CZ342497A3 - Substituované oximy, hydrazony a olefiny jako antagonisté neurokininu - Google Patents

Substituované oximy, hydrazony a olefiny jako antagonisté neurokininu Download PDF

Info

Publication number
CZ342497A3
CZ342497A3 CZ973424A CZ342497A CZ342497A3 CZ 342497 A3 CZ342497 A3 CZ 342497A3 CZ 973424 A CZ973424 A CZ 973424A CZ 342497 A CZ342497 A CZ 342497A CZ 342497 A3 CZ342497 A3 CZ 342497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
alkyl
formula
added
heteroaryl
Prior art date
Application number
CZ973424A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory A. Reichard
Robert G. Aslanian
Cheryl L. Alaimo
Michael P. Kirkup
Andrew Lupo
Bandarpalle Shankar
Neng Yang Shih
James M. Spitler
Pauline C. Ting
Ashit Ganguly
Nicholas I. Carruthers
Pietro Mangiaracina
Kevin D. Mccormick
John J. Piwinski
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ342497A3 publication Critical patent/CZ342497A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Substituované oximy, hydrazony a olefiny jako antagonisté neurokininu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných oximů, hydrazonů a olefinů použitelných jako antagonisté tachykininových receptorů, zejména jako antagonisté neuropeptidů receptorů neurokininu-1 (NK-1) a/nebo receptorů neurokininu-2 (NK-2) a/nebo receptorů neurokininu-3 (NK-3).
Dosavadní stav techniky
Neurokininové receptory se nacházejí v nervovém systému, oběhovém systému a periferních tkáních savců, a proto se účastní různých biologických procesů. Proto se očekává, že antagonisty neurokininového receptorů lze použít pro léčení nebo prevenci různých onemocnění savců, jako například astma, kašel, bronchospasma, zánětlivá onemocnění jako je artritida, stavy centrální nervové soustavy jako je migréna a epilepsie a různá gastrointestinální onemocnění jako je Crohnova nemoc.
Konkrétně bylo o NK-1 receptorech uvedeno, že se účastní mikrovaskulárního prosakování a sekrece sliznic a NK-2 receptory byly spojeny se stahováním hladkého svalstva, díky čemuž jsou antagonisté receptorů NK-1 a NK-2 zejména využitelné pro léčení a prevenci astma.
Někteří antagonisté receptorů NK-1 a NK-2 již byly popsány: arylalkylaminy byly popsány v U.S. patentu 5,350,852, vydaném 27. 9. 1994 a spirosubstiutované azacykly byly popsány ve WO 94/29309, publikovaném 22. 12. 1994.
• > ·· · · · ·· ·· ···· * · · · · · · • ·· · · · · · · · · · • · ····· ······ · · · · ·
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I):
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých: a je 0, 1, 2 nebo 3; b a d jsou nezávisle 0, 1 nebo 2;
R je H, Cý až C6 alkyl, -O-R6 nebo C2 až C6 hydroxyalkyl;
A je =N-OR1, =N-N(R2) (R3) , -C(Rn) (R12) nebo =NR25;
X je vazba, -C(O)-, -0-, -NR6-, -S<0)e-, -N(R6)C(O)-,
-C(O)N(R6)-, -OC (O)N(R6)-, -OC(=S)NR6-, -N (R6) C (=S) O-,
-C(=NOR1)-, -S (O)2N(R6)-, -N{R6)S (O)2-, -N(R6)C(O)O- nebo
-OC(O)-, a za předpokladu, že d je 0 pak X je vazba, -C(O)-, -NR6-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-z -OC (0) N (R6) -, -C(=NOR1)-,
-N(R6)C(=S)O-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)S{0)2- nebo -N (R6) C (O) O-, a za předpokladu, že A je =C(Rn) (R12) a d je 0 pak X není -NR6- nebo -N(R6)C(O)-, a za předpokladu, že A je =NR25, d je 0 a X je -NR6- nebo -N(R6)C(0)-;
T je H, R4-aryl, R4-heterocykloalkyl, R4-heteroaryl, ftalimidyl, R4-cykloalkyl nebo R10-přemostěný cykloalkyl;
Q je R5-fenyl, R5-naftyl, -SR6
-N(R6)(R7), -OR6 nebo
R5-heteroaryl a za předpokladu, že Q je -SR6, -N (R6) (R7) nebo -OR6 pak R není -OR6;
R1 je H, C1 až C6 alkyl, - (C (R6) (R7) ) n-G, -G2, - (C (R6) (R7) ) -M- (C (R
13\ (R14) )„-(C(R8) (R9) )U-G,
-C (O) N (R6) - (C (R ) (R ) )„- (C(R8) (R9) )U-G nebo - (C (R6 (R7) ) -M- (R4-heteroaryl) ;
H,
Cx az alkylu,
-CN, - (C (R6) (R7) ) n-G, -G2,
R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z ···· ··*· ···· · ······ ······ ···· · ·· ···· ··· • · ·· ·· · ·· ··
-C (O) - (C (R8) (R9) ) n-G a -S(O)eR13 nebo R2 a R3 tvoří spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, dohromady pěti až šestičlenný kruh, ve kterém 0, 1 nebo 2 členy kruhu jsou vybrány ze skupiny sestávající z -0-, -S- a -N(R19);
R4 a R5 jsou nezávisle jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z H, halogenu, -OR6, -OC(O)R6, -0C (O)N(R6) (R7) , -N(R6)(R7), Cx až C6 alkylu, -CF3, -C2F5/ -COR6, -CO2R6, -C0N(R6) (R7) , -S(O)eR13, -CN, OCF3, -NR6C02R16,
-NR6COR7, -NR8CON(R6) (R7) , R15-fenyl, R15-benzyl, NO2,
-N (R6) S (O) 2R13 nebo -S(O)2N(R6) (R7) nebo sousední R4 substituenty nebo sousední R5 substituenty tvoří skupinu -O-CH2-O- a R4 také může být R15-heteroaryl;
R6, R7, R8, R6a, R7a, R8a, R13 a R14 jsu nezávisle vybrány ze
skupiny sestávající z H, Cx až C6 alkylu, C2 až C6
hydroxyalkylu, C3 až C6 alkoxy-Cj až C6 alkylu, R15-fenyl a
R15-benzyl, nebo R6 a R7 tvoří spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, dohromady pěti až šestičlenný kruh, ve kterém 0, 1 nebo 2 členy kruhu jsou vybrány ze skupiny sestávající z -0-, -S- a -N(R19);
R9 a R9a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z R6 a -OR6;
R10 a R10a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H a C3 až C6 alkylu;
R11 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H a Cj až C6 alkylu, -CO2R6, -OR6, -C (0) N (R6) (R1) , Cj až C6 hydroxyalkylu, - (CH2) r-0C (0) R6, - (CH2) r-0C (0) CH=CH2, -(CH2)r-O(CH2)5-CO2R6, - (CH2)r-O(CH2)5-C(O)N(R6) (R7) a - (CH2) r-N (R6) (R7) ;
R15 je jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z H, C3 až C6 alkylu, C3 až C6 alkoxylu, C3 až C6 alkylthiolu, halogenu, -CF3, -C2F5, -COR10, -CO2R10,
-C(O)N(R10)2, -S(O)eR10a, -CN, -N (R10) COR10, -N (R10) CON (R10) 2 a N02;
R16 je C3 až C6 alkyl, R15-fenyl nebo R15-benzyl;
R19 je H, C3 až C6 alkyl, -C (0)N(R10) 2, -CO2R10,
-(C(R8) (R9) )t-CO2R10 nebo - (C (R8) (R9) ) U-C (0) N (R10) 2;
• * · · · f ··· • * *· ·· · ·» ·· t, η, p, ras jsou nezávisle 1 až 6; u je 0 až 6;
G je vybráno ze skupiny sestávající z H, R4-arylu, R4-heterocykloalkylu, R4-heteroarylu, R4-cykloalkylu, -OR6, -N{R6)(R7), -C0R6, ~CO2R6, -CON(R7(R9), -S(O)eR13, -NR6CO2R16,
-NR6COR7, -NR8CON(R6) (R7) , -N(R6)S(O)2R13, -s (O)2N(R6) (R7) ,
-OC(O)R6, -OC(O)N(R6) (R7) , -C (=NOR8) N (R6) (R7) , —C (=NOR25)N(R6) (R7) , -N(R8)C(=NR25)N(R6) (R7) , -CN, -C (O) N (R6) OR7 a
-C (O) N (R9) - (R4-heteroaryl) a za předpokladu, že n je 1 a u je 0 nebo pokud R9 je -OR6, pak G není -OH nebo -N(R6) (R7) ;
M je vybráno ze skupiny sestávající z dvojné vazby, -0-, -N(R6), -C(0)-, -C(R6)(OR7), -C(R8) (N(R6) (R7) ) , -C (=NOR6) N (R7) ,
-C(N(R6) (R7) )=N0-, -C(=NR25)N(R6)-, -C(O)N(R9)-, -N(R9)C(O)-,
-C(=S)N(R9)-, -N(R9)C(=S)- a -N (R6) C (O) N (R7)-, a za předpokladu, že n je 1, pak G není OH nebo -NH(R6), a pokud p je 2 až 6, pak M také může být -N (R6) C (=NR25) N (R7) - nebo -OC (O) N (R6)-;
G2 je R4-aryl, R4-heteroaryl, R4-cykloalkyl, -COR6, -CO2R16, -S(O)2N(R6) (R7) nebo -CON(R6) (R7) ;
e.je O, 1 nebo 2, za předpokladu, že e je 1 nebo 2, pak R13 a R10a nejsou vodíky, R25 je H, až C6 alkyl, -CN, R15-fenyl nebo R15-benzyl;
nebo morfolinyl; g a j jsou nezávisle O až 3;
h a k jsou nezávisle 1 až 4, za předpokladu, že součet h a g je 1 až 7;
J je dva atomy vodíku, =0, =S, =NR9 nebo ^NOR1;
L a I? jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, až C6 alkylu, až C6 alkenylu, -CH2-cykloalkylu, R15-benzylu, • · • ·
R15-heteroarylu, -C(O)R6, - (CH2) m-0R6, *’ - (CH2‘) m-N (R6)‘(R7) ,
- (CH2) m-C (O)-OR6 a -(CH2)m-C(O)N(R6)(R7);
m je 0 až 4 a za předpokladu, že j je 0, pak m je 1 až 4;
R26 a R27 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H,
C1 až C6 alkylu, R4-arylu a R4-heteroarylu, nebo R26 je H, Cr až CÉ alkyl, R4-aryl nebo R4-heteroaryl a R27 je -C(0)R6, -C (O) N (R6) (R7) , -C (O) (R4-aryl) , -C (O) (R4-heteroaryl) , -SO2R13 nebo —SO2— (R4-aryl) ;
R28 je H, — (C (R6) (R19) ) t-G, -(C(R6) (R7))v-G2 nebo -NO2;
tav jsou 0, 1, 2 nebo 3 a za předpokladu, že j je 0, pak t jel, 2 nebo 3;
R29 je H, C2 až C6 alkyl, -C (R10) 2S (O) eR6, R4-fenyl nebo R4-heteroaryl;
R30 je H, Cx až C6 alkyl, R4-cykloalkyl, - (C (R10) 2)w-(R4-fenyl) ,
- (C(R10)2)w-(R4-heteroaryl) , -C(O)R6, -C(O)OR6, -C (O) N (R6) (R7) ,
-ÍC)rC-N(R6)(R7)
R10 nebo ?” n R'°
w je 0, 1, 2 nebo 3;
V je =0, =S q je 0 až 4. nebo =NR6; a
Preferovány jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých
X je -O-, —C(O)—, vazba,. -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-,
-OC(O)N(R6)- nebo -C(=NORX)-. Ještě preferovanější jsou
sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých X je -O-, -NR6-,
-N(R6)C(O)- nebo -OC (O) N (R6) - . Další preferované definice jsou, že b je 1 nebo 2 pokud X je -O- nebo -N(R6)-, b je 0 pokud X je -N(R6)C(O)-, a d je 1 nebo 2. T je také, s výhodou, R4-aryl, R4-heteroaryl, R4-cykloalkyl nebo R10-přemostěný cykloalkyl s tím, že R4-aryl, zejména R4-fenyl jsou preferovanější. Také • · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ··· • · ····· · ···· jsou preferovány sloučeniny, ve kterých R6a, R1a, R8a a R9a jsou nezávisle vodík, hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl s tím, že vodík je preferovanější. Zejména jsou preferovány sloučeniny, ve kterých R8a a R9a jsou vodík, d a b jsou každé 1, X je -0-, -NR6, -N(R6)C(0)- nebo -0C(0)NR6, T je R4-aryl a R4 jsou dva substituenty vybrané z C3 až C6 alkylu, halogenu, ~CF3 a CT až C6 alkoxylu. Preferované definice T jsou R4-heteroaryl včetně R4-chinolinyl a oxadiazolyl.
Také jsou preferovány sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R je vodík. Q je s výhodou R5-fenyl, R5-naftyl nebo R5-heteroaryl, zejména preferovaná definice Q je R5-fenyl s tím, že R5 jsou s výhodou dva halogeny.
Preferovány jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém A je =N-0R1 nebo =N-N(R2) (R3) . Ještě preferovanější jsou sloučeniny, ve kterých A je =N-0R3. R1 je, s výhodou, H, alkyl, -(CH2)n-G, - (CH2)p-M-(CH2)n-G nebo -C (0) N (R6) (R7) , ve kterém M je -0-, -C(0)N(R9)- a G je -CO2R6, -OR6, -C (0) N (R6) (R9) , -C (-NOR8) N (R6) (R7) , -C (0) N (R9) (R4-heteroaryl) nebo R4-heteroaryl. R2 a R3 jsou nezávisle, s výhodou H, C3 až C6 alkyl, ~(C(R6) (R7) )n-G nebo G2.
Preferované definice Z jsou
s tím, že následující skupiny jsou preferovanější;
• ·
Předkládaný vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce (I) pro léčení astma, kašle, bronchospasmu, zánětlivých onemocnění jako je atritida, stavy centrální nervové soustavy jako je migréna a epilepsie a různá gastrointestinální onemocnění jako je Crohnova nemoc.
V dalším aspektu se vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Vynález se také týká použití uvedeného farmaceutického prostředku pro léčení astma, kašle, bronchospasmu, zánětlivých onemocnění jako je atritida, stavy centrální nervové soustavy jako je migréna a epilepsie a různá gastrointestinální onemocnění jako je Crohnova nemoc.
Podrobný popis
Tak jak se používá v překládaném vynálezu, termín alkyl označuje přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce. Nižší alkyl označuje alkylové řetězce z 1 až 6 atomů uhlíku a podobně nižší alkoxyl označuje alkoxylové řetězce z 1 až 6 atomů uhlíku.
Cykloalkyl označuje cyklické alkylové skupiny, které mají 3 až 6 atomů uhlíku. Přemostěný cykloalkyl označuje C7 až C10 nasycené cykly obsahující cykloalkylový kruh nebo kondenzovaný bicykloalkylový kruh a alkylenový řetězec připojený na každém konci k uhlíkovým atomům kruhu nebo kruhů, které spolu nesousedí. Příklady takových přemostěných bicykloalkylových kruhů jsou adamantyl, myrtanyl, noradamantyl, norbornyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, 6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]heptyl, bicyklo[3.2.1]oktyl a bicyklo[2.2.2]oktyl.
Aryl označuje fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, anthracenyl nebo fluorenyl.
Halogen označuje atomy fluoru, chlóru, brómu nebo jódu.
Heterocykloalkyl označuje čtyř až šestičlenné nasycené kruhy obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -0-, -S- a N(R19) s tím, že zbylé členy • · • · * ·· · · ··« · · 4 ·
8· · ····· ······ ···· · » · ···· ··· • » ·· · * 4 ·· ·· kruhu jsou uhlíky. Příklady heterocykloalkylových kruhů jsou tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl a piperazinyl. R4-heterocykloalkyl označuje takové skupiny, ve kterých substituovatelné atomy uhlíku v kruhu nesou R4 substituent.
Heteroaryl označuje pěti až desetičlenné jednoduché nebo benzokondenzované aromatické kruhy obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -0-, -S- a -N=, za předpokladu, že kruhy neobsahují v sousedství atomy kyslíku a/nebo síry. Příklady jednokruhových heteroarylových skupin jsou pyridyl, išoxazolyl, oxadiazolyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl a triazolyl. Příklady benzokondenzovaných heteroarylových skupin jsou indolyl, chinolyl, thianaftenyl a benzofurazanyl. Také jsou zahrnuty N-oxidy heteroarylových skupin obsahujících dusík. V úvahu jsou brány všechny poziční izomery, např. 1-pyridyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. R4-heteroaryl označuje takové skupiny, ve kterých sunstituovatelné atomy uhlíku v kruhu nesou R4 substituent.
Tam, kde substituenty R2 a R3 nebo R6 a R7 na dusíkových atomech tvoří kruh nebo jsou přítomny další heteroatomy, kruhy neobsahují v sousedství atomy kyslíku a/nebo síry nebo tři sousední heteroatomy. Typické takto vzniklé kruhy jsou morfolinyl, piperazinyl a piperidinyl.
Ve strukturách v definici Z, mohou být substituenty L a I? přítomny na jakémkoliv substituovatelném atomu uhlíku, včetněuhlíku druhé struktury, ke kterému je připojena skupina -N(R26) (R27) .
V uvedených definicích, ve kterých proměnné R6, R7, R8, R9,
R10, R13, R14, R15, R30 a R31, jsou, například, nezávisle vybrány ze skupiny substituentů, pak toto vyjádření znamená, že R6, R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R30 a R31 jsou nezávisle vybrány, ale také to znamená, že tam, kde proměnné R6, R7, R8, R9, R10, R13, « · • · · · · ··»
R14, R15, R30 a R31 jsou v molekule více než jednou, pak jsou tyto jejich výskyty vybrány nezávisle (např. pokud B je =NR6-, kde R6 je vodík, pak X může být -N(R6)- kde R6 je ethyl). Podobně, R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny substituentů a tam, kde jsou přítomny více než jedno R4 a R5, jsou substituenty vybrány nezávisle, odborníkům je jasné, že velikost a povaha substituentu(ů) bude ovlivňovat počet substituentů, které mohou být přítomny.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají přinejmenším jeden asymetrický atom uhlíku a všechny izomery, včetně diastereomerů, enantiomerů a rotačních izomerů, stejně jako E a Z izomery oximových, hydrazonových a olefinických skupin, jsou zamýšleny jako součást předkládaného vynálezu. Vynález zahrnuje dal izomery jak v čisté formě tak i jako směsi, včetně racemických směsí. Izomery se získávají použitím běžných technik, buď tak, že se nechají reagovat opticky čisté nebo opticky obohacené výchozí látky nebo tak, že se oddělí izomery sloučeniny obecného vzorce (I).
Odborníci ocení, že u některých sloučenin obecného vzorce (I) má jeden izomer větší farmakologickou aktivitu než ostatní izomery.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají přinejmenším jednu aminoskupinu, která může tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a další minerální a karboxylové kyseliny odborníkům dobře známé. Soli jsou připravovány tak, že se uvede do kontaktu látka ve formě volné báze s dostatečným množstvím žádané kyseliny, čímž vznikne sůl. Sloučeninu ve formě volné báze lze regenerovat působením vhodného zředěného roztoku báze jako je vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Sloučenina ve formě volné báze se • · liší od své soli určitými fyzikálními vlastnostmi jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale sůl je pro účely předkládaného vynálezu pokládána za ekvivalent své formy volné báze.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou kyselé (např. sloučeniny, které obsahují karboxyl). Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými bázemi a organickými bázemi. Příklady takových solí jsou sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a stříbrné soli. Do vynálezu jsou také zahrnuty soli vznikající s farmaceuticky přijatelnými aminy jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se připravují způsoby, které jsou odborníkům dobře známé. Dále jsou uvedeny typické procedury pro přípravu různých sloučenin, odborník snadno zjistí, že lze použít i jiné postupy a že uvedené postupy lze snadno upravit pro přípravu jiných sloučenin, které patří do rámce sloučenin obecného vzorce (I).
Postup A:
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R je H, a a d jsou 1, X je -0-, Q je R5-fenyl, T je R4-fenyl, A je ^NOR1 a ostatní proměnné odpovídají definicím, které již byly uvedeny (viz sloučenina obecného vzorce (8) dále) se připravují podle následujícího reakčního schématu:
Krok 1:
V kroku 1 se 3-(substituovaný fenyl)-2-propenoová kyselina obecného vzorce (1), ve kterém R5 odpovídá již uvedené definici, nechá reagovat s oxidačním činidlem, jako je dimethyldioxiran nebo m.-chlorperoxybenzoová kyselina (m-CPBA) v inertním organickém rozpouštědle jako je CH2C12 nebo toluen. Aby byl získán požadovaný lakton obecného vzorce (2), přidává se kyselý katalyzátor jako je Amberlyst 15 nebo kyselina mravenčí. Preferovaná reakční teplota je 0 °C až 60 °C.
Krok 2
O
(3)
V kroku 2 se lakton obecného vzorce (2) nechá reagovat s vhodnou chránící skupinou pro hydroxyl, například s elektrof ilem jako je R20-R1?, ve kterém R11 je odstupující skupina jako je Cl nebo Br a R20 je kde R4, R8a, R9a a b odpovídají již uvedeným definicím nebo kde R20 je trialkylsilyl. Reakce se provádí v přítomnosti stříbrné soli jako je Ag2O v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid (DMF) nebo tetrahydrofuran (THF), přičemž nejpreferovanější je DMF, za teploty 0 °C až 50 °C.
Krok 3:
(3) • · • ·· · · ·*· • · ····· ····
V kroku 3 se sloučenina obecného vzorce (4) rozpustí v inertním organickém rozpouštědle jako je CH2C12, THF nebo toluen, s výhodou CH2C12, a redukuje se činidlem jako je DiBAL-H, za teplot od -78 °C až po laboratorní teplotu.
Krok 4:
(4) + Z-H
(5)
V kroku 4 se sloučenina obecného vzorce (4) nechá reagovat s aminem obecného vzorce (5), ve kterém Z odpovídá již uvedené definici, v alkoholu jako je CH3OH, CH3CH2OH nebo ještě výhodněji v CF3CH2OH, v přítomnosti dehydratačního činidla, jako jsou molekulová síta a redukčního činidla jako je NaCNBH3 nebo za podmínek hydrogenace (H2/Pd/C) za teploty v rozsahu 0 °C až 60 °C.
Krok 5:
V kroku 5 se sloučenina obecného vzorce (6) oxiduje na příslušný keton obecného vzorce (7) pomocí oxidačního činidla jako je pyridiniumchlorochromát (PCC) nebo Jonesovým činidlem, s výhodou Jonesovým činidlem, ve vhodném organickém rozpouštědle jako je CH2 Cl2 nebo toluen (pro PCC) nebo aceton (pro Jonesovo činidlo) za teploty 0 °C až 50 °C. Jiným vhodným oxidačním činidlem je pyridiniumdichromát (PDC), tetrapropylamoniumperruthenát / 4-methylmorfolin-N-oxid (TPAP/NMO) a (COC1)2/DMSO.
• ·
Krok 6:
RlO
,OR20 (8)
V kroku 6 se keton obecného vzorce (7) převádí na příslušný oxim obecného vzorce (8) reakcí s derivátem hydroxylaminu F^NOR1 nebo jeho soli, např. HCl soli, ve které R1 odpovídá již uvedené definici, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je pyridin, za teploty 25 °C až 100 °C. Alternativně lze jako rozpuštědlo použít alkohol s nízkou molekulovou hmotností (např. CH3OH nebo CH3CH2OH) , přičemž v tomto případě je třeba přidat bázi jako je octan sodný. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce (8), ve kterém R1 není H připravit ze sloučenin obecného vzorce (8), ve kterém R1 je H tak, že se deprotonují vhodnou bází, s výhodou NaH nebo Cs2CO3 a následně se na ně působí vhodným elektrofilem jako je alkylhalogenid, chlorid kyseliny nebo isokyanát.
Pokud R20 v oximu obecného vzorce (8) je trialkylsilylová chránící skupina jako je (CH3)3Si-, (t-Bu) Si (CH3) 2-, (Et) Si (i-Pr) 2- nebo (i-Pr)3Si- (kde Et je ethyl, i-Pr je isopropyl, a T-Bu je terciární butyl), s výhodou (t-Bu) Si (CH3) 2-, pak lze oxim převést na příslušný hydroxymethyloxim obecného vzorce (8A), například, působením iontu fluoridu, s výhodou TBAF:
RlO *!·
N .OH (8A) • · • ·
Oxim obecného vzorce (8A) lze alkylovat, acylovat nebo lze hydroxylovou skupinu aktivovat jejím nahrazením sirnými nebo dusíkatými nukleofily. Alkylace jsou prováděny pomocí báze, jako je NaH, K2CO3 neb Cs2C3 v rozpouštědle jako je DMF, THF nebo CH2C12 s alkylačním činidlem jako je alkyl nebo benzylhalogenid nebo sulfonát. Acylace se provádí pomocí vhodné karboxylové kyseliny v přítomnosti dehydratačního činidla, například DEC, v přítomnosti HOBT. Dusík a síru obsahující skupiny lze zavést za podmínek Mitsunobuovy reakce, například DEAD a PPH3 v rozpouštědle jako je THF s thiolovými nebo amidovými nukleofily.
Odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých A je =C(Rn) (R12) se připravují převedením sloučeniny obecného vzorce (7) na příslušný alken obecného vzorce (25):
tak, že se na keton obecného vzorce (7) působí Wittigovým činidlem vzniklým z Ph3PCHRnR12R17' (R17' = Cl, Br, I) a vhodné báze jako je NaH, LDA nebo R18N(TMS)2 (R18 = Li, Na nebo K) , s výhodou NaN(TMS)2, ve vhodném organickém rozpouštědle jako je THF nebo ether, s výhodou THF, za teploty -15 °C až 65 °C. Jiná vhodná činidla pro tuto přeměnu jsou fosfonáty (EtO)2P (0) CHR11R12.
Příslušné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých A je =N-N(R2) (R3) se připravují přeměnou sloučeniny obecného vzorce (7) na příslušný hydrazon obecného vzorce (26):
tak, že se keton obecného vzorce (7) nechá reagovat se substituovaným hydrazinem H2NNR2R3 ve vhodném organickém rozpouštědle jako je CH3OH nebo CH3CH2OH, s výhodou CH3CH2OH, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina octová, za teploty v rozsahu 0 °C až 80 °C.
Postup B:
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R je H, a a d jsou 1, X je -O- nebo -S-, Q je R5-fenyl, T je H, R4-aryl, R^-cykloalkyl, R4-alkyl, R^-bicyklo nebo tricykloalkyl a ostatní proměnné odpovídají definicím, které již byly uvedeny (viz sloučenina obecného vzorce (35) dále) se připravují podle následujícího reakčního schématu:
cV
O • · · · · · · • · · · · ·»· • · ····· ···· • 4
V kroku 1 se ester (s výhodou methyl) substituované aryloctové kyseliny obecného vzorce (13), ve kterém R19 je nižší alkyl, s výhodou methyl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (14), definici a Pg je ve kterém R17' odpovídá již uvedené vhodná chránící skupina jako je tetrahydropyranyl, a s bází, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (15). Jako bázi lze vybrat jakoukoliv silnou báti včetně LDA nebo bis(trimethylsilyl)amidu litného. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je THF, za teplot -15 °C až 65 °C.
V kroku 2 se sloučenina obecného vzorce (15) nechá reagovat s kyelinou v rozpouštědle jako je CH3OH za teplot v rozsahu -10 °C až 65 °C. Kyselinu je třeba použít ve stechiometrickém množství. Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce (16) připravit přímo z kroku 1 bez izolace sloučeniny obecného vzorce (15): reakční směs získaná po zpracování reakce popsané v kroku 1 se rozpustí v rozpouštědle· a nechá se reagovat s kyselinou.
V kroku 3 se sloučenina obecného vzorce (16) nechá reagovat s kyselinou, jako je kyselina bromovodíková (HBr) rozpuštěnou ve vhodném rozpouštědle jako je kyselina octová. Reakce se provádí za teplot v rozsahu 5 °C až 45 °C.
V kroku 4 se sloučenina obecného vzorce (17) nechá reagovat s halogenačním činidlem jako je SOC12 nebo (COC1)2 ve vhodném • · • ·
rozpouštědle, jako je CH2C12, aby vznikl acylhalogenid obecného vzorce (29).
V kroku 5 se sloučenina obecného vzorce (29) nechá reagovat s alkylačním činidlem jako je diazomethan, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (30). Tato reakce se provádí při teplotách nižších než je laboratorní teplota ve vhodném rozpouštědle jako je Et2O.
V kroku 6 se sloučenina obecného vzorce (30) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (5), čímž se získá sloučenina obecného vzorce (31) . Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, např. EtOAc, za teplot nižších než je 85 °C. Pro reakci mohou být prospěšné báze jako je Et3N.
V kroku 7 se sloučenina obecného vzorce (31) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (32), ve kterém X je -O- nebo -S-, T je H, R4-aryl, R4-cykloalkyl, R4-alkyl, R4-bicyklo nebo tricykloalkyl a R83, R93, b a R4 odpovídají již uvedené definici, ve vhodném rozpouštědle, např. CH2C12, s Lewisovou kyselinou, např. BF3, za teplot nižších než je 50 °C.
V kroku 8 se sloučenina obecného vzorce (33) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (34), ve kterém A odpovídá již uvedené definici, v rozpouštědle jako je pyridin, čímž se získá žádaný produkt obecného vzorce (35).
Postup C:
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R je H, a a d jsou 1, A je =NORX, X je -0-, Q je R5-fenyl, T je R15-fenyl (R15 je podmnožinou R4) a ostatní proměnné odpovídají definicím, které již byly uvedeny (viz sloučenina obecného vzorce (46) dále) se připravují podle následujícího reakčního schématu:
i<v~cL. 6
Kroky 1 až 4 jsou s výhodou prováděny v inertním rozpouštědle jako je ether (např. Et2O, THF nebo dioxan) pod inertní atmosférou (N2 nebo Ar) .
V kroku 1 se ke skořicanu obecného vzorce (36) přidá anion (Li, Na nebo K) ethyl-1,3-dithiolan-2-karboxylátu za jakékoliv vhodné teploty, s výhodou -78 °C až -55 °C.
Krok 2, odchráněni karboxylové skupiny u sloučeniny obecného vzorce (37) se provádí jakýmkoliv vhodným redukčním činidlem (např. LiAlH„ nebo diisobutylaluminium hydrid) za jakékoliv vhodné teploty, s výhodou 0 °C až 25 °C.
V kroku 3 se hydroxyskupina sloučeniny obecného vzorce (38) nechá reagovat s t.-butyldimethylsilylchloridem a vhodnou bází (např. pyridin, Et3N, dimethylaminopyridin nebo diisopropylethylamin) za jakékoliv vhodné teploty, s výhodou 0 °C až 25 °C.
