL) com piridina (1,57 mL, 19,5 mmol, 3 eq) e arrefecer a 0o C. Adicionar o ácido clorídrico por uma cânula por um período de 20 min. Agitar a solução resultante por 15 min, aquecer a 23° C, diluir com CH2C12 (150 mL) e lavar consecutivamente com ácido cítrico aquoso 10% (2 x 50 mL), água (1 x 50 mL) e NaHC03 (1 x 50 mL), seco (Na2S04) e concentrado. Purificar o produto bruto por cromatografia de sílica gel (coluna: 7 x 14 cm; eluente: hexano/EtOAc (1:1) (1 L) gradiente para hexano/EtOAc (3:5) (2 L)) para originar 1,995 g (4,94 mmol, 76%) da amida desejada como um sólido incolor.
Passo 3:
Tratar a solução da amida do passo 2 (4,11 g, 10,2 mmol) em THF -45- seco (50 mL) com L1AIH4 (20,4 mL de uma solução 1 M em éter, 20,4 mmol, 2 eq). Agitar por 30 min a 23° C, depois verter a mistura em Et20 (300 mL) e tratar com água (750 pL), depois NaOH 15% (750 pL) seguida por água (3 mL). Remover os sais de alumínio resultantes por filtração através de uma fibra de vidro, concentrar o filtrado, dissolver em hexano/EtOAc/trietilamina (49:49:2) e filtrar por um tampão de sílica gel (10 x 4 cm), eluíndo com 800 mL de solvente. Concentrar o filtrado para dar 3,38 g (8,67 mmol, 85%) da amina desejada como um óleo amarelo.
Passo 4: Tratar uma solução do produto do passo 3 (3,0 g, 7,69 mmol) em acetona/água (15 mL / 30 mL) com NMO (1,35 g, 11,5 mmol, 1,5 eq) seguida por 0s04 (3,9 mL de 2,5 % p/p de solução em í-butanol, 0,38 mmol, 0,05 eq). Após agitação por 17 h, tratar a mistura com Na2S03 aquoso saturado (100 mL) e agitado por 1 h. Concentrar a mistura em vácuo, extrair a solução aquosa resultante com CH2C12 (3 x 100 mL), secar a camada orgânica resultante (Na2S04) e concentrar. Purificar o produto bruto por cromatografia de sílica gel (7 x 20 cm; eluente: gradiente: CH2Cl2/CH30H/trietilamina (180:5:150) para (140:5:50) para (10:1:1) para obter 932 mg (2,19 mmol, 29%) do diol trans como um óleo âmbar claro e 1,455 g (3,4 mmol, 45%) do diol cis como um óleo corado. Repartir as fracções misturadas para obter mais 221 mg do produto como uma mistura de isómeros, dando um rendimento total de 6,11 mmol, 80%. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C22H28C12N03]+: 424,1446, encontrado 424,1435.
Preparação 4 1 - Γ í (3.5-bis(trifluorometil)fenillmetoxil -3 -(3.4-diclorofenilV5-( 4-hidroxi-4-fenil- 1 -piperidinilV 2-pentanona -46- £—«-U*
Ph
α
Tratar uma solução do produto da Preparação 1 (2,0 g, 3,08 mmol) em acetona (90 mL, 0o C) com reagente de Jones (9 mL de H2Cr04 em H2S04 (ca. 8M)). Agitar a suspensão cor de laranja claro a 0o C por 1 h, depois dividir entre CH2C12 (150 mL) e NaHC03 aquoso saturado (150 mL). Extrair a fase aquosa com CH2C12 (3x150 mL), voltar a extrair as fases orgânicas combinadas com NaHC03 aquoso saturado (150 mL), secar (Na2S04) e concentrar para dar 1,94 g de produto bruto. Purificar por cromatografia de sílica gel (coluna: 4 cm x 15 cm; eluente: EtOAc:hexano:trietilamina (66:33:2)) para obter 1,64 g (2,53 mmol, 82%) do composto em epígrafe como uma espuma incolor. HRMS (FAB, M+tT): mle calculado para [C3iH30NO3C12F6]+: 648,1507, encontrado 648,1496.
Preparação 5 B-(3.4-diclorofenilV4-hidroxi-a-r(metilfenilaminolmetill-4-fenil-1 - piperidinobutanol OH
α Arrefecer uma solução do produto da Preparação 1, passo 4 (6,4 g,
Passo 1: -47-
26 mmol) em CH3CN a 0o C e tratar com I2 (19,8 g, 78 mmol, 3 eq). Guardar a solução a 0o C por 100 h, depois verter para NaHC03 aquoso saturado (250 mL)/ Na2S03 (100 mL)/Et20 (400 mL). Extrair a fase aquosa com Et20 (200 mL) e lavar as fases Et20 combinadas com uma mistura de Na2S03 (25 mL) e solução salina (100 mL). Secar a camada orgânica com MgS04 e concentrar para dar um sólido amarelo claro. Purificar o material bruto por recristalização (isopropanol quente, 2x) para obter 7,42 g (19,9 mmol, 77%) de 4-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-5-(iodometil)-2(3H)-furanona como um sólido quase branco.
Passo 2: Tratar uma solução do produto do passo 1 (1,5 g, 4,02 mmol) em CH3OH (15 mL) sob N2 com Cs2C03 (1,57 g, 4,8 mmol, 1,2 eq). Agitar por 30 min, depois verter a suspensão em Et20 (200mL)/água (100 mL). Extrair a fase aquosa com Et20 (100 mL), lavar as fases etéreas combinadas com 40 mL de NaCl saturado, seco (MgS04), e concentrar para dar 1,11 g (4,02 mmol, >99%) de P-(3,4-diclorofenil)-oxiranopropanoato de metilo como um óleo incolor.
Passo 3: Tratar uma solução do produto do passo 2 (368 mg, 1,34 mmol) em 2,2,2-trifluoro-etanol (1 mL) com N-metilanilina (217 pL, 2,01 mmol, 1,5 eq) e agitar por 6 h a 23° C seguido de 6 h a 80° C. Arrefecer a 23° C, concentrar in vacuo e purificar por cromatografia de sílica gel (coluna: 3,5 x 12 cm; eluente: hexano.EtOAc (4:1)) para dar 446 mg (1,3 mmol, 97%) de 4-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-5-[(metilfenilamino)metil]-2(3H)-furanona como um sólido branco.
Passo 4: Arrefecer uma solução do produto do passo 3 (435 mg, 1,24 mmol) em CH2C12 (10 mL) a -78° C e tratar com Dibal-H (1,56 mL, 1M em CH2C12). Agitar a solução por 2 h, depois adicionar NaF (273 mg, 6,5 mmol, 5 eq) e água (117 pL, 6,5 mmol, 5 eq). Diluir a mistura com Et20 (100 mL) e aquecer a 23° C. Tratar a mistura com MgS04, agitar por 10 min, filtrar por um fibra de vidro -48-
Au**··*' sinterizada e concentrar. Tomar o resíduo em hexano:EtOAc (1:1) e filtrar por um tampão de sílica gel (7x2 cm) com cerca de 150 mL de hexano:EtOAc (1:1). Concentrar o filtrado para obter 415 mg (1,17 mmol, 95%) do lactol desejado como um filme incolor.
Passo 5: Tratar uma solução do produto do passo 4 (415 mg, 1,17 mmol) em 2,2,2-trifluoro-etanol com 4-hidroxi-4-fenil-piperidina (450 mg, 2,54 mmol, 2 eq) e 3Â MS (1 g). Agitar por 2 h, tratar a mistura com NaCNBH3 (157 mg, 2,54 mmol, 2 eq) e agitar vigorosamente a suspensão resultante por 16 h. Evaporar o solvente in vacuo, tomar o produto bruto em EtOAc, aplicar a uma coluna de sílica gel (3,5 x 12 cm) compactada com hexano:EtOAc:trietilamina (66:33:2) e eluir com gradiente de eluição: EtOAc:trietiamina (98:2) para Et0Ac:CH30H:trietil-amina (80:20:2), para obter 569 mg (1,11 mmol, 95%) do composto em epígrafe como uma espuma incolor. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C29H35N202C12]+: 513,2076, encontrado 513,2063.
Compostos da Preparação 5A a 5C são preparados de modo semelhante, utilizando as aminas apropriadas no passo 3:
α -49-
Prep. T Amina HRMS Cale. (FAB, M+H+) HRMS encontrado 5a cf3 CF3 N-metil-(3,5- bistrifluorometil- fenil)benzilamina 633,1980 633,1995 5B 0 N-metil-benzilamina 527,2232 527,2246 5C -CH3 0—( -Õ “ N-metil-(3-isopropo- xi)benzilamina 585,2651 585,2644
Preparação 6
Piperidinas substituídas - Método A
Passo 1:
t-BuO
N NH2
Dissolver 4-metil-piperidina (30,00 g, 0,263 mol) em CH3OH (500 mL), arrefecer a -30° C sob N2, adicionar di-í-butil di-carbonato (38,23 g, 0,175 mol) em CH3OH (100 mL) gota a gota, aquecer lentamente a 23° C e agitar por 16 h. Concentrar, adicionar CH2CI2 (700 mL), lavar com NaCl aquoso saturado (2 x 200 mL), secar a solução orgânica (MgS04), filtrar e concentrar para dar 36,80 g de uma mistura 86:14 do composto em epígrafe e 1,1-dimetil-etil 4-[(l,l-dimetiletilloxilcarbonil)metil]-1 -piperidinocarboxilato.
Passo 2A:
Dissolver 0 produto (19,64 g, 0,0916 mol, 22,84 g da mistura) do -50- passo 1 em CH2C12 seco (350 mL) e arrefecer a 0o C sob N2. Adicionar piridina (10,87 g, 11,1 mL, 0,137 mol) depois cloreto de clorovalerilo (15,63 g, 13,0 mL, 0,101 mol), aquecer lentamente a 23° C e agitar por 16 h. Adicionar NH4 aquoso saturado (300 mL), separar as camadas e extrair com CH2C12 (2 x 250 mL). Secar os extractos orgânicos combinados (MgS04), filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia (1000 mL de sílica gel "flash"; eluente: 1:1 EtOAc:hexano, depois EtOAc). Combinar as ffacções apropriadas e concentrar para dar 25,36 g (0,0762 mol, 84%) como um óleo incolor. MS (CI/CH4): m/e 333 (M+l).
descrito para o Passo 2A, utilizando cloreto de clorobutilo. MS (CI/CH4): m/e 319 (M+l).
Passo 3:
t-
Prep. 6A:
Lavar NaH (3,84 g, 0,160 mol, 6,40 g de 60 p%) com hexano (25 mL), suspender em THF seco (150 mL) e arrefecer a 0o C sob N2. Adicionar 0 produto (25,35 g, 0,0762 mol) do passo 2A em THF seco (150 mL) gota a gota. Agitar a 23° C por 30 min, refluxar por 6 h, e agitar a 23° C por 16 h. Arrefecer a 0° C e adicionar água (150 mL) e HC1 IN (150 mL). Concentrar e extrair com EtOAc (3 x 200 mL). Lavar os extractos orgânicos combinados com NaCl aquoso saturado, secar (MgS04), filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia (600 mL de sílica gel "flash"; eluente: 5% CH30H-CH2C12). Combinar as ffacções apropriadas e concentrar para dar 21,62 g (0,0729 mol, 96%) do composto em -51 - epígrafe como um óleo amarelo. MS (FAB): m/e 297 (M+l).
Tratar o produto do Passo 2B num procedimento semelhante ao descrito para a Prep. 6A. MS (FAB): m/e 283 (M+l).
Combinar o produto (1,50 g, 5,06 mmol) da Prep. 6A e reagente de Lawesson (1,13 g, 2,78 mmol) em THF seco (20 mL) sob N2. Agitar a 23° C por 20 h. Concentrar e purificar por cromatografia (200 mL de sílica gel "flash"; eluente: 1:3 EtOAc:hexano, 1:2 EtOAc:hexano, depois 1:1 EtOAc:hexano). Combinar as fracções apropriadas e concentrar para dar 1,30 g (4,16 mmol, 82%) como um óleo verde. MS (FAB): m/e 313 (M+l).
Prep. 6D:
Dissolver o produto (2,50 g, 8,43 mmol) da Prep. 6A em THF seco (30 mL), adicionar borano-DMS (16,9 mL de 2,0 M em THF, 33,74 mmol) e refluxar por 20 h. Arrefecer a 0o C e adicionar CH3OH (20 mL). Concentrar, adicionar EtOH (50 mL) e K2C03 (4,66 g, 33,74 mmol). Refluxar por 4 h e arrefecer a 23° C. Adicionar água (100 mL), concentrar e extrair com CH2CI2 (4 x 50 mL). Secar os extractos orgânicos combinados (MgS04), filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia (200 mL de sílica gel "flash"; eluente: 7% CH3OH-CH2CI2). Combinar as fracções apropriadas e concentrar para dar 1,72 g (6,09
1«Ί -52- mmol, 72%) do composto em epígrafe como um óleo incolor. MS (FAB): m/e 283 (M+l).
A
Prep. 6E:
Dissolver o produto (1,50 g, 5,06 mmol) da Prep. 6A em THF seco (20 mL) e arrefecer a -78° C sob N2. Adicionar [(CH3)3Si]2NLi (5,5 mL de 1,0 M em THF, 5,5 mmol) e agitar a -78° C por 1 h. Adicionar bromometilciclopropano (0,820 g, 0,59 mL, 6,70 mmol), aquecer lentamente a 23° C e agitar por 16 h. Adicionar NH4C1 aquoso saturado (40 mL), extrair com EtOAc (3 x30 mL), lavar os extractos orgânicos combinados com NaCl aquoso saturado, secar (MgSO^, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografía (175 mL de sílica gel "flash"; eluente: 2% CH3OH-CH2Cl2 depois 4% CH30H-CH2C12). Combinar as fracções apropriadas e concentrar para dar 0,93 g (2,65 mmol, 53%) do composto em epígrafe como um óleo incolor. MS (FAB): m/e 351 (M+l). t-Bu
Prep. 6F:
Tratar o produto da Prep. 6A num procedimento semelhante ao descrito para a Prep. 6G, utilizando brometo de alilo. MS (C1/CH4): m/e 337 (M+l).
Passo 3: Separadamente dissolver os produtos da Prep. 6A a 6H em CH2C12, adicionar ácido trilfuoro-acético e agitar por 4 h. Concentrar, adicionar NaOH IN, extrair com CH2C12, secar os extractos orgânicos combinados (MgS04), filtrar e concentrar para obter as correspondentes piperidinas substituídas: -53- Μ
Prep. Piperidina substituída Dados 6-1 hnCFx_> 0 MS(C1/CH4): m/e 197 (M+l) 6-2 Hv>~Np 0 MS(C1/CH4): m/e 183 (M+l) 6-3 MS(C1/CH4): m/e 213 (M+l) 6-4 "•0^0 MS(Cl/isobutano): m/e 183 (M+l) 6-5 MS(C1/CH4): m/e 251 (M+l) 6-6 MS(C1/CH4) :m/e 237 (M+l)
Preparação 7
Piperidinas substituídas - Método B
Passo 1:
Prep. 7 A:
Combinar l-benzil-4-piperidona (2,00 g, 10,6 mmol) e 3-pirrolinol (0,92 g, 10,6 mmol) em isopropóxido de titânio (3,75 g, 3,9 mL, 13,2 mmol) e CH2C12 seco (4 mL). Agitar a 23° C sob N2 por 5 h. Adicionar EtOH (30 mL) e NaCNBH3 (0,66 g, 10,6 mmol) e agitar por 16 h. Adicionar água (50 mL) e CH2C12 (50 mL), filtrar por celite, separar as camadas filtradas e extrair com CH2C12 (2 x 50 mL). Lavar os extractos orgânicos combinados com NaHC03 aquoso saturado, secar (MgS04), filtrar concentrar. Purificar por cromatografia -54-(150 mL de sílica gel "flash"; eluente: 10% CH3OH com NH3-CH2CI2, 15% CH3OH com NH3-CH2CI2, depois 20% CH3OH com NH3-CH2CI2). Combinar as fracções apropriadas e concentrar para dar 1,88 g (7,22 mmol, 68%) como um óleo incolor. MS (CI/CH4): m/e 261 (M+l).
Utilizando o procedimento da Prep. 7A e a amina apropriada, preparar as Prep. 7B e 7C:
MS (FAB): m/e 302 (M+l).
Prep.7C: N-
N. MS (CI/CH4): m/e 271 (M+l).
Passo 2: Tratar separadamente cada produto das Preparações 7A, 7B e 7C com Pd/C catalítico em CH3OH e ácido fórmico a 23° C sob N2 por 16 h. Filtrar cada mistura por celite, lavar com CH3OH, concentrar os filtrados, adicionar NaOH IN e extrair com 1:4 EtOH:CH2Cl2, secar, filtrar e concentrar para obter Preps. 7-1, 7-2 e 7-3:
Prep. Piperidina substituída Dados 7-1 HO* ~~ T>-Oh MS(C1/CH4): m/e 171 (M+l) p.f. 138-140° C 7-2 H!Ni^ _/NH MS(C1/CH4): m/e 212 (M+l) 7-3 CKIr MS(Cl/CH4):m/e 181 (M+l) -55-
h*-V c~
Preparação 8
Piperidinas substituídas - Método C
Passo 1: Utilizando l,l-dimetil-4-formil-piperidinocarboxilato e a amina apropriada numa num procedimento de aminação redutiva semelhante ao descrito no Exemplo 42, Passo 9, Preparações 8A, 8B e 8C são preparados:
Prep. 8A: MS (Cl/isobutano): m/e 313 (M+l).
Prep. 8B: MS (CI/CH4): m/e 313 (M+l). ,.Buo “ W V_^
Prep. 8C: MS (FAB): m/e 299 (M+l).
OH
Passo 2: Utilizando o procedimento descrito na Preparação 6, Passo 3, preparar os seguintes compostos:
-56-
Prep. Piperidina substituída Dados 8-1 mCrO OH MS(FAB): m/e 213 (M+l) 8-2 '—OH MS(C1/CH4): m/e 213 (M+l) 8-3 hnOX} OH MS(Cl/CH4):m/e 199 (M+l)
Preparação 9
Heptan- e Hexanaldeídos substituídos
Tratar uma solução de ácido 4[3,5-bis(trifluorometil)fenil]butírico (5,15 g, 17,55 mmol) em Et20 seco (50 mL) com SOCI2 (2,6 ml, 2 eq) e adicionar 3 gotas de pirídina. Agitar por 15 h à temperatura ambiente, depois decantar a solução de hidrocloreto de piridina e evaporar in vacuo para obter o cloreto ácido (5,4 g, 99%) como um óleo.
Arrefecer uma solução 1M de [(CH3)3Si]2NLi (50 mL, 8,3 g, 49,63 mmol) em THF a -30° C e adicionar uma solução de ácido 3,4-diclorofenilacético (4,09 g, 19,8 mmol) em THF seco (20 mL) gota a gota, mantendo a temperatura igual ou inferior a -14° C. Agitar a 0o C -5o C por 1 h. Arrefecer a mistura reaccional a -78° C e adicionar uma solução de cloreto de 4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]butirilo (5,41 g, 16,97 mmol) em THF seco (10 mL) gota -57- Μ C'' t *Ά a gota durante 15 min. Agitar a 0o C por 1 h, depois permitir que aqueça até temperatura ambiente e agitar por 1 h. Verter em 50 mL de HC1 IN e gelo, agitar 30 min e extrair a fase aquosa com EtOAc. Lavar com NaHCC>3 aquoso saturado (200 mL), secar (MgSCL), filtrar e concentrar in vacuo para obter 7,5 g do produto bruto. Purificar por cromatografia "flash" sobre 180 g de sílica gel (tamanho das partículas 32-63) e eluir com hexano:CH2Cl2 (70:30) para obter 3,86 g (8,71 mmol, 51%) do composto em epígrafe cristalino. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,72 (s, 1H Ar), 7,60 (s, 2H Ar), 7,41 (d, .7=8,3,1H Ar), 7,29 (s, 1H Ar), 7,02 (m, 1H Ar), 3,66 (s, 2H, CH2), 2,72 (t, 2H, CH2, 7=7), 2,54 (t, 2H, CH2, 7=7), 1,94 (m, 2H, CH2). IR(CH2C12): 1720 cm'1 (C=0).
