CN1189821A - 用作神经激肽拮抗药的取代肟、腙和链烯烃 - Google Patents

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Abstract

公开了由结构式(Ⅰ)表示的化合物或其药物可接受的盐:其中:a是0,1,2或3;b、d和e独立地为0,1或2;R是H,C1—6烷基,－OH或C2－C6羟烷基;A是任意取代的肟、腙和链烯烃;X是一单键,－C(O)－,－O－,－NR6－,－S(O)e－,－N(R6)C(O)－,－C(O)N(R6)－,－OC(O)NR6,－OC(=S)NR6－,－N(R6)C(=S)O－,－C(=NOR1)－,－S(O)2N(R6)－,－N(R6)S(O)2,－N(R6)C(O)O－或－OC(O)－;T是H,邻苯二甲酰亚胺基,芳基,杂环烷基,杂芳基,环烷基或桥接的环烷基;Q是－SR6,－N(R6)(R7),－OR6,苯基,萘基或杂芳基;R6a,R7a,R8a,R9a,R6和R7是H,C1—6烷基,C2－C6羟烷基,C1—6烷氧基－C1－C6烷基,苯基或苄基;或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成环;R9a是R6或－OR6;Z是吗啉基、任选的N－取代的哌嗪基、任选的取代的(a)、或取代的(b);g是0—3,h是1—4,条件是h和g的总和是1—7;其中芳基,杂环烷基,杂芳基,环烷基或桥键的环烷基是任选被取代的;用所说的化合物和包含所说的化合物的药物组合物治疗气喘、咳嗽、支气管痉挛、炎症和各种胃肠病的方法。

Description

用作神经激肽拮抗药的取代肟、腙和链烯烃
发明背景
本发明涉及用作速激肽受体拮抗药，特别是用作神经肽神经激肽-1受体(NK1)和/或神经激肽-2受体(NK2)和/或神经激肽-3受体(NK3)拮抗药的一类取代的肟、腙和链烯烃。
神经激肽受体存在于哺乳动物的神经系统和循环系统以及周围组织中，因此它们参与在各种生物过程中。所以神经激肽受体拮抗药预期可用于治疗或预防各种哺乳动物疾病，例如气喘、咳嗽、支气管痉挛、炎症如关节炎、中枢神经系统疾病如偏头痛和癫痫、感受伤害、和各种胃肠病例如克罗恩氏病。
特别是，已报道NK1受体参与了微血管渗漏和粘液分泌；而NK2受体与平滑肌收缩有关；这使得NK1和NK2受体拮抗药对治疗和预防气喘特别有用。
已公开了一些NK1和NK2受体拮抗药：在1994年9月27日授权的美国专利5,350,852中公开了芳基烷基胺，在1994年12月22日公开的WO94/29309中公开了螺环取代的氮杂环。
发明概述
由式I表示本发明化合物或其药物可接受的盐：
Figure A9619517200121
其中：
a是0，1，2或3；
b和d独立地为0，1或2；
R是H，C1-6烷基，-OR6或C2-C6羟烷基；
A是＝N-OR1，＝N-N(R2)(R3)，＝C(R11)(R12)或＝NR25；
X是一单键，-C(O)-，-O-，-NR6-，-S(O)e-，-N(R6)C(O)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)NR6，-OC(＝S)NR6-，-N(R6)C(＝S)O-，-C(＝NOR1)-，-S(O)2N(R6)-，-N(R6)S(O)2，-N(R6)C(O)O-或-OC(O)-，条件是当d是0时，X是一单键，-C(O)-，-NR6，-C(O)N(R6)-，-N(R6)C(O)-，OC(O)NR6，-C(＝NOR1)-，-N(R6)C(＝S)O-，-OC(＝S)NR6-，-N(R6)S(O)2-或-N(R6)C(O)O-；条件是当A是＝C(R11)(R12)和d是0时，X不是-NR6-或-N(R6)C(O)-；和条件是当A是＝NR25时，d是0和X是-NR6-或-N(R6)C(O)-；
T是H，R4-芳基，R4-杂环烷基，R4-杂芳基，邻苯二甲酰亚胺基，R4-环烷基或R10-桥接的环烷基；
Q是R5-苯基，R5-萘基，-SR6，-N(R6)(R7)，-OR6或R5-杂芳基，条件是当Q是-SR6，-N(R6)(R7)，或-OR6时，R不是-OR6；
R1是H，C1-6烷基，-(C(R6)(R7))n-G，-G2，-(C(R6)(R7))P-M-(C(R13)(R14)n-(C(R8)(R9)u-G，-C(O)N(R6)-(C(R13)(R14)n-(C(R8)(R9)u-G，或-(C(R6)(R7))P-M-(R4-杂芳基)；
R2和R3独立地选自H，C1-6烷基，-CN，，-(C(R6)(R7))n-G，-G2，-C(O)-(C(R8)(R9)n-G，和-S(O)eR13，或R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5-6元环，其中0，1或2个环成员选自-O-，-S-，和-N(R19)-；
R4和R5独立地为1-3个取代基，其独立地选自H，卤原子，OR6，-OC(O)R6，-OC(O)N(R6)(R7)，-N(R6)(R7)，C1-6烷基，-CF3，-C2F5，-COR6，-CO2R6，-CON(R6)(R7)，-S(O)eR13，-CN，-OCF3，-NR6CO2R16，-NR6COR7，-NR8CON(R6)(R7)，R15-苯基，R15-苄基，NO2，-N(R6)S(O)2R13或-S(O)2N(R6)(R7)；或邻位的R4取代基或邻位R5取代基可形成-O-CH2-O-基团；和R4可以是R15-杂芳基；
R6，R7，R8，R6a，R7a，R8a，R13和R14独立地选自H，C1-6烷基，C2-C6羟烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，R15苯基和R15苄基；或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成5-6元环，其中0，1或2个环成员选自-O-，-S-，和-N(R19)-；
R9和R9a独立地选自R6和-OR6，
R10和R10a独立地选自H和C1-6烷基；
R11和R12独立地选自H，C1-6烷基，-CO2R6，-OR6，-C(O)N(R6)(R7)，C1-C6羟烷基，-(CH2)r-OC(O)R6，-(CH2)r-OC(O)CH＝CH2，-(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6，-(CH2)r-O(CH2)s-C(O)N(R6)(R7)和-(CH2)r-N(R6)(R7)；
R15是1-3个取代基，其独立地选自H，C1-6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基硫基，卤原子，-CF3，-C2F5，-COR10，-CO2R10，-C(O)N(R10)2，-S(O)eR10a，-CN，-N(R10)COR10，-N(R10)CON(R10)2和-NO2；
R16是C1-6烷基，R15-苯基或R15-苄基；
R19是H，C1-6烷基，-C(O)N(R10)2，-CO2R10，-(C(R8)(R9)t-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；
f，n，p，r和s独立地为1-6；
u是0-6；
G选自H，R4-芳基，R4-杂环烷基，R4-杂芳基，R4-环烷基，-OR6，-N(R6)(R7)，-COR6，-CO2R6，-CON(R7)(R9)，-S(O)eR13，-NR6CO2R16，-NR6COR7，-NR8CON(R6)(R7)，-N(R6)S(O)2R13，-S(O)2N(R6)(R7)，-OC(O)R6，-OC(O)N(R6)(R7)，-C(＝NOR8)N(R6)(R7)，-C(＝NR25)N(R6)(R7)，-N(R8)C(＝NR25)N(R6)(R7)，-CN，-C(O)N(R6)OR7和-C(O)N(R9)-(R4-杂芳基)，条件是当n是l和u是0，或当R9是-OR6时，G不是-OH或-N(R6)(R7)；
M选自一双键，-O-，-N(R6)-，-C(O)-，-C(R6)(OR7)-，-C(R8)(N(R6)(R7))-，-C(＝NOR6)N(R7)-，-C(N(R6)(R7))＝NO-，-C(＝NR25)N(R6)-，-C(O)N(R9)-，-N(R9)C(O)-，-C(＝S)N(R9)-，-N(R9)C(＝S)-和-N(R6)C(O)N(R7)-，条件是当n是1时，G不是OH或-NH(R6)；和当p是2-6时，M也可以是-N(R6)C(＝NR25)N(R7)或-OC(O)N(R6)-；
G2是R4-芳基，R4-杂环烷基，R4-杂芳基，R4-环烷基，-COR6，-CO2R16，-S(O)2N(R6)(R7)或-CON(R6)(R7)；
e是0，1或2，条件是当e是1或2时，R13和R10a不是H；
R25是H，C1-6烷基，-CN，R15-苯基或R15-苄基；
Z是
Figure A9619517200141
或吗啉基；
g和j独立地为0-3；
h和k独立地为1-4，但h和g的总和为1-7；
J是两个氢原子，＝O，＝S，＝NR9或＝NOR1；
L和L1独立地选自H，C1-6烷基，C1-6链烯基，-CH2-环烷基，R15-苄基，R15-杂芳基，-C(O)R6，-(CH2)m-OR6，-(CH2)m-N(R6)(R7)，-(CH2)m-C(O)-OR6和-(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)；
m是0-4，条件是当j是0时，m是1-4；
R26和R27独立地选自H，C1-6烷基，R4-芳基和R4-杂芳基；或R26是H，C1-6烷基，R4-芳基或R4-杂芳基，R27是-C(O)R6，-C(O)N(R6)(R7)，-C(O)(R4-芳基)，-C(O)(R4-杂芳基)，-SO2R13或-SO2-(R4-芳基)；
R28是H，-(C(R6)(R19)t-G，-(C(R6)(R7)v-G2或-NO2；
t和v是0，1，2或3，条件是当j是0时，t是1，2或3；
R29是H，C1-6烷基，-C(R10)2S(O)eR6，R4-苯基或R4-杂芳基；
R30是H，C1-6烷基，R4-环烷基，-(C(R10)2)w-(R4-苯基)，-(C(R10)2)w-(R4-杂芳基)，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)N(R6)(R7)，
w是0，1，2或3；
v是＝O，＝S或＝NR6；和q是0-4。
优选的是其中X是-O-，-C(O)-，一单键，-NR6-，-S(O)e-，-N(R6)C(O)-，-OC(O)NR6，或-C(＝NOR1)-的式I化合物。更优选的是其中X是-O-，-NR6-，-N(R6)C(O)-或-OC(O)NR6的式I化合物。此外优选的定义是：当X是-O-或-NR6时，b是1或2；当X是-N(R6)C(O)-时，b是0；和d是1或2。T优选是R4-芳基、R4-杂芳基、R4-环烷基或R10桥连的环烷基，R4-芳基，特别是R4-苯基是更优选的。还优选的是其中R6a、R7a、R8a和R9a独立地为H、羟烷基或烷氧基烷基的化合物，H是更优选的。特别优选的是这样的化合物，其中R8a和R9a均为氢，d和b均为1，X是-O-，-NR6-，-N(R6)C(O)-，或-OC(O)NR6，T是R4-芳基和R4是两个取代基并选自C1-C6烷基、卤原子、-CF3和C1-C6烷氧基。T优选的定义是R4-杂芳基，其中包括R4-喹啉基和噁二唑基。
还优选的是其中R是氢的式I化合物。Q优选是R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基；Q特别优选的定义是R5-苯基，其中R5优选是两个卤原子取代基。
优选的是其中A是＝N-OR1或＝N-N(R2)(R3)的式I化合物。更优选的是其中A是＝N-OR1的化合物。R1优选是H、烷基、-(CH2)n-G、-(CH2)P-M-(CH2)n-G或-C(O)N(R6)(R7)，其中M是-O-或-C(O)N(R9)，和G是-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R9)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(O)N(R9)(R4-杂芳基)或R4-杂芳基。R2和R3独立地优选为H、C1-C6烷基、-(C(R6)(R7))n-G或G2。
Z优选的定义是以下基团是更优选的：
本发明还涉及使用式I化合物治疗气喘、咳嗽、支气管痉挛、炎症如关节炎、中枢神经系统疾病如偏头痛和癫痫、感受伤害、和各种胃肠病例如克罗恩氏病。
另一方面，本发明涉及含有包含在药物可接受的载体中的式I化合物的药物组合物。本发明还涉及使用所说的药物组合物治疗气喘、咳嗽、支气管痉挛、炎症如关节炎、偏头痛、感受伤害、和各种胃肠病例如克罗恩氏病的用途。
发明详述
这里使用的术语“烷基”意思是直链或支链烷基。“低级烷基”是指1-6个碳原子的烷基，类似地，低烷氧基指1-6个碳原子的烷氧基。
“环烷基”意思是具有3-6个碳原子的环烷基。“桥连的环烷基”是指由环烷基环或稠合的双环烷基环和每一端与一个环或多个环的非邻位碳原子相连的亚烷基链组成的C7-C10饱和环。这种桥连的双环烷基的例子是金刚烷基、桃金娘烷基、正金刚烷基、降冰片烷基、双环[2.2.1]庚基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基和双环[2.2.2]辛基。
“芳基”意思是苯基、萘基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基或芴基。
“卤代”是指氟、氯、溴或碘原子。
“杂环烷基”是指包括独立地选自-O-、-S-和-N(R19)-中的1至3个杂原子和环上余下的部分是碳的4-至6-元饱和环。杂环烷基环的实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。R4-杂环烷基是指其中可取代的环碳原子具有R4取代基的这种基团。
“杂芳基”是指包括独立地选自-O-、-S-和-N＝中的1至4个杂原子的5-至10-元单环或苯并稠合的芳环，条件是该环不包括邻位的氧和/或硫原子。单环的杂芳基的实例是吡啶基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。苯并稠合的杂芳基的实例是吲哚基、喹啉基、硫茚基和苯并呋咱基。还包括含氮的杂芳基的N-氧化物。预期了所有的位置异构体例如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R4-杂芳基是指其中可取代的环碳原子具有R4取代基的这种基团。
当在氮原子上的R2和R3或R6和R7取代基形成环和存在另外的杂原子时，该环不包括相邻的氧和/或硫原子或三个相邻的杂原子。这样形成的典型环是吗啉基、哌嗪基和哌啶基。
在Z定义的结构中的取代基L和L3可存在于任何可取代的碳原子上，包括在第二种结构中与-N(R26)(R27)连接的碳原子。
在以上定义中，其中可变化的R6、R7、R8、R9、R10、R13、R15、R30和R31例如可独立地选自一组取代基，我们意思是R6、R7、R8、R9、R10、R13、R15、R30和R31是独立地被选择，而且其中R6、R7、R8、R9、R10、R13、R15、R30和R31在分子中可发生多次变化，那些发生的变化是独立地被选择的(例如，如果B是＝NR6-，其中R6是氢，则X可以是-N(R6)-，其中R6是乙基)。类似地，R4和R5可独立地选自一组取代基，当存在多于一个R4和R5时，它们被独立地选择；本领域的技术人员会认识到取代基的大小和性质将影响可存在的取代基的数目。
式I化合物可具有至少一个不对称碳原子，肟、腙和链烯烃的所有的异构体包括非对映异构体、对映体和内旋异构体以及E和Z异构体都构成本发明的部分。本发明包括纯态的d和L异构体和混合物，(包括外消旋混合物)。异构体可使用常规的技术制备，或者通过旋光纯的或富旋光的起始物的反应或者通过分离式I化合物的异构体的方法制备。
本领域的技术人员会认识到对于式I的一些化合物，其中一种异构体的药物活性会表现出大于其它异构体。
本发明的化合物具有至少一个氨基，其可与有机和无机酸形成药物可接受的盐。形成盐的适合酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域公知的无机酸和羧酸。所说盐的制备是通过将其游离碱的形式与足够量的所需酸接触制得盐。通过用适合的稀碱水溶液例如稀的碳酸氢钠水溶液处理所说的盐可再生游离碱的形式。游离碱的形式在某些物理性质方面，例如在极性溶剂中的溶解性方面略不同与其相应盐的形式，但对于本发明目的而言，该盐在其它方面等同于其相应游离碱的形式。
本发明的某些化合物是酸性的(例如，具有羧基的那些化合物)。这些化合物与无机和有机碱形成药物可接受的盐。这种盐的例子是钠、钾、钙、铝、金和银盐。还包括与药物可接受的胺例如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
式I化合物可使用本领域技术人员公知的方法制备。以下是制备各种化合物的典型方法：技术人员会认识到也可使用其它方法，和可适当的改变方法制备式I范围内的其它化合物。方法A：
按以下所示的反应路线可制备式I化合物，其中R是H，a和d均是1，X是-O-，Q是R5-苯基，T是R4-苯基，A是＝NOR1，其余可变量同以上定义(参见以下式8)：步骤1：
Figure A9619517200191
在步骤1中，在惰性有机溶剂例如CH2Cl2或甲苯中，将式1的3-(取代苯基)-2-丙烯酸(其中R5如上定义)与氧化剂例如二甲基二环氧乙烷或间-氯代过氧苯甲酸(m-CPBA)反应。加入酸性的催化剂例如Amberlyst 15或甲酸得到所需要的内酯2。优选反应温度在0-60℃范围。步骤2：在步骤2中，内酯2与适合的羟基保护基团反应，羟基保护基团例如为亲电子试剂如式R20-R17的化合物，其中R17是离去基团例如Cl或Br，R20具有式：
Figure A9619517200193
其中R4、R8a、R9a和b同以上定义，或其中R20是三烷基甲硅烷基。反应是在0至约50℃下，在银盐例如Ag2O存在下，在有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，最优选在DMF中进行。步骤3：
Figure A9619517200194
在步骤3中，将化合物3溶解在惰性有机溶剂例如CH2Cl2、THF或甲苯中，优选溶解在CH2Cl2中，在-78℃至室温下，用试剂例如DiBAL-H还原。步骤4：在步骤4中，在0-60℃温度范围内，在脱水剂例如分子筛和还原剂例如NaCNBH3存在下或在加氢条件(H2/Pd/C)下，在醇例如CH3OH、CH3CH2OH或更优选CF3CH2OH中，将化合物4与式5的胺(其中Z同以上定义)反应。步骤5：
Figure A9619517200202
在步骤5中，在温度约0-50℃下，在适合的有机溶剂例如CH2Cl2或甲苯(用于PCC)或丙酮(用于Jones试剂)中，使用氧化剂例如氯代铬酸吡啶鎓(PCC)或Jones试剂，优选用Jones试剂将式6化合物氧化为式7相应的酮。其它适合的氧化试剂包括二铬酸吡啶鎓(PDC)、过钌酸(VII)四丙铵/4-甲基吗啉N-氧化物(TPAP/NMO)和(COCl)2/DMSO。步骤6：
Figure A9619517200203
在步骤6中，在温度约25℃-100℃下，在适合的有机溶剂例如吡啶中，用式H2NOR1的羟胺衍生物或其盐例如HCl盐(其中R1同以上定义)处理式7酮，将其转化为式8相应的肟。另外，可使用低分子量醇(例如CH3OH或CH3CH2OH)作为溶剂，在这种情况下，必须加入碱例如乙酸钠。另外，将式8化合物(其中R1是H)通过用适合的碱，优选NaH或Cs2CO3进行去质子反应，然后用适合的亲电子试剂例如烷基卤、酰氯或异氰酸盐处理可制备式8化合物其中R1不是H。
当在肟8中的R20是三烷基甲硅烷基羟基保护基团例如(CH3)3Si、(t-Bu)Si(CH3)2-、(Et)Si(i-Pr)2-或(i-Pr)3Si-(其中Et是乙基，i-Pr是异丙基和t-Bu是叔丁基)，优选(t-Bu)Si(CH3)2-时，该肟例如通过用氟化物离子，优选TBAF处理可被转化为式8A相应的羟甲基肟：肟8A可被烷基化、酰化，或其中的羟基可被硫或氮亲核试剂取代被活化。在溶剂例如DMF、THF或CH2Cl2中，用碱如NaH、K2CO3或Cs2CO3，以烷基化试剂例如烷基或苄基卤化物或磺酸酯进行烷基化反应。在脱水剂例如DEC存在下，在HOBT存在下使用适当的羧酸进行酰化反应。使用Mitsunobu反应条件，例如DEAD和PPh3，在溶剂例如THF中用硫醇或酰胺亲核试剂可将含氮和硫的基团引入。
在-15至65℃下，在适合的有机溶剂例如THF或醚，优选THF中，用维悌希试剂与式7的酮反应，将式7化合物转化为式25相应的烯烃：
Figure A9619517200212
来制备式I相应化合物，其中A是＝C(R11)(R12)基团，所说的维悌希试剂是由Ph3PCHR11R12R17(R17＝Cl、Br、I)和适合的碱例如NaH、LDA或R18N(TMS)2(R18＝Li、Na或K)，优选NaN(TMS)2反应得到的。适合于该转化反应的其它试剂包括膦酸酯(EtO)2P(O)CHR11R12。
在温度0-80℃下，在适合的有机溶剂例如CH3OH或CH3CH2OH，优选CH3CH2OH中，在酸催化剂例如乙酸存在下，用式H2NNR2R3的取代肼与式7的酮反应，将式7化合物转化为式26相应的腙：
Figure A9619517200221
来制备式I相应的化合物，其中A是＝N-N(R2)(R3)基团。方法B：
根据以下反应路线可制备式I化合物，其中R是H，a和d均是1，X是-O-或-S-，Q是R5-苯基，T是H、R4-芳基、R4-环烷基、R4-烷基、R4-双环或三环烷基，其余的可变量同以上定义(参见以下化合物35)。
Figure A9619517200231
在步骤1中，将式13取代的芳基乙酸的酯(优选甲酯)，其中R19是低级烷基，优选甲基，与式14的化合物(其中R17同以上定义，Pg是适合的保护基团例如四氢吡喃基)和碱反应制备式15化合物。该碱可选自任何强碱，包括LDA或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂。该反应是在-15℃至约65℃下，在惰性有机溶剂例如THF中进行。