Krok 4 se, s výhodou, provádí tak, že se nejprve přidá vhodná báze (např. KH nebo ( [ (CH3) 3Si]2NK) do rozpuštědla obsahujícího sloučeninu obecného vzorce (39) a následně se přidá alkylační činidlo (např. benzylchlorid nebo bromid), čímž se získá sloučenina obecného vzorce (40). Reakce se provádí za jakékoliv vhodné teploty, s výhodou -78 °C až 0 °C pro deprotonaci a 25 °C až 80 °C pro alkylací.
V kroku 5 se odstranění silylové chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (40), s výhodou, provádí zdrojem fluoridu jako je HF v CH3CN nebo tetrabutylamoniumf luorid v inertním rozpouštědle jako je ether, který již byl popsán. Tento krok lze také provést kyselinou (např. HOAc, CF3CO2H, tosylová kyselina, H2SO4 nebo HCl) vodou v inertním rozpouštědle jako je ether, který již byl popsán, nebo v chlorovaném uhlovodíku (např. CH2C12, 1,2-dichlorethan nebo
CHCI,
Reakce se provádí za jakékoliv vhodné teploty, s výhodou 0 °C až 80 °C.
V kroku 6 se oxidace dithiolanylového kruhu sloučeniny obecného vzorce (41), s výhodou, provádí oxidačním činidlem jako je HgC104, AgNO3, Ag2O, chlorid měcřný s oxidem mědhým, dusičnanem thalným,
N-chlorsukcinimidem nebo
N-bromsukcinimidem v inertním rozpouštědle jako je ether (např. Et2O, THF nebo dioxan), CH3COCH3 nebo CH3CN. Reakce se provádí za jakékoliv vhodné teploty, s výhodou 0 °C až 80 °C. Sloučeniny obecných vzorců (42) a (43) jsou přítomny v rovnováze.
* · ο η · · * * · · » · ♦
2U · ···*·· *··«·« ···* · • · · · · · · · · • * ·· · * · · · · ·
Příprava oximu obecného vzorce (44) v kroku 7 se, s výhodou, provádí se směsí sloučenin obecného vzorce (42) a (43) vhodně substituovaným hydroxylaminem (s jeho solí s kyselinou, např. HCl nebo malát, nebo s jeho formou volné báze) a vhodnou bází jako je octan sodný nebo pyridin v protickém rozpouštědle (např. voda, CH3OH, CH3CH2OH nebo isopropanol) . Reakce se provádí za jakékoliv vhodné teploty, s výhodou 25 °C až 100 °C.
V kroku 8 se sloučenina obecného vzorce (44), s výhodou, nechává reagovat s vhodným oxidačním činidlem (např. pyridiniumchlorochromát, oxid chromový - pyridin, pyridinium dichromát, oxalylchlorid - dimethylsulfoxid, anhydrid kyseliny octové - dimethylsulfoxid nebo jodistan) v inertním rozpouštědle jako jsou chlorované uhlovodíky (např. CH2C12, 1,2-dichlorethan nebo CHC13) , čímž se získá keton obecného vzorce (XLVII). Reakce se provádí za jakékoliv vhodné teploty, s výhodou -78 °C až 25 °C.
Krok 9 se, s výhodou, provádí s vhodně substituovaným aminem (s jeho solí s kyselinou, např. HCl nebo malát, nebo s jeho formou volné báze) a zdrojem hydridu jako je NaBH3CN nebo triacetoxytetrahydridoboritan sodný v protickém rozpouštědle (např. CH3OH, CH3CH2OH nebo CF3CH2OH) s molekulovými síty 3 Á, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (46) . Reakce se provádí za jakékoliv vhodné teploty, s výhodou 0 °C až 25 °C.
Postup D:
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle již uvedené definice se připravují podle následujícího reakčního schématu:
• « • · · · « *···· · ··· • · « « · ·
Krok 1:
θ Róa R9a r2i/\ÍV-x-6:^t ?8a lva ^8 báze, co2h (47A)
Róa R9a nebo
Mt (47B)
Á7a ]J>8a (46)(A: alkoxyl B: Cl (48)
C: -N(CH3)OCH3)
V kroku 1 se sloučenina obecného vzorce (47A) , kde Q odpovídá již uvedené definici, nechá reagovat s bází jako je diisopropylamid litný (LDA) nebo KH v inertním organickém rozpouštědle jako je THF nebo DME, čímž se generuje dianion. Pak se přidá chlorid kyseliny, ester nebo amid obecného vzorce (46A), (46B) nebo (46C), čímž se získá keton obecného vzorce (48). Reakce se provádí za jakékoliv vhodné teploty, s výhodou -78 °C až 30 °C.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce (48) vyrábějí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce (46), s výhodou pak sloučenina obecného vzorce (46C), s metalovanou částicí obecného vzorce (47B) , ve kterém Mt je kov, jako je MgHal, kde Hal je halogen, nebo lithium. Metalované částice obecného vzorce (47B) se generují běžnými postupy, jako je reakce QCH2Hal s Mg, nebo působení organolitné báze na QCH3.
Krok 2:
báze (48)
R-R17 nebo oxidační činidlo
V kroku 2 se pro sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R není vodík, nechá keton obecného vzorce (48) reagovat s vhodnou bází, jako je LDA nebo KH v inertním organickém rozpouštědle, jako je THF. Pro sloučeniny obecného vzorce (I), • · ·· «· • · · 1 • · · • · * · 1 » « 4 • · · · t * a «· » · · • · · · ve kterém R je alkyl nebo hydroxyalkyl, se přidává R-R , kde je odstupující skupina, jako je Br, I nebo triflát. Pro sloučeniny, ve kterých R je OH, se přidává vhodné oxidační činidlo jako je dimethyldioxiran nebo Davisovo činidlo. Reakce se, s výhodou, provádí za teploty -78 °C až 50 °C.
Krok 3:
bází, jako je LDA v rozpouštědle jako je THF, pak se přidá olefin obecného vzorce (50), ve kterém R17 odpovídá již uvedené definici, čímž se získá adukt obecného vzorce (51) . Reakce se, s výhodou, provádí za teploty -78 °C až 60 °C.
Krok 4:
(51)
V kroku 4 se keton obecného vzorce (51) nechá reagovat s HA', kde A' je NH-OR1, NH-N(R2)(R3) nebo NHR26 v organickém rozpouštědle jako je pyridin, za teploty 25 °C až 150 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (52).
Krok 5:
(52)
O3
V kroku 5 se sloučenina obecného vzorce (52) oxiduje ozonolýzou na aldehyd obecného vzorce (53). Vhodná organická • 9 ·· • * *
·· ·· rozpouštědla pro tuto reakci jsou EtOAc, ethanol a podobně. Reakce se, s výhodou, provádí za teploty -78 °C až 0 °C.
Krok 6:
V kroku 6 se aldehyd obecného vzorce (53) nechá reagovat se sloučeninou Z-H, kde Z odpovídá již uvedené definici, jak je popsána v kroku 9 postupu C.
Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce (I) připravit ze sloučeniny obecného vzorce (51) podle následujícího reakčního schématu:
(51)
Sloučenina obecného vzorce (51) je oxidována na sloučeninu obecného vzorce (54) za podmínek podobných těm, které jsou posány u kroku 5. Aldehyd obecného vzorce (54) se nechá reagovat se sloučeninou Z-H způsobem, který je podobný postupu popsanému v kroku 6, a výsledný keton se pak nechá reagovat se sloučeninou HA' tak, jak je popsáno v kroku 4, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I).
Postup E:
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X je -0-, nebo vazba a d je 1 nebo 2 se připravují podle následujícího reakčního schématu z výchozího ketonu obecného vzorce (49) z postupu D. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce (49) připravit ze sloučenin obecného vzorce (46D), ve kterém X je -0-, R6a a R7a jsou vodíky a d je 1, které se připravují podle následujícího reakčního schématu:
• · • · • · » · · · · ·
ve kterém se sloučeniny obecného vzorce (55) , ve kterém R21 je alkoxyl nebo -N(CH3)OCH3 a R17' odpovídá již uvedené definici, nechají reagovat s alkoholy HO- (C (R8a) (R9a) ) b-T v přítomnosti vhodné báze, jako je Cs2CO3 nebo KHMDS, čímž se získá žádaný ether obecného vzorce (46D).
Krok 1:
(49)
V kroku 1 se sloučenina obecného vzorce (49) nechá reagovat s vhodnou bází, jako je NaH, a dále se nechá reagovat s alkylačními činidly R33C (0) CH2R17 nebo R33C (0) CH=CH2, kde R33 je alkoxyl nebo -N(CH3)OCH3 a R17 odpovídá již uvedené definici.
Krok 2:
(56)
V kroku 2 se sloučeniny obecného vzorce (56) převádějí na příslušný oxim obecného vzorce (57) způsobem, který byl popsán v kroku 4 postupu D.
• · • · • · · (57)
Krok 3:
V kroku 3 se sloučeniny obecného vzorce (57) (nebo (56) tj., pokud A’ je 0) převádějí na příslušný aldehyd obecného vzorce (58) (nebo laktolovou formu ketoesteru obecného vzorce (56) ) tak, že se nechají reagovat s vhodným redukčním činidlem, jako je DIBAL, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako je THF, za teploty -100 °C až -20 °C.
Krok 4:
(58)
V kroku 4 se sloučenina obecného vzorce (58) nechá reagovat s aminem ZH způsobem, který je popsán v postupu B, kroku 9, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I).
Alternativně, jak ukazuje následující reakční schéma, lze sloučeniny obecného vzorce (59), ve kterém R je H, A' je =0, X je -0- a R33 je alkoxyl, převést na příslušný laktol obecného vzorce (60) tak, že se nechají reagovat s vhodným redukčním činidlem, jako je DIBAL, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako THF, za teploty -100 °C až -20 °C:
R9a
(60)
(59) • · • · · · přítomnosti báze, jako je pyridin nebo Et3N (pokud je to nutné), v rozpouštědle, jako je THF, za teploty 0 °C až 50 °C, s výhodou za laboratorní teploty.
V kroku 2 se alken obecného vzorce (65) převádí na nitro substituovanou sloučeninu obecného vzorce (66) tak, že se alken zahřívá k varu pod zpětným chladičem v nitromethanu v přítomnosti báze, jako je alkoxid, tert.-amoniumhydroxid nebo alkoxid, trilakylamin nebo kovová sůl fluoridu. Nitromethan působí jako rozpouštědlo nebo lze také použít jiné rozpouštědlo, jako je alkohol, ether, DMSO nebo DMF.
V kroku 3 se nitrooxobutylová sloučenina obecného vzorce (66) nechá reagovat s olefinem obecného vzorce (67) a C6H5NCO v přítomnosti stopového množství báze jako je Et3N, v inertním, nehydroxylovém rozpouštědle, jako je THF nebo CH2C12, čímž se získá isoxazolinylová sloučenina obecného vzorce (68). Reakční teploty jsou 0 °C až 40 °C s tím, že laboratorní teplota je preferována.
V kroku 4 je redukována ketoskupina, například zahříváním k varu s činidlem, jako je boran-dimethylsulfidový komplex. V kroku 5 se isoaxazolinový kruh otvírá působením Raneyova niklu, za podmínek, které jsou v dané problematice dobře známy. V kroku 6 se keton převádí na oxim, jak bylo posáno v kroku 6 postupu A.
Hydroxysubstituované sloučeniny připravené popsaným způsobem se oxidují na příslušné ketony, například, působením Jonesova činidla. Výsledné ketony lze převést na příslušné bisoximy způsoby popsanými v kroku 6 postupu A.
Postup G:
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R je H, d je 0, X je —C(0) — a ostatní proměnné odpovídají definicím, které již byly uvedeny, se připravují podle následujícího postupu (Jak již bylo uvedeno, lze také použít i jiné aminy ZH.):
• ·
• «
HO
SS. PhO^Ý°2 zi Q +
R34 Rga (Ó)b-T
Ύ R®a
Xvek 2
->
° 0
R9* (é)b-T
R8»
KfcVi3
->
NOH
Q O
Rea <C)b-T R8a
V kroku 1 se sloučenina obecného vzorce (66) redukuje postupem popsaným v postupu F, kroku 4. V kroku 2 se získaná nitrobutylová sloučenina obecného vzorce (71) nechá reagovat s karboxylovým derivátem obecného vzorce (72), ve kterém R34 je odstupující skupina, jako je fenoxyl, nebo aktivující skupina, jako je p-nitrofenyl, imidazolyl nebo halogen, v přítomnosti báze, jako je tert.-butoxid draselný, v rozpouštědle jako je DMSO. Reakční teploty jsou 0 °C až 30 °C.
V kroku 3 se nitroskupina převádí na oxim působením CS2 v přítomnosti báze, jako je Et3N, v rozpouštědle, jako je CH3CN. Oxim lze převést na jiné oximy sloučeniny obecného vzorce (I), tj . kde A je =N—OR1 a R1 je jiné než H, způsoby popsanými v postupu A, kroku 6.
Podobně, sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých d je 0, X je vazba, ~(C(R9a) (R8a))b je -CH(OH)CH2- a ostatní proměnné odpovídají definicím, které již byly uvedeny, se připravují redukcí ketoskupiny sloučeniny obecného vzorce (LXXX) pomocí dobře známých technik, například působením NaBH4, a následně převedením nitroskupiny na oxim popsaným postupem.
Postup H:
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R je H, d je 0, X je -NH-, A je =NH, - (C (R9a) (R8a) ) b-T je -(CH2)b2-T, kde b2 je 1 nebo 2 a ostatní proměnné odpovídají definicím, které již byly uvedeny, se připravují podle následujícího postupu (Jak již bylo uvedeno, lze také použít i jiné aminy ZH.):
• · · · · · · • ·· · · ··· • · ····· ····· • · · · · · • · · · · · 9
Laktol se pak nechá reagovat s aminem ZH tak, jak je popsáno v postupu A, kroku 4, čímž se získá amionolakohol obecného vzorce (6).
Postup F:
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R je H, d je 1, R6a a R7a jsou Η, X je vazba, - (C (R9a) (R8a) ) b je -CH(OH) (C (R8a) (R9a))bí-, kde bl je 0 nebo 1 a R8a a R9a odpovídají již uvedeným definicím, ale s výhodou to nejsou R15-fenyl nebo R15-benzyl a ostatní proměnné odpovídají definicím, které již byly uvedeny, se připravují podle následujícího postupu (Ve schématu uvedeném dále je uvedeno jako Z 4-hydroxy-4-fenylpiperidin, ale lze použít i jiné aminy ZH.):
£S £2
1SL
krcí< 5
ZQ
HO •o
OH „su
R8*
KfoU 6
OR1
N OH n9a ° Ř8»
V kroku 1 se amin obecného vzorce (63) kondenzuje s kyselinou obecného vzorce (64) za standardních podmínek, například se používá spojovací prostředek jako je DCC a EDCI v • · · « · • · · · · • «
krcU 2
-►
Z4
HO
NH
N-íCHdtz-T
V kroku 1 se nitrobutylová sloučenina obecného vzorce (71) redukuje na příslušný nitril působením CS2 v přítomnosti báze, jako je Et3N, v rozpouštědle, jako je CH3CN, za teplot 20 °C až 70 °C.
V kroku 2 se nitril obecného vzorce (74) nechá reagovat za zvýšené teploty s aminem NH2- (CH2)b2-T v přítomnosti katalyzátoru, jako je trilakylhliník, v rozpouštědle, jako je CH2C12 nebo toluen.
Následující postup lze použít pro přípravu podobných sloučenin, ve kterých - (C (R9a) (R8a) ) b je -CH2 (C (R9a) (R8a) ) - a A je -NOR1:
(C)b-T Rto
2£ kirek 2
HO
V kroku 1 se oximamid obecného vzorce (75), připravený reakcí sloučeniny obecného vzorce (74) s hydroxyalminem, nechá reagovat s karbonylovým derivátem obecného vzorce (72) v rozpouštědle, jako je pyridin, za teploty 70 °C, čímž se získá oxadiazolylová sloučenina obecného vzorce (76) .
V kroku 2 se oxadiazolylový kruh otvírá působením redukčního činidla jako je LAH, v rozpouštědle, jako je ether, za teplot 20 °C až 60 °C, čímž se získají žádané sloučeniny obecného vzorce (I) .
• · · · · · · • » • · · ·
Příprava výchozích látek:
Výchozí sloučeniny obecného vzorce (27):
kde X je -NR6- nebo -S- a Z, R4, R5, R6a a R7a odpovídají již uvedeným definicím, lze připravit podle následujícího reakčního schématu:
Krok 1:
(1) (9)
V kroku 1 se sloučenina obecného vzorce (1), ve kterém R odpovídá již uvedené definici, nechá reagovat s halogenačním činidlem jako je I2 nebo N-bromsukcinimid v organickém rozpouštědle, jako je CH3CN, THF nebo DMF, za teploty 0 °C až 25 °C, čímž se získá halolakton obecného vzorce (9).
Krok 2:
V kroku 2 se sloučenina obecného vzorce (9) rozpustí v alkoholu R22OH, kde R22 je nižší alkylová skupina, jako je methyl nebo ethyl, s výhodou methyl. Přidá se báze, jako je Cs2CO3 nebo Na2CO3 a směs se míchá za teploty 0 °C až 50 °C, čímž se získá epoxid obecného vzorce (10).
• · « · • · · · »·« ··»· • ·· · · ·»· · * · · • · ···»· ······ ···· · ·· · · · · ··· • · · · ·» · ·· «·
Alternativně lze nižší alkylester sloučeniny obecného vzorce (I) epoxidovat vhodným epoxidačním činidlem, jako je dimethyldioxiran nebo m-CPBA, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (10).
Krok 3:
(11)
V kroku 3 se na roztok epoxidu alkoholu, jako je CH3OH, CH3CH2OH nebo, působí nukleofilem r4 /==\ , ve kterém X je -NR6- nebo obecného vzorce (10) v ještě výhodněji CF3CH2OH
-S- a R4 odpovídá již
XH uvedené definici, za teploty 0 °C až 90 °C, čímž se získá lakton obecného vzorce (11).
Krok 4:
S využitím reakčního postupu A, kroků 3 a 4, se převede lakton obecného vzorce (11) na žádaný produkt obecného vzorce (27) .
Podobným způsobem lze výchozí látky obecného vzorce (28):
kde X je -NR6- a T, Z, R6a a R7a odpovídají již uvedeným definicím, připravit reakcí epoxidu obecného vzorce (10) s aminem HN (R6)-T a převedením výsledného laktonu na sloučeninu obecného vzorce (28).
• ·
Podobným způsobem lze nechat reagovat epoxid obecného vzorce (10) s thiolem HS (C (R8a) (R9a) ) b-T, čímž se získá příslušný lakton, který lze převést na žádanou sloučeninu pomocí postupu A, kroků 3 a 4. Sulfidy lze oxidací vhodnými činidly, jako je m-CPBA nebo peroxymonosulfát draselný, převést na sulfoxidy a sulfony.
Diolové výchozí látky obecného vzorce (21):
kde Z a R5 odpovídají již uvedené definici, lze připravit postupem popsaným v následujícím reakčním schématu:
Krok 1:
V kroku 1 se sloučenina obecného vzorce (1) rozpustí v inertním organickém rozpouštědle, jako je CH2C12 nebo toluen, s výhodou CH2C12 a nechá se reagovat s činidlem, jako je (COC1)2, SOC12 nebo PCl3, nej výhodněji (COC1)2, v přítomnosti katalytického množství DMF a za teploty 0 °C až 75 C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (18) .
Krok 2:
(5) (19) • · · ·
V kroku 2 se sloučenina obecného vzorce (18) rozpustí v pyridinu za laboratorní teploty a nechá se reagovat s aminem obecného vzorce (5), který odpovídá již uvedené definici, a tím se získá sloučenina obecného vzorce (19). Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce (18) rozpustit v inertním organickém rozpouštědlem, jako je CH2C12 nebo toluen, s výhodou CH2C12, směs se ochladí na 0 °C a přidá se terciární aminová báze, jako je Et3N nebo (CH3)3N, a následně se přidá amin obecného vzorce (5) , reakční směs se ponechá ohřát na laboratorní teplotu, čímž se získá produkt obecného vzorce (19). Také lze využít jiné metody spojování, které jsou odborníkům známé, jako je EDC spojování.
Krok 3:
(19)
V kroku 3 se amid obecného vzorce (19) převádí na příslušný amin standardními redukčními postupy, například, se rozpustí v inertním organickém rozpouštědle a nechá se reagovat s redukčním činidlem za teploty 0 °C až 80 °C, čímž se získá amin obecného vzorce (20). Vhodná rozpouštědla zahrnují ether,
THF, CH2C12 a toluen, s výhodou THF. Redukční činidla zahrnují
LAH, BH3‘Me2S a DIBAL-H, s výhodou LAH.
Krok 4: OH
z.
(20)
[1 —J—R5
(21)
V kroku 4 se amin obecného vzorce (20) převádí na diol
obecného vzorce (21) standardními hydroxylačními postupy, • · • · například se rozpustí ve směsi acetonu a vody za laboratorní teploty a nechá se reagovat s NMO a 0s04.
Furanonové meziprodukty pro použití v postupu A, například sloučeniny vzorce (62), se připravují následujícím způsobem:
(CF3)3PhCH2O
C>
O
(61)
Furanon vzorce (61) podléhá konjugované adici s různými nukleofily, např. thioláty, azidy a arylovými anionty, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (62). Například, sloučeniny obecného vzorce (62), ve kterém Q je fenyl, se připravují reakcí sloučeniny vzorce (61) s fenyllithiem v přítomnosti CuCN a (CH3)3SiCl.
V uvedených postupech jsou T a Q obecně uváděny jako R5-fenyl a R4-fenyl, ale odborníkovi bude jasné, že v mnoha případech lze použít podobné postupy pro přípravu lsoučenin, ve kterých T a Q jsou něco jiného než substituované fenyly.
Reaktivní skupiny, které se neúčastní uvedených postupů lze během reakcí chránit běžnými chránícími skupinami, které lze po reakci odstranit standardními postupy. Následující tabulka 1 ukazuje některé typické chránící skupiny:
Tabulka 1
Chráněná skupina Chráněná skupina a chrániči skupina
-COOH -COOalkyl, -COObenzyl, -COOfenyl
=NH =NCOalkyl, =NCObenzyl, =NCOfenyl, =NCH2OCH2CH2Si (CH3) 3, =NC (0) OC (CH3) 3, =N-benzyl, =NSi (CH3) 3, =NSi (CH3) 2-C (CH3) 3
-nh2
-OH l -OCH3, -OCH2OCH3, -OSÍ(CH3)3, -OSi (CH3)2-C(CH3)3 nebo -OCH2fenyl
• · · · · · · ···· ··· ···· • ·· · · ··· · »·· oc · ······ ······ ···· · 'J --/ ·*···· ··· ·· · · ·* · · · * · sloučeninách obecného vzorce (I) bylo zjištěno, že jsou to antagonisté receptorů NK3 a/nebo NK2 a/nebo NK3 a jsou proto využitelné pro léčení stavů způsobených nebo zhoršovaných aktivitou daných receptorů.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat v běžných orálních dávkovačích formách, jako jsou kapsule, tablety, prášky, suspenze nebo roztoky nebo v injikovatelných dávkovačích formách jako jsou roztoky, suspenze nebo prášky pro rekonstituci. Farmaceutické prostředky lze připravit s běžnými excipienty a aditivy pomocí dobře známých farmaceutických technik.
Farmaceuticky přijatelné excipienty a aditiva zahrnují nejedovatá a chemicky slučitelná plniva, pojivá, desintegrátory, pufry, ochranné látky, antioxidanty, mazadla, příchutě, zahušťovadla, barviva, emulgátory a podobně.
Denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) pro léčení astma, kašle, bronchospasmy, zánětlivých onemocnění, migrény a gastrointestinálních onemocnění je 0,1 mg až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně, s výhodou 0,5 mg až 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně. Pro průměrnou tělesnou hmotnost 70 kg je tak rozsah dávkování 1 mg až 1500 mg léku denně, s výhodou 50 mg až 200 mg, ještě výhodněji 50 mg až 500 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně, podáváno v jediné dávce nebo ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách. Přesnou dávku musí ale stanovit lékař a tato dávka závisí na úinnosti podávané sloučeniny, věku, hmotnosti, stavu a reakci pacienta.
Následují příklady přípravy výchozích látek a sloučenin obecného vzorce (I) . Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, Me je methyl, Bu je butyl, Br je bróm, Ac je acetyl,
Et je ethyl a Ph je fenyl.
Příklady provedení vynálezu
Příprava a-(((3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methoxy)methyl)a-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinbutanolu:
Krok 1:
K roztoku 3-(3,4-dichlorfenyl)-2-propenové kyseliny (100 g, 461 mmol) v suchém DMF (500 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidán Cs2CO3 (100 g, 307 mmolu, 0,66 ekv.). Výsledná, skoro bílá, suspenze byla míchána po dobu 15 minut a pak byl stříkačkou přidán CH3I (33 ml, 530 mmolu, 1,15 ekv.) . Po 1 h byl přidán další DMF (250 ml), suspenze byla míchána po dobu 14 h a rozdělena mezi EtOAc (1,5 1) a z poloviny nasycený vodný roztok NaHCO3 (500 ml) . Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla dvakrát extrahována EtOAc (1 1, 500 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty z poloviny nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (500 ml) a vodou (500 ml), pak vysušeny (Na2SOJ a odpařeny, čímž bylo získáno 105,4 g (456 mmolu, 99 % molárních) methyl 3-(3,4-dichlorfenyl)-2-propenoátu ve formě světle žlutých jehlic.
Krok 2:
K roztoku produktu z kroku 1 (15 g, 65 mmolu) v suchém THF (250 ml) byl za chlazení vodní lázní o laboratorní teplotě během 30 minut přidán DIBAL-H (140 ml, 140 mmolu, 2,15 ekv.). Výsledný roztok byl míchán po dobu 30 minut při teplotě 23 °C, nalit do Et2O (500 ml) a byla k němu přidána voda (5 ml), 15% (hmotnostních) NaOH (5 ml) a voda (15 ml) . Vše bylo mícháno po dobu 5 minut, zředěno Et2O (200 ml) a pak byl přidán 15% • · • · · · (hmotnostních) NaOH (15 ml) . Přidání MgSO4 způsobilo vznik bezbarvé sraženiny. Hlinité soli byly odstraněny filtrací přes skleněnou fritu. Filtrační koláč byl promyt Et2O (11) a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku na 13,2 g (65 mmolu), 99 % molárních) 3-(3,4-dichlorfenyl)-2- propen-l-olu ve formě skoro bílé pevné látky.
Krok 3:
K roztoku produktu z kroku 2 (13,2 g, 65 mmolu) v CH2C12 (250 ml) byl při 0 °C přidán pyridin (7,89 ml, 97,5 mmolu,
1,5 ekv.) a dimethylaminopyridin (397 mg, 3,25 mmolu, 0,05 ekv.) a následně CH3COC1 (6,48 ml, 74,75 mmolu, 1,15 ekv.). Směs byla ponechána ohřát na 23 °C, nalita do 1 M HCl (100 ml) a vzniklá organická vrstva byla opět promyta 1 M HCl (100 ml) a vodou (5 x 100 ml; pH = 6,5 až 7) . Vysušením organické vrstvy (Na2SO4) a jejím odpařením bylo získáno 15,4 g (62,9 mmolu, 97 % molárních) acetátu 3-(3,4-dichlorfenyl)-2propen-l-olu ve formě bezbarvého oleje.
Krok 4:
K roztoku produktu z kroku 3 (15 g, 61 mmolu, vysušený azeotropickou destilací s toluenem, 1 x 50 ml) v suchém THF přikapávací nálevkou přidán
120 mmolu, 2,0 ekv.) a ihned přidán bis (trimethylsilyl) amid ekv. 0,5 M roztoku v (250 ml) při -78 °C byl chlortriethylsilan (20,2 ml, potom byl během draselný (183 ml, minut
91,5 mmolu, 1,5 toluenu) . Směs byla ponechána ohřát na 23 °C a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Roztok byl přes noc postupně ochlazen, reakce ukončena nasyceným roztokem NH4C1 (150 ml) . Vzniklá reakční směs byla prudce míchána po dobu 3 h, pak byla přidána 1 M HCl (150 ml a vše bylo extrahováno Et2O (500 ml). Vodná vrstva byla extrahována Et2O (400 ml), spojené organické vrstvy byly promyty 5% (hmotnostních) NaOH (300 ml) a extrahovány 5% (hmotnostních) NaOH (8 x 150 ml) . Spojené vodné vrstvy byly ochlazeny na 5 °C a při teplotě 5 °C až 10 °C byly okyseleny koncentrovanou HCl (175 ml) na pH 1.
• · ··:· · ··:
·· ·· · · · ··
Vodná vrstva byla extrahována CH2C12 (2 x 800 ml) , vysušena (Na2SO4) a odpařena na 13,4 g (54,5 mmolu, 89 % molárních) 3-(3,4-dichlorfenyl)-4-pentenové kyseliny ve formě žlutého oleje.
Krok 5:
K roztoku produktu z kroku 4 (5,0 g, 20,4 mmolu) v suchém
CH2C12 (60 ml) byla přidána čištěná m-CPBA (7 g, 40 mmolů, 2 ekv.) [13 g komerční 55% m-CPBA se promyje 250 ml benzenu, pufrem o pH 7,4 (5 x 30 ml), vysuší (Na2SO4) a zahustí, aby se získalo 9 g čistého m-CPBA]. Po 48 h míchání byl přidán Amberlyst 15 (1,2 g) a vzniklá směs byla míchána po dobu 8 h.
Amberlyst byl odfiltrován skleněnou fritou střední hustoty a promyt EtOAc. Filtrát byl promyt nasyceným roztokem Na2SO3 : NaHCO3 (1 : 1) (100 ml) . Vzniklá organická vrstva byla vysušena a za sníženého tlaku odpařena. Surový vzniklý produkt byl převeden do směsi hexan : CH2C12 (1:1) a přefiltrován, čímž bylo získáno 3,3 g (12,6 mmolu, 62 % molárních) směsi izomerů (3 : 2, trans : cis) 4-(3,4-dichlorfenyl)-dihydro-5(hydroxymethyl)-2(3H)-furanonu ve formě bezbarvé měkké pevné látky. Odpařením filtrátu bylo získáno 2,0 g viskózního oleje. Čištěním oleje chromatografií na silikagelu (kolona 7 x 15 cm, mobilní fáze: hexan : ethylacetát, gradient 5:4 až 1 : 1) bylo získáno 1,07 g (4,1 mmolu, 20 % molárních) čistého cis izomeru ve formě oleje, což byl celkový výtěžek 4,3 g (16,47 mmolu, 81 % molárních).