Utilizando um procedimento semelhante com o ácido apropriado, preparar os seguintes compostos:
Rendimento 66%. Ή NMR (CDC13, 200 MHz) δ: 7,72 (s, 1H Ar), 7,60 (s, 2H
Ar), 7,36 (d, 1H Ar, 7=8), 7,26 (1H Ar), 6,98 (m, 1H Ar), 3,65 (s, 2H, CH2), 3,02 (t, 2H, CH2,7=6,4), 2,68 (t, 2H, CH2 (t, 2H, CH2,7=6,4)). IR (CH2C12): 1720 cm'1 (C=0).
OMe OMe (9-1B)
Rendimento 60%. FAB-Ms: m/z 383 ([Ci9H2035Cl2O4 + H]+, 47%). -58- Passo 2:
α (9-2)
Adicionar uma solução do produto do Passo 1 (3,80g, 8,57 mmol) em THF seco (20 mL) a uma solução de [(CH3)3Si]2Nli (9,35 mL, 9,3 mmol) em THF a -78° C. Adicionar uma solução de 2-cloro-N-metoxi-N-metil-acetamida (1,18 g, 8,58 mmol) em THF (10 mL) gota a gota durante 10 min, adicionar 1,2 g de Kl, permitir que a mistura reaccional aqueça até temperatura ambiente por um período de 1 h e agitar por toda a noite. Adicionar 10 mL de NH4C1 aquoso saturado e evaporar o solvente em vácuo. Partilhar o resíduo entre CH2C12 (150 mL) e H20 (150 mL). Lavar a fase orgânica com NaHC03 aquoso (150 mL), secar (MgS04), filtrar em vácuo para obter 3,6 g (77%) do produto oleoso. FAB-Ms: m/z 544 ([C23H2135C12F6N03 + H]+, 61%).
Utilizando o procedimento do Passo 2, tratar os compostos 9-1A e 9-1B do Passo 1 para obter:
OMe O
α (9-2A)
Rendimento 77%. FAB-Ms: m/z 530 ([C22H1935C12F6N03 + H]+, 52%). vi -59- vi
Rendimento 77%. FAB-Ms: m/z 484 ([C23H27035Cl2NO6 + H]+, 30%). Passo 3:
(9-3E, 9-3Z)
Tratar uma solução do produto do Passo 2 (3,5 g, 6,43 mmol) em piridina seca (10 mL) com O-metoxilamina HC1 (0,65 g, 7,78 mmol) e aquecer a 60° C por 1 h. Remover a piridina em vácuo, partilhar o resíduo entre CH2C12 e água. Secar com MgSC>4, filtrar e evaporar em vácuo para obter a mistura de oximas E- e Z-. Separa as oximas E- e Z- por cromatografia "flash" utilizando 120 g de Si02 (tamanho de partículas 32-63) e eluente: EtOAc:hexano (20:80) para obter 2,91 g (79%) do isómero E e 0,47 g (12,8%) do isómero Z. 9-3(Έ): FAB-Ms (isómero E): m/z 573 ([Cz^^ClzF^Os + H]+, 27%). *H NMR - isómero E (CDC13, 300 MHz) δ: 4,08 (Η-γ). 9-3(Z): FAB-Ms (isómero Z): m/z 573 ([Cz^^ChF^Os + H]+, 70%). *H NMR - isómero Z (CDC13, 300 MHz) δ: 4,69 (Η-γ).
Utilizando o procedimento do Passo 3, tratar os compostos 9-3A e 9-3B para obter o seguinte: £ -60-
Rendimento: 73% do isómero E (p.f. 62-64° C) e 18% do isómero Z. 9-3A(E): MS-CI+/CH4 (isómero E): m/z 559 ([C23H2235Cl2F6N203 + H]+, 100%). 'H NMR - isómero E (CDC13,300 MHz) δ: 4,11 (Η-γ). 9-3A/Z): Ms-C1+/CH4 (isómero Z): m/z 559 ([C23H2235Cl2F6N203 + H]+, 100%). *H NMR - isómero Z (CDC13, 300 MHz) δ: 4,71 (Η-γ).
Rendimento: 61% do isómero E (p.f. 114-118° C) e 23% do isómero Z oleoso. 9-3BÍEV. FAB-Ms (isómero E): m/z 513 ([C24H3035Cl2N2O6 + H]+, 42%). *H NMR - isómero E (CDC13, 300 MHz) δ: 4,10 (Η-γ). 9-3BÍZV FAB-Ms (isómero Z): m/z 513 ([C24H3o35C12N203 + H]+, 60%).
Passo 4:
Cl isómero E (9-(E)) -61 -
A uma solução do isómero E do Passo 3 (9-3(E)) (1,43 g, 2,54 mmol) em THF (20 mL) a -78° C, adicionar 6 mL de Dibal-H 1M em hexano (6 mmol) por um período de 5 min. Agitar a -78° C por 30 min, depois adicionar 15 mL de H20 e 1 g de NaF. Permitir que a mistura reaccional aqueça até temperatura ambiente, diluir com EtOAc (100 mL), separar a camada orgânica da aquosa, secar (MgS04), filtrar e evaporar em vácuo. Tratar o resíduo com Et20, filtrar e evaporar em vácuo. Utilizar o produto imediatamente, sem purificação. Utilizar o procedimento descrito no passo 4, tratar os compostos por preparativa 9-3A(Z), 9-3B(E) e 9-3B(Z) para obter os correspondentes aldeídos 9-A(Z), 9-B(E) e 9-B(Z).
Preparação 10
Tratar uma solução de ácido 2-tiofenoacético (1,6 g, 11,2 mmol) em THF anidro (100 mL, -78° C) com hexadimetilsilazida de lítio (24,5 mmol, sol. de THF 1M). Aquecer a solução a 0o C por um período de 2 h, depois arrefecer a -78° C e adicionar [[3,5-bis(trifluorometilo)fenil]-metoxi]-acetato de etilo (3,55 g, 11,2 mmol) gota a gota como uma solução THF (10 mL). Agitar a resultante mistura por 4 h e permitir que a temperatura aqueça 0o C. Parar a reacção com 1 mL de HO Ac e agitar por 4 h. Diluir a reacção com EtOAc (100 mL), lavar a fase orgânica com água (2 x 50 mL) e solução salina (1 x 50 mL), secar (Na2S04) e concentrar para obter 3,4 g do produto bruto. Purificar por cromatografia de sílica gel (3:7 Et20:hexano) para dar o composto em epígrafe, 2,8 g (7,3 mmol, 65,4%) como uma espuma incolor. MS: (C1+/CH4) (M+H*) 383.
Preparação 11
ιΤ
Tratar uma solução de 4-picolina (1,42 g, 15 mmol) em THF anidro (50 mL, -10° C) com fenil lítio (15 mmol, 8,3 mL ciclohexano:Et20) e agitar por 1 h a 0o C. Arrefecer a solução a -78° C e adicionar o produto do Exemplo 47,
Passo 1 (5,27 g, 15 mmol) gota a gota como uma solução THF (10 mL). Agitar a mistura resultante por 4 h (-78° C a 0o C) e parar a reacção com NH4C1 (10 mL). Extrair com EtOAc (100 mL), lavar com água (2 x 50 mL), solução salina (50 mL), secar (Na2S04) e concentrar. Purificar o produto bruto por coluna de cromatografía de sílica gel (8:2 EtOAcrhexano) para obter o composto em epígrafe. (2,5 g, 44%). MS: (C1+/CH4) (M+H+) 378.
Preparação 12 OPh
Passo 1: Tratar uma solução de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldeído (10 g, 0,04 mmol) em tolueno (130 mL, -78° C) com carboetoximetilenotrifenil-fosforano (14,38 g, 0,041 mmol) e refluxar em tolueno por seis horas. Remover o solvente sob vácuo e dissolver o resíduo em CH2C12 e filtrar através de um -63-
tampão de sílica gel 850 g) num filtro de sucção. Concentrar o filtrado e secar sob vácuo para dar o composto em epígrafe (13,01 g) como um sólido branco. MS: (Cl, M+H+) m/e 313.
Passo 2: Tratar a solução desarejada do produto do Passo 1 (31,0 g, 0,04 mmol) em EtOH (60 mL) com 10% Pd/C (1,3 g), introduzir H2 gasoso para uma pressão de 20 psi e agitar à temperatura ambiente por 2 horas. Filtrar através de celite e remover o solvente por destilação em vácuo para obter o composto em epígrafe(13,0 g). MS (Cl, M+H+): m/e 315.
Passo 3: Tratar uma solução de EtOH (200 mL) do produto do Passo 2 (13 g, 0,041 mol) com uma solução aquosa de NaOH (50%, 12 mL, 0,26 mol). Aquecer a solução ao refluxo por 3 h. Arrefecer a mistura à temperatura ambiente e remover o solvente por destilação em vácuo. Dissolver o resíduo em água (150 mL) e acidificar para pH 2 com HC1 concentrado. Extrair o produto em EtOAc (2 x 100 mL), lavar a camada de EtOAc com água (2 x 50 mL), secar (MgS04) e remover o solvente por destilação em vácuo para dar um sólido branco (11,26 g). P.f. 65-67° C. MS (Cl, M+H+): m/e 287.
Passo 4: Tratar uma solução do produto do Passo 3 (11,26 g, 0,039 mol) em CH2CI2 (300 mL) com cloreto de oxalilo (5,99 g, 0,047 mol, adicionados gota a gota com agitação) e um traço de DMF. Agitar a mistura à temperatura ambiente por 2 h e aquecer ao refluxo por 15 min. Arrefecer a reacção à temperatura ambiente e concentrar à secura sob vácuo. Repetidamente dissolver o resíduo em tolueno (2 x 100 mL) e concentrar à secura para dar um sólido quase branco. Dissolver 0 sólido em CH2CI2 (100 mL) e adicionar gota a gota para uma solução gelada (0° C) de fenol (3,7 g, 0,04mol) numa mistura de CH2C12 (100 mL) e piridina (15 mL). Agitar à temperatura ambiente durante toda a noite e concentrar -64- a um óleo amarelo. Tomar a dissolver em CH2CI2 (100 mL), lavar com HC1 aquoso 1M (2 x 50 mL), água (1 x 50 mL) e secar (MgS04). Remover o solvente por destilação em vácuo para dar um sólido amarelo claro (9,2 g). P.f. 39-40° C. MS (Cl, M+H+): m/e 363.
Preparação 13
Tratar uma suspensão de ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenil acético (5 g, 18 mmol) em CH2CI2 (100 mL) com cloreto de oxalilo (4,7 g, 3,3 mL, 37 mmol) e um traço (3 gotas) de DMF. Agitar a mistura à temperatura ambiente sob N2 por lhe depois aquecer ao refluxo por 1 h. Arrefecer a mistura e remover o solvente em vácuo. Diluir o resíduo (5,2 g) com tolueno (20 mL) e concentrar sob pressão reduzida (3 vezes). Diluir uma porção (2,9 g, 10 mmol) do produto bruto com CH2CI2 (10 mL) e adicionar a uma mistura bifásica rapidamente agitada de água (30 mL), NH4OH concentrado e CH2C12 (30 mL). Agitar a mistura por mais 15 min para obter um precipitado. Separar a fase orgânica, diluir com 10 mL de EtOAc para dissolver o precipitado e secar (MgS04). Remover o solvente por destilação em vácuo e triturar 0 resíduo com Et20/hexano (30 mL, 4:1). Recolher o sólido (2,48 g) por filtração em vácuo. Dissolver uma porção do sólido (1,47 g, 5,4 mmol) em THF (20 mL) e adicionar LiAlH4 sólido (0,51 g, 50 mmol) em porções pequenas. Aquecer a mistura ao refluxo por 3 h, arrefecer e depois tratar com 20 mL de uma mistura de CH3OH e NaOH 2N (9:1). Após agitação rápida por 20 minutos, remover 0 precipitado por filtração através de celite. Diluir a fase orgânica com EtOAc (25 mL) e extrair com HC1 IN (30 mL). Basificar a fase -65-aquosa com NaOH 3N e extrair com CH2CI2 (3 x 30 mL). Secar a fase orgânica (MgSO/O e concentrar sob vácuo para dar 0,22 g do composto em epígrafe. Concentrar a fase EtOAc acima sob vácuo a um óleo avermelhado e triturar com Et20 para obter mais 0,11 g do composto em epígrafe como uma sal HC1. MS: (Cl, M+H+), m/e 258.
Exemplo 1 O-metiloxima de 1 [r('3.5-bisrtrífluorometil)feninmetoxil-3-('3.4-diclorofenin-5-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)-2-pentanona
Tratar uma solução do produto da Preparação 4 (270 mg, 0,417 mmol) em piridina seca (5 mL) com O-metoxilamina HC1 (52 mg, 0,626 mmol, 1,5 eq) e aquecer a 60° C por 30 min. Permitir que o balão arrefeça a 23° C e remover a piridina in vacuo. Tomar o produto bruto numa quantidade mínima de CH2C12 (2 mL) e aplicar a uma coluna de sílica gel (2,5 cm x 15 cm) compactada com hexano:EtOAc:trietilamina (66:33:1). Eluir com o mesmo sistema de solventes para obter 190 mg (0,281 mmol, 67%) do composto em epígrafe como uma espuma incolor. HRMS (FAB, M+H*): m/e calculado para [C32H33N203Cl2F6]+: 677,1772, encontrado 677,1785.
Exemplos IA a 1F são preparados a partir do produto da Preparação 4 num procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 1: -66-
Ex A Material de partida HRMS Cale. (FAB, M+H+) HRMS encontrado IA =N-OH (isómero Z) hidroxilamina.HCl 663,1616 663,1625 1B OH-N= (isómero E) hidroxilamina.HCl 663,1616 663,1631 1C =N-OCH2Ph O-benzil- hidroxilamina.HCl 753,2085 753,2069 1D =N-OCH2CH3 O-etil- hidroxilamina.HCl 691,1929 691,1922 1E =n-och2ch=ch2 O-alil- hidroxilamina.HCl 703,1929 703,1946 1F =N-OC(CH3)3 O-í-butil- hidroxilamina.HCl 719,2242 719,2252 1G =n-och2cooh H2N0CH2C02H.HC1 721 (M+l) 1H =N-0(CH2)2C00H H2N0(CH2)2C02H.HC1 735,1827 735,1807 -67-
Exemplo 2 J F
-F F Cl
Tratar uma solução de fosfono-acetato de trietilo (18 pL, 0,11 mmol, 1,1 eq) em THF seco (1,5 mL) a 0o C com [(CH3)3Si]2NNa (110 pL de THF 1 M, 0,11 mmol, 1,1 eq). Agitar por 30 min a 0o C e adicionar uma solução da cetona da Preparação 4 em THF seco (1,5 mL), utilizando THF (0,5 mL) por transferência quantitativa. Permitir que a reacção aqueça a 23° C e agitar por 24 h. Parar a mistura com água e extrair com CH2CI2 (3 x 25 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com NaOH aquoso 5% , secar (Na2S04) e concentrar para dar 0 produto bruto como um óleo. Purificar por TLC preparativa (0,5 mm de sílica gel; eluente: CH2CI2/CH3OH (saturado com amónia)) (95:5) para obter 41 mg (0,057 mmol, 57%) do composto em epígrafe como um filme. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C35H36N04F6Cl2]+: 718,1926, encontrado 718,1915.
Exemplos 3-4
Separar o composto racémico do Exemplo 1A por HPLC utilizando uma coluna cromatográfica quiral Daicel Chiralcel AD (2,0 cm x 50,0 cm, 13% isopropanol em hexano). Quatro injecções de 100 mg cada fornecem:
Exemplo 3, o isómero (+): 150 mg; tR = 10 min; [a]D25 = +6,5° , (c = 0,01, CHC13)
Exemplo 3A, o isómero (-): 140 mg; tR = 170 min; [ct]D25 = -9,5° , (c = 0,01, CHC13) -68-
De modo semelhante, resolve o composto do Exemplo 1B para obter Exemplos 4 e 4A:
Enantiómero A: tR = 21 min; HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C3iH3 1N203F6C12]+: 663,1616, encontrado 663,1601;
Enantiómero B: tR = 31 min; HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C3iH3iN203F6Cl2]+: 663,1616, encontrado 663,1621.
Preparar os exemplos 5-6 dos produtos do Exemplo 3 e 3A, respectivamente, de modo semelhante ao descrito no Exemplo 8, utilizando CH3I como haleto de alquilo e DMF como solvente.
Exemplo 5 F
-F F Cl HRMS (FAB, M+H*): m/e calculado para [C32H33N203F6Cl2]+: 677,1772, encontrado 677,1769.
Exemplo 6 F
-F F Cl -69- Λί. b>.rh HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C32H33N203F6C12]+: 677,1772, encontrado 677,1762.
Exemplo 7
Tratar uma solução da cetona da Preparação 4 (100 mg, 0,154 mmol) em etanol (3 mL) com ácido acético (3 gotas) seguido por l-amino-4-metil-piperizina. Agitar a mistura a 60° C por 1 h, concentrar e triturar com água utilizando ultra sons. Filtrar o sólido resultante incolor e lavar com água (3 mL) para dar 86 mg (0,115 mmol, 75%) do produto como um sólido incolor, p.f. 48-49° C. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [CsóH^N^C^Fô]*: 745,2511, encontrado 745,2502.
Utilizar um procedimento semelhante mas substituindo 4-aminomorfolina, dimetil-hidrazina e 4-amino-l-piperazino-etanol por l-amino-4-metil-piperizina, obter compostos 7A, 7B e 7C, respectivamente, como misturas E/Z:
-70-
M
Exemplo 8
Ex. R1 HRMS HRMS Cale. encontrado (FAB, M+H+) 7A /—\ —N O \_1 732,2194 732,2184 7B -N(CH3)2 690,2089 690,2100 7C /—\ —_^N-(CH2)2-OH 775,2616 775,2641
Tratar uma solução do Exemplo IA (400 mg, 0,603 mmol) em DMF seco (12 mL) a 0o C com NaH 60% num óleo mineral (48 mg), agitar por 40 min e tratar com bromo-acetato de metilo (60 pL,0,633 mmol, 1,05 eq). Agitar por 30 min, verter em EtOAc (250 mL)/NaHC03 meio saturado (200 mL) e extrair. Lavar a fase orgânica com água (2 x 100 mL), depois solução salina (10 mL) e secar com Na2S04. Purificar a mistura bruta por cromatografia de sílica gel (4 x 15 cm; hex/EtOAc 1:1 w/ 2% NEt3) para dar 361,8 mg (0,492 mmol, 82%) do produto puro como um óleo. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [Cs^Cl^NjOsf: 735,1827, encontrado 735,1839.