在步骤2中，在-10℃至65℃下，在溶剂例如CH3OH中，将式15化合物与酸反应。酸不需要按化学计算量使用。另外，式16化合物可直接从步骤1制备，不需要分离出式15化合物：步骤1中描述的反应完成后得到的反应混合物可溶解于溶剂中，并与酸反应。
在步骤3中，式16化合物与溶解在适合的溶剂例如乙酸中的酸例如氢溴酸(HBr)反应。反应是在5℃至45℃下进行。
在步骤4中，在适合的溶剂例如CH2Cl2中，将式17的羧酸与卤化试剂例如SOCl2或(COCl)2反应，形成式29酰卤。
在步骤5中，式29化合物与烷基化试剂例如重氮甲烷反应得到式30化合物。该反应可在低于室温下，使用适合的溶剂例如Et2O进行。
在步骤6中，式30化合物与式5化合物(定义同上)得到式31化合物。该反应是在适合的溶剂例如EtOAc中，在低于85℃下进行。碱例如Et3N对该反应可能是有利的。
在步骤7中，在温度低于50℃下，在适合的溶剂例如含有路易斯酸例如BF3的CH2Cl2中，将式31化合物与式32化合物反应，其中X是-O-或-S-，T是H、R4-芳基、R4-环烷基、R4-烷基、R4-双环或三环烷基，R8a、R9a、b和R4同以上定义。
在步骤8中，在溶剂例如吡啶中，将式33化合物与式34化合物反应，其中A同以上定义，得到式35所需要的化合物。方法C：
根据以下反应路线可制备式I化合物，其中R是H，a和d均是l，A是＝NOR1，X是-O-，Q是R5-苯基，T是R15-苯基(R15是R4上的取代基)，其余的可变量同以上定义(参见以下化合物46)。
步骤1至4优选在惰性溶剂例如醚(例如Et2O、THF或二噁烷)中，在惰性气氛(N2或Ar)下进行。
在步骤1中，将1，3-二硫戊环-2-羧酸乙酯的盐(Li、Na或K)加入在任何适当温度，优选-78℃至-55℃下的肉桂酸盐36中。
步骤2，在任何适当的温度下，优选0℃-25℃下，用任何适当的还原剂(例如LiAlH4或氢化二异丁基铝)对37中的羧基进行去保护反应。
在步骤3中，在任何适当的温度下，优选在0℃-25℃下，使38的羟基与叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和适合的碱(例如吡啶、Et3N、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺)反应。
步骤4优选按以如下方法进行：首先将适合的碱(例如KH或[(CH3)3Si]2NK)加入含有39的溶剂中，然后加入烷基化试剂(例如苄基氯或苄基溴)得到40。对于该去质子反应可使用任何适合的温度，优选-78℃至0℃，对于烷基化反应，优选25℃至80℃。
在步骤5中，优选地在惰性溶剂例如上述的醚中，用氟化物源例如在CH3CN中的HF或氟化四丁铵去除40上的甲硅烷基保护基团。该步骤也可在惰性溶剂例如上述的醚中或氯化烃(例如CH2Cl2，1，2-二氯乙烷，或CHCl3)中，用酸(例如HOAc，CF3CO2H，tosic酸、H2SO4或HCl)和水进行。可使用任何适合的温度，优选0℃-80℃。
在步骤6中，优选地在惰性溶剂例如醚(例如Et2O、THF或二噁烷)、CH3COCH3或CH3CN中，用氧化剂例如HgClO4、AgNO3、Ag2O、含有氧化铜的氯化铜、硝酸铊、N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺对41的二硫戊环基环进行氧化反应。可使用任何适当的温度，优选0℃-80℃。化合物42和化合物43以平衡量存在。
优选地在质子溶剂(例如水、CH3OH、CH3CH2OH或异丙醇)中，用适当取代的羟胺(作为其酸加成盐，例如HCl或马来酸，或为其游离碱)和适合的碱例如乙酸钠或吡啶对42和43的混合物进行反应，制备步骤7中的式44肟。可使用任何适合的温度，优选25℃-100℃。
在步骤8中，在惰性溶剂例如氯代烃(例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷或CHCl3)中，将44与适合的氧化剂(例如氯铬酸吡啶鎓、三氧化铬-吡啶、二铬酸吡啶鎓、草酰氯-二甲亚砜、乙酸酐-二甲亚砜或periodinane)反应得到酮45。可使用任何适合的温度，优选-78℃-25℃。
步骤9优选地在含有3A分子筛的质子溶剂(例如CH3OH、CH3CH2OH或CF3CH2OH)中，用适当的取代胺(作为其酸加成盐，例如HCl或马来酸，或为其游离碱)和氢源物质例如NaBH3CN或三乙酸基硼氢化钠进行，得到46。使用任何适合的温度，优选0℃-25℃。方法D：
按以下所示反应路线制备以上定义的式I化合物：步骤1：
在步骤1中，在惰性有机溶剂例如THF或DME中，式47A化合物(其中Q同以上定义)与碱例如二异丙基酰胺锂(LDA)或KH反应产生二阴离子物质。加入式46A、46B或46C的酰基氯、酯或酰胺得到式48酮。优选反应温度在-78℃至30℃。
另外，通过式46化合物，优选46C化合物与式QCH2Mt的金属化物质反应，其中Mt是金属例如MgHal(其中“Hal”是卤原子)或锂，可产生式48化合物。金属化物质QCH2Mt可用常规方法产生，例如用Mg处理式QCH2Hal化合物或用有机锂碱处理QCH3。步骤2：
Figure A9619517200262
在步骤2中，对于制备其中R不是氢的式I化合物，将酮48在惰性有机溶剂例如THF中与适合的碱例如LDA或KH反应。对于制备其中R是烷基或羟烷基的化合物，加入化合物R-R17″，其中R17″是离去基团例如Br、I或triflate。对于制备其中R是OH的化合物，加入适合的氧化剂例如二甲基二环氧乙烷或Davis试剂。优选反应温度在-78℃至50℃。步骤3：
Figure A9619517200271
在步骤3中，在溶剂例如THF中，将酮49与碱例如LDA反应，然后加入式50的烯烃，其中R17″同以上定义，得到加成物51。优选反应温度在-78℃至60℃。步骤4：
Figure A9619517200272
在步骤4中，在有机溶剂例如吡啶中，在25℃-150℃下，将酮51与HA-反应，其中A-是NH-OR1，NH-N(R2)(R3)或NHR26，得到式52化合物。步骤5：
Figure A9619517200273
在步骤5中，通过臭氧分解氧化式52化合物得到式53醛。适合的有机溶剂包括EtOAc、乙醇等。优选反应温度在-78℃至0℃。步骤6：
在步骤6中，按方法C的步骤9中描述的方法，将式53的醛与式Z-H化合物反应，其中Z同以上定义。
另外，可按以下反应路线由51制备式I化合物：
Figure A9619517200281
在类似于以上步骤5中描述的条件下，将化合物51氧化为式54化合物。用类似于步骤6中描述的方法将式54醛与式Z-H化合物反应，得到的酮然后与以上步骤4中描述的式HA-化合物反应得到式I化合物。方法E：
按以下反应路线，从方法D的酮49起始可制备式I化合物，其中X是-O-或一单键，d是1或2。另外，根据以下反应路线可从式46D化合物制备式49化合物，其中X是-O-，R6a和R7a均是H，d是1：其中式55化合物(其中R24是烷氧基或-N(CH3)OCH3，R17同以上定义)在适合的碱例如Cs2CO3或KHMDS存在下与式HO-(C(R8a)(R9a))b-T醇反应得到需要的醚46D。步骤1：
Figure A9619517200283
在步骤1中，将用适合的碱例如NaH处理过的式49化合物与式R33C(O)CH2R17或R33C(O)CH＝CH2烷基化试剂反应，其中R33是烷氧基或-N(CH3)OCH3，和R17同以上定义。步骤2：
在步骤2中，用类似于方法D步骤4中描述的方法，可将式56化合物转化为式57相应的肟。步骤3：
Figure A9619517200291
在步骤3中，在温度约-100℃至-20℃下，在适合的惰性有机溶剂例如THF中，用适合的还原剂例如DIBAL处理式57化合物(或56，即，其中A是O)，将其转化为58相应的醛(或由酮-酯56得到乳醇)。步骤4：
Figure A9619517200292
在步骤4中，用类似于方法B步骤9中描述的方法，将化合物58与胺ZH反应得到式I化合物。
另外，按以下所示反应路线，在温度约-100℃至-20℃下，在适合的惰性有机溶剂例如THF中，用适合的还原剂例如DIBAL处理式59化合物(其中R是H，A是＝O，X是-O-，R33是烷氧基)，可将式59化合物转化为式60相应的乳醇。然后按方法A步骤4中描述的方法将该乳醇与胺ZH反应得到氨基醇6。方法F：
用以下方法(在以下路线中，Z例如是4-羟基-4-苯基哌啶，但也可使用其它的Z-H胺)制备式I化合物，其中R是H，d是l，R6a和R7a均为H，X是一单键，-(C(R9a)(R8a))b-是-CH(OH)(C(R8a)(R9a))b1-，其中b1是0或1，R8a和R9a一般同以上定义，但优选不是R15-苯基或R15-苄基，其余的可变量同以上定义。
Figure A9619517200301
在步骤1中，使用标准方法，例如在温度0-50℃下，优选室温下，在溶剂例如THF中，使用存在于碱例如吡啶或Et3N(当需要时)中的偶合试剂例如DCC或EDCl将式63胺与式64酸缩合。
在步骤2中，在碱例如醇盐、氢氧化铵或醇盐、三烷基胺或金属氟化物盐存在下，在硝基甲烷中回流式65烯烃，将其转化为式66硝基取代的化合物。硝基甲烷可起溶剂的作用，或也可使用另外的溶剂例如醇、醚、DMSO或DMF。
在步骤3中，在惰性的非羟基溶剂例如THF或CH2Cl2中，在痕量的碱例如Et3N存在下，将式66硝基-氧代丁基化合物与式67烯烃和C6H5NCO反应，得到式68异噁唑啉基化合物。反应温度范围是0-40℃，优选室温。
在步骤4中，例如用试剂例如甲硼烷-二甲硫配合物进行回流还原酮基。在步骤5中，在本领域公知的条件下，用阮内镍处理打开异噁唑啉基环。在步骤6中，按方法A步骤6中描述的方法将酮转化为肟。
以上制备的羟基取代的化合物例如通过用Jones试剂处理可被氧化成相应的酮。使用方法A步骤6中描述的方法可将得到的酮转化为相应的双肟。方法G：
按以下方法(如以上，也可使用其它Z-H胺)制备式I化合物，其中R是H，d是0，X是-(O)-，其余可变量同以上定义：
Figure A9619517200311
在步骤1中，用类似于方法F步骤4中描述的方法还原式66化合物。在步骤2中，在溶剂例如DMSO中，在碱例如叔丁醇钾存在下，将得到的式71硝丁基化合物与式72羧基衍生物反应，其中R34是离去基团例如苯氧基，或活化基团例如对硝基苯基、咪唑基或卤原子。反应温度在0-30℃范围。
在步骤3中，在溶剂例如CH3CN中，在碱例如Et3N存在下，用CS2处理将硝基转化为肟。用方法A步骤6中描述的方法可将该肟转化为式I其它的肟，即其中A是＝N-OR1，R1是非氢的基团。
类似地，使用已知的技术，例如用NaBH4处理，将式73化合物的酮基还原，然后按上述方法将硝基转化为肟来制备式I化合物，其中d是0，X是一单键，-(C(R9a)(R8a))b-是-CH(OH)CH2-，其余的可变量同以上定义。方法H：
按以下方法(如以上，也可使用其它Z-H胺)制备式I化合物，其中R是H，d是0，X是-NH-，A是＝NH，-(C(R9a)(R8a))b-T是-(CH2)b2-T，其中b2是1或2，其余可变量同以上定义：
Figure A9619517200321
在步骤1中，在温度20℃-70℃下，在溶剂例如CH3CN中，在碱例如Et3N存在下，用CS2处理将式71硝丁基化合物还原为相应的腈。
在步骤2中，在溶剂例如CH2Cl2或甲苯中，在催化剂例如三烷基铝存在下，将式74腈在升温下与式NH2-(CH2)b2-T胺反应。
使用以下方法可以制备类似的化合物，其中-(C(R9a)(R8a))b-是-CH2(C(R9a)(R8a))-，A是＝NOR1：
Figure A9619517200322
在步骤1中，在温度约70℃下，在溶剂例如吡啶中，将用羟胺处理式74化合物制备的式75肟酰胺与式72的羰基衍生物反应，得到式76的噁二唑基化合物。
在步骤2中，在温度20-60℃下，在溶剂例如醚中，用还原试剂例如LAH处理使噁二唑基环打开，得到所需要的式I化合物。制备起始物质：
可按以下所示反应路线制备式27起始物质
Figure A9619517200323
其中X是-NR6-或-S-，Z、R4、R5、R6a和R7a是同以上定义：步骤1：
Figure A9619517200331
在步骤1中，在温度0至25℃下，在有机溶剂例如CH3CN、THF或DMF中，用卤化试剂例如I2或N-溴代琥珀酰亚胺处理化合物1，其中R5同以上定义，得到卤代内酯9。步骤2：
Figure A9619517200332
在步骤2中，将化合物9溶解在醇R22OH中，其中R22是低级烷基，例如甲基或乙基，优选甲基。加入碱例如Cs2CO3或Na2CO3，混合物在温度0-50℃下搅拌得到环氧化物10。
另外，1的低级烷基酯可用适合的环氧化试剂例如二甲基二环氧乙烷或m-CPBA环氧化得到式10化合物。步骤3：
Figure A9619517200333
在步骤3中，在0-90℃下，用下式的亲核试剂，
Figure A9619517200334
其中X是-NR6-或-S-，R4同以上定义，处理在醇例如CH3OH、CH3CH2OH中的环氧化物10的溶液，得到内酯11。步骤4：利用方法A步骤3和4的反应将式11的内酯转化为所需要的式27产物。
用类似的方法，按上述通过用式HN(R6)-T胺处理式10环氧化物并将得到的内酯转化为式28化合物来制备式28起始物质：其中X是-NR6-，T、Z、R5、R6a和R7a是同以上定义。
用类似的方法，式10的环氧化物可用式HS(C(R8a)(R9a))b-T的硫醇处理得到相应的内酯，并可用方法A步骤3和4将其被转化为所需要的化合物。硫化物可通过用适合的试剂例如m-CPBA或过氧一硫酸钾氧化而转化为亚砜和砜。
可按以下所示的反应路线制备式21-的二醇起始物质：
Figure A9619517200342
其中Z和R5同以上定义。步骤1：在步骤1中，将化合物L溶解于惰性有机溶剂例如CH2Cl2或甲苯，优选CH2Cl2中，并在温度0-75℃下，在催化量的DMF存在下，用试剂例如(COCl)2、SOCl2或PCl3，最优选(COCl)2处理，得到化合物18。步骤2：
Figure A9619517200344
在步骤2中，将化合物18溶解于室温下的吡啶中，并用如以上定义的式5胺处理，得到化合物19另外，将化合物18溶解于惰性有机溶剂例如CH2Cl2或甲苯，优选CH2Cl2中，混合物被冷却至0℃，加入叔胺碱例如Et3N或(CH3)3N，然后加入胺5；使反应升温至室温得到产物19。也可使用本领域技术人员公知的其它偶合方法例如EDC偶合方法。步骤3：
Figure A9619517200351
在步骤3中，用标准的还原方法将酰胺19转化为相应的胺，例如将酰胺19溶解于惰性有机溶剂中并在0-80℃下用还原剂处理得到胺20。适合的溶剂包括乙醚、THF、CH2Cl2和甲苯，优选THF。还原剂包括LAH、BH3·Me2S和DiBAL-H，优选LAH。步骤4：
Figure A9619517200352
在步骤4中，用常规的二羟化方法将胺20转化为21二醇，例如将胺20溶解于室温下的丙酮和水的混合物中并用NMO和OsO4处理。
可按以下制备例如式62的那些用于方法A中的中间体呋喃酮：式61呋喃酮与多种亲核试剂例如硫醇盐、叠氮化物和芳基阴离子物质进行共轭加成反应得到式62-化合物。例如在CuCN和(CH3)3SiCl存在下，通过用苯基锂处理61制备式62化合物，其中Q是苯基。
在以上的方法中，T和Q一般实例分别是R5-苯基和R4-苯基，但本领域技术人员会认识到在许多情况中，可使用类似的方法制备其中T和Q是非取代苯基的化合物。
在反应中可用常规的保护基团保护不包括在以上方法中的反应性基团，保护基团可在反应后用标准方法除去。以下表1说明了一些典型的保护基团；
表1
Figure A9619517200361
已发现式1化合物是NK1和/或NK2和/或NK3受体的抗拮剂，因此用于治疗由所说的受体活性引起或加重的疾病。
本发明还涉及包含式1化合物和药物可接受的载体的药物组合物。本发明化合物可用常规口服剂量的形式给药例如胶囊、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬液或溶液，或以可注射的剂量形式给药例如溶液、混悬液或用于再配制的粉剂。可用常规的赋形剂和添加剂，使用已知的配制技术制备药物组合物。药物可接受的赋形剂和添加剂包括非毒性的和化学相容性的填料、结合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、香料、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
式I化合物治疗气喘、咳嗽、支气管痉挛、炎症、偏头痛、感受伤害和胃肠病的日剂量是每天约0.1mg-约20mg/kg体重，优选约0.5-约15mg/kg。因此对于平均体重70kg，剂量范围为每天约1至约1500mg药，优选约50至约200mg，更优选约50至约500mg/kg，是按一次剂量或2-4次分开剂量。然而，精确的剂量是根据临床确定，其取决于给药化合物的效力、病人的年龄、体重、病情和反应情况。
以下是制备起始物质和式I化合物的实施例。这里使用的Me是甲基，Bu是丁基，Br是溴，Ac是乙酰基，Et是乙基，Ph是苯基。
制备例1
α-[[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]甲基]-β-(3，4-二-氯苯基)-4-羟基-4-苯基1-哌啶丁醇
Figure A9619517200371
步骤1：将在无水DMF(500ml)中的3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯酸(100g，461mmol)溶液冷却至0℃，并用Cs2CO3(100g，307mmol，0.66eq)处理。搅拌得到的浅白色浆液15分钟，然后通过注射管加入CH3I(33ml，530mmol，1.15eq)。1小时后，加入另外的DMF(250ml)，搅拌该浆液14小时，并在EtOAc(1.5L)和半饱和的NaHCO3水溶液(500ml)之间分配。分离有机层并用EtOAc(1L，500ml)萃取水层两次。用半饱和的NaHCO3水溶液(500ml)和水(5×500ml)洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，浓缩得到105.4g(456mmol，99％)3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯酸甲酯，为浅褐色的针状物质。步骤2：将在一个较大的室温水浴中保持冷却的在无水THF(250ml)中的步骤1的产物(15g，65mmol)溶液用Dibal-H(140ml，140mmol，2.15eq)处理30分钟。在23℃下，搅拌得到的溶液30分钟，倒入Et2O(500ml)，用水(5ml)、15％NaOH(5ml)和水(15ml)处理。搅拌5分钟，用Et2O(200ml)稀释混合物，用15％NaOH(15ml)处理。加入MgSO4产生无色沉淀。通过玻璃过滤器板过滤除去铝盐。用Et2O(1L)洗涤固体，在真空下浓缩滤液得到13.2g(65mmol，99％)3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯-1-醇，为灰白色固体。步骤3：用吡啶(7.89ml，97.5mmol，1.5eq)和二甲基氨基吡啶(397mg，3.25mmol，0.05eq)，然后用CH3COCl(6.48ml，74.75mmol，1.15eq)处理在0℃下的在CH2Cl2(250ml)中的步骤2的产物(13.2g，65mmol)溶液。使混合物升温至23℃，倒入1M HCl(100ml)中，再用1M HCl(100ml)、然后用水(5×100ml；pH＝6.5-7)洗涤得到的有机层。干燥有机层(Na2SO4)，浓缩，得到15.4g(62.9mmol，97％)3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯-1-醇的乙酸酯，为无色油体。步骤4：通过在-78℃下，用氯代三乙基甲硅烷(20.2ml，120mmol，2.0eq)快速处理在无水THF(250ml)中的步骤3的产物(15g，61mmol，用甲苯1×50ml共沸蒸馏干燥的)溶液，然后通过加料漏斗经50分钟加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(183ml，91.5mmol，1.5eq，O.5M甲苯溶液)。使混合物升温至23℃并加热回流3小时。逐渐冷却溶液过夜，然后用饱和的NH4Cl(150ml)骤冷。强烈地搅拌得到的混合物3小时，用1M HCl(150ml)处理，然后用Et2O(500ml)萃取。用Et2O(400ml)萃取水层，用5％NaOH(300ml)洗涤合并的有机层，用5％NaOH(8×150ml)萃取。冷却合并的水机层至5℃，保持温度在5-10℃，用浓HCl(大约175ml)酸化至pH1。用CH2Cl2(2×800ml)萃取水层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到13.4g(54.5mmol，89％)3-(3，4-二氯苯基)-4-丙烯酸，为淡黄色油体。步骤5：用提纯的m-CPBA(7g，40mmol，2eq)[用pH7.4缓冲液(5×30ml)洗涤商售的在250ml苯中的13g55％mCPBA(7g，40mmol，2eq)，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到约9g纯的m-CPBA)处理在无水CH2Cl2(60ml)中的步骤4的产物(5.0g，20.4mmol)溶液。搅拌48小时，加入Amberlyst15(1.2g)，搅拌混合物8小时。通过中等孔隙度的玻璃过滤器板过滤除去Amberlyst，用EtOAc冲洗。用饱和的Na2SO3∶NaHCO3(1∶1)(100ml)洗涤滤液。干燥得到的有机层并在真空下浓缩。