Krok 6:
K roztoku produktu z kroku 5 (3,3 g, 12,6 mmolu, poměr štereoizomerů podle NMR je 3:2) v suchém DMF (10 ml) byl přidán 3,5-bistrifluormethylbenzylbromid (5,9 ml, 32,3 mmolu,
2,5 ekv.) a Ag2O (5,8 g, 25,3 mmolu, 2 ekv.) a reakční směs byla míchána po dobu 2,5 dne v baňce obalené alobalem. Vzniklý surový materiál byl přefiltrován přes sloupeček silikagelu (10 cm x 4 cm) nalitý ve směsi hexan : EtOAc (1 : 1) .
Sloupeček byl promýván stejnou směsí dokud již podle TLC nebyl • · · · · eluován žádný další produkt a získaný filtrát byl za sníženého tlaku odpařen na surový produkt ve formě pevné látky (10 g) . Získaný odparek byl rozpuštěn ve směsi hexan : EtOAc (4:1) a čištěn chromatografií na silikagelu (kolona 7,5 x 19 cm, mobilní fáze: hexan : EtOAc (4 : 1)), čímž bylo získáno 3,33 g (6,8 mmolů, 54 % molárních) trans-((((3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methoxy)methyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)-dihydro-2(3H)furanonu a 1,08 g (2,2 mmolů, 17 % molárních) odpovídajícího cis izomeru, což odpovídá celkovému výtěžku 71 % molárních.
Trans izomer: HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C20H15O3Cl2F6]+ : 487,0302, nalezeno 487, 0312. Cis izomer: HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C20H15O3Cl2F6]+ : 487,0302, nalezeno 487,0297.
Krok 7:
Roztok cis izomeru produktu z kroku 6 (2,1 g, 4,31 mmolů) v suchém CH2C12 (50 ml) byl ochlazen na -78 °C a byl k němu přidán DIBAL-H (5,1 ml, 5,1 mmolů, 1,2 ekv., 1 M roztok v CH2C12) . Reakční směs byla míchána po dobu 2 h při -78 °C a pak byl přidán NaF (905 mg, 22 mmolů, 5 ekv.) a voda (400 μΐ, 22 mmolů, 5 ekv.). Vzniklá suspenze byla ponechána ohřát na teplotu 23 °C a míchána po dobu 45 minut. Směs byla naředěna Et2O (50 ml) a přefiltrována přes sloupeček silikagelu (6,5 cm x 2 cm; 150 ml skleněná frita s vývodem na snížený tlak) nalitý ve směsi hexan : EtOAc (1 : 1) . Sloupeček byl promýván směsi hexan : EtOAc (1 : 1) dokud podle TLC již nebyl eluován žádný další produkt (600 ml) . Odpařením filtrátu bylo získáno 1,92 g (3,86 mmolů, 91 % molárních) cis-((((3,5-bis~ (trifluormethyl)fenyl)methoxy)methyl)-4-(3, 4-dichlorfenyl)tetrahydro-2-furanolu ve formě pěny, která byla bez dalšího čištění použita do další reakce.
Krok 8:
K roztoku produktu z kroku 7 (1,92 g, 3,86 mmolů) ve
2,2,2-trifluorethanolu (10 ml) byla přidána prášková • · ·· ·· · ·· ···· ··· · < Λ f\ ········ · .
U · ♦ ··· · · · ···· · ··<
• · · · · · I »· ·· ·· · ·· molekulová síta 3 Á (3,5 g) a 4-hydroxy-4-fenylpiperidin. Vzniklá suspenze byla míchána po dobu 1 h při 23 °C pod dusíkovou atmosférou a pak byl přidán NaCNBH3 (533 mg,
8,6 mmolu, 2 ekv.) a vše bylo mícháno po dobu dalších 20 h. Reakční směs pak byla přefiltrována přes sloupeček silikagelu (9,5 cm x 2,5 cm, 600 ml skleněná frita s vývodem na snížený tlak) nalitý a eluovaný směsí EtOAc s triethylaminem (9 : 1) (500 ml) dokud podle TLC nevytéká další produkt. Odstraněním rozpouštědla bylo získáno 2,77 g (>90 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěny. HRMS (FAB, M+Na+) : m/e vypočteno pro [C31H32NO3C12F6]+: 650,1663, nalezeno 650, 1647.
Příprava 2
S použitím trans izomeru z kroku 6 přípravy 1 byly provedeny kroky 7 a 8 přípravy 1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C31H32NO3C12F6]+: 650, 1663, nalezeno 650,1654.
Příprava 3
Cl • · · · * • · · · · • · · · · f «ρ » · Κ *·«»· · *·* · • e · · • · · · ·
Kroky 1 a 2:
K roztoku produktu z kroku 4 přípravy 1 (1,6 g, 6,5 mmolů) v suchém benzenu (15 ml) byl při teplotě 5 °C přidán C1COCOC1 (680 μΐ, 7,8 mmolů, 1,2 ekv.) a DMF (10 μΐ) . Vzniklý roztok byl míchán po dobu 3 h při 23 °C, odpařen za sníženého tlaku, azeotropicky odpařen s benzenem (1 x 15 ml), rozpuštěn v suchém CH2C12 (15 ml) a ochlazen na 0 °C. K roztoku 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu (2,3 g, 13 mmolů, 2 ekv.) v suchém CH2C12 (20 ml) byl přidán pyridin (1,57 ml, 19,5 mmolů, 3 ekv.) a vše bylo ochlazeno na 0 °C. Během 20 minut byl kanylou přidán chlorid kyseliny. Výsledný roztok se dále míchal po dobu 15 min, nechal se ohřát na 23 °C, byl zředěn CH2C12 (150 ml) a následně promyt 10% (hmotnostní) vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou (1 x 50 ml) a vodným nasyceným roztokem NaHCO3 (1 x 50 ml), vysušen (Na2SO4) a odpařen. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (kolona 7 x 14 cm, mobilní fáze: hexan : EtOAc, gradient 1 : 1 (11) až 3 : 5 (2 1)), čímž bylo získáno 1,995 g (4,94 mmolů, 76 % molárních) žádaného amidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Krok 3:
K roztoku amidu z kroku 2 (4,11 g, 10,2 mmolů) v suchém THF (50 ml) byl přidán LiAlH4 (20,4 ml 1 M roztoku v etheru,
20,4 mmolů, 2 ekv.). Vše bylo mícháno po dobu 30 minut při 23 °C pak byla směs nalita do etheru (300 ml), byla k ní přidána voda (750 μΐ) , 15% (hmotnostní) NaOH (750 μΐ) a voda (3 ml) . Vzniklé hlinité soli byly odfiltrovány přes skleněnou fritu, filtrát byl odpařen, rozpuštěn ve směsi hexan/EtOAc/triethylamin (49 : 49 : 2) a přefiltrován přes sloupeček silikagelu (10 x 4 cm) stejnou mobilní fází (800 ml). Filtrát byl odpařen na 3,38 g (8,67 mmolů, 85 % molárních) žádaného aminu ve formě žlutého oleje.
• 9 9· 9 • · 9 » · · • · · » * e · • ··« 9 · «··«· « • 9 « · t »9· 99 9
Krok 4:
K roztoku produktu z kroku 3 (3,0 g, 7,69 mmolu) ve směsi aceton / voda (15 ml / 30 ml) byl přidán NMO (1,35 g,
11,5 mmolu, 1,5 ekv.) a 0s04 (3,9 ml 2,5% hmotnostních roztoku v t.-butanolu, 0,38 mmolu, 0,05 ekv.). Po 17 h míchání byl přidán nasycený vodný roztok Na2SO3 (100 ml) a vše bylo mícháno po dobu 1 h. Směs byla odpařena za sníženého tlaku, výsledný vodný roztok byl extrahován CH2C12 (3 x 100 ml), získaná organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) a odpařena. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (kolona:
fáze: CH2C12/CH3OH/triethylamin gradient : 5 : 50 až 100 : 5 : 150 až 10 : 1 : 1), čímž bylo získáno 932 mg (2,19 mmolu, 29 % molárních) trans diolu ve formě světle jantarového oleje a 1,455 g (3,4 mmolu, 45 % molárních) cis diolu ve formě barevného oleje. Ze směsných frakcí bylo získáno dalších 221 mg produktu ve formě směsi izomerů, což dává celkový výtěžek 6,11 mmolu, 80 % molárních.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C22H28C12NO3]+: 424, 1446, nalezeno 424,1435.
x 20 cm, mobilní 180 : 5 : 150 až 140
Příprava 4
1-((3, 5-bis(trifluormethyl)fenyl)methoxy)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon:
K roztoku produktu z přípravy 1 (2,0 g, 3,08 mmolu) v acetonu (90 ml, 0 °C) bylo přidáno Jonesovo činidlo (9 ml H2CrO4 v H2SO4 (8 M) ) . Světle oranžová suspenze byla míchána po ·* 0 » »
dobu 1 h při 0 °C, rozdělena mezi CH2C12 (150 ml) a nasycený vodný roztok NaHCO3 (150 ml) . Vodná vrstva byla extrahována CH2C12 (3 x 150 ml) , spojené organické vrstvy byly extrahovány nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (150 ml), vysušeny (Na2SO4) a odpařeny na 1,94 g surového produktu. Čištěním chromatografií na silikagelu (kolona: 4 cm x 15 cm, mobilní fáze:
EtOAc : hexan : triethylamin (66 : 32 : 2)) bylo získáno 1,64 g (2,53 mmolu, 82 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěny.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C31H30NO3Cl2F6]+: 648, 1507, nalezeno 6480,1496.
Příprava 5 β- (3, 4-dichlorfenyl) -4-hydroxy-oc- ( (methylfenylamino)methyl) 4-fenyl-l-piperidinbutanol:
HO
Pli-
Cl
Krok 1:
Roztok produktu z kroku 4 přípravy 1 (6,4 g, 26 mmolů) byl ochlazen v suchém CH3CN na 0 °C a byl k němu přidán I2 (19,8 g, 78 mmolů, 3 ekv.). Roztok byl uchován při 0 °C po dobu 100 h a pak nalit do směsi nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (250 ml), nasyceného vodného roztoku Na2SO3 (100 ml) a Et2O (400 ml) . Vodná vrstva byla extrahována Et2O (200 ml) a spojené Et2O vrstvy byly promyty směsí nasyceného vodného roztoku Na2SO3 (25 ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (100 ml) . Organická vrstva byla vysušena MgSO4 a odpařena, čímž byla získána světle žlutá pevná látka. Surový produkt byl čištěn krystalizací (2 x horkým isopropanolem), čímž bylo získáno • · • · • *
7,42 g (19,9 mmolu, 77 % molárních) 4-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-5-jodmethyl-2(3H)-furanonu ve formě téměř bílé pevné látky.
Krok 2:
K roztoku produktu z kroku 1 (1,5 g, 4,02 mmolu) v suchém
CH3OH (15 ml) pod atmosférou N2 byl přidán Cs2CO3 (1,57 g, 4,8 mmolu, 1,2 ekv.). Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut a pak byla nalita do směsi Et2O (200 ml) / voda (100 ml). Vodná vrstva byla extrahována Et2O (100 ml), promyta spojenými etherovými vrstvami se 40 ml nasyceného roztoku NaCl, vysušena (MgSOJ a odpařena na 1,11 g (4,02 mmolu, >99 % molárních) methyl-β-(3,4-dichlorfenyl)-oxiranpropanoátu ve
formě bezbarvého oleje.
Krok 3: (368 mg, 1,34 mmolu) v
K roztoku produktu z kroku 2
2,2,2-trifluorethanolu (1 ml) byl přidán N-methylanilin
(217 μΐ, 2,01 mmolu, 1, 5 ekv.) a reakční směs byla míchána po
dobu 6 h za teploty 23 °C a dále po dobu 6 h za teploty 80 °C. Reakční směs byla ochlazena na 23 °C, odpařena za sníženého tlaku a čištěna chromatografii na silikagelu (kolona:
3,5 cm x 12 cm, mobilní fáze: hexan : EtOAc (4 : 1)), čímž bylo získáno 446 mg (1,3 mmolu, 97 % molárních) 4-(3,4-dichlorfenyl)-dihydro-5-[(methylfenylamino)methyl]2(3H)furanonu ve formě bílé pevné látky.
Krok 4:
Roztok produktu z kroku 3 (435 mg, 1,24 mmolu) v suchém
CH2C12 (10 ml) byl ochlazen na -78 °C a byl k němu přidán Dibal-H (1,56 ml, 1 M roztok v CH2C12) . Reakční směs byla míchána po dobu 2 h, pak byl přidán NaF (273 mg, 6,5 mmolu, 5 ekv.) a voda (117 μΐ, 6,5 mmolu, 5 ekv.). Směs byla naředěna Et2O (100 ml) a ponechána ohřát na 23 °C. Pak byl přidán MgSO4, vše bylo mícháno po dobu 10 min, přefiltrováno přes skleněnou fritu a odpařeno. Odparek byl rozpuštěn ve směsi hexan : EtOAc • · » · · · • · · » « • · « • · · · (1:1) a byl přefiltrován přes sloupeček silikagelu (7 cm x 2 cm) směsí hexan : EtOAc (1:1) v množství 150 ml. Filtrát byl odpařen, čímž bylo získáno 415 mg (1,17 mmolu, 95 % molárních) žádaného laktolu ve formě bezbarvého filmu.
Krok 5:
K roztoku produktu z kroku 4 (415 mg, 1,17 mmolu) v
2,2,2-trifluorethanolu byl přidán 4-hydroxy-4-fenylpiperidin (450 μΐ, 2,54 mmolu, 2 ekv.) a molekulová síta 3 Á (1 g). Vše bylo mícháno po dobu 2 h a pak byl přidán NaCNBH3 (157 mg, 2,54 mmolu, 2 ekv.) a vzniklá reakční směs byla intenzivně míchána po dobu 16 h. Za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo, odparek byl rozpuštěn v EtOAc a nalit na kolonu (3,5 cm x 12 cm) nalitou triethylamin (66 : 32 : 2) a silikagelovou hexan : EtOAc gradientem EtOAc : CH3OH
EtOAc : triethylamin (98 : 2) ve směsi eluován až triethylamin (80 : 20 : 2), čímž bylo získáno
569 mg (1,11 mmolu, 95 % molátních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěny.
HRMS {FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C29H35N2O2C12]+ : 513,2076, nalezeno 513,2063.
Sloučeniny v přípravách 5A až 5C se připravují stejnými postupy s tím rozdílem, že se v kroku 3 použijí příslušné jiné aminy:
HO
PliOH CH3
Λ A 4Γ ,N.
Cl
7?
• · • · • · · · · • · · · ··· · • · · · ···· · /1 S- · ······ ······
Ό ······ • · · · · · ·
Příprava T Amin HRMS vypočteno (FAB, M+H+) HRMS nalezeno
5A 4 CF, N-methyl-(3,5-bistrifluormethylfenyl)benzylamin 633,1980 633,1995
5B N-methylbenzylamin 527,2232 527,2246
5C CH3 /O_H\ 7 N-methyl-(3-isopropoxy)benzylamin 558,2651 585,2644
Příprava 6
Substituované piperidiny - Způsob A Krok 1:
tBuO
NH2
4-aminomethylpiperidin (30,00 g, 0,263 molu) byl rozpuštěn v CHjOH (500 ml) , ochlazen pod atmosférou N2 na -30 °C, pak byl po kapkách přidán di-t.-butyldikarbonát (38,23 g, 0,175 mmolu) v CH3OH (100 ml), vše bylo pomalu ohřáto na 23 °C a mícháno po dobu 16 h. Po odpaření byl přidán CH2C12 (700 ml), vše bylo promyto nasyceným vodným roztokem NaCl (2 x 200 ml) , organická vrstva byla vysušena (MgSOJ , přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 36,80 g směsi 86 : 14 sloučeniny uvedené v titulu a 1,l-dimethylethyl-4-[(1,1-dimethylethyloxykarbonyl)methyl]1-piperidinkarboxylátu.
Krok 2A:
tBuO
Produkt (19,64 g, 0,0916 molu, 22,84 g směsi) z kroku 1 byl rozpuštěn v suchém CH2C12 (350 ml) pod atmosférou N2 a ochlazen na 0 °C. Pak byl přidán pyridin (10,87 g, 11,1 ml, 0,137 molu) a chlorvalerylchlorid (15,63 g, 13,0 ml, 0,101 molu), vše bylo ponecháno pomalu ohřát na 23 °C a mícháno po dobu 16 h. Pak • · • · « · • · byl přidán nasycený vodný NH4C1 (300 ml), vrstvy byly odděleny a extrahovány CH2C12 (2 x 250 ml) . Spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) , přefiltrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn chromatografií (1000 ml flash silikagelu, mobilní fáze: EtOAc : hexan, pak EtOAc). Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 25,36 g (0,0762 molu, 84 % molárních) látky uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
MS (CI/CHJ : m/e 333 (M+l)
Krok 2B:
Produkt z kroku 1 byl ponechán reagovat podobným způsobem jako v kroku 2A, s tím rozdílem, že byl použit chlorbutylchlorid. MS (FAB): m/e 319 (M+l)
Krok 3:
NaH (3,84 g, 0,160 molu, 6,40 g 60 % hmotnostních) byl promyt hexanem (25 ml), suspendován v suchém THF (150 ml) a ochlazen pod N2 na teplotu 0 °C. Pak byl po kapkách přidán produkt z kroku 2A (25,35 g, 0,0762 molu) v suchém THF (150 ml). Vše bylo mícháno při teplotě 23 °C po dobu 30 minut, zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 h a mícháno při teplotě 23 °C po dobu 16 hodin. Dále vše bylo ochlazeno na 0 °C a pak byla přidána voda (150 ml) a 1 N HCI (150 ml). Po odpaření a extrakci EtOAc (3 x 200 ml) byl spojené organické vrstvy promyty nasyceným vodným NaCl, vysušeny (MgSOJ, přefiltrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn chromatografií (600 ml flash silikagelu, mobilní fáze: 5% CH3OH v CH2C12) . Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 21,62 g • · « · • · • · /IQ * * * * * * · · * · » ο ······· ······ ···· · • « · · · · · · · ·· ·· ·· · ·« ·· (0,0729 molu, 96 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
MS (FAB): m/e 279 (M+l)
Produkt z kroku 2B byl ponechán reagovat podobným způsobem jako v přípravě 6A. MS (FAB): m/e 283 (M+l).
Produkt z přípravy 6A (1,50 g, 5,06 mmolu) byl spojen v suchém THF (20 ml) pod atmosférou N2 s Lawessonovým činidlem (1,13 g, 2,78 mmolu). Reakční směs pak byla míchána za teploty 23 °C po dobu 20 h. Pak bylo vše odpařeno a čištěno chromatografií (200 ml flash silikagelu, mobilní fáze: EtOAc : hexan, 1:3 až EtOAc : hexan, 1:2, pak EtOAc : hexan, 1 : 1). Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 1,30 g (4,16 mmolu, 82 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě zeleného oleje.
MS (FAB): m/e 313 (M+l).
Produkt z přípravy 6A (2,50 g, 8,43 mmolu) byl rozpuštěn v suchém THF (30 ml), pak byl přidán boran-DMS (16,9 ml 2,0 M roztok v THF, 33,74 mmolu) a vše bylo zahříváno k varu pod • · » · · t * , · · zpětným chladičem po dobu 20 h. Po ochlazení na teplotu 0 °C byl přidán CH3OH (20 ml) . Po odpaření byl přidán EtOH (50 ml) a K2CO3 (4,66 g, 33,74 mmolu). Po zahřívání k varu po dobu 4 h a ochlazení na teplotu 23 °C byla přidána voda (100 ml) . Vše bylo odpařeno a organické vrstvy extrahováno CH2C12 (4 x 50 ml) . Spojené byly vysušeny (MgSO4) , přefiltrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn chromatografií (200 ml flash silikagelu, mobilní fáze: 7% CH3OH v CH2C12) . Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 1,72 g (6,09 mmolu, 72 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
MS (FAB): m/e 283 (M+l).
Produkt z přípravy 6A (1,50 g, 5,06 mmolu) byl rozpuštěn v suchém THF (20 ml) a ochlazen pod atmosférou N2 na teplotu -78 °C. Pak byl přidán [ (CH3) 3Si]2NLi (5,5 ml 1,0 M roztok v THF, 5,5 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 1 h za teploty -78 °C. Pak byl přidán brommethylcyklopropan (0,820 g, 0,59 ml, 6,07 mmolu) vše bylo pomalu necháno ohřát na teplotu 23 °C a mícháno po dobu 16 h. Pak byl přidán nasycený vodný NH4C1 (40 ml) a po extrakci EtOAc (3 x 30 ml) byly spojené organické vrstvy promyty nasyceným vodným NaCl, vysušeny (MgSO4), přefiltrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn chromatografií (175 ml flash silikagelu, mobilní fáze: 2% CH3OH v CH2C12 a pak 4% CH3OH v CH2C12) . Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 0,93 g (2,65 mmolu, 53 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
MS (FAB): m/e 351 (M+l).
• · • · • · · ·
Produkt z kroku 6A byl ponechán reagovat podobným způsobem jako v přípravě 6G s tím rozdílem, že byl použit alylbromid.
MS (FAB): m/e 337 (M+l).
Krok lf : Produkty z příprav 6A až 6H byly každý zvlášť rozpuštěny v CH2C12 a byla k nim přidána kyselina trifluoroctová a vše bylo mícháno po dobu 4 h za teploty 23 °C. Po odpaření byl přidán 1 N NaOH, vše bylo extrahováno CH2C12, spojené organické vrstvy byl vysušeny (MgSOJ, přefiltrovány a odpařeny, čímž byly získány příslušné substituované piperidiny:
Příprava Substituovaný piperidin Údaje
6-1 “OpD MS (CI/CHJ : m/e 197 (M+l)
6-2 MS (CI/CHJ : m/e 183 (M+l)
6-3 MS (CI/CHJ : m/e 213 (M+l)
6-4 o^o MS (Cl/isobutan): m/e 183 (M+l)
6-5 MS (CI/CHJ : m/e 251 (M+l)
6-6 0^0 MS (CI/CHJ : m/e 237 (M+l)
Příprava 7:
Substituované piperidiny - Způsob B Krok 1:
l-benzyl-4-piperidon (2,00 g, 10,6 mrnolu) a 3-pyrrolinol (0,92 g, 10,6 mmolů) byly smíchány v isopropoxidu titaničitém (3,75 g, 3,9 ml, 13,2 mrnolu) a suchém CH2C12 (4 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 23 °C pod atmosférou N2 po dobu 5 h. Pak byl přidán EtOH (30 ml) a NaCNBH3 (0,66 g, 10,6 mrnolu) a vše bylo mícháno po dobu 16 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a CH2C12 (50 ml), vše bylo přefiltrováno přes křemelinu, ve filtrátu byly odděleny vrstvy a byly extrahovány CH2C12 (2 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy byly byly promyty nasyceným vodným NaHCO3, vysušeny (MgSOj, přefiltrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn chromatografii (150 ml flash silikagelu, mobilní fáze: 10% CH3OH s NH3-CH2C12, 15% CH3OH s
NH3-CH2C12, a pak 20% CH3OH s NH3-CH2C12) . Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 1,88 g (7,22 mmolů, 68 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
MS (FAB): m/e 261 (M+l) .
Použitím postupu podle přípravy 7A a vhodného aminu byly provedeny přípravy 7B a 7C:
Příprava 7B:
MS (FAB): m/e 302 (M+l).
• ·
• · · • · · ·
MS (CI/CHJ : m/e 271 (M+l) .
Krok 2:
Produkty příprav 7A, 7B a 7C se nechají každý zvlášť reagovat s Pd/C katalyzátorem v CH3OH a kyselině mravenčí za teploty 23 °C pod atmosférou N2 po dobu 16 h. Každá směs byla přefiltrována přes křemelinu, promyta CH3OH, filtráty byly odpařeny, byl přidán 1,0 N NaOH a vše bylo extrahováno 1 : 4 směsí EtOH : CH2C12, po vysušení, přefiltrování a odpaření byly získány produkty příprav 7-1, 7-2 a 7-3:
Příprava Substituovaný piperidin Údaje
7-1 H° MS (CI/CHJ : m/e 171 (M+l) teplota tání: 138 °C až 140 °C
7-2 o ΟΌ MS (CI/CHJ : m/e 212 (M+l)
7-3 C/ÁD1 MS (CI/CHJ : m/e 181 (M+l)
Příprava 8
Substituované piperidiny - Způsob C Krok 1:
Pomočil,l-dimethyl-4-formylpiperidinkarboxylátu a vhodného aminu byly reduktivní aminací podle příkladu 42, kroku 9, připraveny produkty příprav 8A, 8B a 8C:
MS (Cl/isobutan): m/e 313 (M+l) • · • · · · ·
MS (CI/CHJ : m/e 313 (M+l)
MS (FAB): m/e 299 (M+l)
Krok 2:
Pomocí postupu popsaného v přípravě 6, kroku 3, byly připraveny následující sloučeniny:
Příprava Substituovaný piperidin Údaje
7-1 MS (FAB): m/e 213 (M+l)
7-2 '< > 'O '—OH MS (CI/CHJ : m/e 213 (M+l)
7-3 ý / < / OH MS (CI/CHJ : m/e 199 (M+l)
Příprava 9
Substituované heptan- a hexanaldehydy Krok 1:
(9-1) • ·
K suspenzi 4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]butanová kyselina (5,15 g, 17,55 mmolu) v suchém Et2O (50 ml) byl přidán SOC12 (2,6 ml, 2 ekv.) spolu se 3 kapkami pyridinu. Reakční směs byla míchána po dobu 15 h za laboratorní teploty, pak byla oddekantována od hydrochloridu pyridinu a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán příslušný chlorid kyseliny (5,4 g, 99 % molárních) ve formě oleje.
M roztok [ (CH3) 3Si]2NLi (50 ml, 8,3 g, 49, 63 mmolu) v THF byl ochlazen na -30 °C a pak byl po kapkách přidán roztok kyseliny 3,4-dichlorfenyloctové (4,09 g, 19,8 mmolu) v suchém THF (20 ml), přičemž teplota byla udržována pod -1.4 °C. Za teploty 0 °C až 5 °C byla reakční směs míchána po dobu 1 h. Dále byla reakční směs ochlazena na -78 °C a pak byl během 15 minut po kapkách přidán roztok 4-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]butyrylchloridu (5,41 g, 16,97 mmolu) v suchém THF (10 ml) . Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 1 h, pak byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a dále míchána po dobu 1 h. Dále bylo vše nalito do 50 ml 1 N HC1 a ledu, mícháno po dobu 30 minut a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Organický extrakt byl promyt nasyceným vodným NaHCO3 (200 ml), vysušen (MgSOJ, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 7,5 surového produktu. Ten byl čištěn flash chromatografií na 180 g silikagelu (velikost částic 32 až 63) elucí mobilní fázi hexan : CH2C12 (70 : 30) , čímž bylo získáno 3,86 g (8,71 mmolu, 51 % molárních) krystalické sloučeniny uvedené v titulu.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,72 (s, IH, Ar), 7,60 (s, 2H,
Ar), 7,41 (d, J = 8,3, IH, Ar), 7,29 (s, IH, Ar), 7,02 (m, IH,
Ar), 3, 66 (s, 2H, CH2) , 2,72 (t, 2H, CH2, J = 7) , 2,54 (t, 2H,
ch2, J = 7), 1,94 (m, 2H, CH2) .
IR (CH2C12) : 1720 cm'1 (C=O) .
Pomocí stejného postupu s tím rozdílem, že byla použita příslušná kyselina, byly připraveny následující sloučeniny:
·· ·· ·· · ·· ·♦ ···· ··· · * ' ' • ·· · · · ► » ( ' » t* • · ····· ···«·· ··* < ·· ·· ·· · «·**«»'
Výtěžek 66 % molárních.
XH NMR (CDC13, 200 MHz’ ) δ: 7, 72 (s, 1H, Ar) , 7,60 (s, 2H,
Ar) , 7,38 (d, J = 8, 1H, Ar), 7, 26 (1H, Ar) , 6,98 (m, 1H, Ar),
3, 65 (s, 2H, CH2) , 3,02 (t, 2H, CH 2 / J 6,4), 2,86 (t, 2H,
ch2, J = 6 ,4) .
IR (CH?C12) : 1720 cm'1 (C=O)
Výtěžek 60 % molárních.
Krok 2:
Roztok produktu z kroku 1 (3,80 g, 8,57 mmolu) v suchém THF (20 ml) byl přidán do míchaného roztoku [ (CH3) 3Si] 2NLi (9,35 ml, 9,3 mmolu) v THF za teploty -78 °C. Pak byl během 10 minut po kapkách přidán roztok 2-chlor-N-methoxy-N• · > a • · me thyl a ce tamidu (1,18 g, 8,58mmolu) v THF (lOml), dále byl přidán KI (1,2 g), reakční směs byla během 1 h ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Pak bylo přidáno 10 ml nasyceného vodného NH4C1 a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Odparek byl rozdělen mezi CH2C12 (150 ml) a H2O (150 ml). Organická vrstva byla promyta vodným NaHCO3 (150 ml), vysušena (MgSO4) , přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 3,6 g (77 % molárních) olejovitého produktu.
FAB - MS: m/z 544 ( (C23H21 35C12F6NO3 + H]+, 61 %) .
Sloučeniny 9-1A a 9-1B z kroku 1 byly ponechány reagovat postupem podle kroku 2, čímž byly získány sloučeniny:
Výtěžek 77 % molárních.
Výtěžek 77 % molárních.
FAB - MS: m/z 484 {[C23H27 35C12NO6 + H]+, 30 %) .
57 ·· ·« • · · · « · « · • · · · · • · · · ·· · ·· * · · · · · · • »*· · (·· • · ····«· · · · «. · ·· ’ ·· ··*
OMe CF3 OMe 1 í A OMe 1 MeO XN QF3
Me ^CF3 /FL Me
O A O
cr V Cl-
Cl Cl
E-izomer Z-izomer
(9-3E) (9-3Z)
K roztoku produktu z kroku 2 (3,5 g, 6,43 mmolu) v suchém
pyridinu (10 ml) byl přidán hydrochlorid O-methoxylaminu
(0,65 g, 7,78 mmolu) a reakční směs byla po dobu 1 h
zahřívána na teplotu 60 °C. Za sníženého tlaku byl odpařen
pyridin, odparek byl rozdělen mezi CH2C12 a vodu. Vysušením nad MgSO4, přefiltrováním a odpařením za sníženého tlaku byla získána směs E- a Z-oximů. Oddělením E-oximu od Z-oximu flash chromatografií pomocí 120 g SiO2 (velikost částic 32 až 63) mobilní fází: EtOAc : hexan (20 : 80) bylo získáno 2,91 g (79 % molárních) E-izomeru a 0,47 g (12,8 % molárních) Z-izomeru.