Utilizando um procedimento semelhante, tratar o produto do Exemplo IA com o haleto de alquilo apropriado para obter os seguintes compostos 8A-8L: -71 -
Ex. R1 Haleto de alquilo HRMS Cale. (FAB, M+H+) HRMS encontrado 8A -CH2CH2C02CH3 3-Br-propionato de Me 749,1956 749,1984 8B -ch2cn Br-acetonitrilo 702,1725 702,1720 8C -CH2(CH2)2C02CH3 4-Br-butirato de Me 763,2140 763,2143 8D -CH2(CH2)3C02CH3 5-Br-valerato de Me 777,2297 777,2304 8E -ch2ch2oh 2-Br—l-(t-Bu-diMe-sililoxilo)-etano * 707,1878 707,1856 8F -ch2ch2och3 Éter Me de 2-Br-etilo 721,2035 721,2029 8G -CH2CH2CH2-Ftalilo N-(3-Br-propil)- ftalimida 850,2249 850,2248 8H -CH2CH(OH)CH2OH (+/-)-3-Br-1,2-bis-(t-Bu-diMe-sililoxi)-propano * 737,1984 737,1982 81 -ch2och3 Éter Me de Br-etilo 707,1878 707,1855 , % -72- 8J -CH2OCH2CH2OCH3 Cloreto de 2-metoxi-etoxi-Me 751,2140 751,2159 8K Epibromo-hidrina 719,1878 719,1881 8L H 4-(3-Cl-propil)-l- tritil-imidazole** 771,2303 771,2305 * Seguido por des-sililação com TBAF 1M em THF (3 h, 23° C). ** Seguido por desprotecção do grupo tritilo por agitação em PPTS/MeOH por 3 h a 60° C.
Exemplo 9
Tratar uma solução do produto o Exemplo 8 (57 mg, 0,078 mmol) em MeOH (3 mL) a 0o C com amónia gasosa por 5 min. Após arejar 2-3 vezes, vedar o balão com uma tampa de polipropileno e agitar até que a TLC mostre que a reacção está completa (20 h) para dar (56 mg, 0,078 mmol, >99%) do produto puro como um pó incolor. HRMS (FAB, M+H*): m/e calculado para [CsaF^CyF^O^: 720,1831, encontrado 720,1841.
Utilizando um procedimento semelhante, tratar o produto do Exemplo 8 com a amina apropriada para obter os seguintes compostos 9A, 9B e 9E; tratar o produto dos Exemplos 8C a 8D para obter 9F e 9G, respectivamente: -73-
Ex. R1 Amina HRMS Cale. (FAB, M+H+) HRMS encontrado 9A -CH2CONHCH3 CH3NH2 734,1987 734,2008 9B -CH2CON(CH3)2 (CH3)2NH 748,2144 748,2123 9C -ch2ch2conh2 amónia 734,1987 734,1976 9D -ch2ch2conhch3 CH3NH2 748,2144 748,2124 9E -ch2conhoh H2NOH em MeOH 736,1780 736,1767 9F -ch2ch2ch2conh2 amónia 748,2144 748,2169 9G -CH2(CH2)3CONH2- amónia 762,2300 762,2303
Exemplos 10 a 18
Utilizando os procedimentos descritos abaixo, foram preparados compostos da seguinte fórmula estrutural, em que as definições de R1 são mostradas na seguinte tabela:
-74-
Ex. R1 HRMS HRMS Cale. encontrado (FAB, M+H+) 10 -CH2CONHCH3 720,1831 720,1820 11 n'OH |^NH2 735,1940 735,1956 12 n.OCH3 ^nh2 749,2096 749,2109 13 o x o o 763,1776 763,1799 14 ^cuu 1 H 888,3093 888,3090 15 ΑΛ> I H 804,1613 804,1598 16 o X Jl N ' H C02H 842,1947 842,1965 17 O «L ^ oh 749,2198 794,2195 18 778,2249 778,2251
Exemplo 10: Tratar uma solução do produto do Exemplo 1 (100 mg, 0,151 mmol) em CH2C12 (1 mL) com CH3NCO (9 pL, 0,151 mmol, 1 eq) e piridina (18 pL, 0,227 mmol, 1,5 eq) e agitar por 60 h. Concentrar em vácuo e purificar por cromatografia de sílica gel (2,5 x 18 cm; EtOAc/Hex 2:1 w/ NEt3 2%) para dar 88 mg (0,122 mmol 81%) do produto puro como um filme. -75- C—-Λ'Λ
Exemplo 11: Tratar uma suspensão de H2NOH.HCl (47 mg, 0,68 mmol, 5 eq) em etanol com KOH em MeOH (680 pL, 0,68 mmol, 5 eq), levar ao ultra sons por 5 min e depois adicionar a uma solução do Exemplo 8B (95 mg, 0,135 mmol) em etanol (5 mL). Aquecer por 2,5 h a 60° C, filtrar, concentrar em vácuo e purificar por cromatografia em sílica gel (2,5 x 14 cm; CH2Cl2/MeOH (NH3) 95:5) para dar 98,3 mg (0,134 mmol, 99%) do produto puro como um filme.
Exemplo 12: Utilizar um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 11 utilizando o produto do Exemplo 8B como material de partida, H2N0CH3.HC1 como a alcoxilamina e 2,2,2-trifluoroetanol como o solvente.
Exemplo 13: Tratar uma solução do Exemplo 8H (50 mg, 0,068 mmol) em 1,2- f diclorometano (1 mL) com carbonildi-imidazole (60 mg, 0,38 mmol, 5 eq), agitar por 10 h a refluxo, e concentrar em vácuo. Purificar por cromatografia de sílica gel (1,5 x 121 cm; CH2Cl2/MeOH (NH3) 98:2) para dar 40 mg (0,052 mmol, 77%) como um filme.
Exemplo 14: Tratar uma solução do Exemplo 1G (100 mg, 0,139 mmol) em THF (2 mL) e A-isopropil-1 -piperazina-acetamida (77 mg, 0,417 mmol, 3 eq) com Et3N (29 pL, 0,209 mmol, 1,5 eq) e DEC (40 mg, 0,209 mmol, 1,5 eq), agitar até completar por TLC (72 h), e partilhar entre EtOAc (50 mL)/ácido acético 10% (20 mL). Lavar com água (25 mL), NaHC03 saturado (25 mL), solução salina (10 mL), e secar com Na2S04. Purificar por cromatografia de sílica gel (2,5 x 10 cm; CH2Cl2/MeOH (NH3) 9:1) para dar 36,2 mg (0,041 mmol, 29%) do produto desejado como uma espuma.
Exemplo 15: De um modo semelhante ao Exemplo 14, utilizar 2-amino-1,3,4-tiadiazole como a amina para obter o produto desejado. -76- Μ ¢-1
Exemplo 16: De um modo semelhante ao Exemplo 14, utilizar o ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico como a amina para obter o produto desejado.
Exemplo 17: De um modo semelhante ao Exemplo 14, utilizar (+/-)-3-amino-l,2-propanodiol como a amina para obter o produto desejado.
Exemplo 18: De um modo semelhante ao Exemplo 14, utilizar 2-metoxietil-amino como a amina para obter o produto desejado.
Exemplos 19,19A e 19B
Utilizando os procedimentos descritos abaixo, foram preparados compostos da fórmula estrutural acima, em que as definições de R1 são mostrados na seguinte tabela:
Ex. R1 HRMS HRMS Cale. encontrado (FAB, M+H+) 19 -CH2CN 634,1198 634,1206 19A -ch2ch2oh 639,1351 639,1342 19B n'oh ^nh2 667,1351 639,1342 -77-
Exemplo 19:
Passo 1: Preparar o éter aliloxima do produto do Exemplo 22, passo 2, utilizando um procedimento semelhante ao utilizado no Exemplo 1, empregando O-alil-hidroxilamina HC1 como a amina alcoxílica.
Passo 2: Desproteger o grupo protector sililo num procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22, Passo 4.
Passo 3: Alquilar o grupo hidroxilo com 3,5-diclorobenzilbrometo num procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22.
Passo 4: Tratar uma solução do produto do passo 3 (285 mg, 0,426 mmol) em EtOH aquoso 80% com Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,021 mmol, 0,05 eq) e trietilamonioformato (2,13 mL de uma solução 1M em THF, 5 eq) e agitar ao refluxo por 4 h. Arrefecer, concentrar e purificar por cromatografia de sílica gel (2,5 x 16,5 cm; hex/EtOAc 1:1 w/ 2% NEt3) para dar 185 mg (0,3095 mmol, 73%) como um filme.
Passo 5: Tratar o produto do passo 4 de um modo semelhante ao Exemplo 8, utilizando BrCH2CN como haleto de alquilo.
Exemplo 19A: Tratar o produto do Exemplo 19, passo 4, de modo semelhante ao do Exemplo 8, utilizando 2-bromo-1 -(í-butildimetilsiloxi)etano como o haleto de alquilo, seguido por destilação (3 h, 23° C) com TBAF 1M em THF.
Exemplo 19B: Tratar o produto do Exemplo 19 de modo semelhante ao do
Exemplo 11 para obter o produto desejado. -78-
Exemplos 20, 20A, 20B, 20C e 20D
Utilizando os procedimentos descritos abaixo, foram preparados compostos da fórmula estrutural acima, em que as definições de R1 são mostrados na seguinte tabela:
Ex. R1 HRMS Cale. (FAB, M+H+) HRMS encontrado 20 -H 586,1562 586,1582 20A -CH2CN 627 (M+l) 20B n'oh j^NH2 658,1885 658,1873 20C -ch2ch2oh 630,1824 630,1816 20D -ch3 600,1718 600,1722
Exemplo 20: Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 47, substituir o álcool 3,5-diclorobenzílico pelo álcool 3,5-bistrifluorobenzílico no passo 1; e continuar de modo semelhante através dos passos 2, 3 e 4, utilizando alquil-hidroxilamina HC1 como a alcoxilamina no passo 4. Continuar de modo semelhante através dos passos 5 e 6, utilizando piperidinopiperidina em -79-
vez de 4-fenil-4-piperidinil acetamida. Tratar o produto resultante utilizando procedimento semelhante ao do Exemplo 19, passo 4, para obter o composto desejado.
Exemplo 20A: Tratar o produto do Exemplo 20 de modo semelhante ao do
Exemplo 8, utilizando BrCH2CN como o haleto de alquilo seguido para obter o produto desejado.
Exemplo 20B: Tratar o produto do Exemplo 20 de modo semelhante ao do
Exemplo 11 para obter o produto desejado.
Exemplo 20C: Tratar o produto do Exemplo 20 de modo semelhante ao do
Exemplo 8 utilizando 2-bromo-1 -(í-butildimetilsiloxi)etano como o haleto de alquilo, seguido por destilação (3 h, 23° C) com TBAF 1M em THF para obter o produto desejado.
Exemplo 20D: Tratar o produto do Exemplo 20 de modo semelhante ao do
Exemplo 8 utilizando CH3I como o haleto de alquilo para obter o produto desejado.
Exemplos 21, 21A, 21B, e 21C R1
-80-
Utilizando os procedimentos descritos abaixo, foram preparados compostos da fórmula estrutural acima, em que as definições de R1 são mostrados na seguinte tabela:
Ex. R1 HRMS Cale. (FAB, M+H+) HRMS encontrado 21 -ch3 631,1620 631,1599 21A -ch2ch2oh 659,1725 659,1708 21B -ch2cn 654,1572 654,1563 21C N X X o z 687,1787 687,1797
Exemplo 21:
Passo 1: Preparar o percursor da oxima utilizando um procedimento semelhante ao do Exemplo 20, utilizando l-(pirrolidinocarbonilmetil)piperizina em vez de piperidinopiperidina..
Passo 2: Tratar o produto do passo 1, de modo semelhante ao do Exemplo 8 utilizando CH3I como o haleto de alquilo para obter o produto desejado.
Exemplo 21 A: Tratar o produto do Exemplo 21, passo 1, de modo semelhante ao do Exemplo 8 utilizando 2-bromo-1 -(í-butildimetilsiloxi)etano como o haleto de alquilo, seguido por destilação (3 h, 23° C) com TBAF 1M em THF para obter o produto desejado.
Exemplo 21B: Tratar o produto do Exemplo 21, passo 1, de modo semelhante ao do Exemplo 8 utilizando BrCH2CN como o haleto de alquilo para obter o produto desejado.
Exemplo 21C: Tratar Exemplo 21B de modo semelhante ao do Exemplo 11 para obter o produto desejado.
Exemplo 22
α
Passo 1: P-(3,4-diclorofenil)-a-[[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oxi]-metil]-4- hidroxi-4-fenil-1 -piperidinobutanol.
Tratar uma solução do diol da Preparação 3 (19,8 g, 46,6 mmol),
Et3N (13 mL, 93,2 mmol) e dimetilaminopiridina (564 mg, 4,66 mmol) em CH2C12 (300 mL) com TBSC1 (8,44 g, 55,9 mmol) a 0o C. Permitir que a solução resultante aqueça à temperatura ambiente e agitar por 12-18 horas. Parar a reacção com água e extrair com CH2C12 (3 x 200 mL), combinar as camadas orgânicas, secar com MgSC>4, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para dar o produto bruto. Purificar por cromatografia de sílica gel (coluna: 10 x 24 cm; compactar a coluna em CH2C12 e eluir utilizando um gradiente de 100% CH2C12 para 10% CH30H/CH2C12) para obter 21,5 g (39,8 mmol, 85%) do composto em epígrafe como uma espuma castanha.
Passo 2: 3-(3,4-diclorofenil)-1 -[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-5-(4- hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)-2-pentanona.
Tratar uma solução do álcool do Passo 1 (21,5 g, 39,8 mmol) em -82- CH2C12 (600 mL) com PDC (22,5 g, 59,9 mmol). Agitar a mistura preta resultante por 12 h. Filtrar a mistura reaccional através de um tampão de celite e lavar o tampão com CH2C12 (200 mL) e EtOAc (200 mL). Concentrar o filtrado sob pressão reduzida para dar o produto bruto como um óleo preto. Purificar por cromatografia de sílica gel (coluna: 10 x 24 cm; compactar a coluna em CH2C12 e eluir utilizando um gradiente de 100% CH2C12 para 5% CH30H(NH3)/CH2C12) para obter 16 g (29,9 mmol, 75%) do composto em epígrafe como uma espuma castanha.
Passo 3: 3-(3,4-diclorofenil)-1 -[[dimetil( 1,1 -dimetiletil)silil]oxi]-5-(4- hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)-2-pentanona O-metiloxima.
Tratar uma solução da cetona do Passo 2 (6,6 g, 12,3 mmol) em NaOAc (6,05 g, 73,8 mmol) em EtOH (110 mL) e H20 (27 mL) com NH20CH3*HC1. Agitar a solução resultante por 12-18 horas à temperatura ambiente. Concentrar sob pressão reduzida e partilhar o resíduo resultante entre CH2C12 (100 mL) e H20 (100 mL). Extrair a fase aquosa com CH2C12 (3 x 100 mL), secar as camadas orgânicas combinadas com MgS04, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para dar o produto bruto como um óleo pálido. O produto é utilizado sem purificação no passo seguinte. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C29H43N203SiCl2]+: 565,2420, encontrado 565,2410.
Passo 4: 3-(3,4-diclorofenil)-1 -hidroxi-5-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)-2- pentanona O-metiloxima.
Tratar uma solução da oxima bruta do Passo 3 (< 12,3 mmol) em THF (400 mL) com TBAF (15,4 mL, 15,4 mmol, 1M em THF) a 0o C. Agitar a solução por 2 horas. Parar a reacção com água e extrair a fase aquosa com EtOAc (3 x 100 mL). Secar as fases orgânicas combinadas com MgS04, filtrar e «-1 -83- concentrar sob pressão reduzida para dar o produto bruto como um óleo amarelo. Purificar por cromatografia de sílica gel (coluna: 7,5 x 20 cm; compactar a coluna em CH2CI2 e eluir utilizando um gradiente de 100% CH2C12 para 5% CH3OH(NH3)/CH2Cl2) para obter 16 g (29,9 mmol, 75% do Exemplo CAA2) do composto em epígrafe como um sólido branco. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C23H29N203Cl2]+: 451,1555, encontrado 451,1553.
Passo 5: 3-(3,4-diclorofenil)-l-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-5-(4-hidroxi-4- fenil-1 -piperidinil)-2-pentanona 0-metiloxima.
Tratar uma solução da hidroxi-oxima (200 mg, 0,44 mmol) do Passo 4 em DMF a 0o C NaH (12 mg, 0,48 mmol). Agitar a mistura resultante por302 min a 0o C. Adicionar brometo de 2,4-difluorobenzilo (60 pL, 0,465 mmol) de uma só vez e remover o banho gelado. Agitar a reacção por 12-18 horas à temperatura ambiente. Parar a reacção com H20 e extrair com EtOAc (3 x 30 mL). Secar as fases orgânicas combinadas com MgS04, filtrar e concentrar sob pressão reduzida para dar o produto bruto como um óleo amarelo. Purificar por cromatografia de sílica gel (coluna: 2,5x15 cm; compactar a coluna em 50% EtOAc/Hexano e eluir utilizando um gradiente de 50-100% EtOAc/Hexano) para obter 128 mg (0,22 mmol, 50%) do composto em epígrafe como um óleo pálido. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [Cao^^C^Cl^f: 577,1836, encontrado 577,1832.
Exemplos 22A a 22AL, mostrados na seguinte tabela, são preparados a partir do produto do Exemplo 22, Passo 4 num procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 22, Passo 5, utilizando o haleto apropriado: -84-
Εχ. Τ Material de partida HRMS Cale. (FAB, M+H+) HRMS encontrado 22Α BCH2—^ ^ CN 566,1977 566,1982 22Β “0~cn BrCl·^-CN 566,1977 566,1976 22C “0“cF3 BrCH2—^ ^—cf3 609,1899 609,1886 22D νο2 CH30 NOJ BrCH2—^ CH30 616,1981 616,1984 22Ε Λ. BrCH2~^ ^ cf3 609,1899 609,1906 22F Cl ~C<n Cl Cl BrCH2—^ Cl 610,1198 610,1203 22G ~/y~cH3 ch/ BrCH2—^ \—CH3 ch3' 569,2338 569,2335 22Η Cl xxX, Cl jQfS BrCH2'^/^'ir^CF3 694,1618 694,1615 221 XXX, ΓΎ0 BrCH/^^^N^CFg 660,2008 660,2005 22J XX? rr"» BrCH2'^/^'N 583,1879 583,1886 22Κ Cl ~P Cl BrCHz~^ ^ 609,1253 609,1253 -85-
22L θ"°°Η3 N=\ Ar° O"00* N==( A o CICH2^V 639,2141 639,2147 22M -0 F F b,H2h0 F 577,1836 577,1840 22N 0“CF3 N=< Λτ° QKCF3 N=\ A 0 CICH2^N' 677,1909 677,1907 220 BrCHz^^vA^^ji oh3 631,2494 631,2499 22P 0 N=< 0CH3 ^v° Q N=\ OCH3 A CICH2^N 639,2141 639,2141 22Q Cl BrCH2—C* Cl 609,1245 609,1241 22R OUFÇ -v> och3 0 N=K A 0 CICH2^N 639,2141 639,2135 22S Jp -V jP cich2--\'0 615,1600 615,1613 22T F CF3 BrCH2-^^ F CF3 627,1804 627,1813 22U -Q-f F b^h2-^^-f F 577,1836 577,1845 22V ^Q“f cf3 BrCH2—^ F cf3 627,1804 627,1813 22W NOo -0 NOz BrCH2-^0> 586,1876 586,1873 22X ρ-λ Ο-Λ A° 8rCH2'''^"'^ 585,1923 585,1916 22AK -Q F CH3 BtCH2—^ ^ F CH3 573,2087 673,2096 22AL ch3 rH -V ch3 ch A"*3 N=/ "V 589,2348 589,2342 -86-
Ex. T Material de partida Análise Calculada Análise encontrada 22Y —^ C(CH3)3 BrCH2— C, 68,33; H, 7,08; N, 4,69 rC34H42N2-03Cl2l C, 67,99; H, 7,38; N, 4,79 22Z X) n cich2^n^ C, 68,68; H, 6,17; N, 7,68 [C29H33N3- 03C12.0,25H20] C, 63,54; H, 6,43; N, 7,68 22AA “O-00"3 BrCH2—OCF3 C, 57,86; H, 5,48; N, 4,35 [C3iH33N2- 04C12F3.H20] C, 58,16; H, 5,43; N, 4,45 22AB /^^O-APr n BrCH2'X^"^OTPr C, 64,18; H, 6,85; N, 4,54 [C33H4oN2- o4ci2.h2oi C, 64,18; H, 7,06; N, 4,77 22AC ch3 -0 ch3 ch3 b<ch2-Çj ch3 C, 62,12; H, 6,29; N, 4,42 [C32H38N2- O3Cl2.0,75CH2Cl2l C, 62,37; H, 6,85; N, 4,53 -87-
C~—U 22AD jP N cich2^N'° C, 60,28; H, 6,01; N, 8,79 [C32H35N4- 04C12.1,5H201 C, 60,3; H, 6,02; N, 8,60 22AE -^ ^—CO2CH3 B1CH2—^ ^—CO2CH3 C, 60,47; H, 6,34; N, 4,41 [C32H36N2- 05C12.2H20] C, 59,79; H, 6,34; N, 4,67 22AF ~Ó 1 BrCH2^C^ C, 51,89; H, 5,23; N, 4,03 [C30H33N2- 03C12I.1,5H20] C, 51,73; H, 5,22; N, 3,98 22AG Br “0 CH30 Br BrCH2-^J> CH30 C, 53,54; H, 5,80; N, 4,03 [C3,H35N2- 04BrCl2.2,5H20] C, 53,47; H, 5,49; N, 4,14
Exemplo 22AH: Utilizando 2-acetoxi-l-bromo-1-feniletano como o haleto, preparar l-(acetiloxi)-3-(3,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxi-4-fenil-l-piperidinil)-2-pentanona <9-metiloxima. HRMS (FAB, M+H+): mie calculado para [C25H3iN204Cl2]+: 493,1661, encontrado 493,1652.