将得到的粗产物溶解于己烷∶CH2Cl2(1∶1)中，过滤得到3.3g(12.6mmol，62％)4-(3，4-二氯苯基)二氢-5-(羟甲基)2(3H)-呋喃酮的异构体混合物(3∶2，反式/顺式)，为无色的软固体。浓缩滤液得到2.0g粘性的油体。经硅胶色谱(柱：7×15cm；溶剂，己烷∶EtOAc，5∶4梯度至1∶1)提纯该油体，得到1.07g(4.1mmol，20％)纯的顺式异构体，为油体，总产量为4.3g(16.47mmol，81％)。步骤6：用3，5-双三氟甲基苄基溴(5.9ml，32.2mmol，2.5eq)，然后用Ag2O(5.8g，25.3mmol，2eq)处理在无水DMF(10ml)中的步骤5的产物(3.3g，12.6mmol，由NMR确定为3∶2立体异构体)溶液，然后包好该试管并搅拌2.5天。将得到的粗物质加到包有己烷∶EtOAc(1∶1)的硅胶垫板(10cm×4cm)上。用相同的溶剂洗涤该垫板直至以TLC显示不再有产物被洗脱出，在真空下浓缩得到的滤液，得到为固体的粗产物(10g)。将得到的残余物溶解于己烷∶EtOAc(4∶1)中，用硅胶色谱(柱：7.5×19cm；溶剂，己烷∶EtOAc(4∶1))提纯得到3.33g(6.8mmol，54％)(反式)-[[[(3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]甲基]-4-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮和1.08g(2.2mmol，17％)相应的顺式异构体，总产率为71％。反式异构体：HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C20H15O3Cl2F6]+计算值：487.0302，实测值：487.0312。顺式异构体：HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C20H15O3Cl2F6]+计算值：487.0302，实测值：487.0297。步骤7：冷却在无水CH2Cl2(50ml)中的步骤6产物中的顺式异构体(2.1g，4.31mmol)溶液至-78℃，用Dibal-H(5.1ml，5.1mmol，1.2eq；1M，CH2Cl2溶液)处理。在-78℃下搅拌2小时，然后用NaF(905mg，22mmol，5eq)和水(400μL，22mmol，5eq)处理该溶液。使该悬浮液升温至23℃并搅拌45分钟。用Et2O(50ml)稀释该混合物并通过包有己烷∶EtOAc(1∶1)的硅胶垫板(6.5cm×2cm；150ml真空玻璃过滤器板)过滤。用己烷∶EtOAc(1∶1)洗涤该垫板直至用TLC证实不再有产物(约600ml)。浓缩滤液得到1.92g(3.86mmol，91％)(顺式)-[[[(3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]甲基]-4-(3，4-二氯苯基)-四氢-2-呋喃醇，为泡沫体，其不需进一步提纯被使用。步骤8：用粉状的3MS(3.5g)，然后用4-羟基-4-苯基哌啶处理在2，2，2-三氟乙醇(10ml)中的步骤7的产物(1.92g，3.86mmol)溶液。在N2气氛23℃下搅拌得到的悬浮液1小时，然后加入NaCNBH3(533mg，8.6mmol，2eq)并搅拌20小时。通过包封的硅胶板(9.5cm×2.5cm，600ml，真空玻璃过滤器板)过滤得到的混合物，并用EtOAc∶三乙胺(9∶1)洗脱(约500ml)直至由TLC显示不再有产物。除去溶剂得到2.77g(＞90％)题目化合物，为无色泡沫体。HRMS(FAB，M+Na+)：m/e[C31H32NO3Cl2F6]+计算值：650.1663，实测值：650.1647。
制备例2
Figure A9619517200391
使用制备例1步骤6的反式异构体进行制备例1步骤7-8的方法，得到题目化合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C31H32NO3Cl2F6]+计算值：650.1663，实测值：650.1654。
制备例3
Figure A9619517200401
步骤1-2：用ClCOCOCl(680μL，7.8mmol，1.2eq)，然后用DMF(10μL)处理在5℃下在无水苯(15ml)中的制备例1步骤4产物(1.6g，6.5mmol)溶液。在23℃下搅拌得到的溶液3小时，在真空下浓缩，与苯(1×15ml)共沸，溶解在无水CH2Cl2(15ml)中并冷却至0℃。用吡啶(1.57ml，19.5mmol，3eq)处理在无水CH2Cl2(20ml)中的4-羟基-4-苯基哌啶(2.3g，13mmol，2eq)溶液，并冷却至0℃。在20分钟内，通过插管加入酰基氯。搅拌得到的溶液15分钟，温热至23℃，用CH2Cl2(150ml)稀释，并用10％柠檬酸水溶液(2×50ml)、水(1×50ml)和饱和的NaHCO3水溶液(1×50ml)顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。用硅胶色谱(柱：7×14cm；洗脱剂∶己烷/EtOAc(1∶1)(1L)，使用梯度至己烷/EtOAc(3∶5)(2L))提纯该粗产物，得到1.995g(4.94mmol，76％)所需的酰胺，为无色固体。步骤3：用LiAlH4(20.4ml，1M乙醚溶液，20.4mmol，2eq)处理在无水THF(50ml)中的步骤2的酰胺(4.11g，10.2mmol)溶液。在23℃下搅拌30分钟，然后将混合物倒入Et2O(300ml)中，用水(750μL)，然后用15％NaOH(750μL)，接着用水(3ml)处理。通过玻璃过滤器板过滤除去得到的铝盐，浓缩滤液，溶解在己烷/EtOAc/三乙胺(49∶49∶2)中，通过硅胶填柱(10×4cm)过滤，用800ml溶剂洗脱。浓缩滤液得到3.38g(8.67mmol，85％)所需要的胺，为黄色油体。步骤4；用NMO(1.35g，11.5mmol，1.5eq)，然后用OsO4(3.9ml，2.5％w/w叔丁醇溶液，0.38mmol，0.05eq)处理在丙酮/水(15ml/30ml)中的步骤3的产物(3.0g，7.69mmol)溶液。搅拌17小时后，用饱和的Na2SO3(100ml)水溶液处理该混合物，搅拌1小时。在真空下浓缩该混合物，用CH2Cl2(3×100ml)萃取得到的水溶液，干燥得到的有机层(Na2SO4)，浓缩。用硅胶色谱(7×20cm；洗脱剂∶梯度：CH2Cl2/CH3OH/三乙胺(180∶5∶150)至(140∶5∶50)至(100∶5∶150)至(10∶1∶1))提纯该粗产物，得到932mg(2.19mmol，29％)反式二醇，为浅琥珀色油体，和1.455g(3.4mmol，45％)顺式二醇，为带色的油体。沉淀混合部分得到另外的221mg产物，为异构体的混合物，得到总产量6.11mmol，80％。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C22H28Cl2NO3]+计算值：424.1446，实测值：424.1435。
制备例4
1-[[(3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮
用Jones试剂(9ml在H2SO4中的H2CrO4(大约8M))处理在丙酮(90ml，0℃)中的制备例1的产物(2.0g，3.08mmol)溶液。在0℃下，搅拌该浅橙色的悬浮液1小时，然后在CH2Cl2(150ml)和饱和的NaHCO3水溶液(150ml)之间分配。用CH2Cl2(3×150ml)萃取水层，然后用饱和的NaHCO3水溶液(150ml)萃取合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩得到1.94g粗产物。用硅胶柱色谱(柱：4cm×15cm；洗脱剂：EtOAc∶己烷∶三乙胺(66∶33∶2))提纯得到1.64g(2.53mmol，82％)题目化合物，为无色泡沫体。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C31H30NO3Cl2F6]+计算值：648.1507，实测值：648.1496。
制备例5
β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-α-[(甲基苯氨基)甲基]-4-苯基-1-哌啶丁醇步骤1：冷却在无水CH3CN中的制备例1步骤4的产物(6.4g，26mmol)溶液至0℃并用I2(19.8g，78mmol，3eq)处理。在0℃下存放该溶液100小时，然后倒入饱和的NaHCO3水溶液(250ml)/饱和的Na2SO3水溶液(100ml)/Et2O(400ml)中。用Et2O(200ml)萃取水层，并用饱和的Na2SO3水溶液(25ml)和盐水(100ml)的混合物洗涤合并的Et2O层。用MgSO4干燥有机层，浓缩得到浅黄色固体。通过重结晶(热的异丙醇，2×)提纯粗物质，得到7.42g(19.9mmol，77％)4-(3，4-二氯苯基)-二氢-5-(碘代甲基)-2(3H)-呋喃酮，为灰白色固体。步骤2：在N2气氛下，用Cs2CO3(1.57g，4.8mmol，1.2eq)处理在无水CH3OH(15ml)中的步骤1的产物(1.5g，4.02mmol)溶液。搅拌30分钟，然后将该悬浮液倒入Et2O(200ml)/水(100ml)中。用Et2O(100ml)萃取水层，用40ml饱和的NaCl洗涤合并的醚层，干燥(MgSO4)，浓缩得到1.11g(4.02mmol，＞99％)β-(3，4-二氯苯基)-环氧乙烷丙酸甲酯，为无色油体。步骤3：用N-甲基苯胺(217μL，2.01mmol，1.5eq)处理在2，2，2-三氟乙醇(1ml)中的步骤2的产物(368mg，1.34mmol)溶液，并在23℃下搅拌6小时，然后在80℃下搅拌6小时。冷却至23℃，在真空下浓缩，用硅胶色谱(柱；3.5×12cm；洗脱剂，己烷∶EtOAc(4∶1))提纯得到446mg(1.3mmol，97％)4-(3，4-二氯苯基)-二氢-5-[(甲基苯氨基)甲基]-2(3H)-呋喃酮，为白色固体。步骤4：冷却在无水CH2Cl2(10ml)中的步骤3的产物(435mg，1.24mmol)溶液至-78℃，并用Dibal-H(1.56ml，1M，在CH2Cl2中)处理。搅拌溶液2小时，然后加入NaF(273mg，6.5mmol，5eq)和水(117μL，6.5mmol，5eq)。用Et2O(100ml)稀释该混合物并加热至23℃。用MgSO4处理该混合物，搅拌10分钟，通过多孔的玻璃过滤器板过滤，浓缩。将该残余物溶解于己烷∶EtOAc(1∶1)中，通过硅胶填充柱(7×2cm)过滤，用约150ml己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱。浓缩滤液得到415mg(1.17mmol，95％)所需要的乳醇，为无色膜。步骤5：用4-羟基-4-苯基哌啶(450mg，2.54mmol，2eq)和3A MS(1g)处理在2，2，2-三氟乙醇中的步骤4的产物(415mg，1.17mmol)溶液。搅拌2小时，用NaCNBH3(157mg，2.54mmol，2eq)处理该混合物，强烈地搅拌得到的悬浮液16小时。在真空下蒸发溶剂，将粗产物于EtOAc中，其被施加在填有己烷∶EtOAc∶三乙胺(66∶33∶2)的硅胶柱(3.5×12cm)上，并用梯度洗脱剂：EtOAc∶三乙胺(98∶2)至EtOAc∶CHOH∶三乙胺(80∶20∶2)洗脱，得到569mg(1.11mmol，95％)题目化合物，为无色泡沫体。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C29H35N2O2Cl2]+计算值：513.2076，实测值：513.2063。
使用步骤3中适合的胺，用类似的方法制备制备例5A至5C的化合物：
Figure A9619517200431
制备例6
取代的哌啶-方法A
Figure A9619517200433
步骤1：
将4-氨基甲基哌啶(30.00g，0.263mol)溶解于CH3OH(500ml)中，在N2气氛下冷却至-30℃，滴加入在CH3OH(100ml)中的二碳酸二叔丁酯(38.23g，0.175mol)，慢慢加热至23℃，搅拌16小时。浓缩，加入CH2Cl2(700ml)，用饱和的NaCl(2×200ml)洗涤，干燥有机溶液(MgSO4)，过滤，浓缩得到36.80g的86∶14题目化合物和4-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯。步骤2A：
Figure A9619517200441
将步骤1的产物(19.64g，0.0916mol，22.84g混合物)溶解在无水CH2Cl2(350ml)中，并在N2气氛下冷却至0℃。加入吡啶(10.87g，11.1ml，0.137mol)，然后加入氯代戊酰氯(15.63g，13.0ml，0.101mol)，慢慢加热至23℃，搅拌16小时。加入饱和的NH4Cl(300ml)水溶液，分层并用CH2Cl2(2×250ml)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，浓缩。用色谱(1000ml快速硅胶；洗脱剂：1∶1EtOAc∶己烷，然后EtOAc)提纯。合并相应的部分，浓缩得到25.36g(0.0762mol，84％)，为无色油体。MS(Cl/CH4)：m/e 333(M+1)
Figure A9619517200442
步骤2B：
使用氯代丁基氯，用类似于步骤2A中描述的方法处理步骤1的产物。MS(FAB)：m/e 319(M+1)。步骤3：制备例6A：
用己烷(25ml)洗涤NaH(3.84g，0.160mol，6.40g的60wt％)，悬浮在无水THF(150ml)中并在N2气氛下冷却至0℃。滴加入在无水THF(150ml)中的步骤2A的产物(25.35g，0.0762mol)。在23℃下搅拌30分钟，回流6小时，并在23℃下搅拌16小时。冷却至0℃，加入水(150ml)和1NHCl(150ml)。浓缩并用EtOAc(3×200ml)萃取。用饱和的NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用色谱(600ml快速硅胶；洗脱剂：5％CH3OH-CH2Cl2)提纯。合并相应的部分，浓缩得到21.62g(0.0729mol，96％)题目化合物，为黄色油体。MS(FAB)：m/e297(M+1)。
Figure A9619517200451
制备例6B：
用类似于制备例6A中描述的方法处理步骤2B的产物。MS(FAB)：m/e 283(M+1)。
Figure A9619517200452
制备例6C：
在N2气氛下，将制备例6A的产物(1.50g，5.06mmol)与在无水THF(20ml)中的Lawesson试剂(1.13g，2.78mmol)合并。在23℃下搅拌20小时。浓缩并用色谱(200ml快速硅胶；洗脱剂：1∶3 EtOAc∶己烷，1∶2 EtOAc∶己烷，然后1∶1 EtOAc∶己烷)提纯。合并相应的部分，浓缩得到1.30g(4.16mmol，82％)，为绿色油体。MS(FAB)：m/e 313(M+1)。
Figure A9619517200453
制备例6D：
将制备例6A的产物(2.50g，8.43mmol)溶解于无水THF(30ml)中，加入甲硼烷-DMS(16.9ml，在THF中，2.0M，33.74mmol)，回流20小时。冷却至0℃，加入CH3OH(20ml)。浓缩，加入EtOH(50ml)和K2CO3(4.66g，33.74mmol)。回流4小时并冷却至23℃。加入水(100ml)，浓缩并用CH2Cl2(4×50ml)萃取。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，浓缩。用色谱(200ml快速硅胶；洗脱剂：7％CH3OH-CH2Cl2)提纯。合并相应的部分，浓缩得到1.72g(6.09mmol，72％)题目化合物，为无色油体。MS(FAB)：m/e 283(M+1)。制备例6E：
将制备例6A的产物(1.50g，5.06mmol)溶解于无水THF(20ml)中，在N2气氛下冷却至-78℃。加入[(CH3)3Si]2NLi(5.5ml，1.0M，在THF中，5.5mmol)，在-78℃下搅拌1小时。加入溴代甲基环丙烷(0.820g，0.59ml，6.07mmol)，慢慢加热至23℃并搅拌16小时。加入饱和的NH4Cl(40ml)水溶液，用EtOAc(3×30ml)萃取，用饱和的NaCl洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用色谱(175ml快速硅胶；洗脱剂：2％CH3OH-CH2Cl2，然后4％CH3OH-CH2Cl2)提纯。合并相应的部分，浓缩得到0.93g(2.65mmol，53％)题目化合物，为无色油体。MS(FAB)：m/e351(M+1)。制备例6F：
使用类似于制备例6G中描述的方法，用烯丙基溴处理制备例6A的产物。MS(Cl/CH4)：m/e 337(M+1)。步骤3：分别将制备例6A至6H产物溶解于CH2Cl2中，加入三氟乙酸并在23℃下搅拌4小时。浓缩，加入1N NaOH，用CH2Cl2萃取，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，浓缩得到相应取代的哌啶：
制备例7
取代的哌啶-方法8步骤1：
Figure A9619517200472
将1-苄基-4-哌啶酮(2.00g，10.6mmol)和3-吡咯啉醇(0.92g，10.6mmol)合并于异丙氧基钛(3.75g，3.9ml，13.2mmol)中，和无水CH2Cl2(4ml)中。在N2气氛23℃下搅拌5小时。加入EtOH(30ml)和NaCNBH3(0.66g，10.6mmol)，搅拌16小时。加入水(50ml)和CH2Cl2(50ml)，通过硅藻土过滤，分离滤液层并用CH2Cl2(2×50ml)萃取。用饱和的NaHCO3水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用色谱(150ml快速硅胶；洗脱剂：10％含有NH3-CH2Cl2的CH3OH，15％含有NH3-CH2Cl2的CH3OH，然后20％含有NH3-CH2Cl2的CH3OH)提纯。合并相应的部分，浓缩得到1.88g(7.22mmol，68％)，为无色油体。MS(Cl/CH4)：m/e 261(M+1)。
使用制备例7A的方法和适合的胺制备制备例7B和7C：制备例7B：MS(FAB)：m/e 302(M+1)。制备例7C：
Figure A9619517200482
MS(Cl/CH4)：m/e 271(M+1)。步骤2：在N2气氛23℃下，用在CH3OH中的Pd/C催化剂和甲酸分别处理制备物7A、7B和7C16小时。通过硅藻土过滤每个混合物，用CH3OH洗涤，浓缩滤液，加入1.0N NaOH并用1∶4 EtOH∶CH2Cl2萃取，干燥，过滤，浓缩得到制备物7-1、7-2和7-3：
Figure A9619517200483
制备例8
取代的哌啶-方法C步骤1：用类似于实施例42步骤9中描述的还原胺化方法，使用4-甲酰哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯制备制备例8A、8B和8C：制备例8A：MS(Cl/异丁烷)：m/e 313(M+1)。
Figure A9619517200491
制备例8B：MS(Cl/CH4)：m/e 313(M+1)。制备例8C：MS(FAB)：m/e 299(M+1)。步骤2：使用制备例6步骤3中描述的方法，制备以下化合物：
Figure A9619517200493
制备例9
取代的庚醛和己醛步骤1：
Figure A9619517200494
用SOCl2(2.6ml，2当量)处理在无水Et2O(50ml)中的4-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丁酸(5.15g，17.55mmol)的悬浮液，加入3滴吡啶。在室温下搅拌15小时，然后从盐酸吡啶中滗析出溶液，在真空下蒸发得到酰基氯(5.4g，99％)，为油体。
将在THF中的1M[(CH3)3Si]2NLi(50ml，8.3g，49.63mmol)溶液冷却至-30℃，滴加入在无水THF(20ml)中的3，4-二氯苯基乙酸(4.09g，19.8mmol)溶液，保持温度在或低于-14℃。在0-5℃下搅拌1小时。冷却反应混合物至-78℃，经15分钟滴加入在无水THF(10ml)中的4-[3，5-双(三氟甲基)苯基]丁酰氯(5.41g，16.97mmol)溶液。在0℃下搅拌1小时，然后加热至室温并搅拌1小时。倒入50ml 1N HCl和冰，搅拌30分钟，用EtOAc萃取水层。用饱和的NaHCO3(200ml)水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤、在真空下浓缩得到7.5g粗产物。通过180g硅胶(粒度32-63)快速色谱提纯，用己烷∶CH2Cl2(70∶30)洗脱，得到3.86g(8.71mmol，51％)题目化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.72(s，1H Ar)、7.60(s，2H Ar)、7.41(d，J＝8.3，1H Ar)、7.29(s，1H Ar)、7.02(m，1H Ar)、3.66(s，-2H，CH2)、2.72(t，2H，CH2，J＝7)、2.54(t，2H，CH2，J＝7)、1.94(m，2H，CH2)，1R(CH2Cl2)：1720cm-1(C＝O)
使用类似的方法，用适合的酸制备以下化合物：产率66％1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：7.72(s，1H Ar)，7.60(s，2H Ar)，7.38(d，1H Ar，J＝8)，7.26(1H Ar)，6.98(m，1H Ar)，3.65(s，2H，CH2)，3.02(t，2H，CH2，J＝6.4)，2.86(1，2H，CH2(i，2H，CH2，J＝6.4)).IR(CH2Cl2)：1720cm-1(C＝O).