9-3(E): FAB - MS (E-izomer) : m/z 573 ([C24H24 35C12FÉN2O3 + H]+,
%) .
3H NMR - E-izomer (CDC13, 300 MHz) δ 4,08 (Η-γ) .
9-3 (Z): FAB - MS (Z-izomer) : m/z 573 ([C24H24 35C12F6N2O3 + H]+,
%) .
XH NMR - Z-izomer (CDC13, 300 MHz) δ 4,69 (Η-γ).
Sloučeniny 9-3A a 9-3B byly ponechány reagovat postupem podle kroku 3, čímž byly získány sloučeniny:
OMe
• « 9 9 9 9 9
9 9 9
9 99 4
MeO
9-3A(E) 9-3A(Z)
Výtěžek: 73 % molárních E-izomeru (teplota tání 62 °C až ’C) a 18 % molárních Z-izomeru.
9-3A(E) : MS - CI+/CH, (E-izomer) : m/z 559 ([C23H22 35C12F6N2O3 +
H]+, 100 %) .
LH NMR - E-izomer (CDC13, 300 MHz) δ 4,11 (Η-γ) .
9-3A(Z): MS - CI + /CH, (Z-izomer) : m/z 559 ( [C23H22 35C12F6N2O3 +
H]+, 100 %) .
9-3B(E)
9-3B(Z)
Výtěžek: 61 % molárních E-izomeru (teplota tání 114 °C až 118 *C) a 23 % molárních olejovitého Z-izomeru.
9-3B(E): FAB - MS (E-izomer): m/z 513 ([C24H30 35Cl2N2O6 + H]+,
%) .
3H NMR - E-izomer (CDC13, 300 MHz) δ 4,10 (Η-γ) .
9-3B(Z): FAB - MS (Z-izomer): m/z 513 ([C24H30 35Cl2N2O6 + H]+,
%) .
• · · · · · · ···· · · · ··· • · · · · · · · · · · ΓΛ · · ··· · · · ···· · ··· ·
D ······ · ·
Krok 4:
Do roztoku E-izomeru z kroku 3 (9-3(E)) (1,43 g, 2,54 mmolu) v THF (20 ml) bylo za teploty -78 °C, během 5 minut přidáno 6 ml 1 M Dibal-H v hexanu (6 mmolu) . Vše bylo mícháno po dobu 30 minut za teploty -78 °C, pak bylo přidáno 15 ml H2O a 1 g NaF. Reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu, zředěna EtOAc (100 ml), organická vrstva byla oddělena od vodné, vysušena (MgSOJ, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v Et2O, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Produkt byl bez dalšího čištění ihned použit
do další Pomocí reakce. 4, byly ze sloučenin
postupu popsaného v kroku
obecných vzorců (9-3A(Z)) , (9-3B(E)) a (9-3B(Z)) 1 získány
příslušné aldehydy (9-A(Z)), (9-B(E)) a (9-B(Z)).
Příprava 10
Roztok 2-thiofenoctové kyseliny (1,6 g, 11,2 mmolu) v bezvodém THF (100 ml, -78 °C) byl nechán reagovat s hexadimethylsilazidem litným (24,5 mmolu, 1 M roztok v THF). Během 2 h byl roztok ohřát na teplotu 0 °C, pak byl ochlazen na -78 °C a pak byl po kapkách jako roztok v THF (10 ml) • · přidán ethyl [3,5-bis(trifluormethyl)fenylJmethoxyacetát (3,55 g, 11,2 mmolu). Reakční směs byl míchána po dobu 4 h a ponechána ohřát na teplotu 0 °C. Pak byla reakce ukončena 1 ml HOAc a míchána po dobu 4 h. Reakční směs byla naředěna EtOAc (100 ml), organická vrstva byla promyta vodou (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysušena (Na2SO4) a odpařena, čímž bylo získáno 3,4 g surového produktu. Čištěním chromatografií na silikagelu (3 : 7, Et2O : hexan), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu, 2,8 g (7,3 mmolu, 65,4 % molárních) ve formě bezbarvé pěny.
MS: (CI+/CHJ (M+H+) 383.
Příprava 11
K roztoku 4-pikolinu (1,42 g, 15 mmolů) v bezvodém THF (50 ml, -10 °C) bylo přidáno fenyllithium (15 mmolů), 8,3 ml cyklohexan : Et2O) a vše bylo mícháno po dobu 1 h za teploty 0 °C. Roztok byl ochlazen na -78 °C a pak byl po kapkách jako roztok v THF (10 ml) přidán produkt z kroku 1, příkladu 47 (5,27 g, 15 mmolů). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 4 h (-78 °C až 0 °C) a reakce byla ukončena nasyceným vodným NH4C1 (10 ml). Po extrakci EtOAc (100 ml), promytí vodou (2 x 50 ml) , nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysušení (Na2SO4) byla organická vrstva odpařena. Čištěním surového produktu kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: EtOAc : hexan, 8 : 2) byla získána sloučenina uvedená v titulu. (2,5 g, 44 % molárních).
MS: (CI+/CHJ (M+H+) 378.
• · · · ·
Příprava 12
Krok 1:
Roztok 3, 5-bis(trifluormethyl)benzaldehydu (10 g, 0,04 molu) v toluenu (130 ml) byl nechán reagovat s karboethoxymethylentrifenylfosforaném (14,38 g, 0,041 molu) a zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Pak bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo a odparek byl rozpuštěn v CH2C12 a přefiltrován přes sloupeček silikagelu (50 g) filtrací za sníženého tlaku. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a odparek byl sušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedené v titulu (13,01 g) ve formě bílé pevné látky.
MS (Cl, M+H+), m/e 313.
Krok 2:
K odplyněnému roztoku produktu z kroku 1 (31,0 g,
0,04 mmolu) v EtOH (60 ml) bylo přidáno Pd/C (1,3 g) a zaváděn plynný H2 na tlak 137,9 kPa a vše bylo protřepáváno za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Po přefiltrování přes křemelinu a odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (13,0 g).
MS (Cl, M+H+), m/e 315.
Krok 3:
K roztoku produktu z kroku 2 (13 g, 0,041 molu) v EtOH (200 ml) byl přidán vodný roztok NaOH (50% hmotnostních, 12 ml, 0,26 molu) . Výsledný roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn ve vodě (150 ml) a okyselen pomocí koncentrované HCI na pH 2. Produkt • · byl extrahován do EtOAc (2 x 100 ml) , EtOAc vrstva byla promyta vodou (2 x 50 ml), vysušena (MgSOJ a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, čímž byla získána bílá pevná látka (11,26 g).
Teplota tání: 65 °C až 67 °C.
MS (Cl, M+H+) m/e 287.
Krok 4:
Do roztoku produktu z kroku 3 (11,26 g, 0,039 molu) v CH2C12 (300 ml) byl přidán oxalylchlorid (5,99 g, 0,047 molu, přidáno po kapkách za míchání) a stopa DMF. Reakční směs byla míchána po dobu 2 h za laboratorní teploty a po dobu 15 minut zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a za sníženého tlaku odpařena do sucha. Opakovaným rozpouštěním odparku v toluenu (2 x 100 ml) a odpařením do sucha, byla získána téměř bílá pevná látka. Ta byla rozpuštěna v CH2C12 (100 ml) a po kapkách byla přidána do studeného (0 °C) roztoku fenolu (3,7 g, 0,04 molu) ve směsi CH2C12 (100 ml) a pyridinu (15 ml). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc a odpařena na žlutý olej. Ten byl opět rozpuštěn v CH2C12 (100 ml), promyt 1 M HCI (2 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml) a vysušen (MgSOJ . Odstraněním rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byla získána světle žlutá pevná látka (9,2 g).
Teplota tání: 39 °C až 40 °C.
MS (Cl, M+H4) m/e 363.
Příprava 13
K suspenzi 3,5-bis(trifluormethyl)fenyloctové kyseliny (5 g, 18 mmolů) v CH2C12 (100 ml) byl přidán oxalylchlorid (4,7 g, 3,3 ml, 37 mmolů) a stopa (3 kapky) DMF. Vzniklá reakční směs • · · · · · • · • · byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty pod atmosférou N2 a pak zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Směs byla ochlazena a za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo. Odparek (5,2 g) byl zředěn toluenem (20 ml) a odpařen za sníženého tlaku (třikrát). Část (2,9 g, 10 mmolů) surového odparku byla zředěna CH2C12 (10 ml) a přidána k intenzivně míchané dvojfázové směsi vody (30 ml), koncentrovaného NH4OH a CH2C12 (30 ml) . Směs byla míchána po dobu dalších 15 minut, čímž byla získána sraženina. Organická fáze byla oddělena, zředěna 10 ml EtOAc, čímž se rozpustila sraženina, a vysušena (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a odpark byl triturován Et2O/hexan (30 ml, 4 : 1) . Pevná látka (2,48 g) byla odfiltrována filtrací za sníženého tlaku a pak za sníženého tlaku vysušena. Část pevné látky (1,47 g, 5,4 mmolu) byla rozpuštěna v THF (20 ml) a pak byl po malých částech přidán pevný LiAlH4 (0,51 g, 50 mmolů). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h, ochlazena a pak k ní byla přidána směs CH3OH a 2 N NaOH (9:1). Po 20 minutách intenzivního míchání byla přes křemelinu odfiltrována sraženina. Organická vrstva byla zředěna EtOAc (25 ml) a extrahována 1 N HCI (30 ml) . Vodná fáze byla neutralizována 3 N NaOH a extrahována CH2C12 (2 x 30 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,22 g sloučeniny uvedené v titulu. Odpařením EtOAc vrstvy za sníženého tlaku byl získán načervenalý olej, ze kterého bylo po trituraci Et2O získáno dalších 0,11 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě HCI soli.
MS (CI, M+H+) , m/e 258.
• · • · • ·
Příklad 1
1-[(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)methoxy]-3-(3, 4-dichlorfenyl) -5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-0me thyloxim
K roztoku produktu přípravy 4 (270 mgz 0,417 mmolu) v suchém pyridinu (5 ml) byl přidán 0-methoxylamin*HCl (52 mg, 0,626 mmolu, 1,5 ekv.) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 30 min. Nádoba se nechala vychladnout na teplotu 23 °C a za sníženého tlaku se odstranil pyridin. Surový produkt se rozpustil v minimálním množství CH2C12 (2 ml) a nalil se na sílikagelovou kolonu 2,5 cm x 15 cm) nalitou ve směsi hexan : EtOAc : triethylamin (66 : 33 : 1) . Eluováním stejnou směsí bylo získáno 190 mg (0,281 mmolu, 67 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěny.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C32H33N2O3C12F6]+ :
677,1772, nalezeno 677,1785.
Příklady IA až 1F byly připraveny z produktu přípravy 4 stejným postupem jako je popsáno v příkladu 1:
:i • · • · ··· · · · · • ··· · · · · • · ·>*· « »· ··· · · ····· · · · *·— · • ···· *- · ·
Př. A Výchozí látka HRMS (FAB, M+H+) vypočteno HRMS Found nalezeno
1A -N-OH (Z isomer) hydroxyl amin «HCl 663,1616 663,1625
1B HO-N= (E isomer) hydroxyl amin «HCl 663,1616 663,1631
i 1C -N-OCH2Ph O-benzyP hydroxyl amin .· HCl 753,2085 753,2069
1D -N-OCH2CH3 O-ethyl- hydroxyl amin > HCl 691,1929 691,1922
1E -N-OCH2CH»CH2 O-allyl- hydroxyl amin -HCl 703,1929 703,1946
1F =N-OC{CH3)3 O-í-butyl- hyďroxyl amin «HCl 719,2242 719,2252
1G -N-OCH2COOH H2NOCH2CO2H •HCl 721 (M+1)
1H =N-O(CH2)2COOH H2NO(CH2)2' CO2H*HCI 735,1827 735,1807
Příklad 2
K roztoku triethylfosfonoacetátu (18 μΐ, 0,11 mmolů, 1,1 ekv.) v suchém THF (1,5 ml) za teploty 0 °C byl přidán [ (CH3) 3Si] 2NNa (110 μΐ 1 M roztoku THF, 0,11 mmolů, 1,1 ekv.). Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za teploty 0 °C a pak byl přidán roztok ketonu z přípravy 4 v suchém THF (1,5 ml), s tím, že pro kvantitativní převod bylo použito 0,5 ml THF. Reakční směs byla ponechána ohřát na 23 °C a míchána po dobu 24 h. Reakce byla ukončena vodou a extrahována CH2C12 (2 x 35 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty 5% vodným NaOH, vysušeny (Na2SO4) a Odpařeny, čímž byl získán • · • · surový produkt ve formě oleje. Čištěním preparativní TLC (0,5 mm silikagel, mobilní fáze: CH2C12/CH3OH (nasyceno amoniakem) 95 : 5) bylo získáno 41 mg (0,057 mmolů, 57 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě filmu.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C35H36NO4F6C12] +: 718, 1926, nalezeno 718,1915.
Příklady 3 až 4
Racemická sloučenina z příkladu IA byla rozštěpena pomocí HPLC pomocí chirální chromatografické kolony Daicel Chiralcel AD (2,0 cm x 50,0 cm, 13 % isopropanolu v hexanu). Čtyřmi nástřiky po 100 mg bylo získáno:
Příklad 3, izomer (+):
150 mg; tR = 10 min; [aln25 - +6,5°, (c = 0,01, CHC13)
Příklad 3A, izomer (-) :
140 mg; tR = 17 min; [a] D 25 = 9,5°, (c = 0,01, CHC13) .
Podobným způsobem byla rozštěpena sloučenina z příkladu 1B, čímž byly získány příklady 4 a 4A:
Enantiomer A: tR = 21 min; HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C31H31N2O3F6C12]+ : 663, 1616, nalezeno 663,1601;
Enantiomer B: tR = 31 min; HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C31H31N2O3F6C12]+: 663,1616, nalezeno 663, 1621;
Příklady 5 a 6 byly připraveny z produktů příkladu 3 a 3A, stejným způsobem, který je popsán v příkladu 8, pomocí CH3I, jako alkylhalogenidu a DMF jako rozpouštědla.
··»,«. <
UF « • · · ·
Příklad 5
M+H+) : m/e vypočteno pro
HRMS (FAB, [C32H33N2O3F6C12] + :
677,1772, nalezeno 677,1769.
Příklad 6
HRMS 677,1772
vypočteno pro (FAB, M+H+) : m/e nalezeno 677,1762.
[C32H33N2O3F6C12] + :
l-amino-4-methylpiperazin. Směs byla míchána po
154 mmolu) (3 kapky) dobu 1 h v
a za • · · · · • · · · · · • · teploty 60 °C, odpařena a triturována vodou za použití ultrazvuku. Zbylá bezbarvá pevná látka byla odfiltrována a promyta vodou (3 ml), čímž bylo získáno 86 mg (0,115 mmolu, 75 % molárních) produktu ve formě bezbarvé látky o teplotě tání 48 °C až 49 °C.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C36H4ON4O2C12F6]+:
745,2511, nalezeno 745,2502.
Stejným způsobem, ale nahrazením l-amino-4-methylpiperazinu 4-aminomorfolinem, dimethylhydrazinem a 4-amino-l-piperazinethanolem, byly získány sloučeniny 7A, 7B a 7C ve formě E/Z směsí:
Př. -N(R2)(R3) HRMS vypočteno (FAB. M+H+) HRMS nalezeno
7A I-\ —N o \f 732,2194 732,2184
7B -N(CH3)2 690,2089 690,2100 j
7C -θ-fCH^OH 775,2616 775j2641 1 1
Příklad 8
Cl ···· · · · ·»·· • ·· · · ·κ· * «·· • · · · « · · ····· ··*» · ·· ···♦ «·· • * · · ·· · · · · ·
Κ roztoku příkladu ΙΑ (400 mg, 0,603 mrnolu) v suchém DMF (12 ml) za teploty 0 °C byl přidán 60%, hmotnostních, NaH v minerálním oleji (48 mg), vše bylo mícháno po dobu 40 minut a pak byl přidán methylbromacetát (60 μΐ, 0,633 mrnolu, 1,05 ekv.). Vše bylo mícháno po dobu 30 minut, nalito do směsi EtOAc (250 ml) / napůl nasycený NaHCO3 (200 ml) a extrahováno. Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 100 ml) , nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a vysušena Na2SO4. Čištěním surové směsi chromatografií na silikagelu (4 cm x 15 cm, mobilní fáze: hexan / EtOAc, 1:1, s 2 %, hmotnostní, NEt3) bylo získáno 361,8 mg (0,492 mrnolu, 82 % molárních) čistého produktu ve formě oleje.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C34H34C12F6N2O5]+ :
735,1827, nalezeno 735,1839.
Stejným způsobem byl produkt příkladu IA zreagován s příslušným alkylhalogenidem, čímž byly získány následující sloučeniny 8A až 8L:
Př. R1 , , I HRMS I i Alkyl- _ vypočteno HRMS t
halogenia (FAB, nalezeno M+H+)
8A -CH2CH2CO2CH3 Me 3-Br-oropionat 749,1956 749,1984
8B -CH2CN Br-acelonilňL 702,1725 J 702.1720
8C -CH2(CH2)2CO2CH3 Me 4-Br-butyrat 763,2140 J 763,2143
8D -CH2(CH2)3CQ2CH3 Me 5-Br-valerat' 777,2297 777,2304
8E -CH2CH2OH 2-Br-Ht-Bu-dlMe- silyloxy)-ethanL' I 707,1676 I · 707,1856
8F -CH2CH2OCH3 2-Br-elhyl Me ether 721,2035 721,2029
8G -CH2CH2CH2-Phthalýl N-(3-Br-propyl)- Jůhalimid 850,2249 850,2248
8H -CH2CH(OH)CH2OH <+/-)-3~Br-l,2-bis- (t-Bu-diMe-silyl- oxy)-propan/ 737,1984 737,1982
81 -CH2OCB3 Br-methyí Me ether 707,1878 707,1855
8J -CH2OCH2CH2OCH3 2-methoxyethoxv-Me Cl 751,2140 751,2159
8K Z epibromohydrin 719,1878 719,1881 l
• · • ·
8L
4-(3-CI-propyi)-lirttyMmfclazol'·’
771.2303
I
771^2305 * Následuje desilylace s 1 M TBAF v THF (3 h, 23 °C).
** Následuje odchránění tritylové skupiny mícháním
PPTS/MeOH po dobu 3 h za teploty 60 °C.
Příklad 9
K roztoku produktu z příkladu 8 (57 mg, 0,078 mmolu) v MeOH (3 ml) za teploty 0 °C byl po dobu 5 minut přidáván plynný amoniak. Po dvojnásobném až trojnásobném odplynění byla nádoba uzavřena polypropylenovým uzávěrem a vše bylo mícháno dokud se podle TLC neukázalo, že je reakce kompletní (20 h) , čímž byl získán (56 mg, 0,078 mmolu, >99 % molárních) čistý produkt ve formě bezbarvého prášku.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C33H33C12F6N3OJ +: 720,1831, nalezeno 720,1841.
Stejným způsobem byl produkt příkladu 8 zreagován s příslušným aminem, čímž byly získány následující sloučeniny 9A, 9B a 9E; reakcí produktu z příkladu 8A byly získány sloučeniny 9C a 9D a reakcí produktů z příkladů 8C a 8D byly získány sloučeniny 9F a 9G:
Př. R1 Amin v' HRMS /počten< (FAB, M+H+) 3 HRMS nalezer
9A -CH2CONHCH3 CH3NH2 734,1987 734,2008
9B -CH2CON(CH3>2 (CH3)2NH I · 748,2144 1 1 748,2123
9C -CH2CH2CONH2 734,1987 I 734,1976
90 -CH2CH2CONHCH3 CH3NH2 748,2144 1 748,2124
9E -ch2conhoh H2NOHlnMeOH 736,1780 736,1767
9F -CH2CH2CH2CONH2 amoniak 748,2144 748,2169
9G -CH2fCH2)3CONH2 amoniak 762.2300 762.2303
Příklady 10 až 18
Dále popsaným postupem byly připraveny sloučeniny následujícího vzorce, ve kterém jsou definice R1 uvedeny v následující tabulce:
• «
14 H 888(3093 888f3090
15 ΑΛ? X H 804f1613 804f1598
16 O rW H COjH 842f1947 842f1965
17 H OH 794f2198 794,2195
18 WWW· H 778^2249 778;2251
Příklad 10:
K roztoku produktu z příkladu 1 (100 mg, 0,151 mmolu) v CH2C12 (1 ml) byl přidán CH3NCO (9 μΐ, 0,151 mmolu, 1 ekv.) a pyridin (18 μΐ, 0,227 mmolu, 1,5 ekv.) a reakční směs byla míchána po dobu 60 hodin. Odpařením za sníženého tlaku a čištěním chromatografií na silikagelu (2,5 cm x 18 cm, EtOAc/hexan, 2 : 1, s 2 %, hmotnostní, NEt3) bylo získáno 88 mg (0,122 mmolu, 81 % molárních) čistého produktu ve formě filmu.
Příklad 11:
K suspenzi H2NOH»HC1 (47 mg, 0,68 mmolu, 5 ekv.) v ethanolu byl přidán KOH v MeOH (680 μΐ, 0,68 mmolu, 5, ekv.) vše bylo po dobu 5 minut podrobeno působení ' ultrazvuku a pak byl přidán roztok produktu z příkladu 8B (95 mg, 0,135 mmolu) v ethanolu (5 ml) . Pak byla reakční směs zahřáta na teplotu 60 °C na dobu 2,5 h, odpařena za sníženého tlaku a čištěna chromatografií na silikagelu (2,5 cm x 14 cm, CH2Cl2/MeOH (NH3) , 95 : 5), čímž bylo získáno 98,3 mg (0,134 mmolu, 99 % molárních) produktu ve formě filmu.
• · • » · · • · · · • · · · • · · · · ·»
Příklad 12:
Stejný postup jako v příkladu 11 s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit produkt příkladu 8B, jako alkoxylamin byl použit H2NOCH3»HC1 a jako rozpouštědlo byl použit
2.2.2- trifluorethanol.
Příklad 13:
K roztoku produktu z příkladu 8H (50 mg, 0,068 mmolu) v
1.2- dichlorethanu (1 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (60 mg,
0,38 mmolu, 5 ekv.), vše bylo mícháno po dobu 10 h za zahřívání k varu pod zpětným chladičem a odpařeno za sníženého tlaku. Čištěním chromatografií na silikagelu (1,5 cm x 121 cm, CH2Cl2/MeOH (NH3) , 98 : 2) bylo získáno 40 mg (0,052 mmolu, % molárních) produktu ve formě filmu.
Příklad 14:
K roztoku produktu z příkladu 1G (100 mg, 0,139 mmolu) v THF (2 ml) a N-iisopropyl-l-piperazinacetamidu (77 mg,
0,417 mmolu, 3 ekv.) byl přidán Et3N (29 μΐ, 0,209 mmolu,
1,5 ekv.) a DEC (40 mg, 0,209 mmolu, 1,5 ekv.), vše bylo
mícháno dokud podle TLC reakce neproběhla (72 h) a pak
rozděleno mezi EtOAc (50 ml) / 10%, hmotnostní, kyselina
citrónová (20 ml) . Organická vrstva byla promyta vodou (25 ml), nasyceným NaHCO3 (25 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a vysušena Na2SO4. Čištěním chromatografií na silikagelu (2,5 cm x 10 cm, CH2Cl2/MeOH (NH3) , 9 : 1) bylo získáno 36,2 mg (0,041 mmolu, 29 % molárních) žádaného produktu ve formě pěny.
Příklad 15:
Podobným způsobem jako v příkladu 14 s tím rozdílem, že jako amin byl použit 2-amino-l,3,4-thiadiazol, byl získán žádaný produkt.
• » • · • · · · · · ··· ·· · · ·· · ·· «»
Příklad 16:
Podobným způsobem jako v příkladu 14 s tím rozdílem, že jako amin byl použit 3-aminopyrazin-2-karboxylová kyselina, byl získán žádaný produkt.
Příklad 17:
Podobným způsobem jako v příkladu 14 s tím rozdílem, že jako amin byl použit (+/-)-3-amino-l, 2- propandiol, byl získán žádaný produkt.
Příklad 18:
Podobným způsobem jako v příkladu 14 s tím rozdílem, že jako amin byl použit 2-methoxyethylamin, byl získán žádaný produkt.
Příklady 19, 19A a 19B
Rl Cl
Dále popsanými postupy byly připraveny sloučeniny uvedeného vzorce, ve kterém jsou definice R1 uvedeny v následující tabulce:
Př. R1 HRMS vypočteno (FAB, M+H+) HRMS nalezeno
19 -CH2CN 634,1198 634,1206
19A -ch2ch2oh 639,1351 639,1342
19B ,OH 667,1351 667,1342
Příklad 19 Krok 1:
Allyloximether produktu z kroku 2, příkladu 22 byl připraven pomocí postupu popsaného v příkladu 1, za použití 0-allylhydroxylamin*HCl jako alkoxylaminu.
• · * · · · · · · « · • ·· · · ·*· · fr · ·
Krok 2:
Odchránění silylové chránící skupiny postupem podle kroku 4, příkladu 22.
Krok 3:
Alkylace hydroxylové skupiny 3,5-dichlorbenzylbromidem postupem podle příkladu 22.
Krok 4:
K roztoku produktu z kroku 3 (285 mg, 0426 mmolu) v 80%, objemových, vodném EtOH byl přidán Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,021 mmolu, 0,05 ekv.) a triethylamoniumformíát (2,13 ml 1 M roztoku v THF, 5 ekv.) a vše bylo mícháno za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Ochlazením, odpařením a čištěním chromatografií na silikagelu (2,5 cm x 16,5 cm, hexan/EtOAc, 1:1 s 2 %, hmotnostní NEt3) bylo získáno 185 mg (0,3095 mmolu, 73 % molárních) produktu ve formě filmu.
Krok 5:
Produkt z kroku 4 byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 8 s tím rozdílem, že jako alkylhalogenid byl použit BrCHzCN.
Příklad 19A:
Produkt z kroku 4, příkladu 19 byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 8 s tím rozdílem, žě jako alkylhalogenid byl použit 2-brom-l-(t.-butyldimethylsiloxy)ethan a pak byla provedena desilylace (3 h, 23 °C) 1 M TBAF v
THF.
Příklad 19B:
Produkt z příkladu 19 byl zreagován postupem popsaným v příkladu 11, čímž byl získán žádaný produkt.
Dále popsanými postupy byly připraveny sloučeniny uvedeného vzorce, ve kterém jsou definice R1 uvedeny v následující tabulce:
Př. R1 HRMS vypočteno (FAB, M+H+) .HRMS nalezeno
20 -H 586, 1562 586,1582
20A -ch2cn 627 (M+l)
20B n^OH 658,1885 658,1873
20C -CH2CH2OH 630,1824 630,1816
20D -ch3 600,1718 600,1722
Příklad 20:
Stejným postupem jako v příkladu 47 s tím, rozdílem, že
3.5- bistrifluormethylbenzylalkohol v kroku 1 byl nahrazen
3.5- dichlorbenzylalkoholem, dále se postupovalo podle kroků 2, 3 a 4, kde byl jako alkoxyllamin použit allylhydroxylamin*HCl. Dále se postupovalo podle kroků 5 a 6, kde byl místo 4-fenyl-4-piperidinylacetamidu použit piperidinopiperidin. Výsledný produkt byl zreagován stejně jako v kroku 4, příkladu 19, čímž byla získána žádaná sloučenina.
Příklad 20A:
Produkt z příkladu 20 byl zreagován stejně jako v příkladu 8 s tím rozdílem, že byl jako alkylhalogenid použit BrCH2CN, čímž byl získán žádaný produkt.
• · • · ····· ······ · · · · · • · · ·· · ·· · ·· ·· ·» · ·· ··
Příklad 20B:
Produkt z příkladu 20A byl zreagován stejně jako v příkladu 11, čímž byl získán žádaný produkt.
Příklad 20C:
Produkt z příkladu 20 byl zreagován stejně jako v příkladu 8 s tím rozdílem, že byl jako alkylhalogenid použit 2-brom-l-(t.-butyldimethylsiloxy)ethan a následně byla provedena desilylace (3 h, 23 °C) 1 M TBAF v THF, čímž byl získán žádaný produkt.
Příklad 20D:
Produkt z přikladu 20 byl zreagován stejně jako v příkladu 8 s tim rozdílem, že byl jako alkylhalogenid použit CH3I, čímž byl získán žádaný produkt.
Příklady 21, 21A, 21B a 21C
Dále popsanými postupy byly připraveny sloučeniny uvedeného vzorce, ve kterém jsou definice R1 uvedeny v následující tabulce:
Př. R1 HRMS vypočteno (FAB, M+Hj HRMS nalezeno
21 -ch3 631,1620 631,1599
21A -CH2CH2OH 659,1725 659,1708
21B -ch2cn 654,1572 654,1563
21C N 687,1787 687,1797
• · : *·; z z • · · · ·· · ·· ··
Příklad 21
Krok 1:
Oximový prekurzor byl vyroben postupem podle příkladu 20 s tím rozdílem, že místo piperidinopiperidinu byl použit
1- (pyrrolidinkarbonylmethyl)piperazin.
Krok 2:
Produkt z kroku 1 byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 8 s tím rozdílem, že byl jako alkylhalogenid použit CH3I, čímž byl získán žádaný produkt.
Příklad 21A:
Produkt z kroku 1, příkladu 21 byl zreagován stejně jako v příkladu 8 s tím rozdílem, že byl jako alkylhalogenid použit
2- brom-l-(t.-butyldimethylsiloxy)ethan a následně byla provedena desilylace (3 h, 23 °C) 1 M TBAF v THF, čímž byl získán žádaný produkt.
Příklad 21B:
Produkt z kroku 1, příkladu 21 byl zreagován stejným způsobem jako v příkladu 8 s tím rozdílem, že byl jako alkylhalogenid použit BrCH2CN, čímž byl získán žádaný produkt.
Příklad 21C:
Produkt z příkladu 21B byl zreagován stejným způsobem jako v přikladu 11, čímž byl získán žádaný produkt.
Příklad 22
.F .0.
• ·· · · · · · ·· · • ·· · · · · · ····
7Q · · ··· · · · ···· · ··· · · • · · ···· · · · • · · · · · · ·· · ·
Krok 1:
β-(3, 4-dichlorfenyl)-α-[((dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl)oxy)methylJ-4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinbutanol
K roztoku diolu z přípravy 3 (19,8 g, 46,6 mmolu) byl přidán Et3N (13 ml, 93,2 mmolu) a dimethylaminopyridin (564 mg, 4,66 mmolu) v CH2C12 (300 ml) s TBSC1 (8,44 g, 55,9 mmolu) za teploty 0 °C. Výsledná reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teploty a míchána po dobu 12 h až 1 h. Reakce byla ukončena vodou a extrahována CH2C12 (3 x 200 ml) , organické vrstvy byly spojeny, vysušeny MgSO4, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt. Čištěním kolonovou chromatografií na silikagelu (kolona: 10 cm x 24 cm, kolona nalita v CH2C12 a eluována gradientem 100%, objemových, CH2C12 až 10%, objemových, CH3OH v CH2C12) bylo získáno 21,5 g (39,8 mmolu, 85 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě nahnědlé pěny.