Exemplo 22AI: Utilizando brometo de α-metilbenzilo como o haleto, preparar 3 -(3,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)-1 -(1 -feniletoxi)- -88-
At Μ1 2-pentanona O-metiloxima. HRMS (FAB, M+H^: m/e calculado para [C2iH27N203C12]+: 555,2181, encontrado 555,2181.
Exemplo 22AJ: Utilizando brometo de cinamoílo como o haleto, preparar 3- (3,4-diclorofenil)-l-[3-fenil-2-propeniloxi]-5-(4-hidroxi-4-fenil-l-piperidinil)-2-pentanona O-metiloxima. Espectro de massa (FAB): 567.
Exemplo 23
Tratar o produto do Exemplo 22, Passo 4 (0,203 g) em THF (5 mL) a 0o C com l-fenil-5-mercaptotetrazole (0,16 g), agitar por 30-40 min e adicionar esta mistura a uma solução de DEAD (142 pL) e PI13P (0,236 g) em THF (2,5 mL) também 0o C. Agitar a mistura combinada por 30 min e evaporar o solvente sob pressão reduzida. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica gel eluíndo com misturas de NH3/MeOH/CH2Cl2 para dar o composto em epígrafe (0,038 g). Análise: Calculada para C3oH32N606C12S.H20; C, 57,23, H, 5,44, N, 13,25. encontrada: C, 57,70, H, 5,17, N, 12,91.
Utilizando o produto do Exemplo 22, Passo 4, como material de partida no procedimento do Exemplo 23, preparar Exemplos 23A e 23B, utilizando 4,6-dimetilpirimidino-2-tiol e ftalimida, respectivamente: -89-
Exemplo 23A
Exemplo 23B OH OMe OH OMe Ph
α α
Exemplo 23A: HRMS (FAB, M+H4): m/e calculado para [C29H35N402SC12]+: 573,1858, encontrado 573,1845.
Exemplo 23B. HRMS (FAB, M+H4): m/e calculado para [C3iH32N304Cl2]+: 580,1770, encontrado 580,1771.
Exemplo 24
α
Tratar o produto de Exemplo 22, Passo 4 (0,18 g) com HOBT (54 mg) e ácido 3,5-bis trifluorobenzóico (0,13 g) em CH2C12 (40 mL) a 0o C. Adicionar DEC (76 mg) a esta mistura gelada e agitar por mais 18 h. Lavar a solução com H20 (20 mL), secar a fase orgânica com MgS04, filtrar e evaporar para dar uma espuma. Purificar o produto bruto por cromatografia de sílica gel eluíndo com misturas de NH3/MeOH/CH2Cl2 para dar o composto em epígrafe (0,18 g). Análise: Calculada para C32H3oN204C12F2.1,5H20; C, 53,49, H, 4,63, N, 3,90. Encontrada: C, 53,39, H, 4,31, N, 3,78. -90- C—Λ «Ά
Exemplo 25
Passo 1: Adicionar o produto do Exemplo 22, Passo 4 (1,8 g) e TFA (0,31 pL) a ácido o-iodoxibenzóico (2,24 g) em DMSO (20 mL). Agitar a mistura por 2 h e adicionar gelo/H20 (50 mL), sol. conc. de NH4OH (5 mL) e EtOAc (50 mL). Agitar a mistura e filtrar para remover sólidos. Lavar o resíduo sólido com H20 (2 x 20 mL) e EtOAc (2 x 20 mL). Combinar os filtrados, separar a camada orgânica e lavar com H20 (2 x 25 mL), secar com MgS04, filtrar e evaporar para dar 3-(3,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxi-4-fenil-l-piperidinil)-2-(2-metoxi-imino)-pentanal (1,8 g) como um sólido espumoso. Espectro de massa (FAB): 449.
Passo 2: Tratar o produto do Passo 1 (0,2 g) em CF3CH2OH (5 mL) com peneiros moleculares 3Â (1,0 g) e 3,5-bistrilfuorometilbenzilamina (0,14 g). Agitar a mistura por 90 min e adicionar NaBH3CN (0,12 g). Após 18 h filtrar a mistura através de um tampão de celite, enxaguar a celite com MeOH (10 mL) e evaporar os filtrados combinados partilhar o resíduo entre CH2C12 (15 mL) e KOH 20% (15 mL). Separa a camada orgânica e extrair a camada aquosa com CH2C12 (2 x 20 mL). Combinar os extractos orgânicos, secar com MgSC>4, filtrar e evaporar para dar um sólido. Purificar o produto bruto por cromatografia de sílica gel eluíndo com misturas de NH3/MeOH/CH2Cl2 para dar o composto em epígrafe (0,1 g). HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [Csi^NsOéClzFef: 676,1932, encontrado 676,1940.
Exemplo 25A: 3-(3,4-Diclorofenil)-5-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)-1 - [[(2-metoxifenil)metil]amino]-2-pentanona O-metiloxima.
Utilizando o produto do Exemplo 25, Passo 1 como material de partida, preparar o composto do Exemplo 25A utilizando 2-metoxibenzilamina num procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 25, Passo 2. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C3]H37N303Cl2]+: 570,2290, encontrado 570,2291.
Exemplo 26
OH
Tratar o produto do Exemplo 25A (50 mg) em CH2CI2 (5 mL) com HOBT (12,4 mg) e AcOH (1 mL) e arrefecer a 0o C. Adicionar DEC (17,6 mg) à solução arrefecida e agitar por mais 18 h. Lavar a mistura reaccional com uma solução de NH4OH 10% (3 mL). Re-extrair a camada aquosa com CH2CI2 (3x3 mL), combinar as porções orgânicas, secar com MgS(>4, filtrar e evaporar para dar um sólido. Purificar o produto bruto por cromatografia de sílica gel eluíndo com misturas de NH3/MeOH/CH2Cl2 para dar o composto em epígrafe (0,042 g). Análise: Calculada para C33H39N3O4Cl2.0,5H2O; C, 63,76, H, 6,49, N, 6,76. Encontrada: C, 63,83, H, 6,85, N, 6,95. -92- C— (*»x
Exemplo 27
Tratar o produto obtido na Preparação 5 A de modo semelhante ao procedimento descrito na Preparação 4 e Exemplo 1 para obter o produto desejado. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C33H36N302C12F6]+: 690,2089, encontrado 690,2085.
Exemplo 28
isómero E
Dissolver o produto da Preparação 9 em CH3OH anidro, filtrar, adicionar 0,082 g (4,6 mmol) de 4-fenil-4-hidroxipiperidina e 1,1 g de MgS04, e agitar 30 min à temperatura ambiente. Adicionar NaCNBH3 (0,40 g, 6,38 mmol) e agitar à temperatura ambiente sob N2 por 15 h. Filtrar e evaporar em vácuo. Partilhar o resíduo entre CH2CI2 (150 mL) e H20. Lavar a fase orgânica com solução salina, secar (MgS04), filtrar e evaporar em vácuo (1,90 g). Purificar por -93- cromatografia "flash" (50 g Si02; eluente: hexano:EtOAc (70:30)) para obter 1,06 g (61,63%) do hemi-hidrato cristalino do composto em epígrafe. P.f. 115. 118° C. FAB-Ms: m/z 675 ([C33H3435Cl2F2N202 +H]+, 100%). Maleato hemi-hidrato p.f. 56-60° C.
Utilizar o aldeído apropriado da Preparação 9 e a amina apropriada no procedimento do exemplo 28 para obter os compostos mostrados na seguinte tabela: w .OMe
α
Ex. Z b T Isómero Dados físicos 28A 2 çf3 A Z maleato·‘/2 H20: p.f. 61-65° C 28B O-O- 2 cf3 A E dimaleato: p.f. 193-195,5° C 28C 1 çf3 JUL Mf3 E FAB-Ms: m/z 661 ([C32H3235Cl2-F6N202 + H]+, 100%). 28D GO 1 çf3 A, E maleato^A H20: o.f. 126-130° C 28E 1 ^Y^OCH3 och3 E maleato: p.f. 153-156° C 28F o°- 1 Ύ^γθεΗ3 och3 Z maleato*H20: o.f. 70-73° C -
Exemplo 29
Ph
Passo 1: Tratar o produto do Exemplo 3 (0,469 g) numa solução de THF (1 mL) e DMF (1 mL) a 0o C com NaH (50 mg), agitar por 15 min, depois adicionar brometo de benzilo (0,145 mL). Agitar a mistura resultante por 18 h, evaporar o solvente sob pressão reduzida e partilhar o resíduo entra CH2CI2 (50 mL) e H20 (50 mL). Separar a fase orgânica, lavar com solução salina (50 mL) secar com MgS04, filtrar e evaporar. Purificar o produto por cromatografia de sílica gel eluíndo com misturas de NH3/MeOH/CH2Cl2 para dar a-[ [fenilmetoxijmetil]-β-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxi-4-fenil-l-piperidinol (0,2 g).
Passo 2: Oxidar o produto do Passo 1 (0,1 g) de acordo com o procedimento da Preparação 4 para dar l-[[fenilmatoxi]metil] -3-(3,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxi-4-fenil-l-piperidinil)-2-pentanona (0,178 g).
Passo 3: Tratar o produto do Passo 2 (0,16 g) com O-metoxilamina HC1 como no procedimento do Exemplo 1 para obter o composto em epígrafe (0,14 g)· HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C3oH35N203Cl2]+: 541,2025, encontrado 541,2018.
Utilizando o produto da Preparação 3 e o haleto apropriado, preparar os compostos dos Exemplos 29A a 29K, mostrados nas seguintes tabelas, utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 29: -95- C—Λ·*
OH
Ex. T Material de HRMS Cale. HRMS partida (FAB, M+H+) encontrado 29A xo „xo 591,2181 591,2161 29B F —^-°ch3 F BrCHg-^ ^—OCH3 589,2036 589,2029 29C CH3 -cl cch3 BrcH2~^~~^ 555,2181 555,2186 29D ~0“cH3 BrCH2—í V-CH3 555,2181 555,2170 29E -P F BrCH2—^ ^ F 559,1931 559,1931 29F F BíCH2~^ \ 559,1931 559,1925 29G -Q-r BrCH2_^ F 559,1931 559,1925 29H ~0 ch3o BrCH2~^_) ch3o 571,2130 571,2145
Ex. T Material de partida Análise Calculada Análise encontrada 291 och3 och3 C, 60,35; C, 60,32; H, 6,21; N, 4,54 [C3,H36N2- 04C12.HC1,0,5H20] H, 6,23; N, 4,63 -96- 29J —çy~°cF3 BfcH2-^y°cF3 C, 64,64; H, 6,39; N, 4,86 [C3,H36N2- 04C12.0,25H201 C, 64,61; H, 6,41; N, 4,89 29K och3 —^ ^—0CH3 och3 och3 BrCH2—/ OCH3 OCH3 C, 61,36; H, 6,49; N, 4,345 [C33H40N2- 06C12.0,8H201 C, 61,43; H, 6,40; N, 4,38
Exemplo 30
Passo 1: Utilizando o procedimento do Exemplo 29, trocar O-metoxilamina HC1 por hidroxilamina no passo 3 obtendo 2-[[[2-(3,4-diclorofenil)-l-[[(3,5-dimetoxifenil)metoxi]metil] -4-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)-2-pentanona oxima.
Passo 2: Tratar o produto o Passo 1 (0,40 g) em DMF (10 mL) a 0o C com
NaH (55 mg) depois metilbromoacetato (0,115 g). Agitar a mistura e permitir que aqueça até temperatura ambiente durante 2 h. Dividir a mistura reaccional por -97-
EtOAc (50 mL) e H20 (50 mL). Separar a fase orgânica, lavar com H20 (2x15 mL), secar com MgS04, filtrar e evaporar. Purificar o resíduo por cromatografia de sílica gel eluíndo com misturas de NH3/MeOH/CH2Cl2 para dar 2-[[[2-(3,4-diclorofenil)-1 -[ [(3,5-dimetoxifenil)metoxi]metil]-4-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)butilideno]amino]acetato (0,32 g).
Passo 3: Tratar o produto do Passo 2 com NH3/CH3OH (10 mL) em balão tapado e agitar por 3 dias à temperatura ambiente. Evaporar a solução à secura e purificar por cromatografia de sílica gel eluíndo com misturas de NH3/MeOH/CH2Cl2 para dar 0 composto em epígrafe (0,25 g). HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C33H39N306C12]+: 644,2294, encontrado 644,2282.
Exemplo 31
α
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 8, tratar a cetona da Preparação 4 com dietilmetilfosfonoacetato para obter o composto em epígrafe como uma mistura E/Z. HRMS (FAB, M+tT): m/e calculado para [C34H34C12F6N04]+: 704,1769, encontrado 704,1757. -98-
Exemplo 32
Tratar uma suspensão de (CH3OCH2)Ph3PBr (0,21 g, 0,6 mmol) em THF seco (10 mL) com NaN(TMS)2 (0,6 mL de uma solução 1M em THF) a 0o C. Após 30 min, adicionar o produto da Preparação 4 (0,05 g, 0,08 mmol) em THF seco (5 mL) e lentamente aquecer a reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Agitar por 3 h à temperatura ambiente e parar pela adição de água. Extrair com CH2C12 (3 x 25 mL). Lavar as fases orgânicas combinadas com solução salina, secar (Na2S04) e concentrar. Purificar o material bruto em duas placas preparativas de TLC (20 x 20 cm, 0,5 mm de espessura) eluíndo com CH2C12 e MeOH saturado com amónia (98:2) seguido por re-eluição com hexano e 2-propanol (90:10) para fornecer o produto (24 mg, 47%) como uma espuma rígida branca (mistura E/Z). HRMS (FAB, M+H4): m/e calculado para [C33H34C12F6N03]+: 676,1821, encontrado 676,1834.
Utilizar os reagentes de Witting alquilo-substituídos apropriados (alquilo-PPh3Br) num procedimento do Exemplo 32, para preparar os seguintes compostos: -99-
cf3
Ex. =A HRMS Cale. (FAB, M+H+) HRMS encontrado 32A =ch2 646,1714 646,1730 32B =ch-ch3 660,1870 660,1864 32C =ch-ch2-ch3 674,2027 674,2013
Exemplo 33
Tratar o produto do Exemplo 31 (0,69 g, 0,98 mmol) em CH2C12 seco (30,0 mL) a 0o C com uma solução de DiBAl-H (3,9 mL de uma solução 1M em CH2C12). Aquecer à temperatura ambiente e agitar por 15 minutos. Para a reacção adicionando lentamente Na2S04 aquoso saturado. Diluir com água e extrair com CH2C12 (3 x 50 mL), lavar com solução salina, secar (Na2S04) e concentrar. Purificar o material bruto numa coluna "flash" (100 g Si02; eluente - 100 - CH2C12:CH30H saturado com amónia 95:5) para dar o produto desejado como um pó branco (0,52 g, 79%). HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C33H34C12F6N03]+: 676,1821, encontrado 676,1815.
Exemplo 34
Tratar o produto do Exemplo 33 (0,5 g, 0,7 mmol) em THF seco (20 mL) com NaH (0,28 g de uma dispersão em óleo mineral, 7 mmol) e anidrido acético (0,36 g, 3,5 mmol) à temperatura ambiente e agitar por 18 horas. Arrefecer a 0o C e tratar com CH2C12 (50 mL) e água (10 mL). Lavar a fase orgânica com água, secar (Na2S04) e concentrar. Purificar o material bruto numa coluna "flash" (Si02; eluir com CH2C12:CH30H saturado com amónia 95:5) para dar o produto desejado como uma espuma branco (0,42 g, 79%). HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C35H36C12F6N04]+: 718,1926, encontrado 718,1922.
Utilizando o produto do exemplo 33 como material de partida e o electrófilo apropriado no procedimento do Exemplo 34, são preparados os seguintes compostos:
Exemplo 34A ο
HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C37H39C12F6N05]+: 762,2188, encontrado 762,2185.
Exemplo 34B
HRMS (FAB, M+H*): m/e calculado para [C36H36C12F6N04]+: 730,1926, encontrado 730,1925. -102-
Exemplos 35,35A, 35B, 35C
Utilizando os procedimentos descritos abaixo, foram preparados compostos da seguinte fórmula estrutural, em que as definições de A são descritas na tabela abaixo:
Ex. =A HRMS Cale. (FAB, M+H+) HRMS encontrado 35 =CH-CH2-N3 701,1885 701,1885 35A =ch-ch2-nh2 675,1980 675,1979 35B =CH-CH2-N(CH3)2 703,2293 703,2290 35C =CH-CH2-Nr(CH2)2OHl2 763,2504 763,2502
Exemplo 35: Tratar o produto do Exemplo 34 (0,8 g, 0,11 mmol) em THF/H20 (5:2, 4 mL) com NaN3 (0,036 g, 5 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,013 g, 0,01 mmol) e aquecer ao refluxo por 1 hora. Arrefecer à temperatura ambiente e diluir com Et20 (10 mL). Separar a camada orgânica e extrair a fase aquosa com mais Et20 (2x5 mL). Lavar as fases orgânicas combinadas com solução salina, secar (Na2S04) e concentrar. Purificar o material bruto numa coluna "flash'' (Si02; eluir com CH2C12:CH30H saturado com amónia 95:5) para dar o produto desejado como uma espuma rígida branca (0,39 g, 51%).
Exemplo 35A: Tratar o produto do Exemplo 35 (0,21 g, 0,3 mmol) em THF (20 mL) com PPh3 (0,095 g, 0,36 mmol) e água (0,25 mL) à temperatura ambiente e agitar por 2 horas. Adicionar mais PPh3 (0,1 g) e agitar por 30 minutos. Concentrar e purificar o produto bruto numa coluna "flash" (Si02; eluir com CH2C12:CH30H saturado com amónia 90:10) para dar o produto desejado como uma espuma escura (0,11 g, 50%). HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C33H35C12F6N202]+: 675,1980, encontrado 675,1979.
Exemplo 35B: Utilizar o produto do Exemplo 34 como material de partida e dimetilamina no procedimento do exemplo 35 com THF como o solvente para obter o produto desejado.
Exemplo 35C: Utilizar o produto do Exemplo 34 como material de partida e dietanolamina no procedimento do exemplo 35 com THF como o solvente para obter 0 produto desejado.