Figure A9619517200502
产率60％FAB-Ms：m/z 383([C19H20 35Cl2O4+H]+47％).
Figure A9619517200503
步骤2：
将在无水THF(20ml)中的步骤1的产物(3.80g，8.57mmol)溶液加入在-78℃下的在THF中的[(CH3)3Si]2NLi(9.35ml，9.3mmol)搅拌溶液中。经10分钟滴加入在THF(10ml)中的2-氯-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(1.18g，8.58mmol)溶液，加入1.2gKI，使反应混合物经1小时加热至室温并搅拌过夜。加入10ml饱和的NH4Cl水溶液，在真空下蒸发。将残余物分配在CH2Cl2(150ml)和H2O(150ml)之间。用NaHCO3水溶液(150ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在真空下蒸发，得到3.6g(77％)油状产物。FAB-Ms：m/z 544([C23H21 35Cl2F6NO3+H]+，61％)。
使用步骤2的方法处理步骤1的化合物9-1A和9-1B得到：
Figure A9619517200511
产率77％。FAB-Ms：M/Z 530([C22H19 35Cl2F6NO3+H]+，52％)。
Figure A9619517200512
产率77％。FAB-Ms：m/z 484([C23H27 35Cl2NO6+H]+，30％)。步骤3：
Figure A9619517200513
用邻甲氧基胺HCl(0.65g，7.78mmol)处理在无水吡啶(10ml)中的步骤2的产物(3.5g，6.43mmol)溶液，在60℃加热1小时。真空除去吡啶，将残余物分配在CH2Cl2和水之间。经MgSO4干燥，过滤，在真空下蒸发得到E-和Z-肟的混合物。通过使用120g SiO2(粒度为32-63)的快速色谱和洗脱剂：EtOAc∶己烷(20∶80)分离E-肟和Z-肟，得到2.91g(79％)E-异构体和0.47g(12.8％)Z-异构体。9-3(E)：FAB-Ms(E-异构体)：m/z 573([C24H24 35Cl2F6N2O3+H]+，27％).1H NMR-E-异构体(CDCl3，300MHz)δ4.08(H-γ)。9-3(Z)：FAB-Ms(Z-异构体)：m/z 573([C24H24 35Cl2F6N2O3+H]+，70％).1H NMR-Z-异构体(CDCl3，300MHz)δ4.69(H-γ)。
使用步骤3的方法处理9-3A和9-3B的化合物得到以下化合物：产率：73％E-异构体(m.p.62-64℃)和18％Z-异构体。9-3A(E)：Ms-Cl+/CH4(E-异构体)：m/z 559([C23H22 35Cl2F6N2O3+H]+，100％).1H NMR-E-异构体(CDCl3，300MHz)δ4.11(H-γ)。9-3A(Z)：Ms-Cl+/CH4(Z-异构体)：m/z 559([C23H22 35Cl2F6N2O3+H]+，100％).1H NMR-Z-异构体(CDCl3，300MHz)δ4.71(H-γ)。
Figure A9619517200522
产率：61％E-异构体(m.p.114-118℃)和23％油状Z-异构体。9-3B(E)：FAB-Ms(E-异构体)：m/z 513([C24H30 35Cl2N2O6+H]+，42％).1H NMR-E-异构体(CDCl3，300MHz)δ4.10(H-γ)。9-3B(Z)：FAB-Ms(Z-异构体)：m/z 513([C24H30 35Cl2N2O6+H]+，60％).
Figure A9619517200523
步骤4：
向-78℃下的在THF(20ml)中的步骤3(9-3(E))E-异构体(1.43g，2.54mmol)溶液中，经5分钟加入6ml在己烷(6mmol)中的1M Dibal-H。在-78℃下搅拌30分钟，然后加入15mlH2O和1gNaF。使反应混合物加热至室温，用EtOAc(100ml)稀释，从水相中分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在真空下蒸发。用Et2O处理残余物，过滤，在真空下蒸发。立即使用该产物，不需要提纯。
使用步骤4中描述的方法，处理制备例化合物9-3A(Z)、9-3B(E)和9-3B(Z)，得到相应的醛9-A(Z)、9-B(E)和9-B(Z)。
制备例10
Figure A9619517200531
用六二甲硅烷叠氮化锂(24.5mmol，1M THF溶液)处理在无水THF(100ml，-78℃)中的2-噻吩乙酸(1.6g，11.2mmol)溶液。经2小时将该溶液加热至0℃，然后冷却至-78℃，以THF(10ml)溶液形式滴加入[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]乙酸乙酯(3.55g，11.2mmol)。搅拌得到的混合物4小时，使温度升至0℃。用1ml HOAc骤冷反应并搅拌4小时。用EtOAc(100ml)稀释反应，用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤有机物，干燥(Na2SO4)，浓缩得到3.4g粗产物。用硅胶色谱(3∶7Et2O∶己烷)提纯得到题目化合物，2.8g(7.3mmole，65.4％)，为无色泡沫体。MS：(Cl+/CH4)(M+H+)383。
制备例11用苯基锂(15mmol，8.3ml，环己烷∶Et2O)处理在无水THF(50ml，-10℃)中的4-甲基吡啶(1.42g，15mmole)溶液，在0℃下搅拌1小时。冷却该溶液至-78℃，并滴入以THF溶液(10ml)形式的实施例47步骤1产物(5.27g，15mmole)。搅拌得到的混合物4小时(-78℃至0℃〕，用饱和的NH4Cl水溶液(10ml)骤冷。用EtOAc(100ml)萃取，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。用硅胶柱色谱(8∶2 EtOAc∶己烷)提纯粗产物，得到题目化合物。(2.5g，44％)。MS：(Cl+/CH4)(M+H+)378。
制备例12步骤1：用乙氧甲酰亚甲基三苯基正膦(14.38g，0.041moles)处理在甲苯(130ml)中的3，5-双(三氟甲基)苯甲醛(10g，0.04moles)溶液，并在甲苯中回流6小时。在真空下除去溶剂，将残余物溶解于CH2Cl2中，在空吸滤器上，通过硅胶(50g)填柱过滤。浓缩滤液，在真空下干燥得到题目化合物(13.01g)，为白色固体。MS(Cl，M+H+)，m/e 313。步骤2：用10％Pd/C(1.3g)处理在EtOH(60ml)中的步骤1产物(31.0g，0.04mmoles)的脱气溶液，注入H2至压力为20psi，在室温下振动2小时。通过硅藻土过滤，通过真空蒸馏除去溶剂，得到题目化合物(13.9gm)。MS(Cl，M+H+)，m/e 315。步骤3：用NaOH水溶液(50％，12ml，0.26moles)处理步骤2产物(13g，0.041moles)的EtOH溶液(200ml)。加热回流该溶液3小时。冷却混合物至室温，通过真空蒸馏除去溶剂。将残余物溶解于水(150ml)中，并用浓HCl酸化至pH2。将产物萃取至EtOAc(2×100ml)中，用水(2×50ml)洗涤EtOAc层，干燥(MgSO4)，通过真空蒸馏除去溶剂得到白色固体(11.26g)。M.P.65-67℃。MS(Cl，M+H+)，m/e 287。步骤4：用草酰氯(5.99g，0.047moles，在搅拌下滴加)和痕量的DMF处理在CH2Cl2(300ml)中的步骤3产物(11.26g，0.039moles)的溶液。在室温下搅拌混合物2小时，加热回流15分钟。冷却反应至室温，在真空下浓缩至干燥。重复地将残余物溶解于甲苯(2×100ml)中和浓缩至干燥得到灰白色的固体。将该固体溶解于CH2Cl2(100ml)中，并滴加入冷的(0℃)在CH2Cl2(100ml)和吡啶(15ml)的混合物中的苯酚(3.7g，0.04moles)溶液中。在室温下搅拌过夜。浓缩得到黄色油体。再溶解于CH2Cl2(100ml)中，用1M HCl(2×50ml)水溶液和水(1×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)。通过真空蒸馏除去溶剂得到浅黄色固体(9.2g)。M.P.39-40℃。MS(Cl，M+H+)，m/e 363。
制备例13
Figure A9619517200551
用草酰氯(4.7g，3.3ml，37mmoles)和痕量的(3滴)DMF处理在CH2Cl2(100ml)中的3，5-双(三氟甲基)苯基乙酸(5g，18mmoles)的悬浮液。在N2气氛室温下，搅拌混合物1小时，然后加热回流1小时。冷却混合物并在真空下除去溶剂。用甲苯(20ml)稀释残余物(5.2g)，在减压下浓缩(3次)。用CH2Cl2(10ml)稀释部分粗残余物(2.9g，10mmoles)，并加入快速搅拌的水(30ml)、浓缩的NH4OH和CH2Cl2(30ml)的两相混合物中。再搅拌混合物15分钟得到沉淀物。分离有机相，用10ml EtOAc稀释，溶解沉淀，干燥(MgSO4)。通过真空蒸馏除去溶剂，用Et2O/己烷(30ml，4∶1)研制残余物。通过真空过滤收集固体(2.48g)并在真空下干燥。将部分固体(1.47g，5.4mmoles)溶解于THF(20ml)中，加入少部分的固体LiAlH4(0.51g，50mmole)。加热回流混合物3小时，冷却，然后用CH3OH和2NNaOH(9∶1)的混合物20ml处理，快速搅拌20分钟后，通过硅藻土过滤除去沉淀。用EtOAc(25ml)稀释有机相，用1N HCl(30ml)萃取。用3N NaOH碱化水相并用CH2Cl2(2×30ml)萃取。干燥有机相(MgSO4)，在真空下浓缩得到0.22g题目化合物。在真空下，浓缩上面的EtOAc层，得到红色的油，用Et2O研制得到另外的0.11g题目化合物，为HCl盐。MS(Cl，M+H+)，m/e 258。
实施例11-[[(3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮邻甲基肟
Figure A9619517200561
用O-甲氧基胺HCl(52mg，0.626mmol，1.5eq)处理在无水吡啶(5ml)中的制备例4的产物(270mg，0.417mmol)溶液，并在60℃加热30分钟。使容器冷却至23℃，在真空下除去吡啶。将粗产物溶解于少量的CH2Cl2(2ml)中，并施加在填充有己烷∶EtOAc∶三乙胺(66∶33∶1)的硅胶柱(2.5cm×15cm)上。用相同的溶剂体系洗脱，得到190mg(0.281mmol，67％)题目化合物，为无色泡沫体。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H33N2O3Cl2F6]+计算值：677.1772，实测值：677.1785。
用类似于实施例1描述的方法，由制备例4的产物制备实施例1A至1F：
Figure A9619517200562
实施例     R1     起始物质   HRMS(FAB，M+H+)计算值 HRMS实测值
    1A ＝N-OH(Z异构体) 羟胺·HCl   663.1616 663.1625
    1B HO-N＝(E异构体) 羟胺·HCl   663.1616 663.1631
    1C ＝N-OCH2Ph O-苄基羟胺·HCl   753.2085 753.2069
    1D ＝N-OCH2CH3 O-乙基羟胺·HCl   691.1929 691.1922
    1E ＝N-OCH2CH＝CH2 O-烯丙基羟胺·HCl   703.1929 703.1946
    1F ＝N-OC(CH2)3 O-叔丁基羟胺·HCl   719.2242 719.2252
    1G ＝N-OCH2COOH H2NOCH2CO2H·HCl 721(M+1)
    1H ＝N-O(CH2)2COOH H2NO(CH2)2-CO2H·HCl   735.1827 735.1807
实施例2
Figure A9619517200571
用[(CH3)3Si]2NNa(110μL，1M THF，0.11mmol，1.1eq)处理在0℃下的在无水THF(1.5ml)中的膦酰基乙酸三乙酯(18μL，0.11mmol，1.1eq)溶液。在0℃下搅拌30分钟，加入在无水THF(1.5ml)中的由制备例4得到的酮的溶液，使用THF(0.5ml)用于定量转移。使反应加热至23℃，搅拌24小时。用水骤冷该混合物，用CH2Cl2(3×25ml)萃取。用5％NaOH水溶液洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到为油体的粗产物。用制备性TLC(0.5mm硅胶；洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH(用氨饱和)(95∶5)提纯，得到41mg(0.057mmol，57％)题目化合物，为膜。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C35H36NO4F6Cl2]+计算值：718.1926，实测值：718.1915。
实施例3-4
使用Daicel Chiralcel AD手性色谱柱(2.0cm×50.0cm，13％在己烷中的异丙醇)经HPLC解析实施例1A的外消旋化合物。注入4次，每次100mg，得到：实施例3，(+)异构体：150mg；tR＝10分钟；[α]D 25＝+6.50，(c＝0.01，CHCl3)实施例3A，(-)异构体：140mg；tR＝17分钟；[α]D 25＝-9.5°，(c＝0.01，CHCl3)
用类似的方法，解析实施例1B的化合物，得到实施例4和4A：
对映体A：tR＝21分钟；HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C31H31N2O3F6Cl2]+计算值：663.1616，实测值：663.1601；
对映体B：tR＝31分钟；HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C31H31N2O3F6Cl2]+计算值：663.1616，实测值：663.1621；
用类似于实施例8中描述的方法，使用CH3I作为烷基卤化物和DMF作为溶剂，由实施例3和3A产物制备实施例5-6。
实施例5HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H33N2O3F6Cl2]+计算值：677.1772，实测值：677.1769。
实施例6
Figure A9619517200582
HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H33N2O3F6Cl2]+计算值：677.1772，实测值：677.1762。
实施例7
用乙酸(3滴)，然后用1-氨基-4-甲基哌嗪处理在乙醇(3ml)中的制备例4的酮(100mg，0.154mmol)的溶液。在60℃下搅拌混合物1小时，浓缩，使用超声波方法用水研制，过滤出得到的无色固体，用水(3ml)洗涤得到86mg(0.115mmol，75％)产物，为无色固体，m.p.48-49℃HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C36H40N4O2Cl2F6]+计算值：745.2511，实测值：745.2502。
使用类似的方法，但用4-氨基吗啉、二甲基肼和4-氨基-1-哌嗪乙醇代替1-氨基-4-甲基哌嗪，分别得到化合物7A、7B和7C，为E/Z混合物：
实施例8
Figure A9619517200601
用在矿物油(48mg)中的60％NaH处理在0℃下的在无水DMF(12ml)中的实施例1A(400mg，0.603mmol)的溶液，搅拌40分钟，用溴代乙酸甲酯(60μL，0.633mmol，1.05eq)处理。搅拌30分钟，倒入EtOAc(250ml)/半饱和的NaHCO3(200ml)中并萃取。用水(2×100ml)，然后用盐水(10ml)洗涤有机层，干燥Na2SO4。通过硅胶色谱(4×15cm；己烷/EtOAc 1∶1w/2％NEt3)提纯粗产物，得到361.8mg(0.492mmol，82％)纯产物，为油体。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C34H34Cl2F6N2O5]+计算值：735.1827，实测值：735.1839。
使用类似的方法，用适合的烷基卤化物处理实施例1A的产物，得到以下化合物8A-8L：
Figure A9619517200611
*然后用1M在THF中的TBAF进行去甲硅烷基化反应(3h，23℃).**然后通过在60℃下在PPTS/MeOH中搅拌3小时去除三苯甲游基保护基团。
实施例9
Figure A9619517200621
用气态的氨处理在0℃下的在MeOH(3ml)中的实施例8的产物(57mg，0.078mmol)的溶液5分钟。在排气2-3次后，用聚丙烯盖密封容器，搅拌直至TLC说明反应完成(20h)，得到(56mg，0.078mmol，＞99％)纯产物，为无色粉末。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H33Cl2F6N3O4]+计算值：720.1831，实测值：720.1841。
使用类似的方法，用适合的胺分别处理实施例8的产物，得到以下的化合物9A、9B和9E；处理实施例8A产物，得到9C和9D；处理实施例8C和8D产物，得到9F和9G：
Figure A9619517200622
实施例 R1 胺   HHMS计算值(FAB，M+H+) HRMSFound
 9A -CH2CONHCH3     CH3NH2  734.1987  734.2008
 9B -CH2CON(CH3)2     (CH3)2NH  748.2144  748.2123
 9C -CH2CH2CONH2     氨  734.1987  734.1976
 9D -CH2CH2CONHCH3     CH3NH2  748.2144  748.2124
 9E -CH2CONHOH  H2NOHinMeOH  736.1780  736.1767
 9F -CH2CH2CH2CONH2     氨  748.2144  748.2169
 9G -CH2(CH2)3CONH2     氨  762.2300  762.2303
实施例10-18
使用以下描述的方法，制备以下结构式的化合物，其中R1的定义列于以下表中： 实施例10：用CH3NCO(9μL，0.151mmol，leq)和吡啶(18μL，0.227mmol，1.5eq)处理在CH2Cl2(1ml)中的实施例1的产物(100mg，0.151mmol)的溶液，搅拌60小时。在真空下浓缩，用硅胶色谱(2.5×18cm；EtOAc/己烷2∶1w/2％NEt3)提纯得到88mg(0.122mmol，81％)纯产物，为膜。实施例11：用在MeOH中的KOH(680μL，0.68mmol，5eq)处理在乙醇中的H2NOH·HCl(47mg，0.68mmol，5eq)悬浮液，超声5分钟，然后加入在乙醇(5ml)中的实施例8B(95mg，0.135mmol)的溶液中。在60℃下加热2.5小时，过滤，在真空下浓缩，用硅胶色谱(2.5×14cm；CH2Cl2/MeOH(NH3)95∶5)提纯，得到98.3mg(0.134mmol，99％)产物，为膜。实施例12：用类似于实施例11中描述的方法，使用实施例8B的产物作为起始物，H2NOCH3·HCl作为烷氧基胺和2，2，2-三氟乙醇作为溶剂。实施例13：用羰基二咪唑(60mg，0.38mmol，5eq)处理在1，2-二氯乙烷(1ml)中的实施例8H(50mg，0.068mmol)的溶液，在回流下搅拌10小时，在真空下浓缩。用硅胶色谱(1.5×121cm；CH2Cl2/MeOH(NH3)98∶2)提纯，得到40mg(0.052mmol，77％)，为膜。实施例14：用Et3N(29μL，0.209mmol，1.5eq)和DEC(40mg，0.209mmol，1.5eq)处理在THF(2ml)中的实施例1G(100rmg，0.139mmol)的溶液和N-异丙基-1-哌嗪乙酰胺(77mg，0.417mmol，3eq)，搅拌直至用TLC证实反应完成(72小时)，其被分配在EtOAc(50ml)/10％柠檬酸(20ml)之间。用水(25ml)、饱和的NaHCO3(25ml)、盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥。用硅胶色谱(2.5×10cm；CH2Cl2/MeOH(NH3)9∶1)提纯，得到36.2mg(0.041mmol，29％)所需的化合物，为泡沫体。实施例15：用类似于实施例14的方法，使用2-氨基-1，3，4-噻二唑作为胺，得到所需要的产物。实施例16：用类似于实施例14的方法，使用3-氨基吡嗪-2-羧酸作为胺，得到所需要的产物。实施例17：用类似于实施例14的方法，使用(+/-)-3-氨基-1，2-丙二醇作为胺，得到所需要的产物。实施例18：用类似于实施例14的方法，使用2-甲氧基乙胺作为胺，得到所需要的产物。
实施例19、19A和19B
Figure A9619517200651
使用以下描述的方法制备以上结构式的化合物，其中R1的定义列于以下表中：实施例19：步骤1：用类似于实施例1中使用的方法，使用O-烯丙基羟基胺HCl作为烷氧基胺，制备实施例22步骤2的产物的烯丙基肟醚。步骤2：用类似于实施例22步骤4中描述的方法去保护甲硅烷基保护基团。步骤3：用类似于实施例22的方法，用3，5-二氯苄基溴烷基化羟基。步骤4：用Pd(PPh3)4(25mg，0.021mmol，0.05eq)和三乙铵甲酸盐(2.13m l，1M，在THF中，5eq)处理在80％EtOH水溶液中的步骤3的产物(285mg，0.426mmol)的溶液，回流搅拌4小时。冷却，浓缩，用硅胶色谱(2.5×16.5cm；己烷/EtOAc1∶1 w/2％NEt3)提纯得到185mg(0.3095mmol，73％)，为膜。步骤5：用类似于实施例8的方法，使用BrCH2CN作为烷基卤化物处理步骤4的产物。实施例19A：用类似于实施例8的方法处理实施例19步骤4的产物，使用2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷作为烷基卤化物，然后用1M在THF中的TBAF进行去甲硅烷反应(3小时，23℃)。实施例19B：用类似于实施例11的方法处理实施例19的产物，得到所需要的产物。
实施例20、20A、20B、20C和20D
Figure A9619517200661