Krok 2:
3-(3,4-dichlorfenyl)-1-[(dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl)oxy]-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon
K roztoku alkoholu z kroku 1 (21,5 g, 39,8 mmolu) v CH2C12 (600 ml) bylo přidáno PDC (22,5 g, 59,9 mmolu). Výsledná černá směs byla míchána po dobu 12 h. Reakční směs byla přefiltrována přes sloupeček křemeliny a sloupeček byl promyt CH2C12 (200 ml) a EtOAc (200 ml) . Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt ve formě černého oleje. Čištěním kolonovou chromatografií na silikagelu (kolona: 10 cm x 24 cm, kolona nalita v CH2C12 a eluována gradientem 100%, objemových, CH2C12 až 5%, objemových, CH3OH (NH3) /CH2C12) , čímž bylo získáno 16 g (29,9 mmolu, 75 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě nahnědlé pěny.
• · • ·
Krok 3:
3-(3,4-dichlorfenyl)-1-[(dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl)oxy]-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-0methyloxim
K roztoku ketonu z kroku 2 (6,6 g, 12,3 mmolu) a NaOAc (6,05 g, 73,8 mmolu) v EtOH (110 ml) a H2O (27 ml) byl přidán NH2OCH3*HC1. Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 12 hodin až 18 hodin. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a odparek rozdělen mezi CH2C12 (100 ml) a H2O (100 ml) . Vodná vrstva byla extrahována CH2C12 (3 x 100 ml), spojené organické vrstvy byly vysušeny nad MgSO4, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt ve formě světlého oleje. Tento produkt se bez dalšího čištění použil do dalšího kroku.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C29H43N2O3SiCl2]+ :
565,2420, nalezeno 565,2410.
Krok 4:
3-(3,4-dichlorfenyl)-l-hydroxy-5-(4-hydroxy-4-fenyl-lpiperidinyl)-2-pentanon-0-methyloxim
K roztoku surového oximu z kroku 3 (<12,3 mmolu) v THF (400 ml) byl přidán TBAF (15,4 ml, 15,4 mmolu, 1 M v THF) za teploty 0 °C. Vzniklý roztok byl míchán po dobu 2 hodin. Reakce byla ukončena vodou a vodná fáze byla extrahována EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad MgSO4, přefiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt ve formě žlutého oleje. Čištěním kolonovou chromatografií na silikagelu (kolona: 7,5 cm x 20 cm, kolona nalita v CH2C12 a eluována gradientem 100%, objemových, CH2C12 až 5%, objemových, CH3OH (NH3)/CH2C12) bylo získáno 16 g (29,9 mmolu, 75 % molárních z příkladu CAA2) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C23H29N2O3C12]+ : 451,1555, nalezeno 451,1553.
• · • ·
Krok 5:
3-(3,4-dichlorfenyl)-1-[(2,4-difluorfenyl)methoxy]-5-(4hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-0-methyloxim
K roztoku hydroxyoximu (200 mg, 0,44 mmolu) z kroku 4 v DMF za teploty 0 °C byl přidán NaH (12 mg, 0,48 mmolu). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za teploty 0 °C. Pak byl najednou přidán 2,4-difluorbenzylbromid (60 μΐ, 0,465 mmolu) a byla odstraněna chladicí lázeň. Reakce byla dále míchána po dobu 12 h až 1 h za laboratorní teploty. Reakce byla ukončena H2O a extrahována EtOAc (3 x 30 ml) . Vysušením spojených organických vrstev nad MgSO4, přefiltrováním a zahuštěním za sníženého tlaku byla získána surová sloučenina ve formě žlutého oleje. Čištěním kolonovou chromatografií na silikagelu (kolona: 2,5 cm x 15 cm, kolona nalita v 50 %, objemových, EtOAc/hexan a eluována gradientem 50 %, objemových, až 100 %, objemových, EtOAc/hexan), čímž bylo získáno 128 mg (0,22 mmolu, 50 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světlého oleje.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C30H33N2O3Cl2F2]+:
577,1836, nalezeno 577,1832.
Příklady 22A až 22AL, jak je ukázáno v následující tabulce, se připravují z produktu kroku 4, příkladu 22, stejným postupem jako v kroku 5, příkladu 22, s tím, že byl použit příslušný halogenid:
OH
Př. T Výchozí ·· látka I..HRIWS' vypočtenc (FAB, M+H+) nalezeno
22A -OCn erCH2-^~P ''CN 566,1977 566,1982
22B BrCH2-^^-CN 566,1977 566,1976
22C BíCHz-^^-CFa 609,1899 609,1886 j
22D _xNO2 CHgO^ _NQ2 BrCH2-í^ CHgO^' 616,1981 616,1984
22E A, ^cf3 609,1899 609,1906
22F Cl . ^Cl 610,1198 610,1203
22G -Q-ch3 CHg BrCH2-^~^- CHg CH3 569,2338 569,2335
22H Aá, Cl BrCH/^^N^CFa 694,1618 694,1615
221 OQ-w, BrCH/^^N^CFa 660,2008 660,2005 i
22J X» jQťV 583,1879 583J886 <
22K 1 α BrCHXj) Cť 609,1253 609,1253
22L M=p-OCHs Λ \p ν=^·°°Η’ j* 0 C1CH2 fť 639,2141 639,2147
22M -0F F BŤCHg-^ 577,1836 577,1840
22N Ν=ρ-^ Λ o cich2 n* 677,1909 677,1907
220 -?O CH3<^ 631,2494 631,2499
···· ··· ···· • · · · · · · · · ··· • · · · · · · ····«· ···· · • ·
22P ,/ Α Ο °°η3 XN' ,/ Λ o CICH2 N' *é39*2l41 ‘ *639*2141*’
22Q -O-c sci BrcH^-u^-ci '“όι 609.1245 I 609,1241
22R _.och3 ,/ Λ-» __och3 -/ 0 cich2 n 639^2141 639,2135
22S 2 A·0 cich/S+o 615,1600 615,1613
22T F CF3 BrCH2-A^ FťF3 627,1804 627,1813
22U -C^~f BfCH2~C^~F ^F 577,1836 577,1845
22V u. J? ^cf3 627,1804 627,1813
22W _^N°2 /=5^ BrCH2-^^ 586,1876 586,1873
22X £ m£ 585,1923 585,1916
22AK F^CHs f^ch3 573f2087 673,2096
22AL ch3 ch3 N=fPCH’ J£ 0 CH3 C1CH2 Ν’ 589,2348 589,2342
Př. T Výchozí Analýza jAnalýza látka vypočtenonalezeno
22Y H^-C(ch3)3 BrCH2H^HC(CH3)3 C, 68,33; H.7,08; N. 4,69 fC3&42N2· O3CI21 c, 67,99; H, 7,38; N. 4,79
222 Xji jO ClCH2 N C. 6168; H, 6,17; N.7,68 IO29h33N3- OgCl2.0-25 H2O] G. 63,54; H, 6,43; N, 7,68
22AA 0°^ BrCH2-^7^-°CF3 C, 57.86; H, 548; N.4,35 [C31H33N2- O4CI2F3. h2oj C, 58,16; H. 5,43; N, 4,45
• ·
22AB XXp, • · BrCH2^^O-/-Pr e.· 64,18:· H. 6.85; N,4j54 IC33H40N2O4CI2.H2O] <3,64,03· < H. 7,06; N.4.77 ’ i
22AC zch3 -0 ch3 /CH3 BtCH2H0 ch3 C. 62,12: H. 6.29; N. 4,'42 fC32H38N2' O3Cl2.0t75 CH2CI2] C. 62,37; H, 6 85; N, 4,53 j
22A0 2 2 CICHa N*° C, 60.28; H, 6,01: N. 8,79 ÍC32H35N4- O4CI2. C. 60,3; H, 6.02; N, 8-60
22AE θθ2θΗ3 C, 60.47; H, 6,34; N, 4,41 (C32H3SN2' O5CJ2. 2H2O] C. 59,79; H,6,34; N, 4.67
22AF BrCH2-^~^ C, 51.89; H.5J3: N. 4 03 IC3oH33n2* O3CI2I. L5H2O! C, 51,73; H, 5.22; N.3^98
22AG Br -0 CHgO Br B-CHz-O CH3C> C. 53,54; H. 5.80; N. 403 ÍC31H35N2O4BrCl2· 245H2O] C. 53,47; H, 5.49; N, 4,14
Příklad 22AH:
S použitím 2-acetoxy-l-brom-l-fenylethanu, jako halogenidu byl připraven 1-(acetyloxy)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-(4-hydroxy4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-0-methyloxim.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C25H31N2O4C12] + : 493,1661, nalezeno 493,1652.
Příklad 22AI:
S použitím α-methylbenzylbromidu, jako halogenidu byl připraven 3-(3, 4-dichlorfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-1piperidinyl)-1-(1-fenylethoxy)-2-pentanon-0-methyloxim.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro (C21H27N2O3C12]+ : 555,2181, nalezeno 555,2181.
• · • ·
Příklad 22AJ:
S použitím l-brom-3-fenyl-2-propenu, jako halogenidu byl připraven 3-(3, 4-dichlorfenyl)-1-[3-fenyl-2-propenyloxy]-5-(4hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-0-methyloxim.
MS (FAB): 567.
Příklad 23
K roztoku produktu z kroku 4, příkladu 22 (0,203 g) v THF (5 ml) byl za teploty 0 °C přidán l-fenyl-5-merkaptotetrazol (0,16 g), vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut až 40 minut a pak k ní byl, také za teploty 0 °C, přidán roztok DEAD (142 μΐ) a Ph3P (0,236 g) v THF (2,5 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Čištěním odparku kolonovou chromatografií na silikagelu elucí směsí NH3/MeOH/CH2Cl2 byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,038 g).
Analýza: Vypočteno pro C30H32N6O6Cl2S ·Η2Ο: C, 57,23, H,
5,44, N, 13,25.
Nalezeno: C, 57,70, H, 5,17, N, 12,91.
Postupem podle příkladu 23 s tím, že jako výchozí látka byl použit produkt z kroku 4, příkladu 22, a 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol a ftalimid, byly získány příklady 23A a 23B:
• · · ···· · · · * · · · • · • · • ·
Příklad 23A:
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C29H35N4O2SC12]+: 573, 1858, nalezeno 573,1845.
Příklad 23B:
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C31H32N3O4C12]+ : 580,1770, nalezeno 580,1771.
Příklad 24
K produktu z kroku 4, příkladu 22 (0,18 g) , byl přidán HOBT (54 mg) a 3, 5-bis-trifluorbenzoová kyselina (0,13 g) v CH2C12 (40 ml) za teploty 0 °C. K této ochlazené směsi byl přidán DEC (76 mg) a vše bylo mícháno dalších 18 h. Roztok byl promyt H2O (20 ml), organická vrstva byla vysušena nad MgSO4, přefiltrována a odpařena, čímž byla získána pěna. Čištěním surového produktu kolonovou chromatografií na silikagelu elucí směsí NH3/MeOH/CH2Cl2 byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,18 g).
Analýza: Vypočteno pro C32H30N2O„Cl2F6 ·1,5Η2Ο: C, 53,49, H,
4,63, N, 3,90.
» · 4 4 9 · · · • · · ♦ • · · · · · · 4
Nalezeno: C, 53,39, H, 4,31, N, 3,78
Příklad 25
Krok 1:
Produkt z kroku 4, příkladu 22 (1,8 g) a TFA (0,31 μΐ) byl přidán do o.-jodobenzoové kyseliny (2,24 g) v DMSO (20 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 h a pak byla přidána směs led/H2O (50 ml), koncentrovaný NH40H v roztoku (5 ml) a EtOAc (50 ml) . Vzniklá směs byla míchána a pevné podíly byly odfiltrovány. Ty byly promyty H2O (2 x 20 ml) a EtOAc (2 x 20 ml). Filtráty byly spojeny, organická vrstva byla oddělena a promyta H20 (2 x 25 ml), vysušena nad MgSO4, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán 3-(3,4-dichlorfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-(2-methoxyimino)pentanal (1,8 g) ve formě pěnovité pevné látky.
MS (FAB): 449.
Krok 2:
K produktu z kroku 1 (0,2 g) v CF3CH2OH (5 ml) byla přidána molekulová síta 3 Á (1, 0 g) a 3,5-bistrif luormethylbenzylamin (0,14 g) . Vznilá reakční směs byla míchána po dobu 90 minut, pak byl přidán NaBH3CN (0,12 g) . Po 18 h byla reakční směs přefiltrována přes sloupeček křemeliny, křemelina byla promyta MeOH (10 ml) a spojené filtráty byly odpařeny. Odparek byl rozdělen mezi CH2C12 (15 ml) a 20%, hmotnostních, KOH (15 ml) . Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována CH2C12 (2 x 20 ml). Organické extrakty byly spojeny, vysušeny nad MgSO4, přefiltrovány a odpařeny, čímž byla získána pevná • 4 ·· · · · · · 4 4 *··· 4 4 4 ··« *··· ··*· 4 »
8« · · ··· · · ··*<· · ···· · · ···· ·· • · 4 4 4 · 4 If látka. Čištěním surového produktu kolonovou chromatografií na silikagelu elucí směsí NH3/MeOH/CH2Cl2 byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,1 g).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C32H34N3O6C12F6]+ :
676,1932, nalezeno 676,1940.
Příklad 25A:
3-(3,4-dichlorfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)1—[((2-methoxyfenyl)methyl)amino]-2-pentanon-O-methyloxim
Stejným postupem jako v kroku 2, příkladu 25, s tím rozdílem, že jako výchozí látka byl použit produkt z kroku 1, příkladu 25, a 2-methoxybenzylamin, byla získána sloučenina z příkladu 25A.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C31H37N3O3C12]+ : 570,2290, nalezeno 570,2291.
Příklad 26
K produktu z příkladu 25A (50 mg) v CH2C12 (5 ml) byl přidán HOBT (12,4 mg) a AcOH (1 ml) a vše bylo ochlazeno na 0 °C. K studenému roztoku byl přidán DEC (17,6 mg) a vše bylo mícháno po dobu dalších 18 h. Reakční směs byla promyta 10%, hmotnostních, NH4OH v roztoku (3 ml) . Vodná vrstva byla reextrahována CH2C12 (3 x 3 ml), organické podíly byly spojeny, vysušeny nad MgSO4, přefiltrovány a odpařeny, čímž byla získána pevná látka. Čištěním surového produktu kolonovou chromatografií na silikagelu elucí směsí NH3/MeOH/CH2Cl2 byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,042 g).
© · • · » · •« © * · • · « * « · · «··· • a· * · a · · · »·· • « * ·» * · ··«··· · · · · · • · ···· ·«« a · a Λ · · · ·· · ·
Analýza: Vypočteno pro C33H39N3O4C12 ·0,5Η20: C, 63,76, H,
6,49, N, 6,76.
Nalezeno: C, 63, 83, H, 6,85, N, 6,95.
Příklad 27
Produkt získaný v přípravě 5A byl zreagován stejným způsobem jako v přípravě 4 a v příkladu 1, čímž byl získán žádaný produkt.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C33H36N3O2C12F6]+:
690,2089, nalezeno 690,2085.
Příklad 28
Produkt z přípravy 9 byl rozpuštěn v bezvodém CH3OH, přefiltrován a pak k němu bylo přidáno 0,82 g (4,6 mmolu) 4-fenyl-4-hydroxypiperidinu a 1,1 g MgSO4 a vše bylo mícháno po dobu 30 min za laboratorní teploty. Pak byl přidán NaCNBH3 (0,40 g, 6,38 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 15 h za laboratorní teploty pod atmosférou N2. Pak byla reakční směs přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Po rozdělení ·· to · « to · · · · · · · • ·· to · to * » · * to · « * ····· ····*· «·»· · «· «··· ··· «« .· ·· · ·* ·· odparku mezi CH2Ci2 (150 ml) a H20, byla organická vrstva promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena (MgSO4), přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku (1,90 g) . Čištěním flash chromatograf ií (50 g SiO2, mobilní fáze: hexan . EtOAc (70 : 30)) bylo získáno 1,06 g (61,63 % molárních) krystalického hemihydrátu sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání: 115 °C až 118 °C.
FAB-MS: m/z 675 ( [C33H34 35C12F6N2O2 + H]+, 100 %) .
Maleát hemihydrát: teplota tání 56 °C až 60 °C.
Při použití vhodného aldehydu z přípravy 9 a vhodného aminu byly postupem podle příkladu 28 získány sloučeniny uvedené v následující tabulce:
Př. z b T Isomer Fyzikální c
28A 2 cf3 A. Z matem-.-1/2 «2θ: +.+^/61-65^
28 B oo- 2 CFS A, , E dimaieate +, +d</h 193-195.5°C
28C 1 cf3 A,. E FAB-Ms; m/z 661 (^32^32^012F6N2O2 + HJ+. 100%).
28D OO- 1 cf3 Ar, E . maleat. 1/2 H2O: +. ·+«νΛ. 126-130°C
28E 1 WH, OCHa E máleati: 153-156°C
28F 1 Aoch, och3 Z maleali · H2O: t. t<U70-73°C
• · ··· ·· ·· ···· · · · * · » · » · · · · ·»· 9 · · • · · · · 9 * ······ ·««· · • tf 9 9 9 9 9 9 9 9·»
Příklad 29
Krok 1:
K produktu z přípravy 3 (0,46 g) v roztoku THF (1 ml) a DMF (1 ml) za teploty 0 °C byl přidán NaH (50 mg) a po 15 min míchání byl přidán benzylbromid (0,145 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 18 h, za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo a odparek byl rozdělen mezi CH2C12 (50 ml) a H2O (50 ml). Organická vrstrva byla oddělena, promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) vysušena nad MgSO4, přefiltrována a odpařena. Čištěním produktu kolonovou chromatografií na silikagelu elucí směsí NH3/MeOH/CH2Cl2 byl získán a-[(fenylmethoxy)methyl]-β-(3,4-dichlorfenyl)-4hydroxy-4-fenyl-l-piperidinol (0,2 g).
Krok 2:
Oxidací produktu z kroku 1 (0,1 g) postupem podle přípravy 4, byl získán 1-[(fenylmethoxy)methyl]-3-(3, 4dichlorfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon (0,178 g).
Krok 3:
K produktu z kroku 3 (0,16 g) byl přidán 0-methoxylamin»HCl a stejným postupem jako v příkladu 1 byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,14 g).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C30H35N2O3Cl2]+ : 541,2025, nalezeno 541,2018.
Při použití vhodného produktu z přípravy 3 a vhodného halogenidu byly postupem podle příkladu 29 získány sloučeniny z příkladů 29A až 29K uvedené v následujících tabulkách:
• · · ► · · » · 0 · « 0 0 0 0
OCH',
Př. T Výchozí látka ' \ HRMS rypočteno (FAB, M+H+) HRMS nalezeno
29A xo J:'C 591,2181 591,2161
29B BrCH2-^^-OCH3 589,2036 589,2029
29C όη3 -ϋ ZCH3 555,2181 555,2186
29D -O-0 3 BrCH2‘^^CH3 555,2181 555,2170
29E Ρ Β^Η2-^ 559,1931 559,1931 I 1
29F 559,1931 559.1925
29G 559,1931 559.1925 r
29H CH3O CHaiy' 571,2130 571,2145
Př. T Výchozí Analýza JAnalýza 1 látka ’ vypočteno nalezend
291 .och3 C. 60,35; H. 651; N. 4J54 IC31H36Ň2O4CI2.HCI, o^h2oi G. 6032; H. 653: N.4,63
29J -0-°°¾ BrCH2-^^-OCH3 C, 64,64; H. 659; N, 4,86 ÍC3lH36N2* O4CI2.O.25 H2O] C. 64,61; H.6.41; N. 4,89
29K och3 -Qoch3 och3 OCH3 BrCHj-^^X— OCH3 ^OCH3 C. 61,36: H, 6,49; N.4,34 [C33H40N2- Ο6α2-ΟΛΗ2 Ol C. 61.43; H. 6/0; N, 4,38
» · • · · · π * · • · · · ···< • · · · · · * · · ··· · · ····· · ···· « • · « * C · · ·· «· ·
Příklad 30
Krok 1:
Postupem podle příkladu 29 s tím rozdílem, že 0-methoxylamín*HCl v kroku 3 byl nahrazen hydroxylaminem, byl získán 2- [(2-(3, 4-dichlorfenyl)-1-(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy)methyl]-4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2pentanonoxim.
Krok 2:
K produktu z kroku 1 (0,40 g) v DMF (10 ml) byl za teploty 0 °C přidán NaH (55 mg) a methylbromacetát (0,115 g) . Směs byla míchána a během 2 h ponechána ohřát na laboratorní tepotu. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc (50 ml) a H2O (15 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta H2O (2 x 15 ml), vysušena nad MgSO4, přefiltrována a odpařena. Čištěním odparku kolonovou chromatografií na silikagelu elucí směsí NH3/MeOH/CH2Cl2 byl získán 2-[ (2- (3, 4-dichlorfenyl) -1(3,5-dimethoxyfenyl)methoxy)methyl]-4-[[((4-hydroxy-4-fenyl-lpiperidinyl)butyliden)amino]oxy]acetát (0,32 g).
Krok 3:
K produktu z kroku 2 byl přidán 4%, hmotnostních, NH3/CH3OH (10 ml) a vše bylo v uzavřené nádobě mícháno po dobu 3 dnů za laboratorní teploty. Odpařením roztoku do sucha a čištěním odparku kolonovou chromatografií na silikagelu elucí směsí NH3/MeOH/CH2Cl2 byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,25 g) .
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C33H39N3O6C12]+: 644,2294, nalezeno 644,2282.
• · · • · • · · · ·
Příklad 31
Postupem popsaným v příkladu 8 byl keton z přípravy 4 zreagován s diethylmethylfosfonoacetátem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě E/Z směsi.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C34H34CL2F6NO4]+: 704,1769, nalezeno 704,1757.
Příklad 32
K suspenzi (CH3OCH2) Ph3PBr (0,21 g, 0,6 mmolu) v suchém THF (10 ml) byl přidán NaN(TMS)2 (0,6 ml 1,0 M roztoku v THF) za teploty 0 °C. Po 30 minutách byl přidán produkt přípravy 4 (0,05 g, 0,08 mmolu) v suchém THF (5 ml) a reakce byla během 1 hodiny pomalu ponechána ohřát na laboratorní teplotu, míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty a ukončena přidáním vody. Po extrakci CH2C12 (3 x 25 ml) byly spojené organické vrstvy promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny (Na2SO4) a odpařeny. Čištěním surového materiálu na dvou preparativních TLC deskách (20 cm x 20 cm, 0,5 mm tloušťky) eluci CH2C12 a CH3OH nasyceným amoniakem (98 : 2) a reelucí hexanem a 2-propanolem (90 : 10) byl získán • ·
• · • · • · • · produkt (24 mg, 47 % molárních) ve formě bílé lepkavé pěny (E/Z směs).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C33H34C12F6NO3]+: 676,1821, nalezeno 676,1834.
Použitím vhodných alkylsubstituovaných Wittigových činidel (alkyl-PPh3Br) do postupu podle příkladu 32 byly připraveny následující sloučeniny:
OH
Př. =A HRMS vypočteno (FAB, M+H+) HRMS nalezeno
32A =ch2 646,1714 646,1730
32B =ch-ch3 660,1870 660,1864
32C =ch-ch2-ch3 674,2027 674,2013
Příklad 33
K roztoku produktu z příkladu 31 (0,69 g, 0,98 mmolu) v suchém CH2C12 (30,0 ml) za teploty 0 °C byl přidán roztok DiBAl-H (3,9 ml 1 M roztoku v CH2C12) . Vše bylo ohřáto na laboratorní teplotu a mícháno po dobu 15 minut. Reakce byla ukončena pomalým přidáním nasyceného vodného Na2SO4. Pak byla reakční směs naředěna vodou a extrahována CH2C12 (3 x 50 ml), promyta nasyceným rozotkem chloridu sodného, vysušena (Na2SO4) a odpařena. Čištěním surového materiálu na flash koloně (100 g • · • · · · · · · ··· · · # · ·«·· • ····· ······ ···· · • · · · · · · · ·· ·· · ·· ··
SiO2Z elucí CH2C12 : CH3OH nasycený amoniakem, 95 : 5) byl získán žádaný produkt ve formě bílého prášku (0,52 g, 79 % molárních).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C33H34C12F6NO3]+ : 676,1820, nalezeno 676,1815.
Příklad 34
K roztoku produktu z příkladu 33 (0,5 g, 0,7 mmolu) v suchém THF (20 ml) byl přidán NaH (0,28 g 60%, hmotnostních, disperze v minerálním oleji, 7 mmolů) a anhydrid kyseliny octové (0,36 g, 3,5 mmolu) za laboratorní teploty a vše bylo za laboratorní teploty mícháno po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu 0 °C byl přidán CH2C12 (50 ml) a voda (10 ml) . Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena (Na2SO4) a odpařena. Čištěním surového materiálu na flash koloně (SiO2, elucí CH2C12 : CH3OH nasycený amoniakem, 95 : 5) byl získán žádaný produkt ve formě bílé pěny (0,42 g, 79 % molárních).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C35H36C12F6NO4] + : 718,1926, nalezeno 718,1922.
Postupem podle příkladu 34 s tím, že jako výchozí látka byl použit produkt z příkladu 33 a vhodný elektrofil, byly připraveny následující sloučeniny:
m/e vypočteno pro
HRMS (FAB, M+H+) nalezeno 762,2185.
[C37H39C12F6NO5] +
762,2188,
Příklad 34B
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C36H36C12F6NOJ+ : 730,1926, nalezeno 730,1925.
Příklady 35, 35A, 35B, 35C
Dále popsanými postupy byly připraveny sloučeniny uvedeného vzorce, ve kterém jsou definice A uvedena v následující tabulce:
• »
Př. =A HRMS vypočteno (FAB, M+H+) HRMS nalezeno
35 =ch-ch2-n3 701,1885 701,1885
35A =ch-ch2-nh2 675,1980 675,1979
35B =CH-CH2-N(CH3)2 703,2293 703,2290
35C =CHCH2N[ (CH2)2OH]2 763,2504 763,2502
Příklad 35:
K roztoku produktu z příkladu 34 (0,8 g, 0,11 mmolu) v THF/H2O (5:2, 4 ml) byl přidán NaN3 (0,036 g, 5 mmolů) a Pd(PPh3)4 (0,013 g, 0,01 mmolu) a vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na laboratorní teplotu a zředění Et2O(10 ml) byla organická vrstva oddělena a vodná vrstva byla extrahována dalším Et2O (2 x 5 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny (Na2SO4) a odpařeny. Čištěním surového materiálu na flash koloně (SiO2, elucí CH2C12 : CH3OH nasycený amoniakem, 95 : 5) byl získán žádaný produkt ve formě bílé lepkavé pěny (0,039 g, 51 % molárních).
Příklad 35A:
K roztoku produktu z příkladu 35 (0,21 g, 0,3 mmolu) v THF (20 ml) byl za laboratorní teploty přidán Ph3P (0,1 g) a voda (0,25 ml) a vše bylo mícháno po dobu 2 hodin. Pak byl přidán další Ph3P (0,1 g) a vše bylo mícháno po dobu 30 minut. Odpařením a čištěním surového materiálu na flash koloně (SiO2, elucí CH2C12 : CH3OH nasycený amoniakem, 90 : 10) byl získán žádaný produkt ve formě tmavé pěny (0,11 g, 50 % molárních).
• · • « · · · • · * · • · · · ·
HRMS (FAB, M+H+) : m/e
675,1980, nalezeno 675,1979.
vypočteno pro [C33H35C12F6N2O2]+ :
Příklad 35B:
Postupem podle příkladu 35 s tím, že jako výchozí látka byl použit produkt z příkladu 34 a jako rozpouštědlo byl použit THF, čímž byl získán žádaný produkt.
Příklad 35C:
Postupem podle příkladu 34 s tím, že jako výchozí látka byl použit produkt z příkladu 34 a diethylamin a jako rozpouštědlo byl použit THF, čímž byl získán žádaný produkt.
Příklad 36
K produktu z příkladu IA (0,036 g, 0,05 mmolů) byl za laboratorní teploty přidán CH3I (1 ml) a vše bylo umístěno na dobu 18 h do lednice. Pod proudem N2 byl odstraněn přebytek CH3I, odparek byl rozpuštěn v CH3OH a byla k němu přidávána voda dokud se roztok nezakalil. Po vzniku krystalů bylo rozpouštědlo odstraněno pipetou. Krystaly byly promyty vodou a vysušeny, čímž byl získán produkt ve formě bílé pevné látky (0,031 g, 78 % molárních).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C32H33C12F6N2O3]+ :
677,1772, nalezeno 677,1765.
• ·
100
Příklady 37 až 37E
Postupem popsaným v příkladu 8 byl produkt příkladu IA zreagován s 4-brombutyronitrilem, 5-bromvaleronitrilem a 6-bromkapronitrilem, čímž byly získány produkty příkladů 37 až
37B, a následnou reakcí s hydroxylaminem postupem popsaným v příkladu 11, byly získány sloučeniny 37C až 37E.
Př. R1 HRMS vypočteno (FAB, M+H+) HRMS nalezeno
37 -{CH2)3-CN 730,2038 730,2023
37A -(CH2)4-CN 744,2194 744,2189
37B - (CH2)5-CN 758,2351 758,2353
37C - (CH2)3-C(NH2)=NOH 763,2253 763,2263
37D - (CH2)4-C(NH2)=NOH 777,2409 777,2390
37E - (CH2)5-C(NH2)=NOH 791,2566 791,2575
Příklad 38
Krok 1:
Roztok CH3P(O) (OCH3)2 (0,55 g, 4,4 mmolu) v suchém THF (10 ml) byl ochlazen na -78 °C a bylo k němu po kapkách přidáno n-BuLi (2,75 ml 1,6 M roztoku v hexanech). Po 45 min míchání za teploty -78 °C byl přidán roztok anhydridu kyseliny 4-(3,4-dichlorfenyl)glutarové (0,52 g, 2 mmoly) v suchém THF (5 ml) . Po 2 hodinách míchání za teploty -78 °C byla reakce • · • · • ·
101 ukončena přidáním 1 N HCl (15 ml) . Po extrakci EtOAc (3 x 25 ml) byly spojené organické vrstvy promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (Na2SO4) a odpařena. Čištěním surového materiálu na flash koloně (100 g SiO2, elucí EtOAc ; CH3OH : HOAc, 90 : 10 : 2) byl získán olej (0,55 g, 75 % molárních).