Exemplo 36
Tratar o produto do Exemplo 1A (0,036 g, 0,03 mmol) com CH3I (1 mL) à temperatura ambiente e colocar no frigorífico por 18 horas. Remover o excesso de CH3I sob corrente de N2. Dissolver o resíduo em CH3OH e adicionar água até turvar. Quando tiver formado os cristais, remover o solvente com uma - 104 - - 104 -
pipeta. Lavar os cristais com água e secar na bomba para dar o produto como um sólido branco (0,031 g, 78%). HRMS (FAB, M+H4): m/e calculado para [C32H33Cl2F6N203]+: 677,1772, encontrado 677,1765.
Exemplo 37 a 37E
Utilizando o produto do Exemplo IA no procedimento descrito no Exemplo 8, reagindo com 4-bromobutironitrilo, 5-bromovaleronitrilo e 6-bromocapronitrilo, foram obtidos respectivamente, os produtos dos Exemplos 37 a 37B; tratamento subsequente com hidroxilamina como descrito no Exemplo 11 resultando nos compostos 37C a 37E.
Ex. R1 HRMS Cale. (FAB, M+H4) HRMS encontrado 37 -(CH2)3-CN 730,2038 730,2023 37A -(CH2)4-CN 744,2194 744,2189 37B -(CH2)s-CN 758,2151 758,2353 37C -(CH2)3-C(NH2)=NOH 763,2253 763,2263 37D -(CH2)4-C(NH2)=NOH 777,2409 777,2390 37E -(CH2)5-C(NH2)=NOH 791,2566 791,2575 - 105 -
Exemplo 38
Passo 1: Arrefecer uma solução de CH3P(0)(0CH3)2 (0,55 g, 4,4 mmol) em THF seco (10 mL) a -78° C e adicionar gota a gota n-BuLi (2,75 mL de uma solução 1,6M em hexanos). Agitar por 45 min a -78° C e adicionar uma solução de anidrido 4-(3,4-dicloro-fenil)glutárico (0,52 g, 2 mmol) em THF seco (5 mL). Agitar por 2 horas a -78° C e parar por adição de HC1 IN (15 mL). Extrair com EtOAc (3 x 25 mL), lavar as fases orgânicas combinadas com solução salina, secar (Na2S(>4) e concentrar. Purificar o produto bruto numa coluna "flash" (100 g Si02; eluir com Et0Ac:CH30H:H0Ac 90:10:2) para dar um óleo (0,55 g, 75%).
Passo 2: Adicionar K2C03 (1,0 g, 7,2 mmol) a uma solução do produto do passo 1 (2,0 g, 5,2 mmol) e 3,5-bis(trifluorometil)benzaldeído (1,9 g, 7,9 mmol) em CH3CN seco (60 mL) à temperatura ambiente. Agitar por 5 horas e filtrar a mistura reaccional bruta por um filtro de papel. Concentrar e purificar a reacção bruta através de uma coluna "flash" (Si02; eluir com EtOAc:CH3OH:HOAc 90:10:2) para dar um sólido branco (2,0 g, 77%).
Passo 3: Fazer reagir o produto do passo 2 (5,8 g, 11,6 mmol) com H2 gasoso (balão) na presença de 10% Pd/C (0,58g, 10% p/p) por 3 horas à - 106- c~ temperatura ambiente. Passar a reacção bruta por um pequeno tampão de sílica gel eluíndo com EtOAc para dar 3,7 g do produto (64%) a ser utilizado directamente no passo seguinte.
Passo 4: Tratar uma solução arrefecida (0o C) de 4-fenil-4-hidroxipiperidina (1,6 g, 8,9 mmol) em DMF (50 mL) com 4-metilmorfolina (0,89 g, 8,9 mmol), HOBT (1,0 g, 7,4 mmol) e o produto do passo 3 (3,7 g, 7,4 mmol). Agitar a 0o C por 30 min e temperatura ambiente por 6 horas. Concentrar e diluir o resíduo com 1:1 água/EtOAc (200 mL). Lavar a fase orgânica com solução salina, secar (Na2S04) e concentrar. Purificar o produto da reacção bruto numa coluna "flash" (Si02; eluir com EtOAcihexano 4:5) para dar uma espuma branca (1,45 g, 35%).
Passo 5: Tratar uma solução do produto do passo 4 (0,5 g, 0,75 mmol) em piridina (30 mL) com CH30NH2.HC1 (0,1 g, 1,2 mmol) e aquecer 60° C por 1,5 horas. Concentrar e purificar o resíduo numa coluna "flash" (100 g Si02; eluir com CH2C12:CH30H saturado com amónia 95:5) para dar o composto em epígrafe (0,52 g, 99%) como um sólido branco e uma mistura de dos isómeros de oxima E e Z.
Passo 6: Tratar uma solução do produto do passo 5 (0,2 g, 0,29 mmol) em CH2C12 (15 mL) a 0o C com DiBAl-H (64 pL, de uma solução 1M em CH2C12). Após 10 minutos, parar por adição de Na2SC>4 saturado, secar por adição de Na2S04 sólido e concentrar. Purificar o material bruto em duas placas preparativas de TLC eluíndo com CH2C12:CH30H saturado com amónia 95:5 para dar o composto em epígrafe (0,027 g, 14% da oxima isómero A e 0,046 g, 24% da oxima isómero B).
Isómero A: HRMS (FAB, M+H*): m/e calculado para [C33H35C12F6N202]+: 675.1980, encontrado 675,1986.
Isómero B: HRMS (FAB, M+H*): m/e calculado para [C33H35C12F6N202]+: 675.1980, encontrado 675,1986. -107 - £xemplo 39
Os compostos descritos nos Exemplos 39 a 39N são preparados de modo semelhante ao descrito no Exemplo 20, utilizando a oxima apropriada e a amina apropriada:
Ex. Z R1 HRMS (FAB, M+H+) Calculado HRMS (FAB, M+H+) Encontrado 39 -Ϋα -(CH2)2OH 734,1987 734,2001 39A ( 'N—( N— Y_v H 654,2089 654,2082 39B ( ^N—/'N— \_/ \-/ -(CH2)2OH 698,2351 698,2349 39C -ch2cn 729,1834 729,1834 39D -τα I X O Z Kj 762,2049 762,2042 39E ( 'N—( 'N— -ch2cn 693,2198 693,2206 39F Cn-Cn- N'OH ^nh2 726,2412 726,2412 - 108- 39G °γΌ H 683,1990 683,1993 39H °γΟ -CH2CN 722,2099 722,2088 391 OyNs/ kJv -•OH N |^nh2 #MW 755,2314 755,2305 39J OyNs/ -(CH2)2OH 727,2253 727,2229 39K <^v° H 682,2038 682,2042 39L w -CH2CN 721,2147 721,2136 39M çy=° -OH N' |^NH2 754,2362 754,2371 39N -(CH2)2CN 726,2300 726,2283
Exemplo 40 e 40A
Exemplo 40: R2 é -C(0)NH2
Refluxar o produto da Preparação 4 (52 mg) em EtOH (1,5 mL) -109- C_Λ·* com semicarbazida HC1 (75 mg) e KOAc (75 mg) por 1 h. Extrair a mistura resultante com água, NaHC03 e CH2CI2, secar a camada orgânica e evaporar para obter uma espuma branca. MASSA (FAB, M+H*) m/e 705.
Exemplo 40A: R2 é -C(0)CH3
Refluxar o produto da Preparação 4 (42 mg) em EtOH (1,5 mL) com acetil-hidrazida (80 mg) e HOAc (25 mg) por 1 h. Extrair como no Exemplo 40 e isolar o produto por preparativa TLC em sílica gel, eluíndo com CH2Cl2:CH3OH (12:1) para obter o composto desejado como uma espuma. MASSA (FAB, M+H*) m/e 704.
Exemplo 41
Passo 1: 3-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona
Aquecer [(CH3)3Si]2NLi (230 mL, 1,0 M em THF) sob N2 a 45° C e adicionar gota a gota o éster metílico do ácido 3,4-diclorofenil acético (40 g, 0,183 moles) dissolvido em 60 mL de THF seco durante 2 h. Agitar a solução a 45° C por mais 2,5 h. Arrefecer a solução à temperatura ambiente, adicionar gota a gota uma solução de THF seco (30 mL) de Br(CH2)20H THP-protegido durante 1 h, e agitar a solução por 24h. Arrefecer a solução num banho de gelo e parar a reacção adicionando, gota a gota, 250 mL de HC1 aquoso 1,0 M. Extrair a - 110-
| solução com Et20, lavar a camada orgânica duas vezes com HC1 aquoso 1,0 M, depois com água, e secar com Na2S04 anidro. Remover o solvente, dissolver o resíduo em CH3OH e adicionar 0,5 g de pTSA. Agitar a solução à temperatura ambiente durante toda a noite, remover o solvente, adicionar CH3OH (500 mL) e agitar por 6 h. Remover de novo o solvente, adicionar mais CH3OH (500 mL), agitar por toda a noite e remover o solvente. Dissolver o óleo resultante em CH2C12 (1200 mL), lavar duas vezes com NaHC03, depois água, e secar com Na2S04 anidro. Remover o solvente em vácuo. Purificar a mistura da reacção por cromatografia "flash" (Si02) utilizando EtOAcrhexanos (3:7) como eluente. Rendimento 22 g. CI-MS: 231 (100%), 233(65%).
Passo 2: Ácido alfa-(2-bromo-etil)-3,4-diclorofenilacético
Tratar o produto do Passo 1 (21,25 g, 91,96 mmoles) à temperatura ambiente com 130 mL de HO Ac saturado com HBr gasoso. Agitar à temperatura ambiente por 2 dias, depois verter em 800 mL de água gelada com agitação. Guardar a goma resultante num congelador por dois dias, depois decantar o líquido da goma solidificada. Triturar o sólido. Filtrar, lavar com água e ar seco. Rendimento: 26,2 g (p.f. = 80-81° C).
Passo 3: Cloreto ácido de alfa-(2-bromo-etil)-3,4-diclorofenilacético
Dissolver o produto do Passo 2 (8,1 g, 25,96 mmoles) em 20 mL de CH2C12 seco. Adicionar cloreto de oxalilo (8,1 g, 62,3 mmoles), seguido de 50 μΐ. de DMF seco e aquecer a solução ao refluxo por 3 h. Arrefecer a solução à temperatura ambiente e remover o solvente e excesso de reagente utilizando pressão reduzida. Rendimento: 8,2 g (IR: 1785 cm'1).
Passo 4: 5-bromo-l-diazo-3-(3,4-diclorofenil)-2-pentanona
Preparar uma solução de diazometano a partir de 15 g de MNNG fazendo reagir com 45 mL de KOH aquoso coberto com 150 mL de Et20 e arrefecido em banho de gelo. Adicionar uma solução de Et20 (40 mL) do produto do Passo 3 (8,2 g, 24,8 mmoles) em pequenos volumes, agitar a solução em banho de gelo por 15 min, depois aquecer ao refluxo por 30 min. Remover o solvente em vácuo. Purificar a mistura resultante por cromatografia "flash" em sílica gel utilizando CH2C12 como eluente. Rendimento: 7,0 g (IR: 2100 cm'1, 1630 cm'1).
Passo 5: 1 -diazo-3-(3,4-diclorofenil)-5-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidil)-2- pentanona
Dissolver o produto do Passo 4 (3,93 g, 11,7 mmoles) em 50 mL de EtOAc seco. Adicionar 4-hidroxi-4-fenil-l-piperidina (2,55 g, 14,4 mmoles), seguida por Et3N seco (13,3 mL). Aquecer sob N2 a 62-65° C por 28 h. Arrefecer à temperatura ambiente, filtrar o sólido e lavar com EtOAc. Aplicar o filtrado a uma coluna de sílica gel e eluir a coluna com 1,5% CH3OH(NH3)/EtOAc. Rendimento: 2,34 g; CI-MS: m/e = 432 (M+H+, isótopos 35C1 + 37C1).
Passo 6: 3-(3,4-diclorofenil)-l-[(3,5-dimetilfenil)metoxi]-5-(4-hidroxi-4- fenil-1 -piperidil)-2-pentanona
Dissolver o álcool 3,5-dimetilbenzílico (1,32 g, 9,71 mmoles) em 4,0 mL de CH2C12 seco e adicionar eterato de BF3 (0,44 mL, 3,56 mmoles). Adicionar gota a gota uma solução seca de CH2C12 (2,0 mL) do produto do Passo 5 (0,7 g, 1,62 mmoles) à temperatura ambiente, sob N2, durante um período a 4,5 h. Agitar a mistura à temperatura ambiente por 30 min, depois parar a reacção
com água (6,0 mL) seguido, após 10 min de agitação, por Et3N (2,0 mL). Agitar por 15 min, depois diluir com 90 mL de CH2C12. Lavar a camada orgânica com água e secar com Na2S04 anidro. Purificar a mistura reaccional por cromatografia "flash" (Si02), eluíndo primeiro a coluna com 30% EtOAc/hexanos, depois, após eluição do excesso de álcool 3,5-dimetil benzílico, trocar o eluente para 40% EtOAc/hexanos. Rendimento: 0,435 g. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C3iH36N03C12]+: 540,2072, encontrado 540,2075.
Passo 7: Adicionar HC1 metoxilamina (75 mg, 0,9 mmoles) do produto do
Passo 6 (0,32 g, 0,59 mmoles) dissolvido em 3,0 mL de piridina seca. Aquecer a solução sob N2, a 60-65° C por 90 min, depois remover a piridina em vácuo. Purificar a mistura reaccional por preparativa TLC, eluíndo as placas de sílica gel com EtOAc:hexanos:CH3OH(NH3) (25:75:2,5). Extrair o composto em epígrafe com MeOH(NH3):EtOAc (5:95). Rendimento: 0,209 g. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C32H39N203C12]+: 569,2338, encontrado 569,2335.
Os Exemplos 41A a 41P são preparados a partir do Exemplo 41, Passo 5, fazendo reagir com os álcoois ou mercaptanos adequados utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 41, Passo 6. Faz-se reagir as cetonas resultantes com clorato de metiloxima utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 41, Passo 7.
-113-CL——*·'.
Ex. R9 —X-(C) -T 1 R HRMS Cale. (FAB, M+H"^ HRMS encontrado 41A och3 601,2236 601,2230 41B Cl 609,1245 609,1247 41C ,^0 547,2494 547,2487 41D çf3 .OÒ 625,1671 625,1664 41E K} cf3 611,1514 611,1511 41F ch3 583,2494 583,2487 41G cf3 691,1929 691,1932 41H \ o çy^ *n 577,1836 577,1843 411 o \ 627,1804 627,1809 41J ojCX® 617,2338 617,2329 41K h í— —J isómero A 599,2807 599,2810 41L h í——t isómero B 599,2807 599,2810 - 114 -
Exemplo 42
Passo 1: 3-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(etoxicarbonil)-2-( 1,3-ditiolanil)]- propanoato de metilo
Dissolver [(CH3)3Si]2NLi (171,0 mL de uma solução 1,0 M, 0,171 mol) em THF seco (170 mL), arrefecer a -78° C sob N2, adicionar gota a gota 1,3-ditiolano-2-carboxilato de etilo (33,2 g, 0,186 mol) em THF seco (120 mL) e agitar a -78° C por 20 min. Adicionar gota a gota 3,4-diclorocianamato de metilo (34,8 g, 0,150 mol) em DMPU (180 mL). Agitar a -78° C por 5 h. Adicionar CH3OH (30 mL), aquecer a -30° C e adicionar NH4CI aquoso saturado (500 mL) e água (500 mL). Extrair com EtOAc (3 x 400 mL), secar os extractos orgânicos combinados (MgS04), filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia (2,5 L de sílica gel "flash"; eluente: 5% EtOAc-hexano depois 15% EtOAc-hexano). Combinar as fracções apropriadas e concentrar para dar 53,6 g (0,131 mol, 87%) do composto em epígrafe como um óleo incolor. MS (FAB): m/e 409 (M+l). -115-
Passo 2: 2-(Hidroximetil)-2-[3-[3-(3,4-diclorofenil)-l-hidroxi]-propil]-l,3- ditiolano
Dissolver o produto (75,10 g, 0,183 mol) do Passo 1 em THF seco (700 mL), arrefecer a 0o C sob N2, adicionar gota a gota LiAlH4 (275 mL de 1,0 M em Et20, 0,275 mol) e agitar a 0o C por 30 min, depois a 23° C por 16 h. Adicionar gota a gota água (10 mL) seguido por 25 p% NaOH (10 mL). Diluir com CH2C12 (500 mL) e filtrar por celite. Extrair a celite com CH2C12 por via de um extractor de soxhlet. Concentrar as soluções orgânicas combinadas e triturar com hexano para dar 56,8 g (0,167 mol, 92%) do composto em epígrafe como um sólido branco (p.f. = 122-124° C). MS (FAB): m/e 339 (M+l)
Passo 3: 2-(Hidroximetil)-2-[3-[3-(3,4-diclorofenil)-1 -[dimetil( 1,1- dimetiletil)sililoxi]]-propil]-1,3-ditiolano
Dissolver o produto (67,80 g, 0,200 mol) do Passo 2 em THF seco (1300 mL), adicionar Et3N (30,30 g, 41,8 mL, 0,300 mol) e dimetilamino-piridina (4,90 g, 0,040 mol) e arrefecer a 0° C sob N2. Adicionar gota a gota cloreto de t-butil-dimetilsilil (36,14 g, 0,240 mol) em THF seco (200 mL). Aquecer lentamente a 23° C e agitar por 72 h. Adicionar água (1000 mL), extrair com EtOAc, secar os extractos orgânicos combinados (MgS04), filtrar, e concentrar. Purificar por cromatografia (2,0 L de sílica "flash"; eluente 1:2 EtOAc:hexano). Combinar as ffacções apropriadas e concentrar para dar 89,4 g (0,197 mol, 99%) do composto em epígrafe como um óleo incolor. MS (FAB): m/e 453 (M+l).
Passo 4: 2-[[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metoximetil]-2-[3-[3-(3,4- diclorofenil)-1 -[dimetil( 1, l-dimetiletil)sililoxi]]-propil]-1,3-ditiolano
Dissolver o produto (89,40 g, 0,197 mol) do Passo 3 em THF seco «VÍ> - 116- (1 L), arrefecer a 0o C sob N2, adicionar gota a gota [(CH3)3Si]2NK (434 mL de uma solução 0,5 M, 0,217 mol). Adicionar brometo de 3,5-bis(triluorometil)benzilo (75,65 g, 45,2 mL, 0,246 mol), agitar a 0o C por 30 min, depois aquecer lentamente a 23° C. Refluxar 16 h, depois arrefecer a 23° C. Adicionar NH4C1 aquoso saturado (500 mL) e água (500 mL), extrair com EtOAc, secar os extractos orgânicos combinados (MgS04), filtrar, e concentrar. Purificar por cromatografia (3,0 L de sílica "flash"; eluente 10% CH2Cl2-hexano, 20% CH2Cl2-hexano, depois 25% CH2Cl2-hexano). Combinar as fracções apropriadas e concentrar para dar 105,5 g (0,155 mol, 79%) como um óleo amarelo. MS (FAB): m/e 547 (M+l).
Passo 5: 2-(Hidroximetil)-2-[3-[3-(3,4-diclorofenil)-1 -[dimetil( 1,1- dimetiletil)sililoxi]]-propil]-1,3-ditiolano
Dissolver o produto (80,30 g, 0,118 mol) do Passo 4 em CH3CN (750 mL) e adicionar HF aquoso 48% (55,2 mL, 1,53 mol), agitar a 23° C por 16 h, concentrar e adicionar água (300 mL). Adicionar NaOH 2,0 N até que o pH seja 3-4 e depois adicionar NaHC03 aquoso saturado. Extrair com CH2C12, lavar os extractos orgânicos combinados com NaCl aquoso saturado, secar (MgS04), filtrar, e concentrar para dar 66,7 g (0,118 mol, 100%) de um óleo amarelo.