使用以下描述的方法，制备以上结构式的化合物，其中R1定义列于以下表中：
Figure A9619517200662
实施例20：使用类似于实施例47的方法，在步骤1中用3，5-二氯苄基醇代替3，5-双三氟苄基醇；使用类似的方法进行步骤2、3和4，在步骤4中使用烯丙基羟胺HCl作为烷氧基胺。使用类似的方法进行步骤5和6，使用哌啶子基哌啶代替4-苯基-4-哌啶基乙酰胺。使用类似于实施例19步骤4的方法处理得到的产物，得到所需要的化合物。实施例20A：用类似于实施例8的方法，使用BrCH2CN作为烷基卤化物处理实施例20的产物，得到所需要的产物。实施例20B：用类似于实施例11的方法处理实施例20A的产物，得到所需要的产物。实施例20C：用类似于实施例8的方法处理实施例20的产物，使用2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷作为烷基卤化物，然后用1M在THF中的TBAF进行去甲硅烷反应(3小时，23℃)，得到所需要的产物。实施例20D：用类似于实施例8的方法，使用CH3I作为烷基卤化物处理实施例20的产物，得到所需要的产物。
实施例21、21A、21B和21C
使用以下描述的方法，制备以上结构式的化合物，其中R1定义列于以下表中：
Figure A9619517200672
实施例21步骤1：用类似于实施例20的方法，使用1-(吡咯烷羰基甲基)哌嗪代替哌啶子基哌啶制备肟前体。步骤2：用类似于实施例8的方法，使用CH3I作为烷基卤化物处理步骤1的产物，得到所需要的产物。实施例21A：用类似于实施例8的方法处理实施例21步骤1的产物，使用2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷作为烷基卤化物，然后用1M在THF中的TBAF进行去甲硅烷反应(3小时，23℃)，得到所需要的产物。实施例21B：用类似于实施例8的方法，使用BrCH2CN作为烷基卤化物处理实施例21步骤1的产物，得到所需要的产物。实施例21C：用类似于实施例11的方法处理实施例21B的产物，得到所需要的产物。
实施例22步骤1：β-(3，4-二氯苯基)-α-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-甲基]-4-羟基-4-苯基-1-哌啶丁醇
在0℃下用TBSCl(8.44g，55.9mmol)处理在CH2Cl2(300ml)中的制备例3的二醇(19.8g，46.6mmol)、Et3N(13ml，93.2mmol)和二甲基氨基吡啶(564mg，4.66mmol)的溶液。使产生的溶液温热至室温，搅拌12-18小时。用水骤冷反应并用CH2Cl2(3×200ml)萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩得到粗产物。用硅胶色谱(柱：10cm×24cm；用CH2Cl2填充柱子，使用梯度：100％CH2Cl2至10％CH3OH/CH2Cl2洗脱)提纯得到21.5g(39.8mmol，85％)题目化合物，为褐色泡沫体。步骤2：3-(3，4-二氯苯基)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮
用PDC(22.5g，59.9mmol)处理在CH2Cl2(600ml)中的步骤1的醇(21.5g，39.8mmol)的溶液。搅拌得到的黑色混合物12小时。通过硅藻土填塞过滤该反应混合物，用CH2Cl2(200ml)和EtOAc(200ml)洗涤填塞。在减压下浓缩滤液得到粗产物，为黑色油体。用硅胶色谱(柱：10cm×24cm；用CH2Cl2填充柱子，使用梯度：100％CH2Cl2至5％CH3OH(NH3)/CH2Cl2洗脱)提纯得到16g(29.9mmol，75％)题目化合物，为褐色泡沫体。步骤3：3-(3，4-二氯苯基)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮邻甲基肟
用NH2OCH3·HCl处理在EtOH(110ml)和H2O(27ml)中的步骤2的酮(6.6g，12.3mmol)和NaOAc(6.05g，73.8mmol)的溶液。在室温下搅拌得到的溶液12-18小时。在减压下浓缩，并将得到的残余物分配在CH2Cl2(100ml)和H2O(100ml)之间。用CH2Cl2(3×100ml)萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，在减压下浓缩得到粗产物，为浅色的油体。该产物被进行以下的步骤，不需要提纯。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C29H43N2O3SiCl2]+计算值：565.2420，实测值：565.2410。步骤4：3-(3，4-二氯苯基)-1-羟基-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮邻甲基肟
在0℃下，用TBAF(15.4ml，15.4mmol，1M，在THF中)处理在THF(400ml)中的步骤3的粗肟(≤12.3mmol)的溶液。搅拌该溶液2小时。用水骤冷反应，用EtOAc(3×100ml)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，在减压下浓缩得到粗产物，为黄色油体。用硅胶色谱(柱：7.5cm×20cm；用CH2Cl2填充柱子，使用梯度：100％CH2Cl2至5％CH3OH(NH3)/CH2Cl2洗脱)提纯得到16g(29.9mmol，75％，由实施例CAA2)题目化合物，为白色固体。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C23H29N2O3Cl2]+计算值：451.1555，实测值：451.1553。步骤5：3-(3，4-二氯苯基)-1-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮邻甲基肟
用NaH(12mg，0.48mmol)处理在0℃下的在DMF中的步骤4的羟基肟(200mg，0.44mmol)的溶液。在0℃下搅拌得到的混合物30分钟。一次加入2，4-二氟苄基溴(60μL，0.465mmol)并移去冷却浴。在室温下搅拌反应12-18小时。用水骤冷反应，用EtOAc(3×30ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，在减压下浓缩得到粗产物，为黄色油体。用硅胶色谱(柱：2.5cm×15cm；用50％EtOAc/己烷填充柱子，使用梯度：50-100％EtOAc/己烷洗脱)提纯得到128mg(0.22mmol，50％)题目化合物，为浅色油体。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C30H33N2O3Cl2F2]+计算值：577.1836，实测值：577.1832。
用类似于实施例22步骤5描述的方法，使用适合的卤化物由实施例22步骤4的产物制备以下表中所示的实施例22A至22AL。
Figure A9619517200691
Figure A9619517200701
Figure A9619517200711
Figure A9619517200721
Figure A9619517200722
实施例22AH：使用2-乙酰氧基-1-溴代-1-苯基乙烷作为卤化物制备1-(乙酰氧基)-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮邻甲基肟。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C25H31N2O4Cl2]+计算值：493.1661，实测值：493.1652。实施例22AI：使用α-甲基苄基溴作为卤化物，制备3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-1-(1-苯基乙氧基)-2-戊酮邻甲基肟。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C21H27N2O3Cl2]+计算值：555.2181，实测值：555.2181。实施例22AJ：使用肉桂酰溴作为卤化物，制备3-(3，4-二氯苯基)-1-[3-苯基-2-丙烯基氧基]-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮邻甲基肟。质谱(FAB)：567。
实施例23
Figure A9619517200732
用1-苯基-5-巯基四唑(0.16g)处理在0℃下的在THF(5ml)中的实施例22步骤4的产物(0.203g)，搅拌30-40分钟，将该混合物加入也在0℃下的在THF(2.5ml)中的DEAD(142μL)和Ph3P(0.236g)的溶液中。搅拌合并的混合物30分钟，在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脱提纯残余物，得到题目化合物(0.038g)。分析：C30H32N6O6Cl2S·H2O计算值：C，57.23，H，5.44，N，13.25。实测值：C，57.70，H，5.17，N，12.91。
在实施例23方法中，使用实施例22步骤4的产物作为起始物质，分别使用4，6-二甲基嘧啶-2-硫醇和苯邻二甲酰亚胺制备实施例23A和23B。
实施例23A                         实施例23B
Figure A9619517200741
实施例23A：HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C29H35N4O2SCl2]+计算值：73.1858，实测值：573.1845。实施例23B：HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C31H32N3O4Cl2]+计算值：580.1770，实测值：580.1771。
实施例24
Figure A9619517200742
用在0℃下的在CH2Cl2(40ml)中的HOBT(54mg)和3，5-双-三氟苯甲酸(0.13g)处理实施例22步骤4的产物(0.18g)。向该冷却的混合物中加入DEC(76mg)，再搅拌18小时。用H2O(20ml)洗涤溶液，用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发得到泡沫体。通过硅胶色谱，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脱提纯粗产物，得到题目化合物(0.18g)。分析：C32H30N2O4Cl2F6·1.5H2O计算值：C，53.49，H，4.63，N，3.90。实测值：C，53.39，H，4.31，N，3.78。
实施例25
Figure A9619517200751
步骤1：将实施例22步骤4的产物(1.8g)和TFA(0.31μL)加入在DMSO(20ml)中的邻碘酰基苯甲酸(2.24g)中。搅拌混合物2小时，加入冰/H2O(50ml)、浓NH4OH溶液(5ml)和EtOAc(50ml)。搅拌混合物并过滤除去固体。用H2O(2×20ml)和EtOAc(2×20ml)洗涤固体残余物。合并滤液，分离有机层，用H2O(2×25ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-(2-甲氧基亚氨基)戊醛(1.8g)，为泡沫状固体。质谱(FAB)：449。步骤2：用3分子筛(1.0g)和3，5-双三氟甲基苄基胺(0.14g)处理在CF3CH2OH(5ml)中的步骤1的产物(0.2g)。搅拌混合物90分钟，加入NaBH3CN(0.12g)。18小时后，通过硅藻土填柱过滤反应混合物，用MeOH(10ml)冲洗填柱，蒸发合并的滤液。将残余物分配在CH2Cl2(15ml)和20％KOH(15ml)中。分离有机层，用CH2Cl2(2×20ml)萃取水层。合并有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到固体。通过硅胶色谱，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脱提纯粗产物，得到题目化合物(0.1g)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H34N3O6Cl2F6]+计算值：676.1932，实测值：676.1940。实施例25A：3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-1-[[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-戊酮邻甲基肟
用类似于实施例25步骤2中描述的方法，使用实施例25步骤1的产物作为起始物，使用2-甲氧基苄基胺制备实施例25A化合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C31H37N3O3Cl2]+计算值：570.2290，实测值：570.2291。
实施例26
用HOBT(12.4g)和AcOH(1ml)处理在CH2Cl2(5ml)中的实施例25A的产物(50mg)，并冷却至0℃。向该冷却的溶液中加入DEC(17.6mg)，再搅拌18小时。用10％NH4OH溶液(3ml)洗涤反应混合物。用CH2Cl2(3×3ml)再萃取水层，合并有机部分，用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到固体。通过硅胶色谱，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脱提纯粗产物，得到题目化合物(0.042g)。分析：C33H39N3O4Cl2·0.5H2O计算值：C，63.76，H，6.49，N，6.76。实测值：C，63.83，H，6.85，N，6.95。
实施例27
用类似于制备例4和实施例1中描述的方法处理制备例5A中得到的产物，得到所需要的产物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H36N3O2Cl2F6]+计算值：690.2089，实测值：690.2085。
实施例28将制备例9的产物溶解于无水CH3OH中，过滤，加入0.82g(4.6mmol)4-苯基-4-羟基哌啶和1.1g MgSO4，在室温下搅拌30分钟。加入NaCNBH3(0.40g，6.38mmol)，在N2气氛室温下搅拌15小时。过滤，在真空下蒸发。将残余物分配在CH2Cl2(150ml)和H2O中。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下蒸发(1.90g)。用快速色谱(50g，SiO2；洗脱剂：己烷∶EtOAc(70∶30))提纯，得到1.06g(61.63％)题目化合物的半结晶水合物。M.P.115-118℃。FAB-Ms：m/z 675([C33H34 35Cl2F6N2O2+H]+，100％)。马来酸盐半水合物m.p.56-60℃。
用实施例28的方法，使用制备例9的适合的醛和适合的胺，得到以下表中所示的化合物。
Figure A9619517200772
实施例29步骤1：用NaH(50mg)处理在0℃下的在THF(1ml)和DMF(1ml)溶液中的制备例3的产物(0.469g)，搅拌15分钟，然后加入苄基溴(0.145ml)。搅拌得到的混合物18小时，在减压下蒸发溶剂，将残余物分配在CH2Cl2(50ml)和H2O(50ml)中，分离有机层，用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过硅胶色谱，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脱提纯产物，得到α-[[苯基甲氧基]甲基]-β-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-4-苯基-1-哌啶醇(0.2g)。步骤2：根据制备例4的方法氧化步骤1的产物(0.1g)得到1-[[苯基甲氧基]甲基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮(0.178g)。步骤3：用实施例1的方法，用邻甲氧基胺HCl处理步骤2的产物(0.16g)，得到题目化合物(0.14g)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C30H35N2O3Cl2]+计算值：541.2025，实测值：541.2018。
使用类似于实施例29中描述的方法，使用制备例3的产物和适合的卤化物，制备下表中所示的实施例29A至29K的化合物：
Figure A9619517200791
Figure A9619517200792
实施例30
Figure A9619517200801
步骤1：使用实施例29的方法，在步骤3中用羟胺代替邻甲氧基胺HCl，得到2-[[[2-(3-(3，4-二氯苯基)-1-[[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]甲基]-4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2-戊酮肟。步骤2：用NaH(55mg)，然后用溴代乙酸甲酯(0.115g)处理在0℃下的在DMF(10ml)中的步骤1的产物(0.40g)。搅拌混合物，在室温下温热2小时。将反应混合物分配在EtOAc(50ml)和H2O(15ml)中，分离有机层，用H2O(2×15ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过硅胶色谱，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脱提纯残余物，得到2-[[[2-(3-(3，4-二氯苯基)-1-[[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]甲基]-4-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)亚丁基]氨基]氧基]乙酸甲酯(0.32g)。步骤3：在密封的烧瓶中用4％NH3/CH3OH(10ml)处理步骤2的产物，在室温下搅拌3天。蒸发溶液至干燥，通过硅胶色谱，用NH3/MeOH/CH2Cl2混合物洗脱提纯，得到题目化合物(0.25g)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H39N3O6Cl2]+计算值：644.2294，实测值；644.2282。
实施例31
Figure A9619517200802
用类似于实施例8中描述的方法，用甲基膦酰基乙酸二甲酯处理制备例4的酮，得到题目化合物，为E/Z混合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C34H34Cl2F6NO4]+计算值：704.1769，实测值：704.1757。
实施例32
Figure A9619517200811
在0℃下，用NaN(TMS)2(0.6ml，1.0M，在THF中的溶液)处理在无水THF(10ml)中的(CH3OCH2)Ph3PBr(0.21g，0.6mmol)悬浮液。30分钟后，加入在无水THF(5ml)中的制备例4的产物(0.05g，0.08mmol)，经1小时，慢慢温热反应至室温。在室温下搅拌3小时，加入水骤冷。用CH2Cl2(3×25ml)萃取，用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，浓缩。在两个制备性TLC板(20×20cm，0.5mm厚)上，用CH2Cl2和氨饱和的CH3OH(98∶2)洗脱，然后再用己烷和2-丙醇(90∶10)洗脱，提纯粗物质得到为白色胶粘的泡沫体产物(24mg，47％)(E/Z混合物)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H34Cl2F6NO3]+计算值：676.1821，实测值：676.1834。
在实施例32方法中，用适合的烷基取代的Wittig试剂(烷基-PPh3Br).制备以下化合物：
Figure A9619517200812
实施例 ＝A   HRMS计算值(FAB，M+H+)   HRMS实测值
32A ＝CH2  646.1714  646.1730
 32B ＝CH-CH3  660.1870  660.1864
 32C ＝CH-CH2-CH3  674.2027  674.2013
实施例33
Figure A9619517200821
用DiBAl-H溶液(3.9ml，1M，在CH2Cl2中的溶液)处理在0℃下的在无水CH2Cl2(30.0ml)中的实施例31的产物(0.69g，0.98mmol)。温热至室温并搅拌15分钟。慢慢加入饱和的Na2SO4水溶液骤冷，用水稀释，用CH2Cl2(3×50ml)萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。在快速柱(100g SiO2；洗脱剂CH2Cl2：用氨饱和的CH3OH 95∶5)上提纯粗物质，得到所需要的产物，为白色粉末(0.52g，79％)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H34Cl2F6NO3]+计算值：676.1820，实测值：676.1815。
实施例34
Figure A9619517200822
在室温下，用NaH(0.28g的60％在矿物油中的分散体，7mmol)和乙酸酐(0.36g，3.5mmol)处理在无水THF(20ml)中的实施例33的产物(0.5g，0.7mmol)，搅拌18小时。冷却至0℃，用CH2Cl2(50ml)和水(10ml)处理。用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。在快速柱(SiO2；用CH2Cl2：用氨饱和的CH3OH 95∶5洗脱)上提纯粗物质，得到所需要的产物，为白色泡沫体(0.42g，79％)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C35H36Cl2F6NO4]+计算值：718.1926，实测值：718.1922。
在实施例34方法中，使用实施例33的产物作为起始物和使用适合的亲电试剂制备以下化合物：实施例34AHRMS(FAB，M+H+)：m/e[C37H39Cl2F6NO5]+计算值：762.2188，实测值：762.2185。实施例34BHRMS(FAB，M+H+)：m/e[C36H36Cl2F6NO4]+计算值：730.1926，实测值：730.1925。