Krok 2:
K roztoku produktu z kroku 1 (2,0 d, 5,2 mmolu) a
3, 5-bis (trifluormethyl)benzaldehydu (1,9 g, 7,9 mmolu) v suchém CH3CN (60 ml) byl za laboratorní teploty přidán K2CO3 (1,0 g, 7,2 mmolu). Po 5 h míchání byla surová reakční směs přefiltrována přes filtrační papír. Odpařením a čištěním surové reakční směsi na flash koloně (SiO2, elucí EtOAc : CH3OH : HOAc, 90 : 10 : 2) byla získána bílá pevná látka (2,0 g, 77 % molárních).
Krok 3:
Produkt z kroku 2 (5,8 g, 11,6 mmolu) byl nechán reagovat s plynným H2 (balónek) v přítomnosti 10% Pd/C (0,58 g, 10 % hmotnostních) po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Surová reakční směs byla přefiltrována přes sloupeček silikagelu elucí EtOAc, čímž bylo získáno 3,7 g produktu (64 % molárních), který byl přímo použit do dalšího kroku.
Krok 4:
K ochlazenému (0 °C) roztoku 4-fenyl-4-hydroxypiperidinu (1,6 g, 8,9 mmolu) v DMF (50 ml) byl přidán 4-methylmorfolin (0,89 g, 8,9 mmolu), HOBT (1,0 g, 7,4 mmolu) a produkt z kroku 3 (3,7 g, 7,4 mmolu). Vše bylo mícháno po dobu 30 min za teploty 0 °C a 6 h za laboratorní teploty. Odpařením a zředěním odparku směsí voda : EtOAc (1 : 1, 200 ml) . Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena (Na2SO4) a odpařena. Čištěním surové reakční směsi na flash koloně (SiO2, elucí EtOAc : hexan, 4 : 5) byla získána bílá pěna (1,45 g, 35 % molárních).
• ·
102
Krok 5:
K roztoku produktu z kroku 4 (0,5 g, 0,75 mmolu) v pyridinu (30 ml) byl přidán CH3ONH2«HC1 (0,1 g, 1,2 mmolu) a vše bylo po dobu 1,5 hodiny zahříváno na teplotu 60 °C. Odpařením a čištěním odparku na flash koloně (SiO2, elucí CH2C12 : CH3OH, nasycený amoniakem, 95 : 5) byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,52 g, 99 % molárních) ve formě bílé pevné látky jako směs E a Z oximových izomerů.
Krok 6:
K roztoku produktu z kroku 5 (0,2 g, 0,29 mmolu) v CH2C12 (15 ml) za teploty 0 °C byl přidán DiBAl-H (64 μΐ 1 M roztoku v CH2C12) . Po 10 minutách byla reakce ukončena přídavkem nasyceného vodného Na2SO4, vysušena přidáním pevného Na2SO4 a odpařena. Čištěním surového materiálu na dvou preparativních TLC deskách elucí CH2C12 : CH3OH nasycený amoniakem (95 : 5)
byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,027 g, 14 %
molárních izomeru oximu A a 0,046 g, 24 % molárních izomeru
oximu B).
Izomer A: HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro
[C33H35C12F6N2O2] + : 675,1980, nalezeno 675, 1986.
Izomer B: HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro
[C33H35C12F6N2O2] + : 675,1980, nalezeno 675, 1986.
Příklad 39
Sloučeniny popsané v příkladech 39 až 39N byly připraveny stejným postupem jako v příkladu 20 s tím, že byl použit příslušný oxim a příslušný amin:
Cl • · · ·
103 • · · · · · • · · · · · ·
Příklad 2 R1 HRMS* (FAB, M+H*) vypočteno • HRMS * (FAB. M+H*) nalezeno
39 *ta -(CH2)2OH 734,1987 734,2001
39A o-o- H 654,2089 654,2082
39B CC- -(CH2)2OH 698,2351 698,2349
39C ta -ch2cn 729,1834 729,1834
39D ta ^OH N jAnh2 762,2049 762,2042 !
39E CC- -ch2cn 693,2198 693,2206
39F CC- XOH N' fA-NH2 726,2412 726,2412
39G θγΟ c H 683,1990 683,1993 i
39H k-C kX -CH2CN 722,2099 722,2088
391 ) 1 f i 1 i °γθ c ,0H N ^nh2 755,2314 755,2305
39J °γθ CL -(CH2)2OH 727,2253 727,2229
39K (~Vo k- N /—v c- H 682,2038 682,2042
39L <“V> k-N /—\ na -CH2CN 721,2147 721^2136
39 M 0=0 k-N /—v c- ^OH N {Anh2 754,2362 754,2371
104
39N rvo \-N f-' '-O*- -<CH2)2CN 726j2300 726^2283
Příklady 40 a 40A
Příklad 40:
R2 je -C(O)NH2
Produkt z přípravy 4 (52 mg) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem v EtOH (1,5 ml) se semikarbazid«HCl (75 mg) a KOAc (75 mg) po dobu 1 h. Výsledná reakční směs byla extrahována vodou, NaHCO3 a CH2C12, organická vrstva byla vysušena a odpařena, čímž byla získána bílá pěna.
MS (FAB, M+H+) m/e 705.
Příklad 40A:
R2 je -C(O)CH3
Produkt z přípravy 4 (42 mg) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem v EtOH (1,5 ml) s acetylhydražidem (80 mg) a HOAc (25 mg) po dobu 1 h. Extrakcí jako v příkladu 40 a izolací produktu preparativní TLC na silikagelu, eluci CH2C12 : CH3OH (12 : 1) byla získána žádaná sloučenina ve formě pěny.
MS (FAB, M+H+) m/e 704.
105
Příklad 41
Krok 1:
3-(3,4-dichlorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon [ (CH3) 3Si]2NLi (230 ml, 1,0 M v THF) pod atmosférou N2 byl ohřát na teplotu 45 °C a pak byl po kapkách během 2 h přidán methylester 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny (40 g,
0,183 mmolu) rozpuštěný v 60 ml suchého THF. Roztok byl míchán při teplotě 45 °C po dobu dalších 2,5 h. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, po kapkách byl během 1 h přidán roztok THP-chráněného Br(CH2)2OH v suchém THF (30 ml) a roztok byl míchán po dobu 24 h. Roztok byl ochlazen ledovou lázní a reakce byla ukončena přikapáním 250 ml 1,0 M vodné HCI. Roztok byl extrahován Et2O, organická vrstva byla dvakrát promyta 1,0 M vodnou HCI, pak vodou a pak vysušena bezvodým Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v CH3OH a pak byl k němu přidán pTSA. Roztok byl míchán přes noc za laboratorní teploty, rozpouštědlo bylo odpařeno, byl přidán CH3OH (500 ml) a roztok byl míchán po dobu 6 h. Rozpouštědlo bylo opět odpařeno a byl přidán další CH3OH (500ml), po míchání přes noc bylo rozpouštědlo odpařeno. Získaný olej byl rozpuštěn v CH2C12 (1200 ml), dvakrát promyt nasyceným vodným NaHCO3, pak vodou a vysušen bezvodým Na2SO4. Za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Rakční směs byla čištěna flash chromatografií (SiO2) elucí EtOAc : hexany (3 : 7).
Výtěžek: 22 g.
CI-MS: 231 (100 %), 233 (65 %) .
• · • ·
106 ·· · ·· • · · · · · • · * · · • ····· · ··<.«, • · · · · • · · · ·
Krok 2:
a-(2-bromethyl)-3,4-dichlorfenyloctová kyselina K produktu z kroku 1 (21,25 g, 91,96 mmolu) bylo za laboratorní teploty přidáno 130 ml HOAc nasycené plynným HBr. Reakční směs byla míchána po dobu 2 dnů za laboratorní teploty, pak, za míchání, nalita do 800 ml směsi ledu s vodou. Získaná pryskyřice byla uchovávána po dobu dvou dnů v mrazáku, a pak byla od ztuhlé pryskyřice oddekantována kapalina. Pevná látka byla triturována, přefiltrována, promyta vodou a vysušena na vzduchu.
Výtěžek: 26,2 g (teplota tání: 80 °C až 81 °C).
Krok 3:
Chlorid a-(2-bromethyl)-3,4-dichlorfenyloctové kyseliny Produkt z kroku 2 (8,1 g, 25,96 mmolu) byl rozpuštěn v 20 ml suchého CH2C12. Pak byl přidán oxalylchlorid (8,1 g, 62,3 mmolu) a 50 μΐ suchého DMF a roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo a přebytek činidla.
Výtěžek: 8,2 g (IR: 1785 cm'1).
Krok 4:
5-brom-l-diazo-3-(3,4-dichlorfenyl)-2-pentanon Z 15 g MNNG byl reakcí se 45 ml 40% vodného KOH převrstveného 150 ml Et2O ochlazeného ledovou lázní vyroben roztok diazomethanu. K němu byl po malých dávkách za míchání a chlazení během 15 minut přidán Et2O roztok (40 ml) produktu z kroku 3 (8,2 g, 24,8 mmolu) a pak byla vzniklá reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Získaná reakční směs byla čištěna flash chromatografií na silikagelu pomocí CH2C12 jako eluentu.
Výtěžek: 7,0 g (IR: 2100 cm'1, 1630 cm1).
« 9
107
Krok 5:
l-diazo-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-(4-hydroxy-4-fenyl-lpiperidinyl)-2-pentanon
Produkt z kroku 4 (3,93 g, 11,7 mmolu) byl rozpuštěn v 50 ml suchého EtOAc. Pak byl přidán 4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidin (2,55 g, 14,4 mmolu) a suchý Et3N (13,3 ml). Vše bylo zahříváno na teplotu 60 °C až 65 °C pod atmosférou N2 po dobu 28 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla odfiltrována pevná látka a byla promyta EtOAc. Filtrát byl nalit na silikagelovou kolonu a eluován 1,5 %, objemových, CH3OH(NH3)/EtOAc.
Výtěžek: 2,34 g.
CI-MS: m/e = 432 (M+H+, 35C1+37C1 izotop) .
Krok 6:
3-(3,4-dichlorfenyl)-1-[(3,5-dimethylfenyl)methoxy-5-(4hydroxy-4-fenyl-l- piperidinyl)-2-pentanon
3,5-dimethylbenzylalkohol (1,32 g, 9,71 mmolu) byl rozpuštěn ve 4,0 ml suchého CH2C12 a pak byl přidán etherát BF3 (0,44 ml, 3,56 mmolu). Pak byl po kapkách za laboratorní teploty pod atmosférou N2 během 4,5 h přidán roztok produktu z kroku 5 (0,7 g, 1,62 mmolu) v suchém CH2C12 (2,0 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 min za laboratorní teploty, pak byla reakce ukončena vodou (6,0 ml) a po 10 min míchání přidáním Et3N (2,0 ml). Po 15 min míchání byla reakční směs naředěna CH2C12. Organická vrstva byla promyta vodou a vysušena bezvodým Na2SO4. Reakční směs byla čištěna flash chromatografií (SiO2), elucí 30 %, objemových, EtOAc / hexan a pak, po vymytí přebytku 3, 5-dimethylbenzylalkoholu, byl eluent změněn na 40 %, objemových, EtOAc / hexan.
Výtěžek: 0,435 g.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C31H36NO3C12]+ : 540,2072; nalezeno 540,2075.
Krok 7:
K roztoku produktu z kroku 6 (0,32 g, 0,59 mmolu) ve 3,0 ml suchého pyridinu byl přidán methoxylamin«HCl (75 mg, • ·
108 • ·
0,9 mmolu). Vzniklý roztok byl zahříván na teplotu 60 °C až 65 °C po dobu 90 min pod atmosférou N2, a pak byl za sníženého tlaku odpařen pyridin. Reakční směs byla čištěna preparativní TLC, elucí silikagelových desek EtOAc : hexan : CH3OH(NH3) (25 : 75 : 2,5). Sloučenina uvedená v titulu byla extrahována směsí MeOH(NH3) : EtOAc (5 : 95).
Výtěžek: 0,209 g.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C32H39N2O3C12]+: 569,2338; nalezeno 569,2335.
Příklady 41A až 41P byly připraveny z produktu z kroku 5, příkladu 41, reakcí s vhodnými alkoholy nebo thioly, postupem podle kroku 6, příkladu 41. Získané ketony pak byly zreagovány s hydrochloridem methyloximu postupem podle kroku 7, příkladu 41.
•Př. R9 -X—(C)b-T R® . HRMS vypočten (FAB, M+H+) J HRMS j Q nalezení
41A och3 601j2236 601,2230
41B --A §09 1245 609.1247
41C z 547^2494 547,2487
41D cf3 625^ 1670 625,1664
41E ^cf3 611^1514 611 1511
41F L_ ch3 583^2494 583,2487
• ·
109
41G 'V cf3 691^1929 691'1932
41H F „oj^ 577^1836 577,1843
411 X3 ,o-A 627j 1804 627.1809
41*} ,J3® 617.2338 617,2329
41K isomer A 599.2807 1 599,2810
41L 599^2807 599,2810 t
41M ,=Á ch3 623,1402 623,1393
41N ,=Á 697,0235 697.0243
410 587,2807 587,2810
Příklad 42
Cl zx • · · • ·
110
Krok 1:
Methyl 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-[2-(ethoxykarbonyl)-2-(1,3dithiolanyl)]-propanoát [ (CH3) 3Si]2NLi (171,0 ml 1,0 M roztoku, 0,171 molu) byl rozpuštěn v suchém THF (170 ml), ochlazen na teplotu -78 °C pod atmosférou N2, pak byl po kapkách za teploty -78 °C během 20 min přidán ethyl-1,3-dithiolan-2-karboxylát (33,2 g, 0,186 molu) v suchém THF (120 ml). Pak byl po kapkách přidán methyl 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-propenoát v DMPU (180 ml). Vše bylo mícháno po dobu 5 h za teploty -78 °C. Pak byl přidán CH3OH (30 ml) , reakční směs byla ponechána ohřát na -30 °C a pak byl přidán nasycený vodný NH4C1 (500 ml) a voda (500 ml) . Po extrakci EtOAc (3 x 400 ml) byly spojené organické extrakty vysušeny (MgS04), přefiltrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn chromatografií (2,5 1 flash silikagelu, mobilní fáze: 5 %, objemových, EtOAc v hexanu, pak 15 %, objemových, EtOAc v hexanu). Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 53,6 g (0,131 molu, 87 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
MS (FAB): m/e 409 (M+l)
Krok 2:
2-(hydroxymethyl)-2-(3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-1-hydroxy]propyl]-1,3-dithiolan
Produkt z kroku 1 (75,10 g, 0,183 molu) byl rozpuštěn v suchém THF (700 ml), ochlazen na 0 °C pod atmosférou N2, a pak byl k němu přidán po kapkách LiAlH4 (275 ml 1,0 M roztoku v Et2O, 0,275 molu) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 min za teploty 0 °C a pak 16 h za teploty 23 °C. Pak byla po kapkách přidána voda (10 ml) a 25%, hmotnostních, NaOH (10 ml) . Vzniklá směs byla zředěna CH2C12 (500 ml) a přefiltrována přes křemelinu. Křemelina byla v Soxhletově extraktoru extrahována pomocí CH2C12. Spojené organické vrstvy byly odpařeny a triturovány hexanem, čímž bylo získáno 56,8 g • · • · (0,167 molu, 92 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílé pevné látky (teplota tání = 122 °C až 124 °C).
MS (FAB): m/e 339 (M+l)
Krok 3:
2-(hydroxymethyl)-2-[3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-1-[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]]-propyl]-1,3-dithiolan
Produkt z kroku 2 (67,80 g, 0,200 molu) byl rozpuštěn v suchém THF (1300 ml), byl k němu přidán Et3N (30,30 g, 41,8 ml, 0,300 molu) a dimethylaminopyridin (4,90 g, 0,040 molu) a vše bylo ochlazeno na teplotu 0 °C pod atmosférou N2. Pak byl po kapkách přidán t-butyl-dimethylsilylchlorid (36,14 g, 0,240 molu) v suchém THF (200 ml). Reakční směs byla pomalu nechána ohřát na 23 °C a míchána po dobu 72 h. Pak byla přidána voda (1000 ml) a po extrakci byly spojené organické vrstvy vysušeny (MgSOJ, přefiltrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn chromatografií (2,0 1 flash silikagelu, mobilní fází EtOAc : hexan, 1 : 2). Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 89,4 g (0,197 molu, 99 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.
MS (FAB): m/e 453 (M+l)
Krok 4:
2-([3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]methoxymethyl]-2-[3-[3(3,4-dichlorfenyl)-1-[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]]propyl]-1,3-dithiolan
Produkt z kroku 3 (89,40 g, 0,197 molu) byl rozpuštěn v suchém THF (1 1), ochlazen na teplotu 0 ’C pod atmosférou N2 a pak k němu byl po kapkách přidán [ (CH3) 3Si] 2NK (434 ml 0,5 M roztoku, 0,217 molu). Pak byl přidán 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromid (75,65 g, 45,2 ml, 0,246 molu) a vše bylo mícháno za teploty 0 °C po dobu 30 min a pak bylo pomalu ohřáto na 23 °C. Dále vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 h a dále ohřáto na 23 °C. Pak byl přidán nasycený vodný NH4C1 (500 ml) a voda (500 ml), reakční směs byla extrahována EtOAc, spojené organické extrakty byly vysušeny ·· · • · * « · • · · · · • · · ** €
112 ·· «« • · « · • · · • · » « · » · « • * ·· (MgSO4), přefiltrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn chromatografií (3,0 1 flash silikagelu, mobilní fáze 10%, objemových, CH2C12 v hexanu, 20%, objemových, CH2C12 v hexanu a pak 25%, objemových, CH2C12 v hexanu) . Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 105,5 g (0,155 molu, 79 % molárních) žlutého oleje.
MS (FAB): m/e 547 (M+l)
Krok 5:
2-(hydroxymethyl)-2-[3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-1-[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyloxy]]-propyl]-1,3-dithiolan
Produkt z kroku 4 (80,30 g, 0,118 molu) byl rozpuštěn v CH3CN (750 ml) a byla k němu přidána 48%, hmotnostních, vodná HF (55,2 ml, 1,53 molu) a vše bylo mícháno za teploty 23 °C po dobu 16 h, odpařeno a pak byla přidána voda (300 ml) . Pak byl přidáván 2,0 N NaOH dokud pH nebylo 3 až 4 a pak byl přidán nasycený vodný NaHCO3. Po extrakci CH2C12 byly spojené organické vrstvy promyty nasyceným vodným NaCl, vysušeny (MgSO4), přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 66,7 g (0,118 molu, 100 % molárních) žlutého oleje.
Krok 6:
1-[[(3,5-bistrifluormethyl)fenyl]-methoxy]-3-(3, 4-dichlorfenyl) -5-hydroxy-2-pentanon
Produkt z kroku 5 (99,8 g, 0,176 molu) byl rozpuštěn v THF (1000 ml) a vodě (105 ml) a pak byl přidán CaCO3 (44,10 g, 0,440 mol), vše bylo mícháno po dobu 5 min, pak byl po kapkách přidán Hg(ClO4)2 (159,7 g, 0,352 molu) ve vodě (185 ml). Vzniklá bílá sraženina byla míchána po dobu 5 h za teploty 23 °C, odfiltrována a sraženina byla promyta vodou a EtOAc. Vrstvy ve filtrátu byly odděleny a extrahovány EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným NaCl, vysušeny (MgSO4), přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 86,1 g (0,176, 100 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu, ve formě žlutého oleje.
MS (FAB) : m/e 471 (M+l - H2O)
113
Krok 7:
1-(((3, 5-bistrifluormethyl)fenyl]-methoxy]-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-hydroxy-2-pentanon-0-methyloxim
Produkt z kroku 6 (86,1 g, 0,176 molu) byl rozpuštěn v EtOH (840 ml) a ve vodě (165 ml), pak byl přidán CH3CO2Na (72,2 g, 0,881 molu) a CH3ONH2«HC1 (44,12 g, 0,528 molu). Vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 h, ochlazeno na 23 °C a odpařeno. Pak byla přidána voda (800 ml) a po extrakci CH2C12 byly organické extrakty svařeny s aktivním uhlím a po vysušení MgSO4 byly přefiltrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn chromatografií (2,0 1 flash silikagelu, mobilní fáze: CH2C12 : hexan (1 : 1), pak EtOAc : hexan (1 : 1)). Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 67,6 g (0,130 molu, 74 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje. E a Z oximové izomery lze oddělit chromatografií (10,0 g směsi na 1,5 1 flash silikagelu, mobilní fáze: 10%, objemových, EtOAc v hexanu, 20%, objemových, EtOAc v hexanu, a pak 30%, objemových, EtOAc v hexanu, poskytne 6,57 g žádaného Z izomeru).
MS (FAB): m/e 518 (M+l).
Krok 8:
1-[[(3,5-bistrifluormethyl)fenyl]-methoxy]-3-(3,4-dichlorfenyl) -4-formyl-2-butanon-0-methyloxim
K oxalylchloridu (2,01 g, 15,82 mmolu) v suchém CH2C12 (30 ml) byl po ochlazení na -78 °C pod atmosférou N2 za míchání za teploty -78 °C během 15 min přikapán DMSO (2,47 g, 31,64 mmolu) v suchém CH2C12 (20 ml) a vše bylo mícháno za teploty -78 °C po dobu 15 min. Pak byl za míchání po kapkách přidán produkt z kroku 7 (6,56 g, 12,66 mmolu) v suchém CH2C12 (20 ml) a vše bylo mícháno po dobu 3 h za teploty -78 °C. Pak byl přidán diisopropylethylamin (4,91 g, 37,97 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 1 h za teploty -78 °C. Reakční směs byla pomalu nechána ohřát na 0 °C a za této teploty míchána po dobu 30 min. Pak byla přidána voda (150 ml) a reakční směs byla • · • * • ·
-1-1/1 ···· ···· ···· ± JLAI · · ··· · · · ···· · ··· · · ♦ · · · · · ··· • · ·» · · · ·· ·· extrahována CH2C12. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným NaCl, vysušeny (MgSOJ, přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 6,53 g (12,66 mmolu, 100 % molárních) žlutého oleje.
MS (FAB): m/e 516 (M+l).
Krok 9:
Produkt z kroku 8 (1,05 g, 2,03 mmolu) spolu s 4-fenylaminopiperidinem (1,08 g, 6,13 mmolu) byl rozpuštěn v CF3CH2OH (10 ml) a k tomuto roztoku byla přidána rozdrcená molekulová síta 3 Á (1 g) a NaBH3CN (0,26 g, 4,07 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 4 h za teploty 23 °C. Po odpaření byla přidána voda (60 ml) a EtOAc (60 ml). Po přefiltrování přes křemelinu byly z filtrátu odděleny vrstvy a vodný roztok byl extrahován EtOAc. Spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSOJ, přefiltrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn chromatografií (200 ml flash silikagelu, mobilní fáze: 3%, objemových, CH3OH v CH2C12) . Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 0,98 g (1,45 mmolu, 66 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
MS (FAB): m/e 676 (M+l).
Následující sloučeniny 42Ά až 42Z byly připraveny tak, že se nechal reagovat produkt z kroku 8, příkladu 42, s příslušným aminem postupem podle kroku 9, příkladu 42:
Cl
115 « · • ·
Př. Z MS|FAB)* m/e
42A CH3 7 628(M+1)
42B HN N— \/ 586(M+1)
42C <50- 682 (M+1)
42D do 669 (M+1)
42E do- 684 (M+1)
42F Ov- 668 (M+1)
42G O N— —f isomer A 587 (M+1)
42H r~\ 0 N- \—f isomer B 587 (M+1)
421 Q/O o 704 (M+1)
42J 657 (M+1)
42K ,O a°' 711 (M+1)
42L <řc- 682(M+1)
42M (Αθ 697 (M+1)
42N ΟθΒ- 682 (M+1)
420 d~o- 712 (M+1)
42P 683 (M+1)
42Q 750 (M+1)
42R Ox> 736 (M+1)
•« · • · • · • ·
116 • ·
42S H0YX> __ · · · · 670 (M+1)
42T o 711 (M+1)
42U CnhXn- 680 (M+1)
42V HO 712 (M+1)
42W OH 712 (M+1)
42X 698 (M+1)
42Y C-c- 654 (M+1)
42Z 690 (M+1)
Příklad 43
Produkt z příkladu 42J (0,380 g, 0,578 mmolu) byl rozpuštěn v THF (3 ml) a CH3OH (1 ml). Pak byl přidán 1 N KOH (2,7 ml, 2,70 mmolu) a vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Po ochlazení na 23 °C byla přidána 1 N HCI (5 ml) a voda (20 ml) . Po extrahování CH2C12 (3 x 20 ml) byly spojené organické extrakty promyty nasyceným vodným NaCl, vysušeny (MgSOJ , přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 0,312 g (0,496 mmolu, 86 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žluté pěny.
117
MS (FAB): m/e 629 (M+l).
Příklad 44
HO
3-pyrrolidinol (0,033 g, 0,375 mmolu) byl rozpuštěn v suchém THF (2 ml) a ochlazen na 0 °C pod atmosférou N2. K tomuto roztoku byl přidán diisopropylethylamin (0,097 g, 0,13 ml, 0,750 mmolu) a pak bromacethylbromid (0,076 g, 0,033 ml, 0,375 mmolu) v suchém THF (1 ml). Vše bylo mícháno po dobu 30 min za teploty 0 °C. Pak byl přidán produkt (0,20 g, 0,341 mmolu) z příkladu 42B v suchém THF (3 ml), reakční směs byla pomalu nechána ohřát na 23 °C a míchána po dobu 16 h. Reakční směs byla odpařena, k odparku byla přidána voda (20 ml), a po extrakci EtOAc byly spojené organické extrakty promyty nasyceným vodným NaCl, vysušeny (MgSOJ, přefiltrovány a odpařeny. Odparek byl čištěn chromatografií (70 ml flash silikagelu, mobilní fáze: 10%, objemových, CH3OH v CH2C12 pak 20%, objemových, CH3OH v CH2C12) . Spojením příslušných frakcí a odpařením bylo získáno 0,118 g (0,165 mmolu, 49 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.
MS (FAB): m/e 713 (M+l).
Postupem podle příkladu 44 s tím, že byly použity příslušné aminy, byly připraveny následující sloučeniny 44A a 44B:
• · • · • ·
118
Příklad 44A
MS (FAB): m/e 713 (M+l).
Příklad 44B
MS (FAB): m/e 686 (M+l).
Příklad 45
Krok 1:
• · • »
119 • · ·· ·· · ·· ··
K suspenzi methylesteru sarkosinhydrochloridu (6,02 g, 43 mmolů) v CH2C12 (250 ml) za teploty 0 °C byl přidán 3,5-bistrifluormethylbenzoylchlorid (7,7 ml, 42,5 mmolu) a Et3N (12,5 ml, 89,7 mmolu). Vše bylo mícháno po dobu 1 h za teploty 20 °C. Pak byla k reakční směsi přidána voda (150 ml) a organická vrstva byla oddělena. Vysušením (MgSOj a odpařením organické vrstvy byl získán surový produkt. Čištěním chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: EtOAc : hexan (6 : 4)) bylo získáno 12 g (81 % molárních).
Krok 2:
K roztoku 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny (4,15 g, 20 mmolů) v bezvodém THF (50 ml) byl za teploty -60 °C přidán [ (CH3) 3Si] 2NLi (46,2 ml, 46,2 mmolu) a reakční směs byla pomalu během 4 h nechána ohřát na teplotu 0 ’C. Získaný roztok byl přidán k roztoku produktu z kroku 1 (5,46 g, 16 mmolů) v bezvodém THF (8 ml) za teploty -30 °C. Reakční směs byla během 1 h ponechána ohřát na teplotu -10 °C a pak byla míchána po dobu 1 h za teploty 0 °C a 4 h za teploty 20 °C. Pak byla přidána 50%, objemových, vodná HOAc (15 ml) a vše bylo dvakrát extrahováno EtOAc. Oddělením organické vrstvy, vysušením (MgSOJ a odpařením byl získán surový produkt. Čištěním silikagelovou chromatografií (mobilní fáze: hexan : EtOAc, 6:4) bylo získáno 5,21 g (69 % molárních) produktu.
HRMS (FAB, M+H+) = m/e vypočteno [C19H14NO2C12F6]+ = 472, 0306, nalezeno 472,0306.
120
Krok 3:
K roztoku produktu z kroku 2 (0,96 g, 2 mmoly) v THF (6 ml) byl za teploty -78 °C přidán [ (CH3) 3Si] 2NLi (2,5 ml, 2,5 mmolu) a vše bylo mícháno po dobu 25 h za teploty -78 °C. Pak byl k uvedenému roztoku aniontu za teploty -78 °C přidán roztok l-brom-3-methyl-2-butenu (0,42 g) v THF (1 ml) a reakční směs byla pomalu nechána ohřát na teplotu 0 °C a pak byla míchána za teploty 20 °C po dobu 2 h. Pak byl přidán nasycený roztok NH4C1 (5 ml), reakční směs byla dvakrát extrahována EtOAc, spojené EtOAc extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem NaCl, vysušeny (MgSOJ a odpařeny, čímž byl získán surový produkt. Čištěním kolonovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze: EtOAc : hexan, 2 : 8) byl získán 1 g (87 % molárních) produktu.
MS (FAB, M+H+) m/e 540.
Krok 4:
K roztoku produktu z kroku 3 (0,22 g, 0,4 mmolu) v pyridinu (3 ml) byl za teploty 70 °C přidán methoxyamin*HCl (95 mg, 1,14 mmolu) a po 6,5 h míchání za teploty 70 °C byla reakční směs ochlazena na teplotu 20 °C. Pak byla k reakční směsi přidána voda a vzniklý roztok byl extrahován EtOAc a vysušením • · • · • ·
121 • · · · · · · · • · ··· » · ····· • · · · · · · (MgSOJ a odpařením EtOAc extraktů byl získán surový produkt. Čištěním silikagelovou chromatografií (mobilní fáze:
hexan : Et2O, 1:1) bylo získáno 74 mg (32 % molárních) Z-izomeru oximu a 130 mg (56 % molárních) E-izomeru oximu produktu.
MS (FAB, M+H+) = m/e 569.
Krok 5:
Produkt kroku 4 (0,387 E-izomeru, 0,68 mrnolu) v roztoku EtOAc byl sycen O3 (7,5 ml) za teploty -78 °C po dobu 5 min. Roztok byl propláchnut N2, pak byl přidán (CH3)2S (1,5 ml) a roztok byl během 1 h ohřát z -78 °C na 20 °C. Roztok byl odpařen, čímž byl získán žádaný aldehyd, který byl bez dalšího čištění použit do další reakce.
MS (FAB, M+H+) = m/e 543.
Krok 6:
Stejným postupem jako v kroku 9, příkladu 42, byla z produktu z kroku 5 s 4-hydroxy-4-fenylpiperidinem získána sloučenina uvedená v titulu v celkovém výtěžku 77 % molárních.