Passo 6: l-[[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metoxi]-3-(3,4-diclorofenil)-5- hidroxi-2-pentanona
Dissolver o produto (99,8 g, 0,176 mol) do Passo 5 em THF (1000 mL) e água (105 mL), adicionar CaC03 (44,10 mL, 0,440 mol), agitar por 5 min, depois adicionar Hg(C104)2 (159,7 g, 0,352 mol) gota a gota em água (185 mL). Agitar o precipitado branco resultante a 23° C por 5 h, filtrar, lavar o sólido com água e EtOAc. Separar as camadas do filtrado e extrair com EtOAc. Lavar os - 117-extractos orgânicos combinados com NaCl aquoso saturado, secar (MgS04), filtrar, e concentrar para dar 86,1 g (0,176,100%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo. MS (FAB): m/e 471 (M+l - H20).
Passo 7: l-[[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metoxi]-3-(3,4-diclorofenil)-5- hidroxi-2-pentanona O-metiloxima
Dissolver o produto (86,1 g, 0,176 mol) do Passo 6 em EtOH (840 mL) e água (165 mL), adicionar CH3C02Na (72,2 g, 0,881 mol) e CH3ONH2 HC1 (44,12 g, 0,528 mol). Refluxar por 16 h, arrefecer a 23° C e concentrar. Adicionar água (800 mL), extrair com CH2C12, tratar o extracto orgânico com carvão e MgS04, filtrar, e concentrar. Purificar por cromatografia (2,0 L de sílica "flash", eluente 1:1 CH2Cl2:hexano depois 1:1 EtOAc.hexano). Combinar as fracções apropriadas e concentrar para dar 67,6 g (0,130 mol, 74%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo. Os isómeros E e Z da oxima podem ser separados por cromatografia (10,0 g de mistura em 1,5 L de sílica "flash"; eluente: 10% EtOAc-hexano, 20% EtOAc-hexano, depois 30% EtOAc-hexano; dão 6,57 g do isómero Z desejado). MS (FAB): m/e 518 (M+l).
Passo 8: l-[[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]metoxi]-3-(3,4-diclorofenil)-4- formil-2-butanona O-metiloxima
Dissolver cloreto de oxalilo (2,01 g, 15,82 mmol) em CH2C12 seco (30 mL) e arrefecer a -78° C sob N2, adicionar gota a gota DMSO (2,47 g, 31,64 mmol) em CH2C12 seco (12 mL) e agitar a -78° C por 15 min. Adicionar gota a gota o produto do Passo 7 (6,56 g, 12,66 mmol) em CH2C12 (20 mL) a agitar a -78° C por 3 h. Adicionar di-isopropiletilamina (4,91 g, 37,97 mmol) e agitar a -78° C por 1 h. Aquecer lentamente a 0o C e agitar a 0o C por 30 min. Adicionar água (150 mL) e extrair com CH2C12. Lavar os extractos orgânicos combinados t-λ -118- com NaCl aquoso saturado, secar (MgS04), filtrar, e concentrar para dar 6,53 g (12,66 mmol, 100%) de um óleo amarelo. MS (FAB): m/e 516 (M+l).
Passo 9: Dissolver o produto (1,05 g, 2,03 mmol) do Passo 8 e 4-fenilamino- piperidina (1,08 g, 6,13 mmol) em CF3CH2OH (10 mL), adicionar peneiros moídos 3A (1 g) e NaBH3CN (0,26 g, 4,07 mmol), e agitar a 23° C por 4 h. Concentrar e adicionar água (60 mL) e EtOAc (60 mL). Filtrar por celite, separar as camadas de filtrado e extrair a solução aquosa com EtOAc. Secar os extractos orgânicos combinados (MgS04), filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia (200 mL de sílica gel "flash"; eluente: 3% CH3OH-CH2Cl2). Combinar as fracções apropriadas e concentrar para dar 0,98 g (1,45 mmol, 66%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo. MS (FAB): m/e 676 (M+l).
Os seguintes compostos de fórmula 42A a 42Z são preparados fazendo reagir o produto do Exemplo 42, Passo 8, com uma amina apropriada de acordo com o procedimento do Exemplo 42, Passo 9:
Ex. Z MS(FAB): m/e 42a CH3 /-\ N—( N— CH3' 628 (M+l) 42B HN Vl— \_f 586 (M+l) 42C ó~Qr 682 (M+l)
42D ck> 669 (M+l) 42Ε ck> . 684 (M+l) 42F oc*- 668 (M+l) 42G O NN— \_/ isómero A 587 (M+l) 42Η /—V 0 N— \_/ isómero B 587 (M+l) 421 /=\ HN—( N— ov- 704 (M+l) 42J x> 657 (M+l) 42Κ o 711 (M+l) 42L çXçy- 682 (M+l) 42Μ CCo 697 (M+l) 42Ν oCo 682 (M+l) 420 OCo 712 (M+l) 42Ρ CXo 683 (M+l) 42Q CCo 750 (M+l) 42R ÓCo 736 (M+l) 42 S HO 670 (M+l) -120- 42T Ον- 711 (M+l) 42U CMD- 680 (M+l) 42V HO Oicr 712 (M+l) 42W V 712 (M+l) 42X HO óu> 698 (M+l) 42Y 654 (M+l) 42Z 1 P á"° 690 (M+l)
Exemplo 43
Dissolver o produto (0,380 g, 0,578 mmol) do exemplo 42J em THF (3 mL) e CH3OH (1 mL). Adicionar KOH IN (2,7 mL, 2,70 mmol) e refluxar por 16 h. Arrefecer a 23° C e adicionar HC1 IN (5 mL) e água (20 mL). Extrair com CH2CI2 (3 x 20 mL), lavar os extractos orgânicos combinados com NaCl aquoso saturado, secar (MgSO,*), filtrar e concentrar para dar 0,312 g (0,496 mmol, 86%) do composto em epígrafe como uma espuma amarela. MS (FAB): m/e 629 (M+l). -121 - Ç.r - Í.Í Ui
Exemplo 44
HO
Dissolver 3-pirrolidinol (0,033 g, 0,375 mmol) em THF seco (2 mL) e arrefecer a 0o C sob N2. Adicionar di-isopropiletilamina (0,097 g, 0,13 mL, 0,750 mmol) depois adicionar brometo de bromo acetilo (0,076 g, 0,033 mL, 0,375 mmol) em THF seco (1 mL). Agitar a 0o C por 30 min. Adicionar o produto (0,20 g, 0,341 mmol) do Exemplo 42B em THF seco (3 mL), aquecer lentamente a 23° C e agitar por 16 h. Concentrar, adicionar água (20 mL), extrair com EtOAc, lavar os extractos orgânicos combinados com NaCl aquoso saturado, secar (MgS04), filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia (70 mL de sílica gel "flash"; eluente: 10% CH30H-CH2C12 depois 20% CH30H-CH2C12). Combinar as fracções apropriadas e concentrar para dar 0,118 g (0,165 mmol, 49%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo. MS (FAB): m/e 713 (M+l).
Utilizando a amina apropriada no procedimento do Exemplo 44, foram preparados os seguintes compostos de fórmula 44A e 44B:
- 122 -Exemplo 44A
CF3 MS (FAB): mie 713 (M+l).
Exemplo 44B
MS (FAB): m/e 686 (M+l).
Exemplo 45
cf3
Passo 1:
ο
Tratar uma suspensão da clorato do éster metílico de sarcosina (6,02 g, 43 mmol) em CH2C12 (250 mL) a 0o C com cloreto de 3,5-bis-trifluorometil-benzoílo (7,7 mL, 42,5 mmol) e Et3N (12,5 mL, 89,7 mmol). Agitar a mistura a 20° C por 1 h. Adicionar água (150 mL) a uma mistura e separar a fase orgânica. Secar (MgS04) e concentrar a fase orgânica para dar o produto bruto. Purificar por cromatografia de sílica gel (eluente: EtOAcihexano (6:4)) para obter 12 g (81%).
Passo 2: o
Cl
Tratar uma solução do ácido 3,4-diclorofenil acético (4,15 g, 20 mmol) em THF anidro (50 L) a -60° C com [(CH3)3Si]2NLi (46,2 mL, 46,2 mmol) e lentamente aquecer a mistura a 0o C por 4 h. Transferir esta solução para uma solução do produto do Passo 1 (5,46 g, 16 mmol) em THF anidro (8 mL) a -30° C. Aquecer a reacção a -10° C durante 1 h, agitar a 0o C por 1 h e a 20° C por 4 h. Adicionar HO Ac aquoso 50% (15 mL) e extrair com EtOAc duas vezes. Separa a fase orgânica, secar (MgS04) e concentrar para dar o produto bruto. -124- fôih-rh C~—Ui
Purificar por cromatografia de sílica gel (eluente: hexano.EtOAc 6:4) para obter 5,21 g (69%) do produto. HRMS (FAB, M+H4): m/e calculado para [Ci9Hi4N02Cl2F6]+= 472,0306, encontrado 472,0306.
Passo 3: o
Cl
Tratar uma solução do produto do Passo 2 (0,96 g, 2 mmol) em THF (6 mL) a -78° C com [(CH3)3Si]2NLi (2,5 mL, 2,5 mmol) e agitar a -78° C por 25 h. Adicionar uma solução de l-bromo-3-metil-2-buteno (0,42 g) em THF (1 mL) a uma solução do anião acima a -78° C, aquecer lentamente a solução a 0o C e agitar a 20° C por 2 h. Adicionar uma solução de NH4C1 saturado (5 mL), extrair duas vezes com EtOAc lavar os extractos EtOAc combinados com solução salina. Secar (MgS04) e concentrar para dar um produto bruto. Purificar por coluna de cromatografia (sílica gel; eluente: EtOAc:hexano 2:8) para obter 1 g do produto (78%). MS (FAB, M+H4): m/e 540.
Passo 4: OCH3 o
cl - 125-
Tratar uma solução do produto do Passo 3 (0,22 g, 0,4 mmol) em piridina (3 mL) a 70° C com metoxiamina HC1 (95 mg, 1,14 mmol), agitar a 70° C por 6,5 h e depois arrefecer a 20° C. Adicionar água à mistura reaccional, extrair a solução com EtOAc, secar (MgS04) e concentrar os extractos de EtOAc para dar o produto bruto. Purificar por cromatografia de sílica gel (eluente: hexano:Et20 1:1) para dar 74 mg (32%) do isómero Z e 130 mg (56%) do isómero E das oximas. MS (FAB, M+H+)= m/e 569.
Passo 5:
CF,
Tratar uma solução do produto do Passo 4 (0,387 do isómero E, 0,68 mmol) numa solução de EtOAc saturado com 03 (7,5 mL) a -78° C por 5 min. Purgar a solução com N2, adicionar (CH3)2S (1,5 mL) e aquecer a solução de -78° C a 20° C durante 1 h. Concentrar a solução para dar 0 aldeído desejado que é utilizado directamente na reacção seguinte sem mais purificação. MS (FAB, M+H+)= m/e 543.
Passo 6: Tratar o produto do Passo 5 com 4-hidroxi-4-fenilpiperidina num procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 42, Passo 9, para obter o composto em epígrafe no total 77% de rendimento. HRMS (FAB, M+pT): m/e calculado para [C33H34N303Cl2F6]+= 704,1881, encontrado 704,1875. - 126-
Exemplo 46
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 45, utilizando os reagentes apropriados, é preparado o composto em epígrafe HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C33H34N203Cl2F6]+= 691,192, encontrado 691,1938.
Exemplo 47
Passo 1: Agitar uma solução de 2-cloro-N-metil-N-metoxi acetamida (28,2 g, 205 mmol), álcool 3,5-bis-trifluorometil-benzílico (50,0 g, 205 mmol, 1 eq) e CsC03 (134 g, 416 mmol) em DMF seco (410 mL) por 20 h. Verter em 1 L de Et20 + 500 mL de hexano + 500 mL de água. Extrair a camada de água com 2 x 1 L de Et20, combinar as camadas orgânicas, lavar com água (2 x 500 mL) seguido com solução salina (500 mL). Secar com MgSC>4, concentrar em vácuo para dar 70,2 g (>99%) do produto como um óleo viscoso. 1 -127-
Passo 2: Tratar a suspensão de aparas de Mg (1,8 g) em Et20 (12 mL) a 30° C com a-3,4-triclorotolueno (10,2 mL) em Et20 (65 mL) gota a gota durante 1 h, depois agitar a 23° C por 20 min. Adicionar gota a gota o reagente de Grignard a uma solução do produto do passo 1 (15,0 g, 43,4 mmol) em 350 mL de Et20 a -78° C. Agitar por 15 min a -78° C, aquecer a 23° C, verter em 500 mL de HC1 0,5 N. Extrair com Et20, combinar as fases orgânicas, lavar com solução salina, secar (MgS04) e concentrar. Triturar o produto bruto em pentano frio para dar 23,3 g do produto puro como um pó incolor.
Passo 3: A [(CH3)3Si]2NNa (67,4 mL, 1,0 M em THF) em THF (540 mL) a - 78° C, adicionar gota a gota o produto do passo 2 (30,0 g, 67,4 mmol) como uma solução em 120 mL de THF durante 30 min. Agitar por 2 h, depois, durante 30 min, adicionar 2-iodo-N-metil-Nmetoxi-N-metilacetamida (Preparar agitando uma solução de 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida (10,58 g, 77,6 mL) e Nal (11,9 g) em 190 mL de acetona por 18 h no escuro. Remover o solvente em vácuo, adicionar 300 mL de THF e filtrar a suspensão por um tampão de Celite. Concentrar o filtrado e dissolver o produto bruto em 80 mL de THF.). Permitir que aqueça a 23° C, adicionando 15 mL de NH4CI quando a temperatura interna alcançar os 0o C, depois concentrar em vácuo. Adicionar 750 mL de CH2C12, 1,5 L de Et20, e 750 mL de água. Lavar a camada orgânica com solução salina, secar com Na2S04, e concentrar. Purificar o produto bruto por filtração através de um tampão de sílica gel utilizando CH2Cl2/Et20/hexano (1:1:2) como eluente para dar 32,4 g, 88% do produto como um óleo viscoso.
Passo 4: Utilizando um procedimento semelhante ao do Exemplo 1, tratar a cetona do passo 3 para obter o éster metílico da oxima correspondente em 80% de rendimento. -128 -
Passo 5: Tratar uma solução do produto do passo 4 (2,02 g, 3,5 mmol) em THF (40 mL, -78° C) com DIBAL (1 M em hexano, 10 mL, 10 mmol) por 10 min. Parar a mistura reaccional com Na2S04 aquoso saturado (2 mL) e permitir que aqueça até temperatura ambiente. Diluir a solução com Et20 (750 mL), secar (Na2S04) e concentrar para dar o aldeído bruto como um óleo incolor. O aldeído é utilizado imediatamente sem qualquer purificação adicional.
Passo 6: A uma solução do aldeído do passo 5 (184 mg, 0,36 mmol) em CF3CH2OH (2 mL) adicionar 4-fenil-4-piperidinil acetamida (157 mg, 0,72 mmol), peneiros moleculares moídos 3A, e NaBH3CN (98 mg, 1,6 mmol). Agitar a mistura reaccional por 1 h, concentrar e purificar por cromatografia de sílica gel (eluente: CH2C12:CH30H:NH3 aq. (20:1:0,1)) para dar o isómero Z do composto em epígrafe como uma espuma incolor. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C34H36Cl2F6N303]+= 718,2038, encontrado 718,2050.
Utilizando o produto do passo 5 e a amina apropriada no procedimento do Passo 6, foram preparados os seguintes compostos:
Cl - 129-
Ex. Z MS(FAB): m/e 47A nh2 Õ^> isómero Z Calculado: 704,1881; Encontrado: 704,1886 47B CKJN- isómero Z 668 (M+H+) 47C ζΚ>- isómero Z 651 (M+Fr) 47D firO- isómero Z 666 (M+H+) 47E 0 isómero Z 697 (M+H+) 47F \—f isómero Z 735 (M+H+) 47G Cy> OH isómero Z, mistura de diestereómeros 677 (M+H+) 47H HO 693 (M+H4) 471 m CH, mistura de diestereómeros 651 (M+H+)
Exemplo 48
Utilizar os produtos das preparações 10 e 11, e outros preparados de maneira semelhante, no procedimento do Exemplo 47 para obter os seguintes compostos:
CF3 - 130-
Ex. Z Q Isómero Dados físicos 48 â°~ ò Z MS (C1/CH4, M+H+): 614 48A o0- ό Z MS (FAB, M+H+): 610,2 48B σ°- I N. Ο mistura E/Z MS (FAB, M+H+): 598,1 48C Αν u Z MS (FAB, M+H+): 611,2 48D âo- £ z MS (FAB, M+H+): 659,3 48E ^Νΐ~Ό“- z MS (FAB, M+H+): 679,3 48F Cr° A>- An O mistura E/Z MS (FAB, M+H+): 616,4 48G mistura E/Z MS (FAB, M+H+): 611,0 48H OÒ Z MS (FAB, M+H+): 660,0 481 (Λ» ò 1 oò z MS (FAB, M+H+): 650,9 48J σ°- ύ ch3 mistura E/Z MS (FAB, M+H+): 614,0 48K 0 -Λ /—λ ^ΝΛ^Ν- A N=( ch3 mistura E/Z MS (FAB, M+H*): 605,0 -131 - Exemplo 49
C.—Λ ‘-ι
Passo 1:
A uma solução do ácido 3,4-diclorocinâmico (5,4 g, 20 mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (3,6 g, 20,3 mmol) e Et2N (3 mL) em THF (100 mL), adicionar uma suspensão de THF de EDC1 (3,85 g, 20 mmol) em 30 mL de THF seco). Após 2 h, adicionar água (100 mL) e extrair o produto em EtOAc (100 mL). Lavar a fase orgânica com K2CO3 (50 mL) seguida por HC1 0,5 M (50 mL), secar a fase orgânica (MgS04) e remover o solvente sob pressão reduzida. O produto bruto (7,5 g) cristaliza em repouso. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C2oH2oN02Cl2]+= 376,0871, encontrado 376,0856.
Passo 2: OH
- 132-
Tratar uma solução do produto do Passo 1 (0,5 g, 1,37 mmol) em CH3N02 (10 mL) com 1 mL de Triton B (40% de hidróxido de benzil-trimetil-amónio em CH3OH). Aquecer a solução agitada ao refluxo por 3,5 h. Arrefecer a mistura, neutralizar com HC1 1 M e diluir com água (30 mL). Extrair o produto em EtOAc (2 x 30 mL), secar (MgS04) e concentrar a um óleo. Purificar por cromatografia de sílica gel (eluente: EtOAc/hexano (1:1 a 2:1)) para obter 0,309 g do composto em epígrafe e 0,169 g do material de partida. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C2iH23N204Cl2]+: 437,1035, encontrado 437,1023.
Passo 3:
OH
Passo 3a: Tratar uma solução de 3,5-bis(trifluorometil)bromobenzeno (45,87 g, 0,156 mol) em tolueno desarejado (300 mL) com aliltributil-estanho (54,47 g, 0,164 mol) e [(CóHs^P^Pt (1,8 g, 1,44 mol) e refluxar por 24 h. Destilar o tolueno à pressão atmosférica e destilar 0 resíduo sob pressão reduzida (10 mm Hg) a 90-100° C para dar 23,89 g do composto em epígrafe. P.e.: 92-97° C a 10 mm Hg. MS (Cl, M+H+)= m/e 255.