实施例35、35A、35B、35C
使用以下描述的方法制备以下结构式的化合物，其中A的定义列于以下表中：
Figure A9619517200833
实施例 ＝A   HRMS计算值(FAB，M+H+) HRMS实测值
35 ＝CH-CH2-N3  701.1885  701.1885
35A ＝CH-CH2-NH2  675.1980  675.1979
35B ＝CH-CH2-N(CH3)2  703.2293  703.2290
35C ＝CHCH2N[(CH2)2OH]2  763.2504  763.2502
实施例35：用NaN3(0.036g，5mmol)和Pd(PPh3)4(0.013g，0.01mmol)处理在THF/H2O(5∶2，4ml)中的实施例34的产物(0.8g，0.11mmol)，回流加热1小时。冷却至室温，用Et2O(10ml)稀释。分离有机层，用另外的Et2O(2×5ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。在快速柱(SiO2；用CH2Cl2：用氨饱和的CH3OH 95∶5洗脱)上提纯粗物质，得到所需要的产物，为白色胶粘泡沫体(0.039g，51％)。实施例35A：在室温下，用Ph3P(0.095g，0.36mmol)和水(0.25ml)处理在THF(20ml)中的实施例35的产物(0.21g，0.3mmol)，搅拌2小时。加入另外的Ph3P(0.1g)，搅拌30分钟。浓缩，在快速柱(SiO2；用CH2Cl2∶用氨饱和的CH3OH 90∶10洗脱)上提纯粗产物，得到所需要的产物，为黑色的泡沫体(0.11g，50％)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H35Cl2F6N2O2]+计算值：675.1980，实测值：675.1979。实施例35B：用实施例35的方法，使用实施例34的产物作为起始物质和使用二甲胺，用THF作为溶剂，得到所需要的产物。实施例35C：用实施例35的方法，使用实施例34的产物作为起始物质和使用二乙醇胺，用THF作为溶剂，得到所需要的产物。
实施例36
Figure A9619517200841
在室温下，用CH3I(1ml)处理实施例1A的产物(0.036g，0.05mmol)，放在冰箱中18小时。在N2气流下除去过量的CH3I。将残余物溶解在CH3OH中，加入水直至混浊。当形成晶体时，用移液吸管除去溶剂。用水洗涤晶体，泵抽干燥，得到为白色固体的产物(0.031g，78％)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H33Cl2F6N2O3]+计算值：677.1772，实测值：677.1765。
实施例37至37E
用实施例8中描述的方法，将实施例1A的产物分别与4-溴丁腈、5-溴戊腈和6-溴己腈反应，得到实施例37至37B的产物。然后按实施例11中描述的方法用羟胺处理，得到化合物37C至37E。
Figure A9619517200851
实施例 R1   HRMS计算值(FAB，M+H+) HRMS实测值
  37 -(CH2)3-CN  730.2038  730.2023
 37A -(CH2)4-CN  744.2194  744.2189
 37B -(CH2)5-CN  758.2351  758.2353
 37C -(CH2)3-C(NH2)＝NOH  763.2253  763.2263
 37D -(CH2)4-C(NH2)＝NOH  777.2409  777.2390
 37E -(CH2)5-C(NH2)＝NOH  791.2566  791.2575
实施例38步骤1：将在无水THF(10ml)中的CH3P(O)(OCH3)2(0.55g，4.4mmol)的溶液冷却至-78℃，滴加入正-BuLi(2.75ml的1.6M在己烷中的溶液)。在-78℃下搅拌45分钟，加入在无水THF(5ml)中的4-(3，4-二氯苯基)戊二酐(0.52g，2mmol)溶液。在-78℃下搅拌2小时，加入1N HCl(15ml)骤冷。用EtOAc(3×25ml)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。在快速柱(100g，SiO2；用EtOAc∶CH3OH∶HOAc 90∶10∶2洗脱)上提纯粗物质，得到油体(0.55g，75％)。步骤2：在室温下，向在无水CH3CN(60ml)中的步骤1的产物(2.0g，5.2mmol)和3，5-双(三氟甲基)苯甲醛(1.9g，7.9mmol)的溶液中加入K2CO3(1.0g，7.2mmol)。搅拌5小时，通过滤纸过滤粗的反应混合物，浓缩，通过快速柱(SiO2；用EtOAc∶CH3OH∶HOAc 90∶10∶2洗脱)提纯粗反应物，得到白色固体(2.0g，77％)。步骤3：在室温下，在10％Pd/C(0.58g，10％w/w)存在下，将步骤2的产物(5.8g，11.6mmol)与H2气体(球形瓶)反应3小时。将粗的反应物通过短的硅胶填柱，用EtOAc洗脱，得到3.7g产物(64％)，其被直接用于以下的步骤。步骤4：用4-甲基吗啉(0.89g，8.9mmol)、HOBT(1.0g，7.4mmol)和步骤3的产物(3.7g，7.4mmol)处理冷却的(0℃)在DMF(50ml)中的4-苯基-4-羟基哌啶(1.6g，8.9mmol)。在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌6小时。浓缩，用1∶1水∶EtOAc(200ml)稀释残余物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。在快速柱(SiO2；用EtOAc∶己烷4∶5洗脱)上提纯粗反应产物，得到白色泡沫体(1.45g，35％)。步骤5：用CH3ONH2.HCl(0.1g，1.2mmol)处理在吡啶(30ml)中的步骤4的产物(0.5g，0.75mmol)溶液，在60℃加热1.5小时。浓缩，在快速柱(SiO2；用CH2Cl2∶用氨饱和的CH3OH 95∶5洗脱)上提纯残余物，得到题目化合物(0.52g，99％)，为白色固体，是E和Z肟异构体的混合物。步骤6：用DiBAl-H(64μL的1M在CH2Cl2中的溶液)处理在0℃下的在CH2Cl2(15ml)中的步骤5的产物(0.2g，0.29mmol)的溶液。10分钟后，加入饱和的Na2SO4水溶液骤冷，加入固体Na2SO4进行干燥，浓缩。在两个制备性TLC板上，用CH2Cl2：用氨饱和的CH3OH 95∶5洗脱提纯粗物质，得到题目化合物(0.027g，14％肟异构体A和0.046g，24％肟异构体B)。异构体A：HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H35Cl2F6N2O2]+：675.1980，实测值：675.1986。异构体B：HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H35Cl2F6N2O2]+：675.1980，实测值：675.1986。
实施例39
用类似于实施例20中描述的方法，使用适合的肟和适合的胺制备实施例39至39N中描述的化合物：
Figure A9619517200871
Figure A9619517200872
Figure A9619517200881
实施例40和40A
Figure A9619517200882
实施例40：R2是-C(O)NH2
用氨基脲HCl(75mg)和KOAc(75mg)回流在EtOH(1.5ml)中的制备例4的产物(52mg)1小时。用水、NaHCO3和CH2Cl2萃取得到的混合物，干燥有机层，蒸发得到白色泡沫体。MASS(FAB，M+H+)m/e 705。实施例40A：R2是-C(O)CH3
用乙酰肼(80mg)和HOAc(25mg)回流在EtOH(1.5ml)中的制备例4的产物(42mg)1小时。按实施例40中的方法萃取，通过在硅胶上的制备性TLC，用CH2Cl2∶CH3OH(12∶1)洗脱分离产物，得到需要的化合物，为泡沫体。MASS(FAB，M+H+)m/e 704。
实施例41
Figure A9619517200891
步骤1：3-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮
在N2下，将[(CH3)3Si]2NLi(230ml，1.0M，在THF中)加热至45℃，经2小时滴加入溶解在60ml无水THF中的3，4-二氯苯基乙酸甲酯(40g，0.183mmol)。在45℃下再搅拌溶液2.5小时。冷却该溶液至室温，经1小时滴加入THP-保护的Br(CH2)2OH的无水THF溶液(30ml)，搅拌该溶液24小时。在冰浴中冷却溶液，滴加入250ml的1.0M HCl水溶液骤冷反应。用Et2O萃取溶液，用1.0M HCl水溶液，然后用水洗涤有机层各两次，用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，将残余物溶解在CH3OH中，加入0.5g pTSA。在室温下搅拌溶液过夜，除去溶剂，加入CH3OH(500ml)，搅拌6小时。再除去溶剂。再加入CH3OH(500ml)，搅拌过夜，除去溶剂。将得到的油溶解在CH2Cl2(1200ml)中，用饱和的NaHCO3水溶液，然后用水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂。通过快速色谱(SiO2)，使用EtOAc∶己烷(3∶7)作为洗脱剂提纯反应混合物。产量：22g。Cl-MS：231(100％)，233(65％)。步骤2：α-(2-溴代乙基)-3，4-二氯苯基乙酸
用被HBr气体饱和的130ml HOAc处理在室温下的步骤1的产物(21.25g，91.96mmol)。在室温下搅拌2天，然后在搅拌下倒入800ml冰-水中。将得到的胶物质存放在冷冻器中2天，然后从固化的胶中滗析出液体。研制固体，过滤，用水洗涤，空气干燥。产量：26.2g(m.p.＝80-81℃)。步骤3：α-(2-溴代乙基)-3，4-二氯苯基乙酰氯
将步骤2的产物(8.1g，25.96mmol)溶解在20ml无水CH2Cl2中。加入草酰氯(8.1g，62.3mmol)，然后加入50μl无水DMF，加热回流该溶液3小时。冷却溶液至室温，在减压下除去溶剂和过量的试剂。产量：8.2g(IR：1785cm-1)。步骤4：5-溴-1-重氮基-3-(3，4-二氯苯基)-2-戊酮
通过将15gMNNG与用150ml Et2O拔顶的45m140％KOH水溶液反应来制备重氮甲烷溶液，并在冰浴中冷却。加入少量体积的步骤3产物(8.2g，24.8mmol)的Et2O溶液(40ml)，在冰浴中搅拌溶液15分钟，然后加热回流30分钟。在真空下除去溶剂。通过硅胶快速色谱，使用CH2Cl2作为洗脱剂提纯得到的混合物。产量：7.0g(IR：2100cm-1，1630cm-1).步骤5：1-重氮基-3-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2戊酮
将步骤4的产物(3.93g，11.7mmol)溶解在50ml无水EtOAc中。加入4-羟基-4-苯基-1-哌啶(2.55g，14.4mmol)，然后加入无水Et3N(13.3ml)。在60-65℃N2下加热28小时。冷却至室温，过滤出固体，用EtOAc洗涤。将滤液施加在硅胶柱上，用1.5％CH3OH(NH3)/EtOAc洗脱该柱。产量：2.34g；Cl-MS：m/e＝432(M+H+，35Cl+37Cl同位素)。步骤6：3-(3，4-二氯苯基)-1-[(3，5-二甲基苯基)甲氧基]-5-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-2戊酮
将3，5-二甲基苄基醇(1.32g，9.71mmol)溶解在4.0ml无水CH2Cl2中，加入BF3醚合物(0.44ml，3.56mmol).在室温N2气氛下，经4.5小时滴加入步骤5产物(0.7g，1.62mmol)的无水CH2Cl2溶液。在室温下再搅拌混合物30分钟，然后用水(6.0ml)骤冷反应，搅拌10分钟后，用Et3N(2.0ml)骤冷反应。搅拌15分钟，然后用90ml CH2Cl2稀释。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥。通过快速色谱(SiO2)，首先用30％EtOAc/己烷洗脱柱子，然后在洗脱出过量3，5-二甲基苄基醇后，把洗脱剂变为40％EtOAc/己烷洗脱柱子来提纯反应混合物。产量：0.435g。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C31H36NO3Cl2]+：540.2072；实测值：540.2075。步骤7：向溶解在3.0ml无水吡啶中的步骤6的产物(0.32g，0.59mmol)中加入甲氧基胺HCl(75mg，0.9mmol)。在N2气氛60-65℃下加热溶液90分钟，然后在真空下除去吡啶。通过制备性TLC，用EtOAc∶己烷∶CH3OH(NH3)(25∶75∶2.5)洗脱硅胶板来提纯反应混合物。用MeOH(NH3)∶EtOAc(5∶95)萃取题目化合物。产量：0.209g。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H39N2O3Cl2]+：569.2338；实测值：569.2335。
用类似于实施例41步骤6中描述的方法，将实施例41步骤5的产物与适合的醇或硫醇反应来制备实施例41A至41P。用类似于实施例41步骤7中描述的方法，将得到的酮与甲基肟盐酸盐反应。
实施例42
Figure A9619517200922
步骤1：3-(3，4-二氯苯基)-3-[2-(乙氧基羰基)-2-(1，3-二硫戊环基)]-丙酸甲酯
将[(CH3)3Si]2NLi(171.0ml的1.0M溶液，0.171mol)溶解在无水THF(170ml)中，在N2气氛下冷却至-78℃，滴加入在无水THF(120ml)中的1，3-二硫戊环-2-羧酸乙酯(33.2g，0.186mol)，在-78℃下搅拌20分钟。滴加入在DMPU(180ml)中的3，4-二氯肉桂酸甲酯(34.8g，0.150mol)。在-78℃下搅拌5小时。加入CH3OH(30ml)，加热至-30℃，加入饱和的NH4Cl水溶液(500ml)和水(500ml)。用EtOAc(3×400ml)萃取，干燥合并的有机萃取物(Mg2SO4)，过滤，浓缩。用色谱(2.5L快速硅胶；洗脱剂：5％EtOAc-己烷，然后15％EtOAc-己烷)提纯。合并相应的部分，浓缩得到53.6g(0.131mol，87％)题目化合物，为无色油体。MS(FAB)：m/e 409(M+1)。步骤2：2-(羟甲基)-2-[3-[3-(3，4-二氯苯基)-1-羟基]-丙基]-1，3-二硫戊环
将步骤1的产物(75.10g，0.183mol)溶解于无水THF(700ml)中，在N2气氛下冷却至0℃，滴加入LiAlH4(275ml，1.0M，在Et2O中，0.275mol)，在0℃下搅拌30分钟，然后在23℃下搅拌16小时。滴加入水(10ml)，然后加入25％(重量)NaOH(10ml)。用CH2Cl2(500ml)稀释，通过硅藻土过滤。通过索格利特萃取器，用CH2Cl2萃取硅藻土。浓缩合并的有机溶液，用己烷研制得到56.8g(0.167mol，92％)题目化合物，为白色固体(mp＝122-124℃)。MS(FAB)：m/e 339(M+1)。步骤3：2-(羟甲基)-2-[3-[3-(3，4-二氯苯基)-1-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]]-丙基]-1，3-二硫戊环
将步骤2的产物(67.80g，0.200mol)溶解于无水THF(1300ml)中，加入Et3N(30.30g，41.8ml，0.300mol)和二甲基氨基吡啶(4.90g，0.040mol)，并在N2气氛下冷却至0℃。滴加入在无水THF(200ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(36.14g，0.240mol)。慢慢加热至23℃并搅拌72小时。加入水(1000ml)，用EtOAc萃取，干燥合并的有机萃取物(Mg2SO4)，过滤，浓缩。用色谱(2.0L快速硅胶；洗脱剂：1∶2 EtOAc∶己烷)提纯，合并相应的部分，浓缩得到89.4g(0.197mol，99％)题目化合物，为无色油体。MS(FAB)：m/e 453(M+1)。步骤4：2-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基甲基]-2-[3-[3-(3，4-二氯苯基)-1-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]]-丙基]-1，3-二硫戊环
将步骤3的产物(89.40g，0.197mol)溶解于无水THF(1L)中，在N2气氛下冷却至0℃，滴加入[(CH3)3Si]2NK(434ml的0.5M溶液，0.217mol)。加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(75.65g，45.2ml，0.246mol)，在0℃下搅拌30分钟，然后慢慢加热至23℃。回流16小时，然后冷却至23℃。加入饱和的NH4Cl水溶液(500ml)和水(500ml)，用EtOAc萃取，干燥合并的有机萃取物(Mg2SO4)，过滤，浓缩。用色谱(3.0L快速硅胶；洗脱剂：10％CH2Cl2-∶己烷，20％CH2Cl2-∶己烷，然后25％CH2Cl2-∶己烷)提纯，合并相应的部分，浓缩得到105.5g(0.155mol，79％)黄色油体。MS(FAB)：m/e547(M+1)。步骤5：2-(羟甲基)-2-[3-[3-(3，4-二氯苯基)-1-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基]]-丙基]-1，3-二硫戊环
将步骤4的产物(80.30g，0.118mol)溶解于CH3CN(750ml)中，加入48％HF水溶液(55.2ml.1.53mol)，在23℃下搅拌16小时，浓缩，加入水(300ml)。加入2.0N NaOH直至pH为3-4，然后加入饱和的NaHCO3水溶液。用CH2Cl2萃取，用饱和的NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(Mg2SO4)，过滤，浓缩得到66.7g(0.188mol，100％)黄色油体。步骤6：1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-2-戊酮
将步骤5的产物(99.8g，0.176mol)溶解于THF(1000ml)和水(105ml)中，加入CaCO3(44.10g，0.440mol)，搅拌5分钟，然后滴加入在水(185ml)中的Hg(ClO4)2(159.7g，0.352mol)。在23℃下搅拌得到的白色沉淀5小时，过滤，用水和EtOAc洗涤固体。分离滤液层并用EtOAc萃取。用饱和的NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(Mg2SO4)，过滤，浓缩得到86.1g(0.176，100％)题目化合物，为黄色油体。MS(FAB)：m/e 471(M+1 -H2O)。步骤7：1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯-苯基)-5-羟基-2-戊酮邻甲基肟
将步骤6的产物(86.1g，0.176mol)溶解于EtOH(840ml)和水(165ml)中，加入CH3CO2Na(72.2g，0.881mol)和CH3ONH2HCl(44.12g，0.528mol)。回流16小时，冷却至23℃，浓缩。加入水(800ml)，用CH2Cl2萃取，用活性炭和MgSO4处理有机萃取物，过滤，浓缩。用色谱(2.0L快速硅胶；洗脱剂：1∶1 CH2Cl2∶己烷，然后1∶1 EtOAc∶己烷)提纯，合并相应的部分，浓缩得到67.6g(0.130mol，74％)题目化合物，为黄色油体。可用色谱(10.0g混合物，在1.5L快速硅胶上，洗脱剂：10％EtOAc-己烷，20％EtOAc-己烷，然后30％EtOAc-己烷；得到6.57g所需要的Z异构体)分离E和Z肟异构体。MS(FAB)：m/e 518(M+1)。步骤8：1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲酰-2-丁酮邻甲基肟
将草酰氯(2.01g，15.82mmol)溶解于无水CH2Cl2(30ml)中，在N2气氛下冷却至-78℃，滴加入在无水CH2Cl2(12ml)中的DMSO(2.47g，31.64mmol)，在-78℃下搅拌15分钟。滴加入在无水CH2Cl2(20ml)中的步骤7的产物(6.56g，12.66mmol)，在-78℃下搅拌3小时。加入二异丙基乙胺(4.91g，37.97mmol)，在-78℃下搅拌1小时。慢慢加热至0℃，在0℃下搅拌30分钟。加入水(150ml)，用CH2Cl2萃取。用饱和的NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(Mg2SO4)，过滤，浓缩得到6.53g(12.66mmol，100％)黄色油体。MS(FAB)：m/e 516(M+1)。步骤9：将步骤8的产物(1.05g，2.03mmol)和4-苯氨基哌啶(1.08g，6.13mmol)溶解于CF3CH2OH(10ml)中，加入粉碎的3A分子筛(1g)和NaBH3CN(0.26g，4.07mmol)，在23℃下搅拌4小时。浓缩，加入水(60ml)和EtOAc(60ml)。通过硅藻土过滤，分离滤液层，用EtOAc萃取水溶液。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，浓缩。用色谱(200ml快速硅胶，洗脱剂：3％CH3OH-CH2Cl2)提纯。合并相应的部分，浓缩得到0.98g(1.45mmol，66％)题目化合物，为黄色油体。MS(FAB)：m/e676(M+1)。
根据实施例42步骤9的方法，将实施例42步骤8的产物与适合的胺反应制备以下式42A至42Z的化合物。
Figure A9619517200951
Figure A9619517200961
Figure A9619517200971
实施例43
Figure A9619517200972
将实施例42J的产物(0.380g，0.578mmol)溶解于THF(3ml)和CH3OH(1ml)中。加入1N KOH(2.7ml，2.70mmol)，回流16小时。冷却至23℃，加入1N HCl(5ml)和水(20ml)。用CH2Cl2(3×20ml)萃取，用饱和的NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(Mg2SO4)，过滤，浓缩得到0.312g(0.496mmol，86％)题目化合物，为黄色泡沫体。MS(FAB)：m/e629(M+1)。