HRMS (FAB, M+H+) = m/e vypočteno pro [C33H34N3O3C12F6]+ :
704,1881, nalezeno 704,1875.
• ·
122 • · · · · ·
Příklad 46
Stejným postupem jako v příkladu 45 s tím, že byla použita příslušná činidla, byla připravena sloučenina uvedená v titulu.
HRMS (FAB, M+H+) = m/e vypočteno pro [C33H34N2O3C12F6]
691,192, nalezeno 691,1938.
Příklad 47
Krok 1:
V suchém DMF (410 ml) byl po dobu 20 h míchán 2-chlor-Nmethyl-N-methoxyacetamid (28,2 mg, 205 mmolů), 3,5-bistrifluormethylbenzylalkohol (50,0 g, 205 mmolů, 1 ekv.) a CsCO3 (134 g, 416 mmolů) . Po nalití do 1 1 Et2O + 500 ml hexanu + 500 ml vody, byla vodná vrstva extrahována 2 x 11 Et2O. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 500 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (500 ml). Po vysušení MgSO4 a odpaření za sníženého tlaku bylo získáno 70,2 g (>99 % molárních) produktu ve formě viskózního oleje.
• · · · · • · · · • · · · · • · · · · · · · · · · · • ·
123 • ·
Krok 2:
K suspenzi Mg hoblin (1,8 g) v suchém Et2O (12 ml) byl za teploty 30 °C po kapkách během 1 h přidán 3,4-trichlortoluen (10,2 ml) v Et2O (12 ml) a vzniklá reakční směs pak byla míchána po dobu 20 min za teploty 23 °C. Pak bylo Grignardovo činidlo po kapkách přidáno k roztoku produktu z kroku 1 (15,0 g, 43,4 mmolu) ve 350 ml Et2O za teploty -78 °C. Po 15 min míchání za teploty -78 °C, byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu 23 °C, nalita do 500 ml 0,5 N HCl. Po extrakci Et2O byly spojené organické vrstvy promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny (MgSOJ a odpařeny. Triturací surového produktu ve studeném pentanu bylo získáno 23,3 g čistého produktu ve formě bezbarvého prášku.
Krok 3:
K roztoku [ (CH3) 3Si]2NNa (67,4 ml, 1,0 M v THF) v THF (540 ml) byl za teploty -78 ’C po kapkách během 30 min přidán produkt z kroku 2 (30,0 g, 67,4 mmolu) jako roztok ve 120 ml
THF. Po 2 h míchání byl během 30 min přidán 2-jod-N-methoxyN-methylacetamid [Připravený mícháním roztoku 2-chlor-Nmethoxy-N-methylacetamidu (10,58 g, 77,6 mmolu) a Nal (11,9 g) ve 190 ml acetonu po dobu 18 h ve tmě. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo přidáno 300 ml THF a suspenze byla přefiltrována přes sloupeček křemeliny. Odpařením filtrátu a rozpuštěním odparku v 80 ml THF.]. Vše bylo ponecháno ohřát na 23 °C, kdy po dosažení vnitřní teploty 0 °C bylo přidáno 15 ml nasyceného NH4C1 a vše bylo odpařeno za sníženého tlaku. Pak bylo přidáno 750 ml CH2C12, 1,5 1 Et2O a
750 ml vody. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena Na2SO4 a odpařena. Čištěním surového produktu filtrací přes sloupeček silikagelu mobilní fází CH2Cl2/Et2O/hexan (1:1:2) bylo získáno 32,4 g, 88 % molárních produktu ve formě viskózního oleje.
124 : : ··; · : : ··;· · ··:: :
• · ·· ·· · 9 · · ·
Krok 4:
Stejným postupem jako v příkladu 1 byl keton z kroku 3 zreagován tak, že byl získán příslušný oximmethylether ve výtěžku 80 % molárních.
Krok 5:
K roztoku produktu z kroku 4 (2,02 g, 3,5 mmolů) v THF (40 ml, -78 °C) byl přidán DIBAL (1 M v hexanu, 10 ml, 10 mmolů) a vše bylo mícháno po dobu 10 min. Pak byla reakce ukončena nasyceným vodným Na2SO4 (2 ml) a vše bylo ponecháno ohřát na laboratorní teplotu. Roztok byl zředěn Et2O (750 ml), vysušen (Na2SO4) a odpařen, čímž byl získán surový aldehyd ve formě bezbarvého oleje. Aldehyd byl ihned dále použit bez dalšího čištění.
Krok 6:
K roztoku aldehydu z kroku 5 (184 mg, 0,36 mmolů) v CF3CH2OH (2 ml) byl přidán 4-fenyl-4-piperidinylacetamid (157 mg, 0,72 mmolů) , rozdrcená molekulová síta 3 Á a NaBH3CN (98 mg, 1,6 mmolů). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h, odpařena a čištěna silikagelovou chromatografií (mobilní fáze: CH2C12 : CH3OH : NH3 (vodný), (20 : 1 : 0,1)), čímž byl získán Z izomer sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvé pěny.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C34H36C12F6N3O3] + :
718,2038, nalezeno 718,2050.
Postupem podle kroku 6 s tím rozdílem, že byl použit produkt z kroku 5 a příslušný amin, byly připraveny následující sloučeniny:
'Cl
Př. Z MS(FAB): m/e
47A nh2 Z isomer zypočtenc 704,1881; nalezeno 704,1886
47B / kN—Λ*'N'—< '—' Z isomer 668 (M+H+)
47C γη>7. n '—f l isomer 651 (M+H+) j
47 D n—* Z isomer 666 (M+H+)
47E 0 Z isomer 697 (M+H+)
47F Zisomer 735 (M+H+)
47G OyC- OH Z isomer, isměs diastereomerů 677 ; (M+H+)
Í47H i i HO HC> ČF isměs diastereomerů 693 (M+H+)
471 N-λ 4 /x CH3 N }—\ 651 (M+H+)
Příklad 48
Postupem podle příkladu 47 s tím rozdílem, že byly použity produkty z příprav 10 a 11, byly získány následující sloučeniny:
• · · · « * · « • · 9 9
126
Př. 2 Q Isomer -, Fyzikalni d
48 X- ώ 2 MS(CI/GH4. M+H+): 614
48A X·- 2 MS(FAB M+H+): 610,2
48B t ά EZZ *' eměs MS(FAB M+H+): 598f1
48C ίΧ'Κ 2 MS(FAB M+H+): 611,2
48D cp $ 2 MS(FAB M+H+): 659,3
|48E 7—1 O $ 2 MS(FAB M+H+): 679,3
48F f>° '-N \ o- (F tU EZZ směs MS(FAB M+H+): 616,4
48G EZZ J.směs MS(FAB M+H+): 611,0
48H có 2 MS(FAB M+H+}: 660,0
481 do oó> 2 MS(FAB M+H+): 650,9
48J <A N=< CH3 EZZ směs MS(FAB M+H+): 614,0
48K 0*0 A N=< ch3 EZZ směs MS{FAB M+H+): 605,0
• · • · • ·
127 • · · · · · · • # · · · · · · • · ··· · · ·····
Příklad 49
K roztoku 3,4-dichlorskořicové kyseliny (5,4 g, 20 mmolů), 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu (3,6 g, 20,3 mmolů) a Et3N (3 ml) v suchém THF (100 ml) byla přidána THF suspenze EDCI (3,85 g, 20 mmolů ve 30 ml suchého THF) . Po 2 h byla přidána voda (100 ml) a produkt byl extrahován do EtOAc (100 ml). Organická fáze byla promyta vodným K2CO3 (50 ml) a 0,5 M HCl (50 ml). Organická fáze byla vysušena odpařeno za sníženého tlaku.
(MgSOJ a rozpouštědlo bylo Surový produkt (7,5 g) byl krystalizován stáním.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro (C20H20NO2Cl2]+ : 376,0871, nalezeno 376,0856. Krok 2:
K roztoku produktu z kroku 1 (0,5 g, 1,37 mmolu) v CH3NO2 (10 ml) byl přidán 1 ml Triton B (40%, hmotnostních, benzyl• · • · • ·
128 • ·· · · · * · • · ···«· ····· • · · · · · · trimethylamoniumhydroxid v CH3OH) . Tento roztok byl za míchání zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 h. Reakční směs pak byla ochlazena, neutralizována 1 M HCI a zředěna vodou (30 ml). Produkt byl extrahován do EtOAc (2 x 30 ml), vysušen (MgSO4) a odpařen na olej. Čištěním silikagelovou chromatografií (mobilní fáze: EtOAc / hexan (1 : 1 až 2 : 1)) bylo získáno 0,309 g sloučeniny uvedené v titulu a 0,160 g výchozí látky.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C21H23N2O4C12]+: 437,1035, nalezeno 437,1023.
Krok 3:
K roztoku 3,5-bis(trifluormethyl)brombenzenu (45,87 g, 0,156 molu) v odplyněném toluenu (300 ml) byl přidán allyltributylcín (54,47 g, 0,164 molu) a [ (C6H6) 3P] 4Pt (1,8 g, 1,44 mmolu) a vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h. Pak byl oddestilován za atmosférického tlaku toluen a destilační zbytek byl destilován za sníženého tlaku (10 mm Hg) za teploty 90 °C až 100 °C, čímž bylo získáno 23,89 g sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání: 92 °C až 97 °C za tlaku 10 mm Hg.
MS (CI, M+H+), m/e 255.
Krok 3:
K roztoku směsi produktů z kroku 2 (1,8 g, 4,1 mmolu) a z kroku 3a (2,2 g, 8,6 mmolu) v THF (15 ml) byl přidán C6H5NCO (1,67 g, 14 mmolů) a čtyři kapky (0,05 g) suchého Et3N a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20 h za laboratorní • · • · « » » · ♦ t · · · • · · · # ··· · «··
129 : :··:*: : ··:· · ··:: :
·· ·« ·· · · · ·· teploty pod atmosférou N2. Po zředění hexanem (5 ml) a po odfiltrování pevných podílů byl filtrát odpařen do formy oleje a čištěn flash silikagelovou chromatografií (mobilní fáze: EtOAc/hexan, 1 : 1) , čímž byly získány dva diastereomery sloučeniny uvedené v titulu (celkový výtěžek: 1,3 g) :
diastereomer A: 0,8 g, diastereomer B: 0,5 g.
Diastereomer A: HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C32H29N2O3C12F6] + : 673, 1459, nalezeno 673, 1462.
Teplota tání: 80 °C až 85 ’C.
Diastereomer B: HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C32H29N2O3C12F6]+ : 673, 1459, nalezeno 673,1455.
Teplota tání: 85 °C až 88 °C.
Krok 4:
(2,02 g, 3 mmoly v 50 ml suchého THF) pod atmosférou N2 byl přidán 10 M (CH3)2S»BH3 ve formě substance (0,5 ml). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h, ochlazena na laboratorní teplotu a reakce byla ukončena přidáním 1 N HC1 (5 ml) . Rozpouštědlo bylo odpařeno zahřátím za sníženého tlaku, ke směsi bylo přidáno 50 ml CH3OH a 2 g K2CO3 a vzniklá reakční směs byla po dobu 6 h zahřívána pod zpětným chladičem k varu. Reakční směs byla ochlazena, zředěna vodou (75 ml) a produkt byl extrahován do CH2C12 (2 x 50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 30 ml), vysušena (MgSOJ a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Čištěním odparku flash silikagelovou chromatografií (mobilní fáze: EtOAc/hexan/CH3OH, 4:5:1 až • · • « • · • · · · * • · · « · · · ··«· ·· « · · ♦ · * « · ·
6:3:1) bylo získáno 0,330 g diastereomeru A a 0,180 g diastereomeru B.
Diastereomer A: HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C32H31N2O2C12F6]+ : 659, 1667, nalezeno 659, 1665.
Diastereomer B: HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C32H31N2O2C12F6]+ : 659, 1667, nalezeno 659, 1665.
Krok 5:
Raney nikl (0,3 g, 50%, hmotnostních, vodná suspenze) byl promyt EtOH (4 5 ml), pak byl přidán EtOH (15 ml), ledová HOAc (0,250 g) a produktu z kroku 4 (diastereomer A, 0,3 g, 0,45 mmolu), vše bylo odplyněno a směs byla evakuována. Pak byl přidán plynný H2 o atmosférickém tlaku a vzniklá reakční směs byla intenzivně míchána za laboratorní teploty přes noc. Směs byla propláchnuta N2, přefiltrována přes křemelinu a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl přefiltrován přes sloupeček silikagelu, eluován EtOAc a odpařen do formy oleje, čímž bylo získáno 0,206 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě směsi diastereomerů.
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C32H32NO3C12F6]+ : 648,1496, nalezeno 648,1496.
Krok 6:
K roztoku produktu z kroku 5 (0,25 g, 0,37 mmolu) v CH3OH (2 ml) a pyridinu (3 ml) byl přidán CH3ONH2«HC1 (0,5 g, 0,71 mmolu) a vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v EtOAc (5 ml) , promyt vodou, vysušen (MgSOJ a odpařen, čímž bylo získáno 0,106 g směsi diastereomerů.
• 4 • 4
131
4» * · · · 4 4 * 4 4 4 · · • · « 4 · 4 4 • 4 «44
4 · · 4 4
HRMS {FAB, M+H+) : m/e
691,1929, nalezeno 691,1938.
vypočteno pro [C33H33N2O3C12F6] *:
Příklady 50 až 56
Dále popsanými postupy byly připraveny sloučeniny následujícího vzorce, ve kterých všechny substituenty odpovídají definicím uvedeným v tabulce:
Př. A r6 —(h-X-fh-T yd Vb Ř7 R8 HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno HRMS (FAB, M+H+) : m/e nalezeno
50 =NOCH3 -CH2C(O)CH2- 689,1772 689,1765
51 =noch3 -CH2C (=NOH) ch2- 704,1881 704,1889
52 =noch3 -CH2C(=NOCH3)CH2- 718,2038 718,2051
53 =NOH -C(O)CH2CH2- 675,1616 675,1594
54 =NOCH3 -C(O)CH2CH2- 689,1772 689,1775
55 =NH -nhch2ch2- 686,1872 686, 1840
56 =NOH -nhch2- 688,1619 688,1626
Příklad 50:
K ochlazenému (-5 °C) roztoku produktu z příkladu 49 (0,3 g, 0,433 mmolu) v acetonu (10 ml) bylo přidáno 0,8 ml čerstvě připraveného Jonesova činidla (CrO3, H2SO4) . Po 15 min míchání a neutralizaci na pH 8 pomocí 2 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO3 byla reakční směs neředěna 15 ml vody. Produkt byl extrahován CH2C12 (2 x 10 ml), vysušen (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána světle hnědá pevná látka (0,3 g). Čištěním produktu preparativní • · • · • ·
70 · · ····· ..........
-Λ- ·· ···· · · ·· ·· · · · ·· · « silikagelovou TLC (CH2C12/CH3OH/NH4OH, 9:1:0,6) byla získána žlutá gumovitá pevná látka (0,14 g).
Příklad 51:
Ke směsi produktu z příkladu 50 (0,06 g, 0,087 mmolu) a
HONH2*HC1 (0,03 g, 0,43 mmolu) byl přidán pyridin (0,3 ml) v CH3OH (0,5 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h pod inertní atmosférou. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna vodou (5 ml) a produkt byl extrahován do EtOAc (2 x 5 ml). Organická fáze byla promyta vodou (2x5 ml), vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku do formy oleje. Čištěním produktu preparativní silikagelovou TLC (mobilní fáze EtOAc/hexan, 2:1) byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílé pevné látky (0,032 g) .
Teplota tání: 55 °C až 60 °C.
Příklad 52:
Směs produktu z příkladu 50 (0,04 g, 0,0578 mmolu) byla zreagována s CH3ONH2*HC1 (0,024 g, 0,29 mmolu) stejným způsobem jako v příkladu 51, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě žluté pryskyřice (0,02 g).
Příklad 53: Krok 1:
ve 25 ml THF byl za míchání pod atmosférou N2 přidán 10 M
133 • ·· · « « · · · « · · • · ····· ·····« ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ·· · · (CH3)2S*BH3 (0,9 ml, 9 mmolů). Reakční směs byla za míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h, ochlazena na 5 °C a reakce byla ukončena 1,5 M H2SO4. Směs byla naředěna 30 ml vody a produkt byl extrahován do EtOAc (2 x 30 ml) . Organická vrstva byla vysušena (MgSOJ a odpařena do sucha, čímž byla získána bílá pevná látka. Odparek byl rozpuštěn v CH3OH (40 ml) a pak byl přidán pevný K2CO3 (1 g) . Vzniklá směs byla po dobu 2 h zahřívána k varu pod zpětným chladičem, ochlazena, přefiltrována přes křemelinu a odpařena na 1/3 původního objemu. Směs byla naředěna vodou (25 ml), extrahována do EtOAc (2 x 30 ml), organická vrstva byla promyta vodou (2 x 25 ml), vysušena a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž bylo získáno 1,06 g sloučeniny uvedené v titulu.
MS (Cl, M+H+) , m/e 423.
Krok 2:
K suspenzi tert.-butoxidu draselného v 5 ml DMSO byl přidán roztok produktu z kroku 1 (0,4 g, 0, 944 mmolu v 10 ml DMSO).
Po 30 min míchání za laboratorní teploty byl přidán roztok produktu z přípravy 12 (1,369 g, 3,78 mmolu) v DMSO (10 ml).
Směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty pod inertní atmosférou. Pak byla směs naředěna vodou (25 ml) a extrahována EtOAc. Organická fáze byla promyta vodou (2 x 25 ml), vysušena a za sníženého tlaku odpařena na polotuhou látku. Triturací pevné látky Et2O a filtrací byla získána světle žlutá pevná látka (0,56 g) . Rekrystalizaci z CH2C12 bylo získáno 0,36 g bílé pevné látky.
Teplota tání: 145 °C až 150 °C.
Krok 3: K produktu z kroku 2 (0,25 g, 0,36 mmolu) v 5 ml CH3CN byl přidán Et3N (0,5 g, 0,5 mmolu) s CS2 (0,4 g, 5 mmolů) . Reakční směs byla po dobu 5 h zahřívána na teplotu 50 °C. Vakuovou destilací bylo odstraněno rozpouštědlo a další těkavé látky a produkt byl čištěn preparativní TLC (mobilní ···· · · · ···· • ·· · · ··· · β> · ·
Q/1 · .......····· ···· ·
-L “ ·· ···· ··· • · · · ·· · · · ·· fáze: EtOAc/hexan/CH3OH, 5:4:1), čímž byla získána titulní sloučenina (0,147 g).
Příklad 54:
K roztoku produktu z příkladu 53 (0,05 g, 0,074 mmolů) v THF (1 ml) byla přidána suspenze NaH (3,2 mg 60%, hmotnostních, disperze v minerálním oleji, ze které byl olej odstraněn promytím 0,5 ml hexanu, 0,08 mmolů NaH) v THF (0,5 ml) a vše bylo mícháno po dobu 30 min za laboratorní teploty pod inertní atmosférou. Reakční směs byla ochlazena na -70 °C a pak k ní byl přidán 0,2 M roztok CH3I v THF (0,4 ml, 0,08 mmolů) . Směs byla postupně ponechána ohřát na 10 °C. Pak byla přidána voda (2 ml) a produkt byl extrahován do EtOAc (5 ml), vysušen (MgSOJ a za sníženého tlaku odpařen na žlutou pevnou látku. Čištěním produktu preparativní silikagelovou TLC (EtOAc/hexan, : 1) byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,012 g).
Příklad 55:
Krok 1:
K roztoku (5 ml) produktu z kroku 1, příkladu 53 (0,24 g, 0,56 mmolů) v CH3CN (5 ml) byl přidán Et3N (0,6 ml). Vše bylo mícháno po dobu 10 min za laboratorní teploty a pak byl jako substance přidán CS2 a vzniklá reakční směs byla pod atmosférou N2 míchána přes noc za laboratorní teploty a pak byla po dobu 1 h zahřívána na teplotu 70 °C. Vakuovou destilací bylo odstraněno rozpouštědlo a další těkavé látky a čištěním produktu preparativní silikagelovou TLC (EtOAc/hexan, 6:4, pak CH3OH/EtOAc/hexan, 1:5:5) bylo získáno 0,132 g sloučeniny uvedené v titulu.
MS (CI, M+H+), m/e 389.
Krok 2:
K roztoku produktu z kroku 1 (0,201 g, 0,516 mmolů ve 2 ml
CH2C12) byl přidán roztok Al(CH3)3 v hexanu (0,26 ml 2 M A1(CH3)3 v hexanu). Ve zvláštní nádobě byl k roztoku z přípravy 13 • ·
135 (0,167 g, 0,568 mrnolu ve 2 ml CH2C12) přidán Al (CH3) 3 (0,284 ml 2 M Al (CH3) 3 v hexanu) a vše bylo důkladně promícháno. Po 20 min byly oba roztoky smíchány a výsledná reakční směs byla za míchání pod atmosférou N2 přes noc zahřívána na teplotu 70 °C. Reakční směs byla zředěna EtOAc (5 ml) a byla k ní za intenzivního míchání přidána 0,2 M HC1 (5 ml). EtOAc vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSOJ a odpařena do formy oleje. Čištěním produktu preparativní silikagelovou TLC (mobilní fáze: EtOAc/hexan/CH3OH, 5:4:1) bylo získáno 0,0135 g sloučeniny uvedené v titulu.
Příklad 56:
Krok 1:
K produktu z kroku 1, příkladu 55 (0,33 g, 0,85 mrnolu) v ml směsi CH3OH a pyridinu (5 : 1) byl přidán HONH2«HCl (0,08 g, 1,1 mmolů) a vše bylo zahříváno po dobu 1 h k varu pod zpětným chladičem pod atmosférou N2. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno destilací za sníženého tlaku. Čištěním produktu preparativní silikagelovou TLC (mobilní fáze: EtOAc/hexan, 2:1) byla získána bílá pevná látka (0,350 g).
HRMS (FAB, M+H+) : m/e vypočteno pro [C21H26N3O2C12]+ : 422,1402, nalezeno 422,1404.
Krok 2:
K produktu z kroku 1 (0,1 g, 0,24 mrnolu) v suchém pyridinu (1,5 ml) byl za míchání pod atmosférou N2 za teploty 0 °C přidán 3, 5-bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (0,07 g,
0,25 mrnolu). Reakční směs byla během 1/2 h ponechána ohřát na laboratorní teplotu, pak byla po dobu 1 h ohřívána na teplotu 80 °C. Destilací za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo a produkt byl čištěn preparativní silikagelovou TLC (EtOAc/hexan, 1 : 1), čímž byla získána čirá sklovitá pevné látka (0,127 g).
MS (CI, M+H+) , m/e 611.
• · ···· · · · ···· • ·· · · ··· · * · ·
136 : :··:·: : ··:· · ··:: :
·· ·· · · · ·· · ·
Krok 3:
K roztoku produktu z kroku 3 (0,1 g, 0,155 mmolu ve 3 ml
Et2O) byl ve třech částech (50 mg každá) přidán LiAlH4. Získaná reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty pod atmosférou N2 a pak byla reakce opatrně ukončena směsí CH3OH a 3 M NaOH (1 : 1, 2 ml) . Pevné podíly byly odfiltrovány přes křemelinu a destilací za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo, čímž byla získána gumovitá pevná látka. Čištěním produktu preparativní silikagelovou TLC (mobilní fáze: EtOAc/hexan/CH3OH, 8:1:1) byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě sklovité pevné látky (0,27 g) .
Následující prostředky jsou příklady některých dávkovačích forem podle předkládaného vynálezu. V každém z nich termín aktivní složka označuje sloučeninu obecného vzorce (I).
Příklad A
Tablety
čh Složka mg/tableta mg/tableta
1 Aktivní složka 100 500
2 Laktosa USP 122 113
3 Kukuřičný škrob, potravinové čistoty, jako 10%, hmotnostních, pasta v čištěné vodě 30 40
4 Kukuřičný škrob, potravinové čistoty 45 40
5 Stearát hořečnatý 3 7
Celkem 300 700
Způsob výroby
Položky č. 1 ač. 2 se míchaly po dobu 10 min až 15 min ve vhodném mixeru. Směs byla granulována s položkou č. 3. Pokud to bylo nutné vlhké granule byly mlety přes hrubé síto (např.
1/4, 0,63 cm). Vlhké granule byly vysušeny. Pokud to bylo nutné vysušené granule byly prosety a smíchány s položkou č. 4 a míchány po dobu 10 min až 15 min. Pak byla přidána položka č. 5 a vše bylo mícháno po dobu 1 min až 3 min. Směs byla tabletována na vhodnou velikost a vhodnou hmotnost ve vhodné tabletovačce.
Příklad B Kapsule
ČL Složka mg/tableta mg/tableta
1 Aktivní složka 100 500
2 Laktosa USP 106 123
3 Kukuřičný škrob, potravinové čistoty 40 70
4 Stearát hořečnatý NF 4 7
Celkem 250 700
Způsob výroby
Položky č. 1, č. 2 a č. 3 byly po dobu 10 min až 15 min míchány ve vhodném mísící. Pak byla přidána položka č. 4a vše bylo mícháno po dobu 1 min až 3 min. Směs byla plněna do vhodných dvoudílných tvrdých želatinových kapsulí ve vhodném kapsulačním stroji.
Příklad C
Sterilní prášek do injekcí
Složka mg/ampulka mg/ampulka
Aktivní sterilní prášek 100 500
Pro rekonstituci se přidá sterilní voda pro injekce nebo bakteriostatická voda pro injekce.
Pomocí následujících postupů byla stanovována in vitro a in vivo aktivita sloučenin obecného vzorce (I).
138 ; i **; * ; z *·;* * *·;: :
• · ·· ·· · ·· · ·
In vitro postup pro stanovení NKX aktivity
U testovaných sloučenin byla zjišťována jejich schopnost inhibovat aktivitu NKX agonistické substance P u izolovaných morčecích vas deferen. Čerstvě nakrájené vas deferens vyjmuté ze samců Hartleyových morčat (230 g až 350 g) byly suspendovány ve 25 ml tkáňové lázně obsahující Krebsův Henseleitův roztok ohřátý na 37 °C a konstantním způsobem byly aerovány plynem sestávajícím z 95 %, objemových, 02 a 5 %, objemových, CO2. Tkáně byly upraveny na 0,5 g a ponechány ekvilibrovat po dobu 30 minut. Pak byly tkáně vystaveny stimulaci elektrickým polem (Grass S48 Stimulator) každých 60 sekund v intenzitě, která způsobila stažení tkáně na 80 % maximální kapacity. Všechny reakce byly izometricky zaznamenávány pomocí Grassova silového snímače posunu (Grass force displacement transducer) (FT03) a Harvardským elektronickým zapisovačem. Substance P inhibuje elektrickým polem vyvolané stahování morčecích vas deferen. V nepárovaných studiích byly všechny tkáně (kontrola i tkáně, na které se působilo lékem) vystaveny kumulativním koncentracím substance P (1 χ 10'1θ M až 7 χ 10'7 M) . Koncentrace testovaných sloučenin byly dány k odděleným tkáním a ty byly ponechány ekvilibrovat po dobu 30 minut před tím než byla zjišťována křivka reakce na koncentraci substance P. Přinejmenším 5 oddělených tkání bylo použito jak pro kontrolu tak pro jednotlivé koncentrace léku pro každý test léku.
Inhibice substance P byla demonstrována posunem doprava její křivky reakce na koncentraci. Tyto posuny byl použity pro stanovení hodnoty pA2, která je definována jako negativní logaritmus molární koncentrace inhibitoru, která vyžaduje použití dvojnásobku koncentrace agonisty pro vyvolání žádané reakce. Tato hodnota je používána pro stanovení relativního účinku antagonisty.
• · · · · ·
139
NK2 test izolované křečci trachey
Obecná metodologie a charakterizace reakcí křeččí trachey na neurokininové agonisty jak je poskytována NK2 monoreceptorovým testem je popsán v C.A. Maggi, a kol., Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435 a J.L. Ellis a kol., J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 95.
Kontinuální monitorování izometrické tenze se provádí pomocí Grassova silového snímače posunu (Grass force displacement transducer) (FT03) připojeného k předzesilovači Buxco Electronics vestavěnému do Graphtec Lineacorder Model WR 3310.
Samci křečků Charles River LAK:LVG (SYR), hmotnosti 100 g až 200 g byly omráčeni a pak byli utraceni thoraktomií a bylo jim vyříznuto srdce. Cervikální část trachey byla vyjmuta do Krebsova pufru s pH 7,4 o laboratorní teplotě, aerována plynem sestávajícím z 95 %, objemových, O2 a 5 %, objemových, CO2 a očištěna od přilehlé tkáně. Části byly nařezány na dva 3 mm až 4 mm dlouhé kruhové části. Tracheální kroužky byly suspendovány od transducerů a ukotveny v 15,0 ml vodou obklopené organické lázně pomocí háků z nerezové oceli a 6-0 hedvábí. Lázně byly naplněny Krebsovým pufrem, pH 7,4, udržovány za teploty 37 °C a průběžně aerovány plynem sestávajícím z 95 %, objemových, O2 a 5 %, objemových, CO2. Tracheální kroužky byly umístěny pod 1,0 g úvodního napětí a 90 min ekvilibrovány se čtyřmi imunizacemi 1 μΜ NKA, promyty a opět ekvilibrovány ve 20 min intervalech. Po 30 minutách předběžné úpravy s vehikulem následovaly kumulativní přídavky proplachovacích dávek NKA (3 nM až 1 μΜ finální koncentrace, intervaly mezi přídavky 5 minut). Po celkové NKA reakci následovala 15 minutová promývací a relaxační perioda. Po 30 minutách předběžné úpravy s testovací sloučeninou nebo jejím vehikulem následovaly kumulativní přídavky proplachovacích dávek NKA (3 nM až 10 μΜ finální koncentrace, pokud je to nutné, intervaly mezi přídavky 5 minut). Po • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ··· · * · ·
140 ; : ··; · : ; ··:· · ··;: :
• · ·· ·· · · · · · celkové NKA reakci následovala 1 mM karbacholová imunizace, čímž byla získáno maximální napěťová reakce v každé tkáni.
Reakce tkáně na NKA byly zaznamenány jako kladný posun pera nad základní linii a převedena na gramové napětí pomocí srovnání se standardními hmotnostmi. Reakce byly normalizovány jako % maximálního napětí tkáně. ED50 byly vypočteny pro NKA z kontrolních reakcí a reakcí na NKA dávku a srovnány. Testované sloučeniny vedoucí k dávkovacímu poměru agonisty > 2 při testovacích koncentracích 1 μΜ (tj. pA2 > = 6,0) jsou pokládány za aktivní. Další údaje o reakcích lze pro aktivní látky získat tak, že se vypočte očekávaná zdánlivá hodnota pA2. pA2 se vypočte buď tak, že se stanoví K4 postupem popsaným v Furchgott (kde pA2 = -log KiZ R.F. Furchgott, Pharm. Rev. 7 [1995] 183) nebo shildovou grafovou analýzou (O. Arunklakshana a H.O. Shild, Br. J. Pharmacol. 14 [1959] 48) poduk máme dostatečné množství údajů.