Passo 3: Tratar uma solução de THF (15 mL) de uma mistura dos produtos do Passo 2 (1,8 g, 4,1 mmol) e Passo 3a (2,2 g, 8,6 mol) com C6H5NCO (1,67 g, 14 mmol), seguido por quatro gotas (~ 0,05 g) de Et3N seco e agitar a mistura por 20 h à temperatura ambiente sob N2. Diluir com hexano (5 mL) e filtrar para remover sólidos. Concentrar o filtrado a um óleo e purificar por cromatografia de sílica gel (eluente: EtOAc/hexano 1:1) para dar os dois estereoisómeros do
-133- composto em epígrafe (rendimento total: 1,3 g): diastereómero A: 0,8 g; diastereómero B: 0,5 g.
Diastereómero A: HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C32H29N2C)3Cl2F6]+: 673.1459, encontrado 673,1462; P.F.80-850 C.
Diastereómero B: HRMS (FAB, M+H4): m/e calculado para [C32H29N203Cl2F6]+: 673.1459, encontrado 673,1455; P.F.85-880 C.
Passo 4: OH
Cl
Tratar uma solução agitada gelada (5o C), do produto do Passo 3 (2,02 g, 3 mmol em 50 mL de THF seco) sob N2 com 10 M (CH3)2S.BH3 puro (0,5 mL). Aquecer ao refluxo por 3 h, arrefecer à temperatura ambiente e parar a reacção com HC1 1 N (5 mL). Evaporar o solvente com aquecimento sob pressão reduzida, tratar a mistura com 50 mL de CH3OH e 2 g de K2C03, agitar com aquecimento ao refluxo por 6 h. Arrefecer a mistura, diluir com água (75 mL) e extrair o produto em CH2C12 (2 x 50). Lavar a fase orgânica (2 x 30 mL), secar (MgSO.*) e remover o solvente sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia "flash" de sílica gel (eluente: EtOAc/hexano/CH3OH, 4:5:1 a 6:3:1) para dar 0,330 g do diastereómero A e 0,180 g do diastereómero B.
Diastereómero A: HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C32H3iN202Cl2F6]+: 659.1667, encontrado 659,1665.
Diastereómero B: HRMS (FAB, M+H4): m/e calculado para [C32H3iN202Cl2F6]+: 659.1667, encontrado 659,1665. -134-
Passo 5:
Ph
α
Lavar Raney Nickel (0,3 g, suspensão aquosa 50%) com EtOH (4 x 5 mL), adicionar EtOH (15 mL), HO Ac glacial (0,250 g) e o produto do Passo 4 (diastereómero A, 0,3 g, 0,45 mmol), desarejar e evacuar a mistura sob vácuo. Introduzir uma atmosfera de H2 gasoso e agitar a mistura vigorosamente durante toda a noite à temperatura ambiente. Purgar a mistura com N2, filtrar por celite e concentrar sob vácuo. Passar o resíduo por um tampão de sílica gel, eluíndo com EtOAc, e concentrar a um óleo para originar 0,206 g do composto em epígrafe como uma mistura de diastereómeros. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C32H32N03C12F6]+: 648,1496, encontrado 648,1507.
Passo 6: Tratar uma solução do produto do Passo 5 (0,25 g, 0,37 mmol) em CH3OH (2 mL) e piridina (3 mL) com CH3ONH2 HC1 (0,50 g, 0,71 mmol) e aquecer ao refluxo por 3 h. Evaporar o solvente e dissolver o resíduo em EtOAc (5 mL), lavar com água, secar (MgS04) e concentrar para originar 0,106 g de uma mistura de diastereómeros. HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado para [C33H33N203Cl2F6]+: 691,1929, encontrado 691,1938.
Exemplos 50 a 56
Utilizando os procedimentos descritos abaixo, foram preparados os compostos da seguinte fórmula, em que as variáveis são como definido na tabela: -135- -135-
α
Ex. A R6 R9 R R HRMS (FAB, M+H+): m/e calculado HRMS (FAB, M+H+): m/e encontrado 50 =noch3 -CH2C(0)CH2- 689,1772 689,1765 51 =noch3 -CH2C(=NOH)CH2- 704,1881 704,1889 52 =noch3 -CH2C(=NOCH3)CH2- 718,2038 718,2015 53 =NOH -C(0)CH2CH2- 675,1616 675,1594 54 =noch3 -C(0)CH2CH2- 689,1772 689,1775 55 =NH -nhch2ch2- 686,1827 686,1840 56 =NOH -nhch2- 688,1619 688,1626
Exemplo 50: Tratar uma solução (10 mL) de acetona gelada (-5° C) do produto do Exemplo 49 (0,3 g, 0,433 mmol) com 0,8 mL de reagente de Jones acabado de preparar (Cr03, H2SO4). Agitar por 5 min e neutralizar a pH 8 com 2 mL de NaHC03 aquoso saturado diluído com 15 mL de água. Extrair o produto CH2CI2 (2 x 10 mL), secar (MgS04) e remover o solvente por destilação em vácuo para dar um sólido castanho claro (0,3 g). Purificar o produto por preparativa TLC de sílica gel (CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 9:1:0,6) para dar um sólido gomoso amarelo (0,14 g). C—ι -136- Αί.ίϊΛ.Ι'^
Exemplo 51: Tratar uma mistura do produto do Exemplo 50 (0,06 g, 0,087 mmol), HONH2.HCl (0,03 g, 0,43 mmol) com piridina (0,3 mL) em CH3OH (0,5 mL) e refluxar com agitação sob atmosfera inerte por 4 h. Arrefecer a mistura reaccional à temperatura ambiente, diluir com água (5 mL) e extrair o produto em EtOAc (2x5 mL). Lavar a fase orgânica com água (2x5 mL), secar (MgS04) e concentrar sob pressão reduzida a um óleo. Purificar o produto por preparativa TLC de sílica gel (eluente: EtOAc/hexano, 2:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,032 g). P.fi: 55-60° C.
Exemplo 52: Tratar uma mistura do produto do Exemplo 50 (0,04 g, 0,0578 mmol) com CH3ONH2.HCI (0,024 g, 0,29 mmol) de modo semelhante ao descrito no Exemplo 51 para dar o composto em epígrafe como uma goma amarela (0,02 g).
Exemplo 53:
Passo 1:
OH
Tratar 25 mL de uma solução de THF do produto do Exemplo 1, Passo 2 (1,3 g, 2,97 mmol) com (CH3)2S.BH3 10 M (0,9 mL, 9 mmol) com agitação sob N2. Aquecer a mistura ao refluxo por 2 h, arrefecer a 5° C e parar a reacção com H2S04 1,5 M. Diluir a mistura com 130 mL de água e extrair o produto em EtOAc (2 x 30 mL). Secar a fase orgânica (MgS04) e concentrar à secura para dar um sólido branco. Tomar o resíduo em CH3OH (40 mL) e
-137- adicionar K2CO3 sólido (1 g). Aquecer a mistura ao refluxo por 2 h, arrefecer, passar por celite e concentrar a 1/3 do volume original. Diluir a mistura com água (25 mL), extrair em EtOAc (2 x 30 mL), lavar a fase orgânica com água (2 x 25 mL), secar e remover o solvente sob vácuo para dar 1,06 g do composto em epígrafe. MS (Cl, M+H4), m/e 423.
Passo 2: Tratar uma suspensão de terc-butóxido de potássio em 5 ml de DMSO com uma solução do produto do Passo 1 (0,4 g, 0,944 mmol em 10 mL de DMSO). Agitar à temperatura ambiente por 30 min, depois tratar a solução do produto da Preparação 12 (1,369 g, 3,78 mmol) em DMSO (10 mL). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite sob uma atmosfera inerte. Diluir a mistura com água (25 mL) e extrair com EtOAc. Lavar a fase orgânica com água (2 x 25 mL), secar e concentrar sob pressão reduzida para dar um semi-sólido. Triturar 0 sólido com Et20 e filtrar para dar um sólido amarelo claro (0,56 g). Recristalizar de CH2C12 para dar 0,36 g de sólido amarelo. P.f. 145-150° C.
Passo 3: Tratar o produto do Passo 2 (0,25 g, 0,36 mmol) em 5 mL de CH3CN com Et3N (0,5 g, 0,5 mmol) e CS2 (0,4 g, 5 mmol). Aquecer a reacção a 50° C por 5 h. Remover o solvente e excesso de voláteis por destilação em vácuo e purificar o produto por TLC preparativa (eluente, EtOAc/hexano/CH3OH, 5:4:1) para dar o composto em epígrafe (0,147 g).
Exemplo 54: Tratar uma solução do produto de Exemplo 53 (0,05 g, 0,074 mmol) em THF (1 mL) com uma suspensão de NaH (3,2 mg de uma dispersão 60% em óleo mineral, do qual o óleo é removido por lavagem com 0,5 mL de hexano, 0,08 mmol NaH) em THF (0,5 mL) a temperatura ambiente por 30 min com agitação sob uma atmosfera inerte. Arrefecer a mistura a -70° C tratar com uma solução 0,2 M de CH3I em THF (0,4 mL, 0,08 mmol). Gradualmente aquecer a mistura a 10° C. Adicionar água (2 mL) e extrair o produto em EtOAc -138 - (5 mL), secar (MgS04) e concentrar sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. Purificar o produto por TLC preparativa de sílica gel (EtOAc/hexano 2:1) para dar o composto em epígrafe (0,012 g).
Exemplo 55: Tratar uma solução (5 mL) do produto do Exemplo 53,
Passo 1 (0,24 g, 0,56 mmol) em CH3CN (5 mL) com Et3N (0,6 mL). Agitar por 10 min à temperatura ambiente, adicionar CS2 puro, agitar a mistura sob N2 durante a noite e depois aquecer a 70° C por 1 h. Remover o solvente e excesso de voláteis por destilação em vácuo e purificar o produto por preparativa TLC de sílica gel (EtOAc/hexano, EtOAc/hexano 6:4, depois CH3OH/EtOAc/hexano 1:5:5) para originar 0,132 mg do composto em epígrafe. MS (Cl, M+H+), mie 389.
Passo 2: Tratar uma solução do produto do Passo 1 (0,201 g, 0,516 mmol em 2 mL de CH2C12) com uma solução de A1(CH3)3 em hexano (0,26 mL de A1(CH3)3 2 M em hexano). Em balões separados, tratar uma solução do produto da Preparação 13 (0,167 g, 0,568 mmol em 2 mL de CH2C12) com A1(CH3)3 (0,284 mL de A1(CH3)3 2M e misturar cuidadosamente. Após 20 min, misturar as duas soluções e aquecer a mistura resultante a 70° C durante toda a noite agitando sob N2. Diluir a mistura reaccional com EtOAc (5 mL) e tratar com HC1 0,2 M (5 mL) com agitação cuidadosa. Lavar a fase EtOAc com água, secar (MgS04) e concentrar a um óleo. Purificar o produto por TLC preparativa de sílica gel (eluente: EtOAc/hexano/CH3OH, 5:4:1) para dar 0,0135 g do composto em epígrafe.
Exemplo 56:
Passo 1: Tratar o produto do Exemplo 55, Passo 1 (0,33 g, 0,85 mmol) em 6 mL de uma mistura de CH3OH e piridina (5:1) com HONH2 HC1 (0,08 g, 1,1 -139 - -139 - ¢, c~—i mmol) e aquecer a refluxo por 1 h com agitação sob N2. Arrefecer a mistura à temperatura ambiente e remover o solvente por destilação em vácuo. Purificar o produto por TLC preparativa de sílica gel (eluente: EtOAc/hexano, 2:1) para um sólido branco (0,350 g). HRMS (FAB, M+H*): m/e calculado para [C2iH26N302C12]+: 422,1402, encontrado 422,1404.
Passo 2: Tratar o produto do Passo 1 (0,1 g, 0,24 mmol) em piridina seca (1,5 mL) a 0o C com cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo (0,07 g, 1,1 mmol) e aquecer a refluxo por 1 h com agitação sob N2. Arrefecer a mistura à temperatura ambiente e remover o solvente por destilação em vácuo. Aquecer a reacção à temperatura ambiente durante Vi h, depois aquecer a 80° C por 1 h. Remover o solvente por destilação em vácuo e purificar o produto por TLC preparativa de sílica gel (EtOAc/hexano 1:1) para dar um sólido vítreo límpido (0,127 g). MS (Cl, M+H+), m/e 611.
Passo 3: Tratar a solução do produto do Passo 3 (0,1 g, 0,155 mmol em 3 mL de Et20) com três porções (50 mg cada) de LiAlH4 sólido. Agitar a mistura sob N2 por 1 h à temperatura ambiente e depois cuidadosamente parar com uma mistura de CH3OH e NaOH 3M (1:1,2 mL). Remover os sólidos por filtração por celite e remover o solvente por destilação em vácuo para dar um resíduo gomoso. Purificar o produto por TLC preparativa de sílica gel (eluente, EtOAc/hexano/CH3OH, 8:1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido vítreo (0,27 g).
As seguintes formulações exemplificam algumas formas de dosagem desta invenção. Em cada, o termo "composto activo" refere-se a um composto de fórmula I. -140- Μ CL—*·*
EXEMPLO A
Comprimidos N! Ingrediente mg/comprimido mg/comprimido 1 Composto Activo 100 500 2 Lactose USP 122 113 3 Amido de Milho, Grau Comida, como uma pasta 10% em água Purificada 30 40 4 Amido de Milho, Grau Comida 45 40 5 Estearato de Magnésio 3 7 Total 300 700 Método de Produção
Misturar os itens n° 1 e 2 num misturador adequado por 10-15 minutos. Granular a mistura com o item n° 3. Moer os grânulos húmidos por uma peneira grossa (e.g., W', 0,63 cm) se necessário. Secar os grânulos húmidos. Peneirar os grânulos secos se necessário e misturar com o item n° 4 e misturar por 10-15 minutos. Adicionar o item n° 5 e misturar por 1-3 minutos. Comprimir a mistura ao tamanho apropriado e pesar numa máquina de comprimidos adequada. EXEMPLO B Cápsulas N! Ingrediente mg/comprimido mg/comprimido 1 Composto Activo 100 500 2 Lactose USP 106 123 3 Amido de Milho, Grau Comida 40 70 4 Estearato de Magnésio NF 4 7 Total 250 700 Método de Produção
Misturar os itens n° 1, 2 e 3 num misturador adequado por 10-15 minutos. Adicionar item n° 4 e misturar por 1-3-minutos. Encher com a mistura
as duas peças adequadas de cápsulas de gelatina dura numa máquina encapsuladora adequada.
EXEMPLO C
Ingrediente Pó estéril Activo Pó estéril para inieccões mg/frasco mg/frasco 100 500
Para reconstituição adicionar água esterilizada para injecção ou água bacteriostática para injecção. A actividade in vitro e in vivo dos compostos de fórmula I podem ser determinados pelos seguintes procedimentos.
Procedimento in vitro para identificar actividade NKi
Compostos teste são avaliados pela sua capacidade para inibir a actividade da Substância P agonista de NKi em canais deferentes de porquinhos da índia isolados. Canais deferentes cortados de fresco são removidos de porquinhos da índia Hartley machos (230-350 g) e suspensos em banhos de tecidos de 25 mL contendo uma solução Henseleit Kreb aquecida a 37° C e constantemente arejada com 95% 02 e 5% C02. Os tecidos são ajustados a 0,5 g e permitir o equilíbrio por um período de 30 minutos. Os canais deferentes são expostos a uma estimulação de campos eléctricos (Grass S48 Stimulator) cada 60 segundos a uma intensidade tal que cause uma contracção de 80% da sua capacidade máxima. Todas as respostas são registadas isometricamente por meio de um transdutor de deslocamento de resíduo de fundo (FT03) e registador electrónico Harvard. A substância P inibe as contracções estimuladas-induzidas por campos eléctricos dos canais deferentes de porquinhos da índia. Em estudos C_Λ - 142- ímpares, todos os tecidos (de controlo ou tratados por fármacos) são expostos a concentrações comulativas de Substância P (1 x 10'10 M - 7 x 10‘7 M). Concentrações-log simples dos compostos teste são dados a tecidos separados e permitidos ao equilíbrio por 30 minutos antes de ser gerada uma curva concentração-resposta da Substância P. Pelo menos 5 tecidos separados são utilizados para cada controlo e concentração-fármaco individual para cada ensaio de fármaco. A inibição da Substância P é demonstrada por um desvio de protecção à direita da sua curva de concentração-resposta. Estes desvios são utilizados para determinar o valor de pA2, que é definido como o log negativo da concentração molar do inibidor que pode exigir que o dobro de agonista seja utilizado para deduzir a resposta escolhida. Este valor é utilizado para determinar a potência antagonista relativa.
Ensaio NK> Isolado de Traqueia de Hamster A metodologia geral e caracterização das respostas de traqueia de Hamster para agonistas de neuroquinina como fornecendo um ensaio mono-receptor de NK2 é encontrada em C.A. Maggi, et al., Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435 e J. L Ellis, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 95. A monitorização contínua da tensão isométrica é alcançada com transdutor de deslocamento de de ruído de fundo FT-03 ligado a pré-amplificadores Electrónicos Buxco built num Graphtec Linearcorder Model WR 3310.
Hamsters machos Charles River LAK:LVG (SYR), 100-200 g de massa corporal, são atordoados por um sopro agudo na cabeça, é assegurada a -143-perda de reflexo da cómea, os hamsters são sacrificados por toractomia e cortando o coração. Segmentos da traqueia cervical são removidos para tampão Krebs à temperatura ambiente, pH 7,4, arejados com 95% O2 - 5% C02 gasoso e limpos de tecidos aderentes. Os segmentos são cortados em dois segmentos anelares de 3-4 mm de comprimentos. Os anéis da traqueia são suspensos de transductores e ancorados em 15,0 mL de banho de órgãos de água revestido por meio de aço inoxidável e 6-0 seda. Os banhos são cheios com tampão de Krebs, pH 7,4, mantido a 37° C e é continuamente arejado com 95% 02 - 5% C02 gasoso. Os anéis traqueais são colocados sob 1,0 g de tensão inicial e é permitido um período de equilíbrio de 90 min com quatro desafios 1 NKA μΜ, lavados e recuperados ciclos a intervalos de 20 min. Pré-tratamento de veículo de 30 min é seguido por adições cumulativas de doses crescentes de NKA (3 nM -concentração final 1 μΜ, 5 min de intervalo entre adições). A resposta NKA final é seguida por 15 min de lavagem e um período de recuperação. Um pré-tratamento de 30 min com um composto teste ou seu veículo é seguido por adições acumulativas de doses crescentes de NKA 3 nM - concentração final 10 μΜ se necessário, 5 min de intervalo entre adições). A resposta final NKA é seguida por um desafio carbacol 1 mM para obter uma tensão máxima de resposta em cada tecido.
As respostas de tecido ao NKA são registados como desvios positivos da caneta sobre a linha de base e convertidos para gramas de tensão por comparação com pesos padrão. As respostas são normalizadas como uma % da tensão máxima de tecido. Os ED50 são calculados para NKA a partir das doses de resposta de NKA de controlo e tratados e comparados. São considerados activos os compostos teste resultantes numa razão de dose agonista > 2 a uma concentração de crivo de 1 μΜ (i.e. pA2à =6,0). Dados de resposta dose posteriores são obtidos para activos de modo que um pA2 aparente estimado possa ser calculado. O pA2 é calculado tanto por estimativa de K, como descrito por Furchgott (em que pA2 = -Log Ki, R.F. Furchgott, Pharm. Rev. 7[1995] 183) ou por Shild Plot Analysis (O. Arunlakshana & Η. O. Shild, Br. J. Pharmacol. 14[2959] 48) se os dados forem insuficientes.
Efeitos de Antagonistas NIC em Derrame Microvascular das Vias Aéreas de Substâncias P-induzidas em Porquinhos da índia
Os estudos são realizados em porquinhos da índia Hartley machos variando os pesos de 400 a 650 g. Os animais são alimentados de comida e água ad libitum. Os animais são anestesiados por injecção intraperitonial de dialuretano (contendo 0,1 g/mL ácido dialilbarbitúrico, 0,4 g/mL etilureia e 0,4 g/mL uretano). A traqueia é canulada mesmo abaixo da laringe e os animais são ventilados (VT = 4 mL, f = 45 respirações/min) com um respirador de roedor Harvard. A veia jugular é canulada para a injecção dos fármacos. A técnica do corante azul Evans (Danko, G. et al., Pharmacol. Commun.. 1, 203-209, 1992) é utilizada para medir a ligação microvascular das vias aéreas (AML). O azul de Evans (30 mg/kg) é injectado intravenosamente, seguido 1 min após por injecção intravenosa da substância P (10 μg/kg). 5 min mais tarde, o tórax é aberto e é passada na aorta uma agulha com extremidade romba de calibre 13. É feita uma incisão no atrium direito e é expelido sangue esguichando 100 mL de uma solução salina através do cateter aórtico. Os pulmões e a traqueia são removidos em bloco e a traqueia e brônquios são então manchados a seco com papel de filtro e pesados. O azul de Evans é extraído por incubação de tecido a 37° C por 18 h em 2 mL de formamida em tubos rolhados. A absorvância dos extractos de formamida de corante é medido a 620 nm. A quantidade de corante é calculado por interpolação de uma curva padrão de azul de Evans na gama 0,5-10 pg/mL em formamida. A concentração de corante é - 145-expressa como ng de corante por mg peso de tecido de tecido molhado. Os compostos teste são suspensos em veículo ciclodextrano e dando i.v. 5 min antes da substância P.
Medição da Actividade de NK> In Vivo
Porquinhos da índia Hartley machos (400-500 g) com acesso livre a comida e água são anestesiados com injecção intraperitonial de 0,9 mL/kg de dialuretano (contendo 0,1 g/mL de ácido dialilbarbitúrico, 0,4 g/mL etilureia e 0,4 g/mL uretano). Após a indução de um plano cirúrgico de anestesia, são implantados cânula venosa jugular, traqueal e esofagial para facilitar administração de fármacos, respiração mecânica e medição da pressão esofageal, respectivamente.
Os porquinhos da índia são colocados dentro de um pletismógrafo de corpo inteiro e os cateteres ligados às portas de saída na parede do pletismógrafo. O fluxo de ar é medido utilizando um transdutor de pressão diferencial (Validyne, Northridge CA, modelo MP45-1, gama ± 2 cm H20) que mede a pressão através de uma tela de arame que cobre um buraco de 1 polegada na parede do pletismógrafo. O sinal do fluxo de ar é integrado electricamente para um sinal proporcional ao volume. A pressão transpulmonar é medida como a pressão diferencial entre a traqueia e o esófago utilizando um transdutor de pressão diferencial (Validyne, Northridge CA, modelo MP45-1, gama ± 20 cm H20). Os sinais do volume, fluxo de ar e pressão transpulmonar são monitorizados por meio de um computador de análise pulmonar (Buxco Electronics, Sharon, CT, modelo 6) e utilizados para a derivação da resistência pulmonar (RL) e dinâmica da condescendência do pulmão (Cd^). - 146-
At Μ'5"' /°----—A-. ί *Ί
Broncoconstricão devida ao NKA
Aumentando doses iv de NKA são administrados a intervalos semi-logarítmica (0,01-3 pg/kg) permitindo a recuperação para a linha de base mecanismos pulmonares entre cada dose. Picos de broncoconstrição ocorrem dentro de 30 segundos após cada dose de agonista. A dose de resposta é parada quando Coyn é reduzido a 80-90% da linha de base. Uma dose-resposta para NKA é realizada em cada animal. Os compostos teste são suspensos em veículo ciclodextrano e dados i.v. 5 min antes da iniciação da dose de resposta do NKA.
Para cada animal, a curva da dose de resposta é construída traçando o aumento da percentagem em RL ou o decréscimo em Coyn contra dosagem logarítmica de agonista. As doses de NKA que aumentam RL em 100% (RL 100) ou decrescem CDyn em 40% (C^ 40) dos valores da linha de base são obtidos por interpolação linear logarítmica das curvas da dose resposta.
Ensaio(solucão) de Ligação do Receptor Neuroquinina Células de ovários de Hamster Chinês (CHO) transfectadas com o código das regiões para neuroquinina humana 1 (NK1) de receptores de neuroquinina humana 2 (NK2) crescem em meio essencial mínimo Dulbecco suplementados com 10% de soro de vitela fetal, 0,1 mM amino ácidos não-essenciais, 2 mM glutamina, 100 unidades/mL de penicilina e estreptomicina, e 0,8 mg de G418/mL a 37° C numa atmosfera humidificada contendo 5% C02.
As células são separadas de frascos T-175 com uma solução estéril contendo 5mM EDTA em tampão fosfato salino. As células são colhidas por centrifugação e lavadas em meio RPMI a 40° C por 5 minutos. O sedimento é ressuspendido em Tris-HCl (pH 7,4) contendo fosforamidona 1 μΜ e 4 pg/mL de - 147- CL~—«-( quimostatina a uma densidade de células de 30 x 106 células/mL. A suspensão é então homogeneizada num Brinkman Polytron (posição 5) por 30-45 segundos. O homogeneizado é centrifugado a 800 x g por 5 min a 4o C recolher células inteiras e núcleos. O sobrenadante é centrifugado num Sorvall RC5C a 19000 rpm (44,00 x g) por 30 min a 4o C. O sedimento é ressuspendido, é removida uma alíquota para uma determinação de proteína (BCA) e lavada de novo. O sedimento resultante é guardado a -80° C.
Para o ensaio de ligação de receptor, é adicionado 50 pL de [3H]-Substância P (9-Sar, 11-Met [02]) (actividade específica 41 Ci/mmol) (Dupont-NEN) (0,8 nM para o ensaio NK-1) ou [3H]-Neuroquinina A (actividade específica 114 Ci/mmol) (Zenca) (1,0 nM para o ensaio NK-2) para tubos contendo tampão (50 mM Tris-HCl (pH 7,4) com MnC12 1 mM e 0,2% de albumina de Soro Bovino) e DMSO ou composto teste. A ligação é iniciada pela adição de 100 pL de membrana (10-20 pg) contendo o receptor humano NK-1 ou NK-2 num volume final de 200 pL. Após 40 minutos à temperatura ambiente, a reacção é parada por filtração rápida em filtros Whatman GF/C que tenham sido pré-ensopado em 0,3% de poli-etilenimina. Os filtros são lavados 2 vezes com 3 mL de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4). Os filtros são adicionados a 6 mL de mistura de cintilação líquida Ready-Safe e quantificada por espectrometria de cintilação líquida num contador LKB 1219 RackBeta. A ligação não específica é determinada por adição tanto de 1 pM de CP-99994 (NK-1) como de 1 pM de CP-48948 (NK-2) (ambos sintetizados pelo departamento de química de Schering-Plough Research Institute). Valores de IC50 são determinados pelas curvas de ligação de competição e os valores de Ki são determinados de acordo com Cheng e Prusoff utilizando o valor determinado experimentalmente de 0,8 nM para o receptor NK-1 e 2,4 nM para o receptor NK-2. A actividade NK3 é determinada seguindo um procedimento íCMw -148 - semelhante ao descrito na literatura, e.g., Molecular Pharmacol., 48 (1995), p.711-716. A % de inibição é a diferença entre a percentagem de ligação específica máxima (MSB) e 100%. A percentagem de MSB é definida pela seguinte equação, em que "dpm" é desintegrações por minuto: % MSB = (dpm de desconhecido) - (dpm de ligação não específica) X 1000 (dpm de ligação total) - (dpm de ligação não específica)
Será reconhecido que os compostos de formula I exibem actividade antagonista NK1? NK2 e/ou NK3 a vários graus, e.g., certos compostos têm forte actividade antagonista NKi, mas fraca actividade antagonista NK2 e NK3, enquanto que outros são fortes antagonistas NK2, mas fracos antagonistas NKi e NK3. enquanto que são preferidos compostos com equipotência aproximada, também está dentro do âmbito desta invenção a utilização de compostos com actividade NKi/NK2/NK3 desigual quando clinicamente apropriados.
Utilizando os procedimentos teste descritos acima, os seguintes dados (% de inibição ou Ki) são obtidos para compostos preferidos e/ou representativos de fórmula I:
Ex. % inibição NKi (1 μΜ dose) Ki(NKj) (nM) % inibição nk2 (1 μΜ dose) Ki(NK2) (nM) Ki (NK3) (nM) 1 88,0 25 95,0 20 109 1C 44,0 __ 16,0 2 69,0 40 17,0 __ — - 149 - 7 69,0 121 13,0 22AK 67 132 95 2,0 __ 22AL 12,0 100 2,0 .. 35C 93 2,0 0,0 __ 39F 93 4,3 96 12,0 .· 42L 91 4,6 86 123,0 —
Os compostos da presente invenção exibem uma gama de actividade: a percentagem de inibição de uma dosagem de μΜ varia de cerca de 0 a cerca 100% de inibição de NKi e/ou cerca de 0 a 100% de inibição de NK2. São compostos preferidos os que tenham um Ki < 100 nM para o receptor NKj. também são compostos preferidos ao que tenham um Ki < 100 nM para o receptor NK2. Outro grupos de compostos preferidos são aqueles que tenham um Ki < 100 nM para cada um dos receptores NKi e NK2.
Lisboa, 5 de Setembro de 2001 ► & £-«A,-1
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrias RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (10)

  1. - 1 -
    REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado pela fórmula estrutural A Z. Λ Q R?a
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: a é 0,1,2 ou 3; b e d são independentemente 0,1 ou 2; R é H, Ci_6 alquilo, -OR6 ou C2-Cé hidroxialquilo; A é =N-OR1, =N-N(R2)(R3), =C(Rn)(R12) ou =NR25; X é uma ligação, -C(O)-, -O-, -NR6, -S(0)e-, -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-0C(0)NR6, -OC(=S)NR6-, -N(R6)C(=S)0-, -C(=NOR1)-, -S(0)2N(R6)-, -N(R6)S(0)2-, -N(R6)C(0)0- ou -OC(O)-, desde que quando d é 0, X é uma ligação, -C(O)-, -NR6, -C(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)-, -0C(0)NR6-, -C(=NOR1)-, -N(R6)C(=S)0-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)S(0)2- ou -N(R6)C(0)0-; desde que quando A é =C(Rn)(R12) e d é 0, X não é -NR6- ou -N(R6)C(0)-; e desde que quando A é =NR25, d é 0 e X é -NR6- ou -N(R6)C(0)-; T é H, R4-arilo, R4-heterocicloalquilo, R4-heteroarilo, ftalimidilo, R4-cicloalquilo ou Rl0-ligação cicloalquilo; Q é R5-fenilo, R5-naftilo, -SR6, -N(R6)(R7), -OR6 ou R5-heteroarilo, desde que quando Q é -SR6, -N(R6)(R7) ou -OR6, R não é -OR6; R1 é H, C,.6 alquilo, -(C(R6)(R7))n-G, -G2, -(C(R6)(R7))P-M-(C(R,3)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G, -C(0)N(R6)-(C(R13)(R14))„-(C(R8)(R9))u-G ou -(C(R6)(R7))p-M-(R4-heteroarilo); R2 e R3 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, C,.6 alquilo, -CN, -(C(R6)(R7))n-G, -G2, -C(0)-(C(R8)(R9))n-G e -S(0)eRi3; ou R2 e R3, conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, formando um anel de 5 a 6 membros, em que 0, 1 ou 2 membros do anel são seleccionados de um grupo consistindo de -O-, -S- e -N(R19)-; R4 e R5 são independentemente 1-3 substituintes independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, halogéneo, -OR6, -0C(0)R6, -0C(0)N(R6)(R7), -N(R6)(R7), C,_6 alquilo, -CF3, -C2F5, -COR6, -C02R6, -CON(R6)(R7), -S(0)eR13, -CN, -OCF3, -NR6C02R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), Rl5-fenilo, R15-benzilo, N02, -N(R6)S(0)2R13 ou -S(0)2N(R6)(R7); ou substituintes R4 adjacentes ou substituintes R5 adjacentes possam formar um grupo -0-CH2-0-; e R4 também possa ser R15-heteroarilo; R6, R7, R8, R6a, R7a, R8a, R13 e R14 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, Ci_6 alquilo, C2.6hidroxialquilo, Ci_6 alcoxilo-Ci_6 alquilo, R15-fenilo, e R15-benzilo; ou R6 e R7, conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 5 a 6 membros, em que 0, 1 ou 2 membros do anel são seleccionados de um grupo consistindo de -O-, -S- e -N(R19)-; R9 e R9a são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de R6 e -OR6; R10 e R10a são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H e Ci_6 alquilo; 11 12 R" e R são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, Cj_6 alquilo, -C02R6, -OR6, -C(0)N(R6)(R7), C,.6 hidroxialquilo, -(CH2)r-0C(0)R6, -(CH2)r-0C(0)CH=CH2, -(CH2)r-0(CH2)s-C02R6, -(CH2)r-0-(CH2)s-C(0)N(R6)(R7) e -(CH2)r-N(R6)(R7); R15 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, Ci_6 alquilo, Ci.6 alcoxilo, alquiltio, halogéneo, -CF3, -C2F5, -COR10, -CO2R10s -C(O)N(R10)2, -S(O)eRl0a, -CN, -N(R10)COR10, -N(R10)CON(R10)2 e -N02; -3-
    R16 é Ci.6 alquilo, R15-fenilo ou R15-benzilo; R19 é H, Cj.6 alquilo, -C(O)N(R10)2, -C02R10, -(C(R8)(R9))rC02R10 ou -(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2; f, n, p, r e s são independentemente 1-6; u é 0-6; G é seleccionado de um grupo consistindo de H, R4-arilo, R4- heterocicloalquilo, R4-heteroarilo, R4-cicloalquilo, -OR6, -N(R6)(R7), -COR6, -C02R6, -CON(R7)(R9), -S(0)eR13, -NR6C02R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), -N(R6)S(0)2R13, -S(0)2N(R6)(R7), -0C(0)R6, -0C(0)N(R6)(R7), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(=NR25)N(R6)(R7), -N(R8)C(=NR25)N(R6)(R7), -cn, -C(0)N(R6)0R7, e -C(0)N(R9)-(R4-heteroarilo), desde que quando n é 1 u é 0, ou quando R9 é -OR6, G não é -OH ou -N(R6)(R7); M é seleccionado de um grupo consistindo de uma dupla ligação, -O-, -N(R6)-, -C(O)-, -C(R6)(OR7)-, -C(R8)(N(R6)(R7))-, -C(=NOR6)N(R7)-, -C(N(R6)(R7))=NO-, -C(=NR25)N(R6)-, -C(0)N(R9)-, -N(R9)C(0)-, -C(=S)N(R9)-, -N(R9)C(=S)- e -N(R6)C(0)N(R7)-, desde que quando n é 1, G não é OH ou -NH(R6); e quando p é 2-6, M também pode ser -N(R6)C(=NR25)N(R7)-ou -0C(0)N(R6)-; G2 é R4-arilo, R4-heterocicloalquilo, R4-heteroarilo, R4-cicloalquilo, -COR6, -C02R16, -S(0)2N(R6)(R7) ou -CON(R6)(R7); e é 0,1 ou 2, desde que quando e é 1 ou 2, R13 e R10a não são H; R25 é H, CrC6 alquilo, -CN, R15-fenilo ou R15-benzilo;
    N— ou morfolinilo; 7; -4-
    g e j são independentemente 0-3; h e k são independentemente 1-4, desde que a soma de h e g seja 1- J é dois átomos de hidrogénio, =0, =S, =NR9 ou =NOR1; L e L1 são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, CrC6 alquilo, Ci-Cé alcenilo, -CH2-cicloalquilo, R15-benzilo, R15-heteroarilo, -C(0)R6, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-N(R6)(R7), -(CH2)m-C(0)-0R6 e -(CH2)m-C(0)N(R6)(R7); Zé m é 0 a 4, desde que quando j é 0, m é 1-4; 26 27 R e R são independentemente seleccionados de um grupo consistindo de H, Ci-C6 alquilo, R4-arilo e R4-heteroarilo; ou R26 é H, CrC6 alquilo, R4-arilo ou R4-heteroarilo, e R27 é -C(0)R6, -C(0)-N(R6)(R7), -C(0)(R4-arilo), -C(0)(R4-heteroarilo), -S02R13 ou -S02-(R4-arilo); R28 é H, -(C(R6)(R19))t-G, -(C(R6)(R7))v-G2 ou -N02; t e v são 0,1,2 ou 3, desde que quando j é 0, t é 1,2 ou 3; R29 é H, CrC6 alquilo, -C(R10)2S(O)eR6, R4-fenilo ou R4- heteroarilo; R30 é H, C,-C6 alquilo, R4-cicloalquilo, -(C(R10)2)w-(R4-fenilo), -(C(R10)2)w-(R4-heteroarilo), -C(0)R6, -C(0)0R6, -C(0)N(R6)(R7),
    w é 0, 1,2, ou 3; V é =0, =S ou =NR6; e q é 0-4; e em que: η Λ -5- "cicloalquilo" refere-se a grupos alquilo cíclicos contendo 3 a 6 átomos de carbono; "ligação cicloalquilo" refere-se a anéis saturados C7 a Cio compreendendo um anel cicloalquilo ou anel bicicloalquilo fundido e uma cadeia alquileno ligada a cada ponta a átomos de carbono não adjacentes do anel ou anéis; "arilo" refere-se a fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronafitilo, indanilo, antracenilo ou fluorenilo; "halogéneo" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo; "heterocicloalquilo" refere-se a anéis saturados de 4- a 6-membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -O-, -S- e -N(R19)- em que R19 é como definido acima, com os restantes membros do anel sendo carbonos; e "heteroarilo" refere-se a anéis aromáticos simples ou benzofundidos de 5- a 1 O-membros compreendendo 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de um grupo consistindo de -O-, -S- e -N=, desde que os anéis não incluam átomos adjacentes de oxigénio e/ou enxofre oxigénio.
  2. 2. Um composto da reivindicação 1 em que X é -O-, -C(O)-, uma ligação, -NR6-, -S(0)e-, -N(R6)C(0)-, -C(0)NR6, -0C(0)NR6- ou -C(=NOR‘)-
  3. 3. Um composto da reivindicação 1 ou 2 em que Q é R5-fenilo, R5-naftilo ou R5-heteroarilo.
  4. 4. Um composto de qualquer das reivindicação 1, 2 ou 3 em que Z é: -6-
  5. 5. Um composto de qualquer das reivindicações 1, 2, 3 ou 4 em que A é =N-OR'.
  6. 6. Um composto de qualquer das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5 Rôa R9a em que Q é R4-fenilo, T é R4-arilo, R é H, a é 1, A é =NOR\ R?a R&* é -CH2-0-CH2, -CH2-N(R6)C(0)-, -CH2NR6CH2- ou CH2C(0)NR6-, e Z é
  7. 7. Um composto de qualquer das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em que R1 é H, alquilo, -(CH2)n-G, -(CH2)p-M-(CH2)n-G ou -C(0)N(R6)(R7), em que M é -O- ou -C(0)N(R9)- e G é -C02R6, -OR6, -C(0)N(R6)(R9), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(0)N(R9)(R4-heteroarilo) ou R4-heteroarilo.
  8. 8. Um composto da reivindicação 1 seleccionado de:
    Cl Cl -7- 4-1
    -9-
    -10-
    Cl -12-
  9. 9. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer das reivindicações 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 ou 8 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. A utilização de um composto de qualquer das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 para a preparação de um medicamento para tratar asma, tosse, broncoespasmo, doenças do sistema nervoso central, doenças inflamatórias e desordens gastrointestinais. Lisboa, 5 de Setembro de 2001 κ c— ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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