实施例44
Figure A9619517200973
将3-吡咯烷醇(0.033g，0.375mmol)溶解于无水THF(2ml)中，在N2气氛下冷却至0℃。加入二异丙基乙胺(0.097g，0.13ml，0.750mmol)，然后加入在无水THF(1ml)中的溴乙酰溴(0.076g，0.033ml，0.375mmol)。在0℃下搅拌30分钟。加入在无水THF(3ml)中的实施例42B的产物(0.20g，0.341mmol)，慢慢加热至23℃，搅拌16小时。浓缩，加入水(20ml)，用EtOAc萃取，用饱和的NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(Mg2SO4)，过滤，浓缩。用色谱(70ml快速硅胶，洗脱剂：10％CH3OH-CH2Cl2，然后20％CH3OH-CH2Cl2)提纯。合并相应的部分，浓缩得到0.118g(0.165mmol，49％)题目化合物，为黄色油体。MS(FAB)：m/e713(M+1)。
用实施例44的方法，使用适合的胺制备以下式44A和44B的化合物：
实施例44A
实施例44B
实施例45
Figure A9619517200983
步骤1：
用3，5-双三氟甲基苯甲酰氯(7.7ml，42.5mmol)和Et3N(12.5ml，89.7mmol)处理在0℃下的在CH2Cl2(250ml)中的肌氨酸甲酯盐酸盐(6.02g，43mmol)的悬浮液。在20℃下搅拌混合物1小时。向该混合物中加入水(150ml)，分离有机层。干燥(Mg2SO4)，浓缩有机层，得到粗产物。用硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc∶己烷(6∶4))提纯得到12g(81％)。步骤2：
用[(CH3)3Si]2NLi(46.2ml，46.2mmol)处理在-60℃下的在无水THF(50ml)中的3，4-二氯苯乙酸(4.15g，20mmol)溶液，经4小时慢慢加热混合物至0℃。将该溶液转移至在-30℃下的在无水THF(8ml)中的步骤1产物(5.46g，16mmol)溶液中。经1小时加热反应至-10℃，在0℃下搅拌1小时，在20℃下搅拌4小时。加入50％HOAc水溶液(15ml)，用EtOAc萃取两次。分离有机层，干燥(Mg2SO4)，浓缩得到粗产物。硅胶色谱(洗脱剂：己烷/EtOAc∶(6∶4))提纯得到5.21g(69％)产物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C19H14NO2Cl2F6]+计算值：472.0306，实测值：472.0306。步骤3：
Figure A9619517200993
用[(CH3)3Si]2NLi(2.5ml，2.5mmol)处理在-78℃下的在THF(6ml)中的步骤2产物(0.96g，2mmol)的溶液，在-78℃下搅拌25小时。向以上-78℃下的阴离子物溶液中加入在THF(1ml)中的1-溴-3-甲基-2-丁烯(0.42g)溶液，慢慢加热溶液至0℃，在20℃下搅拌2小时，加入饱和的NH4Cl溶液(5ml)，用EtOAc萃取两次，用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Mg2SO4)，浓缩得到粗产物。通过柱色谱(硅胶；洗脱剂：EtOAc∶己烷2∶8)提纯，得到1g产物(87％)。MS(FAB)：m/e 540。步骤4：
Figure A9619517201001
用甲氧基胺HCl(95g，1.14mmol)处理在70℃下的在吡啶(3ml)中的步骤3的产物(0.22g，0.4mmol)溶液，在70℃下搅拌6.5小时，然后冷却至20℃。向反应混合物中加入水，用EtOAc萃取溶液，干燥(Mg2SO4)，浓缩EtOAc萃取物，得到粗产物。用硅胶色谱(洗脱剂∶己烷∶Et2O 1∶1)提纯，得到74mg(32％)Z-异构体和130mg(56％)E-异构体肟。MS(FAB，M+H+)＝m/e 569。步骤5：
在-78℃下，在用O3(7.5ml)饱和的EtOAc溶液中处理步骤4的产物(0.387 E-异构体，0.68mmol)5分钟。用N2吹扫溶液，加入(CH3)2S(1.5ml)，经1小时将溶液从-78℃加热至20℃。浓缩溶液得到所需要的醛，其被直接用于以下的反应，不需进-步提纯。MS(FAB，M+H+)＝m/e 543。步骤6：用类似于实施例42步骤9中描述的方法，用4-羟基-4-苯基哌啶处理步骤5的产物，得到题目化合物，总产率77％。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H34N3O3Cl2F6]+计算值：704.1881，实测值：704.1875。
实施例46
Figure A9619517201011
用以下类似于实施例45的方法，使用适合的试剂制备题目化合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H34N2O3Cl2F6]+计算值：691.192，实测值：691.1938。
实施例47
Figure A9619517201012
步骤1：在无水DMF(410ml)中搅拌2-氯-N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(28.2g，205mmol)、3，5-双三氟甲基苄醇(50.0g，205mmol，1eq)和CsCO3(134g，416mmol)20小时。倒入1L Et2O+500ml己烷+500ml水中。用2×1L Et2O萃取水层，合并有机层，用水(2×500ml)洗涤，然后用盐水(500ml)洗涤。用Mg2SO4干燥，在真空下浓缩得到70.2g(＞99％)产物，为粘性油体。步骤2：经1小时通过滴加入在Et2O(65ml)中的a-3，4-三氯甲苯(10.2ml)处理在30℃下的在无水Et2O(12ml)中的Mg屑(1.8g)的悬浮液，然后在23℃下搅拌20分钟。在-78℃下，向在350ml Et2O中的步骤1的产物(15.0g，43.4mmol)溶液中滴加入Grignard试剂。在-78℃下搅拌15分钟，加热至23℃，倒入500ml 0.5N HCl中。用Et2O萃取，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Mg2SO4)，浓缩。在冷的戊烷中研制粗产物得到23.3g纯产物，为无色粉末。步骤3：向在-78℃下的在THF(540ml)中的[(CH3)3Si]2NNa(67.4ml，1.0M，在THF中)中，经30分钟滴加入在120ml THF中的步骤2的产物(30.0g，67.4mmol)溶液。搅拌2小时，然后保持30分钟，加入2-碘代-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(其是通过以下方法制备的：在黑处搅拌在190ml丙酮中的2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10.58g，77.6mmol)和NaI(11.9g)，在真空下除去溶剂，加入300mlTHF，通过硅藻土填塞过滤悬浮液，浓缩滤液并将粗产物溶解于80mlTHF中。)。加热至23℃，加入15ml饱和的NH4Cl，当内部温度达到0℃时，接着在真空下浓缩。加入750mlCH2Cl2、1.5L Et2O和750ml水。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶填塞过滤，使用CH2Cl2/Et2O/己烷(1∶1∶2)作为洗脱剂提纯粗产物，得到32.4g，88％产物，为粘性油体。步骤4：用类似于实施例1的方法，处理步骤3的酮得到相应的肟甲基醚，产率80％。步骤5：用DIBAL(1M，在己烷中，10ml，10mmol)处理在THF(40ml，-78℃)中的步骤4的产物(2.02g，3.5mmol)溶液10分钟。用饱和的Na2SO4水溶液(2ml)骤冷反应混合物，加热至室温。用Et2O(750ml)稀释溶液，干燥(Na2SO4)，浓缩得到粗醛，为无色油体。该醛被立即使用，不需要任何进一步提纯。步骤6：向在CF3CH2OH(2ml)中的步骤5的醛(184mg，0.36mmol)溶液中加入4-苯基-4-哌啶基乙酰胺(157mg，0.72mmol)、3A粉碎的分子筛和NaBH3CN(98mg，1.6mmol)。搅拌反应混合物1小时，浓缩，用硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2∶CH3OH∶NH3溶液(20∶1∶0.1))提纯得到题目化合物的Z异构体，为无色泡沫体。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C34H36Cl2F6N3O3]+计算值：718.2038，实测值：718.2050。
用步骤6的方法，使用步骤5的产物和适合的胺制备以下化合物：
Figure A9619517201021
Figure A9619517201031
实施例48
用实施例47的方法，使用制备例10和11的产物和其它用类似方法制备的物质，得到以下化合物：
Figure A9619517201042
实施例49步骤1：
向在无水THF(100ml)中的3，4-二氯肉桂酸(5.4g，20mmol)、4-羟基-4-苯基哌啶(3.6g，20.3mmol)和Et3N(3ml)的溶液中加入EDCl(3.85g，20mmol，在30ml无水THF中)的THF悬浮液。2小时后，加入水(100ml)，将产物萃取到EtOAc(100ml)中。用K2CO3水溶液(50ml)洗涤有机相，然后用0.5M HCl(50ml)洗涤。干燥有机相(MgSO4)，在减压下除去溶剂，静置结晶粗产物(7.5g)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C20H20NO2Cl2]+计算值：376.0871，实测值：376.0856。步骤2：
用1ml Triton B(在CH3OH中的40％苄基三甲基氢氧化铵)处理在CH3NO2(10ml)中的步骤1的产物(0.5g，1.37mmol)溶液。搅拌溶液，加热回流3.5小时。冷却混合物，用1M HCl中和，用水(30ml)稀释，将产物萃取到EtOAc(2×30ml)中，干燥(MgSO4)，浓缩得到油。用硅胶色谱(洗脱剂：EtOAc/己烷(1∶1至2∶1))提纯得到0.309g题目化合物和0.160g起始物质。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C21H23N2O4Cl2]+计算值：437.1035，实测值：437.1023。步骤3：
Figure A9619517201061
步骤3a：用烯丙基三丁基锡(54.47g，0.164mol)和[(C6H5)3P]4Pt(1.8g，1.44mmol)处理在脱气的甲苯(300ml)中的3，5-双(三氟甲基)溴苯(45.87g，0.156mol)溶液，回流24小时。在大气压下蒸馏甲苯，和在90-100℃减压(10mmHg)下蒸馏残余物得到23.89g题目化合物。B.p.：92-97℃，在10mmHg下。MS(Cl，M+H+)，m/e 255。步骤3b：用C6H5NCO(1.67g，14mmol)处理步骤2产物(1.8g，4.1mmol)和步骤3a产物(2.2g，8.6mmol)混合物的THF溶液(15ml)，然后加入4滴无水(约0.05g)无水Et3N，在室温N2气氛下搅拌混合物20小时。用己烷(5ml)稀释，过滤除去固体。浓缩滤液得到油体，用快速硅胶色谱(洗脱剂∶EtOAc/己烷1∶1)提纯得到题目化合物的两种非对映异构体(总产量：1.3g)：非对映异构体A：0.8g；非对映异构体B：0.5g。非对映异构体A：HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H29N2O3Cl2F6]+计算值：673.1459，实测值：673.1462；M.P.80-85℃.非对映异构体B：HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H29N2O3Cl2F6]+计算值：673.1459，实测值：673.1455；M.P.80-88℃.步骤4：
用未掺杂的10M(CH3)2S·BH3(0.5ml)处理在N2气氛下的步骤3产物(2.02g，3mmol，在50ml的无水THF中)的冷却(5℃)搅拌的溶液。回流加热3小时，冷却至室温，用1N HCl(5ml)骤冷。在减压下加热蒸发溶剂，用50mlCH3OH和2gK2CO3处理混合物，回流加热搅拌6小时，冷却混合物，用水(75ml)稀释，将产物萃取到CH2Cl2(2×50)中。用水(2×30ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，在真空下除去溶剂。用硅胶快速色谱(洗脱剂：EtOAc/己烷/CH3OH，4∶5∶1至6∶3∶1)提纯残余物，得到0.330g非对映异构体A和0.180g非对映异构体B。非对映异构体A：HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H31N2O2Cl2F6]+计算值：659.1667，实测值：659.1665。非对映异构体B：HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H31N2O2Cl2F6]+计算值：659.1667，实测值：659.1665。步骤5：
用EtOH(4×5ml)洗涤阮内镍(0.3g，50％水悬物)，加入EtOH(15ml)、冰HOAc(0.250g)和步骤4的产物(非对映异构体A，0.3g，0.45mmol)，脱气并在真空下抽空混合物。注入一大气压H2，在室温下剧烈搅拌混合物过夜。用N2吹扫混合物，通过硅藻土过滤，在真空下浓缩。将残余物通过硅胶填塞，用EtOAc洗脱，浓缩至油体，得到0.206g题目化合物，为非对映异构体混合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C32H32NO3Cl2F6]+计算值：648.1496，实测值：648.1507。步骤6：用CH3ONH2HCl(0.50g，0.71mmol)处理在CH3OH(2ml)和吡啶(3ml)中的步骤5产物(0.25g，0.37mmol)溶液，回流加热3小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在EtOAc(5ml)中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到0.106g非对映异构体混合物。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C33H33N2O3Cl2F6]+计算值：691.1929，实测值：691.1938。
实施例50-56
使用以下描述的方法制备下式的化合物，其中变量如表中定义：
Figure A9619517201081
实施例50：用0.8ml新制备的Jones试剂(CrO3，H2SO4)处理冷的(-5℃)实施例49产物(0.3g，0.433mmol)的丙酮(10ml)溶液。搅拌15分钟，用被15ml水稀释的2ml饱和的NaHCO3水溶液中和至pH8。用CH2Cl2(2×10ml)萃取产物，干燥(MgSO4)，通过真空蒸馏除去溶剂得到浅棕色固体(0.3g)。通过制备性硅胶TLC提纯产物(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，9∶1∶0.6)得到黄色粘合的固体(0.14g)。实施例51：用在CH3OH(0.5ml)中的吡啶(0.3ml)处理实施例50产物(0.06g，0.087mmol)和HONH2·HCl(0.03g，0.43mmol)的混合物，在惰性气氛下搅拌回流4小时。冷却反应混合物至室温，用水(5ml)稀释，将产物萃取到EtOAc(2×5ml)中。用水(2×5ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩至油体。通过制备性硅胶TLC提纯产物(洗脱剂：EtOAc/己烷，2∶1)得到题目化合物，为白色固体(0.032g)。M.P.：55-60℃。实施例52：用类似于实施例51中描述的方法，用CH3ONH2·Hcl(0.024g，0.29mmol)处理实施例50产物的混合物(0.04g，0.0578mmol)，得到题目化合物，为黄色胶(0.02g)。实施例53：步骤1：
Figure A9619517201091
在N2气氛搅拌下，用10M(CH3)2S·BH3(0.9ml，9mmol)处理实施例1步骤2产物(1.3g，2.97mmol)的25ml THF溶液。加热混合物回流2小时，冷却至5℃，用1.5M H2SO4骤冷反应，用30ml水稀释混合物，将产物萃取到EtOAc(2×30ml)中。干燥有机层(MgSO4)并浓缩至干燥得到白色固体。将该残余物溶解在CH3OH(40ml)中，加入固体K2CO3(1g)。加热混合物回流2小时，冷却，通过硅藻土过滤，浓缩至为原体积的1/3。用水(25ml)稀释混合物，萃取到EtOAc(2×30ml)中，用水(2×25ml)洗涤有机层，干燥，在真空下除去溶剂得到1.06g题目化合物。MS(Cl，M+H+)，m/e 423。步骤2：用步骤1产物的溶液(0.4g，0.944mmol，在10ml DMSO中)处理在5ml DMSO中的叔丁醇钾的悬浮液。在室温下搅拌30分钟，然后用在DMSO(10ml)中的制备例12产物(1.369g，3.78mmol)的溶液处理。在室温惰气氛下搅拌混合物过夜。用水(25ml)稀释混合物，用EtOAc萃取。用水(2×25ml)洗涤有机相，干燥，在减压下浓缩得到半固体。用Et2O研制该固体，过滤得到浅黄色固体(0.56g)。用CH2Cl2重结晶，得到0.36g白色固体。M.p.145-150℃。步骤3：用Et3N(0.5g，0.5mmol)和CS2(0.4g，5mmol)处理在5mlCH3CN中的步骤2产物(0.25g，0.36mmol)。将反应在50℃加热5小时，通过真空蒸馏除去溶剂和过量的挥发物，用制备性TLC(洗脱剂，EtOAc/己烷/CH3OH，5∶4∶1)提纯产物，得到题目化合物(0.147g)。实施例54：在室温惰性气氛下，在搅拌下，用在THF(0.5ml)中的NaH悬浮液(3.2mg的60％在矿物油中的分散体，通过用0.5ml己烷洗涤从中除去油，0.08mmol NaH)处理在THF(1ml)中的实施例53产物(0.05g，0.074mmol)的溶液30分钟。冷却混合物至-70℃，用在THF(0.4ml，0.08mmol)中的0.2M CH3I溶液处理。逐渐加热混合物至10℃。加入水(2ml)，将产物萃取到EtOAc(5ml)中，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩得到黄色固体。用制备性硅胶TLC(EtOAc/己烷，2∶1)提纯产物，得到题目化合物(0.012g)。实施例55：步骤1：用Et3N(0.6ml)处理在CH3CN(5ml)中的实施例53步骤1产物(0.24g，0.56mmol)的溶液(5ml)。在室温下搅拌10分钟，加入无掺杂的CS2，在N2气氛下搅拌混合物过夜，然后在70℃加热1小时。通过真空蒸馏除去溶剂和过量的挥发物，用制备性硅胶TLC(EtOAc/己烷，EtOAc/己烷6∶4，然后CH3OH/EtOAc/己烷1∶5∶5)提纯产物，得到0.132g题目化合物。MS(Cl，M+H+)，m/e 389。步骤2：用在己烷中的Al(CH3)3溶液(0.26ml，2M在己烷中的Al(CH3)3)处理步骤1产物的溶液(0.201g，0.516mmol，在2mlCH2Cl2中)。在分开的烧瓶中，用Al(CH3)3(0.284ml，2M Al(CH3)3)处理制备例13产物的溶液(0.167g，0.568mmol，在2mlCH2Cl2中)，并充分混合。20分钟后，将两种溶液混合，在N2气氛搅拌下，将得到的混合物加热至70℃过夜。用EtOAc(5ml)稀释反应混合物，在充分混合下用0.2M HCl(5ml)处理。用水洗涤EtOAc层，干燥(MgSO4)，浓缩至油体。用制备性硅胶TLC(洗脱剂：EtOAc/己烷/CH3OH 5∶4∶1)提纯产物得到0.0135g题目化合物。实施例56：步骤1：用HONH2·HCl(0.08g，1.1mmol)处理在CH3OH和吡啶(5∶1)的6ml混合物中的实施例55步骤1产物(0.33g，0.85mmol)，并在N2气氛搅拌下回流加热1小时。冷却混合物至室温，通过真空蒸馏除去溶剂。用制备性硅胶TLC(洗脱剂：EtOAc/己烷。2∶1)提纯残余物，得到白色固体(0.350g)。HRMS(FAB，M+H+)：m/e[C21H26N3O2Cl2]+计算值：422.1402，实测值：422.1404。步骤2：在N2气氛搅拌下，用3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.07g，0.25mmol)处理在0℃下的在无水吡啶(1.5ml)中的步骤1产物(0.1g，0.24mmol)。经1/2小时加热反应至室温，然后在80℃下加热1小时。通过真空蒸馏除去溶剂，用制备性硅胶TLC(EtOAc/己烷。1∶1)提纯产物得到透明玻璃状固体(0.127g)。MS(Cl，M+H+)，m/e611。步骤3：用3份(每份50mg)固体LiAlH4处理步骤3产物的溶液(0.1g，0.155mmol，在3mlEt2O中)。在室温N2气氛下搅拌混合物1小时，然后小心地用CH3OH和3M NaOH的混合物(1∶1，2ml)骤冷。通过硅藻土过滤除去固体，通过真空蒸馏除去溶剂得到胶质残余物。用制备性硅胶TLC(洗脱剂：EtOAc/己烷/CH3OH，8∶1∶1)提纯产物，得到透明化合物，为玻璃状固体(0.27g)。
以下制剂例举说明了本发明的一些剂量形式。在每个例中，术语“活性化合物”是指式I化合物。
                  实施例A
                   片剂编号    组分                    mg/片  mg/片
1    活性化合物                 100  500
2    乳糖USP                    122  113
3    米淀粉，食品级，为10％     30   40
     在纯净水中的糊浆
4    米淀粉，食品级             45   40
5    硬脂酸镁                   3    7
     总计                       300  700制备方法
在适合的混合机中，将编号1和2混合10-15分钟。用编号3使该混合物造粒。如果需要的话，通过粗筛(例如，1/4″，0.63cm)磨制潮湿的颗粒。干燥潮湿的颗粒。如果需要，筛选干燥的颗粒并与编号4混合，混合10-15分钟。加入编号5并混合1-3分钟。在适合的压片机上，将混合物压成适合的尺寸和重量。
                实施例B
                 胶囊
编号    组分       mg/片剂  mg/片剂
1    活性化合物       100    500
2    乳糖USP          106    123
3    米淀粉，食品级   40     70
4    硬脂酸镁NF       4      7
     总计             250    700制备方法
将编号1、2和3在适合的搅拌机中混合10-15分钟。加入编号4并混合1-3分钟。在适合的胶囊机上，将混合物装入适合的两段硬的明胶胶囊中。
            实施例C
         注射用的无菌粉末
组分           mg/瓶   mg/瓶
活性无菌粉末    100    500
加入用于注射的无菌水或用于注射的抑菌水重新配制。
通过以下方法可确定式1化合物的体外和体内活性。用体外方法鉴定NK1活性
试验化合物是通过它们对NK1激动剂Substance P对离体的荷兰猪输精管的活性的抑制能力来进行评价的。从雄性哈特利荷兰猪(230-350g)取出新切割的输精管并悬浮在25ml含有温热至37℃的克雷布斯Henseleit溶液的组织浴中，恒定地通入95％O2和5％CO2气体。将该组织调整至0.5g，并使之保持平衡30分钟。使输精管每60秒钟接触一次电场刺激(Grass S48刺激器)，刺激的强度是能引起该组织收缩至其最大能力的80％。用Grass力移位传感器(FT03)和Harvard电子计录仪等距离的记录所有的反应。Substance P抑制了电场刺激诱导的荷兰猪输精管的收缩。在不成对的研究中，所有组织(对照或药物处理的)与积累浓度(1×10-10-7×10-7M)的SubstanceP接触。对各个组织给出了试验化合物的单log浓度，并允许在产生Substance P浓度-反应曲线之前平衡30分钟。对于每个药物的测定至少需用5个组织供各个对照和各个药物-浓度。
Substance P的抑制作用通过其浓度-反应曲线向右位移得以证实。这些位移被用于确定pA2值，它被定义为抑制剂的摩尔浓度的负log值，而在该浓度下需用两倍量的激动剂才能引起所选择的反应。该值用于确定拮抗剂的相对能力。离体的仓鼠气管NK2测定
仓鼠气管对神经激肽激动剂的反应的一般方法学和特征提供了NK2单受体的测定方法见于C.A.Maggi等，Eur.J.Pharmacol.166(1989)435和J.L.Ellis，等，J，Pharm.Exp.Ther.267(1993)95。
用与装在Graphtec Linearcorder WR3310型内的Buxco电子前置放大器相连的Grass FT-03力位移传感器对连续的等距离张力进行监测。
喂养的重100-200g的雄性Charles River LAK：LVG(SYR)仓鼠被快速敲击头部致晕，确认丧失了角膜反射后，通过胸廓切开术和切除心脏处死仓鼠。取出颈气管段，放入室温pH7.4的Krebs缓冲液中，通入95％O2-5％CO2气体，并清除粘连的组织。该器管段被切成两个3-4mm长的环段。气管环段悬挂在传感器上，并用不锈钢钢勾和6-0丝绸将其固定在有水外套的15.0ml器官浴中。该浴中装有pH7.4的Krebs缓冲液，保持在37℃并连续地通入95％O2-5％CO2气体。气管环段被放置在1.0g初始张力下，并允许有90分钟的平衡期，中间有4次1μMNKA的刺激，和20分钟间隔的清洗和恢复周期。在30分钟的载体预处理后，积累加入增加剂量的NKA(最终浓度3nM-1μM，加入之间的间隔是5分钟)。最后的NKA反应之后是15分钟的清洗和恢复周期。用试验化合物或它的载体30分钟预处理后，积累加入增加剂量的NKA(如果需要，最终浓度可为3nM-10μM，加入之间有5分钟间隔)。在最后的NKA反应之后是以1mM的碳酰胆碱刺激，以得到各组织的最大张力反应。
组织对NKA的反应被记录为在基线之上的正的笔位移，并通过与标准重量比较转化为克张力。反应是以最大组织张力的％规范化。由对照和处理的NKA剂量反应和比较，计算出NKA的ED50.s。在1μM的筛选浓度下(即pA2≥＝6.0)试验化合物导致激动剂剂量比≥2被认为是有活性的。对活性物进一步测得剂量反应数据，以便计算表观pA2估算值。pA2是通过如由Furchgott描述的Ki估计值(其中pA2＝-LogKi，R.F.Furchgott，Pharm.Rev.7[1995]183)或如果数据足够的话，可通过Shild曲线分析(O.Arunlakshana&H.O.Shild，Br.J.Pharmacol.14[1959]48)来计算。NK1拮抗剂对Substance P-诱导的荷兰猪体内的气管微血管渗出的影响
研究是在重量400-650g范围的雄性哈特利荷兰猪进行的。随意供给动物食物和水，通过腹膜内注射dialurethane(含有0.1g/ml二烯丙基巴比土酸，0.4g/ml乙基脲和0.4g/ml乌拉坦)麻醉动物。正好在喉下向气管中插套管，用Harvard啮齿动物呼吸器使动物换气(VT＝4ml，f＝45次呼吸/分钟)。颈静脉插入套管用于注射药物。
使用Evans兰染料技术(Danko，G.等，Pharmacol，Commun，l，203-209，1992)测定气管微血管的渗出(AML)。静脉注射Evans兰(30mg/kg)，1分钟后静脉注射Substance P(10μg/kg)。5分钟后，打开胸廓，将尖端钝的13-口径的针插入主动脉。切开右心房，通过主动脉导管注入100ml盐水以逐出血液。整体取出肺和气管，然后用滤纸吸干气管和支气管并秤重。在37℃下，在塞好的试管中的2ml甲酰胺中孵育该组织18小时以提取Evans兰。在620nm处测量染料的甲酰胺提取物的吸收度。染色的量是通过由在甲酰胺中的0.5-10μg/ml的Evans兰标准曲线内推计算的。染料的浓度以ng染料/mg组织净重表示。试验化合物悬浮于环糊精赋形物中，并在给药Substance P5分钟之前进行静脉注射。体内测量NK2活性
于随意进食和水的雄性哈特利荷兰猪(400-500gm)腹膜内注射0.9ml/kg dialurethane(含有0.1g/ml二烯丙基巴比土酸，0.4g/ml乙基脲和0.4g/ml乌拉坦)麻醉。在麻醉的外科手术平面诱导下，分别植入气管、食管和颈静脉静脉导管以利于机械呼吸，测量食管压和给药。
将荷兰猪放入整个容积记录仪的内部，将导管与容积记录仪壁的出口部分连接。使用压差传感器(Validyne，Northridge CA，MP45-1型，范围±2cm H2O)测量空气流量，压差传感器测量的是覆盖容积记录仪壁上1英寸孔的金属丝网筛上的压力。空气流量信号被电路积分成与体积成比例的信号。经过肺的压力是按气管和食管间的压差用压差传感器(Validyne，Northridge CA，MP45-1型，范围±20cm H2O)测量的。用肺部分析计算机(Buxco Electronics，Sharon，CT，6型)监测体积、空气流量和经过肺的压力信号，用于推算肺阻力(RL)和动态肺流动惯量(CDyn)。由于NKA导致使支气管缩小
在一半log(0.0l-3μg/kg)范围内，增加NKA的静脉注射剂量，在每次剂量间允许恢复到基线的肺力学水平。在每次剂量的激动剂之后的30秒钟内出现支气管缩小的峰值。当CDyn降低至自基线的80-90％时，剂量反应停止。在每个动物体内进行一次对NKA的剂量反应。将试验化合物悬浮于环糊精赋形剂中，并在初始的NKA剂量反应前5分钟静脉给药。
对每个动物，通过将RL增加的百分数或CDyn降低的百分数对激动剂的log剂量作图绘制对应于NKA的剂量反应曲线。自基线增加100％的RL(RL100)或降低40％的CDyn(CDyn40)所需的NKA剂量可通过剂量反应曲线的log-直线内推法得到。神经激肽受体的结合测定
将转染上人体神经激肽2(NK2)受体的人体神经激肽1(NK1)的编码区的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞放在37℃含有5％CO2的湿润环境的Dulbeccos极限必需培养基中生长，该介质补充有10％胎牛血清、0.1mM非需氨基酸、2mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素和链霉素、和0.8mgG418/ml。
用含5mMEDTA的磷酸盐缓冲盐水的无菌溶液从T-175烧瓶中分离出细胞。经离心收集细胞并在40℃的RPMI介质中洗涤5分钟。粒状沉淀重新悬浮于含有1uM磷酰二肽和4ug/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂的Tris-HCl(pH7.4)中，细胞密度为30×106细胞/ml。该悬浮液然后在Brinkman Polytron(设置5)中均浆化30-45秒。将均浆在4℃下以800×g离心5分钟以收集未破碎的细胞和核。上层清液在4℃下在SorvallRC5C中以19，000rpm(44,00×g)离心30分钟。粒状沉淀被重新悬浮，取出等份试样用于测定蛋白质(BCA)并再洗涤。得到的粒状沉淀在-80℃下存放。
为了测定受体的结合情况，将50μl[3H]-Substance P(9-Sar，11-Met[02])(比活度41Ci/mmol)(Dupont-NEN)(对NK-1的测定为0.8nM)或[3H]-神经激肽A(比活度114Ci/mmole)(Zenca)(对NK-2的测定为1.0nM)加入到含有缓冲液(含1mM MnCl2和0.2％牛血清蛋白的50mMTris-HCl(pH7.4))和DMSO或试验化合物的试管中。通过加入含人NK1或NK-2受体的100μl的膜(10-20μg)并使最终体积为200μl使结合开始。在室温40分钟后，通过快速过滤至已用0.3％聚乙烯亚胺预浸泡的Whatman GF/C滤纸终止反应。用3ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)洗涤滤纸两次。滤纸被加入到6ml的Ready-Safe液体闪烁混合液中并用液体闪烁谱仪通过LKB 1219 RackBeta计数器定量。通过加入1μM CP-99994(NK1)或1μM  SR-48968(NK2)(两者都是由Schering-Plough研究院的化学部合成的)来测定非特异性的结合。由竞争结合曲线确定IC50值，并根据Cheng和Prusoff方法用NK1受体的实验测定值0.8nM和NK2受体的实验测定值2.4nM确定KI值。
用类似于文献例如分子药物学(Molecular Pharmacol)，48，(1995)，第711-716页中描述的方法测定NK3活性。
％抑制作用是最大特定结合(MSB)的百分数和100％之间的差值。MSB的百分数由以下方程式定义，其中“dpm”是每分钟分解度：
人们会认识到式1化合物表现出不同程度的NK1、NK2和/或NK3拮抗剂活性，例如某些化合物具有强的NK1拮抗剂活性，但却具有弱的NK2和NK3拮抗剂活性；而其它是具有强NK2拮抗剂，但却具有弱的NK1和NK3拮抗剂活性。优选具有大约等效力的化合物，临床适合的话，使用具有非等同NK1/NK2/NK3抗拮剂活性的化合物也在本发明的范围内。
使用上述的试验方法，得到优选的和/或代表性的式I化合物的以下数值(％抑制作用或Ki)：
实施例 ％抑制作用NK1(1μM剂量) Ki(NK1)(nM) ％抑制作用NK2(1μM剂量) Ki(NK2)(nM) Ki(NK3)(nM)
  1     88.0     25     95.0     20     109
  1C     44.0     --     16.0     --   --
    2     69.0     40     17.0       --     --
    7     69.0     121     13.0       --     --
 22AK     67     132     95     2.0      --
 22AL     12.0      --     100   2.0       --
  35C     93     2.0     0.0     --      --
  39F     93     4.3     96   12.0      --
  42L     91     4.6     86   123.0     --
本发明化合物表现出的活性范围：在1μM剂量下，抑制作用百分数为约0至约100％NK1抑制作用和/或约0至约100％NK2抑制作用。优选的是对于NK1受体具有Ki≤100nM的化合物。还优选的是对于NK2受体具有Ki≤100nM的化合物。另外一组优选的化合物是那些对于每种NK1和NK2受体均具有Ki≤100nM的化合物。

Claims (10)

1.由以下结构式表示的化合物或其药物可接受的盐：其中：a是0，1，2或3；b和d独立地为0，1或2；R是H，C1-6烷基，-OR6或C2-C6羟烷基；A是＝N-OR1，＝N-N(R2)(R3)，＝C(R11)(R12)或＝NR25；X是一单键，-C(O)-，-O-，-NR6-，-S(O)e-，-N(R6)C(O)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)NR6，-OC(＝S)NR6-，-N(R6)C(＝S)O-，-C(＝NOR1)-，-S(O)2N(R6)-，-N(R6)S(O)2，-N(R6)C(O)O-或-OC(O)-，条件是当d是0时，X是单键-C(O)-，-NR6-，-C(O)N(R6)-，-N(R6)C(O)-，OC(O)NR6，-C(＝NOR1)-，-N(R6)C(＝S)O-，-OC(＝S)NR6-，-N(R6)S(O)2-或-N(R6)C(O)O-；条件是当A是＝C(R11)(R12)和d是0时，X不是-NR6-或-N(R6)C(O)-；和条件是当A是＝NR25时，d是0和X是-NR6-或-N(R6)C(O)-；
T是H，R4-芳基，R4-杂环烷基，R4-杂芳基，邻苯二甲酰亚胺基，R4-环烷基或R10-桥接的环烷基；
Q是R5-苯基，R5-萘基，-SR6，-N(R6)(R7)，-OR6或R5-杂芳基，条件是当Q是-SR6，-N(R6)(R7)，或-OR6时，R不是-OR6；
R1是H，C1-6烷基，-(C(R6)(R7))n-G，-G2，-(C(R6)(R7))P-M-(C(R13)(R14)n-(C(R8)(R9)u-G，-C(O)N(R6)-(C(R13)(R14)n-(C(R8)(R9)u-G，或-(C(R6)(R7))P-M-(R4-杂芳基)；
R2和R3独立地选自H，C1-6烷基，-CN，，-(C(R6)(R7))n-G，-G2，-C(O)-(C(R8)(R9)n-G，和-S(O)eR13；或R2和R3与它们连接的氮原子一起形成5-6元环，其中0，1或2个环成员选自-O-，-S-，和-N(R19)-；
R4和R5独立地为1-3个取代基，其独立地选自H，卤原子，-OR6，-OC(O)R6，-OC(O)N(R6)(R7)，-N(R6)(R7)，C1-6烷基，-CF3，-C2F5，-COR6，-CO2R6，-CON(R6)(R7)，-S(O)eR13，-CN，-OCF3，-NR6CO2R16，-NR6COR7，-NR8CON(R6)(R7)，R15-苯基，R15-苄基，NO2，-N(R6)S(O)2R13或-S(O)2N(R6)(R7)；或邻位的R4取代基或邻位R5取代基可形成-O-CH2-O-基团；和R4可以是R15-杂芳基；
R6，R7，R8，R6a，R7a，R8a，R13和R14独立地选自H，C1-6烷基，C2-C6羟烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，R15苯基和R15苄基；或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成5-6元环，其中0，1或2个环成员选自-O-，-S-，和-N(R19)-；
R9和R9a独立地选自R6和-OR6，
R10和R10a独立地选自H和C1-6烷基；
R11和R12独立地选自H，C1-6烷基，-CO2R6，-OR6，-C(O)N(R6)(R7)，C1-C6羟烷基，-(CH2)r-OC(O)R6，-(CH2)r-OC(O)CH＝CH2，-(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6，-(CH2)r-O(CH2)s-C(O)N(R6)(R7)和-(CH2)r-N(R6)(R7)；
R15是1-3个取代基，其独立地选自H，C1-6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基硫基，卤原子，-CF3，C2F5，-COR10，-CO2R10，-C(O)N(R10)2，-S(O)eR10a，-CN，-N(R10)COR10，-N(R10)CON(R10)2和-NO2；
R16是C1-6烷基，R15-苯基或R15-苄基；
R19是H，C1-6烷基，-C(O)N(R10)2，-CO2R10，-(C(R8)(R9)1-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；
f，n，p，r和s独立地为1-6；
u是0-6；
G选自H，R4-芳基，R4-杂环烷基，R4-杂芳基，R4-环烷基，-OR6，-N(R6)(R7)，-COR6，-CO2R6，-CON(R7)(R9)，-S(O)eR13，-NR6CO2R16，-NR6COR7，-NR8CON(R6)(R7)，-N(R6)S(O)2R13，-S(O)2N(R6)(R7)，-OC(O)R6，-OC(O)N(R6)(R7)，-C(＝NOR8)N(R6)(R7)，-C(＝NR25)N(R6)(R7)，-N(R8)C(＝NR25)N(R6)(R7)，-CN，-C(O)N(R6)OR7和-C(O)N(R9)-(R4-杂芳基)，条件是当n是l和u是0，或当R9是-OR6时，G不是-OH或-N(R6)(R7)；
M选自一双键，-O-，-N(R6)-，-C(O)-，-C(R6)(OR7)-，-C(R8)(N(R6)(R7))-，-C(＝NOR6)N(R7)-，-C(N(R6)(R7))＝NO-，-C(＝NR25)N(R6)-，-C(O)N(R9)-，-N(R9)C(O)-，-C(＝S)N(R9)-，-N(R9)C(＝S)-和-N(R6)C(O)N(R7)-，条件是当n是1时，G不是OH或-NH(R6)；和当p是2-6时，M也可以是-N(R6)C(＝NR25)N(R7)或-OC(O)N(R6)-；
G2是R4-芳基，R4-杂环烷基，R4-杂芳基，R4-环烷基，-COR6，-CO2R16，-S(O)2N(R6)(R7)或-CON(R6)(R7)；
e是0，1或2，条件是当e是1或2时，R13和R10a不是H；
R25是H，C1-6烷基，-CN，R15-苯基或R15-苄基；
Z是
Figure A9619517200041
或吗啉基；
g和j独立地为0-3；
h和k独立地为1-4，但h和g的总和为1-7；
J是两个氢原子，＝O，＝S，＝NR9或＝NOR1；
L和L1独立地选自H，C1-6烷基，C1-6链烯基，-CH2-环烷基，R15-苄基，R15-杂芳基，-C(O)R6，-(CH2)m-OR6，-(CH2)m-N(R6)(R7)，-(CH2)m-C(O)-OR6和-(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)；
m是0-4，条件是当j是0时，m是1-4；
R26和R27独立地选自H，C1-6烷基，R4-芳基和R4-杂芳基；或R26是H，C1-6烷基，R4-芳基或R4-杂芳基，R27是-C(O)R6，-C(O)N(R6)(R7)，-C(O)(R4-芳基)，-C(O)(R4-杂芳基)，-SO2R13或-SO2-(R4-芳基)；
R28是H，-(C(R6)(R19)t-G，-(C(R6)(R7)v-G2或-NO2、
t和v是0，1，2或3，条件是当j是0时，t是1，2或3；
R29是H，C1-C6烷基，-C(R10)2S(O)eR6，R4-苯基或R4-杂芳基；
R30是H，C1-6烷基，R4-环烷基，-(C(R10)2)w-(R4-苯基)，-(C(R10)2)w-(R4-杂芳基)，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)N(R6)(R7)，
Figure A9619517200042
w是0，1，2或3；v是＝O，＝S或＝NR6；和q是0-4。
2.权利要求1的化合物，其中X是-O-，-C(O)-，一单键，-NR6-，-S(O)e-，-N(R6)C(O)-，-C(O)NR6，-OC(O)NR6，或-C(＝NOR1)-。
3.权利要求1或2的化合物，其中Q是R5-苯基、R5-萘基或R5-杂芳基。
4.权利要求1、2或3的任一化合物，其中Z是：
Figure A9619517200051
5.权利要求1、2、3或4的任一化合物，其中A是＝N-OR1。
6.权利要求1、2、3、4或5的任一化合物，其中Q是R5-苯基，T是R4-芳基，R是H，a是1，A是＝NOR1，式是-CH2-O-CH2、-CH2-N(R6)C(O)-、-CH2NR6CH2-或CH2C(O)NR6，Z是
7.权利要求1、2、3、4、5或6的任一化合物，其中R1是H、烷基、-(CH2)n-G、-(CH2)P-M-(CH2)n-G或-C(O)N(R6)(R7)，其中M是-O-或-C(O)N(R9)，和G是-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R9)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(O)N(R9)(R4-杂芳基)或R4-杂芳基。
8.选自以下的权利要求1化合物：
Figure A9619517200054
Figure A9619517200061
Figure A9619517200081
Figure A9619517200111
9.一种包含有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的任一化合物和药物可接受的载体的药物组合物。
10.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的任一化合物用于制备治疗气喘、咳嗽、支气管痉挛、中枢神经系统疾病、炎症和各种胃肠病的医药的用途。
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