Vliv antagonistů NKX na vzduchový mikrovaskulární průnik vyvolaný substancí P u morčat
Studie byly provedeny na samcích Hartleyových morčat o hmotnosti 400 g až 650 g. Zvířatům byla podávána potrava a voda podle jejich potřeb. U zvířat byla provedena anesteze intraperitoneální injekcí dialurethanu (obsah 0,1 g/ml diallylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml ethylmočoviny a 0,4 g/ml urethanu). Trachea byla kanylována právě pod hrtanem a zvířata byla napojena na harvardský hlodavci respirátor a s jeho pomocí byla nucena dýchat (VT = 4 ml, f = 45 dechů/minutu) . Pro injikování léků byla kanylována jugulární céva.
Evansova technika barvení modří (Danko, G. a kol. Pharmacol. Commun., 1, 203 až 209, 1992) byla použita pro měření vzduchového mikrovaskulárního průniku (airway microvascular leakage (AML). Evansova modř (30 mg/kg) byla injikována intravenózně a 1 minutu po té byla intravenózně injikována • · *1/11 · ······ ·····* ···· · i “ i ·· ···· ··· ·· ·· · · · ·· ·· substance P (10 pg/kg). Po pěti minutách byl thorax otevřen a do aorty byla zavedena tupá jehla. Pravou komorou byl veden řez a krev byla vypuzena promytím 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného aortním katetrem. Plíce a trachea byly v celku vyjmuty a trachea a bronchi pak byly osušeny filtračním papírem a zváženy. Evansova modř byla extrahovcána inkubací tkáně za teploty 37 °C po dobu 18 h ve 2 ml foramidu v uzavřených zkumavkách. Absorbance foramidových extraktů barviva byla měřena při 620 nm. Množství barviva bylo vypočteno interpolací ze standardní křivky Evansovy modři v rozsahu 0,5 pg/ml až 10 pg/ml ve foramidu. Koncentrace barviva byla vyjádřena jako ng barviva na mg tkáně vážené za vlhka. Testované sloučeniny byly suspendovány v cyklodextranovém vehikulu a podány intravenózně 5 minut před podáním substance P.
Měření NK2 aktivity in vivo
U samců Hartleyových morčat (400 g až 500 g) s přístupem k vodě a potravě podle jejich potřeb byla provedena anesteze intraperitoneální injekcí 0,9 ml/kg dialurethanu (obsah 0,1 g/ml diallylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml ethylmočoviny a 0,4 g/ml urethanu). Po anestezi byly do tracheální, esofageální a jugulární cévy implantovány kanyly, aby umožnily mechanické dýchání, měření esofageálního tlaku a podávání léků.
Morčata byla umístěna do celotělového plethysmografu a katetry byly připojeny na výstupy plethysmografové stěny. Pomocí diferenčního tlakového přenašeče byl měřen průtok vzduchu (Validyne, Northridge CA, model MP45-1, rozsah + 2 cm H2O), kdy se měří tlak přes drátěné síto, které zakrývá otvor ve stěně plethysmografu o průměru 1 palec (2,54 cm). Signál průtoku vzduchu byl elektricky integrován na signál úměrný objemu. Transpulmonární tlak byl měřen jako tlakový rozdíl • · ·· ··· · · · · ···· ··· ···· • ·· « · ··· · · · ·
142 mezi tracheou a esofagem pomocí diferenčního tlakového snímače (Validyne, Northridge, CA, model MP 45-1, rozsah + 20 cm H2O) . Objem, průtok vzduchu a transpulmonární tlakové signály byly monitorovány pomocí pulmonárního analytického počítače (Buxco Elektronics, Sharon, CT, model 6) a byly použity pro derivaci pulmonární rezistence (RJ a dynamické plicní poddajnosti (0Dyn) <.
Bronchokonstrikce způsobená NKA
Zvýšené intravenózní dávky NKA byly podávány v polovičních (0,01 pg/kg až 3 pg/kg) intervalech, které umožňují mezi jednotlivými dávkami návrat pulmonární mechaniky na základní úroveň. Vrchol bronchokonstrikce se objevil po 30 sekundách po každé dávce agonisty. Reakce na dávku byla zastavena když CDyn je snížena na 80 % až 90 % od základní linie. Jednodávková reakce na NKA byla provedena u každého zvířete. Testované sloučeniny byly suspendovány v cyklodextranovém vehikulu a podávány intravenózně 5 minut před vyvolání reakce na dávku NKA.
Křivky reakce na dávku NKA byly zkonstruovány pro každé zvíře vynesením procentuálního zvýšení RL nebo snížení C^ proti logaritmu dávky agonisty. Dávky NKA, které zvýší RL o 100 % (Rl 100) nebo sníží CDyn o 40 % (CDyn 40) od hodnot základní linie se získávají logaritmickou lineární interpolací křivek reakce na dávku.
Test(y) vazby neurokininového receptoru
Buňky křečcích vaječníků transfekované kódujícími oblastmi pro lidský neurokinin 1 (NK1) receptorů lidského neurokininu 2 (NK2) byly pěstovány v Dulbeccově minimálním esenciálním médiu doplněném o 10% sérum hovězích zárodků, 0,1 mM neesenciálních aminokyselin, 2 mM glutaminu, 100 jednotek/ml penicilinu a • · • ·
143 * · ·« · • · · · · · · • ·· · · · · · • · · · · · · ····· streptomycinu a 0,8 mg G418/ml za teploty 37 °C ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 %, objemových, CO2.
Buňky byly z lahví T-175 vypláchnuty sterilním roztokem obsahujícím 5 mM EDTA v nasyceném roztoku chloridu sodného pufrovaném fosfátovým pufrem. Buňky byly odděleny odstředěním a promyty RPMI médiem za teploty 40 °C po dobu 5 minut. Pellety byly resuspendovány v Tris-HCl (pH 7,4) obsahujícím 1 μΜ fosforamidonu a 4 μg/ml chymostatinu při hustotě buněk 30 χ 106 buněk/ml. Suspenze pak byla homogenizována v Brinkmanově Polytronu (nastavení 5) po dobu 30 sekund až 45 sekund. Homegenát pak byl odstřeďován při 800 x g po dobu 5 min za teploty 4 °C, čímž byly získány nerozbité buňky a jádra. Supernatant byl odstřeďován v Sorvall RC5C při 19 000 ot./min (44,00 x g) po dobu 30 min za teploty 4 °C. Usazenina byla resuspendována, byl odebrán podíl pro stanovení proteinů (BCA), a opět byla promyta. Získaná peleta byla skaldována při -80 °C.
Pro stanovení vazby receptorů bylo 50 μΐ [3H]-substance P (9-Sar, 11-Met [02]) (specifická aktivita 41 Ci/mmol) (Dupont-NEN) (0,8 nM pro test NK-1) nebo [3H]-Neurokininu A (specifická aktivita 114 Ci/mmol) (Zenca) (1,0 nM pro test NK-2) přidáno do zkumavek obsahujících pufr (50 mM Tris-HCl (pH 7,4) s 1 mM MnCl2 a 0,2% hovězí sérum albumin) a buď DMSO nebo testovanou sloučeninu. Vazba je iniciována přidáním 100 μΐ membrány (10 ng až 20 μg) obsahující lidský NK-I nebo NK-2 receptor v celkovém objemu 200 μΐ. Po 40 minutách za laboratorní teploty byla reakce ukončena rychlým přefiltrováním přes filtry Whatman GF/C, které byly předem nasáknuty 0,3% polyethyleniminem. Filtry byly dvakrát promyty 3 ml 50 mM Tris-HCl (pH 7,4). Filtry byly přidány do 6 ml bezpečného kapalného scintilačního nálevu a kvantifikovány kapalnou scintilační spektrometrií v LKB 1219 RackBeta čítači. Nespecifická vazba se stanovuje přidáním buď 1 μΜ CP-99994 • · * · a a
144 • a · · « • · a · · a a · · a a · » a a · a · * a a · · ·» (NK-1) nebo 1 μΜ SR-48968 (NK-2) (oba syntetizovány chemickým oddělením Výzkumného ústavu Schering-Plough). Hodnoty IC50 byly stanoveny z křivek kompetice vazby a hodnoty Ki byly stanoveny podle Cheng a Prusoff s tím, že experimentálně byla stanovena hodnota 0,8 nM pro receptor NK-1 a 2,4 nM pro receptor NK-2.
Aktivita NK-3 byla stanocena následujícím postupem podle postupu popsaného v literatuře, např. Molecular Pharmacol., 48 (1995), str. 711 až 716.
% inhibice jsou rozdíl mezi procenty maximální specifické vazby (MSB) a 100 %. Procenta MSB jsou definována následující rovnicí, ve které dpm jsou rozpady za minutu:
(dpm neznámého) - (dpm nespecifické vazby) % MSB ---------------------------------------------- x 100 (dpm celkové vazby) - (dpm nespecifické vazby)
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce (I) vykazují NKj, NK2 a/nebo NK3 antagonistickou aktivitu do různých stupňů, např. určité sloučeniny mají silnou NK3 antagonistickou aktivitu, ale slabší NK2 a NK3 antagonistickou aktivitu, zatímco jiné jsou silní NK2 antagonisté, ale slabší NKX a NK3 antagonisté. Ačkoliv sloučeniny s přibližně stejnými účinky jsou preferovány, patří do rámce předkládaného vynálezu také použití sloučenin s nestejnou N^/N^/N^ antagonistickou aktivitou pokud je to klinicky vhodné.
Popsaným testovacím postupem byly získány následující údaje (% inhibice nebo Ki) pro preferované a/nebo reprezentativní sloučeniny obecného vzorce (I) :
Př. % inhibice NKX (1 μΜ dávka) Ki (NKJ (nM) % inhibice NK2 (1 μΜ dávka) Ki (NK2) (nM) Ki (NK3) (nM)
1 88,0 25 95,0 20 109
1C 44,0 — 16,0 — —
2 69,0 40 17,0 — —
7 69,0 121 13,0 — —
22AK 67 132 95 2,0 —
145 ·* · ·4 ·· • · · * · « · • # * * « * · ·····« »·* * 4 • · « » » · · « ·« · 4
22AL 12, 0 — 100 2,0 —
35C 93 2,0 0, 0 — —
39F 93 4,3 96 12,0 —
42L 91 4,6 86 123, 0 —
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují rozsah aktivity: procenta inhibice při dávce 1 μΜ rozsahu od 0 % do 100 % inhibice NKj a/nebo 0 % až 100 % inhibice NK2.
Preferované jsou lsoučeniny, které mají Ki < 100 nM pro receptor NKX. Také jsou preferovány sloučeniny, které mají Ki < 100 nM pro receptor NK2. Další skupinou preferovaných sloučenin jsou takové, které mají Ki < 100 nM jak pro receptor NKj tak pro receptor NK2.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné při výrobě léků proti astma, kašli, bronchospasmě, zánětlivým onemocněním jako je artritida, stavům centrální nervové soustavy jako je migréna a epilepsie a různým gastrointestinálním onemocněním jako je Crohnova nemoc.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I):
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých: a je 0, 1, 2 nebo 3; b a d jsou nezávisle 0, 1 nebo 2;
    R je H, Cj až C6 alkyl, -O-R6 nebo C2 až C6 hydroxyalkyl;
    A je =N-ORX, =N-N(R2) (R3) , =C(Rn) (R12) nebo =NR25;
    X je vazba, -C(O)-, -0-, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(0)-,
    -C(O)N(R6)-, -0C (0) N (R6)-, -OC(=S)NR6-, -N (R6) C (=S) 0-,
    -C(=NORX)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -N(R6)C(O)O- nebo
    -0C(0)—, a za předpokladu, že d je 0 pak X je vazba, -C(0)-, -NR6-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -OC (0) N (R6)-, -C(=NORX)-,
    -N(R6)C{=S)O-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)S(O)2- nebo -N (R6) C (O) 0-, a za předpokladu, že A je =C (R ) (R ) a d je 0 pak X není -NR - nebo -N(R6)C(O)-, a za předpokladu, že A je =NR25, d je 0 a X je -NR6- nebo -N(R6)C(O)-;
    T je H, R4-aryl, R4-heterocykloalkyl, R4-heteroaryl, ftalimidyl, R4-cykloalkyl nebo R10-přemostěný cykloalkyl;
    Q je R5-fenyl, R5-naftyl, -SR6-, -N(R6)(R7), -OR6 nebo
    R5-heteroaryl a za předpokladu, že Q je -SR6, -N(R6) (R7) nebo
    -OR6 pak R není -OR6;
    R1 je H, C2 až C€ alkyl, - (C (R6) (R7) ) n-G, -G2, - (C (R6) (R7) ) p-M-(C(R13) (R14) )n-(C(R8) (R9))u-G, -C (O) N (R6) - (C (R13) (R14))n~
    - (C (R8) (R9) )U-G nebo - (C(R6(R7) )p-M- (R4-heteroaryl) ;
    R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Ci až C6 alkylu, -CN, - (C (R6) (R7)) n-G, -G2, -C (0) - (C (R8) (R9)) n-G a -S(O)eR13 nebo R2 a R3 tvoří spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, dohromady pěti až • · • ·
    14 / ·············« • · · · · · · šestičlenný kruh, ve kterém O, 1 nebo 2 členy kruhu jsou vybrány ze skupiny sestávající z -0-, -S- a -N(R19);
    R4 a R5 jsou nezávisle jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z H, halogenu, -OR6, -OC(O)R6, -OC (O) N (R6) (R7) , -N(R6)(R7), Cx až C6 alkylu, -CF3, -C2F5/ -COR6, -CO2R6, -CON(R6) (R7) , -S(O)eR13, -CN, OCF3, -NR6CO2R16,
    -NR6COR7, -NR8CON(R6) (R7) , R15-fenyl, R15-benzyl, N02,
    -N (R6) S (O) 2R13 nebo -S (O) 2N (R6) (R7) nebo sousední R4 substituenty nebo sousední R5 substituenty tvoří skupinu -O-CH2-O- a R4 také
    může být R15-heteroaryl; R8a, R13 a R14 jsou nezávisle vybrány ze R6, R7, R8, R6a, R7a, skupiny sestávající z H, Cj až C6 alkylu, C2 až c6 hydroxyalkylu, Cx až C6 alkoxy-Cj až C6 alkylu, R15-fenyl a
    R15-benzyl, nebo R6 a R7 tvoří spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, dohromady pěti až šestičlenný kruh, ve kterém O, 1 nebo 2 členy kruhu jsou vybrány ze skupiny sestávající z -0-, -S- a -N(R19);
    R9 a R9a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z R6 a -OR6;
    R10 a R10a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H a C3 až C6 alkylu;
    R11 a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H a Cj až C6 alkylu, -CO2R6, -OR6, -C (O)N(R6) (R7), Cx až C6 hydroxyalkylu, - (CH2) r-0C (O) R6, - (CH2) r-0C (O) CH=CH2, -(CH2)r-O(CH2)5-CO2R6, - (CH2) r-0 (CH2) 5-C (O) N (R6) (R7) a - (CH2) r-N (R6) (R7) ;
    R15 je jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z H, Cx až C6 alkylu, Cx až C6 alkoxylu, Cx až C6 alkylthiolu, halogenu, -CF3, -C2F5, -COR10, -CO2R10,
    -C(O)N(R10)2, -S(O)eR10a, -CN, -N (R10) COR10, -N (R10) CON (R10) 2 a N02;
    R16 je Cj až C6 alkyl, R15-fenyl nebo R15-benzyl;
    R19 je H, Cj až C6 alkyl, -C(O)N(R10)2, -CO2R10,
    -(C(R8) (R9) )t-CO2R10 nebo -(C(R8) (R9) ) U-C (O) N (R10) 2;
    t, n, p, ras jsou nezávisle 1 až 6; u je O až 6;
    • ·
    148 • · · · · · ·· ·· · · · · · · · ··
    G je vybráno ze skupiny sestávající z H, R4-arylu, R4-heterocykloalkylu, R4-heteroarylu, R4-cykloalkylu, -OR6, -N(R6)(R7), -COR6, -CO2R6, -CON(R7(R9), -S(O)eR13, -NR6CO2R16,
    -NR6COR\ -NR8CON(R6) (R7) , -N(R6)S(O)2R13, -S(O)2N(R6) (R7) ,
    -OC(O)R6, -OC (O) N (R6) (R7) , -C (=NOR8) N (R6) (R7) ,
    -C(=NOR25)N(R6) (R7) , -N (R8) C (=NR25) N (R6) (R7) , -CN, -C (O) N (R6) OR7 a -C (O) N(R9) - (R4-heteroaryl) a za předpokladu, že n je 1 a u je 0 nebo pokud R9 je -OR6, pak G není -OH nebo -N(R6) (R7) ;
    M je vybráno ze skupiny sestávající z dvojné vazby, -0-, -N{R6), -C(0)-, -C(R6)(OR7), -C(R8) (N(R6) (R7) ) , -C (=NOR6)N(R7) ,
    -C(N(R6) (R7) )=N0-, -C(=NR25)N(R6)-, -C(O)N(R9)-, -N(R9)C(O)-z
    -C(=S)N(R9)-, -N(R9)C(=S)- a -N(R6)C(O)N(R7)-, a za předpokladu, že n je 1, pak G není OH nebo -NH(R6), a pokud p je 2 až 6, pak M také může být -N(R6) C (=NR25)N(R7) - nebo -OC (O) N (R6)
    G2 je R4-aryl, R4-heteroaryl, R4-cykloalkyl, -COR6, -CO2R16, -S(O)2N(R6) (R7) nebo -CON(R6) (R7);
    e je O, 1 nebo 2, za předpokladu, že e je 1 nebo 2, pak R13 a R10a nejsou vodíky, R25 je H, Cx až C6 alkyl, -CN, R15-fenyl nebo R15-benzyl;
    Z je ------- nebo morfolinyl; g a j jsou nezávisle O až 3;
    h a k jsou nezávisle 1 až 4, za předpokladu, že součet h a g je 1 až 7;
    J je dva atomy vodíku, =0, =S, =NR9 nebo =NOR1;
    L a L1 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, C3 až C6 alkylu, Cx až C6 alkenylu, -CH2-cykloalkylu, R15-benzylu, R15-heteroarylu, -C(O)R6, -(CH2)m-OR6, - (CH2) m-N (R6) (R7),
    - (CH2) m-C (O) -OR6 a - (CH2) m-C (O) N (R6) (R7) ;
    • ·
    149 * · · · · ··· · «·· • · · · · · · ··»··· ···· · • · ···· ··· • · · · · · · · · ·· m je O až 4 a za předpokladu, že j je 0, pak m je 1 až 4;
    R26 a R27 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H,
    C3 až C6 alkylu, R4-arylu a R4-heteroarylu, nebo R26 je H, Ct až C6 alkyl, R4-aryl nebo R4-heteroaryl a R27 je -C(O)R6,
    -C (O) N (R6) (R7) , -C(O) (R4-aryl), -C (O) (R4-heteroaryl), -SO2R13 nebo -SO2- (R4-aryl) ;
    R28 je H, - (C(R6) (R19))t-G, ~(C(R6) (R1) )„-G2 nebo -NO2;
    tav jsou 0, 1, 2 nebo 3 a za předpokladu, že j je 0, pak t je 1, 2 nebo 3;
    R29 je H, Cx až C6 alkyl, -C (R10) 2S (O) eR6, R4-fenyl nebo R4-heteroaryl;
    R30 je H, Cx až C6 alkyl, R4-cykloalkyl, - (C (R10) 2)w-(R4-fenyl), -(C(R10)2)w-<R4-heteroaryl) , -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6) (R7),
    Rio v
    -ÍC)rC-N(R6)(R7)
    Ř10 nebo
    RlO V R1O w je 0, 1, 2 nebo 3;
    V je =0, =S nebo =NR6; a q je 0 až 4.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je -O-, -C(O)-, vazba, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -C(0)NR6-, -OC{O)NR6- nebo
    -C(=NOR1)-.
  3. 3. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 2, ve které Q je R5-fenyl, R5-naftyl nebo R5-heteroaryl.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3, ve které Z je
    R23.
    L1 x/ANs o**“ mIh • · · ·
    150
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3 nebo 4, ve které A je =N-OR1.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, ve které Q je R5-fenyl, T je R4-aryl, R je H, a je 1, A je nebo
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo
    6, ve které R1 je H, alkyl, -(CH2)n-G, - (CH2)p-M- (CH2) n-G nebo -C(0)N(R6) (R7), kde M je -0-, -C(0)N(R9)- a G je -CO2R6, -OR6, -C(0)N(R6) (R9) , -C(=NOR8)N(R6) (R7), -C (0) N (R9) (R4-heteroaryl) nebo R4-heteroaryl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze sloučenin vzorců:
    Cl • · • · • ·
    151
    Cl α
    • · • · • ·
    153 • · · · · · · • ·· · · · · · • · ····· ···· • · · · · · • · · · · · ·
    Cl
    Cl
    154 • ·
    Cl • · • ♦» • · <
    156 • · · · · • · vyznačuj ící
  9. 9. Farmaceutický prostředek, tím, že obsahuje kteréhokoliv z nároků 1, 2, farmaceuticky přijatelný nosič.
  10. 10. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3,
    4, 5, 6, 7 nebo 8 k výrobě léku pro léčení astma, kašle, bronchospasmy, nemocí centrální nervové soustavy, zánětlivých onemocnění a onemocnění gastrointestinálního traktu.
    účinné Množství 3, 4, 5, sloučeniny podle 6, 7 nebo 8 a • · · ♦ • · ·
    157 :
    • · 4 · ·
    Anotace
    Název vynálezu: Substituované oximy, hydrazony a olefiny jako antagonisté neurokininu
    Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých: a je 0, 1, 2 nebo 3; b, d a e jsou nezávisle 0, 1 nebo 2; R je H, C3 až C6 alkyl, -O-H nebo C2 až C6 hydroxyalkyl; A je nepovinně substituovaný oxim, hydrazon nebo olefin; X je vazba, -C(O)-, -0-, -NR6-, -S(O)e~,
    -C(O)N(R6)
    -OC(O)N(R6)
    -OC(=S)NR6-,
    -N(R6)C(O)-,
    -N(R6)C(=S)O-z -C(=NOR1)-,
    -N(R6)C(O)O- nebo -OC(O)-; T je H, ftalimidyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, cykloalkyl nebo přemostěný cykloalkyl; Q je -SR6-, -N(R6)(R7), -OR6, fenyl, naftyl nebo heteroaryl; R6a, R7a, R8a, R9a, R6 a R7 jsou H, C3 až C6 alkylu, C2 až C6 hydroxyalkylu, Cx až C6 alkoxy-Ci až C6 alkylu, fenyl a benzyl, nebo R6 a R7 tvoří spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, dohromady kruh; R9a je R6 nebo -OR6; Z je morfolinyl, nepovinně N-substituovaný piperazinyl, nepovinně substituovaná skupina obecného vzorce (a) nebo substituovaná skupina obecného vzorce (b); g je 0 až předpokladu, že součet h a g heterocykloalkyly, heteroaryly, cykloalkyly a přemostěné cykloalkyly jsou nepovinně substituované; způsob léčení astma, kašle, bronchospasmy, zánětlivých onemocnění a onemocnění gastrointestinálního traktu uvedenými sloučeninami a farmaceutické prostředky, které obsahují uvedené sloučeniny.
CZ973424A 1995-05-02 1996-05-01 Substituované oximy, hydrazony a olefiny jako antagonisté neurokininu CZ342497A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43274095A 1995-05-02 1995-05-02
US46081995A 1995-06-01 1995-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ342497A3 true CZ342497A3 (cs) 1998-07-15

Family

ID=27029621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973424A CZ342497A3 (cs) 1995-05-02 1996-05-01 Substituované oximy, hydrazony a olefiny jako antagonisté neurokininu

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5696267A (cs)
EP (1) EP0823896B1 (cs)
JP (1) JP3255421B2 (cs)
KR (1) KR100248921B1 (cs)
CN (1) CN1134414C (cs)
AT (1) ATE203014T1 (cs)
AU (1) AU706526B2 (cs)
BR (1) BR9608269A (cs)
CA (1) CA2218913C (cs)
CZ (1) CZ342497A3 (cs)
DE (1) DE69613833T2 (cs)
DK (1) DK0823896T3 (cs)
ES (1) ES2158314T3 (cs)
GR (1) GR3036676T3 (cs)
HK (1) HK1008221A1 (cs)
HU (1) HU222048B1 (cs)
MX (1) MX9708415A (cs)
NO (1) NO310189B1 (cs)
NZ (1) NZ307715A (cs)
PL (1) PL323088A1 (cs)
PT (1) PT823896E (cs)
SK (1) SK147197A3 (cs)
WO (1) WO1996034857A1 (cs)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US6265614B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Schering Corporation Optically active intermediates for the preparation of optically active substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
CA2308073A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Schering Corporation Optically active intermediates for the preparation of optically active substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
IL135408A0 (en) * 1997-11-21 2001-05-20 Schering Corp Substituted oximes as neurokinin antagonists
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
US6221880B1 (en) 1998-10-09 2001-04-24 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
US6103735A (en) * 1998-10-09 2000-08-15 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
CA2355886C (en) * 1998-12-23 2006-10-31 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
US6204265B1 (en) 1998-12-23 2001-03-20 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60129562T2 (de) * 2000-06-12 2008-04-17 The University Of Rochester Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108046D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
UA75425C2 (en) * 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20030703A1 (es) * 2001-09-06 2003-08-21 Schering Corp Inhibidores de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2463626C (en) * 2001-10-17 2011-05-24 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamines as 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003100033A2 (en) 2002-03-13 2003-12-04 Biogen Idec Ma Inc. ANTI-αvβ6 ANTIBODIES
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2507509A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2006058022A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
JP4987871B2 (ja) * 2005-08-15 2012-07-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３アンタゴニストとしてのピペリジン及びピペラジン誘導体
US8067457B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053499A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
WO2007053495A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US20070116818A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Toyo Seikan Kaisha, Ltd. Extract containing beta-cryptoxanthin component from persimmon fruit
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118853A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US7927590B2 (en) 2006-07-10 2011-04-19 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods for inhibiting growth of smad4-deficient cancers
AR063275A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Epix Delaware Inc Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2.
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
CA2699464A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009076512A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists
KR20150046259A (ko) 2012-08-23 2015-04-29 앨리오스 바이오파마 인크. 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물
US10035860B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
US10035859B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
EP3215489B1 (en) * 2014-11-03 2019-07-24 OLON S.p.A. Method for the preparation of 1-(2-halogen-ethyl)-4 piperidine-carboxylic acid ethyl esters
EP3061501A1 (en) 2015-02-27 2016-08-31 Rottapharm Ltd. Composition for the treatment of acne
EP3117825A1 (en) 2015-07-16 2017-01-18 Rottapharm S.p.A. Oral formulation comprising berberine and morus alba extract
CN105481623B (zh) * 2015-12-01 2017-10-27 上海澄厚菲贸易有限公司 一种羟乙基苯胺酯化物(iii)的合成工艺
JP7256509B2 (ja) * 2016-08-22 2023-04-12 エルゴン ファーマシューティカルズ エルエルシー Ｂｃａｔ１阻害剤を使用する組成物及び治療方法
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection
CN113087689B (zh) * 2021-03-10 2023-09-29 中国人民解放军空军军医大学 5-氨基-γ-内酯衍生物的简便合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2473518A1 (fr) * 1980-01-16 1981-07-17 Unicler Derives du phenyl-1 morpholino-4 butene-1 ol-3, leur preparation et leur application en therapeutique
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
DE69208088T2 (de) * 1991-07-05 1996-11-14 Merck Sharp & Dohme Aromatische verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre therapeutische anwendung
CA2134964C (en) * 1992-05-18 1997-12-30 Manoj C. Desai Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) * 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
DE69318854T2 (de) * 1993-03-04 1998-10-08 Pfizer Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
WO1994029309A1 (en) * 1993-06-07 1994-12-22 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
CA2154116A1 (en) * 1994-07-22 1996-01-23 Philip Arthur Hipskind 1-aryl-2-acetamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2158314T3 (es) 2001-09-01
ATE203014T1 (de) 2001-07-15
US5696267A (en) 1997-12-09
NO310189B1 (no) 2001-06-05
DE69613833D1 (de) 2001-08-16
HU222048B1 (hu) 2003-04-28
HK1008221A1 (en) 1999-05-07
JPH10506923A (ja) 1998-07-07
CN1189821A (zh) 1998-08-05
MX9708415A (es) 1998-02-28
SK147197A3 (en) 1998-08-05
NO975029L (no) 1997-12-30
WO1996034857A1 (en) 1996-11-07
EP0823896B1 (en) 2001-07-11
AU5714096A (en) 1996-11-21
GR3036676T3 (en) 2001-12-31
HUP9800840A2 (hu) 1998-08-28
NO975029D0 (no) 1997-10-31
EP0823896A1 (en) 1998-02-18
CA2218913A1 (en) 1996-11-07
HUP9800840A3 (en) 1998-09-28
CA2218913C (en) 2003-03-04
KR19990008231A (ko) 1999-01-25
KR100248921B1 (ko) 2000-04-01
DE69613833T2 (de) 2002-04-04
PT823896E (pt) 2001-11-30
US5840725A (en) 1998-11-24
DK0823896T3 (da) 2001-09-24
BR9608269A (pt) 1999-02-17
PL323088A1 (en) 1998-03-02
JP3255421B2 (ja) 2002-02-12
AU706526B2 (en) 1999-06-17
NZ307715A (en) 2000-01-28
CN1134414C (zh) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ342497A3 (cs) Substituované oximy, hydrazony a olefiny jako antagonisté neurokininu
US5633266A (en) Azacyclic compounds compositions containing them and their use as tachykinin antagonists
JP3063164B2 (ja) 含フッ素１，４−ジ置換ピペリジン誘導体
US5789422A (en) Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
AU702832B2 (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
KR100229117B1 (ko) 피페리딘 유도체
KR100413150B1 (ko) 5-에이치티4 수용체 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 및 케톤 유도체
US20030236250A1 (en) Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
WO1998018785A1 (en) Substituted oximes derivatives useful as neurokinin antagonists
JPH08504435A (ja) タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン
JPH10513191A (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしての５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体
CA2268866C (en) Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
JP2001524466A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム
DE69626123T2 (de) Substituierte benzokondensierte heterocyclen als neurokinin antagonisten
JP3282618B2 (ja) 含フッ素１，４−ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
JP3282617B2 (ja) 含フッ素１，４−ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
JPH08208595A (ja) スルホンアミド化合物、その製造法および剤
MXPA99003894A (en) Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic